CN115297856A - 用于治疗糖尿病性视网膜病变的分拣蛋白拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及分拣蛋白拮抗剂，特别是式(I)和优选地式(II)化合物在治疗或预防糖尿病性视网膜病变中的用途。还提供了包含本文公开的分拣蛋白拮抗剂的药物组合物和用于治疗或预防需要其的受试者的糖尿病性视网膜病变的方法。
Figure DDA0003852227930000011

Description

用于治疗糖尿病性视网膜病变的分拣蛋白拮抗剂
技术领域
本发明涉及分拣蛋白(sortilin)拮抗剂，特别是式(I)和优选地式(II)化合物在治疗或预防糖尿病性视网膜病变中的用途。
背景技术
糖尿病性视网膜病变是糖尿病(DM)的一种并发症，可因眼睛视网膜受损而导致视力丧失和失明。据认为，糖尿病性视网膜病变的发病机制涉及视网膜周边的毛细血管阻塞和缺血以及黄斑区的过度灌注和通透性过高1。糖尿病性视网膜病变的现有治疗包括阻断血管内皮生长因子(VEGF)信号传导(这是这些改变的重要介质)、激光光凝术(局部或全视网膜)或玻璃体切除术。然而，这些治疗只治疗症状，而非内在的疾病2。
分拣蛋白(由SORT1编码)是分选受体的液泡蛋白分选10蛋白(VPS10P)家族中的1型膜受体，在中枢神经系统中表达最丰富。分拣蛋白具有根据SEQ ID NO:1的氨基酸序列并且包含信号肽、前肽、Vps10p结构域、10cc结构域(10CCa+10CCb)、跨膜结构域和大细胞质尾。分拣蛋白的管腔结构域具有6个潜在的N连接的糖基化位点，而细胞质尾能够募集各种衔接蛋白。
分拣蛋白与极大量配体和膜受体结合，因此参与了已知在细胞信号传导和分选中很重要的功能。例如，分拣蛋白参与神经营养因子前体的信号传导：神经生长因子的前体形式(proNGF)、脑源性神经营养因子的前体形式(proBDNF)和神经营养因子3的前体形式(proNT3)。据报道，分拣蛋白与蛋白p75NTR复合形成神经营养因子前体介导的凋亡作用的受体，导致细胞和动物模型中的退化和细胞死亡3,4,5。然而，尚未将分拣蛋白与糖尿病引起的视网膜疾病过程关联起来。
存在对可用于治疗的新物质的未满足的需求，例如通过延缓症状进展和预防糖尿病性视网膜病变，其解决疾病的内在原因而非仅是症状。
附图说明
图1描述了在使用多克隆抗分拣蛋白抗体的糖尿病小鼠模型研究中，与基线相比，诱导糖尿病8周后fERG反应的“a波”成分减少。
图2描述了在使用多克隆抗分拣蛋白抗体的糖尿病小鼠模型研究中，与基线相比，糖尿病诱导8周后fERG反应的“b波”成分减少。
图3描述了在使用本申请的实施例8的糖尿病小鼠模型研究中，与基线相比，糖尿病诱导8周后fERG反应的“a波”成分减少。
图4描述了在使用本申请的实施例8的糖尿病小鼠模型研究中，与基线相比，糖尿病诱导8周后fERG反应的“b波”成分减少。
发明内容
本发明是基于分拣蛋白与糖尿病性视网膜病变相关的出人意料的发现。不希望囿于理论，现认为蛋白质分拣蛋白在糖尿病患者的眼睛中被上调，特别是在Müller细胞中。分拣蛋白可与低亲和力的神经生长因子受体(p75NTR)和神经营养因子前体(如proNGF、proBDNF或proNT3)形成三聚体复合物，导致视网膜和神经节细胞死亡，同时防止前体形式转化进入其成熟和营养形式。本发明提供了干扰分拣蛋白与神经营养因子前体结合的物质，其：1)防止形成分拣蛋白、p75NTR和神经营养因子前体的三聚体凋亡复合物，以及2)防止分拣蛋白介导的神经营养因子前体的清除，提供一个底物池以转化为成熟和营养的神经营养因子。因此，分拣蛋白-神经营养因子前体干扰可用于保护眼睛免受上述细胞死亡造成的损害。
出人意料地发现分拣蛋白拮抗剂，特别是式(I)和(II)化合物，可用于治疗或预防糖尿病性视网膜病变。
根据本发明的第一方面，提供了用于预防或治疗糖尿病性视网膜病变的分拣蛋白拮抗剂，其中所述分拣蛋白拮抗剂是式(I)化合物：
Figure BDA0003852227910000031
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、几何异构体、互变异构体、旋学异构体、N-氧化物和/或其前药，其中
Y选自-O-、-NR5-和-S-；
Z选自任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C6-C10芳基和任选地取代的C1-C9杂芳基，其中C6-C10芳基和C1-C9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OR15、卤素和C1-C4烷基的取代基取代，其中R15是H、C1-C3烷基或C4烷基，
和/或其中亚烷基连接到C6-C10芳基或C1-C9杂芳基的两个相邻原子以形成5或6元部分饱和或饱和环，其中亚烷基任选地被一个或多个卤原子取代；
A、B、C和D各自独立地选自H、任选地取代的C1-C6烷基、卤素、NO2、任选地取代的C6-C10芳基、任选地取代的C1-C9杂芳基、-OR6、NR7R8、-SR9，-C(O)OR10，-C(O)NR11R12，-C(O)SR13，C(O2)SR14；
R1、R4、R5、R6、R9、R10、R13和R14各自独立地选自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地被一个或多个卤原子取代；以及
R2、R3、R7、R8、R11和R12各自独立地选自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地被一个或多个卤素原子取代，或R2和R3、R7和R8、和/或R11和R12可以与它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环，任选地被一个或多个卤原子取代。
根据本发明的另一方面，提供了分拣蛋白拮抗剂在制备用于预防或治疗糖尿病性视网膜病变的药物中的用途，其中所述分拣蛋白拮抗剂是如上定义的式(I)化合物。
根据本发明的另一方面，提供了一种通过向需要其的受试者给予治疗有效量的分拣蛋白拮抗剂来预防或治疗糖尿病性视网膜病变的方法，其中所述分拣蛋白拮抗剂是如上定义的式(I)化合物。
本发明还提供了包含本发明的分拣蛋白拮抗剂的药物制剂，特别是眼用药物制剂。
如本文所使用的，术语“分拣蛋白”可以指全长分拣蛋白(也称为未成熟的分拣蛋白)，包含信号肽、前肽、Vps10p结构域、10CC结构域、跨膜结构域和大细胞质尾，具有根据SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列，或者其可以指成熟的分拣蛋白，包括Vps10p结构域、10CC结构域、跨膜结构域和大细胞质尾，具有根据SEQ ID NO:3的氨基酸序列，或其天然存在的片段、同源物或变体。如本文所使用的，术语“分拣蛋白”或“分拣蛋白分子”(在本文中可互换使用)还可包括与分拣蛋白功能相关的任何蛋白质，即分拣蛋白相关分子，例如SorCS2。因此，为避免疑义，在本发明的用途、方法或组合物中对术语“分拣蛋白”的任何提及不仅可以指如上定义的分拣蛋白，而且还可以被视为任选地、替代地指功能相关的蛋白质，例如SorCS2。应当理解，分拣蛋白能够与神经营养因子前体分子相互作用以形成分拣蛋白/神经营养因子前体复合物。这种分拣蛋白/神经营养因子前体复合物可与或不可与p75NTR分子相互作用以形成包含分拣蛋白、神经营养因子前体和p75NTR的三聚体复合物。可以理解，这种三聚体复合物可能是造成不良生物反应的原因，例如刺激视网膜和神经节细胞的凋亡。
如本文所使用的，术语“神经营养因子前体”是指神经营养因子的较大前体，其经历蛋白水解切割以产生神经营养因子的成熟形式。神经营养因子是诱导神经元的存活、发育和功能的蛋白质家族，通常被称为生长因子。神经营养因子前体具有生物学活性，与它们的神经营养因子对应物相比具有不同的作用，例如诱导细胞凋亡。神经营养因子前体的实例包括proNGF、proBDNF、proNT3、proNT4，优选地神经营养因子前体是proNGF、proBDNF或proNT3，甚至更优选地神经营养蛋白前体是proNGF。
