BR112012004851B1 - uso de um derivado de tiazol - Google Patents

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Abstract

AGENTE PARA O TRATAMENTO E/OU PROFILAXIA DE UM DISTÚRBIO DE HUMOR, DERIVADO DE TIAZOL, E, USO DO DERIVADO DE TIAZOL Divulgado é um agente terapêutico e/ou profilático para distúrbios de humor compreendendo, que contém um derivado de tiazol representado pela fórmula (I) (em que R1 representa uma grupo arila ou semelhantes, e R2 representa um grupo piridila ou semelhantes) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.

Description

Campo Técnico
[001] A presente invenção refere-se a um agente para o tratamento e/ou profilaxia de um distúrbio de humor tal como um distúrbio depressivo (por exemplo, depressão maior, distimia, uma síndrome relacionada à depressão), sintoma de depressão devido a distúrbio físico, sintoma induzido por droga para depressão ou semelhantes.
Fundamentos da Técnica Distúrbios depressivos
[002] Distúrbios depressivos são uma classe de distúrbios psiquiátricos classificados sob distúrbios de humor, representando uma condição com algum distúrbio na atividade vital devido a um estado depressivo persistente. Com respeito à classificação e diagnose de distúrbios de humor, informação está disponível na American Psychiatric Association’s "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - IV: DSM-IV-TR" e the World Health Organization’s “International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems - 10: ICD-10, F30-F39". De acordo com as disposições do DSM-IV-TR, distúrbios de humor são em termos gerais, divididos em distúrbios bipolares, que têm tanto sintomas depressivos quanto exaltação (sintomas maníacos), e distúrbios depressivos, que envolvem sintomas depressivos apenas. Distúrbios bipolares são classificados em distúrbios bipolares I, que envolvem sintomas maníacos e sintomas depressivos; distúrbios bipolares II, que envolvem sintomas depressivos e sintomas maníacos suaves; distúrbios ciclotímicos, que envolvem sintomas depressivos suaves e sintomas maníacos suaves; e distúrbios bipolares não de outro modo especificados. Distúrbios depressivos são classificados em distúrbios depressivos maiores, em que um único sintoma depressivo é observado por 6 meses ou mais; distúrbios distímicos, em que sintomas depressivos suaves são observados por 2 anos ou mais; e síndromes relacionadas à depressão (distúrbios depressivos menores, que são distúrbios depressivos suavemente sintomáticos, distúrbios depressivos recorrentes a curto prazo, em que distúrbios depressivos a curto prazo são repetidamente observados, distúrbios de humor disfóricos pré-menstruais, que são sintomas depressivos fisiológicos específicos de mulheres). Além das duas principais classes anteriormente mencionadas, distúrbios de humor devido a distúrbio físico, distúrbios de humor devido a drogas etc., distúrbios de humor não de outro modo especificado e semelhantes são classificados sob a categoria distúrbios de humor como um todo. Distúrbios depressivos maiores (depressão maior)
[003] Distúrbios depressivos maiores são uma doença comumente conhecida como depressão, representando uma classe de distúrbios de humor. A característica essencial disto é que a atividade social é interrompida por sintomas depressivos duradouros. Pacientes com distúrbios depressivos maiores podem manifestar sintomas físicos comuns tais como peso nos membros/costas/cabeça, dorsalgia, dor de cabeça, dor muscular, força física diminuída, lassidão, e perda de peso corporal. Também manifestados são sintomas circulatórios tais como taquicardia; sintomas digestivos tais como xerostomia, disgeusia, dispepsia, diarreia, dor abdominal, e anorexia; sintomas respiratórios tais como angústia respiratória e hiperventilação; sintomas reprodutivos tais como libido diminuída e irregularidades menstruais; sintomas urogenitais tais como polaquiúria e disúria; e semelhantes; os sintomas físicos destes abrangem uma faixa ampla. Distúrbios distímicos (distimia)
[004] Distúrbios distímicos são uma doença que foi conhecida como hipomelancolia depressiva no passado, representando uma classe de distúrbios de humor. A característica essencial desta é que a atividade social é interrompida por sintomas depressivos duradouros mas os critérios dos distúrbios depressivos maiores não são encontrados. Embora distúrbios distímicos envolvam sintomas relativamente suaves comparados com distúrbios depressivos maiores, tal diferença nos sintomas não mostra-se no grau de distúrbio na vida social, e ambos são os mesmos em que os pacientes estão em um estado depressivo patológico. Síndrome relacionada à depressão
[005] Esta é uma síndrome proposta como definido pelo DSM-IV- TR para uma classe que foi conhecida como depressão suave no passado. Distúrbios depressivos menores, que são distúrbios depressivos suavemente sintomáticos; distúrbios depressivos recorrentes a curto prazo, em que distúrbios depressivos a curto prazo são repetidamente observados; distúrbios de humor disfóricos pré-menstruais, que são sintomas depressivos fisiológicos específicos de mulheres; e semelhantes são incluídos. Distúrbios de humor devido a distúrbio físico (sintomas depressivos devido a distúrbio físico)
[006] Existem alguns casos onde sintomas depressivos são manifestados mesmo quando a doença subjacente não é uma doença mental mas uma doença médica interna, que são genericamente referidos como distúrbios de humor devido a distúrbio físico. Doenças médicas internas incluem, por exemplo, hipotireoidismo, hiperparatireoidismo, e síndrome de Cushing, que são doenças endócrinas; eritematóides sistêmicas e artrite reumatóide, que são doenças do colágeno; infarto cerebral e doença de Parkinson como doenças cerebrais orgânicas; doenças infecciosas tais como por vírus da gripe ou imunodeficiência humana; e semelhantes. Distúrbios de humor devido a drogas etc. (sintomas depressivos induzidos por droga)
[007] Existem alguns casos onde sintomas depressivos são manifestados com outras terapias com drogas, e estes são descritos como distúrbios de humor devido a drogas etc. Drogas conhecidas induzir sintomas depressivos incluem, por exemplo, reserpina, que é usado como uma droga hipotensivo; metil-dopa; clonidina; propranolol; hormônios tais como adrenocorticosteróide e hormônio misto de progestina/estrogênio; drogas antiparkinsonianas tais como L-dopa, cloridreto de amantadina, e bromocriptina; antagonistas do receptor de histamina H2 tais como cimetidina; interferons; cicloserina e semelhantes.
[008] Com respeito a distúrbios depressivos, uma variedade ampla de causas é suposta; em particular, temperamentos genéticos, crescimento e desenvolvimento em primeira infância e infância, assim como combinações destes com experiências de vida posteriores são supostos. Distúrbios depressivos são tratados usando-se consulta, psicoterapia, terapia farmacológica (terapia com drogas) e semelhantes isoladamente ou em combinação. Drogas que são tipicamente usadas para tratar pacientes com distúrbio depressivo incluem, por exemplo, antidepressivos tricíclicos/tetracíclicos tais como cloridreto de amitriptilina, cloridreto de imipramina, cloridreto de clomipramina, amoxapina, cloridreto de mianserina, cloridreto de maprotilina, e semelhantes; inibidores da recaptação de serotonina seletivos (SSRIs) tais como paroxetina, fluvoxamina, fluoxetina, e semelhantes; inibidores de captação de serotonina/noradrenalina (SNRIs) tais como milnacipran, duloxetina, venlafaxina, e semelhantes; e semelhantes. Outras drogas usadas incluem, por exemplo, sulpirida, cloridreto de trazodona e semelhantes.
[009] Por outro lado, é conhecida que adenosina é amplamente distribuída no corpo inteiro, e exibe uma variedade de ações fisiológicas no sistema nervoso central, no músculo cardíaco, nos rins, no músculo liso, e semelhantes através de seus receptores (ver documento que não de patente 1).
[0010] Por exemplo, antagonistas de adenosina A1 são conhecidos facilitar a defecação (Jpn. J. Pharmacol., Vol. 68, p. 119 (1995)). Além disso, os receptores de adenosina A2A são conhecidos estar envolvidos particularmente no sistema nervoso central, e os antagonistas dos receptores de adenosina A2A são conhecidos ser úteis como, por exemplo, drogas terapêuticas para doença de Parkinson etc. (ver documento que não de patente 2), drogas terapêuticas para distúrbio do sono (ver Nature Neuroscience, p. 858 (2005); documento de patente 3), drogas terapêuticas para depressão (ver documento que não de patente 3) e semelhantes. Existem muito relatos a respeito da relação entre receptores de adenosina e doença de Parkinson (Nature Reviews Drug Discovery, 5, p. 845 (2006); Current Pharmaceutical Design, 14, p. 1475 (2008)).
[0011] Com respeito à associação entre receptores de adenosina A2A e sintomas depressivos, uma investigação usando camundongos deficientes em receptores de adenosina A2A levou a um relato de que a atividade antagonística do receptor de adenosina A2A induzi mudanças farmacológicas comportamentais similares àquelas com a administração de antidepressivos (ver documento que não de patente 4). Compostos de xantina tendo atividade antagonística do receptor de adenosina A2A são conhecidos possuir atividade antidepressiva (por exemplo, WO94/01114), e são conhecidos possuir ainda atividade antiparkinsoniana (por exemplo, Ann. Neurol., 43, p. 507 (1998)), efeitos terapêuticos sobre distúrbios de ansiedade (por exemplo, WO2004/108137), atividade de supressão contra neurodegeneração (por exemplo, WO99/12546) e semelhantes. Combinações de antagonistas do receptor de adenosina A2A e antidepressivos ou ansiolíticos foram relatadas (ver documento de patente 1).
[0012] Por outro lado, por exemplo, compostos representados pelas fórmulas (IA), (IB), (IC), (ID) e semelhantes são conhecidos ter afinidade para receptores de adenosina A2A e têm um efeito terapêutico para doença de Parkinson (ver documento de patente 2). Também é conhecido que estes compostos são úteis como um agente para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbio do sono (ver documento de patente 3).
Figure img0001
Lista de documentos
[0013] documentos de patente
[0014] documento de patente 1: WO2003/022283
[0015] documento de patente 2: WO2005/063743
[0016] documento de patente 3: WO2007/015528
[0017] documentos que não de patente
[0018] documento que não de patente 1: Nature Reviews Drug Discovery, 2006, vol. 5, p. 247
[0019] documento que não de patente 2: Progress in Neurobiology, 2007, vol. 83, p. 332
[0020] documento que não de patente 3: Neurology, 2003, vol. 61 (11 Suppl 6), S82-7
[0021] documento que não de patente 4: Br. J. Pharmacol., 2001, vol. 134, p. 68
SUMÁRIO DA INVENÇÃO Problemas a serem resolvidos pela invenção
[0022] Um objetivo da presente invenção é fornecer um agente para o tratamento e/ou profilaxia de um distúrbio de humor tal como um distúrbio depressivo (por exemplo, depressão maior, distimia, uma síndrome relacionada à depressão ou semelhantes), sintoma de depressão devido a distúrbio físico, sintoma induzido por droga para depressão ou semelhantes.
Meios de Resolver os Problemas
[0023] A presente invenção refere-se aos (1) a (22) seguintes.
