CN105001242A - 杂环化合物作为蛋白酪氨酸酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及具有通式I，II和III的化合物及其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物，也涉及所包含所述化合物的药物组合物以及其作为蛋白酪氨酸酶抑制剂，尤其是作为c～Met抑制剂，在制备预防和治疗c-Met异常相关疾病。

Description

杂环化合物作为蛋白酪氨酸酶抑制剂
技术领域：
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及具有通式I，II和III的化合物及其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物，也涉及所包含所述化合物的药物组合物以及其作为蛋白酪氨酸酶抑制剂，尤其是作为c～Met抑制剂，在制备预防和治疗c-Met异常相关疾病。
背景技术：
蛋白酪氨酸激酶己成为一种新的很有前景的抗肿瘤靶点。蛋白酪氨酸激酶是一类具有调节多种重要的生物学功能过程的一组酶，包括细胞生长分化、器官形成、新生血管形成、组1再生等蛋白酪氨酸激酶通过催化蛋白酪氨酸残基的磷酸化发挥它们的生物学效应，然后调节底物蛋白的生物活性。一类蛋白酪氨酸激酶的失调可能导致肿瘤生成和增长，并进一步对肿瘤的生存和进化起着重要作用(Blrnne J HunterT.Oncogenic kinase signaling[J.Nature，2001，411(6835)：355365：)。因此，与肿瘤密切相关的蛋白酪氨酸激酶代表一类最重要的癌症治疗和药物发展相关的蛋白靶点。受体型蛋白酪氨酸激酶Me是肝细胞生长因子受体(HGFR)，由MET原癌基因编码。成熟的Met由一条胞外的(X链(50Da)和跨膜的β链(145KDa，将含激酶区的胞内段锚定在细胞膜上)组成异二聚体的结构发挥功能。Met在绝大部分的癌及部分肉瘤中具有高表达和预后差紧密相关，如肺癌乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰癌、胃癌、肝癌卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑色素瘤等。c-Met通过与其配体HGF/SF相互作用或者通过其他途径激活胞内段的酪氨酸激酶，诱导细胞增殖、侵袭、迁移，神制细胞凋亡，促进血管生成，在肿瘤的发生发展过程中发挥重要的作用。不同于其他激酶，c-Met可以与细胞表面其他肿瘤相关分子存在相互作例如整合素家族、死亡相关受体、其他受体酪氨酸激酶等，从而交联激活放大肿瘤相关效应，极大地促进了肿瘤的发生发展，其中Met起到了枢纽的作用，抑制它就可以抑制多个肿瘤靶点发挥的效应。研究表明，临床应用的EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKls)获得性耐药正是由于MET基因扩增激活ERBB3信号传导通路而引起的。因此C Met抑制剂与EGFR神制剂的联合用药，能够延缓EGFR-TKls获得性耐药的产生，延长其临床使用寿命，其具有重要的临床意义。如前所述，抑制e-Met信号通路是肿瘤治疗的重要策略。目前已经发现了许多能够有效阻断HGF/c-Met信号传导途径的化合物，Suge公司研发的一系列小分子化合物在纳摩尔水平上能够抑制Met的激酶活性(WO2005004607WO2005004808WO2005005378及WO2005010005)但是迄今尚无这些化合物体内活性数据的报道SGX公司研发的SGX126由于肾毒性临床一期研究中断试验(WO2008051808)，强生公司的三唑并哒嗪类化合物JNJ38877605(WO2007075567)和辉瑞公司的PF042 903(US2007265272)已进入临床一期研究，此外还有多个能有效阻断HGF/c Met信号传导途径的多靶点酪氨酸激酶抑制剂已经进入临床研究，然而目前仍然没有该类小分子的c Mei酪氨酸激酶抑制剂上市，因而有必要寻找更多安全有效的抑制剂。
发明内容
本发明的一个目的在于提供具有通式I所示结构的化合物及其药用盐、其前药、其合物或溶剂合物。
其中：
X选自C或N；
Ar1和Ar2各自独立选自被任选取代的环烷基，芳基，杂环，其中芳基或杂环其中芳基或杂环可以被以下R”基团单取代或多取代，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；R”选自H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基；
R选自H，-OH，F，Cl，被任选取代的低级烷基，C1-C4烷氧基.