如本文所使用的，术语“分拣蛋白拮抗剂”是指干扰、阻断或以其他方式减弱与神经营养因子前体(例如proNGF、proNT3、proBDNF)结合的分拣蛋白蛋白的效果并防止形成分拣蛋白、p75NTR和神经营养因子前体的三聚体复合物。术语“分拣蛋白拮抗剂”还包括干扰高亲和力三聚体复合物的形成的物质或试剂。在后者的情况下，认为由于分拣蛋白可以与p75NTR(而非proNGF)结合，而p75NTR可以同时结合proNGF的NGF结构域，则可能会形成三聚体复合物。然而，所得三聚体复合物可能具有低的受体亲和力，因此通过上述机制刺激细胞凋亡的能力显著降低。术语“分拣蛋白拮抗剂”还包括干扰、阻断或以其他方式减弱与p75NTR相互作用的分拣蛋白蛋白的效果的物质或试剂。这种相互作用可以被完全阻止，在这种情况下阻止形成三聚体复合物，或仅部分被阻止，在这种情况下三聚体复合物可能形成，但可能具有降低的生物效力。
因此，在一个实施方案中，根据本发明使用的分拣蛋白拮抗剂可以破坏分拣蛋白分子和神经营养因子前体分子之间的相互作用，或破坏分拣蛋白分子和p75NTR分子之间的相互作用。
优选地，分拣蛋白拮抗剂是分拣蛋白抑制剂。如本文所使用的，术语“分拣蛋白抑制剂”是指与分拣蛋白蛋白结合从而阻止其与神经营养因子前体结合并阻止形成上述三聚体复合物，或导致形成较低活性或失活的三聚体复合物。术语“分拣蛋白抑制剂”也可以指可溶性的分拣蛋白片段，或分拣蛋白相关分子，它可以竞争性地结合生物学可用的神经营养因子前体，但阻止形成有效的三聚体复合物。因此，分拣蛋白抑制剂导致受体激活的抑制，否则受体激活将由于配体结合而发生和/或允许未结合/生物学可用的神经营养因子前体发生变化，这又可以通过二级途径/受体或其前体或成熟形式起作用，具体但不限于Trk家族受体。
优选地，本发明的分拣蛋白拮抗剂阻止分拣蛋白蛋白与神经营养因子前体之间的蛋白质-蛋白质相互作用，进一步阻止通常在分拣蛋白、神经营养因子原和p75NTR受体之间形成的凋亡三聚体复合物的形成，或导致低亲和力的三聚体复合物的形成，其在生物学上活性较低或无活性或具有最小活性。
高度优选地，分拣蛋白拮抗剂是“小分子”。在这种情况下，分拣蛋白拮抗剂的分子量<2000Da，优选地分拣蛋白拮抗剂的分子量<1000Da。
式(I)化合物通过与分拣蛋白结合而作为分拣蛋白拮抗剂发挥作用。因此它们可用于治疗或预防糖尿病性视网膜病变。
高度优选地，Y是-NR5-，更优选地Y是-NH-。在本发明的一个特别优选的方面，式(I)的化合物是式(II)的化合物：
Figure BDA0003852227910000061
如下详述的优选的式(I)和(II)化合物可以表现出增加的对分拣蛋白的结合亲和力，因此增加的在治疗或预防糖尿病性视网膜病变中的功效。
在本发明的一个优选的方面，A和D是H。
在本发明的另一个优选的方面，B和C独立地选自H、卤素、CF3、NO2、C1-C3烷基和C4烷基。
更优选地C是H。
还更优选地B选自卤素和CF3，更优选地B是Br或CF3。
在本发明的另一个优选的方面，Z是任选地取代的C6-C10芳基或任选地取代的C1-C9杂芳基。
优选地，任选地取代的C6-C10芳基是任选地取代的苯基。
特别优选地，任选地取代的C1-C9杂芳基是任选地取代的5或6元杂芳基，其中1-5个环原子是碳并且一个或多个环原子是杂原子，更优选地任选地取代的6元杂芳基，其中1-5个环原子是碳并且一个或多个环原子是杂原子。
优选地，任选地取代的6元杂芳基的环原子选自碳和氮。在这种情况下，任选地取代的C1-C9杂芳基的特别优选的实例是任选地取代的吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。更优选地任选地取代的C1-C9杂芳基是任选地取代的吡啶基和嘧啶基。
因此，在本发明的一个特别优选的方面，Z是任选地取代的苯基、任选地取代的吡啶基或任选地取代的嘧啶基。
优选地，基团Z的C6-C10芳基和C1-C9杂芳基任选地被一个或多个选自Cl、-OMe和Me的取代基取代。
除了上述优选的任选的取代基外，亚烷基可以连接到C6-C10芳基或C1-C9杂芳基的两个相邻原子上以形成5或6元部分饱和或饱和环，任选地其中亚烷基被一个或多个卤原子取代。这种稠合双环系统的实例如下文基团Z的两个实例所示：
Figure BDA0003852227910000071
Z及其取代基的特定组合可能是特别优选的，如下详述。
在本发明的一个特别优选的方面，Z是C6-C10芳基或C1-C9杂芳基。C6-C10芳基和C1-C9杂芳基各自独立地被一个或多个独立地选自-OR15、卤素和C1-C4烷基的取代基取代，其中R15是H或C1-C3烷基，优选地一个或多个独立地选自Cl、-OMe和Me的取代基；和/或亚烷基连接至基团Z的两个相邻原子以形成5或6元部分饱和或饱和环任选地，其中亚烷基被一个或多个卤原子取代。
在本发明甚至更优选的方面，Z是苯基、吡啶基或嘧啶基。苯基、吡啶基和嘧啶基各自独立地被一个或多个独立地选自-OR15、卤素和C1-C4烷基的取代基取代，其中R15是H或C1-C3烷基，优选地一个或多个独立地选自Cl、-OMe和Me的取代基；和/或亚烷基连接至基团Z的两个相邻原子以形成5或6元部分饱和或饱和环，其中亚烷基任选地被一个或多个卤原子取代。
根据本发明使用的具体化合物是：
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-甲基-6-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-氯-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(丙-2-基)苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-硝基苯甲酸；
·4-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-[1,1'-联苯基]-3-羧酸；
·4-溴-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·4-氯-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·4-甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-(三氟甲基)苯甲酸；
·4,5-二氯-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·4,5-二甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·3-甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(丁-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(丙-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[苯基氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(3-甲基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-[(6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·2-[(5,6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·2-[(5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、旋学异构体、N-氧化物和/或前药。
根据本发明使用的特别优选地化合物是：
