MXPA02001394A - Agentes antibacterianos. - Google Patents

Agentes antibacterianos.

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Abstract

Se describen los compuestos de la formula (II) como agentes antibacterianos, en donde Q representa un radical de la formula: -N (OH) CH (=O) o de la formula: -C (=0) NH (OH); R1 representa hidrogeno, alquilo de 1 a 6 atomos de carbono o alquilo de 1 a 6 atomos de carbono sustituido con uno o mas atomos de halogeno, o, excepto cuando Q es un radical de la formula: -N(OH)CH(=O), un grupo hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 atomos de carbono, alqueniloxi de 1 a 6 atomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 atomos de carbono, o di-(alquil de 1 a 6 atomos de carbono)amino; R2 representa un grupo alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, cicloalquil (alquilo de 1 a 6 atomos de carbono) - o aril (alquilo de 1 a 6 atomos de carbono) - sustituidos o no sustituidos; y A representa un grupo de la formula (IIA), o (IIB), en donde R4 representa la cadena lateral de un alfa-aminoacido natural o no natural, y R5, y R6 cuando son tomados conjuntamente con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos forman un primer anillo heterociclico saturado de 5 a 7 atomos como se especifica en la descripcion.

Description

AGENTES ANTIBACTERIANOS Campo de la Invención Esta invención se refiere a los novedosos derivados del ácido hidroxámico y de la N-formilhidroxilamina que tienen actividad antibacteriana, a los métodos de tratamiento utilizando tales compuestos, y a las composiciones farmacéuticas y veterinarias que comprenden tales compuestos.
Antecedentes de la Invención Muchas clases de agentes antibacterianos son conocidas, incluyendo las penicilinas y las cefalosporinas, tetraciclinas, sulfonamidas, monobactamas, fluoroquinolonas y quinolonas, aminoglucósidos, glucopéptidos, macrólidos, polimixinas, lincosamidas, trimetoprim y cloranfenicol. Los mecanismos fundamentales de acción de estas clases antibacterianas varían. La resistencia bacteriana a muchos antibacterianos conocidos en un problema creciente. En consecuencia, existe una necesidad continua en la técnica para agentes antibacterianos alternativos, especialmente aquellos que tienen mecanismos de acción fundamentalmente diferentes de las clases conocidas. REF 136160 Entre los patógenos Gram positivos, tales como los Estafilococos, Estreptococos, Micobacterias y Enterococos, las cepas resistentes han evolucionado/aumentado, lo cual las hace particularmente difíciles de erradicar. Los ejemplos de tales cepas son Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) , Estafilococos coagulasa-negativos resistentes a la meticilina (MRCNS) , Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina y Enterococcus faecium múltiplemente resistente. Las bacterias patógenas son frecuentemente resistentes a los aminoglucósidos, la ß-lactama (penicilinas y cefalosporinas) y tipos de antibióticos del cloranfenicol. Esta resistencia involucra la inactivación enzimática del antibiótico por hidrólisis o mediante formación de derivados inactivos. La familia de las ß-lactamas (penicilina y cefalosporina) de los antibióticos están caracterizados por la presencia de la estructura del anillo de ß-lactama. La resistencia a esta familia de antibióticos en aislados clínicos es más comúnmente debida a la producción de una enzima "penicilinasa" (ß-lactamasa) por la bacteria resistente que hidroliza el anillo de ß-lactama eliminando de este modo su actividad antibacteriana. Recientemente ha existido el surgimiento de cepas de enterococos resistentes a la vancomicina ( oodford N. 1998 Glycopeptide-resistant enterococci: a decade of experience Journal of Medical Microbiology. 47(10:849-62). Los enterococos resistentes a la vancomicina son particularmente peligrosos ya que éstos son causas frecuentes de infecciones basadas en hospitales y son inherentemente resistentes a la mayoría de los antibióticos. La vancomicina funciona mediante el enlace a los residuos D-Ala-D-ala terminales del precursor de peptídoglucano de la pared celular. La resistencia de alto nivel a la vancomicina es conocida como VanA y es conferida por genes localizados sobre un elemento transponible que alteran los residuos terminales a D-Ala-D-lac, reduciendo de este modo la afinidad por la vancomicina. En vista de la rápida aparición de bacterias resistentes a múltiples fármacos, el desarrollo de agentes antibacterianos con novedosos modos de acción que sean efectivos contra el número creciente de bacterias resistentes, particularmente los enterococos resistentes a la vancomicina y las bacterias resistentes a los antibióticos de ß-lactama, tales como el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, es de la mayor importancia.
Breve Descripción de la Invención Esta invención está basada en el hallazgo de que ciertos derivados de ácido hidroxámico y de N-formilhidroxilamina tienen actividad antibacteriana, y hace disponible un nuevo grupo de agentes antibacterianos. Se ha encontrado que los compuestos con los cuales esta invención está relacionada son antibacterianos con respecto a una gama de bacterias, con potencia contra organismos Gram-positivos que es en general mayor que contra los Gram-negativos . Muchos de los compuestos de la invención muestran actividad contra bacterias responsables de las infecciones respiratorias, tales como Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae . Aunque pueda ser de interés establecer el mecanismo de acción de los compuestos con los cuales está relacionada la invención, es su habilidad de inhibir el crecimiento bacteriano el que los hace útiles. No obstante, se cree actualmente que su actividad antibacteriana es debida, al menos en parte, a la inhibición intracelular de la polipéptido-desformilasa bacteriana (PDF; EC 3.5. 1.31). Toda la síntesis de proteínas, mediada por los ribosomas, inicia con un residuo de metionina. En los procariotes la porción metionilo llevada por el ARNt iniciador es N-formilada antes de su incorporación dentro de un polipéptido. En consecuencia, la N-formilmetionina está siempre presente en el extremo N de un polipéptido bacteriano naciente. No obstante, la mayoría de las proteínas maduras no conservan el grupo N-formilo o el residuo de metionina terminal . La desformilación es requerida antes de la eliminación de la metionina, ya que la metionina-aminopeptidasa no reconoce los péptidos con un residuo de formilmetionina N-terminal (Solbiati y colaboradores, J. Mol. Biol. 290:607-614, 1999). Por lo tanto, la desformilación es un paso crucial en la biosíntesis de proteínas bacterianas y la enzima responsable, PDF, es esencial para el desarrollo bacteriano normal. Aunque el gen que codifica para PDF { def) está presente en todas las bacterias patógenas para las cuales son conocidas las secuencias (Meinnel y colaboradores, J. Mol. Biol. 266:939-49, 1997), éste no tiene contraparte eucariótica, haciéndolo un objetivo atractivo para la quimioterapia antibacteriana. El aislamiento y la caracterización de PDF ha sido facilitado por un entendimiento de la importancia del ion metálico en el sitio activo (Groche y colaboradores, Biophys. Biochem. Res. Commun., 246:324-6, 1998). La forma de Fe2+ es altamente activa in vivo pero es inestable cuando se aisla debido a la degradación oxidativa (Rajagopalan y colaboradores, J. Biol. Chem. 273:22305-10, 1998). La forma Ni2+ de la enzima tiene actividad específica comparable con la enzima ferrosa pero es insensible al oxígeno (Ragusa y colaboradores, J. Mol. Biol. 1998, 280:515-23, 1998). La enzima Zn2+ es también estable pero está casi desprovista de actividad catalítica (Rajagopalan y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 119:12418-12419, 1997).
Varias estructuras cristalinas de rayos X y estructuras de RMN de E. coli PDF, con o sin inhibidores enlazados, han sido publicadas (Chan y colaboradores, Biochemistry 36:13904-9, 1997; Becker y colaboradores, Nature Struct. Biol. 5:1053-8, 1998; Becker y colaboradores, J. Biol. Chem. 273:11413-6, 1998; Hao y colaboradores, Biochemistry, 38:4712-9, 1999; Dardel y colaboradores, J. Mol. Biol. 280:501-13, 1998; O'Connell y colaboradores, J. Biomol, NMR, 13:311-24, 1999), indicando similitudes en la geometría del sitio activo a las metaloproteinasas tales como la termolisina y las metzcincinas . Recientemente, la especificidad de substrato de PDF ha sido extensamente estudiada (Ragusa y colaboradores, J. Mol. Biol. 289:1445-57, 1999; Hu y colaboradores, Biochemistry 38:643-50, 1999; Meinnel y colaboradores, Biochemistry, 38:4287-95, 1999). Estos autores concluyen que una cadena hidrofóbica no ramificada es preferida en Pl', mientras que una amplia variedad de sustituyentes de P2 ' son aceptables y un sustituyente aromático puede ser ventajoso en la posición P3 ' . Han existido reportes de que pequeños compuestos peptídicos que contienen un H-fosfonato (Hu y colaboradores, Bioorg. Med. Chem. Lett., 8:2479-82, 1998) o tiol (Meinnel y colaboradores, Biochemistry, 38:4287-95, 1999) que es un grupo que se enlaza al metal, son inhibidores micromolares de PDF. Loe aldehidos peptídicos tales como la calpeptina (N-Cbz-Leu-norleucinal) han mostrado también que inhiben a PDF (Durand y colaboradores, Arch. Biochem. Biophys., 367:297-302, 1999). No obstante, la identidad del grupo de enlace al metal y su espaciamiento del resto de la molécula ("fragmento de reconocimiento") no ha sido estudiada extensamente. Además, los inhibidores de PDF no peptídicos, los cuales pueden ser deseables desde el punto de vista de la permeabilidad de la pared celular bacteriana o la biodisponiblidad oral en la especie huésped, no han sido identificados.
Técnica Previa Relacionada Ciertos derivados de N-formilhidroxilamina han sido previamente reclamados en las publicaciones de patente listadas abajo, aunque muy pocos ejemplos de tales compuestos han sido específicamente realizados y descritos: EP-B-0236872 (Roche) WO 92/09563 (Glycomed) WO 92/04735 (Syntex) WO 92/19965 (Glycomed) WO 92/22966 (Sanofi Winthrop) WO 95/33709 (Roche) WO 96/23791 (Syntex) WO 96/16027 (Syntex/Agouron) WO 97/03783 (British Biotech) WO 97/18207 (DuPont Merck) WO 98/38179 (Glaxo Wellcome) WO 98/47863 (Labs Jacques Logeais) La utilidad farmacéutica adscrita a los derivados de N-formilhidroxilamina en esas publicaciones es la habilidad de inhibir las metaloproteinasas de matriz (MMPs) y en algunos casos la liberación del factor de necrosis tumoral (TNF) , y por lo tanto el tratamiento de enfermedades o condiciones mediadas por esas enzimas, tales como el cáncer y la artritis reumatoide. Además de éstas, la patente de los Estados Unidos No. 4,738,803 (Roques y colaboradores) también describe los derivados de N-formilhidroxilamina, no obstante, estos compuestos son descritos como inhibidores de encefalinasa y son propuestos para el uso como antidepresores y agentes hipotensores. También, WO 97/38705 (Bristol-Myers Squibb) describe ciertos derivados de N-formilhidroxilamina como inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina y encefalinasa. La Solicitud de Patente Internacional copendiente WO 99/39704 describe y reclama, entre otros, el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo en la preparación de una composición antibacteriana: en donde Ri representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de halógeno; R representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, cicloalquil (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) - o aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-; y A representa un grupo de la fórmula (IA) o (IB) : (IA) (IB) en donde R4 representa la cadena lateral de un aminoácido alfa natural o no natural, y R5 y Rs cuando son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado, opcionalmente sustituido, de 3 a 8 átomos cuyo anillo está opcionalmente fusionado a un anillo carbocíclico o segundo heterocíclico. 5 Muchos derivados del ácido hidroxámico son conocidos. Muchos han sido descritos como poseedores de actividad inhibitoria de la metaloproteinasa de matriz (MMP) , y de este modo son potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por MMPs, por ejemplo el cáncer, 10 artritis, y condiciones que involucran remodelación del tejido tales como el sanado de heridas, y la restenosis. Nuestra Solicitud de Patente Internacional No. WO 99/59568 describe el uso de los análogos de los derivados de N- formilhidroxilamina de WO 99/39704 (en donde el grupo N- 15 formilhidroxilamina es reemplazado por un grupo ácido hidroxámico) en la preparación de una composición antibacteriana .
Breve Descripción de la Invención 20 Esta invención se refiere a un grupo de compuestos de ácido hidroxámico y de N-formilhidroxilamina antibacterianamente activos, los cuales difieren estructuralmente de aquellos de las Solicitudes de Patente 25 Internacional Nos. WO 99/59568 y WO 99/39704, principalmente en la naturaleza del grupo -NR5R6 (ver fórmula (I) , (IA) , y (IB) anteriores y los análogos de ácido hidroxámico de los mismos) . En estas solicitudes, el término "opcionalmente sustituido" como se utiliza en relación al anillo heterocílico saturado formado por R5, Re y el nitrógeno al cual éstos están unidos, es definido como que significa ciertos sustituyentes específicos. En los presentes compuestos, el grupo -NR5R6 es también un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, saturado, de 3 a 8 átomos, cuyo anillo está opcionalmente fusionado a un carbociclo o a un segundo anillo heterocíclico, pero los sustituyentes son diferentes de aquellos permitidos por los documentos WO 99/59568 y WO 99/39704. El grupo -NR5R6 de las N-formilhidroxilaminas y los ácidos hidroxámicos de la invención, se cree también que distingue a los presentes compuestos de aquellos conocidos en la técnica de MMP, TNF, ACE, e inhibidor de encefalinasa.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (II), o una sal, hidrato o solvato del mismo, farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo. en donde Q representa un radical de la fórmula -N(OH)CH(=0) o de la fórmula -C (=0)NH (OH) ; Rx representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o 10 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de halógeno, o, excepto cuando Q es un radical de la fórmula -N (OH) CH (=0) , un grupo hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o di- (alquil de 15 1 a 6 átomos de carbono) amino; R2 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, cicloalquil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) - o aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) - ; 20 y A representa un grupo de la fórmula (IIA) , o (IIB) : (ÍIA) (IIB) ??i?¡ínálil?'h'"fc-'-¿*-^J-.t. « . * en donde R4 representa la cadena lateral de un alfa-aminoácido natural o no natural, y R5 y R6 cuando son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un primer anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 átomos, el cual está opcionalmente fusionado a un segundo anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado, de 5 a 7 átomos; caracterizado porque: (a) el segundo anillo está sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, mercapto, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halo, amino, trifluorometilo, oxo, nitro, -COOH, -CONH2, -CORA, -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, -NRARB, o -CONRARB en donde RA y RB son independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y/o (b) el primero o el segundo anillo está sustituido con un grupo de la fórmula (IIC) , con la condición de que el primer anillo no esté sustituido con fenoxi, bencilo o bencilo sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, fenoxi, hidroxilo, mercapto, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, amino, halo, trifluorometilo, nitro, -COOH, -CONH2 -CORA, -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, -NRARB, o -CONRARB en donde RA y RB son independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, —^-(Alk1)m-(X)p-(Alk2)n Z (IIC) en donde m, p y n son independientemente 0 ó 1 ; Z representa un grupo hidroxilo, un anillo de fenilo o heterocíclico de 5 a 7 átomos el cual está opcionalmente fusionado a un segundo anillo carbocíclico o heterocíclico, saturado o insaturado, de 5 a 7 átomos, Alk1 y Alk2 independientemente representan radicales alquileno divalentes de 1 a 3 átomos de carbono; X representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(02)-, -C(=0)-, -NH- , -NR7-en donde R7 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y en donde Alk1, Alk2 y Z, cuando Z no es un grupo hidroxilo independientemente están opcionalmente sustituidos con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, fenilo o halofenilo, trifluorometilo, heterociclo monocíclico de 5 ó 6 miembros, bencilo, o halofenilmetilo, hidroxilo, fenoxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o hidroxi- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , mercapto, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono o mercapto (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , oxo, nitro, ciano (-CN) halo (bromo, cloro, fluoro, o yodo) , -COOH, o -COORA -CONH2, -CONHRA, o -CONRARB -NHCORA, -NH2, -NHRA, o -NRARB, en donde RA y RB son independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, RA y RB tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 o de 6 miembros el cual puede estar sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, con hidroxilo, o hidroxi (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) . Un subgrupo de compuestos de la invención consiste de aquellos de la fórmula (II) como se define anteriormente, en donde : (a) el segundo anillo está sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, mercapto, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, amino, trifluorometilo, oxo, nitro, -COOH, -CONH2 -CORA, -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, -NRARB, o -CONRARB en donde RA y RB son independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y/o (b) el primero o el segundo anillo está sustituido con un grupo de la fórmula (IIC) , con la condición de que el primer anillo no esté sustituido con fenoxi, bencilo o bencilo sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, fenoxi, hidroxilo, mercapto, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, amino, halo, trifluorometilo, nitro -COOH, -CONH2 -CORA, -COORA, -NHC0RA, -CONHRA, -NHRA, -NRARB, o -CONRARB en donde RA y RB son independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(Alk1)m-(X)p-(Alk2)? Z (IIC) en donde m, p y n son independientemente 0 ó 1 ; Z representa un grupo hidroxilo, o un anillo fenilo o heterocíclico de 5 a 7 átomos, el cual está opcionalmente fusionado a un segundo anillo carbocíclico o heterocíclico, saturado o insaturado, de 5 a 7 átomos, Alk1 y Alk2 independientemente representan radicales alquileno de 1 a 3 átomos de carbono divalentes; X representa -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)-, -C(=0)-, -NH-, -NR7-donde R7 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y en donde Alk1, Alk2 y Z, cuando Z no es un grupo hidroxilo independientemente están opcionalmente sustituidos con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, fenilo o halofenilo, trifluorometilo, heterociclo monocíclico de 5 ó 6 miembros, bencilo, hidroxilo, fenoxi, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, mercapto, o alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, oxo, nitro, -COOH, o -COORA -C0NH2, -CONHRA, o -C0NRARB -C0RA, -NHC0RA -NH, -NHR* -NRARB_ infl l - T en donde RA y RB son independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otro aspecto más, la invención proporciona un método para el tratamiento de las infecciones bacterianas en humanos y en mamíferos no humanos, que comprende administrarle a un sujeto que sufre tal infección, una dosis antibacterianamente efectiva de un compuesto de la fórmula (II) como se define anteriormente. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de la contaminación bacteriana mediante aplicación de una cantidad antibacterianamente efectiva de un compuesto de la fórmula (II) como se define anteriormente al sitio de contaminación. Los compuestos de la fórmula (II) como se definió anteriormente pueden ser utilizados como uno o varios componentes de los materiales de limpieza o desinfección antibacterianos . En la hipótesis de que los compuestos (II) actúan por la inhibición del PDF intracelular, el efecto antibacteriano más potente puede ser logrado mediante el uso de los compuestos que pasan eficientemente a través de la pared celular bacteriana. De este modo, los compuestos que son altamente activos como inhibidores de PDF in vi tro y los cuales penetran las células bacterianas son preferidos para el uso de acuerdo con la invención. Se espera que la potencia antibacteriana de los compuestos que son inhibidores potentes de la enzima PDF in vi tro, pero son pobremente penetrantes a las células, pueden ser mejorados mediante su uso en la forma de un profármaco, por ejemplo un análogo estructuralmente modificado el cual es convertido a la molécula progenitora de la fórmula (II) , por ejemplo mediante la acción enzimática, después de que éste ha pasado a través de la pared celular bacteriana. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" significa una porción alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, incluyendo por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo- y n-hexilo. Como se utiliza en la presente, el término "radical alquileno de 1 a 3 átomos de carbono divalente" significa una cadena de hidrocarburos saturada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y dos valencias no satisfechas. Como se utiliza en la presente, el término "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" significa una porción alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que tiene al menos un doble enlace ya sea de la estereoquímica E o Z, donde sea aplicable. El término incluye, por ejemplo, vinilo, alilo, 1- y 2-butenilo y 2-metil -2 -propenilo .