[0024] (1) Um agente para o tratamento e/ou profilaxia de um distúrbio de humor, compreendendo um derivado de tiazol representado pela fórmula (I)
Figure img0002
em que R1 representa arila, aralquila, um grupo heterocíclico aromático, heterociclil-alquila aromático, heterociclil-alquila alifático ou tetra-hidropiranilóxi, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio; alquila inferior opcionalmente substituído por alcóxi inferior ou morfolino; alcóxi inferior; alcanoíla inferior; e vinila, e R2 representa piridila ou tetra-hidropiranila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[0025] (2) O agente para o tratamento e/ou profilaxia de um distúrbio de humor, compreendendo o derivado de tiazol ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de (1), em que R1 é fenila, piridila, pirimidinila, 5,6-di- hidro-2H-piridilmetila ou tetra-hidropiranilóxi, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, metila, etila, metóxi e etóxi, e R2 é piridila ou tetra-hidropiranila.
[0026] (3) O agente para o tratamento e/ou profilaxia de um distúrbio de humor, compreendendo o derivado de tiazol ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de (1), em que R1 é piridila ou pirimidinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio; alquila inferior opcionalmente substituído por alcóxi inferior ou morfolino; alcóxi inferior; alcanoíla inferior; e vinila.
[0027] (4) O agente para o tratamento e/ou profilaxia de um distúrbio de humor, compreendendo o derivado de tiazol ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de qualquer um de (1) a (3), em que R2 é piridila.
[0028] (5) O agente para o tratamento e/ou profilaxia de um distúrbio de humor, compreendendo o derivado de tiazol ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de qualquer um de (1) a (3), em que R2 é tetra- hidropiranila.
[0029] (6) O agente para o tratamento e/ou profilaxia de um distúrbio de humor, compreendendo o derivado de tiazol ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de (1), em que o derivado de tiazol representado pela fórmula (I) é um composto representado por qualquer uma das fórmulas (IA) a (IAA) seguintes.
Figure img0003
Figure img0004
[0030] (7) O agente para o tratamento e/ou profilaxia de um distúrbio de humor, compreendendo o derivado de tiazol ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de (1), em que o derivado de tiazol representado pela fórmula (I) é um composto representado por qualquer uma das fórmulas (IA) a (ID) seguintes.
Figure img0005
[0031] (8) O agente de qualquer um de (1) a (7), em que o distúrbio de humor é um distúrbio depressivo.
[0032] (9) O agente de qualquer um de (1) a (7), em que o distúrbio de humor é depressão maior, distimia, uma síndrome relacionada à depressão, um sintoma de depressão devido a um distúrbio físico ou um sintoma induzido por droga para depressão.
[0033] (10) O agente de qualquer um de (1) a (7), em que o distúrbio de humor é depressão maior.
[0034] (11) Um método de tratar e/ou prevenir um distúrbio de humor, compreendendo administrar uma quantidade eficaz do derivado de tiazol de qualquer um dos (1) a (7) mencionados acima ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0035] (12) O método de (11), em que o distúrbio de humor é um distúrbio depressivo.
[0036] (13) O método de (11), em que o distúrbio de humor é depressão maior, distimia, uma síndrome relacionada à depressão, um sintoma de depressão devido a um distúrbio físico ou um sintoma induzido por droga para depressão.
[0037] (14) O método de (11), em que o distúrbio de humor é depressão maior.
[0038] (15) O derivado de tiazol de qualquer um dos (1) a (7) mencionados acima ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento e/ou profilaxia de um distúrbio de humor.
[0039] (16) O derivado de tiazol de (15) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o distúrbio de humor é um distúrbio depressivo.
[0040] (17) O derivado de tiazol de (15) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o distúrbio de humor é depressão maior, distimia, uma síndrome relacionada à depressão, um sintoma de depressão devido a um distúrbio físico ou um sintoma induzido por droga para depressão.
[0041] (18) O derivado de tiazol de (15) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o distúrbio de humor é depressão maior.
[0042] (19) Uso do derivado de tiazol de qualquer um dos (1) a (7) mencionados acima ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um agente para o tratamento e/ou profilaxia de um distúrbio de humor.
[0043] (20) O uso de (19), em que o distúrbio de humor é um distúrbio depressivo.
[0044] (21) O uso de (19), em que o distúrbio de humor é depressão maior, distimia, uma síndrome relacionada à depressão, um sintoma de depressão devido a um distúrbio físico ou um sintoma induzido por droga para depressão.
[0045] (22) O uso de (19), em que o distúrbio de humor é depressão maior.
Efeito da invenção
[0046] A presente invenção fornece um agente para o tratamento e/ou profilaxia de um distúrbio de humor tal como um distúrbio depressivo (por exemplo, depressão maior, distimia, uma síndrome relacionada à depressão ou semelhantes), sintoma de depressão devido a distúrbio físico, sintoma induzido por droga para depressão ou semelhantes, que compreende um derivado de tiazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo, e semelhantes.
Modo para Realizar a Invenção
[0047] No que segue, o composto representado pela fórmula (I) é algumas vezes referido como composto (I). Os compostos tendo outros números de fórmula também são referidos na mesma maneira.
[0048] A definição de cada grupo na fórmula (I) é como segue.
[0049] Exemplos da porção alquila inferior do alquila inferior, do alcóxi inferior e do alcanoíla inferior incluem alquila reto ou ramificado tendo 1 a 10 átomos de carbono, e exemplos mais específicos destes incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila e semelhantes.
[0050] Exemplos do aralquila incluem aralquila tendo 7 a 16 átomos de carbono, e exemplos mais específicos deste incluem benzila, fenetila, fenilpropila, fenilbutila, fenilpentila, fenilhexila, fenilheptila, feniloctila, fenilnonila, fenildecila, naftilmetila, naftiletila, naftilpropila, naftilbutila, naftilpentila, naftilhexila, antrilmetila, antriletila e semelhantes.
[0051] Exemplos do arila incluem arila tendo 6 a 14 átomos de carbono, e exemplos mais específicos deste incluem fenila, naftila, azulenila, antrila e semelhantes.
[0052] Exemplos do grupo heterocíclico aromático incluem um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 membros ou 6 membros contendo pelo menos um átomo selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, um grupo heterocíclico aromático fundido bicíclico ou tricíclico em que anéis de 3 a 8 membros são fundidos, tendo pelo menos um átomo selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre, e semelhantes. Exemplos mais específicos deste incluem furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, benzofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzotiazolila, isoindolila, indolila, indazolila, benzimidazolila, benzotriazolila, oxazolpirimidinila, tiazolpirimidinila, pirrolopiridinila, pirrolopirimidinila, imidazopiridinila, purinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, furo[2,3-b]piridila, 6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridila, 7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3-b]piridila, 7,8-di-hidro-5H- tiopirano[4,3-b]piridila e semelhantes.
[0053] Exemplos do heterociclil-alquila aromático incluem um grupo em que um grupo heterocíclico aromático é ligado a alquileno. O grupo heterocíclico aromático inclui aqueles exemplificados no grupo heterocíclico aromático mencionado acima, e exemplos do alquileno incluem alquileno tendo 1 a 10 átomos de carbono, e exemplos específicos deste incluem metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, nonametileno, decametileno e semelhantes. Exemplos específicos do heterociclil-alquila aromático incluem pirrolilmetila, pirroliletila, tiazolilmetila, piridilmetila, piridiletila, pirimidinilmetila, pirimidiniletila, indolilmetila, benzimidazolilmetila e semelhantes.
[0054] Exemplos do heterociclil-alquila alifático incluem um grupo em que o grupo heterocíclico alifático é ligado a alquileno. Exemplos do grupo heterocíclico alifático incluem um grupo heterocíclico alifático monocíclico de 5 membros ou 6 membros contendo pelo menos um átomo selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, um grupo heterocíclico alifático fundido bicíclico ou tricíclico em que anéis de 3 a 8 membros são fundidos, tendo pelo menos um átomo selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre, e semelhantes. Exemplos mais específicos destes incluem aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidino, piperidinila, azepanila, 1,2,5,6-tetra-hidropiridila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperazinila, homopiperazinila, pirazolinila, oxiranila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidro-2H- piranila, 5,6-di-hidro-2H-piranila, 5,6-di-hidro-2H-piridila, oxazolidinila, morfolino, morfolinila, tioxazolidinila, tiomorfolinila, 2H-oxazolila, 2H- tioxazolila, di-hidroindolila, di-hidroisoindolila, di-hidrobenzofuranila, benzimidazolidinila, di-hidrobenzoxazolila, di-hidrobenzotioxazolila, benzodioxolinila, tetra-hidroquinolila, tetra-hidroisoquinolila, di-hidro-2H- cromanila, di-hidro-1H-cromanila, di-hidro-2H-tiocromanila, di-hidro-1H- tiocromanila, tetra-hidroquinoxalinila, tetra-hidroquinazolinila, di- hidrobenzodioxanila e semelhantes. Exemplos do alquileno incluem alquileno tendo 1 a 10 átomos de carbono, e exemplos específicos deste incluem metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, nonametileno, decametileno e semelhantes. Exemplos específicos do heterociclil-alquila alifático incluem 5,6-di-hidro-2H-piridilmetila, 5,6-di-hidro-2H-piridiletila, tetra-hidro-2H- piranilmetila, 5,6-di-hidro-2H-piranilmetila, 5,6-di-hidro-2H-piraniletila, morfolinometila, morfolinoetila, piperazinilmetila, oxazolidinilmetila e semelhantes.
[0055] O halogênio significa cada átomo de flúor, cloro, bromo e iodo.
[0056] O composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo usado na presente invenção é preferivelmente um composto tendo uma atividade antagonística potente contra receptores de adenosina A2A dentre vários subtipos de receptores de adenosina (por exemplo, receptores de adenosina A1, A2A, A2B e A3).
[0057] Consequentemente, o composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na presente invenção é preferivelmente um composto tendo uma afinidade forte para os receptores de adenosina A2A. Por exemplo, o composto é preferivelmente um tendo uma atividade inibitória de 50 % ou mais em uma concentração de composto de teste de 3 x 10-8 mol/L, mais preferivelmente um tendo uma atividade inibitória de 50 % ou mais em uma concentração de composto de teste de 1 x 10-8 mol/L, ainda mais preferivelmente um tendo uma atividade inibitória de 50 % ou mais em uma concentração de composto de teste de 3 x 10-9 mol/L, mais preferivelmente um tendo uma atividade inibitória de 50 % ou mais em uma concentração de composto de teste de 1 x 10-9 mol/L, no teste de ligação do receptor de adenosina A2A mostrado no Exemplo de Teste 1 mencionado abaixo. Além disso, o composto é preferivelmente um tendo uma atividade inibitória de 30 nmol/L ou menos em uma constante inibitória (valor de Ki) obtida pelo teste, mais preferivelmente um tendo uma atividade inibitória de 10 nmol/L ou menos, ainda mais preferivelmente um tendo uma atividade inibitória de 3 nmol/L ou menos, mais preferivelmente um tendo uma atividade inibitória de 1 nmol/L ou menos.