·5-溴-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-氯-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(丙-2-基)苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-硝基苯甲酸；
·4-溴-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-(三氟甲基)苯甲酸；
·4,5-二氯-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·4,5-二甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(3-甲基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-[(6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·2-[(5,6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·2-[(5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、旋学异构体、N-氧化物和/或前药。
根据本发明的另一方面，提供了包含根据本发明的分拣蛋白拮抗剂和一种或多种药学上可接受的载体(vehicle)或赋形剂的药物制剂，用于治疗或预防糖尿病性视网膜病变。
在本发明的一个优选的方面，药物制剂是眼用制剂。
根据本发明使用的化合物可以包括化合物的同位素标记和/或同位素富集的形式。根据本发明使用的化合物可在构成此类化合物的一个或多个原子处包含非自然比例的原子同位素。可掺入所公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、32P、35S、18F、36Cl。
根据本发明使用的化合物可以原样使用，或者在适合时作为其药学上可接受的盐(酸或碱加成盐)使用。下文提及的药学上可接受的加成盐意在包含化合物能够形成的具有治疗活性的、无毒的酸和碱加成盐形式。通过用适合的酸处理碱形式，可以将具有碱性性质的化合物转化为其药学上可接受的酸加成盐。示例性的酸包括无机酸，例如氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸；以及有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、草酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、对氨基水杨酸、巴莫酸、苯甲酸、抗坏血酸等。示例性的碱加成盐形式是钠盐、钾盐、钙盐，以及含有药学上可接受的胺的盐，例如氨、烷基胺、苄星胺(benzathine)和氨基酸，例如精氨酸和赖氨酸。如本文所使用的术语加成盐还包括化合物及其盐能够形成的溶剂合物，例如水合物、醇化物等。
在本公开全文中，给定的化学式或名称还应涵盖其所有药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、几何异构体、互变异构体、旋学异构体、N-氧化物和/或前药形式。应当理解，根据本发明使用的化合物包括化合物式的任何和所有水合物和/或溶剂合物。应当理解，某些官能团，例如羟基、氨基等基团与水和/或各种溶剂以化合物的各种物理形式形成络合物和/或配位化合物。因此，上式应理解为包括并代表那些各种水合物和/或溶剂合物。
根据本发明使用的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式是由单键与相邻双键交换产生的并伴随质子迁移。互变异构形式包括质子互变异构体，它们是具有相同经验公式和总电荷的异构质子化状态。示例性质子移变互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚胺酸对、烯胺-亚胺对和其中质子可以占据杂环系统的两个或更多个位置的环状形式，例如，1H-和3H-咪唑，1H、2H-和4H-1,2,4-三唑，1H-和2H-异吲哚，以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可以通过适当的取代处于平衡状态或在空间上锁定为一种形式。
本文所述的化合物可以是不对称的(例如具有一个或多个立体中心)。除非另有说明，否则意指所有立体异构体，例如对映异构体和非对映异构体。根据本发明使用的含有不对称取代的碳原子的化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。关于如何从光学活性起始材料制备光学活性形式的方法是本领域已知的，例如通过外消旋混合物的拆分或通过立体选择性合成。烯烃的许多几何异构体、C＝N双键等也可以存在于本文所述的化合物中，并且所有这些稳定的异构体都包括在本发明中。描述了根据本发明使用的化合物的顺式和反式几何异构体并且可以作为异构体的混合物或作为分开的异构体形式分离。
在含有不对称碳原子的化合物的情况下，本发明涉及D型、L型和D、L混合物，并且在存在多于一个不对称碳原子的情况下，本发明还涉及非对映异构体形式。根据本发明使用的那些含有不对称碳原子并且通常作为外消旋体产生的化合物可以以已知方式(例如使用光学活性酸)分离成光学活性异构体。然而，也可以从开始就使用光学活性起始物质，然后获得相应的光学活性或非对映体化合物作为最终产物。
术语“前药”是指可以在生理条件下或通过溶剂分解转化为根据本发明使用的生物活性化合物的化合物。前药在给予需要其的受试者时可能是无活性的，但在体内转化为本发明的活性化合物。前药通常在体内被快速转化以产生本发明的母体化合物，例如通过在血液中水解。前药化合物通常在哺乳动物有机体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见Silverman,R.B.,The Organic Chemistry of Drug Design and DrugAction,2nd Ed.,Elsevier Academic Press(2004),498至549页)。根据本发明使用的化合物的前药可以通过修饰存在于根据本发明使用的化合物中的官能团(例如羟基、氨基或巯基)来制备，其修饰方式使得可以通过常规操作或体内操作将修饰切割为根据本发明使用的母体化合物。前药的实例包括但不限于羟基官能团的乙酸盐、甲酸盐和琥珀酸盐衍生物，或者氨基官能团的氨基甲酸苯酯衍生物。
如本文所使用的，术语“治疗”可以包括对指定的病症或症状的预防，或在疾病已确诊后改善或消除该病症。术语“预防”是指预防指定的病症或症状。
本文描述的方法包括那些其中受试者被确定为需要具体的规定治疗的方法。鉴定需要这种治疗的受试者可以处于受试者或医疗保健专业人员的判断中，并且可以是主观的(例如意见)或客观的(例如可通过测试或诊断方法测量)。
在其他方面，本文的方法包括那些进一步包含监测受试者对治疗给药的反应的方法。这种监测可以包括对受试者组织、体液、抽样(species)、细胞、蛋白质、化学标志物、遗传物质等的周期性成像或取样，作为治疗方案的标志物或指标。在其他方法中，通过评估相关标志物或适合此类治疗的指标，对受试者进行预先筛选或鉴定为需要此类治疗。
本发明提供了一种监测治疗进展的方法。该方法包括在患有或易患本文所述的病症或其症状的受试者中确定诊断标志物(标志物)(例如由本文化合物调节的本文描述的任何靶标或细胞类型)水平或诊断测量(例如筛选、测定)的步骤，其中受试者已被给予足以治疗疾病或其症状的治疗量的本文的化合物。可以将在该方法中确定的标志物水平与健康正常对照或其他患病患者中的已知标志物水平进行比较，以确定受试者的疾病状态。在优选的实施方案中，在确定第一水平之后的时间点确定受试者中标志物的第二水平，并且将这两个水平进行比较以监测疾病进程或治疗的功效。在某些优选的实施方案中，在开始根据本发明的治疗之前确定受试者中标志物的治疗前水平；然后可以将该标志物的治疗前水平与治疗开始后受试者中的标志物水平进行比较，以确定治疗的功效。