Como se utiliza en la presente, el término "alquinilo de 2 a6 átomos de carbono" se refiere a los grupos hidrocarburo de cadena lineal o de cadena ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, y que tienen además un triple enlace. Este término podría incluir por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 1- y 2-butinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinílo, 4-hexinilo y 5-hexinilo. Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" significa una porción alicíclica saturada que tiene de 3 a 8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, y ciclooctilo. Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5 ó de 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos: ilustrativos de tales grupos son tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. Como se utiliza en la presente, el término "heterociclilo" o "heterocíclico" no calificado incluye "heteroarilo" como se define anteriormente, y en particular significa un anillo aromático o no aromático heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno, y oxígeno, incluyendo por ejemplo los grupos pirrolilo, furanilo, tienilo, piperidinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperazinilo, indolilo, morfolinilo, benzofuranilo, piranilo, isoxazolilo, bencimidazolilo, metilendioxifenilo, maleimido y succinimido. A no ser que se especifique de otro modo en el contexto en el cual éste aparece, el término "sustituido" como se aplica a cualquier porción en la presente, significa sustituido con hasta cuatro sustituyentes, cada uno de los cuales independientemente puede ser alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, mercapto, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, amino, halo (incluyendo fluoro, cloro, bromo, y yodo) , trifluorometilo, nitro, -COOH, -CONH2, -C0RA, -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, -NRARB, o -CONRARB en donde RA y RB son independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Como se utilizan en la presente, los términos "cadena lateral de un alfa-aminoácido natural" y "cadena lateral de un alfa-aminoácido no natural", significan el grupo Rx respectivamente en un aminoácido natural y no natural de la fórmula -NH2-CH (Rx) -COOH. "f* ' Los ejemplos de cadenas laterales de alfa-aminoácidos naturales incluyen aquellas de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, cistina, ácido glutámico, histidina, 5-hidroxilisina, 4 -hidroxiprolina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina, ácido-a-aminoadípico, ácido a-amino-n-butírico, 3,4-dihidroxifenilalalina, homoserina, a-metilserina, ornitina, ácido pipecólico, y tiroxina. En las cadenas laterales de alfa-aminoácidos naturales que contienen sustituyentes funcionales, por ejemplo grupos amino, carboxilo, hidroxilo, mercapto, guanidilo, imidazolilo, o indolilo como en arginina, lisina, ácido glutámico, ácido aspártico, triptofano, histidina, serina, treonina, tirosina, y cisteína, tales sustituyentes funcionales pueden opcionalmente estar protegidos. De igual modo, en las cadenas laterales de los alfa-aminoácidos no naturales que contiene sustituyentes naturales, por ejemplo, los grupos amino, carboxilo, hidroxilo, mercapto, guanidilo, imidazolilo, o indolilo, tales sustituyentes funcionales pueden opcionalmente estar protegidos . El término "protegido" cuando se utiliza en relación a un sustituyente funcional en una cadena lateral de un alfa-aminoácido natural o no natural significa un derivado de tal sustituyente el cual es sustancialmente no funcional. El manual ampliamente utilizado por T. W. Greene y P. G. Wust "Protective Groups in Organic Synthesis" Segunda Edición, Wiley, New York, 1991 revisa este tópico. Por ejemplo, los grupos carboxilo pueden ser esterificados (por ejemplo como un éster de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , los grupos amino pueden ser convertidos a amidas (por ejemplo como una NHCO (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -amida) o carbamatos (por ejemplo como NHC (=0)0 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o NHC (=0) 0CH2Ph carbamato), los grupos hidroxilo pueden ser convertidos a éteres (por ejemplo un 0 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o un éter de 0 (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) fenilo) o esteres, (por ejemplo un éster de 0C(=0) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y los grupos tiol pueden ser convertidos a tioéteres (por ejemplo un ter-butil-o bencil-tioéter) o tioésteres (por ejemplo un tioéster de SC(=0) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) . Existen varios centros quirales efectivos o potenciales en los compuestos de acuerdo a la invención, debido a la presencia de los átomos de carbono asimétricos. La presencia de varios átomos de carbono asimétricos da origen a un número de diastereoisómeros con estequiometría R o S en cada centro quiral . La invención incluye todos los diastereoisómeros y mezclas de los mismos. Actualmente, la estereoconfiguración preferida del átomo de carbono que posee el grupo R2 es R; aquella del átomo de carbono que posee el grupo R4 (cuando es asimétrico) es S; y aquella del átomo de carbono que posee el grupo Rx (cuando es asimétrico) es R. En los compuestos de la invención: Rx puede ser, por ejemplo, hidrógeno, metilo, o trifluorometilo. El hidrógeno es actualmente preferido. R2 puede ser, por ejemplo: alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo, opcionalmente sustituidos; fenil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, fenil (alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono) - o fenil (alquinil de 3 a 6 átomos de carbono) - opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo; cicloalquil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, cicloalquil (alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono) - o cicloalquil (alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono) -opcionalmente sustituido en el anillo cicloalquilo; heterociclil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, heterociclil (alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono) - o heterociclil (alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono) -opcionalmente sustituido en el anillo heterociclilo; o CH3(CH2)pO(CH2)q- o CH3(CH2)pS(CH2)q-, en donde p es 0, 1, 2 ó 3 y q es 1, 2 ó 3. Los ejemplos específicos de grupos R2 incluyen: metilo, etilo, n- e iso-propilo, n- e iso-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, 3-metil-but-l-ilo, n-hexilo, n-heptilo, n-acetilo, n-octilo, metilsulfaniletilo, etilsulfanilmetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-etoximetilo, 3-hidroxipropilo, alilo, 3-fenilprop-3-en-l-ilo, prop-2-in-l-ilo, 3-fenilprop-2-in-l-ilo, 3- (2-clorofenil)prop-2-in-l-ilo, but-2-in-l-ilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclopentilpropilo, ciciohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclohexilpropilo, furan-2-ilmetilo, furan-3-metilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, piperidinilmetilo, fenilpropilo, 4-clorofenilpropilo, 4-metilfenilpropilo, 4-metoxifenilpropilo, bencilo, 4-clorobencilo, 4-metilbencilo, y 4-metoxibencilo. Los grupos actualmente preferidos en R2 son alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilmetilo-, (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) -S- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-, o (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) -O- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , especialmente n-propilo, n-butilo, n-pentilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciciohexilmetilo, o ciclohexiletilo. R puede ser, por ejemplo: el grupo caracterizante de un alfa-aminoácido natural, por ejemplo bencilo o 4-metoxifenilmetilo, en el cual cualquier grupo funcional puede estar protegido, cualquier grupo amino puede estar acilado y cualquier grupo carboxilo presente puede estar amidado; o un grupo -[Alk]nR9 donde Alk es un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente interrumpido con uno o más átomos de -0-, o -S- o grupos -N(R?2)- [donde R12 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono], n es 0 ó 1, y R9 es hidrógeno o un fenilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilo o cicloalquenilo, opcionalmente sustituidos o (únicamente cuando n es 1) R9 puede ser adicionalmente un grupo hidroxilo, mercapto, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, amino, halo, trifluorometilo, nitro, -COOH, -C0NH2, -C00RA, -NHC0RA, -C0NHRA, -NHRA, -NRARB, o -C0NRARB en donde RA y RB son independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o un grupo bencilo sustituido en el anillo de fenilo con un grupo de la fórmula -OCH2COR8 donde R8 es hidroxilo, amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, fenil (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) , alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino, fenil (alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono) ; o un grupo heterocíclico- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , que está ya sea no sustituido o mono- o di-sustituido en el anillo heterocíclico con un grupo halo, nitro, carboxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometil- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , hidroxilo, formilo, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- (alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono) , mercapto, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , mercapto (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) fenilmetilo; o un grupo -CRaRbRc en el cual : cada uno de Ra, R y Rc es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, fenil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; o Rc es hidrógeno y Ra y Rb son independientemente fenilo o heteroarilo tal como piridilo; o Rc es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, fenil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y Ra y Rb conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 8 miembros o heterocíclico de 5 a 6 miembros; o Ra/ Rb y Rc conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo tricíclico (por ejemplo adamantilo) ; o Ra y Rb son cada uno independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, fenil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , o un grupo como se define para Rc más adelante diferente de hidrógeno, o Ra y Rb conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterocíclico, y Rc es hidrógeno, -OH, -SH, halógeno, -CN, -C02H, perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CH2OH, -C02 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -O (alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono), -S (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -SO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S (alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono), -SO (alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono), -S02 (alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono) o un grupo -Q-W en donde Q representa un enlace -O-, -S-, -SO- o -S02- y W representa un grupo fenilo, fenilalquilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo de 4 a 8 átomos de carbono, heteroarilo o heteroarilalquilo, cuyo grupo W puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de los grupos hidroxilo, halógeno, -CN-, -C02H, -C02 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -CONH2, -CONH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, -CONH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2, -CHO, -CH2OH, perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -SO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -N02, -NH2, -NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -N (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2, -NHCO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo. Los ejemplos de grupos R4 particulares incluyen los grupos metilo, etilo, bencilo, 4-clorobencilo, 4-hidroxibencilo, fenilo, ciciohexilo, ciciohexilmetilo, piridin-3-ilmetilo, ter-butoximetilo, naftilmetilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, 1-benciltio-l-metiletilo, 1-metiltio-1-metiletilo, 1-mercapto-l-metiletilo, 1-metoxi-l-metiletilo, 1-hidroxi-l-metiletilo, l-fluoro-1-metiletilo, hidroximetilo, 2 -hidroxietilo, 2 -carboxietilo, 2-metilcarbamoiletilo, 2-carbamoiletilo, y 4-aminobutilo. Los grupos R4 actualmente preferidos incluyen ter-butilo, isobutilo, bencilo, isopropilo y metilo. R5 y R6 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un primer anillo N-heterocíclico, monocíclico, de 5 a 7 miembros, saturado el cual está enlazado vía el átomo de nitrógeno, y el cual está opcionalmente fusionado a un segundo anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 átomos, saturado o insaturado. Uno o más heteroátomos del anillo adicionales tales como nitrógeno, pueden estar presentes en el primer anillo. Los ejemplos de tales primeros anillos son 1-pirrolidinilo, piperidin-1-ilo, 1-piperazinilo, hexahidro-1-piridazinilo, morfolinil-4-ilo, tetrahidro-1, 4-tiazin-4-ilo, 1-óxido de tetrahidro-1, 4-tiazin-4-ilo, 1,1-dióxido de tetrahidro-1 , 4-tiazin-4-ilo, hexahidroazepino, tiomorfolino, diazepino, tiazolidinilo, u octahidroazocino. Actualmente preferidos son el piperidin-1-ilo y 1-piperazinilo. El sustituyente (IIC) puede estar presente sobre un átomo de carbono del anillo o un átomo de nitrógeno del anillo del primero o del segundo anillos. En el sustituyente (IIC) (de cuya definición están excluidos el bencilo, ciertos bencilos sustituidos, y fenoxi) Alk1 y Alk2 pueden representar independientemente, por ejemplo -(CH2)- o -(CH2CH2)-. En el caso donde m es 0 y p es 1, X puede ser por ejemplo -C(=0)- o -S(02)-. En tales casos n puede ser 0 ó 1, y cuando el primer anillo -NR5R6 contiene un segundo nitrógeno en el anillo, el grupo -C(=0)- o -S (02) - de (IIC) puede estar enlazado al nitrógeno del anillo en un enlace amida o sulfonamida.
En el sustituyente (IIC) , m, n y p pueden ser todos 0, de modo que el grupo Z está directamente enlazado al primer anillo -NR5Re . En un subgrupo preferido de los compuestos de la invención, el sustituyente (IIC) tiene la fórmula -CH2Z, -OZ, o -(C=0)Z en donde (sujeto a la exclusión del bencilo, ciertos bencilos sustituidos, y fenoxi) Z es un grupo fenilo, 3 ,4-metilendioxifenilo, morfolinilo, pirimidinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1, 4-tiazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, piranilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, o piridilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido como se especifica. En particular, Z puede ser un anillo de fenilo, 3 , 4-metilendioxifenilo, morfolinilo, pirimidin-2-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-5-ilo, 1, 4-tiazol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, 2-o 3-furanilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-piranilo, 2-, 3- o 4-pirrolilo, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, ó 2-, 3- o 4-piridilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se especifica en la amplia descripción de los compuestos de la invención. En los compuestos de la fórmula (II) como se define anteriormente en donde Q es un radical de la fórmula -C(=0)NH(OH) los radicales Ri, R2 y A pueden ser cualquiera de aquellos discutidos anteriormente en relación a los compuestos (II) , en donde Q es un radical de la fórmula -N(OH) CH(=0) . No obstante, además, Rx puede ser, por Mi* s J. - ejemplo, un grupo hidroxilo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, aliloxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, o dietilamino. Los ejemplos específicos de sustituyentes (IIC) 5 incluyen aquellos presentes en los compuestos específicamente nombrados, y/o ejemplificados en la presente. Los ejemplos de compuestos específicos de la invención son aquellos de los Ejemplos en la presente. En estos ejemplos, donde un compuesto de la fórmula (II) 10 anterior en donde Q es un radical N-formilhidroxilamina (-N(OH) CH (=0) es descrito, se debe entender que el compuesto equivalente en donde Q es un radical hidroxamato (-C(=0)NH(0H) es también un compuesto específico de la invención, y viceversa. 15 Los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos de la fórmula (IID) - (IIG) y (IIW) - (IIZ) : en donde R2 es n-propilo, n-butilo, n-pentilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciciohexilmetilo o ciclohexiletilo; R4 es ter-butilo, iso-butilo, bencilo o metilo; Y es -CH2-, -O-, o -(C=0)-; y Z es un anillo de fenilo, 3, 4-metilendioxifenilo, morfolinilo, pirimidinilo, 1, 2 , 3-tiadiazolilo, 1 , 4-tiazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, piranilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, o piridilo; en particular, un anillo de fenilo, 3 , 4-metilendioxifenilo, morfolinilo, pirimidin-2-ilo, 1, 2 , 3-tiadiazol-5-ilo, 1, 4-tiazol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, 2- ó 3-furanilo, 2- o 3-tienilo, 2- ó 3-piranilo, 2-, 3-o 4-pirrolilo, 3-, 4- o 5-piazolilo, 3-, 4- ó 5- isoxazolilo, ó 2-, 3- o 4 -piridilo, los cuales puede estar opcionalmente sustituidos como se especifica en la descripción general de los compuestos de la invención.