[0058] Além disso, o composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo usado na presente invenção é preferivelmente um composto tendo afinidade seletiva para os receptores de adenosina A2A dentre vários subtipos dos receptores de adenosina. Por exemplo, um composto tendo uma afinidade mais alta para os receptores de adenosina A2A do que aquela para os receptores de adenosina A1 é preferível. Especificamente, por exemplo, o composto é preferivelmente um composto tendo 5 vezes ou mais de afinidade, mais preferivelmente 10 vezes ou mais de afinidade, mais preferivelmente 50 vezes ou mais de afinidade, ainda mais preferivelmente 100 vezes ou mais de afinidade, o mais preferivelmente 500 vezes ou mais de afinidade para os receptores de adenosina A2A quando comparada àquela para os receptores de adenosina A1 (por exemplo, comparado ao valor de Ki).
[0059] A afinidade pode ser determinada de acordo com um método convencional, por exemplo, de acordo com o método do Exemplo de Teste 1 a ser mencionado abaixo, ou os métodos descritos em um documento [por exemplo, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol., 355(1), p. 59 (1987); Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 355(2), p. 204 (1987); Br. J. Pharmacol. 117(8), p. 1645 (1996) e semelhantes].
[0060] Mais especificamente, o composto (I) é preferivelmente um composto em que R1 é fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituído por alcóxi C1-6 ou morfolino, alcanoíla C1-6, vinila e alcóxi C1-6; piridila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituído por alcóxi C1-6 ou morfolino, alcanoíla C1-6, vinila e alcóxi C1-6; pirimidinila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituído por alcóxi C1-6 ou morfolino, alcanoíla C1-6, vinila e alcóxi C16; 5,6-di-hidro-2H-piridilmetila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-6 e alcóxi C1-6; 2,3,4,5- tetra-hidropiranilóxi; pirrolila; indolila; oxazolpiridila; quinolila; 1H-3,4-di- hidropiranopiridinila; 1H-3,4-di-hidrotiopiranopiridinila; ciclopentapiridila; ou piridilmetila, mais preferivelmente um composto em que R1 é fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de flúor, um átomo de cloro, metila e metóxi; piridila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de flúor, um átomo de cloro, metila e metóxi; pirimidinila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de flúor, um átomo de cloro, metila e metóxi; 5,6-di-hidro-2H-piridilmetila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de flúor, um átomo de cloro, metila e metóxi; ou 2,3,4,5-tetra-hidropiranilóxi, ainda mais preferivelmente um composto em que R1 é piridila substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de cloro, metila e metóxi; pirimidinila substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de átomo de cloro, metila e metóxi; 5,6- di-hidro-2H-piridilmetila; ou 2,3,4,5-tetra-hidropiranilóxi. Mais especificamente, o composto (I) é preferivelmente, por exemplo, compostos das fórmulas (IA) a (IAA) seguintes, e semelhantes.
Figure img0006
[0061] Os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto (I) incluem, por exemplo, sais de adição de ácido, sais metálicos, sais de amônio, sais de adição de amina orgânica, sais de adição de aminoácido farmaceuticamente aceitáveis, e semelhantes. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do composto (I) incluem, por exemplo, sais de ácido inorgânico tais como cloridreto, bromidrato, nitrato, sulfato, e fosfato; sais de ácido orgânico tais como acetato, oxalato, maleato, fumarato, citrato, benzoato, e sulfonato de metano, e semelhantes. Exemplos dos sais metálicos farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de metal alcalino tais como um sal de sódio, e um sal de potássio; sais de metal alcalino terroso tais como um sal de magnésio, e um sal de cálcio; um sal de alumínio; um sal de zinco, e semelhantes. Exemplos dos sais de amônio farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de amônio, tetrametilamônio, e semelhantes. Exemplos dos sais de adição de amina orgânica farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de morfolina, piperidina, ou semelhantes. Exemplos dos sais de adição de aminoácido farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de lisina, glicina, fenilalanina, ácido aspártico, ácido glutâmico, ou semelhantes.
[0062] O composto (I) pode ser produzido de acordo com um método conhecido, por exemplo, o método descrito em WO 2005/063743 e semelhantes.
Figure img0007
em que R1 e R2 são como definidos acima, e X representa um átomo de cloro, um átomo de bromo ou semelhantes.
[0063] Especificamente, como mostrado na fórmula mencionada acima, o composto (I) pode ser produzido, por exemplo, reagindo-se o composto (Ia) descrito em WO 2005/063743 com preferivelmente 0,5 a 5 equivalentes de composto (Ib) em um solvente tal como metanol, diclorometano, clorofórmio, tolueno, acetato de etila, acetonitrila, tetra- hidrofurano (THF), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), piridina, água, ou um solvente misto destes e semelhantes, preferivelmente na presença de 1 a 5 equivalentes de um agente condensante tal como 1,3-dicicloexanocarbodiimida (DCC), cloridreto de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) e semelhantes, se necessário, na presença de preferivelmente 1 a 5 equivalentes de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) monoidratado, 4-dimetilaminopiridina (DMAP) e semelhantes, em uma temperatura entre -20° C e o ponto de ebulição do solvente usado, por 5 min a 72 h.
[0064] Alternativamente, o composto (I) também pode ser produzido, por exemplo, reagindo-se o composto (Ia) descrito em WO 2005/063743 com preferivelmente 1 a 10 equivalentes de composto (Ic) sem solvente ou em um solvente tal como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tolueno, acetato de etila, acetonitrila, THF, DMF, DMA, piridina e semelhantes, se necessário, na presença de preferivelmente 1 a 10 equivalentes de uma base tal como carbonato de potássio, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina (DMAP) e semelhantes, em uma temperatura entre -20° C e 150° C, por 5 min a 72 h.
[0065] O composto (I) pode existir como estereoisômeros tais como isômeros geométricos ou isômeros ópticos, ou tautômeros. Quaisquer isômeros possíveis e uma mistura destes, incluindo aqueles mencionados acima, podem ser usados para o agente da presente invenção para o tratamento e/ou profilaxia de um distúrbio de humor.
[0066] Para obter um sal de composto (I), quando o composto (I) é obtido na forma de um sal, ele pode ser purificado nestas circunstâncias. Além disso, quando o composto é obtido em uma forma livre, o composto (I) pode ser dissolvido ou colocado em suspensão em um solvente adequado, seguido pela adição de um ácido ou uma base para formar um sal. Depois, o sal resultante pode ser isolado e purificado.
[0067] O composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode existir na forma de um aduto com água ou vários solventes. Tal aduto também pode ser usado para o agente da presente invenção para o tratamento e/ou profilaxia de um distúrbio de humor.
[0068] Uma ação farmacológica do composto (I) representativo é agora especificamente explicada por via de Exemplos Experimentais.
[0069] Exemplo de Teste 1: Ação de ligação do receptor de adenosina
[0070] (1) Teste de ligação do receptor de adenosina A2A
[0071] O teste pode ser realizado de acordo com, por exemplo, o método de Varani et al. (British Journal of Pharmacology, 117, p. 1693 (1996)).
[0072] Especificamente, por exemplo, receptores de adenosina A2A humanos recombinantes são expressados em células HEK-293. As membranas celulares das células que expressam o receptor são coletadas, e uma suspensão de membrana celular é preparada. Depois da diluição com tampão de cloridreto de tris(hidroximetil)-aminometano (Tris HCl), 2-[p-(2- carboxietil)fenetilamino]-5’-(N-etilcarboxamido)adenosina rotulada com trítio (3H-CGS21680: 50 mmol/L) e uma solução de composto de teste (solução de sulfóxido de dimetila do composto de teste) são adicionados à suspensão de membrana celular para ligação aos receptores. Depois da reação, a mistura é submetida à filtração por sucção rápida usando papel de filtro de fibra de vidro, e a radioatividade do papel de filtro de fibra de vidro é medida. Deste modo, a taxa inibitória do composto de teste para a ligação do receptor de adenosina A2A humano (ligação de 3H-CGS21680) pode ser determinada.
[0073] O teste também pode ser realizado de acordo com o método de Bruns et al. (Molecular Pharmacology, Vol. 29, p. 331, 1986).
[0074] Especificamente, por exemplo, estriado de rato é colocado em suspensão em 50 mL de tampão de Tris HCl resfriado em gelo (50 mmol/L, pH 7,7) usando um homogeneizador Polytron e a suspensão é centrifugada. O precipitado resultante é recolocado em suspensão adicionando-se tampão de Tris HCl (50 mmol/L) a este, seguido por centrifugação na mesma maneira. O precipitado final resultante é colocado em suspensão em tampão de Tris HCl (50 mmol/L) [contendo cloreto de magnésio (10 mmol/L), e adenosina desaminase (0,02 unidades/mg de tecido)] para preparar a suspensão na concentração de tecido de 5 mg (peso úmido)/mL. CGS-21680 rotulado com trítio (concentração final de 6,0 mmol/L), e a solução de composto de teste (solução de sulfóxido de dimetila de composto de teste diluída com tampão de Tris HCl) são adicionados. A mistura é deixada repousar a 25° C por 120 minutos, seguido por filtração por sucção rápida usando papel de filtro de fibra de vidro, e depois imediatamente lavada com tampão de Tris HCl resfriado em gelo (50 mmol/L). O papel de filtro de fibra de vidro depois é colocado em um frasco, e MicroScinti (PKI) é adicionado. Depois, a radioatividade é medida com um TopCount (PerkinElmer), por meio do qual a taxa inibitória para ligação do receptor de adenosina A2A de rato (ligação de 3H-CGS21680) do composto de teste pode ser determinada.
[0075] A taxa inibitória pode ser calculada pela equação seguinte.
Figure img0008
[0076] Na equação, a quantidade total de ligação refere-se à radioatividade ligada de 3H-CGS21680 na ausência do composto de teste. A quantidade de ligação não específica refere-se à radioatividade ligada de 3H- CGS21680 na presença de 50 μmol/L de 5’-N-etilcarboxamidaadenosina (NECA) ou 100 μmol/L de ciclopentiladenosina (CPA). A quantidade de ligação na presença de droga refere-se à radioatividade ligada de 3H- CGS21680 na presença do composto de teste.
[0077] No teste acima, a taxa inibitória para os receptores de adenosina A2A em diferentes concentrações do composto de teste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a concentração de composto de teste em que o composto de teste inibe a ligação em 50 % (IC50) pode ser calculada ajustando-se apropriadamente a concentração do composto de teste.
[0078] A constante de inibição (valor de Ki) do composto de teste para a ligação do receptor de adenosina A2A pode ser calculada de acordo com a equação seguinte. [Equação 2] Ki = IC50/(1 + L/Kd)
[0079] Na equação, L denota a concentração do 3H-CGS21680 usado no teste, e Kd é a constante de dissociação do 3H-CGS21680 usado no teste.
[0080] Ao invés de 3H-CGS21680, 3H-5-amino-7-(2-feniletil)-2-(2- furil)pirazol[4,3-e]-1,2,4-triazol[1,5-c]pirimidina (3H-SCH58261) e semelhantes pode ser usado.