可以确定受试者中的标志物水平或标志物活性至少一次。标志物水平的比较(例如与之前或之后从同一患者、另一名患者或正常受试者获得的标志物水平的另一测量值的比较)可用于确定根据本发明的治疗是否具有期望的效果，从而允许适当调整剂量水平。可以使用本领域已知的或本文描述的任何合适的取样/表达测定方法来进行标志物水平的测定。优选地，首先从受试者中取出组织或体液样本。合适样本的实例包括血液、尿液、组织、口腔或脸颊细胞，以及含有根部的毛发样品。其他合适的样品对于本领域技术人员来说是已知的。样品中蛋白质水平和/或mRNA水平(例如，标志物水平)的测定可以使用本领域已知的任何合适的技术进行，包括但不限于酶免疫测定、ELISA、放射性标记/测定技术、印迹/化学发光法、实时PCR等。
对于临床应用，本文公开的化合物被配制成药物组合物(或制剂)用于各种给药方式。应当理解，根据本发明使用的化合物可以与生理上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂(即这些中的一种、两种或所有三种)一起给药。本文公开的药物组合物可以通过任何合适的途径给药，优选地通过口服、眼部(包括玻璃体内)、直肠、鼻腔、局部(包括口腔和舌下)、舌下、经皮、鞘内(intrathecal)、经鼓膜、经粘膜或肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内和真皮内)给药。优选地，药物组合物是眼部给药的。其他制剂可以方便地以单位剂型存在，例如片剂和缓释胶囊，以及脂质体内，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。药物制剂通常通过将活性物质或其药学上可接受的盐与常规药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合来制备。赋形剂的实例是水、凝胶、阿拉伯胶、乳糖、微晶纤维素、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石、胶体二氧化硅等。此类制剂还可包含其他药学活性剂和常规添加剂，例如稳定剂、润湿剂、乳化剂、调味剂、缓冲剂等。通常，活性化合物的量为制剂的0.1-95重量％，优选地在肠胃外使用的制剂的0.2-20重量％，更优选地在口服制剂中为1-50重量％。制剂可以通过已知的方法(如造粒、压片、微胶囊化、喷雾包衣(spray coating)等)进一步制备。制剂可以通过常规方法制备成片剂、滴眼剂、乳膏剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、糖浆剂、悬液剂、栓剂或注射剂的剂型。液体制剂可以通过将活性物质溶解或悬浮于水或其他合适的载体中来制备。片剂和颗粒剂可以以常规方式包衣。为了长时间维持治疗有效的血浆浓度，可将本文公开的化合物掺入缓释制剂中。
特定化合物的剂量水平和给药频率取决于多种因素，包括所用特定化合物的效力，该化合物的代谢稳定性和作用时间长度，患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食，给药方式和时间，排泄率，药物组合，待治疗病症的严重程度，以及患者正在接受的治疗。例如，每日剂量可以在每公斤体重约0.001mg至约100mg的范围内，单独或多次给药，例如每次约0.01mg至约25mg。通常，这种剂量是通过口服给药，但也可以选择肠胃外给药。
定义
“任选(optional)”或“任选地(optionally)”是指后续描述的事件或情况可能但不一定会发生，并且该描述包括其中事件或情况发生的情况和其中其不发生的情况。
术语“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子(即1、2、3、4、5或6个碳原子)的直链、支链或环状或部分环状的烷基。对于包含环状部分的“C1-C6烷基”，其应该由3至6个碳原子形成。对于“C1-C6烷基”范围的部分，考虑其所有亚组，例如C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C1烷基、C2-C6烷基、C2-C5烷基、C2-C4烷基、C2-C3烷基、C2烷基、C3-C6烷基、C3-C5烷基、C3-C4烷基、C3烷基、C4-C6烷基、C4-C5烷基、C4烷基、C5-C6烷基、C5烷基和C6烷基。“C1-C6烷基”的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、环丙基甲基，以及直链、支链或环状或部分环状的戊基和己基等。
当一个术语表示一个范围时，例如C1-C6烷基定义中的“1至6个碳原子”，每个整数都被认为是公开的，即1、2、3、4、5和6。
术语“卤原子”是指卤素原子，且优选地为F、Cl、Br或I。
术语“C6-C10芳基”表示包含6至10个环原子的芳族单环或稠合双环烃环系统。“C6-C10芳基”的实例包括苯基、茚基、萘基和萘。
术语“C1-C9杂芳基”表示具有5至10个环原子的芳族单环或稠合双环杂芳环系统，其中1至9个环原子为碳且一个或多个环原子选自氮、硫和氧。“C1-C9杂芳基”的实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、四唑基、喹唑啉基、吲哚基、吲哚啉基、异吲哚基、异吲哚啉基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并二氧戊环(1,3-benzodioxolyl)、1,4-苯并二噁英基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基和苯并二氢吡喃基。
“有效量”是指赋予接受治疗的受试者治疗效果的根据本发明使用的化合物量。治疗效果可以是客观的(即可以通过一些测试或标志来测定)或主观的(即受试者对效果给出的表示或感觉)。
如本文所使用的，术语“给药(administration)”或“给药(administering)”是指本文公开的化合物的给药途径。示例性的给药途径包括但不限于口服、眼部(例如玻璃体内)、局部、静脉内、腹膜内、动脉内和肌肉内。优选的给药途径可以根据各种因素而变化，例如包含本文公开的化合物的药物组合物的组分，潜在或实际疾病的部位和疾病的严重程度。
术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。它们是指可能患有或易患疾病或病症，但可能或不可能患有疾病或病症的人类或其他哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、猪、羊、马或灵长类动物)。优选地受试者是人。
根据本发明使用的化合物可以通过名称或化学结构来公开。如果化合物的名称与其相关的化学结构之间存在差异，则以化学结构为准。
本发明的化合物的制备
本文公开的式(I)和(II)化合物可以通过常规方法或与常规方法类似的方法制备。各个反应步骤的合适反应条件是本领域技术人员已知的。用于制备式(I)和(II)化合物的必要原料或是可商购的，或是可以通过本领域已知的方法制备。
式(I)和(II)化合物可以具有一个或多个手性碳原子，因此它们可以以旋学异构体的形式获得，例如作为纯对映异构体，或作为对映异构体的混合物或作为含有非对映异构体的混合物。分离旋学异构体的混合物以获得纯对映异构体在本领域中是众所周知的，并且可以例如通过用光学活性(手性)酸分步结晶盐或通过手性柱上的色谱分离来实现。