本发明的另一个目的在于提供优选的，具有通式II所示结构的化合物及其药用盐、其
前药、其水合物或溶剂合物。
通式II
其中：
Ar1选自被任选取代的环烷基，芳基，杂环，其中芳基或杂环其中芳基或杂环可以被以下R”基团单取代或多取代，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；R”选自H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基；
R选自H，-Me.
本发明的另一个目的在于提供优选的，具有通式III所示结构的化合物及其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物。
其中：
Ar1选自被任选取代的环烷基，芳基，杂环，其中芳基或杂环其中芳基或杂环可以被以下R”基团单取代或多取代，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；R”选自H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基；
R选自H，-Me.
本发明的另一个目的在于提供优选的，具有通式IV所示结构的化合物及其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物。
其中：
Ar1选自被任选取代的环烷基，芳基，杂环，其中芳基或杂环其中芳基或杂环可以被以下R”基团单取代或多取代，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；R”选自H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基；
R选自H，-Me.
本发明的另一个目的在于提供优选的，具有通式V所示结构的化合物及其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物。
其中：
Ar1选自被任选取代的环烷基，芳基，杂环，其中芳基或杂环其中芳基或杂环可以被以下R”基团单取代或多取代，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；R”选自H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基；
R选自H，-Me.
定义：
如本文所用，
“低级烷基”是指含1-6个碳原子的烷烃衍生基团(alkane-derived radical)(除非特别定义)，包括直链烷基或支链烷基。所述直链或直链烷基在任何可用点(availablepoint)上被连接(attached)以形成稳定的化合物。在许多实施例中，所述低级烷基是含1-6、1-4或1-2个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。除非另有说明，“被取代的低级烷基”(substituted lower alkyl)表示低级烷基被一个或多个取代基单独取代(independently substituted)，所述一个或多个优选1、2、3、4或5个，更优选(also)1、2或3个，并在任何可用点(availablepoint)上被连接(attached)以形成稳定的化合物。所述取代基选自-F、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR、-SR、-OC(O)R、-OC(S)R、-C(O)R、-C(S)R、-C(O)OR、-C(S)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)NHR、-C(S)NHR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-S(O)2NHR、-S(O)2NRR、-C(NH)NHR、-C(NH)NRR、-NHC(O)R、-NHC(S)R、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NHS(O)2R、-NRS(O)2R、-NHC(O)NHR、-NHC(S)NHR、-NRC(O)NH2、-NRC(S)NH2、-NRC(O)NHR、-NRC(S)NHR、-NHC(O)NRR、-NHC(S)NRR、-NRC(O)NRR、-NRC(S)NRR、-NHS(O)2NHR、-NRS(O)2NH2、-NRS(O)2NHR、-NHS(O)2NRR、-NRS(O)2NRR、-NHR、-NRR。
“低级烯基，，是指含2-6个碳原子的直链或支链碳氢化合物(hydrocarbon)(除非特别定义)，并且至少有1个碳碳双键(carbon to carbon double bond)，优选有1-3个碳碳双键，更优选有1-2个碳碳双键，最优选有个碳碳双键。碳碳双键可能在直链上也可能在支链上。“低级烯基”基团的例子包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。除非另有说明，“被取代的低级烯基”表示低级烯基被一个或多个取代基单独取代(independently substituted)，所述一个或多个优选1、2、3、4或5个，更优选(also)1、2或3个，并在任何可用点(available point)上被连接(attached)以形成稳定的化合物。其中，所述取代基选自-F、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR、-SR、-OC(O)R、-OC(S)R、-C(O)R、-C(S)R、-C(O)OR、-C(S)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)NHR、-C(S)NHR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-S(O)2NHR、-S(O)2NRR、-C(NH)NHR、-C(NH)NR<P>R、-NHC(O)R、-NHC(S)R、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NHS(O)2R、-NRS(O)2R、-NHC(O)NHR、-NHC(S)NHR、-NRC(O)NH2、-NRC(S)NH2、-NRC(O)NHR、-NRC(S)NHR、-NHC(O)NRR、-NHC(S)NRR、-NRC(O)NRR、-NRC(S)NRR、-NHS(O)2NHR、-NRS(O)2NH2、-NRS(O)2NHR、-NHS(O)2NRR、-NRS(O)2NRR、-NHR、-NRR。