Los compuestos particulares de la invención, preferidos por su potencia contra organismos que infectan el sistema respiratorio, incluyen N-[1S- (4-benzo[l, 3]dioxol-5-ilmeti1-piperazin-1-carbonil) -2, 2 -dimetil -propil]-2R-ciclopentilmetil-3- (formilhidroxiamino) -propionamida y N-[1S (4-benzo[l, 3]dioxol-5-ilmetil-piperazin-l-carbonil) -2,2-dimetil-propil]-2R-ciclopentilmetil-N-hidroxisuccinamida. Los compuestos de la invención en los cuales Q es un grupo N-formilhidroxiamino, pueden ser preparados mediante la desprotección de un compuesto N-formil-N-hidroxiamino 0-protegido de la fórmula (III) : en el cual Rl7 R2 y A son como se define en la fórmula general (I) y R25 es un grupo protector hidroxilo removible para dejar un grupo hidroxilo mediante hidrogenólisis o hidrólisis. El bencilo es un grupo R2s preferido para la eliminación por hidrogenólisis, y ter-butilo y tetrahidropiranilo son grupos preferidos para la eliminación mediante hidrólisis acida. Los compuestos de la invención en los cuales Q es un grupo ácido hidroxámico pueden ser preparados mediante la reacción dentro del compuesto progenitor en donde Q es un grupo ácido carboxílico (IIIA) con hidroxilamina o una hidroxilamina N- y/o O-protegida, y 10 después de esto eliminando cualesquiera grupos protectores de O- o de N- . Los compuestos de la fórmula (III) o (IIIA) pueden ser preparados al provocar que un ácido de la fórmula (IV) o (IVC) o un derivado activado del mismo reaccione con una 15 amina de la fórmula (IVA) o (IVB) (IV) (IVA) (IVB) ^a*^to¿aA—**-" - - •^x ^s&?s^ en donde Ri, R2, R, R5, y Rß son como se definen en la fórmula general (II) excepto que cualesquiera sustituyentes en Ri, R2, í R5/ y Re ue sean potencialmente reactivos en la reacción de acoplamiento pueden por sí mismos ser protegidos de tal reacción, y R2s es como se define en relación a la fórmula (III) anterior, y eliminando opcionalmente los grupos protectores Rl t R2, R4, R5, y R6. Los compuestos de la fórmula (IVA) , (IVB) y (IVC) son preparados por los métodos estándares de la literatura, y muchos son comercialmente disponibles. Los compuestos de la fórmula (IV) pueden ser preparados mediante la N-formilación, por ejemplo utilizando anhídrido acético y ácido fórmico o 1-formilbenzotriazol , de los compuestos de la fórmula (V) donde Ri, R2 y R25 son como se definen en relación a la fórmula (III) e Y es ya sea un auxiliar quiral o un grupo 0R2ß donde R6 es hidrógeno o un grupo protector hidroxilo. En el caso donde Y es un grupo OR26 o un auxiliar quiral, el grupo protector de hidroxilo o el auxiliar es removido después del paso de formilación para proporcionar el compuesto de la fórmula (IV) . Los auxiliares quirales adecuados incluyen oxazolidinonas sustituidas que pueden ser removidas por hidrólisis en presencia de base. Un compuesto de la fórmula general (V) puede ser preparado mediante la reducción de una oxima de la fórmula general (VII) en donde Ri, R2, y R25 son como se definen anteriormente, e Y 15 es ya sea un grupo OR2e como se definió anteriormente o un auxiliar quiral. Los agentes reductores incluyen ciertos hidruros metálicos (por ejemplo cianoborohidruro de sodio en ácido acético, trietilsilano o borano/piridina) e hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado. Después de la 20 reducción, cuando el grupo Y es un auxiliar quiral, éste puede ser opcionalmente convertido a un grupo OR26- Un compuesto de la fórmula (VII) puede ser preparado mediante la reacción de un compuesto ß- cetocarbonilo de la fórmula general (VIII) 25 5 en donde Ri, R2 e Y son como se definen anteriormente, con una hidroxilamina O-protegida. Los compuestos ß-cetocarbonilo (VIII) pueden ser preparados en forma racémica o mediante formilación o 10 acilación de un compuesto carbonilo de la fórmula general (IX) en donde R2 e Y son como se define anteriormente, con un compuesto de la fórmula (X) en donde Ri es como se definió anteriormente y Q es un grupo saliente tal como halógeno o alcoxi, en presencia de una 25 base .
Los ejemplos en la presente proporcionan detalles adicionales de las rutas y métodos para la preparación de los compuestos de la invención. Las sales de los compuestos de la invención incluyen las sales por adición de ácido fisiológicamente aceptables por ejemplo clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metansulfonatos, p-toluensulfonatos, fosfatos, acetatos, citratos, succinatos, lactatos, tartratos, fumaratos y maleatos. Las sales pueden también ser formadas con bases, por ejemplo sales de sodio, de potasio, de magnesio, y de calcio. Las composiciones con las cuales está relacionada la invención pueden ser preparadas para la administración mediante cualquier ruta consistente con las propiedades farmacocinéticas del o de los ingredientes activos. Las composiciones oralmente administrables pueden estar en la forma de tabletas, cápsulas, polvos, granulos, pildoras, preparaciones líquidas o en gel, tales como soluciones o suspensiones orales, tópicas, o parenterales estériles. Las tabletas y cápsulas para la administración oral pueden estar en forma de presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; rellenadores, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de .. calcio, sorbitol o glicina; lubricantes de formación de tabletas, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; desintegradores, por ejemplo almidón de papa, o agentes humectantes aceptables tales como laurilsulfato de sodio. Las tabletas pueden ser recubiertas de acuerdo a los métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elíxires, o pueden ser presentadas como un producto anhidro para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes suspensores, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, jarabe de glucosa, grasas comestibles hidrogenadas de gelatina; agentes emulsificantes, por ejemplo lecitina, monooletato de sorbitán, o acacia; vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comestibles) , por ejemplo aceite de almendras, aceite fraccionado de coco, esteres aceitosos tales como glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o ácido sórbico, y si se desea, agentes saborizantes o colorantes convencionales . Las dosis seguras y efectivas para las diferentes clases de pacientes y para los diferentes estados de la enfermedad serán determinadas por pruebas clínicas, como sea requerido en la técnica. Se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la ruta de administración, la velocidad de excreción, la combinación del fármaco y la severidad de la enfermedad particular que se somete a terapia. Los siguientes ejemplos ilustran las modalidades de la invención. Nótese que el "Ejemplo Preparativo A" no describe la preparación de un compuesto de la invención, pero está incluido para proporcionar los detalles de las rutas sintéticas y los métodos para la preparación de los compuestos de la invención. Los espectros de 1H y 13CNMR fueron registrados utilizando un espectrómetro Bruker DPX 250 a 250.1 y 62.9 MHz, respectivamente. Los espectros de masa fueron obtenidos utilizando un espectrómetro Perkin Elmer Sciex API 165 utilizando modos de ionización positiva y negativa. Los espectros de infrarrojo fueron registrados sobre un espectrómetro Perkin Elmer PE 1600 FTIR. La cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) analítica fue realizada sobre un Beckman System Gold, utilizando la columna Waters Nova Pak C18 (150 mm, 3.9 mm) con solvente B en gradiente de 20 a 90% (1 ml/min) como la fase móvil. [Solvente A: ácido trifluoroacético (TFA) al 0.05% en 10% de agua, 90% de metanol; Solvente B: TFA al 0.05% en 10% de metanol 90%], longitud de onda de detección a 230 nm. La HPLC preparativa fue realizada sobre un instrumento Gilson autoprep utilizando un cartucho pre-empaquetado C18 Waters delta (15 µm, 300 A, 25 mm, 10 mm) con 20 a 90% de gradiente de Solvente B (6 ml/min) como la fase móvil. [Solvente A, agua; Solvente B: metanol]. La detección por UV fue a 230 nm. Han sido utilizadas las siguientes abreviaturas a todo lo largo de la descripción: DCM Diclorometano DEAD Dietil -azo-diclorocarboxilato EDC Clorhidrato de N-etil-N' - (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida HOAt 1-hidroxi-7-aza-benzotriazol HOBt 1-hidroxibenzotriazol HPLC Cromatografía líquida de alta resolución LRMS Espectrometría de masa de baja resolución NMR Resonancia magnética nuclear RT Tiempo de retención TLC Cromatografía en capa delgada TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano Ejemplo 1 {lS-[4- (4-metoxibenzoil) -piperidin-l-carbonil]-2 , 2- dimetilpropil} -amida del ácido 2R-[ (formilhidroxiamino) metil]-hexanoico El compuesto del título fue preparado como se detalla más adelante (ver también esquema de reacción 1) Esquema de Reacción 1 Reactivos y condiciones: A. piperidina, HCHO, etanol, 80°C, 0/N; B. 'BuCOCl , Et3N luego 3-litio-4-bencil-5, 5- dimetil-oxazolidin-2-ona; C. H2NOBzl, temperatura ambiente, 0/N luego pTsOH, EtOAc; D. LiOH acuoso, THF, 0°C; E. anhídrido acético fórmico; Et3N, THF; F. PfpOH, EDC, HOBt, THF; G. amina, CH2C12; H. ciciohexeno, Pd/C, etanol .
Paso A: ácido 2 -butilacrílico A una solución del ácido n-butilmalónico (17.2 g, 107 mmol) en 200 ml de etanol se agregó piperidina (12.76 ml , 129 mmol) y formaldehído acuoso al 37% (40.3 ml , 538 mmol). La solución se calentó a 80 °C tiempo durante el cual apareció un precipitado y gradualmente se redisolvió en 1 hora. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C toda la noche y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. Los solventes fueron eliminados bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 200 ml de acetato de etilo, se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 M y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título como un aceite claro (13.37 g, 97%). XH-NMR d (CDC13) 6.29 (ÍH, s) , 5.65 (ÍH, s) , 2.34-2.28 (2H, m) , 1.54-1.26 (4H, m) 0.94 (3H, t, J = 7.1 Hz) .
Paso B: 4S-bencil-3- (2-butil-acriloil) -5, 5-dimetil-oxazolidin-2-ona El ácido 2-butilacrílico (21.5 g, 168 mmol) se disolvió en 500 ml de THF anhidro y se enfrió a -78°C bajo una atmósfera de argón. Se agregaron trietilamina (30 ml, 218 mmol) y cloruro de pivaloilo (21 ml , 168 mmol) a una velocidad tal que la temperatura permaneció por debajo de -60°C. La mezcla se agitó a -78°C por 30 minutos, se calentó hasta la temperatura ambiente por 2 horas y finalmente se volvió enfriar hasta -78°C. En un matraz separado, la 4S-bencil-5, 5-dimetil-oxazolidin-2-ona se disolvió en 500 ml de THF anhidro y se enfrió a -78 °C bajo una atmósfera de argón. Se agregó lentamente n-butil-litio (solución 2.4 M en hexanos, 83 ml, 200 mmol) lentamente y la mezcla se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. El anión resultante se transfirió vía una cánula hacia el recipiente de reacción original . La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se apagó con 200 ml de carbonato ácido de potasio 1 M y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite anaranjado. El análisis de TLC reveló la presencia de un auxiliar quiral sin reaccionar además del producto requerido. Una porción de 30 g del material se disolvió en diclorometano y se lavó a chorro a través de una almohadilla de sílice para dar el compuesto del título puro como un aceite amarillo (25.3 g) . ^-NMR d (CDC13) 7.31-7.19 (5H, m) , 5.41 (2H, s) , 4.51 (ÍH, dd, J = 9.7 y 4.2 Hz) , 3.32 (ÍH, dd, J = 14.2 y 4.2 Hz,) 2.82 (ÍH, dd, J = 14.2 y 9.7 Hz) , 2.40-2.34 (2H, m) , 1.48-1.32 (4H, m) , 1.43 (3H, s) , 1.27 (3H, s) , 0.91 (3H, t, J = 7.1 Hz) . Algún auxiliar quiral fue recuperado mediante lavado a chorro de la almohadilla de sílice con metanol.
Paso C: 4S-bencil-3-[2-benciloxiamino-metil) -hexanoil]-5, 5-di etil-oxazolidin-2-ona (sal del ácido p-toluensulfónico La 4S-bencil-3- (2-butil-acriloil) -5, 5-dimetil-oxazolidin-2-ona (19.8 g, 62.8 mmol) se mezcló con 0-bencilhidroxilamina (15.4 g, 126 mmol) y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con ácido clorhídrico 1 M, con carbonato de sodio 1 M y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 25.3 g de un aceite amarillo pálido el cual fue mostrado por análisis de NMR y HPLC que contenía la 4S-bencil-3-[2-benciloxiamino-metil) -hexanoil]-5, 5-dimetil-oxazolidin-2-ona (aproximadamente 82% d.e.) junto con trazas del material inicial. El producto se combinó con otro lote (26.9 g, 76% d.e.) y se disolvió en 200 ml de acetato de etilo. Se agregó el ácido p-toluensulfónico (22.7 g, 119 mmol) y la mezcla se enfrió a 0°C. El compuesto del título se obtuvo como un sólido cristalino blanco mediante siembra y raspado. Rendimiento: 25.2 g (34% diastereoisómero simple). Una segunda cosecha (14.7 g, 20%, diastereoisómero simple) fue también obtenido. ^-NMR d (CDC13) 7.89 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 7.37-7.12 (10H, m) , 7.02 (2H, d, J = 6.9 Hz) , 5.28-5.19 (2H, m) , 4.55 (ÍH, m) , 4.23 (ÍH, m) , 3.93 (ÍH, ) , 3.58 (ÍH, m) , 2.58 (ÍH, m) , 2.35 (3H, s) , 1.67-1.51 (2H, m) , 1.29-1.16 (4H, m) , 1.25 (3H, s) , 1.11 (3H, s) , 0.80-0.75 (3H, m) .
Paso D: ácido 2R- (benciloxiaminometil) -hexanoico La sal del ácido p-toluensulfónico de la 4S-bencil-3-[2R- (benciloxiamino-metil) -hexanoil]-5, 5-dimetil-oxazolidin-2-ona (25.2 g, 40.2 mmol) se dividió entre acetato de etilo y carbonato de sodio 1 M. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El aceite residual se disolvió en 150 ml de THF y 50 ml de agua, se enfrió a 0°C y se trató con hidróxido de litio (1.86 g, 44.2 mmol). La solución se agitó por 30 minutos a 0°C, luego toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se acidificó a pH 4 con ácido cítrico 1 M y los solventes se eliminaron. El residuo se dividió entre diclorometano y carbonato de sodio 1 M. La capa acuosa básica se acidificó a pH 4 con ácido cítrico 1 M y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (7.4 g, 73%). 1H-NMR; d (CDC13) 8.42 (2H, s amplio), 7.34-7.25 (5H, m) , 4.76-4.66 (2H, m) , 3.20-3.01 (2H, m) 2.73 (ÍH, m) , 1.70-1.44 (2H, m) , 1.34-1.22 (4H, m) , y 0.92-0.86 (3H, m) .
Paso E; ácido 2R-[ (benci1oxiformilamino) -metil) ]-hexanoico A una solución del ácido 2R- (benciloxiaminometil) -hexanoico (30.6 g, 0.12 mol) en 300 ml de THF anhidro se agregó anhídrido acético fórmico (26.8 ml , 0.31 mol) a 0°C. Se agregó trietilamina (18.5 ml , 0.13 mol) y la reacción se agitó por 1 hora a 0°C y 60 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a vacío para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (33.6 g, 99%) que se utilizó en el Paso F sin purificación adicional. 1H-NMR d (CDC13, rotámeros), 8.20-8.08 (0.7H, s amplio), 8.07-7.92 (0.3H, s amplio), 7.50-7.25 (5H, m amplio), 5.07-4.70 (2H, m amplio), 3.95-3.52 (2H, m amplio) , 2.90-2.66 (ÍH, s amplio), 1.72-1.20 (6H, m amplio), 1.00-0.78 (3H, s amplio), LRMS: +ve ion 280 [M+l].
Paso F. Éster pentafluorofenílico del ácido 2R-[ (benciloxiformilamino) -metil]-hexanoico A una solución del ácido 2R-[(benciloxiformilamino) -metil )]-hexanoico (7.8 g, 19.9 mmol) en 500 ml de THF anhidro se agregó pentafluorofenol (44.3 g, 0.24 mol), EDC (27.7, 0.14 mol) y HOBt (16.2 g, 0.12 mol). La reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó sucesivamente con carbonato de sodio 1 M (3 x 500 mi) y con 500 ml de agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El solvente se eliminó a vacío para producir 60 g de un aceite amarillo que se purificó mediante cromatografía instantánea (hexano: acetato de etilo 5:1, -» hexano: acetato de etilo 1:2) para producir un aceite claro (42.0 g, 79%). ^-NMR d (CDC13 rotámeros), 8.20-8.09 (0.7H, s amplio), 8.09-7.92 (0.3H, s amplio), 7.60-7.21 (5H, m amplio), 5.00-4.70 (2H, m amplio), 4.04-3.72 (2H, m amplio), 3.18-3.00 (ÍH, s amplio), 1.85-1.57 (2H, m amplio), 1.50-1.26 (4H, m amplio), 1.00-0.82 (3H, m amplio); LRMS: 466 [M+H].
Paso G: {lS-[4- (4-metoxibenzoil) -piperidin-l-carbonil]-2 2-dimetil-propil} -amida del ácido 2R[ (benciloxiformilamino) -metil] hexanoico El éster pentafluorofenílico del ácido 2R-[ (benciloxiformilamino) metil]-hexanoico (231 mg, 0.52 mmol) y la 2S-amino-l-[4- (4-metoxibenzoil) -piperidin-l-il]-3, 3-dimetil-butan-1-ona (preparada a partir de la N-benciloxicarbonil-L-ter-leucina) (259 mg, 0.78 mmol) se disolvieron en 6 ml de diclorometano, y la mezcla se agitó toda la noche a 27°C. Se agregó un exceso de resina de intercambio iónico Amberlyst A-21 y la mezcla se agitó por 2.5 horas antes de la filtración. La solución resultante se trató luego con resina de poliestireno e isocianato de metilo por 5 horas. La mezcla se filtró y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El análisis espectrométrico de masa mostró la presencia de pentafluorofenol, de modo que el residuo se disolvió en 5 ml de metanol y se agregó un exceso de resina de carbonato A-26. La mezcla se agitó toda la noche antes de la filtración y eliminación del solvente bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite café (358 mg, 0.60 mmol). LRMS: +ve ion 594 [M+H].
Paso H: {lS-[4- (4-metoxibenzoil) -piperidin-1-carbonil]-2, 2-dimetil-propil} -amida del ácido 2R- [ (formilhidroxiamino) metil]-hexanoico La {lS-[4- (4-metoxibenzoil) -piperidin-1-carbonil]- 2,2-dimetilpropil}-amida del ácido 2R-[ (benciloxiformilamino) -metil]-hexanoico (358 mg, 0.60 mmol) se disolvió en 6 ml de etanol. Se agregaron 0.60 ml de ciciohexeno y la mezcla se colocó bajo una atmósfera de argón. Se agregó una suspensión de 10% de paladio sobre carbón mineral (40 mg) en 1 ml de acetato de etilo y la mezcla se agitó a 70°C por 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el catalizador se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite café (294 mg, 0.58 mmol) . Los datos de caracterización son proporcionados en la Tabla 1. Los compuestos de los ejemplos 2-13 fueron preparados mediante la ruta sintética descrita en el Esquema de Reacción 1 y como se describe con detalle para el Ejemplo 1. Los pasos G y H fueron llevados a cabo en paralelo para todos los ejemplos. Los derivados de L-ter-leucina fueron preparados de acuerdo a los métodos establecidos de la literatura. La purificación de los productos finales, donde fue necesario, fue llevada a cabo mediante HPLC preparativa.