[0081] (2) Teste de ligação do receptor de adenosina A1
[0082] A constante de inibição (valor de Ki) do composto de teste para os receptores de adenosina A1 pode ser calculada na mesma maneira como em (1), usando os materiais abaixo.
[0083] Especificamente, por exemplo, membranas de célula CHO que expressam o receptor de A1 humano são usadas, e, como o composto rotulado, por exemplo, rotulado com trítio 1,3-dipropil-8-ciclopentilxantina (3H- DPCPX) é usada. A quantidade de ligação não específica pode ser determinada medindo-se a radioatividade ligada de 3H-DPCPX na presença de, por exemplo, 100 μmol/L de (-)-N6-2-fenilisopropil adenosina (R(-)-PIA). A afinidade do composto de teste para os receptores de adenosina A1 humanos pode ser confirmada nesta maneira.
[0084] Alternativamente, por exemplo, a membrana celular que expressa o receptor de A1 de rato (PerkinElmer) é usada, e como o composto rotulado, por exemplo, rotulado com trítio N6-cicloexiladenosina (3H-CHA) é usada. Para a medição da quantidade de ligação não específica, a radioatividade ligada a 3H-CHA é medida na presença de, por exemplo, 10 μmol/L de DPCPX, e a afinidade do composto de teste para os receptores de adenosina A1 de rato pode ser confirmada.
[0085] Pelos testes (1) e (2) precedentes, as afinidades seletivas do derivado de tiazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo usado na presente invenção para os receptores de adenosina A2A podem ser confirmadas.
[0086] (3) Afinidade do composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para receptores de adenosina
[0087] Alguns dos exemplos das afinidades do composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para os receptores de adenosina A1 e os receptores de adenosina A2A são apresentados abaixo. Note que os resultados de teste abaixo são aqueles medidos por MDS Pharma Services Inc. de acordo com os métodos precedentes. [Tabela 1] A afinidade para o receptor de adenosina
Figure img0009
* taxa inibitória para o composto de 100 nmol/L
[0088] O teste mencionado acima confirmou que o composto (I) mostra afinidade seletiva para os receptores de adenosina A2A.
[0089] Exemplo de Teste 2 Atividade de ligação do receptor de adenosina (2)
[0090] Na mesma maneira como no Exemplo de Teste 1 mencionado acima, a afinidade do composto (IE)-(IAA) para os receptores de adenosina foi confirmada (resultados de teste foram aqueles medidos por Ricerca Biosciences, LLC de acordo com os métodos precedentes). [Tabela 2] A afinidade para o receptor de adenosina
Figure img0010
* taxa inibitória para o composto de 100 nmol/L
[0091] Para os testes acima, foi confirmado que o composto (I) mostra afinidade seletiva para os receptores de adenosina A2A.
[0092] Exemplo de Teste 3: Efeito do composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo sobre o método do nado forçado
[0093] O teste do nado forçado em ratos e camundongos é amplamente usado para o sistema de teste que avalia atividades antidepressivas (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 229, p. 327 (1977)). O teste do nado forçado é significado para avaliar o estado depressivo usando o espaço de tempo durante o qual o animal cessa seu comportamento de escape devido a um sentido de impotência (tempo de imobilidade) como um índice deste colocando-se um camundongo ou um rato em água em um cilindro inescapável. Visto que o tempo de imobilidade é encurtado pela existência de antidepressivos, isto é conhecido como um modelo animal de depressão. Avaliação usando camundongos
[0094] Os camundongos da cepa ddY machos (20 a 29 g; Japan SLC, Inc.) foram usados neste estudo. Uma banheira de água acrílica transparente de 10 cm em diâmetro e 25 cm em altura foi enchida com água a 23° C ± 1° C a uma profundidade de 10 cm. Cada camundongo foi lentamente colocado na banheira de água. Em 2 minutos depois da colocação na banheira, o tempo de imobilidade (duração durante a qual nenhum comportamento de escape foi observado) foi medido por 4 minutos. Avaliação usando ratos
[0095] Os ratos da cepa SD machos (200 a 270 g; Charles River Japan Inc.) foram usados neste estudo. Uma banheira de água acrílica transparente de 18 cm em diâmetro e 40 cm em altura foi enchida com água a 25° C ± 1° C a uma profundidade de 19 cm. Cada rato foi lentamente colocado na banheira de água, deixado repousar por 15 minutos, depois removido da banheira e seco com um pedaço de toalha de papel. Os animais depois foram secos sob uma lâmpada de mesa por 15 minutos e devolvidos às respectivas gaiolas (indução da condição patológica). No dia seguinte, os ratos foram lentamente colocados na mesma banheira de água. Imediatamente, o tempo de imobilidade foi medido por 5 minutos. Resultados Avaliação usando camundongos
[0096] O composto de teste foi usado para o teste em suspensão em água destilada para injeção (fabricada por Otsuka Pharmaceutical Co.,) contendo 0,5 p/v % de MC (metilcelulose). A suspensão contendo o composto de teste foi oralmente administrada 1 hora antes do teste (0,1 mL por 10 g de peso corporal do camundongo) (grupo de dose de composto de teste). Para um grupo de controle de veículo, uma solução não contendo o composto de teste [água destilada para injeção (fabricada por Otsuka Pharmaceutical Co.,) contendo 0,5 p/v % de MC] foi oralmente administrada 1 hora antes do teste (0,1 mL por 10 g de peso corporal do camundongo).
[0097] A atividade antidepressiva do composto de teste foi avaliada com o tempo de imobilidade para o grupo de controle de veículo e aquele para o grupo de dose de composto de teste como índices. Um cálculo da diferença significante entre os grupos de dosagem foi feito pelo teste de Steel depois que o teste de Kruskal-Wallis foi realizado entre o grupo de controle de veículo e o grupo de dose de composto de teste usando o programa de análise estatística SAS. A Tabela 3 mostra os tempos de imobilidade para o grupo de dose de 0,1 mg/kg de composto (IC) e o grupo de controle de veículo. [Tabela 3] Tabela 3: Efeito do composto (IC) sobre o tempo de imobilidade no teste do nado forçado em camundongos .
Figure img0011
Avaliação usando ratos
[0098] O composto de teste foi usado para o teste em suspensão em água destilada para injeção (fabricada por Otsuka Pharmaceutical Co.,) contendo 0,5 p/v % de MC (metilcelulose). A suspensão contendo o composto de teste foi oralmente administrada 1 hora antes do teste (0,5 mL por 100 g de peso corporal do rato) (grupo de dose de composto de teste). Para um grupo de controle de veículo, uma solução não contendo o composto de teste [água destilada para injeção (fabricada por Otsuka Pharmaceutical Co.,) contendo 0,5 p/v % de MC] foi oralmente administrada 1 hora antes do teste (0,5 mL por 100 g de peso corporal do rato).
[0099] A ação antidepressiva do composto de teste foi avaliada com o tempo de imobilidade para o grupo de controle de veículo e aquele para o grupo de dose de composto de teste como índices. Um cálculo da diferença significante entre os grupos de dosagem foi feito pelo teste de Steel depois que o teste de Kruskal-Wallis foi realizado entre o grupo de controle de veículo e o grupo de dose de composto de teste usando o programa de análise estatística SAS. A Tabela 4 mostra os tempos de imobilidade para o grupo de dose de 0,1 mg/kg de composto (IC) e o grupo de controle de veículo. [Tabela 4] Tabela 4: Efeito do composto (IC) sobre o tempo de imobilidade no teste do nado forçado em ratos
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[00100] No grupo de dose do composto (IC), o tempo de imobilidade encurtado comparou-se com aquele para o grupo de controle de veículo tanto no camundongo quanto no rato. A partir do acima, foi considerado que o composto (I) tendo uma afinidade seletiva para receptores de adenosina A2A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é útil no tratamento e/ou prevenção de distúrbios depressivos.
[00101] Exemplo de Teste 4: Efeito do composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo sobre o modelo de modelo de impotência adquirida de depressão em ratos
[00102] Este teste é um modelo animal de depressão com base na hipótese de que o fenômeno em que um rato não exibe uma reação de escape, não obstante sob condições escapáveis no mesmo aparelho, quando dado um estímulo nociceptivo (choque elétrico e semelhantes) em uma situação inescapável (uma volição de carência de estado no animal que resulta da impotência adquirida em lidar com a situação) é associado com a lassidão e carência de volição observadas em distúrbios depressivos humanos (Drug Dev. Res., 29, p. 48 (1993)). A partir dos efeitos de antidepressivos existentes e semelhantes sobre este sistema, este teste é considerado um modelo animal de nível superior em roedores.
[00103] Os ratos SD machos (190 a 260 g; Charles River Japan Inc.) foram usados neste estudo. No Dia 1 do experimento, uma placa de partição foi colocada no centro da caixa de transporte para criar dois compartimentos de modo que os animais não pudessem se mover de um compartimento para um outro (220 x 200 x 260 mm). Em cada compartimento, um rato foi colocado. Os animais foram mantidos na caixa de transporte por 50 minutos e expostos a choques elétricos (IES) dados por intermédio de grades do fundo inoxidáveis com a luz acesa. O IES foi realizado em uma intensidade de corrente elétrica de 2,5 mA e controlado por computador e aplicando-se por uma duração aleatória (10 a 90 segundos) e permuta intermitente aleatória de modo que os animais recebessem IES por 25 minutos em total durante o teste de 50 minutos. Os animais não expostos a nenhum IES também foram submetidos aos mesmos procedimentos usando corrente elétrica de 0 mA.
[00104] No Dia 2 do experimento, a placa de partição no centro da caixa de transporte foi removida e substituída por uma barreira de 2 cm em altura para criar dois compartimentos de modo que os animais pudessem se mover de um compartimento para um outro. Duas sessões de FR1 e FR2 foram sequencialmente realizadas. O comportamento do animal foi avaliado de acordo com os procedimentos seguintes.
[00105] FR1: Uma campainha foi ativada por 10 segundos. Durante os últimos 5 segundos, estímulos elétricos (0,5 mA) foram aplicados a um rato por intermédio das grades de fundo no compartimento onde o animal ficou. Se o rato evitou os estímulos ou movidos para o outro compartimento para escapar dos estímulos enquanto a campainha estava soando (movimentos entre os ambientes), o animal foi dado um intervalo de 10 segundos depois do comportamento de escape (tempo de intervalo). Se o rato não se moveu para o outro compartimento, o animal foi dado um intervalo de 10 segundos depois do final da campainha (isto é, estímulos elétricos). Este procedimento foi incluído como uma experiência, e foi continuamente repetido 15 vezes.