“低级炔基”是指含2-6个碳原子的直链或支链碳氢化合物(hydrocarbon)(除非特别定义)，并且至少有1个碳碳三键(carbon to carbon double bond)，优选有1-3个碳碳三键，更优选有1-2个碳碳三键，最优选有个碳碳三键。炔基基团的例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。除非另有说明，“被取代的低级炔基”表示低级炔基，被一个或多个取代基单独取代(independently substituted)，所述一个或多个优选1、2、3、4或5个，更优选(also)1、2或3个，并在任何可用点(available point)上被连接(attached)以形成稳定的化合物。其中，所述取代基选自-F、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR、-SR、-OC(O)R、-OC(S)R、-C(O)R、-C(S)R、-C(O)OR、-C(S)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)NHR、-C(S)NHR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-S(O)2NHR、-S(O)2NRR、-C(NH)NHR、-NHC(O)R、-NHC(S)R、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NHS(O)2R、-NRS(O)2R、-NHC(O)NHR、-NHC(S)NHR、-NRC(O)NH2、-NRC(S)NH2、-NRC(O)NHR、-NRC(S)NHR、-NHC(O)NRR、-NHC(S)NRR、-NRC(O)NRR、-NRC(S)NRR、-NHS(O)2NHR、-NRS(O)2NH2、-NRS(O)2NHR、-NHS(O)2NRR、-NRS(O)2NRR、-NHR、-NRR；
“环烷基”是指饱和或不饱和、非芳香单环、双环或三环碳环系统，每环是3-10元环烷基，优选3-8元环烷基、更优选3-6元环烷基，例如环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基等。除非另有说明，“被取代的环烷基”是环烷基被一个或多个取代基单独取代(independently substituted)，所述一个或多个优选1.2、3、4或5个，更优选(also)1、2或3个，并在任何可用点(available point)上被连接(attached)以形成稳定的化合物。其中，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR、-SR、-OC(O)R、-OC(S)R、-C(O)R、-C(S)R、-C(O)OR、-C(S)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)NHR、-C(S)NHR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-S(O)2NHR、-S(O)2NRR、-C(NH)NHR、-NHC(O)R、-NHC(S)R、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NHS(O)2R、-NRS(O)2R、-NHC(O)NHR、-NHC(S)NHR、-NRC(O)NH2、-NRC(S)NH2、-NRC(O)NHR、-NRC(S)NHR、-NHC(O)NRR、-NHC(S)NRR、-NRC(O)NRR、-NRC(S)NRR、-NHS(O)2NHR、-NRS(O)2NH2、-NRS(O)2NHR、-NHS(O)2NRR、-NRS(O)2NRR、-NHR、-NRR
“杂环”是指含有O、S或N杂原子的饱和，不饱和或芳香环。杂环可以是含5或6个环原子的单环结构(monocyclic aromatic ring structure)，或含8-10个原子的双环结构，包含一个或多个选自O、S或N的杂原子，优选地包含1-4个杂原子，更有选地包含1-3个杂原子，最优选地包含1-2个杂原子。杂芳基也包含氧化的S或N，如亚硫酰基、硫酰基和第三环氮的N-氧化(N-oxide of a tertiary ring nitrogen)。杂环结构的附着点是碳或氮原子，这样，能制备一个稳定的化合物。杂环的例子包括，但不限于，四氢吡咯基，哌啶基，哌嗪基，吡啶基(pyridinyl)、哒嗪基、吡嗪基、quinaoxalyl、吲嗪基(indolizinyl)、苯并[b]噻吩基(benzo[b]thienyl)、喹唑啉基、嘌呤基(purinyl)、吲哚基、喹啉基(quinolinyl)、嘧啶碱基、吡咯酮基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻嗯基、异噁唑基、oxathiadiazolyl、异噻唑基(isothiazolyl)、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基。