# XH-NMR d (rotámeros CD3OD) , 8.26 (0.4H, s) , 7.84 (0.6H, s) , 7.69 (2H, m) , 7.39 (2H, m) 6.49 (0.4H, s) , 6.42 (0.6H, s) , 5.01 (0.6H, s) , 4.96 (0.4H, s) , 4.64 (0.6H, d, J = 13.1 Hz) , 4.51 (0.4H, d, J = 13.2 Hz) , 4.36 (0.6H, d, J = 13.2 Hz) , 4.29 (0.4H, d, J = 13.6 Hz) , 3.10 (ÍH, m) , 3.43 (0.4H, m) , 3.32 (0.6H, m) , 3.00 (2H, m) , 2.86 (2H, m) , 2.09 (2H, m) , 1.59 (4H, m) , 1.27 (4H, m) , 1.02 (9H, m) , 0.90 (1.4H, s) y 0.79 (1.6H, s) . Los compuestos de los ejemplos 18 a 40 fueron preparados a partir del éster pentafluorofenílico del ácido 2R[ (benciloxiformilamino) -metil]-hexanoico de una manera similar al Ejemplo 1, pero con las siguientes modificaciones.
Paso G: procedimiento experimental genérico para la síntesis de un arreglo de amidas El acoplamiento de las aminas al éster pentafluorofenílico se llevó a cabo sobre un robot de laboratorio Zymate XPII. A una solución del éster pentafluorofenílico (55.8 mg, 0.12 mmol) en 2 ml de diclorometano se agregaron las aminas individuales (0.25 mmol) y las mezclas de reacción se agitaron a temperatura ambiente por 60 horas. La purificación se efectuó mediante la eliminación de la amina en exceso y el pentafluorofenol utilizando resinas depuradoras. El pentafluorofenol fue removido utilizando un exceso de tres veces (0.36 mmol) de resina de carbonato A-26 (carga de 3.5 mmol). La resina se agregó a las mezclas de reacción y se agitó por 24 horas, después de cuyo tiempo se filtró. Las aminas en exceso fueron removidas utilizando une exceso de tres veces (0.36 mmol) de la resina de metilisocianato-poliestireno (carga de 1.2 mmol) . La resina se agregó a las mezclas de reacción y se agitó por 4 horas, después de cuyo tiempo se filtró. El solvente se eliminó a vacío utilizando un Savant Speed Vac Plus para producir los productos acoplados. Los rendimientos no fueron calculados y la pureza y la integridad de cada compuesto fueron verificados utilizando HPLC y LRMS.
Paso H: Procedimiento de Hidrogenación de Transferencia Genérica Los productos acoplados del Paso G fueron recogidos en una solución de etanol-ciciohexeno (3 ml, 10% en ciciohexeno) y Pd/C (20% p/p) se agregaron y las reacciones se agitaron a 80°C por 24 horas. El Pd/C fue filtrado y el solvente se eliminó a vacío utilizando un Savant Speed Vac Plus para producir los compuestos del título (Ejemplos 18 a 40, Tabla 2) . Los rendimientos no fueron calculados y la pureza y la integridad de cada compuesto se verificaron utilizando HPLC y LRMS.
Los compuestos de los Ejemplos 1-40 son nombrados como sigue: Ejemplo 1 {lS-[4- (4-metoxibenzoil) -piperidin-l-carbonil]-2 , 2-dimetilpropil} -amida del ácido 2R-[ (formilhidroxiamino) metil]-hexanoico Ejemplo 2 [ÍS- (4-benzotriazol-l-il-píperidin-l-carbonil) -2,2-dimetilpropil] -amida del ácido 2R-[ (formilhidroxiamino) metil]-hexanoico Ej emplo 3 [ÍS- (4 -benzo[l , 3]dioxo-5 -ilmetil-piperazin- l -carbonil ) -2 , 2 - dimetilpropil } -amida del ácido 2R-[ (formilhidroxiamino) metil] -hexanoico 5 Ejemplo 4 [2, 2-dimetil-lS- (4-fenil-piperidin-1-carbonil) propil] -amida del ácido 2R-[ (formilhidroxiamino) -metil]-hexanoico 10 Ejemplo 5 [ÍS- (6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidro-ÍH-isoquinolin-2-carbonil) -2,2- dimetilpropil} -amida del ácido 2R-[ (formilhidroxiamino) - metil]-hexanoico 15 Ejemplo 6 {lS-[4- (4-fluoro-fenil) -piperidin-l-carbonil]-2 , 2- dimetilpropil} -amida del ácido 2R-[ (formilhidroxiamino) - metil]-hexanoico 20 Ejemplo 7 {2,2-dimetil-lS-[4- (2 -oxo-2, 3-dihidro-benzoimidazol-2-il) - piperidin-l-carbonil]-propil} -amida del ácido 2R- [ (formilhidroxiamino) -metil]-hexanoico 25 ,__L-3_ _te S¿ialí^ Ejemplo 8 [ÍS- (4-benzoil-piperidin-l-carbonil) -2 , 2 -dimetilpropil } -amida del ácido 2R-[ (formilhidroxiamino) -metil]-hexanoico Ejemplo 9 [ÍS- (4-benzhidril-piperazin-l-carbonil) -2 , 2 -dimetilpropil] -amida del ácido 2R-[ (formilhidroxiamino) -metil]-hexanoico Ejemplo 10 {lS-[4- (2 , 5-dimetil -fenil) -piperazin-1-carbonil]-2 , 2-dimetilpropil} -amida del ácido 2R-[ (formilhidroxiamino) -metil]-hexanoico Ejemplo 11 {lS-[4- (2 -metoxi -fenil) -piperazin-l-carbonil]-2 , 2-dimetilpropil} -amida del ácido 2R-[ (formilhidroxiamino) -metil]-hexanoico Ejemplo 12 {lS-[4- (furan-3 -carbonil) -piperazin-l-carbonil]-2 , 2-dimetilpropil} -amida del ácido 2R-[ (formilhidroxiamino) -metil]-hexanoico Ejemplo 13 {lS-[4- (5-furan-2-il-2H-pirazol-3-il) -piperidin-1-carbonil]-2, 2 -dimetilpropil} -amida del ácido 2R-[ (formilhidroxiamino) -metil]-hexanoico Ejemplo 14 {2,2-dimetil-lS-[4- (5-fenil-2H-pirazol-3-il) -piperidin-1-carbonil]-propil} -amida del ácido 2R-[ (formilhidroxiamino) -metil]-hexanoico Ejemplo 15 {lS-[4- (4-metoxi-fenil) -3-metil-piperazin-l-carbonil]-2 , 2-dimetilpropil} -amida del ácido 2R-[ (formilhidroxiamino) -metil]-hexanoico Ejemplo 16 {1S-[1- (3,4-dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carbonil]-2 , 2 -dimetilpropil} -amida del ácido 2R-[ (formilhidroxiamino) -metil]-hexanoico Ejemplo 17 ( lS- {4 -[5- (2 -cloro- fenil ) -2H-pirazol -3 - il]-piperidin- l -carbonil } -2 , 2 -dimetilpropil ) -amida del ácido 2R- [ (formilhidroxiamino) -metil]-hexanoico Ejemplo 18 N-hidroxi-N-[2R- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-carbonil) -hexi1]-formamida Ejemplo 19 N- {2R-[4 - (4-cloro-fenil ) -piperazin-l-carbonil]-hexil } -N-hidroxi - formamida Ej emplo 20 N-[2R- (4 -benzo[l , 3]dioxol -5-ilmetil -piperazin- l-carbonil ) -hexi l]-N-hidroxi - formamida Ej emplo 21 N-hidroxi-N- {2R-[4- (4 -metoxi-fenil) -3-metil-piperazin-l-carbonil]-hexil} -formamida Ejemplo 22 N-{2R-[4- (4-acetil-fenil) -piperazin-l-carbonil]-hexil } -N-hidroxi-formamida Ejemplo 23 N-[2R- (4-benzhidril-piperazin-l-carbonil) -hexil]-N-hidroxi-formamida Ejemplo 24 N-hidroxi-N-[2R- (4-fenil-piperidin-1-carbonil) -hexil]-formamida Ejemplo 25 N-hidroxi-N- {2R-[4- (hidroxi-difenil-metil) piperidin-1-carbonil]-hexil} -formamida Ejemplo 26 N-hidroxi-N-[2R- (4-fenil-piperazin-1-carbonil) -hexil]-formamida Ejemplo 27 N- (2R-{4-[ (4 -cloro-fenil) -feni1-metil]-piperazin-l-carbonil} hexil) -N-hidroxi-formamida Ejemplo 28 N-{2R-[4- (3-cloro-fenil) -piperazin-l-carbonil]-hexil } -N-hidroxi -formamida Ejemplo 29 N-hidroxi-N- (2R- {4-[2- (2-hidroxi-etoxi) -etil]-piperazin-l-carbonil} -hexil) -formamida Ejemplo 30 N-hidroxi-N- {2R-[4- (3-hidroxi-propil) -piperazin-1-carbonil]-hexil } -formamida Ejemplo 31 N-hidroxi-N- {2R-[2- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-carbonil]-hexil} -formamida Ejemplo 32 N-{2R-[4- (3,4-dicloro-fenil) -piperazin-l-carbonil]-hexil} -N-hidroxi-formamida Ejemplo 33 N-hidroxi-N- {2R-[4- (4-metoxi-fenil) -piperazin-1-carbonil]-hexil} -formamida Ejemplo 34 N-hidroxi-N- {2R-[4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-carbonil]-hexil } -formamida Ejemplo 35 N-hidroxi-N- {2R-[4- (lH-indol-7-il) -piperazin-1-carbonil]-hexil} -formamida Ejemplo 36 N- (2R-{4-[bis- (4 -fluoro-fenil) -metil]-piperazin-1-carbonil } -hexil) -N-hidroxi-formamida Ejemplo 37 N-hidroxi-N- {2R-[4- (4-nitro-fenil) -piperazin-1-carbonil]-hexil} -formamida Ejemplo 38 N-{2R- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-carbonil] -hexil}-N-hidroxiformamida Ejemplo 39 N-{2R- [4- (furan-2-carbonil) -piperazin-1-carbonil] -hexil}-N-hidroxiformamida Ejemplo 40 N-{2R- [4- (2 , 5-dimetil-fenil) -piperazin-1-carbonil] -hexil}-N-hidroxiformamida Los compuestos de los Ejemplos 41 y 42 siguientes fueron preparados en solución mediante síntesis paralela. La ruta sintética general (Esquema de Reacción B) es descrita con detalle más adelante para el Ejemplo 41. El éster 4-ter-butílico del ácido 2R-ciclopentilmetil-succínico se preparó por analogía con los métodos en la solicitud de patente número WO 92/13831.
Esquema de Reacción B Paso B Reactivos y condiciones: Paso A: Amina, PyBOP, HOAt, DIPEA, CH2C12; Paso B: TFA, CH2C12; Paso C: NH2OH, NMM, DMF, PyBOP, HOAt, Et3N, CH2C12 Ejemplo 41 La preparación de la 3R-ciclopentilmetil-4- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -N-hidroxi-4-oxo-butiramida Paso A: éster ter-butílico del ácido 3R-ciclopentilmetil-4- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -4 -oxo-butírico A una solución del éster 4-ter-butílico del ácido 2R-ciclopentilmetil-succínico 1 (250 mg, 1.0 mmol) en 5 ml de diclorometano se agregó PyBOP (670 mg, 1.3 mmol), HOAt (145 mg, 1.0 mmol), DIPEA (278 µl , 1.7 mmol) y amina (211 mg, 1.2 mmol) , la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. El solvente se eliminó a vacío para producir 800 mg de un aceite anaranjado, el cual se recogió en 50 ml de acetato de etilo y se lavó con 2 porciones de 50 ml de carbonato de sodio 1 M, 1 porción de 50 ml de agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó a vacío para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (600 mg) , el cual se purificó mediante HPLC preparativa .
Paso B: ácido 3R-ciclopentilmetil-4- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -4-oxo-butírico A una solución del éster ter-butílico del ácido 3R-ciclopentilmetil-4- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -4-oxo-butírico en 3 ml de diclorometano se agregaron 2 ml de TFA a 0°C, la mezcla de reacción se agitó a 0°C por 0.5 horas, y a temperatura ambiente por 1.5 horas, después de cuyo tiempo no permaneció material inicial. El solvente se eliminó a vacío y el TFA se convirtió en azeótropo con tolueno para producir el compuesto del título como un aceite anaranjado (364 mg) , que progresó al siguiente paso sin purificación adicional.
Paso C: 3R-ciclopentilmetil-4- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -N-hidroxi-4 -oxo-butiramida A una solución del ácido 3R-ciclopentilmetil-4- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -4-oxo-butírico (364 mg, 1.0 mmol) en 3 ml de diclorometano se agregó PyBOP (575 mg, 1.1 mmol), HOAt (14 mg, 0.1 mmol), y Et3N (279 µl , 2.0 mmol). A una solución del clorhidrato de hidroxilamina (105 mg, 1.5 mmol) en un matraz separado en 2 ml de DMF se agregó NMM (161 µl, 1.5 mmol) . Esta solución se agregó luego a la solución del ácido y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 60 horas. El solvente se eliminó a vacío y el residuo resultante se recogió en 5 ml de diclorometano y se lavó con 1 porción de 5 ml de carbonato de sodio 1 M, con 1 porción de 5 ml de agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se eliminó a vacío para producir un aceite amarillo (520 mg) . El producto se purificó mediante HPLC prep. LRMS -ve ion: 376 (m-1, 80%) , p; Ve ion 345 ([m+l] -32, 40%), P-NHOH; datos de HPLC: RT 5.6 minutos 97%.
El siguiente compuesto se preparó de manera idéntica a aquella del Ejemplo 41, comenzando con el éster 4-ter-butílico del ácido 2R-ciclopentilmetil-succínico y la 3, 4 -dicloro-fenil -piperazina.
Ejemplo 42 3R-ciclopentilmetil-4- [4- (3 , 4-dicloro-fenil) -piperazin-1-il] -N-hidroxi-4 -oxo-butiramida El compuesto del título se purificó mediante HPLC preparativa. LRMS -ve ion: 326 (M-l, 40%) ; Ve ion: 395 ([M+l] -32, 40%), P-NHOH; datos de HPLC: RT 6.4 minutos, 98%.
Ejemplo 43 {ÍS- [4- (4-ciano-bencil) -piperazin- 1-carbonil] -2, 2 -dimetil-propil}-amida del ácido 2R- [ (formil -hidroxi -amino) -metil] hexanoico El compuesto del título se preparó como se detalla más adelante (ver Esquema de Reacción 2) a partir del ácido 2R- [ (benzoiloxi-formilamino) -metil] -hexanoico (ver Esquema de Reacción 1) .
Esquema de Reacción 2 Reactivos y condiciones: A. EDC, HOAt, DMF, amina, B. Pd/C, EtOH, H2(g). C. Et3N, DCM, bromuro de p-nitrilbencilo.
Paso A: (2, 2-dimetil-lS- [4- (2-fenoxi-acetil) -piperazin-1-carbonil] -propil} -amida del ácido 2R- [ (benciloxi-formil -amino) -metil] -hexanoico A una solución del ácido 2R- [ (2-benzoiloxi-formilamino) -metil] -hexanoico (7.0 g, 25 mmoles) en DMF se agregó EDC (5.3 g, 27.5 mmol), éster bencílico del ácido 4-(2S-amino-3 , 3-dimetil-butiril) -piperazin-1-carboxílico (10.0 g, 30 mmol) y HOAt (0.34 g, 2.5 mmol) . La reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 M, con carbonato de sodio 1 M y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El solvente se eliminó a vacío para producir un aceite amarillo (9.6 g) que se purificó mediante cromatografía instantánea (3% de metanol/DCM) para producir una espuma blanca (6.7 g, 45%). 1H-NMR: d (CDC13 rotámeros), 8.13 (0.6H, s) , 7.89 (0.4H, s) , 7.36 (10H, m) , 6.26 (ÍH, d, J = 9.2 Hz) , 5.15 (2H, s) , 4.88 (2H, m) , 4.82 (ÍH, d, J = 9.3 Hz) , 3.56 (10H, m) , 2.54 (ÍH, m) , 1.25 (6H, m) , 0.94 (9H, s) , 0.83 (3H, t, J = 6.9 Hz) . LRMS: Ve ion 617 [M+Na] .
Paso B: [2, 2-dimetil-lS- (piperazin-1-carbonil] -propil] -amida del ácido 2R- [ (formil -hidroxi-amino) -metil] -hexanoico A una solución de la {2 , 2-dimetil-lS- [4- (2-fenoxi-acetil) -piperazin-1-carbonil] -propil} -amida del ácido 2R- [ (benciloxi-formil -amino) -metil] -hexanoico (6.5 g, 11 mmol) en 100 ml de etanol, bajo una atmósfera de argón, se agregó una suspensión de 10% de paladio sobre carbón mineral (670 mg) en 15 ml de acetato de etilo. El hidrógeno se burbujeó a través de la suspensión por 30 minutos, y luego la reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 3 horas 45 minutos. El catalizador de paladio se filtró y el solvente se eliminó a vacío para producir una espuma blanca (4.28 g, 100%); ^-H-NMR d (CDC13 rotameros) , 8.39 (0.3H, s) , 7.80 (0.7H, s) , 6.82 (ÍH, m) , 4.90 (ÍH, m) , 3.87 (3H, m) , 3.50 (3H, m) , 2.80 (5H, m) , 1.39 (6H, m) , 0.99 (3H, s) , 0.95 (6H, s) , 0.87 (3H, t, J = 6.7 Hz) . LRMS Ve ion 397 [m+l], 419 [m+Na] , Ve ion 395 [M-l] .