[00106] FR2: Estímulos elétricos (0,5 mA) foram aplicados por 10 segundos a um rato por intermédio das grades de fundo no compartimento onde o animal ficou. Se o rato se moveu para o outro compartimento para escapar dos estímulos, o animal foi dado um intervalo de 0,5 segundos depois do comportamento de escape. Se o rato não se moveu para o outro compartimento, o animal foi dado um intervalo de 0,5 segundos depois do final da estimulação elétrica. Depois do intervalo de 0,5 segundos, estímulos elétricos (0,5 mA) foram aplicados ainda por 10 segundos ao animal por intermédio das grades de fundo no compartimento onde o animal ficou. Se o rato se moveu para o outro compartimento para escapar dos estímulos, o animal foi dado um intervalo de 15 segundos depois do comportamento de escape. Se o rato não se moveu para o outro compartimento, o animal foi dado um intervalo de 15 segundos depois do final da estimulação elétrica. Este procedimento foi incluído como uma experiência, e foi continuamente repetido 15 vezes.
[00107] O sucesso do escape foi definido que duas latências de escape em uma experiência em FR2 foram ambos menos do que 10 segundos. A taxa de escape (% de resposta de escape) foi calculada pela equação para avaliar a resposta de escape.
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[00108] (número total de experiências em FR2 = 15)
[00109] Também, a taxa de movimento entre experiências (% de resposta entre experiências) foi calculada pela seguinte equação a partir da frequência total de movimentos entre ambientes durante o tempo de intervalo em FR1 e usada como uma medição de atividade psicoestimulante.
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[00110] (número total de experiências em FR1 = 15)
[00111] O composto de teste foi usado para o teste em suspensão em água destilada para injeção (fabricada por Otsuka Pharmaceutical Co.,) contendo 0,5 % em peso/volume de MC. A suspensão contendo o composto de teste foi oralmente administrada 1 hora antes da sessão FR1 (0,5 mL por 100 g de peso corporal do rato) (grupo de dose do composto de teste). Para um grupo de controle de veículo, uma solução [água destilada para injeção (fabricada por Otsuka Pharmaceutical Co.,) contendo 0,5 % em peso/volume de MC] não contendo o composto de teste foi oralmente administrada 1 hora antes do teste (0,5 mL por 100 g de peso corporal do rato). Resultados
[00112] A administração do composto (IC) exibiu significante ação de melhora sobre as reduções da taxa de escape por carga de IES na sessão FR2 (uma taxa de escape de 88,7 ± 6,7 % foi exibida em uma dose de 0,3 mg/kg).
[00113] Do acima, foi considerado que o composto (I) tendo uma afinidade seletiva para receptores de adenosina A2A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é útil no tratamento e/ou prevenção de distúrbios depressivos. Em particular, visto que um efeito foi evidente no tratamento de dose única no teste acima descrito, o composto (IC) foi considerado exibir seu efeito rapidamente depois da administração.
[00114] Enquanto que o composto (I) ou um farmaceuticamente aceitável sal deste pode ser administrado sozinho como ele é, usualmente ele é preferivelmente fornecido na forma de várias preparações farmacêuticas. Tais preparações farmacêuticas podem ser usadas em animais e seres humanos.
[00115] A preparação farmacêutica de acordo com a presente invenção pode conter, como o ingrediente ativo, composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo sozinho ou como uma mistura com qualquer outro ingrediente ativo terapêutico. Além disso, estas preparações farmacêuticas são preparadas misturando-se o ingrediente ativo com um ou mais carregadores farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, diluentes, solventes, excipientes, ou semelhantes), e depois submetendo a mistura a qualquer método bem conhecido no campo técnico de produtos farmacêuticos.
[00116] No que diz respeito à via de administração, é preferível selecionar a via mais eficaz de administração para o tratamento. Exemplos da via de administração incluem administração oral, e administração parenteral, for exemplo, tal como administração intravenosa ou transdérmica e semelhantes.
[00117] Exemplos da forma de dosagem incluem tabletes, injeções, preparações externas, e semelhantes.
[00118] Formas de dosagem adequadas para a administração oral, por exemplo, tabletes, podem ser preparados usando-se excipientes tais como lactose, desintegradores tais como amido, lubrificantes tais como estearato de magnésio, ou aglutinantes tais como hidroxipropilcelulose, ou semelhantes.
[00119] Formas de dosagem adequadas para a administração parenteral, por exemplo, injeções, podem ser preparadas usando-se diluentes ou solventes tais como uma solução salina, um solução de glicose, ou uma mistura de solução de salmoura e glicose, ou semelhantes.
[00120] Uma forma de dosagem adequada para preparação externa não é particularmente limitada e, por exemplo, unguento, creme, linimento, loção, cataplasma, emplastro, fita e semelhantes podem ser incluídos. Por exemplo, unguento, creme e semelhantes podem ser produzidos por, por exemplo, dissolvendo ou dispersando por mistura o ingrediente ativo em uma base tal como petrolato branco e semelhantes.
[00121] A dose e frequência de administração do composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo varia dependendo da forma de administração, idade e peso corporal dos pacientes, propriedades ou severidades dos sintomas a serem tratados e semelhantes. Para a administração oral geral, 0,001 a 1000 mg, preferivelmente 0,05 a 100 mg, são administrados a um adulto em uma a várias porções por dia. Para a administração parenteral tal como administração intravenosa e semelhantes, 0,001 a 1000 mg, preferivelmente 0,01 a 100 mg, no geral são administrados a um adulto em uma a várias porções por dia. Para administração transdérmica, uma preparação externa contendo 0,001 a 10 % de composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no geral é aplicada uma vez a várias vezes por dia. Entretanto, estas doses e frequências de administração dependem muito das várias condições anteriormente mencionadas.
[00122] Uma combinação do composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais dos outros componentes farmacêuticos também podem ser usados como o agente da presente invenção para o tratamento e/ou profilaxia de um distúrbio de humor.
[00123] Exemplos de outro componente farmacêutico a ser usado em combinação incluem antidepressivos tricíclicos ou tetracíclicos tais como cloridreto de amitriptilina, cloridreto de imipramina, cloridreto de clomipramina, amoxapina, cloridreto de mianserina, cloridreto de maprotilina e semelhantes; inibidores de recaptação de serotonina seletivos (SSRI) tais como paroxetina, fluvoxamina, fluoxetina e semelhantes; inibidores de recaptação de serotonina • noradrenalina (SNRI) tais como milnacipran, duloxetina, venlafaxina e semelhantes; escitalopram ou oxalato deste; sulpirida; cloridreto de trazodona e semelhantes.
[00124] Quando o composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é usado em combinação com o outro componente farmacêutico mencionado acima, composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e outro componente farmacêutico podem ser administrados como uma preparação única ou uma combinação de preparações múltiplas aos pacientes em necessidade destes, contanto que estes componentes possam ser formulados como preparações, e uma combinação de duas ou mais preparações é preferida. Todavia, quando o composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e outro componente farmacêutico são usados ou administrados como uma combinação de preparações múltiplas, estas preparações podem ser usadas ou administradas simultânea ou separadamente em um intervalo.
[00125] Quando o composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e outro componente farmacêutico são administrados como uma combinação de preparações múltiplas, por exemplo, um primeiro componente (a) contendo o composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um segundo componente (b) contendo outro(s) componente(s) farmacêutico(s) são separadamente formulados, e preparados em um kit. Usando o kit, cada componente pode ser administrado ao mesmo paciente na mesma via ou em diferentes vias simultânea ou separadamente em um intervalo.
[00126] Como o kit, por exemplo, um kit compreendendo conteúdos e dois ou mais recipientes (por exemplo, frascos, sacos, etc.) cujo material, forma, e assim por diante não são particularmente limitados contanto que os recipientes não causem degeneração dos componentes que são os conteúdos devido à temperatura ou luz externas nem causem eluição dos componentes químicos dos recipientes durante o armazenamento, e tendo uma forma que permita a administração do primeiro e segundo componentes acima que são os conteúdos através de vias separadas (por exemplo, tubos, etc.) ou a mesma via é usada. Exemplos específicos deste incluem kits de tablete, kits de injeção, e semelhantes.
[00127] O seguinte mais especificamente descreve a presente invenção por via de Exemplos. Deve ser notado que, contudo, que o escopo da presente invenção não é limitado pelos seguintes Exemplos. Exemplo 1
[00128] Tabletes tendo as seguintes formulações são preparados de acordo com a maneira convencional. Composto (IA) (40 g), lactose (286,8 g), e amido de batata (60 g) são misturados, e depois uma solução aquosa a 10 % de hidroxipropilcelulose (120 g) é adicionada a este. A mistura resultante é misturada de acordo com a maneira convencional, granulada, e seca para formar grânulos para tabletagem. Depois de adicionar a esta 1,2 g de estearato de magnésio seguido misturando-se, a mistura é puncionada com uma máquina de tabletagem tendo uma punção medindo 8 mm em diâmetro (Modelo RT-15; Kikusui) para obter tabletes (contendo 20 mg de um ingrediente ativo por tablete). [Tabela 5]
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Exemplo 2
[00129] Tabletes tendo a seguinte 200 mg formulação são preparados mesma maneira como no Exemplo 1. [Tabela 6]
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Exemplo 3
[00130] Tabletes tendo a seguinte formulação são preparados mesma maneira como no Exemplo 1. [Tabela 7]
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Exemplo 4
[00131] Injeções tendo a seguinte formulação são preparadas de acordo com a maneira convencional. Composto (IA) (1 g) é adicionado à água destilada para a injeção seguido misturando-se. Depois de ajustar o pH da mistura para 7 adicionando-se ácido clorídrico e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a este, o volume total é ajustado para 1.000 mL com água destilada para a injeção. A mistura resultante é assepticamente carregada nos frascos de vidro em porções de 2 mL para obter injeções (contendo 2 mg de um ingrediente ativo por frasco). [Tabela 8]
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Exemplo 5
[00132] Na mesma maneira como no Exemplo 4, uma injeção tendo a seguinte composição é preparada. [Tabela 9]
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Exemplo 6
[00133] Na mesma maneira como no Exemplo 4, uma injeção tendo a seguinte composição é preparada. [Tabela 10]
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Exemplo de Referência 1
[00134] Os compostos (IA) a (ID) foram obtidos de acordo com o método descrito na WO2005/063743. Exemplo de Referência 2 N-[4-(2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il)-6-vinilpiridina-3- carboxamida (composto (IE))
[00135] Etapa 1 6-Cloronicotinato de metila (1,51 g, 8,79 mmol) foi dissolvido em DMF (35 mL), viniltributiltina (3,32 mL, 11,4 mmol), diclorobis(tri-o-tolilfosfino)paládio (206 mg, 0,262 mmol) e cloreto de lítio (554 mg, 13,1 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 100° C durante 2 h. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, e uma solução de fluoreto de potássio aquosa foi adicionada a este. A mistura foi filtrada através de Celite e o resíduo foi lavado com acetato de etila. Ao filtrado obtido foi adicionado uma solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 70:30) para fornecer 6-vinilnicotinato de metila (1,22 g, 85 %) como um óleo transparente incolor.
[00136] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 3,95 (s, 3H), 5,63 (dd, J = 1,1, 10,8 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 1,1, 17,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 10,8, 17,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 2,1, 8,2 Hz, 1H), 9,15 - 9,18(m, 1H).