“含氮杂芳基”是指杂芳基中任何杂原子都是N。除非另有说明，“被取代的杂芳基”是指杂芳基被一个或多个取代基单独取代(independently substituted)，所述一个或多个优选1、2、3、4或5个，更优选1、2或3个，并在任何可用点(available point)上被连接(attached)以形成稳定的化合物。其中，取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR、-SR、-OC(O)R、-OC(S)R、-C(O)R、-C(S)R、-C(O)OR、-C(S)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)NHR、-C(S)NHR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-S(O)2NHR、-S(O)2NRR、-C(NH)NHR、-C(NH)NR<P>R、-NHC(O)R、-NHC(S)R、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NHS(O)2R、-NRS(O)2R、-NHC(O)NHR、-NHC(S)NHR、-NRC(O)NH2、-NRC(S)NH2、-NRC(O)NHR、-NRC(S)NHR、-NHC(O)NRR、-NHC(S)NRR、-NRC(O)NRR、-NRC(S)NRR、-NHS(O)2NHR、-NRS(O)2NH2、-NRS(O)2NHR、-NHS(O)2NRR、-NRS(O)2NRR、-NHR、-NRR；
单独或组合的“芳基”是指含芳香族烃(如苯基或萘基)的单环或双环系统，所述芳香族烃可选地与环烷基融合，优选与5-7元环烷基融合，更有选与5-6元环烷基融合。除非另有说明，“被取代的芳基”是指芳基被一个或多个取代基单独取代(independently substituted)，所述一个或多个优选1、2、3、4或5个，更优选1、2或3个，并在任何可用点(available point)上被连接(attached)以形成稳定的化合物。其中，取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR、-SR、-OC(O)R、-OC(S)R、-C(O)R、-C(S)R、-C(O)OR、-C(S)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)NHR、-C(S)NHR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-S(O)2NHR、-S(O)2NRR、-C(NH)NHR、-NHC(O)R、-NHC(S)R、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NHS(O)2R、-NRS(O)2R、-NHC(O)NHR、-NHC(S)NHR、-NRC(O)NH2、-NRC(S)NH2、-NRC(O)NHR、-NRC(S)NHR、-NHC(O)NRR、-NHC(S)NRR、-NRC(O)NRR、-NRC(S)NRR、-NHS(O)2NHR、-NRS(O)2NH2、-NRS(O)2NHR、-NHS(O)2NRR、-NRS(O)2NRR、-NHR、-NRR；
在烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的可选取代基中提到的变量R选自被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基；
本发明也包括所述化合物如下可能存在的物理化学和立体化学形态：
1)互变异构体，立体异构体，区位异构体和水合物；
2)载体前药形式和活性代谢物；
载体前药是含有传导部分的药物化合物，如能改善摄取和(或)提高局部传递至活动网络。理想的载体前药，药物部分和传导部分是共价键键合，所述前药是不活跃的或此药物化合物不活跃，所述前药和任何释放的传导部分是无毒的。对于前药，传导部分的目的是改善吸收，通常传到部分的释放应迅速。在其他情况下，利用缓慢释放的传导部分也是可取的，例如，一些聚合物或其一部分，如环糊精(请参见Cheng等的美国专利，公开号为20040077595、App.No.10/656,838)。这种载体前药往往在口服药物上有利的。载体前药能，例如，被用于改善一个或多个下列特性：提高亲油性、提高药物作用的持续性、提高位点专一(site-specificity)、降低毒副作用、和(或)改善药物结构(如稳定性、水溶性、抑制不良感官或物理性质)。例如，通过用羧酸对羟基进行酯化，或用醇(如脂肪醇、)对羧酸基进行酯化对来提高亲油性。Wermuth、supra.前药会在一步内由前药形态转成激活态，或会有一种或多种具有活性或不具活性的中间形式。
代谢产物(如活性代谢产物)与上述前药(如生物前药)重叠。因此，这种代谢产物是药理活性化合物或其进一步代谢产生药理活性化合物的化合物，是对象体内的代谢过程产生的衍生物。其中，活性代谢产物是药理活性化合物(Of these、activemetabolites are such pharmacologically active derivative compounds )。对于前药，前药化合物通常是不活泼的或比代谢产物活性低。对于代谢产物，起根源化合物可能是一活性药物或一低活性前药。
前药和活性代谢产物可以通过本领域的常规技术来鉴定。请参见“Bertolini等，1997、J Med Chem40：2011-2016”、“Shah等，JPharmSd86：756-757”、“Bagshawe、1995、Drug Dev Res34：220-230”。Wermuth、supra.