Paso C: {ÍS- [4- (4-ciano-bencil) -piperazin- 1 -carbonil] -2,2-dimetil -propil} -amida del ácido 2R- [ (formil-hidroxi—amino) -metil] -hexanoico A una solución agitada de la [2 , 2-dimetil-lS-(piperazin-1-carbonil) -propil] -amida del ácido 2R-[(formil-hidroxi—amino) -metil] -hexanoico en 4 ml de diclorometano se agregó trietilamina (85 µl, 0.6 mmol) y bromuro de p-nitrilbencilo (110 mg, 0.56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El solvente se eliminó a vacío para producir un aceite amarillo que se purificó mediante HPLC preparativa para dar una espuma blanca (108 mg, 44%) . Los datos de caracterización se proporcionan en la Tabla 2. Los compuestos de los Ejemplos 44-48 se prepararon mediante la ruta sintética descrita en el Esquema de Reacción 2 y como se describe con detalle en el Ejemplo 43. El paso C se llevó a cabo en paralelo para todos los ejemplos. Los datos de caracterización para los compuestos se proporcionan en la tabla 2. Los Ejemplos 49-54 fueron preparados a partir del ácido 2R- [ (benciloxi-formil-amino) -metil] -3-ciclopentil-propiónico de una manera similar. Los datos de caracterización para los compuestos se proporcionan en la Tabla 3. Los derivados de L-ter-leucina fueron preparados de acuerdo a los métodos establecidos en la literatura. La purificación de los compuestos finales, donde fuera necesario, se llevó a cabo mediante HPLC preparativa.
Los compuestos de los ejemplos 44-54 son nombrados como sigue: Mt ; _.
Ejemplo 44. {ÍS- [4- (2-ciano-bencil) -piperazin-1-carbonil] -2, 2-dimetil-propil}-amida del ácido 2R- [ (formil-hidroxi-amino] -metil] -hexanoico Ejemplo 45. {ÍS- [4- (3-ciano-bencil) -piperazin-1-carbonil] -2,2-dimetil-propil}-amida del ácido 2R- [ (formil-hidroxi-amino] -metil] -hexanoico Ejemplo 46. [ÍS- (4-bifenil-4-ilmetil-piperazin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2R- [ (formil-hidroxi-amino) -metil] -hexanoico Ejemplo 47. [ÍS- (4-bifenil-2-ilmetil-piperazin-l-carbonil) -2, 2-dimetil-propil] -amida del ácido 2R- [ (formil-hidroxi-amino) -metil] -hexanoico Ejemplo 48. [2 , 2-dimetil-lS- (4-naftalen-2-ilmetil-piperazin-1-carbonil) -propil] -amida del ácido 2R- [ (formil-hidroxi-amino) -metil] -hexanoico Ejemplo 49. N-{1S- [4- (4-ciano-bencil) -piperazin-1-carbonil] 2, 2-dimetil-propil}-2R-ciclopentilmetil-3- (formil-hidroxi-amino) -propionamida Ejemplo 50. N-{1S- [4- (2-ciano-bencil) -piperazin-1-carbonil] 2, 2-dimetil-propil} -2R-ciclopentilmetil-3- (formil-hidroxi-amino) -propionamida Ejemplo 51. N-{1S- [4- (3-ciano-bencil) -piperazin-1-carbonil] 2, 2-dimetil-propil}-2S-ciclopentilmetil-3- (formil-hidroxi— amino) -propionamida Ejemplo 52. N-{1S- [4-bifenil-4-ilmetil-piperazin-l-carbonil) 2,2-dimetil-propil] -2R-ciclopentilmetil-3- (formil-hidroxi— amino) -propionamida Ejemplo 53. N- [ÍS- [4-bifenil-2-ilmetil-piperazin-l-carbonil) 2, 2-dimetil-propil] -2R-ciclopentilmetil-3- (formil-hidroxi— amino) -propionamida Ejemplo 54. 2R-ciclopentilmetil-N- [2 , 2-dimetil-lS- (4-naftalen-2-ilmetil-piperazin-l-carbonil) -propil] -3- (formil-hidroxi-amino) -propionamida Ejemplo 55 {ÍS- [4- (3a, 7a-dihidro-benzo [1,3] dioxol-5-carbonil) -piperazin-1-carbonil] -2, 2-dimetil-propil}-amida del ácido 2R-[(formil-hidroxi—amino] -metil] -hexanoico El Ejemplo 55 se preparó a partir del ácido 2R- [ (benzoiloxi-formilamino) -metil] -hexanoico por analogía con 10 los métodos descritos en el Esquema de Reacción 1. La 2- amino-lS- [4- (3a, 7a-dihidro-benzo [1, 3] dioxol-5-carbonil) - piperazin-1-il] -3, 3-dimetil-butan-l-ona se preparó como se detalla enseguida (Esquema de Reacción 3) . 15 Esquema de Reacción 3 25 "• — aaaWm?H«a?f Reactivos y condiciones: A. Et3N, cloruro de 3,4- etilendioxibenzoilo, CH2C12. B. Pd/C, EtOH, H2 (g) .
Paso A: éster bencílico del ácido {ÍS- [4- (3a, 7a-dihidro-benzo [1, 3] dioxol-5 -carbonil) -piperazin-1-carbonil] -2,2-dimetil -propil} -carbámico A una solución del éster bencílico del ácido [2,2-dimetil-lS- (piperazin-1-carbonil) -propil] -carbámico (3.2 g, 9.6 mmol) en 50 ml de diclorometano anhidro bajo una atmósfera de argón, se agregó trietilamina (2.8 ml, 20 mmol) y cloruro de 3 , 4-metilendioxibenzoilo (2.0 g, 10.8 mmol). La reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 M, con carbonato de sodio 1 M, y con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El solvente se eliminó a vacío para producir un aceite amarillo el cual se purificó mediante cromatografía instantánea (5% de metanol/diclorometano) para obtener una espuma blanca (3.5 g, 76%), LRMS: Ve ion 504 [M+Na], 1H-NMR, d 7.35 (5H, s) , 6.93 (2H, m) , 6.84 (ÍH, m) , 6.01 (2H, s) , 5.55 (ÍH, d, J = 9.5 Hz) , 5.06 (2H, m) , 4.54 (ÍH, d, J = 9.7 Hz) , 3.65 (8H, m) , 0.99 (9H, s) .
Paso B: 2-amino-lS- [4- (3a, 7a-2-dihidro-benzo [1, 3] dioxol-5-carbonil) -piperazin-1-il] -3 , 3-dimetil-butan-l-ona A una solución del éster bencílico del ácido ÍS- [4- (3a, 7a-dihidro-benzo [1, 3] dioxol-5-carbonil) -piperazin-1-carbonil] -2, 2 -dimetil -propil}-carbamico (3.5 g, 7.3 mmol) en 70 ml de etanol, bajo una atmósfera de argón, se agregó 10% de paladio sobre carbón mineral (350 mg) . El hidrógeno se burbujeó a través de la suspensión por 1 hora y luego la reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 2 horas. El catalizador de paladio se filtró y el solvente se eliminó a vacío para producir una espuma blanca (2.5 g. 99%), LRMS: Ve ion 348 [M+l], 370 [M+Na], 1H-NMR; d (CDC13) , 6.94 (2H, m) , 6.84 (ÍH, m) , 6.01 (2H, s) , 3.64 (9H, m) , 1.61 (2H, s) , 0.98 (9H, s) . El siguiente ejemplo 56 se preparó de una manera similar al Ejemplo 55, excepto que el cloruro de 3,4-metilendioxibenzoilo se reemplazó con 3- (bromometil) piridina.
Ejemplo 56 [2 , 2 -dimetil - lS- [4 -piridin-3 -ilmetil -piperazin- l -carbonil] -propil] -amida del ácido 2R- [ ( f ormil -hidroxi-amino) -metil] -hexanoico 1H-NMR d (CDCI3, rotámeros) 8.62 (2H, m) , 8.39 (0.4H, s) , 7.82 (0.6H, s) , 7.67 (ÍH, d, J = 7.7 Hz) , 7.28 (ÍH, m) , 6.92 (0.4H, m) , 6.76 (0.6H, m) , 4.91 (ÍH, m) , 4.02 (0.4H, m) , 3.82 (3H, m) , 3.51 (4.6H, m) , 2.84 (0.6H, m) , 2.68 (0.4H, m) , 2.36 (4H, m) , 1.53 (2H, m) , 1.25 (4H, m) , 0.97 (3H, s) , 0.93 (6H, s) , 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 13C-NMR; d (CDC13) , 175.5, 173.3, 170.3, 170.2, 150.6, 149.1, 147.2, 133.6, 13.9, 66.2, 60.3, 54.8, 54.5, 53.7, 53.5, 53., 53.3, 53.1, 52.9, 52.8, 52.5, 48.9, 47.3, 47.1, 46.1, 45.1, 2.4 Y 42.4, LRMS: Ve ion 484 [M+Na] .
Ejemplo 57 N- [ÍS- [4 -benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil-piperazin-1-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -2R-ciclopentilmetil-3- (formil-hidroxi-amino) -propionamida El compuesto del título se preparó como se detalla en el Esquema de Reacción 1 a partir de la 2S-amino-l- (4-benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil-piperazin-l-il) -3 , 3-dimetil-butan-1-ona (ver Esquema de Reacción 3, piperonilpiperazina es comercialmente disponible) y el éster pentafluorofenílico del ácido 2R-ciclopentilmetil-3- (formil-hidroxi—amino) -propiónico. 1H-NMR d (CDC13, rotámeros) 8.40 (0.4H, s amplio), 7.82 (0.6H, s amplio), 6.83 (ÍH, s amplio), 6.76-6.63 (2H, m) , 6.58-6.54 (ÍH, m) , 5.94 (2H, s) , 4.87 (ÍH, m) , 4.10-3.28 (9H, m) , 2.87-2.16 (7H, m) , 1.85-1.33 (10H, m) ; 1.09 (ÍH, m) ; 0.98 (3.6H, m) ; 0.93 (5.4H, m) ; LRMS: Ve ion 531 [M+l], 553 [M+Na] , Ve ion 529 [M-l]; HPLC: RT = 4.91 minutos, 97% puro. Los Ejemplos 58-67 fueron preparados mediante métodos sintéticos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 55, utilizando el cloruro de ácido relevante y el ácido carboxílico en el Paso A del Esquema de Reacción 3.
Los compuestos fueron sintetizados en paralelo y la purificación de los compuestos finales, donde fuera necesario, se llevó a cabo mediante HPLC preparativa. Los datos de caracterización para estos compuestos se proporcionan en la Tabla 4. Los Ejemplos 68-79 fueron preparados mediante métodos sintéticos, análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 43, pero utilizando un cloruro de ácido, el ácido carboxílico o el cloruro de sulfonilo en lugar del bromuro en el Paso C del Esquema de Reacción 2. La purificación de los compuestos finales, donde fuera necesario, se llevó a cabo mediante HPLC preparativa. Los datos de caracterización para estos compuestos se proporcionan en la Tabla 5.
Los compuestos de los Ejemplos 58-79 se nombran como sigue : Ejemplo 58. {2 , 2-dimetil-lS- [4- (5-metil-pirazin-2-carbonil) -piperazin-1-carbonil] -propil}-amida del ácido 2R- [ (formil-hidroxi—amino) -metil] -hexanoico Ejemplo 59. {ÍS- [4- (4-acetil-3 , 5-dimetil-H-pirrol-2-carbonil) -piperazin-1-carbonil] -2 , 2-dimetil-propil} -amida del ácido 2R- [ (formil-hidroxi—amino) -metil] -hexanoico Ejemplo 60. {2 , 2-dimetil-lS- [4- (5-metil-lH-pirazol-3-carbonil) -piperazin-1-carbonil] -propil}-amida del ácido 2R- [ (formil-hidroxi—amino) -metil] -hexanoico Ejemplo 61. {ÍS- [4- (2 , 5-dimetil-2H-pirazol-3-carbonil) -piperazin-1-carbonil] -2, 2-dimetil-propil}-amida del ácido 2R- [ (formil-hidroxi—amino) -metil] -hexanoico Ejemplo 62. {2 , 2-dimetil-lS- [4- (l-H-pirrol-2-carbonil) -piperazin-1-carbonil] -propil}-amida del ácido 2R- [ (formil-hidroxi—amino) -metil] -hexanoico . , Ejemplo 63. {2 , 2-dimetil-lS- [4- (piridin-3 -carbonil] -piperazin-1-carbonil] -propil} -amida del ácido 2R- [ (formil-hidroxi—amino) -metil] -hexanoico Ejemplo 64. {ÍS- [4- (2-hidroxi-piridin-3-carbonil) -piperazin-1-carbonil] -2, 2 -dimetil-propil} -amida del ácido 2R- [ (formil-hidroxi—amino) -metil] -hexanoico Ejemplo 65. {ÍS- [4- (2 , 6-dihidroxi-pirimidin-4-carbonil) -piperazin-1-carbonil] -2 , 2-dimetil-propil}-amida del ácido 2R- [ (formil-hidroxi—amino) -metil] -hexanoico Ejemplo 66. {2 , 2-dimetil-lS- [4- (pirazin-2-carbonil) -piperazin-1-carbonil] -propil} -amida del ácido 2R-[(formil-hidroxi—amino) -metil] -hexanoico Ejemplo 67. {2 , 2-dimetil-lS- [4- (5-metil-isoxazol-3-carbonil) -piperazin-1-carbonil] -propil}-amida del ácido 2R- [ (formil-hidroxi—amino) -metil] -hexanoico Ejemplo 68. {2 , 2-dimetil-lS- [4- (tiofen-2-carbonil) -piperazin-1-carbonil] -propil} -amida del ácido 2R- [ (formil-hidroxi-amino) -metil] -hexanoico Ejemplo 69. {2 , 2-dimetil-lS- [4- (4-metil- [1 , 2 , 3] -tiadiazol-5-carbonil) -piperazin-1-carbonil] -propil}-amida del ácido 2R-[ (formil-hidroxi—amino) -metil] -hexanoico Ejemplo 70. {ÍS- [4- (3 , 5-dimetil-isoxazol-4-carbonil) -piperazin-1-carbonil] -2, 2-dimetil -propil}-amida del ácido 2R-[ (formil-hidroxi—amino) -metil] -hexanoico Ejemplo 71. {ÍS- [4- (isoxazol-5-carbonil) -piperazin-1-carbonil] -2, 2-dimetil-propil}-amida del ácido 2R- [ (formil-hidroxi—amino) -metil] -hexanoico Ejemplo 72. {2 , 2-dimetil-lS- [4- (2-piridin-4-il-tiazol-4-carbonil) -piperazin-1-carbonil] -propil}-amida del ácido 2R-[ (formil-hidroxi—amino) -metil] -hexanoico Ejemplo 73. {ÍS- [4- (5-metansulfonil-tiofen-2-carbonil) -piperazin-1-carbonil] -2 , 2 -dimetil -propil} -amida del ácido 2R-[ (formil-hidroxi—amino) -metil] -hexanoico Ejemplo 74. {ÍS- [4- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-carbonil) -piperazin-1-carbonil] -2, 2-dimetil-propil}-amida del ácido 2R- [ (formil-hidroxi—amino) -metil] -hexanoico Ejemplo 75. (1S- [4- (2-cloro-piridin-3-carbonil) -piperazin-1-carbonil] -2 , 2-dimetil-propil} -amida del ácido 2R- [ (formil-hidroxi—amino) -metil] -hexanoico Ejemplo 76. {2 , 2-dimetil-lS- [4- (piridin-2-carbonil) -piperazin-1-carbonil] -propil}-amida del ácido 2R- [ (formil-hidroxi—amino) -metil] -hexanoico Ejemplo 77. {2,2-dimetil-lS- [4- (l-metil-l-H-pirrol-2-carbonil) -piperazin-1-carbonil] -propil}-amida del ácido 2R- [ (formil-hidroxi—amino) -metil] -hexanoico Ejemplo 78. {ÍS- [4- (bifenil-4-sulfonil) -piperazin-1-carbonil] -2, 2-dimetil-propil}-amida del ácido 2R- [ (formil-hidroxi—amino) -metil] -hexanoico Ejemplo 79. {ÍS- [4- (bifenil-4-carbonil) -piperazin-1-carbonil] -2, 2-dimetil-propil}-amida del ácido 2R- [ (formil-hidroxi—amino) -metil] -hexanoico Los Ejemplos 80 y 81 fueron preparados de una manera similar al Ejemplo 43 a partir del ácido 2R-[ (benciloxi-formil-amino) -metil] -3 -ciclopentil-propiónico.
Ejemplo 80 (2,2-dimetil-lS- [4- (4- (morfolin-4 -carbonil) -bencil] - piperazin-1-carbonil} -propil) -amida del ácido 2R-[(formil- 5 hidroxi—amino) -metil] -hexanoico XH-NMR d (CDC13, rotámeros) 8.38 (0.4H, s) , 7.81 (0.6H, s) , 6.77 (0.4H, d, J = 8.9Hz), 6.62 (0.6H, d, J = 9.3Hz), 4.88 15 (ÍH, m) , 4.03 (0.4H, dd, J = 14.6, 7.1Hz), 3.91 (ÍH, m) , 3.76 (8H, m) , 3.51 (5.6H, m) , 3.38 (ÍH, m) , 2.84 (0.6H, m) , 2.69 (0.4H, m) , 2.55 (2H, m) , 2.30 (2H, m) , 1.57 (9H, m) , 1.05 (2H, m) , 0.98 (3H, s) , 0.94 (6H, s) . 13C-RMN; d (CDC13, rotámeros), 176.0, 173.3, 170.7, 170.1, 156.5, 140.2, 134.8, 20 129.5, 127.7, 67.3, 62.8, 55.0, 54.5, 53.8, 53.6, 53.2, 53.1, 52.2, 49.0, 47.4, 47.2, 46.0, 44.9, 42.7, 42.4, 38.5, 38.2, 36.9, 36.7, 35.9, 33.2, 27.0, 25.6 y 25.5. LRMS: Ve ion 600 [M+l], 622 [M+Na], HPLC: RT = 4.63 minutos, 100% puro.