[00137] Etapa 2 6-vinilnicotinato de metila (491 mg, 2,97 mmol) obtido acima foi dissolvido em uma solução aquosa de metanol a 50 % (8 mL). Hidróxido de lítio monoidratado (276 mg, 6,57 mmol) foi adicionado a esta e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi resfriada até 0° C, depois 3 mol/L de ácido clorídrico (3 mL) foram adicionados, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para fornecer ácido 6-vinilnicotínico (309 mg, 70 %) como um sólido branco.
[00138] 1H RMN (DMSO-d6, δ ppm): 5,61 (dd, J = 1,5, 10,8 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 1,5, 17,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 10,8, 17,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 2,2, 8,2 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 13,35 (brs, 1H).
[00139] Etapa 3 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetra-hidropiran-4- il=cetona (301 mg, 1,08 mmol) descrito na WO2005/063743 foi dissolvido em DMF (1,5 mL), cloridreto de EDC (412 mg, 2,15 mmol), DMAP (66 mg, 0,54 mmol) e ácido 6-vinilnicotínico (306 mg, 1,65 mmol) foram adicionados a este, e a mistura foi agitada a 50° C durante 5 h. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, água e uma solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada foram adicionadas a este e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 50:50), e recristalizado a partir de etanol- água para fornecer o composto (IE) (1,22 g, 85 %) como cristais brancos.
[00140] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 1,80 - 2,01 (m, 4H), 3,11 - 3,25 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 3,1, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 4,02 - 4,11 (m, 2H), 5,71 (dd, J = 0,8, 10,7 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 0,8, 17,5 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 1,7, 3,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 10,7, 17,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 0,5, 1,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 2,4, 8,2 Hz, 1H), 9,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,84 (brs, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+410. Exemplo de Referência 3 N-[4-(2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-2-(piridin-3-il)- acetamida (composto (SE))
[00141] 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetra-hidropiran-4-il=cetona (105 mg, 0,377 mmol) descrito na WO2005/063743 foi dissolvido em DMF (2,0 mL), cloridreto de EDC (421 mg, 2,20 mmol), HOBt monoidratado (340 mg, 2,21 mmol) e cloridreto do ácido 3-piridilacético (370 mg, 2,14 mmol) foram adicionados a este, e a mistura foi agitada a 80° C durante a noite. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, e água e uma solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada foram adicionadas a este. O sólido precipitado foi coletado por filtração, e seco sob pressão reduzida. O sólido obtido foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 50:50), e recristalizado a partir de etanol-água para fornecer o composto (SE) (112 mg, 75 %) como cristais brancos.
[00142] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 1,80 - 2,01 (m, 4H), 3,05 - 3,16 (m, 1H), 3,45 (ddd, J = 2,8, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,97 - 4,06 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,52 - 7,54 (m, 1H), 7,62 - 7,68 (m, 2H), 8,55 - 8,64 (m, 2H), 9,21 (s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+398. Exemplo de Referência 4 N-[4-(2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-1H-pirrol-2- carboxamida (composto (IG))
[00143] Na mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, composto (IG) (86,0 mg, 65 %) foi obtido como cristais marrons claros a partir de 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetra-hidropiran-4-il=cetona (100 mg, 0,360 mmol) descrito na WO2005/063743 e ácido pirrol-2-carboxílico (240 mg, 2,18 mmol).
[00144] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 1,80 - 2,01(m, 4H), 3,08 - 3,24 (m, 1H), 3,47 (ddd, J = 2,7, 11,5, 11,5 Hz, 2H), 4,00 - 4,09 (m, 2H), 6,34 - 6,36 (m, 1H), 6,56 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 6,86 - 6,88 (m, 1H), 7,06 - 7,10 (m, 1H), 7,55 - 7,57 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 0,7, 3,7 Hz, 1H), 9,49 (brs, 1H), 9,65 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+372. Exemplo de Referência 5 N-[4-(2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-1H-indol-4- carboxamida (composto (IH))
[00145] Na mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, composto (IH) (97,6 mg, 63 %) foi obtido como cristais brancos leitosos de 2- amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetra-hidropiran-4-il=cetona (102 mg, 0,367 mmol) descrito na WO2005/063743 e ácido indol-4-carboxílico (331 mg, 2,05 mmol).
[00146] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 1,80 - 2,01 (m, 4H), 3,17 - 3,28 (m, 1H), 3,50 (ddd, J = 3,0, 11,2, 11,2 Hz, 2H), 4,02 - 4,11 (m, 2H), 6,58 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,23 - 7,36 (m, 2H), 7,43 - 7,48 (m, 1H), 7,58 - 7,60 (m, 1H), 7,67 (dd, J = 4,2, 7,7 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 8,46 (brs, 1H), 9,70 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+422. Exemplo de Referência 6 N-[4-(2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-2-(morfolin-4- ilmetil)piridina-4-carboxamida (composto (II))
[00147] Etapa 1 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetra-hidropiran-4- il=cetona (2,00 g, 7,19 mmol) descrito na WO2005/063743 foi dissolvido em DMF (35 mL), cloridreto de EDC (5,50 g, 28,6 mmol), HOBt monoidratado (4,40 g, 28,8 mmol) e ácido 2-(clorometil)isonicotínico (4,93 g, 28,7 mmol) obtido pelo método descrito na WO03/043636 foram adicionados a este, e a mistura foi agitada a 80° C durante a noite. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, e água e uma solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada foram adicionadas a este. O sólido precipitado foi coletado por filtração, e seco sob pressão reduzida. O sólido obtido foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 50:50) para fornecer 2-(clorometil)-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-carbonil) tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (700 mg, 23 %) como um sólido marrom claro.
[00148] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 1,84 - 1,97 (m, 4H), 3,12 - 3,23 (m, 1H), 3,46 - 3,57 (m, 2H), 4,02 - 4,11 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,52 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 1,7, 0,7 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 5,1, 1,7 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 3,6, 0,7 Hz, 1H), 7,92 - 7,95 (m, 1H), 8,79 (dd, J = 5,1, 0,7 Hz, 1H).
[00149] Etapa 2 2-(Clorometil)-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4- carbonil)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (70,0 mg, 0,162 mmol) obtido na etapa 1 foi dissolvido em acetonitrila (2,0 mL), depois morfolina (70,0 μL, 2,15 mmol) foi adicionada a este, e a mistura foi agitada com aquecimento sob refluxo durante 1 h. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, água e uma solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada foram adicionadas a este. A mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (clorofórmio:metanol = 95:5), e empastado novamente com hexano-acetato de etila para fornecer o composto (II) (54,6 mg, 71 %) como um sólido marrom claro.
[00150] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 1,80 - 2,01 (m, 4H), 2,51 - 2,59 (m, 4H), 3,10 - 3,24 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 3,0, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,75 - 3,82 (m, 6H), 4,01 - 4,13 (m, 2H), 6,59 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 1,8, 5,1 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 0,7, 3,6 Hz, 1H), 7,93 - 7,95 (m, 1H), 8,82 (dd, J = 0,7, 5,1 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+483. Exemplo de Referência 7 N-[4-(2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-2- metoximetilpiridina-4-carboxamida (composto (IJ))
[00151] Sob resfriamento em gelo, hidreto de sódio a 60 % (10,0 mg, 0,250 mmol) foi dissolvido em DMF (1,0 mL), metanol (110 μL, 2,72 mmol) foi lentamente adicionado às gotas a este, e a mistura foi agitada a 0° C durante 10 min. Depois, 2-(clorometil)-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4- carbonil)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (81,0 mg, 0,189 mmol) obtido na etapa 1 do Exemplo de Referência 6, que foi dissolvido em DMF (1,0 mL), foi lentamente adicionado às gotas a este, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 5 h. À mistura foram adicionadas água e uma solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 50:50), e recristalizado a partir de etanol- água para fornecer o composto (IJ) (45,0 mg, 56 %) como cristais brancos.
[00152] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 1,80 - 2,01 (m, 4H), 3,14 - 3,23 (m, 1H), 3,52 (ddd, J = 3,0, 11,2, 11,2 Hz, 2H), 3,53 (s, 3H), 4,02 - 4,18 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,52 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 1,3, 5,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,77 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 10,41 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+428. Exemplo de Referência 8 2-Etoximetil-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]piridina- 4-carboxamida (composto (IK))
[00153] Na mesma maneira como no Exemplo de Referência 7, composto (IK) (47,0 mg, 57 %) foi obtido como cristais brancos de 2- (clorometil)-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]piridina- 4-carboxamida (80,0 mg, 0,185 mmol) e etanol (200 μL, 3,54 mmol).
[00154] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,80 - 2,01 (m, 4H), 3,11 - 3,28 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 3,2, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 3,72 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,00 - 4,12 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 1,7, 3,6 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,7, 5,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 0,7, 3,6 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 9,95 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+442. Exemplo de Referência 9 N-[4-(2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-2-isopropoximetil- piridina-4-carboxamida (composto (IL))
[00155] Na mesma maneira como no Exemplo de Referência 7, composto (IL) (30,2 mg, 36 %) foi obtido como cristais brancos de 2- (clorometil)-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]piridina- 4-carboxamida (80,1 mg, 0,185 mmol) e 2-propanol (350 μL, 4,60 mmol).
[00156] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,80 - 2,01 (m, 4H), 3,15 - 3,22 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 2,8, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 3,78 - 3,86 (qq, J = 6,0, 6,0 Hz, 1H), 4,01 - 4,11 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 0,6, 1,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 1,5, 5,1 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 0,4, 3,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,79 (dd, J = 0,4, 5,1 Hz, 1H), 9,91 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+456. Exemplo de Referência 10 N-[4-(2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]furo[2,3-b]piridina-5- carboxamida (composto (IM))
[00157] 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetra-hidropiran-4-il=cetona (125 mg, 0,450 mmol) descrito na WO2005/063743 foi dissolvido em DMF (2,2 mL), cloridreto de EDC (173 mg, 0,900 mmol), HOBt monoidratado (138 mg, 0,900 mmol) e ácido furo[2,3-b]piridina-5-carboxílico (147 mg, 0,900 mmol) obtido no método descrito em Tetrahedron Letters, vol. 35, p, 9355 (1994) foram adicionados a este, e a mistura foi agitada a 50° C durante 2 h, depois a 70° C durante 1 h. À mistura foram adicionados cloridreto de EDC (173 mg, 0,900 mmol), HOBt monoidratado (138 mg, 0,900 mmol) e ácido furo[2,3-b]piridina-5-carboxílico (147 mg, 0,900 mmol), e a mistura foi agitada a 70° C durante 1,5 h. A mistura foi adicionada a uma solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada - água (1:1) e o sólido precipitado foi coletado por filtração e seca. O sólido obtido foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 50:50), e recristalizado a partir de etanol-água para fornecer o composto (IM) (81,2 mg, 43 %).
[00158] 1H RMN (DMSO-d6, δ ppm): 1,56 - 1,77 (m, 4H), 3,16 - 3,26 (m, 1H), 3,37 - 3,47 (m, 2H), 3,87 - 3,92 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 0,9, 3,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 0,9, 1,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+424. Exemplo de Referência 11 N-[4-(2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-2-(piridin-2- il)acetamida (composto (EM))
[00159] Na mesma maneira como na etapa 3 do Exemplo de Referência 2, o composto (EM) (125 mg, 58 %) foi obtido como cristais brancos de 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetra-hidropiran-4-il=cetona (154 mg, 0,553 mmol) descrito na WO2005/063743 e cloridreto do ácido 2- piridilacético (196 mg, 1,13 mmol).