(3)制药学可接受盐
化合物可以被写成通式或形成制药学可接受盐(Compounds can be formulated as orbe in the form of pharmaceutically acceptable salts )。制药学可接受盐在其被许可的剂量和浓度内是没有毒性的。该种盐类的制备可以通过改变化合物的物理性质而不防止其发挥生物作用来促进化合物的药理学使用。物理特性的有效的改变包括降低熔点来简化转化粘液质管理，通过提高溶解度来简化药物的高浓度管理。
制药学可接受盐包括酸加成盐，如硫酸盐、氧化物、盐酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(p-toluenesulfonate)、环已基氨基磺酸盐和奎尼酸盐(quinate)。制药学可接受盐可以由酸获得，如盐酸、顺丁烯二酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙二酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、延胡索酸和奎尼酸。
当酸官能团(如羧酸或苯酚)存在时，制药学可接受盐还包括碱加成盐(basic additionsalts)，如那些含苯乍生(benzathine)、氧普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱(choline)、二乙醇胺、乙醇胺、叔丁乙酸盐、氨茶碱、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌的盐。例如，请参见Remington′s Pharmaceutical Sciences、19＊ed.、Mack Publishing Co.、Easton、PA、Vol.2、p.1457、1995.这些盐可以由相应的碱制得。
制药学可接受盐可以用标准技术制备。例如，一化合物的自由基可以被一合适的溶剂溶解，如含有适当的酸的水溶液(aqueous)或水-醇(aqueous-alcohol)溶液，然后蒸发溶液分离得到化合物。在另一例子中，通过自由基和酸在有机溶剂中反应得到盐。
这样，此如，如果所述化合物是碱，那预期的制药学可接受盐可以通过任何本领域合适的方式制得，如用无机酸处理自由基，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或用有机酸处理自由基，所述有机酸如乙酸、马来酸、琥珀酸、苦杏仁酸、富马酸、丙二酸、乙酰甲酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)(如醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天门冬氨酸或谷氨酸)、芳香族酸(如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(如对甲苯磺酸(p-toluenesulfonicacid)或甲磺酸)等。
类似地，如果化合物是酸，那预期的制药学可接受盐可以通过任何合适的方式制得，比如，用无机碱或有机碱处理自由基，所述无机碱或有机碱如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。合适盐的举例说明包括，来源于氨基酸的有机盐，所述氨基酸如L-甘氨酸、L-赖氨酸和L-精氨酸、氨水、伯胺、仲胺、叔胺和环胺(如羟乙基吡咯酮烷、哌啶、吗啉和哌嗪)，来源于钠、钙、钾，镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。进一步地，通式I化合物的制药学可接受盐的包括，但不限于，该化合物的单钠盐(mono-sodium salts)和对钾盐(bis-potassium salts)。不同化合物的制药学可接受盐可以以络合物的形式存在。所述络合物的例子包括，8-氧茶碱络合物(类似于，如茶苯海明8-氯茶碱(1∶1)络合物；茶苯海明)和不同的含环糊精络合物(cyclodextrin inclusion complexes)。
除非有相反的规定，本文中化合物的说明包括该化合物的制药学可接受盐。
通式I，II，III的合成方法如下：
醛或酮1和2在碱性条件下缩合生成3，催化氢化后与肼环化产生取代的氨基吡唑4。吡唑1位氨基化的产物5与6在酸性条件下缩合，随后转变为氧代物7。最后，铃木偶联反应产生化合物9。
X＝H orC1-C6alkyl
通式I，IV，V的合成方法如下：
中间体4和10环化后转变为氧代物11，铃木偶联反应产生化合物12。
具体实施方式
运用已知的有机合成技术能便捷地制备所示的化合物。许多具体制备方法发表在本领域技术人员熟知的参考文献中。其中一个代表文献是March1994，Advanced OrganicChemistry，Reactions，Mechanism and Structure，N.Y，McGraw Hill.