下文描述本发明实施例的具体实验程序。可以进行这些方法以得到游离碱形式或酸加成盐形式的本发明的化合物。根据从碱化合物制备酸加成盐的常规程序，可通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理溶液来获得药学上可接受的酸加成盐。上文提到了加成盐形成酸的实施例。在本文描述的合成路线中使用的化学品可以包括例如溶剂、试剂、催化剂以及保护基和去保护基试剂。保护基的实例是叔丁氧羰基(Boc)、苄基和三苯甲基。下文描述的方法还可以额外地包括在本文具体描述的步骤之前或之后的步骤，以添加或去除合适的保护基以最终允许合成化合物。此外，可以以交替序列或顺序进行各种合成步骤以得到所需的化合物。
可用于合成适当化合物的合成化学转化和保护基方法(保护和去保护)是本领域已知的，并且包括例如R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCHPublishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,3rd Ed.,John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser andFieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley andSons(1995)及其后续版本中记载的那些。
现在将通过以下非限制性实施例进一步举例说明本发明。下文的具体实施例将被解释为仅举例说明性的，而不以任何方式限制本公开的其余部分。无需进一步解释，相信本领域技术人员可以根据本文的描述充分利用本发明。本文引用的所有参考文献和出版物均通过引用全文纳入本文。
一般合成程序1
Figure BDA0003852227910000151
在一般合成程序1中，邻苯二甲酸酐1进行缩合环脱水以产生邻苯二甲酰亚胺2，然后进行水解以形成邻苯二甲酸3。然后通过制备型HPLC分离邻苯二甲酸3的位置异构体。
一般合成程序2
Figure BDA0003852227910000161
在一般合成程序2中，邻苯二甲酸酐4与叔丁醇反应，然后通过超临界流体色谱(SFC)分离位置异构单酯，以产生邻苯二甲酸单叔丁酯5。邻苯二甲酸单叔丁酯5随后进行偶联脱保护，产生邻苯二甲酸6。
钯催化的偶联可用于通过用替代取代基取代邻苯二甲酸单叔丁酯5或邻苯二甲酸6的溴。
实施例
实施例1和2
Figure BDA0003852227910000162
邻苯二甲酰胺6在测定条件下降解(参见下文对神经降压素(NTS)闪烁迫近分析法(SPA)的描述)，得到两种相应的邻苯二甲酰亚胺水解产物：5-溴-2-[(6-甲基吡啶-2基)氨基甲酰基]苯甲酸(实施例1)和4-溴-2-[(6-甲基吡啶-2基)氨基甲酰基]苯甲酸(实施例2)。
或者，实施例1和2可以根据一般合成程序1和/或2制备。
实施例3至30
实施例3至30可以根据一般合成程序1和/或2制备。
Figure BDA0003852227910000163
Figure BDA0003852227910000171
Figure BDA0003852227910000181
Figure BDA0003852227910000191
Figure BDA0003852227910000201
Figure BDA0003852227910000211
Figure BDA0003852227910000221
生物数据
神经降压素闪烁迫近分析法
本发明的示例性化合物在神经降压素(NTS)闪烁迫近分析法(SPA)中进行了试验，IC50数据示出于下表中。NTS是一种13个氨基酸的神经肽，是一种分拣蛋白配体。IC50是对抑制NTS与分拣蛋白结合达50％所需的化合物量的量度。本领域技术人员将认识到IC50值越低，实现所需效果需要的化合物越少，并且因此减少了不希望的脱靶效应的几率。
通过测量SPA形式中与h分拣蛋白结合的3H-神经降压素的代替来确定化合物亲和力。在含有100mM NaCl、2.0mM CaCl2、0.1％BSA和0.1％Tween-20的50mM HEPES pH 7.4测定缓冲液中，总体积为40μl。在加入5nM[3H]-神经降压素和Ni螯合成像珠(Perkin Elmer)之前，在室温下用150nM的6his-分拣蛋白预孵育化合物30分钟，6小时后在ViewLux上以360s的曝光时间读取板。使用10个药物浓度(涵盖3个组(十个一组))对化合物进行剂量反应评估。IC50值是使用Xlfit 4(IDBS,UK)通过使用sigmoid浓度响应(可变斜率)的非线性回归计算。报告的所有值是至少4次测定的平均值。
下表中的数据表明本文公开的化合物是分拣蛋白抑制剂。
Figure BDA0003852227910000222
Figure BDA0003852227910000231
*表示在50μM的抑制％
糖尿病小鼠模型
闪光视网膜电图(fERG)用于在链脲霉素(STZ)诱导糖尿病之前(基线)和诱导后8周测量小鼠视网膜光敏细胞的电反应。小鼠暴露于不断增加的闪光强度，并记录以幅度测量的由此产生的电反应。本领域技术人员将认识到，具有较高测量幅度的细胞指示健康细胞，而具有较低幅度的细胞指示受损细胞，其不再最佳地发挥功能。在实验组中，小鼠通过玻璃体内给药给予多克隆抗分拣蛋白抗体(2μl Dulbecco磷酸盐缓冲盐水中的1μg/μl溶液)，而在对照组中，小鼠仅给予载体(Dulbecco磷酸盐缓冲盐水)。两组之间的所有其他变量，例如食物摄入、饮食、运动水平和环境富集暴露都保持相同。
图1和图2示出了与实验组和对照组的基线相比，诱导后8周fERG反应的降低。从数据中可以看出，与对照组相比，实验组的fERG反应降低较少。这表明与载体对照组相比，给予多克隆抗分拣蛋白抗体能够更好地保护小鼠的视网膜细胞免受损伤，因此表明可以减弱疾病的进展。不希望囿于理论，认为多克隆抗体与分拣蛋白竞争结合p75NTR，从而防止所述受体被分拣蛋白激活。
图1示出了fERG反应的“a波”成分。图2示出了fERG反应的“b波”成分。该数据表明，干扰p75NTR/分拣蛋白/神经营养因子前体和/或分拣蛋白/神经营养因子前体复合物对一系列光敏细胞类型有效。该效果不限于单个细胞类型的事实是有利的，因为可以同时靶向多种细胞类型并因此产生更有效的疗法来解决糖尿病性视网膜病变。
该研究的结果表明，分拣蛋白拮抗剂可用于预防或治疗糖尿病性视网膜病变。
重复该研究但进行了修改，使得通过玻璃体内给药(2μl Dulbecco磷酸盐缓冲盐水中的1μg/μl溶液)给予对照组的小鼠本申请的实施例8(分拣蛋白抑制剂)两次，而非多克隆抗分拣蛋白抗体。
从图3和图4中的数据可以看出，与对照组相比，实验组在诱导后8周的fERG反应与基线相比的降低较少。这表明，与载体对照组相比，给予分拣蛋白抑制剂能够更好地保护小鼠的视网膜细胞免受损伤，因此表明可以减弱疾病的进展。出人意料的是，小分子分拣蛋白抑制剂(实施例8)的保护作用大于第一项研究中证明的多克隆抗体的保护作用。
该研究的结果证明本文公开的式(I)和(II)化合物可用于预防或治疗糖尿病性视网膜病变。
编号的实施方案
编号的实施方案1.一种用于预防或治疗糖尿病性视网膜病变的分拣蛋白拮抗剂。
编号的实施方案2.根据编号的实施方案1中所使用的分拣蛋白拮抗剂，其中
(i)分拣蛋白拮抗剂破坏分拣蛋白或分拣蛋白相关分子与神经营养因子前体分子之间的相互作用；和/或
(ii)分拣蛋白拮抗剂破坏分拣蛋白或分拣蛋白相关分子与p75NTR分子之间的相互作用。
编号的实施方案3.根据编号的实施方案2中所使用的分拣蛋白拮抗剂，其中所述分拣蛋白是成熟的分拣蛋白或其中所述分拣蛋白相关分子是SorCS2。
编号的实施方案4.根据编号的实施方案1至3中所使用的分拣蛋白拮抗剂，其中所述分拣蛋白拮抗剂是分拣蛋白抑制剂。
编号的实施方案5.根据编号的实施方案1至4中任一项所使用的分拣蛋白拮抗剂，其中所述分拣蛋白拮抗剂具有<2000Da的分子量，优选地其中所述分拣蛋白拮抗剂具有<1000Da的分子量。
编号的实施方案6.根据编号的实施方案1至5中任一项所使用的分拣蛋白拮抗剂，其中所述分拣蛋白拮抗剂是式(I)化合物：
Figure BDA0003852227910000251
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、几何异构体、互变异构体、旋学异构体、N-氧化物和/或其前药，其中