Ejemplo 81 [2,2-dimetil-lS- (4-piridin-3-ilmetil-piperazin-l-carbonil) -propil] -amida del ácido 2R- [ (formil-hidroxi—amino) -metil] hexanoico XH-NMR; d (CDCl3, rotámeros) , 8.53 (2H, m) , 8.40 (0.3H, s) , 7.81 (0.7H, s) , 7.65 (ÍH, d, J = 7.7 Hz) , 7.27 (ÍH, m) , 6.76 (0.3H, d, J = 8.8 Hz) , 6.67 (0.7 H, d, J = 8.9 Hz) , 4.89 (ÍH, m) , 4.03 (0.3H, m) , 3.92 (ÍH, mO , 3.77 (1.7H, m) , 3.47 (5H, m) , 2.86 (0.7H, m) , 2.69 (0.3Hm m) , 2.56 (2H, m) , 2.31 (2H, m) , 1.64 (9H, m) , 1.07 (2H, m) , 0.98 (3H, s) , 0.93 (6H, s) .
RMN ?3 C; d (CDC13, rotámeros), 175.5, 173.0, 169.8, 150.3, 148.8, 136.7, 133.1, 123.4, 60.0, 54.6, 54.1, 53.4, 53.2, 52.8, 52.7, 52.1, 48.7, 46.9, 46.8, 45.6, 44.5, 42.2, 42.0, 38.2, 37.9, 36.5, 36.3, 5.6, 32.8, 32.7, 6.7, 25.3 y 25.2. LRMS: Ve ion 488 [M+l], 510 [M+Na], HPLC: RT = 4.48 minutos, 98% puro. t.i Ejemplo 82 {ÍS- [4- (4-hdiroximetil-fenil) -piperazin-1-carbonil] -2,2-dimetil -propil} -amida del ácido 2R- [ (formil-hidroxi—amino) metil] -hexanoico LRMS: Ve ion 485 [M-OH]+, Ve ion 501 [M-H]. HPLC RT = 5.8 minutos, 95% puro.
El compuesto del título se preparó a partir del éster pentafluoro-fenilíco del ácido 3- (benciloxi-formil-amino) -2R-ciclopentilmetil-propiónico y del éster etílico del ácido 4- (4-bencil-piperazin-1-il) -benzoico el cual es un compuesto conocido en la literatura. El éster bencílico del ácido {1- [4- (4-hidroximetil-fenil) -piperazin-1-carbonil] -2, 2-dimetil-propil}-carbámico (Esquema de Reacción 4) se desprotegió y se acopló al éster de pentafluorofenilo de una manera idéntica a aquella descrita en el Esquema de Reacción 1.
Esquema de Reacción 4 Reactivos y condiciones: A. LiAlH4, THF, 75°C; B. Pd/C, EtOH, H2(g); C. EDC, HOAt, Et3N, CH2Cl2.
Paso A [4- (4-bencil-piperazin-l-il) -fenil] -metanol A una solución del hidruro de litio y aluminio (88 mg, 2.3 mmol) en 20 ml de THF anhidro se agregó el éster etílico del ácido 4- (4-bencil-piperazin-l-il) -benzoico (500 mg, 1.5 mmol) . La suspensión se agitó a 75°C por 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se agregaron unas pocas gotas de agua, seguidas por 1-2 gotas de hidróxido de sodio 1 M. Se formó un precipitado blanco y se filtró, el THF se eliminó a vacío, y se agregaron 10 ml de salmuera al residuo. Esta mezcla se lavó con 2 porciones de 50 ml de éter, las capas etéreas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se eliminó a vacío para producir 405 mg de un sólido amarillo. La cromatografía instantánea (3% de metanol/cloruro de metileno) permitió el aislamiento del compuesto del título como un sólido blanco (331 mg, 76%). -NMR d (CDC13) 7.38-7.21 (7H, m, ArH), 6.91-6.85 (2H, m, ArH), 4.59 (2H, s) , 3.57 (2H, s) , 3.21-3.17 (4H, m) , 2.61-2.58 (4H, m) . HPLC: 2.4 minutos (99% a 214 nm) ; LRMS Ve: 283 (M+l, 80).
Paso B: (4-piperazin-l-il-fenil) -metanol A una solución de [4- (4-bencil-piperazin-l-il) -fenil] -metanol en 50 ml de etanol bajo una atmósfera de argón, se agregó una suspensión de 10% de paladio sobre carbón mineral (1.5 g) en 150 ml de etanol. Se burbujeó hidrógeno a través de la suspensión por 1 hora y luego la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 60 horas a temperatura ambiente. El catalizador se filtró y el solvente se eliminó a vacío para producir el compuesto del título como un sólido blanco (4.8 g, 100%). ^-NMR d (CDC13) 7.30-7.21 (2H, m, ArH), 6.94-6.88 (2H, m, ArH), 4.59 (2H, s) , 3.18-2.98 (8H, m) . HPLC: 0.5 minutos (37% @ 214 nm) , 0.7 minutos (55% @ 214 nm) , picos múltiples debidos a la formación de sal a partir del amortiguador de TFA; LRMS: Ve: 193 [M+l, 70].
Paso C: éster bencílico del ácido {1- [4- (4-hidroximetil-fenil) -piperazin-1-carbonil] -2, 2-dimetil-propil} -carbámico A una solución de la ter-leucina protegida con CBz (7.4 g, 28 mmol) en 20 ml de diclorometano se agregó (4-piperazin-1-il-fenil) -metanol en una solución de DMF/diclorometano (50:50, 250 ml) . Se agregaron subsecuentemente EDC (7.3 g, 38 mmol), HOAt (0.34 g, 2.5 mmol) y trietilamina (7.0 ml, 50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. El solvente se eliminó a vacío para producir un aceite amarillo, el cual se recogió en 300 ml de diclorometano y se lavó con carbonato de sodio 1 M (2 x 200 ml) , con 1 porción de 200 ml de ácido clorhídrico 1 M, con 200 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se eliminó a vacío para producir una espuma blanca (11.8 g) . La cromatografía instantánea con 2% de metanol/diclorometano permitió el aislamiento del compuesto del título como una espuma blanca (7.01 g, 63%), HPLC 5.7 minutos (100% @ 214 nm) . LRMS: Ve 462 (M+Na, 60), 440 (M+l, 20), 422 (M-OH, 100) .
Ejemplo 83 [2,2-dimetil-lS- (4-pirimidin-2-il-piperazin- 1-carbonil) -propil] -amida del ácido 2R- [ (formil-hidroxi—amino) -metil] hexanoico Preparado mediante el método análogo al Ejemplo 82 ^-NMR; d (CDC13) , 8.40 (0.3H, s) , 8.33 (2H, d, J = 4.8Hz), 7.82 (0.7H, s) , 6.76 (ÍH, d, J = 8.4Hz), 6.55 (ÍH, t, J = 4.7Hz), 4.94 (ÍH, m) , 4.09-3.37 (10H, m) , 2.86-2.78 (0.7H, m) , 2.72-2.65 (0.3H, m) , 1.63-1.18 (6H, m) , 1.02 (3H, s) , 0.97 (6H, s) , 0.85 (3H, m) , 13C-NMR; d (CDC13) 176.0, 173.3, 170.5, 161.9, 158.2, 111.1, 55.3, 54.7, 52.1, 48.7, 47.1, 47.0, 46.5, 45.1, 44.3, 44.2, 44.0, 43.9, 42.6, 42.4, 35.9, 30.3, 32.3, 30.2, 29.7, 29.6, 27.1, 22.9 y 14.3. LRMS: Ve ion 449 [M+l], 471 [M+Na], Ve ion 447 [M-H]. HPLC: RT = 4.99 minutos, 100% puro.
Ejemplo 84 ^-{ÍS- [4- (benzo [1,3] dioxol-5-carbonil) -piperazin-1-carbonil] -2 , 2 -dimetil-propil}-2R-ciclopentilmetil-N4-hidroxi-succinamida El Ejemplo 84 se preparó como se detalla enseguida (ver Esquema de Reacción 5) a partir del éster 4 -ter-butílico del ácido 2R-ciclopentilmetil-succínico, preparado mediante métodos análogos descritos en la patente WO 92/13831, y la 2-amino-lS- [4- (benzo [1,3] dioxol-5-carbonil) -piperazin-1-il] 3,3-dimetil-butan-1-ona, preparado mediante los métodos descritos en el Esquema de Reacción 3.
Esquema de Reacción 5 Reactivos y condiciones: A. TFA, CH2C12; B. EDC, DMF, HOAt, hidroxilamina, C. Pd/C, EtOH, H2 (g) . D. EDC, DMF, E. MeOH, HCl 1 M.
Paso A: éster 1-bencílico del ácido 2R-ciclopentilmetil- succínico A una solución del éster 4-ter-butílico del ácido 2R-ciclopentilmetil-succínico (960 mg, 2.7 mmol) en 30 ml de diclorometano se agregaron 30 ml de TFA. La mezcla de reacción se dejó a -4°C por 18 horas. El solvente se eliminó a vacío y el TFA se co-evaporó con tolueno y éter a vacío para producir un aceite amarillo (810 mg, 100%) . ^-NMR d (CDC13) , 7.38-7.29 (5H, m) , 5.15 (2H, s) , 2.93-2.87 (ÍH, m) , 2.78 (ÍH, dd, J=9.485 J2 = 16.81), 252 (ÍH, dd, Ji = 4.92 J2 = 17.01), 1.84-1.63 (3H, m) , 1.62-1.53 (2H, m) , 1.52-1.40 (3H, m) , 1.09-1.02 (2H, m) .
Paso B: éster bencílico del ácido 2R-ciclopentilmetil-N- (1-isobutoxi-etoxi) -succinámico A una solución del éster 1-bencílico del ácido 2R-ciclopentilmetil-succínico (810 mg, 2.8 mmol) en DMF, se agregó EDC (805 mg, 4.2 mmol), HOAt (10%, p/p) y O- (1-isobutoxi-etil) -hidroxilamina (745 mg, 5.6 mmol). La reacción se dejó en agitación por 60 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a vacío, el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 M, con carbonato de sodio 1 M y con solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a vacío para producir un aceite amarillo (1.07 g, 97%). Hl-NMR d (CDCI3) 8.05 (ÍH, s amplio), 7.34-7.27 (5H, m) , 5.17-5.10 (2H, AB q, J = 12.36), 4.92-4.88 (ÍH, m) , 3.52 (ÍH, dd, Ji = 6.643 J2 ) 9.340), 3.271 (ÍH, dd, Jx = 6.734 J2 = 9.267), 2.06-2.95 (ÍH, m) , 2.52-2.23 (2H, m) , 1.89-1.41 (11H, m) , 1.36 (3H, dd, Ji = 3.53 J2 = 5.303), 1.06 (2H, s amplio), 0.919 (6H, d, 6.63) . ESMS; Ve ion 428 [M+Na] Paso C: ácido 2R-ciclopentilmetil-N- (1-isobutoxi-etoxi) -succinámico A una solución del éster bencílico del ácido 2R-ciclopentilmetil-N- (1-isobutoxi-etoxi) -succinámico (925 mg, 2.3 mmol) en etanol, bajo atmósfera de argón, se agregó paladio sobre carbón mineral (10% p/p) . Se burbujeó hidrógeno a través de la suspensión por 30 minutos y la reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 3 horas. El catalizador de paladio se filtró y el solvente se eliminó a vacío para producir un aceite amarillo (720 mg, 100%) . ^-N R; d (CDC13) 4.93 (ÍH, m) , 3.559 (ÍH, dd, Ji = 6.620 J2 = 9.292), 3.292 (ÍH, dd, J = 6.70 J2 = 9.330), 2.94 (ÍH, m) , 2.49-2.29 (2H, m) , 1.93-1.75 (5H, m) , 1.61-1.44 (6H, ) , 1.377 (3H, dd, J? = 1.237 J2 5.237), 1.08 (2H, m) , 0.919 (6H, d, Ji = 6.65). ESMS; Ve ion 338 [M+Na]; "ve ion 314 [M-l] Paso D: ^-{ÍS- [4- (benzo[l, 3] dioxol -5-carbonil) -piperazin-1-carbonil] -2, 2-dimetil-propil}-2R-ciclopentilmetil-N4- (1-isobutoxi-etoxi) -succinamida A una solución del ácido 2R-ciclopentilmetil-N- (1-isobutoxi-etoxi) -succinámico (150 mg, 0.48 mmol) en 7.5 ml de DMF, se agregó 2-amino-lS- [4- (benzo [1, 3] dioxol-5-carbonil) -piperazin-1-il] -3, 3-dimetil-butan-l-ona (165 mg, 0.5 mmol) y se agitó por 5 minutos. Se agregó EDC (96 mg, 0.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente todo el fin de semana. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 M, carbonato de sodio 1 M y solución saturada de cloruro de sodio 1 M. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a vacío para producir un sólido "blanquecino" (227 mg, 74%) . XH-NMR; d (CDC13) 6.87 (2H, m) , 6.01 (2H, s) , 4.873 (ÍH, m) , 3.94-3.67 (4H, m) , 3.64-3.23 (10H, m) , 2.773 (ÍH, m) , 2.43-2.19 (2H, m) , 1.89-1.39 (14H, m) , 1.357 (3H, dd, Ji = 2.350 J2 5.306), 1.117 (2H, m) , 0.987 (oH, s) , 0.913 (6H, d, Ji = 6.66). ESMS; Ve ion 667 [M+Na] Paso E: ^-{ÍS- [4- (benzofl, 3] dioxol -5-carbonil) -piperazin-1-carbonil] -2, 2 -dimetil-propil}-2R-ciclopentilmetil -N4-hidroxi-succinamida La ^-{ÍS- [4- (benzo[l,3]dioxol-5-carbonil) -piperazin-1-carbonil] -2 , 2-dimetil-propil}-2R-ciclopentilmetil-N4- (1-isobutoxi-etoxi) -succinamida (198 mg, 0.31 mmol) se disolvió en una mezcla a 50/50 de metanol y 16 ml de ácido clorhídrico 1 M y se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La resina Amberlyst 95 pre-lavada fue agregada hasta que fue alcanzado un pH de 7 y se filtró luego bajo succión y se lavó con metanol. El filtrado se concentró a vacío con etanol para producir un sólido amarillento que se purificó mediante HPLC preparativa para producir el compuesto del título como una espuma blanca (62 mg) . 1H-NMR; d (MeOD) 6.935 (ÍH, s) , 6.926 (2H, dd, Jj. = 7.854 J2 34.375), 6.018 (2H, s) , 3.902-3.384 (8H, m) , 2.893 (ÍH, m) , 2.323 (ÍH, dd, Ji = 7.86 J2 = 14.31), 2.193 (ÍH, dd, Jx = 6.23 J2 = 14.39), 1.824 (ÍH, m) , 1.645 (5H, m) , 1.491 (2H, m) , 1.374 (ÍH, m) , 1.033 (11H, m) ; 13C-NMR; d (MeOD), 111.1, 172.8, 172.2, 171.0, 151.3, 149.7, 130.2, 123.3, 109.7, 103.5, 56.5, 48.1, 43.6, 43.4, 40.1, 39.8, 37.4, 36.4, 34.0, 27.5, 26.5; ESMS; Ve ion 567 [M+Na] , Ve ion 543 [M-l] .
Ejemplo Preparativo A 2R-ciclopentilmetil-N1-{2,2-dimetil-lS- [4- (4-metil-bencil) piperazin-1-carbonil] -propil}-N4-hidroxi—succinamida El compuesto del título se preparó como se detalla enseguida (ver Esquema de Reacción 6) a partir del ácido 2-ciclopentilmetil-N- (1-isobutoxi-etoxi) -succinámico (Esquema de Reacción 5) .
Esquema de Reacción 6 Reactivos y condiciones: A. éster metílico del ácido 4- (2-amino-3, 3-dimetil-butiril) -piperazin-1-carboxílico, WSC, Net3, CH2C12; B. Pd/C H2, MeOH; C. bromuro de 4-metil-bencilo, Net3, CH2C12; D. HCl 1 N, MeOH Paso A: éster bencílico del ácido 4-{2S- [2R-ciclopentilmetil-3- (1-isobutoxi-etoxicarbamoil) -propionilamino] -3 , 3-dimetil-butiril}-piperazin-1-carboxílico A una solución fría a 0°C del ácido (6.8 g, 16.1 mmol) en 80 ml de diclorometano, se agregó la sal de clorhidrato de la amina (8.65 g, 19.4 mmol) seguido por trietilamina (2.92 ml , 21 mmol) y luego WSC (3.72 g, 19.4 mmol) . La mezcla de reacción se agitó toda la noche permitiendo que la temperatura regresara hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó luego con diclorometano y se lavó con 80 ml de agua, con carbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, y el solvente se eliminó a vacío para producir una espuma amarillenta la cual se purificó a través de cromatografía instantánea para dar un compuesto 100% puro (8 g, 79% de rendimiento) . ^- R; d (CDC13) 8.20 (ÍH, m) , 7.32 (5H, m) , 6.45 (ÍH, m) , 5.11 (2H, s) , 4.91-4.82 (2H, m) , 3.87-3.21 (12H, m) , 2.41 (ÍH, m) , 2.73 (ÍH, m) , 1.90-1.40 (14H, m) , 1.36 (3H, m) , 0.98 (9H, s) , 0.90 (6H, d) .
Paso B: 2R-ciclopentilmetil-N1-{2,2-dimetil-lS- (piperazin-1-carbonil) -propil] -N4- (1-isobutoxi-etoxi) -succinamida A una solución de la piperazina protegida con Z (8 g, 12.7 mmol) en 100 ml de metanol se agregó Pd/C (0.8 g) y luego se burbujeó hidrógeno por 1 hora. La mezcla de reacción se agitó luego bajo una atmósfera de hidrógeno por otra hora más. El Pd/C se filtró a través de una almohadilla de celite para dar el compuesto deseado con un rendimiento de 99%. ESMS; Ve ion 498 [M+l], Ve ion 496 [M-l]; HPLC: RT = 5.21 minutos.