与本发明有关的实施例描述如下。在大多数情况下，可以使用代替技术。实施例旨在说明本发明，而不是限定或约束被发明的范围。
实施例1
合成路径
步骤一：原料1A(2.2g，15.0mmol)和1B(0.92g，18.0mmol)溶于10mL甲醇，加入25％甲醇钠/甲醇溶液(4.4mL，16.0mmol)。反应在室温下搅拌过夜，浓缩后加入水和乙酸乙酯。有机相用饱和食盐水洗。分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。后用柱色谱硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯3/1)分离，得产物1C(2.2g，产率60％)。
步骤二：产物1C(2.2g，9.1mmol)溶于20mL甲醇，加入10％钯碳催化剂(～30mg)。反应在室温50bar氢气条件下振荡过夜，过滤，浓缩后得催化氧化中间产物(2.0g，8.2mmol)和水合联氨(2.1g.41.1mmol)溶于15mL乙醇，滴加浓盐酸(5.5mL，66.2mmol)，反应在100℃搅拌3小时，冷却，浓缩后加入水和乙酸乙酯。有机相用饱和食盐水洗。分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩后用柱色谱硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇)分离，得产物1D(1.6g，产率82％)。
步骤三：产物1D(1.6g，7.5mmol)溶于20mL二甲基甲酰胺，冷却至-10℃，加入氢氧化钾粉末(3.1g，55.0mmol)，搅拌1小时后在-10℃分多次加入羟胺-O-磺酸(1.7g，15mmol)，反应在0℃搅拌1小时，浓缩后加入水和乙酸乙酯，有机相用饱和食盐水洗。分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩后加入20mL甲苯，乙醛酸乙酯(1.5g，15mmol)和催化量乙酸.反应在100℃搅拌3小时，冷却，浓缩后加入水和乙酸乙酯。有机相用饱和食盐水洗。分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。后用杜色谱硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇)分离，得产物1E(0.64g，产率32％)。
步骤四：产物1E(0.61g，2.3mmol)，N,N-二乙基苯胺(1.0mL，6.3mmol)和三氯氧磷(2mL，21.5mmol)混合物加热回流7小时，冷却后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。后用柱色谱硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇)分离，得产物1F(0.46g，产率71％)。
步骤五：产物1F(0.40g，1.40mmol)，1G(0.33g，1.68mmol)，Pd2(dba)3(64.1mg，0.07mmol)，2-双环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(XPhos，66.6mg，0.14mmol)和碳酸铯(0.91g，2.8mmol)的混合物在甲苯中加热回流7小时，冷却后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。用杜色谱硅胶杜层析法(Biotage C-18反向柱，乙腈和水)分离，得例1(0.41g，产率73％)(M+H：402)
下述例2到例39制备是应用与例1相似的合成步骤，本领域技术人员可知道改变起始原料和反应条件合成出下列化合物。
c-Met酶活性能力研究实验步骤如下：
将酶反应底物Poly(Giu,Tyr)4用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mMNaC，pH7,27.4)稀释成20g/ml，125tL/孔包被酶标板置37C反应12～16小时。弃去孔中液休后洗板，用200μL/孔的PBS(含0.1％T een20的PBS)洗板三次，每次5分钟。于37℃烘箱中千燥酶标板12小时。每孔加入用反应缓冲液(50mM HEPESH7,4，50mM MgC！2，0.5mM MnC！2，0.2mM Na3V04，1mM DTT)稀释的ATP溶液50μl，终浓度5μM。药物用1％DMSO稀释成合适的浓度，10μl/孔，再加入用40μl反应缓冲液稀释的C Met酪氨酸激酶蛋白。置37℃摇床(100rpm)反应小时。PBS洗板三次。(每次实验需设无酶对照孔三孔及相应DMSO浓度的对照孔。)加入一抗PY9900/孔(p-Tyr(PY99)，，抗体用含BSA5mg/m的PBS1∶1000稀释，37℃摇床反应0.5小时。T PBS洗板三次。加入二抗辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的IgG100μIZ孔(抗体用含BSA5mg/ml的T-PBS1∶2000稀释)，37℃摇床反应0.5小时。BS洗板三次。加入2mg/l的OPD显色液100μL/孔(用含有0,03％H202的0，1M柠檬酸-柠檬酸销缓冲液(pH5.4)稀释)，25℃避光反应110分钟。加入2M H2SO450μl/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪SPECTRA MAX190读数，波长为490nm。样品的抑制率通过下列公式求得：