[00160] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 1,78 - 1,95 (m, 4H), 3,01 - 3,21 (m, 1H), 3,47 (ddd, J = 2,6, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 3,98 - 4,09 (m, 2H), 4,03 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,25 - 7,34 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,74 (ddd, J = 1,8, 7,7, 7,7 Hz, 1H), 8,69 - 8,73 (m, 1H), 12,09 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+398. Exemplo de Referência 12 N-[4-(2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-6-metoxipiridina-3- carboxamida (composto (IO))
[00161] Na mesma maneira como na etapa 3 do Exemplo de Referência 2, o composto (IO) (121 mg, 54 %) foi obtido como cristais brancos de 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetra-hidropiran-4-il=cetona (150 mg, 0,539 mmol) descrito na WO2005/063743 e ácido 6-metoxinicotínico (101 mg, 0,659 mmol).
[00162] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 1,80 - 2,01 (m, 4H), 3,10 - 3,25 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 2,9, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 4,02 - 4,11 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 6,55 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 - 7,57 (m, 1H), 7,83 (dd, J = 0,6, 3,5 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,77 (dd, J = 0,6, 2,6 Hz, 1H), 9,93 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+414. Exemplo de Referência 13 N-[4-(2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]quinolina-3- carboxamida (composto (IP))
[00163] Na mesma maneira como na etapa 3 do Exemplo de Referência 2, o composto (IP) (178 mg, 76 %) foi obtido como cristais amarelos claros a partir de 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetra-hidropiran-4- il=cetona (151 mg, 0,543 mmol) descrito na WO2005/063743 e ácido quinolina-3-carboxílico (142 mg, 0,820 mmol).
[00164] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 1,80 - 2,01 (m, 4H), 3,15 - 3,25 (m, 1H), 3,52 (ddd, J = 2,9, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 4,06 - 4,10 (m, 2H), 6,47 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 0,7, 1,6 Hz, 1H), 7,66 - 7,74 (m, 2H), 7,87 - 7,95 (m, 2H), 8,20 (dd, J = 0,9, 8,4 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 10,55 (s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+434. Exemplo de Referência 14 N-[4-(2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-5,6-dimetilpiridina- 3-carboxamida (composto (IQ))
[00165] Etapa 1 5,6-Dimetilpiridina-3-carbonitrila (502 mg, 3,79 mmol) obtido pelo método descrito em J. Heterocíclico Chem., vol. 24, p. 351 (1987) foi colocado em suspensão em etanol aquoso a 70 % (4,5 mL), hidróxido de sódio (444 mg, 11,1 mmol) foi adicionado a este, e a mistura foi agitada com aquecimento sob refluxo durante 3 h. A mistura foi resfriada em gelo até 0° C, e 6 mol/L de ácido clorídrico (1,9 mL) foi adicionado a este. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi colocado em suspensão em clorofórmio-metanol. O sal inorgânico foi removido por filtração, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer ácido 5,6-dimetilpiridina-3-carboxílico (569 mg, 99 %) como um sólido rosa claro.
[00166] 1H RMN (DMSO-d6, δ ppm): 2,23 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 7,83 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
[00167] Etapa 2 Na mesma maneira como na etapa 3 do Exemplo de Referência 2, o composto (IQ) (112 mg, 49 %) foi obtido como cristais brancos de 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetra-hidropiran-4-il=cetona (151 mg, 0,550 mmol) descrito na WO2005/063743 e ácido 5,6-dimetilpiridina-3- carboxílico (166 mg, 1,10 mmol) obtido acima.
[00168] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 1,80 - 2,01 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 3,12 - 3,23 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 2,9, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 4,04 - 4,09 (m, 2H), 6,49 (dd, J = 2,0, 3,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+412. Exemplo de Referência 15 5-Etil-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]piridina-3- carboxamida (composto (IR))
[00169] Na mesma maneira como na etapa 3 do Exemplo de Referência 2, o composto (IR) (145 mg, 65 %) foi obtido como cristais brancos de 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetra-hidropiran-4-il=cetona (151 mg, 0,543 mmol) descrito na WO2005/063743 e ácido 5-etilnicotínico (128 mg, 0,814 mmol).
[00170] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 1,32 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,83 - 2,01 (m, 4H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,11 - 3,26 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 2,9, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 4,01 - 4,11 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,51 - 7,53 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 0,7, 3,6 Hz, 1H), 8,03 - 8,06 (m, 1H), 8,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 10,24 (brs, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 412. Exemplo de Referência 16 N-[4-(2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-7,8-di-hidro-5H- pirano[4,3-b]piridina-3-carboxamida (composto (IS))
[00171] Etapa 1 Hidreto de sódio (2,06 g, 51,5 mmol) foi colocado em suspensão em éter dietílico (40 mL), e metanol (2,1 mL, 51,8 mmol) foi adicionado lentamente a -5° C a este. À mistura foi adicionada etanol (6 mL), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 5 min, e resfriada até 0° C. Uma mistura de tetra-hidro-4H-piran-4-ona (4,61 mL, 49,9 mmol) e formiato de etila (4,11 mL, 51,1 mmol) foi lentamente adicionada a este. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h, e o produto resultante foi extraído com água (30 mL) (solução aquosa A).
[00172] Depois, uma solução de piperidina-ácido acético aquosa preparada dissolvendo-se ácido acético (1,5 mL) em água (3,5 mL) e adicionando-se piperidina (2,6 mL) à esta, e 2-cianoacetamida (4,62 g, 54,9 mmol) foi adicionada à solução aquosa A mencionada acima, e a mistura foi agitada com aquecimento sob refluxo por 4 h. À mistura foi adicionado ácido acético (3,6 mL) e, depois de resfriar a 0° C, o sólido precipitado foi coletado por filtração para fornecer 2-oxo-1,5,7,8-tetra-hidro-2H-pirano[4,3-b]piridina- 3-carbonitrila (1,72 g, 20 %) como um sólido branco.
[00173] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 2,89 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 7,59 (s, 1H). APCIMS m/z: [M-H]-175.
[00174] Etapa 2 2-Oxo-1,5,7,8-tetra-hidro-2H-pirano[4,3-b]piridina-3- carbonitrila (2,50 g, 14,4 mmol) obtido na etapa 1 foi dissolvido em cloreto de fosforila (20 mL), e a mistura foi agitada com aquecimento sob refluxo por 4 h. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, e lentamente adicionada a uma solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada a 0° C, depois a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 50:50) para fornecer 2-cloro-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3-b]piridina-3-carbonitrila (1,85 g, 66 %) como um sólido branco.
[00175] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 3,07 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,75 - 4,76 (m, 2H), 7,63 (s, 1H).
[00176] Etapa 3 2-Cloro-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3-b]piridina-3- carbonitrila (1,77 g, 9,09 mmol) obtido na etapa 2 foi dissolvido em etanol (30 mL), ácido acético (9 mL) e zinco (2,60 g) foram adicionados a este, e a mistura foi agitada com aquecimento sob refluxo durante 4 h. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, depois filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionado uma solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 50:50) para fornecer 7,8-di- hidro-5H-pirano[4,3-b]piridina-3-carbonitrila (1,06 g, 73 %) como um sólido branco.
[00177] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 3,10 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,79 (s, 2H), 7,59 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 161.
[00178] Etapa 4 Na mesma maneira como na etapa 1 do Exemplo de Referência 14, ácido 7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3-b]piridina-3-carboxílico (318 mg, 47 %) foi obtido como um sólido branco a partir de 7,8-di-hidro-5H- pirano[4,3-b]piridina-3-carbonitrila (609 mg, 3,80 mmol) obtido acima.
[00179] 1H RMN (DMSO-d6, δ ppm): 2,86 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,70 (s, 2H), 7,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,76(d, J = 1,7 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M-H]- 178.
[00180] Etapa 5 Na mesma maneira como na etapa 3 do Exemplo de Referência 2, o composto (IS) (178 mg, 74 %) foi obtido como cristais brancos de 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetra-hidropiran-4-il=cetona (152 mg, 0,546 mmol) descrito na WO2005/063743 e ácido 7,8-di-hidro-5H- pirano[4,3-b]piridina-3-carboxílico (432 mg, 2,00 mmol) obtido acima.
[00181] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 1,80 - 2,01 (m, 4H), 3,10 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,13 - 3,24 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 2,8, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 4,03 - 4,14 (m, 4H), 4,79 (s, 2H), 6,50 (dd, J = 1,7, 3,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 0,6, 1,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 0,6, 3,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,58 (s, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+440. Exemplo de Referência 17 N-[4-(2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridina-3-carboxamida (composto (IT))
[00182] Etapa 1 6,7-Di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridina-3-carbonitrila (901 mg, 6,25 mmol) obtido pelo método descrito em J. Heterocíclico Chem., vol. 24, p. 351 (1987) foi colocado em suspensão em 6 mol/L de ácido clorídrico (9 mL), e a mistura foi agitada com aquecimento sob refluxo durante 5 h. A mistura foi resfriada em gelo até 0° C, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para fornecer cloridreto do ácido 6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridina-3-carboxílico (543 mg, 44 %) como um sólido marrom claro.
[00183] 1H RMN (DMSO-d6, δ ppm): 2,16 (tt, J = 7,4, 7,8 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,92 (s, 1H).
[00184] Etapa 2 Na mesma maneira como na etapa 3 do Exemplo de Referência 2, o composto (IT) (134 mg, 58 %) foi obtido como cristais brancos de 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetra-hidropiran-4-il=cetona (152 mg, 0,546 mmol) descrito na WO2005/063743 e cloridreto do ácido 6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridina-3-carboxílico (165 mg, 0,827 mmol) obtido acima.
[00185] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 1,78 - 2,01 (m, 4H), 2,16 - 2,28 (m, 2H), 3,01 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,11 - 3,25 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 3,0, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 4,00 - 4,10 (m, 2H), 6,52 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 0,7, 3,6 Hz, 1H), 7,95 - 8,00 (m, 1H), 8,87 - 8,91 (m, 1H), 10,20 (brs, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+424. Exemplo de Referência 18 N-[4-(2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-1H-indol-2- carboxamida (composto (IU))
[00186] Na mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, composto (IU) (97,5 mg, 63 %) foi obtido como cristais marrons claros a partir de 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetra-hidropiran-4-il=cetona (102 mg, 0,366 mmol) descrito na WO2005/063743 e ácido indol-2-carboxílico (350 mg, 2,17 mmol).