Y选自-O-、-NR5-和-S-；
Z选自任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C6-C10芳基和任选地取代的C1-C9杂芳基；
A、B、C和D各自独立地选自H、任选地取代的C1-C6烷基、卤素、NO2、任选地取代的C6-C10芳基、任选地取代的C1-C9杂芳基、-OR6、NR7R8、-SR9，-C(O)OR10，-C(O)NR11R12，-C(O)SR13，C(O2)SR14；
R1、R4、R5、R6、R9、R10、R13和R14各自独立地选自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地被一个或多个卤原子取代；以及
R2、R3、R7、R8、R11和R12各自独立地选自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地被一个或多个卤素原子取代，或R2和R3、R7和R8、和/或R11和R12可以与它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环，任选地被一个或多个卤原子取代。
编号的实施方案7.根据编号的实施方案6中所使用的分拣蛋白拮抗剂，其中Y是-NR5-，优选地Y是-NH-。
编号的实施方案8.根据编号的实施方案6或7中所使用的分拣蛋白拮抗剂，其中A和D是H。
编号的实施方案9.根据编号的实施方案6至8中任一项所使用的分拣蛋白拮抗剂，其中B和C独立地选自H、卤素、CF3、NO2和C1-C3烷基。
编号的实施方案10.根据编号的实施方案6至9中任一项所使用的分拣蛋白拮抗剂，其中C是H。
编号的实施方案11.根据编号的实施方案6至10中任一项所使用的分拣蛋白拮抗剂，其中B选自卤素和CF3，优选地其中B是Br或CF3。
编号的实施方案12.根据编号的实施方案6至11中任一项所使用的分拣蛋白拮抗剂，其中Z是任选地取代的C6-C10芳基或任选地取代的C1-C9杂芳基，更优选地Z是任选地取代的苯基、任选地取代的吡啶基或任选地取代的嘧啶基。
编号的实施方案13.根据编号的实施方案12中所使用的分拣蛋白拮抗剂，其中Z被一个或多个独立地选自-OR15、卤素和C1-C4烷基的取代基取代，其中R15是H、卤素或C1-C3烷基，优选地其中Z被一个或多个选自Cl、-OMe和Me的取代基取代；
和/或其中亚烷基连接至基团Z的两个相邻原子以形成5或6元部分饱和或饱和环，任选地其中亚烷基被一个或多个卤原子取代。
编号的实施方案14.根据前述权利要求中任一项所使用的分拣蛋白拮抗剂，其中所述分拣蛋白拮抗剂是
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-甲基-6-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-氯-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(丙-2-基)苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-硝基苯甲酸；
·4-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-[1,1'-联苯基]-3-羧酸；
·4-溴-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·4-氯-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·4-甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-(三氟甲基)苯甲酸；
·4,5-二氯-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·4,5-二甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·3-甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(丁-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(丙-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[苯基氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(3-甲基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-[(6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·2-[(5,6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·2-[(5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、旋学异构体、N-氧化物和/或前药，优选地分拣蛋白拮抗剂是
·5-溴-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-氯-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(丙-2-基)苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-硝基苯甲酸；
·4-溴-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-(三氟甲基)苯甲酸；
·4,5-二氯-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·4,5-二甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(3-甲基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-[(6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·2-[(5，6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·2-[(5，6，7，8-四氢喹啉-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、旋学异构体、N-氧化物和/或前药。
编号的实施方案15.一种药物制剂，其包含如编号的实施方案1至14中任一项所定义的分拣蛋白拮抗剂和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，用于治疗或预防糖尿病性视网膜病变，优选地其中所述制剂是眼用制剂。
参考文献
1.Wong，T.Y.，et al.，Diabetic retinopathy.Nat Rev Dis Primers，2016.2：p.16012.NCD Risk Factor Collaboration(NCD-RisC).Worldwide trends in diabetessince 1980：a pooled analysis of 751 population-based studies with 4.4 millionparticipants(vol 387，pg 1513，2016).Lancet，2017.389(10068)：p.E2-E2.
2.Antonetti，D.A.，R.Klein，and T.W.Gardner，Diabetic retinopathy.N EnglJ Med，2012.366(13)：p.1227-39.