样品的抑制率％＝[1-(化合物OD值-无酶对照OD值)/(阴性对照OD值一无酶对照OD值)]*100％
IC50值通过抑制曲；数拟合计算
表1.实施例抑制c-Met酶活性能力
实施例 1 2 3 4 5 6 7 8 9
IC50(nM) 0.53 15 2.0 9.8 4.9 0.90 0.71 8.9 6.3
实施例 10 11 12 13 14 15 16 17 18
IC50(nM) 0.65 1.3 0.65 0.55 2.9 0.76 0.73 1.0 0.49
实施例 19 20 21 22 23 24 25 26 27
IC50(nM) 0.56 0.81 2.4 5.6 11 16 0.86 0.75 0.69
实施例 28 29 30 31 32 33 34 35 36
IC50(nM) 0.77 0.74 19 22 15 16 3.1 2.6 4.9
实施例 37 38 39
IC50(nM) 12 6.0 5.1

Claims (7)

1.具有通式I所示结构的化合物及其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物。 
其中： 
X选自C或N； 
Ar1和Ar2各自独立选自被任选取代的环烷基，芳基，杂环，其中芳基或杂环其中芳基或杂环可以被以下R”基团单取代或多取代，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；R”选自H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基； 
R选自H，-OH，F，Cl，被任选取代的低级烷基，C1-C4烷氧基。
2.具有通式II所示结构的化合物及其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物。 
其中： 
Ar1选自被任选取代的环烷基，芳基，杂环，其中芳基或杂环其中芳基或杂环可以被以下R”基团单取代或多取代，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；R”选自H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基； 
R选自H，-Me.。 
3.具有通式III所示结构的化合物及其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物。 
其中： 
Ar1选自被任选取代的环烷基，芳基，杂环，其中芳基或杂环其中芳基或杂环可以被以下R”基团单取代或多取代，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；R”选自H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基； 
R选自H，-Me。
4.具有通式IV所示结构的化合物及其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物。 
其中： 
Ar1选自被任选取代的环烷基，芳基，杂环，其中芳基或杂环其中芳基或杂环可以被以下R”基团单取代或多取代，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；R”选自H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基； 
R选自H，-Me。
5.具有通式V所示结构的化合物及其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物。 
其中： 
Ar1选自被任选取代的环烷基，芳基，杂环，其中芳基或杂环其中芳基或杂环可以被以下R”基团单取代或多取代，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；R”选自H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基。
6.根据权利要求1，2，3，4，5所述，具有以下结构的化合物： 
。
7.根据权利要求1，2，3，4，5，6所述化合物用于治疗c-Met异常相关疾病。
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