[00187] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 1,80 - 2,01 (m, 4H), 3,10 - 3,24 (m, 1H), 3,50 (ddd, J = 2,7, 11,5, 11,5 Hz, 2H), 4,01 - 4,11 (m, 2H), 6,59 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 0,9, 2,2 Hz, 1H), 7,19 - 7,25 (m, 1H), 7,36 - 7,43 (m, 1H), 7,46 - 7,52 (m, 1H), 7,60 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H), 7,72 - 7,77 (m, 1H), 7,83 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 9,21 (brs, 1H), 9,66 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+422. Exemplo de Referência 19 6-Etil-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]piridina-3- carboxamida (composto (IV))
[00188] Composto (IE) (90,0 mg, 0,220 mmol) obtido no Exemplo de Referência 2 foi dissolvido em etanol (10 mL) sob uma atmosfera de argônio, carbono paládio a 10 % (10 %-Pd/C; contendo água) (88,9 mg) foi adicionado a este, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (hexano:acetato de etila = 30:70), e recristalizado a partir de etanol-água para fornecer o composto (IV) (70,0 mg, 77 %) como cristais brancos.
[00189] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 1,36 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,80 - 2,01 (m, 4H), 2,94 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,11 - 3,27 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 3,0, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,99 - 4,13 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 0,7, 3,6 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 2,2, 8,2 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,13 (brs, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+412. Exemplo de Referência 20 N-[4-(2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-6-propilpiridina-3- carboxamida (composto (IW))
[00190] Etapa 1 Na mesma maneira como na etapa 1 do Exemplo de Referência 2, 6-(1-propenil)nicotinato de metila (327 mg, 37 %) foi obtido como um óleo transparente incolor a partir de 6-cloronicotinato de metila (862 mg, 6,48 mmol) e aliltributiltina (2,20 mL, 7,09 mmol).
[00191] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 1,97 (dd, J = 1,7, 6,8 Hz, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,55 (dq, J = 1,7, 15,7 Hz, 1H), 6,92 (dq, J = 6,8, 15,7 Hz, 1H), 7,25 - 7,30 (m, 1H), 8,19 (dd, J = 2,2, 8,2 Hz, 1H), 9,11 (dd, J = 0,5, 2,2 Hz, 1H).
[00192] Etapa 2 Na mesma maneira como na etapa 2 do Exemplo de Referência 2, ácido 6-(1-propenil)nicotínico (251 mg, 84 %) foi obtido como cristais brancos leitosos de 6-(1-propenil)nicotinato de metila (326 mg, 1,84 mmol) obtido acima.
[00193] 1H RMN (DMSO-d6, δ ppm): 1,91 (dd, J = 1,8, 6,8 Hz, 3H), 6,58 (dq, J = 1,8, 15,5 Hz, 1H), 6,91 (dq, J = 6,8, 15,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 0,5, 8,3 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 2,2, 8,3 Hz, 1H), 8,95 (dd, J = 0,5, 2,2 Hz, 1H), 13,24 (brs, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+164.
[00194] Etapa 3 Na mesma maneira como na etapa 3 do Exemplo de Referência 2, N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-6-(1- propenil)piridina-3-carboxamida (125 mg, 33 %) foi obtido como cristais brancos de 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetra-hidropiran-4-il=cetona (257 mg, 0,908 mmol) descrito na WO2005/063743 e ácido 6-(1- propenil)nicotínico (251 mg, 1,26 mmol) obtido acima.
[00195] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 1,82 - 1,96 (m, 4H), 2,01 (dd, J = 1,4, 6,8 Hz, 3H), 3,12 - 3,23 (m, 1H), 3,52 (ddd, J = 3,0, 11,2, 11,2 Hz, 2H), 4,02 - 4,11 (m, 2H), 6,54 - 6,62 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 6,8, 15,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 10,00 (brs, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+424.
[00196] Etapa 4 Na mesma maneira como no Exemplo de Referência 19, o composto do título (IW) (96,0 mg, 76 %) foi obtido como cristais brancos de N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-6-(1- propenil)piridina-3-carboxamida (125 mg, 0,296 mmol) obtido acima.
[00197] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,75 - 1,97 (m, 6H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,13 - 3,24 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 3,1, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 4,02 - 4,11 (m, 2H), 6,55 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 - 7,55 (m, 1H), 7,81 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 2,5, 8,2 Hz, 1H), 9,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 10,14 (s, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+426. Exemplo de Referência 21 N-[4-(2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-7,8-di-hidro-5H- tiopirano[4,3-b]piridina-3-carboxamida (composto (IX))
[00198] Etapa 1 Na mesma maneira como na etapa 1 do Exemplo de Referência 16, 2-oxo-1,5,7,8-tetra-hidro-5H-tiopirano[4,3-b]piridina-3- carbonitrila (3,06 g, 37 %) foi obtido como um sólido amarelo claro a partir de tetra-hidro-4H-tiopiran-4-ona (5,00 g, 43,0 mmol).
[00199] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 2,93 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 7,67 (s, 1H), 13,4 (brs, 1H).
[00200] Etapa 2 Na mesma maneira como na etapa 2 do Exemplo de Referência 16, 2-cloro-7,8-di-hidro-5H-tiopirano[4,3-b]piridina-3-carbonitrila (1,75 g, 58 %) foi obtido a partir de 2-oxo-1,5,7,8-tetra-hidro-5H- tiopirano[4,3-b]piridina-3-carbonitrila (2,78 g, 14,4 mmol) obtido acima.
[00201] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 3,01 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 7,71 (s, 1H).
[00202] Etapa 3 Na mesma maneira como na etapa 3 do Exemplo de Referência 16, 7,8-di-hidro-5H-tiopirano[4,3-b]piridina-3-carbonitrila (804 mg, 55 %) foi obtido a partir de 2-cloro-7,8-di-hidro-5H-tiopirano[4,3- b]piridina-3-carbonitrila (1,75 g, 8,31 mmol) obtido acima.
[00203] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 3,04 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
[00204] Etapa 4 Na mesma maneira como na etapa 1 do Exemplo de Referência 17, cloridreto do ácido 7,8-di-hidro-5H-tiopirano[4,3-b]piridina-3- carboxílico (901 mg, 78 %) foi obtido a partir de 7,8-di-hidro-5H- tiopirano[4,3-b]piridina-3-carbonitrila (874 mg, 4,96 mmol) obtido acima.
[00205] 1H RMN (DMSO-d6, δ ppm): 3,01 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 8,27-8,36(m, 1H), 8,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M-H]- 194.
[00206] Etapa 5 Na mesma maneira como na etapa 3 do Exemplo de Referência 2, o composto (IX) (79,0 mg, 68 %) foi obtido como cristais marrons claros a partir de 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetra-hidropiran-4- il=cetona (70,7 mg, 0,254 mmol) descrito na WO2005/063743 e cloridreto do ácido 7,8-di-hidro-5H-tiopirano[4,3-b]piridina-3-carboxílico (90,9 mg, 0,392 mmol) obtido acima.
[00207] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 1,81-2,01 (m, 4H), 3,05 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,15-3,22 (m, 1H), 3,33 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,51 (ddd, J = 2,9, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 4,03-4,10 (m, 2H), 6,53 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,94 - 7,96 (m, 1H), 8,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+456. Exemplo de Referência 22 5-Acetil-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-6-metil- piridina-3-carboxamida (composto (IY))
[00208] Etapa 1 Na mesma maneira como na etapa 2 do Exemplo de Referência 2, ácido 5-acetil-6-metilpiridina-3-carboxílico (462 mg, quantitativo) foi obtido como um sólido amarelo a partir de 5-acetil-6- metilpiridina-3-carboxilato de etila (561 mg, 2,71 mmol) obtido pelo método descrito na Síntese, vol. 5, p, 400 (1986).
[00209] 1H RMN (DMSO-d6, δ ppm): 2,63 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 8,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
[00210] Etapa 2 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetra-hidropiran-4- il=cetona (71,2 mg, 0,256 mmol) descrito na WO2005/063743 foi dissolvido em DMF (0,5 mL), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi) tripirrolidinofosfônio (PyBOP) (262 mg, 0,510 mmol), diisopropiletilamina (DIPEA) (150 μL, 0,860 mmol) e ácido 5-acetil-6-metilpiridina-3-carboxílico (93,2 mg, 0,520 mmol) obtidos acima foram adicionados a este, e a mistura foi agitada a 80° C durante a noite. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, água e uma solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada foram adicionadas a este e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 50:50), e empastado novamente com etanol-água para fornecer o composto (IY) (87,4 mg, 77 %) como um sólido amarelo claro.
[00211] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 1,81 - 2,01 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,13 - 3,23 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 2,9, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 4,03 - 4,10 (m, 2H), 6,56 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 0,6, 1,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 0,6, 3,5 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+440. Exemplo de Referência 23 5-Etil-N-[4-(3-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]piridina-3- carboxamida (composto (IZ))
[00212] Na mesma maneira como na etapa 3 do Exemplo de Referência 2, o composto (IZ) (177 mg, 79 %) foi obtido como cristais brancos de 2-amino-4-(3-furil)tiazol-5-il=tetra-hidropiran-4-il=cetona (151 mg, 0,541 mmol) obtido pelo método descrito na WO2005/063743 e ácido 5- etilnicotínico (249 mg, 1,64 mmol).
[00213] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 1,34 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,80 - 2,01 (m, 4H), 2,80 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,11 - 3,18 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 2,8, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 4,01 - 4,10 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,45 - 7,48 (m, 1H), 8,10 - 8,13 (m, 1H), 8,63 (dd, J = 0,7, 1,5 Hz, 1H), 8,71 - 8,76 (m, 1H), 9,02 - 9,05 (m, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+412. Exemplo de Referência 24 N-[4-(3-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridina-3-carboxamida (composto (IAA))
[00214] Na mesma maneira como na etapa 3 do Exemplo de Referência 2, o composto (IAA) (71,1 mg, 39 %) foi obtido como cristais brancos de 2-amino-4-(3-furil)tiazol-5-il=tetra-hidropiran-4-il=cetona (120 mg, 0,432 mmol) e cloridreto do ácido 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridina- 3-carboxílico (172 mg, 0,870 mmol).
[00215] 1H RMN (CDCl3, δ ppm): 1,80 - 2,01 (m, 4H), 2,18 - 2,30 (m, 2H), 3,03 - 3,20 (m, 5H), 3,52 (ddd, J = 2,9, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 4,01 - 4,10 (m, 2H), 7,03 (dd, J = 0,6, 2,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,7, 1,7 Hz, 1H), 8,08 - 8,10 (m, 1H), 8,68 - 8,70 (m, 1H), 8,95 - 8,97 (m, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 424. Aplicabilidade Industrial
[00216] A presente invenção pode ser utilizada para o tratamento e/ou profilaxia de um distúrbio de humor tal como um distúrbio depressivo (por exemplo, depressão maior, distimia, uma síndrome relacionada à depressão ou semelhantes), sintoma de depressão devido a distúrbio físico, sintoma induzido por droga para depressão ou semelhantes.

Claims (2)

1. Uso de um derivado de tiazol de fórmula (IC):
Figure img0021
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um agente para o tratamento e/ou profilaxia de um distúrbio de humor, selecionado dentre depressão maior, distimia, uma síndrome relacionada à depressão, um sintoma de depressão devido a um distúrbio físico ou um sintoma induzido por droga para depressão.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o distúrbio de humor é depressão maior.
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