3.Jansen，P.，et al.，Roles for the pro-neurotrophin receptor sortilinin neuronal development，aging and brain injury.Nature Neuroscience(2007)，10(11)，pp.1449-1457.
4.Tenk，H.K.，et al.，ProBDNF induces neuronal apoptosis via activationof a receptor complex of p75NTR and sortilin.J Neuroscience(2005)，10(11)，pp.1449-1457.
5.Nykjaer，A.，et al.，Sortilin is essential for proNGF-induced neuronalcell death.Nature(2004)，427(6977)，pp.843-848.
6.T.J.
Figure BDA0003852227910000281
et al.The identification of AF38469：An orallybioavailable inhibitor of the VPS10P family sorting receptor Sortilin，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 24(2014)177-180.
在说明书中通篇引用并构成说明书的一部分的序列。
SEQ ID NO:1(全长分拣蛋白-亚型1)
Figure BDA0003852227910000291
SEQ ID NO:2(全长分拣蛋白-亚型2)
Figure BDA0003852227910000292
SEQ ID NO:3(全长分拣蛋白-亚型3)
Figure BDA0003852227910000301
序列表
<110> Insusense ApS
<120> 化合物
<130> RMC00172WO
<140>
<141> 2021-03-19
<150> EP 20164345.9
<151> 2020-03-19
<160> 3
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 831
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
Met Glu Arg Pro Trp Gly Ala Ala Asp Gly Leu Ser Arg Trp Pro His
1 5 10 15
Gly Leu Gly Leu Leu Leu Leu Leu Gln Leu Leu Pro Pro Ser Thr Leu
20 25 30
Ser Gln Asp Arg Leu Asp Ala Pro Pro Pro Pro Ala Ala Pro Leu Pro
35 40 45
Arg Trp Ser Gly Pro Ile Gly Val Ser Trp Gly Leu Arg Ala Ala Ala
50 55 60
Ala Gly Gly Ala Phe Pro Arg Gly Gly Arg Trp Arg Arg Ser Ala Pro
65 70 75 80
Gly Glu Asp Glu Glu Cys Gly Arg Val Arg Asp Phe Val Ala Lys Leu
85 90 95
Ala Asn Asn Thr His Gln His Val Phe Asp Asp Leu Arg Gly Ser Val
100 105 110
Ser Leu Ser Trp Val Gly Asp Ser Thr Gly Val Ile Leu Val Leu Thr
115 120 125
Thr Phe His Val Pro Leu Val Ile Met Thr Phe Gly Gln Ser Lys Leu
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Tyr Arg Ser Glu Asp Tyr Gly Lys Asn Phe Lys Asp Ile Thr Asp Leu
145 150 155 160
Ile Asn Asn Thr Phe Ile Arg Thr Glu Phe Gly Met Ala Ile Gly Pro
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Glu Asn Ser Gly Lys Val Val Leu Thr Ala Glu Val Ser Gly Gly Ser
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Arg Gly Gly Arg Ile Phe Arg Ser Ser Asp Phe Ala Lys Asn Phe Val
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Gln Asn Ser Asp Tyr Leu Leu Ala Leu Ser Thr Glu Asn Gly Leu Trp
225 230 235 240
Val Ser Lys Asn Phe Gly Gly Lys Trp Glu Glu Ile His Lys Ala Val
245 250 255
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260 265 270
Ala Asn Gly Ser Cys Lys Ala Asp Leu Gly Ala Leu Glu Leu Trp Arg
275 280 285
Thr Ser Asp Leu Gly Lys Ser Phe Lys Thr Ile Gly Val Lys Ile Tyr
290 295 300
Ser Phe Gly Leu Gly Gly Arg Phe Leu Phe Ala Ser Val Met Ala Asp
305 310 315 320
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325 330 335
Trp Ser Met Ala Gln Leu Pro Ser Val Gly Gln Glu Gln Phe Tyr Ser
340 345 350
Ile Leu Ala Ala Asn Asp Asp Met Val Phe Met His Val Asp Glu Pro
355 360 365
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Glu Thr Asp Phe Thr Asn Val Thr Ser Leu Arg Gly Val Tyr Ile Thr
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Asp Ala Thr Ala Lys Asn Lys Asn Glu Cys Ser Leu His Ile His Ala
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Ser Tyr Ser Ile Ser Gln Lys Leu Asn Val Pro Met Ala Pro Leu Ser
465 470 475 480
Glu Pro Asn Ala Val Gly Ile Val Ile Ala His Gly Ser Val Gly Asp
485 490 495
Ala Ile Ser Val Met Val Pro Asp Val Tyr Ile Ser Asp Asp Gly Gly
500 505 510
Tyr Ser Trp Thr Lys Met Leu Glu Gly Pro His Tyr Tyr Thr Ile Leu
515 520 525
Asp Ser Gly Gly Ile Ile Val Ala Ile Glu His Ser Ser Arg Pro Ile
530 535 540
Asn Val Ile Lys Phe Ser Thr Asp Glu Gly Gln Cys Trp Gln Thr Tyr
545 550 555 560
Thr Phe Thr Arg Asp Pro Ile Tyr Phe Thr Gly Leu Ala Ser Glu Pro
565 570 575
Gly Ala Arg Ser Met Asn Ile Ser Ile Trp Gly Phe Thr Glu Ser Phe
580 585 590
Leu Thr Ser Gln Trp Val Ser Tyr Thr Ile Asp Phe Lys Asp Ile Leu
595 600 605
Glu Arg Asn Cys Glu Glu Lys Asp Tyr Thr Ile Trp Leu Ala His Ser
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Thr Asp Pro Glu Asp Tyr Glu Asp Gly Cys Ile Leu Gly Tyr Lys Glu
625 630 635 640
Gln Phe Leu Arg Leu Arg Lys Ser Ser Met Cys Gln Asn Gly Arg Asp
645 650 655
Tyr Val Val Thr Lys Gln Pro Ser Ile Cys Leu Cys Ser Leu Glu Asp
660 665 670
Phe Leu Cys Asp Phe Gly Tyr Tyr Arg Pro Glu Asn Asp Ser Lys Cys
675 680 685
Val Glu Gln Pro Glu Leu Lys Gly His Asp Leu Glu Phe Cys Leu Tyr
690 695 700
Gly Arg Glu Glu His Leu Thr Thr Asn Gly Tyr Arg Lys Ile Pro Gly
705 710 715 720
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725 730 735
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Lys Ser Asn Ser Val Pro Ile Ile Leu Ala Ile Val Gly Leu Met Leu
755 760 765
Val Thr Val Val Ala Gly Val Leu Ile Val Lys Lys Tyr Val Cys Gly
770 775 780
Gly Arg Phe Leu Val His Arg Tyr Ser Val Leu Gln Gln His Ala Glu
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<210> 2
<211> 830
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
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1 5 10 15
Gly Leu Gly Leu Leu Leu Leu Leu Gln Leu Leu Pro Pro Ser Thr Leu
20 25 30
Ser Gln Asp Arg Leu Asp Ala Pro Pro Pro Pro Ala Ala Pro Leu Pro