Paso C: 2R-ciclopentilmetil-N1-{2,2-dimetil-lS- [4- (4-metil-bencil) -piperazin-1-carbonil] -propil}-N4- (1-isobutoxi-etoxi) -succinamida A una solución de bromuro de 4-metil-bencilo (74 mg, 0.4 mmol) en 2 ml de diclorometano se agregó una solución de la piperazina en diclorometano (1.2 ml, 0.33 mmol) y NEt3 (60 ml, 0.4 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. Se agregó 1.5 ml de agua y la solución resultante se filtró a través de cartuchos de polipropileno hidrofóbicos (filtro 1PS) . El solvente se eliminó luego bajo presión reducida para proporcionar el aducto esperado.
Paso D: 2R-ciclopentilmetil-N1-{2 , 2-dimetil-lS- [4- (4-metil-bencil) -piperazin-1-carbonil] -propil}-N4-hidroxi-succinamida A una solución del último en 4 ml de metanol se agregaron 600 ml de HCl 1 N y la mezcla de reacción se agitó por 2 horas. Luego se agregaron 60 ml de NEt3, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. La mezcla de reacción pura se purificó a través de HPLC. Los compuestos de los Ejemplos 85-87 fueron preparados mediante la ruta sintética descrita en el Esquema de Reacción 5, y como se describe en detalle para el Ejemplo Preparativo A. El Paso C y el Paso D fueron llevados a cabo en formato paralelo para todos los ejemplos. Los datos de caracterización para los compuestos se proporcionan en la Tabla 6.
Los compuestos de los Ejemplos 85-87 son nombrados como sigue: Ejemplo 85. N1- [ÍS- (4-bifenil-4-ilmetil-piperazin-l-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil}-2R-ciclopentilmetil-N4-hidroxi-succinamida Ejemplo 86. 2R-ciclopentilmetil-N1- [2 , 2-dimetil-lS- (4-naftalen-2-ilmetil-piperazin-l-carbonil) -propil] -N4-hidroxi-succinamida t aatoBMu-ñriiM Ejemplo 87. 2R-ciclopentilmetil-N1- [2 , 2-dimetil-lS- (4-piridin-3-ilmetil-piperazin-l-carbonil) -propil] -N-hidroxi-succinamida Ejemplo 88 4- (1-{2S- [3- (benciloxi-formil-amino) -2R-ciclopentilmetil-propionilamino] -3 , 3-dimetil-butiril } -piperidin-4-iloxi) -N,N-dimetilbenzamida El compuesto del título se preparó como se detalla más adelante (ver Esquema de Reacción 8) a partir del éster pentafluorofenílico del ácido 3- (benciloxi-formil-amino) -2R-ciclopentilmetil-propiónico y el éster metílico del ácido 4- [1- (2S-benciloxicarbonilamino-3 , 3-dimetil-butiril) -piperidin- 4-iloxi] -benzoico (ver Esquema de Reacción 7) .
Esquema de Reacción 7 Reactivos y condiciones: paso A: 4-hidroxi-piperidina, WSC, HOAt, CH2C12; Paso B: benzoato de 4-hidroxi-metilo, DEAD, PPh3/ THF; Paso C: H2, Pd/C, EtOH, reflujo Paso A: éster bencílico del ácido [ÍS- (4-hidroxi-piperidin-1-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil] -carbámico A una solución enfriada a 0°C de la Z-ter-leucina (3.48 g, 13.1 mmol) y 4-hidroxi-piperidina (1.4 g, 13.7 mmol) en 40 ml de cloruro de metileno se agregó WSC (2.75 g, 14.4 g) seguido por HOAt (18 mg, 0.13 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 horas y luego se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y el sulfato se eliminó bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo el cual se purificó a través de cromatografía instantánea. El compuesto deseado se obtuvo con un rendimiento de 64%. XH-NMR d (CDC13) 7.34 (5H, s) , 5.58 (ÍH, m) , 5.08 (2H, m) , 4.60 (ÍH, m) , 3.91 (3H, m) , 3.49-3.05 (2H, m) , 1.91 (4H, m) , 0.98 (9H. d, J = 3.57); ESMS: Ve ion 371 [M+Na]; HPLC: RT = 5.44 minutos.
Paso B: éster metílico del ácido 4- [1- (2S-benciloxicarbonilamino-3, 3-dimetil-butiril) -piperidin-4-iloxi] -benzoico A una solución enfriada a 0°C del último compuesto (1.45 g, 4.2 mmol), se agregaron benzoato de 4 -hidroxi-metilo (0.7 g, 4.6 mmol) y trifenilfosfina (1.48 g, 5.46 mmol) gota a gota, seguido por la adición de DEAD (0.86 ml , 5.46 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 2.5 horas. El THF fue eliminado a vacío y el residuo crudo se recogió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y subsecuentemente se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la purificación a través de cromatografía instantánea se obtuvo el compuesto esperado como una espuma blanca pura con un rendimiento de 70%. -NMR; d (CDC13) 7.99 (2H, dd, Jx = 1.23 J2 = 8.82), 7.35 (5H, m) , 6.92 (2H, dd, Jx = 1.18, J2 = 8.76), 5.58 (ÍH, m) , 5.09 (2H, m) , 4.62 (2H, m) , 3.89 (4H, m) , 3.72 (ÍH, m) , 3.61 (2H, m) , 1.90 (4H, m) , 0.99 (9H, s) ; ESMS: Ve ion 505 [M+Na]; HPLC: RT = 6.73 minutos.
Paso C: éster metílico del ácido 4- [ÍS- (2-amino-3 , 3-dimetil-butiril) -piperidin-4-iloxi] -benzoico A una solución del último compuesto (650 mg, 1.35 mmol) en 10 ml de etanol se agregó Pd/C (65 mg) y se burbujeó hidrógeno a través de la suspensión resultante por 4 horas. Se eliminó luego Pd/C mediante filtración a través de una almohadilla de celite. El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar el compuesto deseado con un rendimiento cuantitativo. -N R; d (CDC13) 7.99 (2H, d; J = 8.82), 6.92 (2H, d, J = 8.47), 4.65 (ÍH, m) , 3.89 (3H, s) , 3.72 (2H, m) , 3.56 (ÍH, d, J = 4.82), 1.95 (4H, m) , 0.99 (9H, s) ; ESMS: Ve ion 349 [M+l] .
^** Esquema de Reacción 8 Reactivos y condiciones: paso A: RHS, NEt3, DMF; Paso B: LiOH, THF, MeOH, H20; Paso C: FAA, NEt3, THF; Paso D: dimetilamina, WSC, HOAt, CH2C12; Paso E: ciciohexeno, Pd/C, EtOH, reflujo Paso A:: éster metílico del ácido 4- (1- {2S- [3- (benciloxi-formil-amino) -2R-ciclopentilmetil-propionilamino] -3,3-dimetil-butiril } -piperidin-4-iloxi) -benzoico A una solución de la amina (3.4 g, 9.70 mmol) en DMF se agregó el éster de PFP (4 g, 8.50 mmol) seguido por NEt3 (1.3 ml, 9.34 mmol). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el producto crudo se disolvió en acetato de etilo. El tratamiento fue realizado por medio de agua, carbonato de sodio, cloruro de amonio y salmuera. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir una espuma. El producto crudo se purificó a través de cromatografía instantánea para producir el compuesto deseado como una espuma blanca con un rendimiento del 98%. i-NMR; d (CDC13, rotámeros), 8.01-7.96 (2H, M) , 7.38 (5H, s amplio), 6.93-6.88 (2H, m) , 6.32-6.29 (ÍH, m) , 5.01-4.52 (7H, m) , 4.02-3.52 (7H, m) , 3.89 (3H, s) , 2.68-2.50 (ÍH, m) , 1.98-1.34 (15H, m) , 0.95 (9H, s) ; ESMS: Ve ion 436 [M+H]; 658 [M+Na]; HPLC: RT = 6.79 minutos, 98% puro.
Paso B: ácido 4- {l- [2S- (3- (benciloxiamino-2R-ciclopentilmetil-propionilamino) -3 , 3-dimetil-butiril] -piperidin-4-iloxi}-benzoico A una solución enfriada a 0°C del último compuesto (100 mg, 0.16 mmol) en una mezcla de THF/metanol/agua (3:1:1, 2.5 ml) se agregaron 33 mg de hidróxido de litio. La mezcla de reacción se agitó por 48 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a vacío y el producto crudo se disolvió en agua. La capa acuosa se extrajo por medio de Et20 y luego se acidificó a pH = 1 por medio de HCl 1 N. El producto deseado se extrajo luego a partir de éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir el compuesto deseado, como un sólido blanco con un rendimiento del 61%. ^-NMR; d (CDC13, rotámeros), 8.06-8.01 (2H, m) , 7.38-7.30 (5H, m) , 7.09-6.99 (ÍH, 2d, J = 9.3 Hz) , 6.94-6.89 (2H, m) , 5.02 (ÍH, d, J = 9.4Hz), 4.75 (2H, s) , 4.69-4.61 (ÍH, m) , 4.08-3.67 (4H, m) , 3.58-3.42 (2H, m) , 3.17-3.01 (2H, m) , 2.62 (ÍH, m) , 2.10-1.40 (15H, m) , 1.01 (9H, s) ; LRMS: Ve ion 594 [M+H]; Ve ion 592 [M-l]. HPLC: RT = 5.92 minutos, 98% puro.
Paso C: ácido 4- (1-{2S- [3- (benciloxi-formil-amino) -2R-ciclopentilmetil-propionilamino] -3, 3-dimetil-butiril}-piperidin-4-iloxi) -benzoico A una solución enfriada a 0°C del ácido (4.8 g, 8.1 mmol) en 100 ml de THF se agregó el anhídrido mixto (1.8 g, 20.3 mmol) y NEt3 (3.33 ml, 24.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. El solvente se eliminó luego bajo presión reducida y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El *»*a*? solvente se eliminó a vacío para producir el derivado deseado . XH-NMR; d (CDC13, rotámeros), 8.19-7.89 (3H, s amplio), 7.46- 7.30 (5H, m) , 7.02-6.85 (ÍH, m) , 5.02-4.53 (4H, m) , 4.04-3.37 (6H, m) , 2.70 (ÍH, m) , 1.98-1.35 (15H, m) , 0.97 (9H, s) ; LRMS: Ve ion 644 [M+Na]; Ve ion 620 [M+Na]; HPLC: RT = 6.29 minutos, 95% puro.
Paso D: ácido 4- (1-{2S- [3- (benciloxi-formil-amino) -2R-ciclopentilmetil-propionilamino] -3 , 3 -dimetil -butiril} -piperidin-4-iloxi) -N, N-dimeti1-benzamida A una solución enfriada a 0°C del ácido inicial (0.35 g, 0.56 mmol) en 8 ml de cloruro de metileno se agregaron dimetilamina (0.67 mmol), WSC (118 mg, 0.61 mmol) y HOAt (8 mg, 0.06 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. Se agregaron 3 ml de agua y la solución resultante se filtró a través de cartuchos de polipropileno hidrofóbico (filtro 1PS) . El solvente se eliminó luego bajo presión reducida para proporcionar el aducto esperado. El compuesto crudo se purificó luego a través de cromatografía instantánea para proporcionar un compuesto 100% puro con un rendimiento del 55%. LRMS: Ve ion 671 [M+Na]; HPLC: RT = 6.32 minutos, 100% puro.
Paso E: 4- (lS-{2- [2R-ciclopentilmetil-3- (formil-hidroxi-amino) -propionilamino] -3 , 3-dimetil-butiril}-piperidin-4-iloxi) N,N-dimetil-benzamida A una solución del último compuesto (200 mg, 0.31 mmol) se agregaron 0.5 ml de ciciohexeno y 25 mg de Pd/C. La mezcla de reacción se agitó a reflujo por 3 horas. El Pd/C se filtró luego a través de una almohadilla de celite. El solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado como un compuesto puro. LRMS: Ve ion 581 [M+Na]; HPLC: RT = 5.49 minutos, 100% puro. Los compuestos de los Ejemplos 88a-93 fueron preparados mediante la ruta sintética descrita en el Esquema de Reacción 9 y como se describe con detalle para el Ejemplo 88. El Paso C y el Paso D fueron llevados a cabo en formato paralelo para todos los ejemplos. Los datos de caracterización y los compuestos se proporcionan en la Tabla 7. como sigue: Ejemplo 88a. 4- (1- {2S- [3- (benciloxi-formil-amino) -2R-ciclopentilmetil-propionilamino] -3 , 3-dimetil-butiril} -piperidin-4-iloxi) -N-metilbenzamida Ejemplo 89. 2R-ciclopentilmetil-N- (2 , 2-dimetil-lS- {4- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenoxi] -piperidin-1-carbonil} -propil) -3- (formil-hidroxi-amino) -propionamida Ejemplo 90. 2R-ciclopentilmetil-N- (2, 2-dimetil-lS- {4- [4- (4-metil-piperazin-1-carbonil) -fenoxi] -piperidin-1-carbonil} -propil) -3- (formil-hidroxi-amino) -propionamida Ejemplo 91. 2R-ciclopentilmetil-3- (formil-hidroxi-amino) -N-(lS-{4- [4- (4-hidroxi-piperidin-l-carbonil) -fenoxi] -piperidin-1-carbonil} -2 , 2 -dimetil-propil) -propionamida Ejemplo 92. 2R-ciclopentilmetil-3- (formil-hidroxi-amino) -N-(1S- (4- [4- [2S-hidroximetil-pirrolidin~l-carbonil) -fenoxi] -piperidin-1-carbonil) -2 , 2-dimetil-propil) -propionamida Ejemplo 93. ácido 4- (1- {2S- [2R-ciclopentilmetil-3- (formil-hidroxi-amino) -propionilamino] -3 , 3-dimetil-butiril} -piperidin-4-iloxi) -benzoico Ejemplo 94 Éster metílico del ácido 4- (1- {2S- [2R-ciclopentilmetil-3- (formil-hidroxi-amino) -propionilamino] -3 , 3-dimetil-butiril } - 5 piperidin-4-iloxi) -benzoico 10 El compuesto se preparó como se detalla más adelante (ver Esquema de Reacción 9) a partir del éster metílico del ácido 4- (1- {2S- [3- (benciloxi-formil-amino) -2R- 15 ciclopentilmetil-propionilamino] -3, 3-dimetil-butiril} - piperidin-4-iloxi) -benzoico (Esquema de Reacción 8) .
Esquema de Reacción 9 25 Reactivos y condiciones : Paso A : H2 , Pd/C, EtOH, reflujo ^__imf*-M -.~at.tae¿a .
A una solución del éster metílico del ácido 4- (1-{2S- [3- (benciloxi-formil-amino) -2R-ciclopentilmetil-propionilamino] -3 , 3-dimetil-butiril} -piperidin-4-iloxi) -benzoico (80 ml, 0.125 mmol) en 4 ml de etanol se agregó 10 mg de Pd/C. A la suspensión resultante se hizo burbujear hidrógeno por 2 horas. El Pd/C se filtró a través de una almohadilla de celite para dar el compuesto deseado en un rendimiento del 88%. XH-NMR; d (CDC13) 8.40 (0.3H, s) , 7.99 (2H, dd, Ji = 3.04 J2 = 8.85), 7.81 (0.7H, s) , 6.91 (2H, dd, Jx = 4.87 J2 = 8.84); 6.78 (ÍH, m) , 4.94 (ÍH, m) , 4.64 (ÍH, m) , 3.99 (2H, m) , 3.89 (3H, s) , 3.75 (2H, m) , 3.48 (3H, m) , 2.81 (ÍH, m) , 2.10-1.32 (13H, m) , 1.08 (2H, s amplio), 0.97 (9H, m) ; 13C NMR d (CDC13) 175.7, 173.6, 170.3, 167.1, 161.2, 132.1, 123.4, 115.5, 72.3, 58.7, 55.1, 54.8, 52.9, 52.3, 44.2, 43.6, 39.2, 39.1, 38.4, 36.6, 35.8, 33.2, 31.6, 31.2, 27.0, 25.5.
Ejemplo 95 2R-ciclopentilmetil-3- (formil-hidroxi-amino) -N-{lS- [4- (4-hidroximetil-fenoxi) -piperidin-1-carbonil] -2 , 2-dimetil-propil) -propionamida El compuesto se preparó como se detalla más adelante (ver Esquema de Reacción 10) a partir del ácido 4- [1- (2S-benciloxicarbonilamino-3 , 3-dimetilbutiril) -piperidin- 4-iloxi] -benzoico Esquema de Reacción 10 Reactivos y condiciones: paso A: BH3, THF; Paso B: H2, Pd/C, EtOH; Paso C: éster de PFP, NEt3 D Paso D: H2, Pd/C, EtOH Paso A: éster bencílico del ácido {lS- [4- (4-hidroximetil-fenoxi) -piperidin-1-carbonil] -2 , 2-dimetil-propil } -carbámico A una solución enfriada a 10°C del ácido 4- [1- (2S-benciloxicarbonilamino-3, 3-dimetilbutiril) -piperidin-4-iloxi] -benzoico (750 mg, 1.6 mmol) en 10 ml de THF se agregó gota a gota BH3. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 horas . Se agregó luego agua gota a gota y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El material crudo se recogió en acetato de etilo. Después de la filtración, la capa orgánica se concentró para producir una espuma blanca como un compuesto puro con un rendimiento del 93%. XH-NMR d (CDC13) 7.35-7.28 (7H, m) , 6.89 (2H, m) , 5.60 (ÍH, m) , 5.15-5.03 (2H, sistema AB) , 4.65-4.48 (3H, m) , 3.91-3.51 (5H, m) , 1.95-1.25 (4H, m) , 1.00 (9H, s) . ESMS: Ve ion 477 [M+Na], HPLC: RT= 76.3 minutos, 93% puro.