35 40 45
Arg Trp Ser Gly Pro Ile Gly Val Ser Trp Gly Leu Arg Ala Ala Ala
50 55 60
Ala Gly Gly Ala Phe Pro Arg Gly Gly Arg Trp Arg Arg Ser Ala Pro
65 70 75 80
Gly Glu Asp Glu Glu Cys Gly Arg Val Arg Asp Phe Val Ala Lys Leu
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Ala Asn Asn Thr His Gln His Val Phe Asp Asp Leu Arg Gly Ser Val
100 105 110
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Tyr Arg Ser Glu Asp Tyr Gly Lys Asn Phe Lys Asp Ile Thr Asp Leu
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Ile Asn Asn Thr Phe Ile Arg Thr Glu Phe Gly Met Ala Ile Gly Pro
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405 410 415
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435 440 445
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450 455 460
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485 490 495
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515 520 525
Ser Gly Gly Ile Ile Val Ala Ile Glu His Ser Ser Arg Pro Ile Asn
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Val Ile Lys Phe Ser Thr Asp Glu Gly Gln Cys Trp Gln Thr Tyr Thr
545 550 555 560
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Val Leu Gln Gln His Ala Glu Ala Asn Gly Val Asp Gly Val Asp Ala
660 665 670
Leu Asp Thr Ala Ser His Thr Asn Lys Ser Gly Tyr His Asp Asp Ser
675 680 685
Asp Glu Asp Leu Leu Glu
690

Claims (14)

1.一种用于预防或治疗糖尿病性视网膜病变的分拣蛋白拮抗剂，其中所述分拣蛋白拮抗剂是式(I)化合物：
Figure FDA0003852227900000011
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、几何异构体、互变异构体、旋学异构体、N-氧化物和/或其前药，其中
Y选自-O-、-NR5-和-S-；
Z选自任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C6-C10芳基和任选地取代的C1-C9杂芳基，
其中C6-C10芳基和C1-C9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OR15、卤素和C1-C4烷基的取代基取代，其中R15是H、C1-C3烷基或C4烷基，
和/或其中亚烷基连接到C6-C10芳基或C1-C9杂芳基的两个相邻原子以形成5或6元部分饱和或饱和环，任选地其中亚烷基被一个或多个卤原子取代；
A、B、C和D各自独立地选自H、任选地取代的C1-C6烷基、卤素、NO2、任选地取代的C6-C10芳基、任选地取代的C1-C9杂芳基、-OR6、NR7R8、-SR9，-C(O)OR10，-C(O)NR11R12，-C(O)SR13，C(O2)SR14；
R1、R4、R5、R6、R9、R10、R13和R14各自独立地选自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地被一个或多个卤原子取代；以及
R2、R3、R7、R8、R11和R12各自独立地选自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地被一个或多个卤素原子取代，或R2和R3、R7和R8、和/或R11和R12可以与它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环，任选地被一个或多个卤原子取代。
2.根据权利要求1中所使用的分拣蛋白拮抗剂，其中
(i)分拣蛋白拮抗剂破坏分拣蛋白或分拣蛋白相关分子与神经营养因子前体分子之间的相互作用；和/或
(ii)分拣蛋白拮抗剂破坏分拣蛋白或分拣蛋白相关分子与p75NTR分子之间的相互作用。
3.根据权利要求2中所使用的分拣蛋白拮抗剂，其中所述分拣蛋白是成熟的分拣蛋白或其中所述分拣蛋白相关分子是SorCS2。
4.根据权利要求1至3中任一项所使用的分拣蛋白拮抗剂，其中所述分拣蛋白拮抗剂是分拣蛋白抑制剂。
5.根据权利要求1至4中任一项所使用的分拣蛋白拮抗剂，其中所述分拣蛋白拮抗剂具有<2000Da的分子量，优选地其中所述分拣蛋白拮抗剂具有<1000Da的分子量。
6.根据权利要求1至5中任一项所使用的分拣蛋白拮抗剂，其中Y是-NR5-，优选地Y是-NH-。
7.根据权利要求1至6中任一项所使用的分拣蛋白拮抗剂，其中A和D是H。
8.根据权利要求1至7中任一项所使用的分拣蛋白拮抗剂，其中B和C独立地选自H、卤素、CF3、NO2、C1-C3烷基和C4烷基。
9.根据权利要求1至8中任一项所使用的分拣蛋白拮抗剂，其中C是H。
10.根据权利要求1至9中任一项所使用的分拣蛋白拮抗剂，其中B选自卤素和CF3，优选地其中B是Br或CF3。
11.根据权利要求1至10中任一项所使用的分拣蛋白拮抗剂，其中Z是任选地取代的C6-C10芳基或任选地取代的C1-C9杂芳基，更优选地Z是任选地取代的苯基、任选地取代的吡啶基或任选地取代的嘧啶基。
12.根据权利要求1至11中任一项所使用的分拣蛋白拮抗剂，其中基团Z的C6-C10芳基和C1-C9杂芳基任选地被一个或多个选自Cl、-OMe和Me的取代基取代；
和/或其中亚烷基连接到C6-C10芳基或C1-C9杂芳基的两个相邻原子以形成5或6元部分饱和或饱和环，任选地其中亚烷基被一个或更多的卤原子取代。
13.根据前述权利要求中任一项所使用的分拣蛋白拮抗剂，其中分拣蛋白拮抗剂是
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-甲基-6-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-氯-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(丙-2-基)苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-硝基苯甲酸；
·4-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-[1,1'-联苯基]-3-羧酸；
·4-溴-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·4-氯-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·4-甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-(三氟甲基)苯甲酸；
·4,5-二氯-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·4,5-二甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·3-甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(丁-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(丙-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[苯基氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(3-甲基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-[(6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·2-[(5,6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·2-[(5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、旋学异构体、N-氧化物和/或前药，优选地分拣蛋白拮抗剂是
·5-溴-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-氯-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(丙-2-基)苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-硝基苯甲酸；
·4-溴-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-(三氟甲基)苯甲酸；
·4,5-二氯-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·4,5-二甲基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(3-甲基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·5-溴-2-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基甲酰基]苯甲酸；
·2-[(6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·2-[(5,6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
·2-[(5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酸；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、旋学异构体、N-氧化物和/或前药。
14.一种药物制剂，其包含如权利要求1至14中任一项所定义的分拣蛋白拮抗剂和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，用于治疗或预防糖尿病性视网膜病变，优选地其中所述制剂是眼用制剂。
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