Paso B: 2S-amino-l- [4- (4-hidroximetil-fenoxi) -piperidin-1-il] -3, 3-dimetil-butan-l-ona A una solución del último compuesto (680 mg, 1.49 mmol) en 10 ml de etanol se agregó 68 mg de Pd/C y se burbujeó en hidrógeno a través de la suspensión resultante por 2 horas. La mezcla de reacción se agitó luego por dos horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El Pd/C se filtró luego a través de una almohadilla de celite. El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar el compuesto deseado con un rendimiento de 94%. XH-NMR d (CDC13) 7.29-6.86 (4H, sistema AB) , 4.62 (2H, s) , 4.55 (ÍH, m) , 3.82-3.58 (2H, m) 1.92-1.73 (11H) , 1.00 (9H, s) , ESMS: +ve ion 321 [M+l].
Paso C: 3- (benciloxiformilamino) -2R-ciclopentilmetil-N- {lS-[4- (4 -hidroximetil -fenoxi) -piperidin-l-carbonil]-2, 2-dimetil-propil } -propionamida A una solución del último compuesto se agregó el éster de PFP (635 mg, 1.35 mmol) y Net3 (193 ml , 1.41 mmol). La mezcla de reacción se agitó luego por 12 horas. La DMF se eliminó bajo presión reducida y el material crudo se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua, con carbonato de sodio 1 N, con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y con salmuera. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Después de la purificación a través de cromatografía instantánea se obtuvo el aducto deseado como una espuma blanca con un rendimiento de 63%. ^- MR d (CDC13) 8.13 (0.25H, m) , 7.88 (0.25H, m) , 7.38 (5H, s) , 7.27 (2.5H, m) 6.87 (2H, m) , 6.32 (ÍH, m) , 4.89 (3H m) , 4.56 (3H, m) , 3.96 (ÍH, m) , 3.73 (2H, m) , 3.45 (ÍH, m) , 2.60 (ÍH, m) , 2.06-1.31 (15H m) , 1.06 (11H, m) ; ESMS: +ve ion 630 [M+Na], HPLC: RT=6.31 minutos, 100% puro.
Paso D: 2R-ciclopentilmetil -3- (formilhidroxiamino) -N- (lS-[4- (4-hidroximetilfenoxi) -piperidin-l-carbonil]-2, 2-dimetil-propil } -propionamida A una solución del último compuesto (50 mg, 0.08 mmol) en 3 ml de metanol se agregaron HC02NH4 (26 mg, 0.41 mmol) y Pd/C (5 mg) . La suspensión resultante se agitó por 2 horas. El Pd/C se filtró. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el material crudo se recogió en acetato de etilo, se lavó con salmuera y agua. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir el compuesto esperado con un rendimiento de 62%. XH-NMR; d (CDC13) 8.39 (0.3H, s) , 7.81 (0.7H, s) , 7.29 (2H, dd, J = 3.47 J2 = 9.11), 6.89 (2H, dd, Jx = 3.64 J2 = 8.55), 6.73 (ÍH, m) , 4.94 (ÍH, m) , 4.62 (3H, m) , 4.01 (2H, m) , 3.76 (2H, m) , 3.48 (3H, m) , 2.74 (ÍH, m) , 2.08-1.35 (19H, m) , 1.02 (13H, m) 1.02 (13H, m) ; ESM: +ve ion 540 [M+Na], -ve ion 516 [M+l] HPLC: RT = 5.49 minutos, 100% puro.
Ejemplo Biológico Las concentraciones inhibitorias mínimas (MIC) de los compuestos de la invención contra E. coli cepa DH5a (Genotipo; F-f80dlacZ?M15? (lacZYA-ar=rF) U169 deoR recAl endAl sdR17(rk; mk+)phoA supE44?~thi-l g rA96 relAl) obtenido de GybcoBRL Life Technologies, o Staphylococcus capi tis (número de la American Type Culture Collection 35661) se determinaron como sigue. Soluciones de reserva de cada compuesto de prueba se prepararon mediante la disolución del compuesto en sulfóxido de dimetilo a 10 mM. Para la determinación de la concentración inhibitoria mínima, se prepararon dos soluciones en serie en caldo 2xYT (triptona 16 g/1, extracto de levadura 10 g/1, cloruro de sodio 5 g/1 obtenido de BIO 101 Inc., 1070 Joshua Way, Vista, CA 92083, EUA) para producir 0.05 ml del medio que contiene el compuesto, por pozo. Los inóculos fueron preparados a partir de cultivos desarrollados toda la noche en el caldo 2xYT a 37°C. Las densidades celulares fueron ajustadas a la absorbancia a 660 nm (A66o) = 0.1; las preparaciones estandarizadas en densidad óptica fueron diluidas 1:1000 en caldo 2xYT; y cada pozo se inoculó con 0.05 ml de las bacterias diluidas. Placas de microtitulación fueron incubadas a 37°C por 18 horas en un incubador humidificado. La MIC (µm) fue registrada como la concentración de fármaco más baja que inhibía el desarrollo visible. En general, los compuestos de los Ejemplos fueron más activos contra la bacteria Gram positiva S. capi tis que la bacteria Gram negativa E. coli . Los resultados para algunos compuestos de los Ejemplos se reportan en la Tabla 8: Tabla 8 Utilizando el protocolo anterior para establecer los valores de MIC contra S. capi tis, parece que en general los compuestos de la invención de la fórmula (II) en donde Q es un grupo hidroxamato tienen actividades comparables a los compuestos de estructura similar donde Q es un grupo N- formilhidroxilamina . En otro experimento más, las MICs de los compuestos del Ejemplo 91 fueron determinadas contra ciertos patógenos del tracto respiratorio, utilizando el Método de Caldo de Microdilución de acuerdo al estándar aprobado del Comité Nacional para el procedimiento Estándares de Laboratorio Clínico (National Committee for Clinical Laboratory Standards procedure) (Métodos para las pruebas de susceptibilidad antimicrobiana en dilución para bacterias que se desarrollan anaeróbicamente - Cuarta Edición ISBN 1-56238-309-4) . Los resultados aparecen en la Tabla 9.
Tabla 9 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención

Claims (20)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fórmula (II), o una sal, hidrato o solvato del mismo, farmacéutica o veterinariamente aceptable. en donde Q representa un radical de la fórmula -N(OH)CH(=0) o de la fórmula -C (=0)NH (OH) ; Ri representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de halógeno, o, excepto cuando Q es un radical de la fórmula -N (OH) CH (=0) , un grupo hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o di- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino; *¿... . R2 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, cicloalquil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) - o aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) - ; y A representa un grupo de la fórmula (IIA) , o (IIB) : (HA) (US) en donde R representa la cadena lateral de un alfa-aminoácido natural o no natural, y R5 y Rs cuando son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un primer anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 átomos, el cual está opcionalmente fusionado a un segundo anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado, de 5 a 7 átomos; caracterizado porque: (a) el segundo anillo está sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, mercapto, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halo, amino, trifluorometilo, oxo, nitro, -COOH, -CONH2, -CORA, jiBa>a . > . ,. , . -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, -NRARB, o -CONRARB en donde RA y RB son independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y/o (b) el primero o el segundo anillo está sustituido con un grupo de la fórmula (IIC) , con la condición de que el primer anillo no esté sustituido con fenoxi, bencilo o bencilo sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, fenoxi, hidroxilo, mercapto, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, amino, halo, trifluorometilo, nitro, -COOH, -CONH2 -CORA, -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, -NRARB, O -CONRARB en donde RA y RB son independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde m, p y n son independientemente 0 ó 1 ; Z representa un grupo hidroxilo, un anillo de fenilo o heterocíclico de 5 a 7 átomos el cual está opcionalmente fusionado a un segundo anillo carbocíclico o heterocíclico, saturado o insaturado, de 5 a 7 átomos, Alk1 y Alk2 independientemente representan radicales alquileno divalentes de 1 a 3 átomos de carbono; X representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(02)-, -C(=0)-, -NH-, -NR7-en donde R7 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y en donde Alk1, Alk2 y Z, cuando Z no es un grupo hidroxilo independientemente están opcionalmente sustituidos con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, fenilo, o halofenilo, trifluorometilo, heterociclo monocíclico de 5 ó 6 miembros, bencilo, o halofenilmetilo, hidroxilo, fenoxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o hidroxi- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), mercapto, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono o mercapto (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , oxo, nitro, ciano (-CN) halo (bromo, cloro, fluoro, o yodo) , -COOH, o -COORA -CONH2, -CONHRA, o -CONRARB -C0RA, -S02RA, -NHCORA, -NH 2 -NHR , -NRRB, en donde RA y RB son independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, RA y RB tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 o de 6 miembros el cual puede estar sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, con hidroxilo, o hidroxi (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) .
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque (a) el segundo anillo está sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, mercapto, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, amino, trifluorometilo, oxo, nitro, -COOH, -CONH2, -CORA, -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, -NRARB, o -CONRARB en donde RA y RB son independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y/o (b) el primero o el segundo anillo está sustituido con un grupo de la fórmula (IIC) , con la condición de que el primer anillo no esté sustituido con fenoxi, bencilo o bencilo sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, fenoxi, hidroxilo, mercapto, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, amino, halo, trifluorometilo, nitro -COOH, -CONH2 -CORA, -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, -NRARB, o -CONRARB en donde RA y RB son independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(Alk1) *- (X)p- (Alk2)-5 Z (IIC) en donde m, p y n son independientemente 0 ó 1; Z representa un grupo hidroxilo, o un anillo fenilo o heterocíclico de 5 a 7 átomos, el cual está opcionalmente fusionado a un segundo anillo carbocíclico o heterocíclico, saturado o insaturado, de 5 a 7 átomos, Alk1 y Alk2 independientemente representan radicales alquileno de 1 a 3 átomos de carbono divalentes; X representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(02)-, -C(=0)-, -NH- , -NR7-donde R7 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y en donde Alk1, Alk2 y Z, cuando Z no es un grupo hidroxilo independientemente están opcionalmente sustituidos con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, fenilo, o halofenilo, trifluorometilo, heterociclo monocíclico de 5 ó 6 miembros, bencilo, hidroxilo, fenoxi, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, mercapto, o alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, oxo, nitro, -COOH, o -COORA -CONH2, -C0NHRA, o -CONRAR -CORA, -NHCORA -NH2, -NHRA, o -NRARB, en donde RA y RB son independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono .
3. Un método para el tratamiento de infecciones bacterianas en humanos y mamíferos no humanos, caracterizado porque comprende administrarle a un sujeto que sufre tal infección, una dosis antibacterianamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2.
4. Un método para el tratamiento de contaminación bacteriana, caracterizado porque es por aplicación de una cantidad antibacterianamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 al sitio de contaminación.
5. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la fabricación de una composición antibacteriana.
6. Una composición farmacéutica o veterinaria, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, junto con un portador farmacéutica o veterinariamente aceptable.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, un método de conformidad con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, el uso de conformidad con la reivindicación 5 o una composición de conformidad con la reivindicación 6, en donde Ri es hidrógeno.
8. Un compuesto, método, uso o composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilmetilo, (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) -S- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-, o (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) -0-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) - .
9. Un compuesto, método, uso o composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R2 es n-propilo, n-butilo, n-pentilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciciohexilmetilo o ciclohexiletilo.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, un método de conformidad con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, el uso de conformidad con la reivindicación 5 o una composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R4 es el grupo caracterizante de un alfa-aminoácido natural, por ejemplo bencilo, o 4-metoxifenilmetilo, en el cual cualquier grupo funcional puede estar protegido, cualquier grupo amino puede estar acilado y cualquier grupo carboxilo presente puede estar amidado; o un grupo -[Alk]nR9 donde Alk es un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente interrumpido con uno o más átomos de -0-, o -S- o grupos -N(R?2)- [donde Ri2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono], n es 0 ó 1, y R9 es hidrógeno o un fenilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilo o cicloalquenilo, opcionalmente sustituidos o (únicamente cuando n es 1) R9 puede ser adicionalmente un grupo hidroxilo, mercapto, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, amino, halo, trifluorometilo, nitro, -COOH, -CONH2, -C00RA, -NHC0RA, -C0NHRA, -NHRA, -NRARB, o -C0NRARB en donde RA y RB son independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o un grupo bencilo sustituido en el anillo de fenilo con un grupo de la fórmula -OCH2COR8 donde R8 es hidroxilo, amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, fenil (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) , alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino, fenil (alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono) ; o un grupo heterocíclico- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , que está ya sea no sustituido o mono- o di-sustituido en el anillo heterocíclico con un grupo halo, nitro, carboxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometil- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , hidroxilo, formilo, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- (alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono) , mercapto, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , mercapto (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) fenilmetilo; o un grupo -CRaRRc en el cual : cada uno de Ra, Rb y Rc es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, fenil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; o Rc es hidrógeno y Ra y Rb son independientemente fenilo o heteroarilo tal como piridilo; o Rc es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, fenil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y Ra y Rb conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 8 miembros o heterocíclico de 5 a 6 miembros; o Ra Rb y Rc conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo tricíclico (por ejemplo adamantilo) ; o Ra, y Rb son cada uno independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, fenil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , o un grupo como se define para Rc más adelante diferente de hidrógeno, o Ra y Rb conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterocíclico, y Rc es hidrógeno, -OH, -SH, halógeno, -CN, -C02H, perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CH2OH, -C02 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -O (alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono), -S (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -SO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S (alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono), -SO (alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono), -S02 (alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono) o un grupo -Q-W en donde Q representa un enlace -O-, -S-, -SO- o -S02- y W representa un grupo fenilo, fenilalquilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo de 4 a 8 átomos de carbono, heteroarilo o heteroarilalquilo, cuyo grupo W puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de los grupos hidroxilo, halógeno, -CN-, -C02H, -C02 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -CONH2, -CONH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, -CONH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2, -CHO, -CH2OH, perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -0 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , -S (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -SO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -N02, -NH2, -NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -N (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2, -NHCO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo.
11. Un compuesto, método, uso o composición de conformidad con la reivindicación 9, o la reivindicación 10, caracterizado porque R4 es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, bencilo, 4-clorobencilo, 4-hidroxibencilo, fenilo, ciciohexilo, ciciohexilmetilo, piridin-3-ilmetilo, ter-butoximetilo, naftilmetilo, iso-butilo, sec-butilo, terbutilo, 1-benciltio-l-metiletilo, 1-metiltio-l-metiletilo, 1-mercapto-1-metiletilo, 1-metoxi-l-metiletilo, 1-hidroxi-l-metiletilo, l-fluoro-1-metiletilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2 -carboxietilo, 2-metilcarbamoiletilo, 2-carbamoiletilo, o 4-aminobutilo.
12. Un compuesto, método, uso o composición de conformidad con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, caracterizado porque R es ter-butilo, iso-butilo, bencilo, isopropilo o metilo.
13. Un compuesto, método, uso o composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R5 y R6 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de piperidin-1-ilo o 1-piperazin-4-ilo .
14. Un compuesto, método, uso o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9, 12 ó 13, caracterizado porque el sustituyente (IIC) tiene la fórmula -CH2Z, -OZ, o - (C=0) Z en donde Z es como se define de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2.
15. Un compuesto, método, uso o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 ó 12-14, caracterizado porque en el sustituyente (IIC) , Z es un anillo de fenilo, 3 , 4-metilendioxifenilo, morfolinilo, pirimidinilo, 1, 2 , 3-tiadiazolilo, 1, 4-tiazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, piranilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, o piridilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos como se especifica en la definición de Z en la reivindicación 1 o la reivindicación 2.
16. Un compuesto, método, uso o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 ó 12-14, caracterizado porque en el sustituyente (IIC) , Z es un anillo de fenilo, 3 , 4-metilendioxifenilo, morfolinilo, pirimidin-2-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-5-ilo, 1 , 4-tiazol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, 2- o 3-furanilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-piranilo, 2-, 3-o 4-pirrolilo, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, o 2-, 3- o 4 -piridilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos como se especifica en la definición de Z en la reivindicación 1 o la reivindicación 2. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, un método de conformidad con la reivindicación 2 o la reivindicación 3, el uso de conformidad con la reivindicación 4, o una composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Ri es hidrógeno; R2 es n-propilo, n-butilo, n-pentilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciciohexilmetilo o ciclohexiletilo; R4 es ter-butilo, iso-butilo, bencilo, o metilo; R5 y R6 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de piperidin-1-ilo o l-piperazin-4-ilo; el sustituyente (IIC) tiene la fórmula -CH2Z, -OZ, o - (C=0) Z en donde Z es como se define de conformidad con la reivindicación 16, o la reivindicación
17.
18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, un método de conformidad con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, el uso de conformidad con la reivindicación 5 o una composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto es uno seleccionado del grupo que consiste de los compuestos de las fórmulas (IID) - (IIG) y (IIW) - (IIZ) : en donde R2 es n-propilo, n-butilo, n-pentilo, ciclopentilmetilo, 5 ciclopentiletilo, ciciohexilmetilo o ciclohexiletilo; R es ter-butilo, iso-butilo, bencilo o metilo; Y es -CH2-, -O-, o -(C=0)-; y Z es como se define de conformidad con la reivindicación 16 ó 17. 10
19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, un método de conformidad con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, el uso de conformidad con la reivindicación 5 o una composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque 15 el compuesto es uno específicamente nombrado y/o ejemplificado en la presente, o es el hidroxamato (Q representa un radical de la fórmula -C (=0)NH (OH) ) o N- formilhidroxilamina (Q representa el radical de la fórmula -N(OH)CH(=0) análogo del mismo, como pueda ser el caso. 20
20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, un método de conformidad con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, el uso de conformidad con la reivindicación 5 o una composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque 25 el compuesto es N-[1S- (4-benzo[l, 3]dioxol-5-ilmetil-piperazin- WHÍMd|M . 1-carbonil) -2 , 2 -dimetil -propil]-2R-ciclopentilmetil -3-(formilhidroxiamino) -propionamida o N-[1S- (4-benzo[l , 3]dioxol-5-ilmetil-piperazin-l-carbonil) -2 , 2-dimetilpropil]-2R-ciclopentilmetil-N-hidroxi-succinamida.
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