CN109942476A - 一种含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物及其制备方法和应用。本发明提供的含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物通过与胃癌细胞内金属离子鳌合形成稳定的配合物，从而抑制了胃癌细胞MGC803的增殖活性。实施例的结果显示，与化合物3‑AP相比，本发明提供的含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物对胃癌细胞MGC803具有较好的增殖抑制活性。

Description

一种含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物及其制备方法 和应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤，尤其是胃癌严重威胁人类健康，除了发展完善肿瘤的早期预防诊断技术之外，开发新型高效的抗肿瘤药物是治疗肿瘤的最基本手段。研究表明，在正常细胞的代谢过程中过渡金属离子如FeⅡ/Ⅲ、CuⅠ/Ⅱ和ZnⅡ等有着极为重要的作用，是细胞生长、增殖的基本保障，金属离子过量会引起细胞毒性，而不足可能导致代谢障碍或细胞死亡，金属离子参与细胞内多种生物化学反应，尤其是在血管生成中发挥重要作用。血管生成是肿瘤转移的关键因素，金属离子螯合剂可以抑制多种血管生成介质，因此金属离子螯合剂已经成为一种新的抗肿瘤药物研发策略。
缩氨基硫脲及其化合物是指由多官能团的氨基硫脲与适当的醛或酮缩合而成的一类化合物，由于其广泛的化学和生物效应已受到了药物化学家越来越多的关注，其具有广泛的抗菌、抗病毒、抗寄生虫及抗惊厥等多种生物活性；同时由于它们作为配位体的多功能性，使他们能够产生种类繁多的配位模式，其C＝N基团和N、S杂原子可以与多种金属离子(如Fe、Cu、Zn等)形成稳定的配合物，是一类优良的金属离子螯合剂，其良好的抗肿瘤活性受到越来越多的关注，但对胃癌细胞的增殖抑制效果不高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物及其制备方法和应用，本发明提供的含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物通过与胃癌细胞内金属离子鳌合形成稳定的配合物，从而抑制了胃癌细胞MGC803的增殖活性。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物，具有式I所示结构：
式I中，R1为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、3,4,5-三甲氧基或2-溴-4-甲基；
R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、环丙基、苯基或吡啶；
R3为吲哚、吲唑、吡啶、噻吩、呋喃、喹啉、吡咯或咪唑。
优选地，所述含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物为I-1～I-34中的任意一种：
I-1：R1＝H，R2＝H，
I-2：R1＝p-Br，R2＝H，
I-3：R1＝p-OCH3，R2＝H，
I-4：R1＝p-Br，R2＝H，
I-5：R1＝p-Br，R2＝H，
I-6：R1＝p-Br，R2＝CH3，
I-7：R1＝m-Br，R2＝CH3，
I-8：R1＝p-OCH3，R2＝CH3，
I-9：R1＝H，R2＝H，
I-10：R1＝p-Br，R2＝H，
I-11：R1＝p-Br，R2＝H，
I-12：R1＝p-Br，R2＝H，
I-13：R1＝H，R2＝H，
I-14：R1＝H，R2＝CH3，
I-15：R1＝p-Br，R2＝CH3，
I-16：R1＝p-Br，R2＝H，
I-17：R1＝p-Br，R2＝H，
I-18：R1＝p-Br，R2＝H，
I-19：R1＝p-Br，R2＝H，
I-20：R1＝p-Br，R2＝CH3，
I-21：R1＝p-Br，
I-22：R1＝p-OCH3，R2＝CH3，
I-23：R1＝p-OCH3，R2＝H，
I-24：R1＝m-Br，R2＝CH3，
I-25：R1＝2-Br-4-CH3，R2＝CH3，
I-26：R1＝o-Br，R2＝CH3，
I-27：R1＝o-Br，R2＝CH2CH3，
I-28：R1＝o-Br，R2＝CH2CH2CH3，
I-29：R1＝o-Br，R2＝CH(CH3)2，
I-30：R1＝o-Br，
I-31：R1＝o-Br，R2＝CH3，
I-32：R1＝o-Br，R2＝CH3，
I-33：R1＝o-Br，R2＝CH3，
I-34：R1＝o-Br，R2＝CH3，
本发明提供了上述技术方案所述含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将具有式Ⅱ所示结构的化合物、水合肼和溶剂I混合，进行亲核加成反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；
(2)将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、R2-R3与溶剂Ⅱ混合，在催化剂作用下，进行缩合反应，得到具有式I所示结构的含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物；
优选地，步骤(1)所述混合在搅拌条件下进行，所述搅拌的速度为600～700rpm。
优选地，所述亲核加成反应的温度为68～72℃，亲核加成反应的时间为4～5h。
优选地，步骤(2)所述混合在搅拌条件下进行，所述搅拌的速度为600～700rpm。
优选地，所述缩合反应的温度为68～72℃，缩合反应的时间为3～4h。
优选地，所述溶剂I和溶剂Ⅱ独立地包括甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或几种。
优选地，所述催化剂为冰醋酸。
本发明提供了上述技术方案所述含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物或上述技术方案所述制备方法制备得到的含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物在制备抗胃癌药物中的应用。
本发明提供了一种含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物，本发明提供的含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物通过与胃癌细胞内金属离子(铜、锌、铁等)鳌合形成稳定的配合物，从而抑制了胃癌细胞MGC803的增殖活性。实施例的结果显示，与化合物3-AP相比，本发明提供的含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物对胃癌细胞MGC803具有较好的增殖抑制活性。
具体实施方式
本发明提供了一种含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物，具有式I所示结构：
式I中，R1为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、3,4,5-三甲氧基或2-溴-4-甲基；
R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、环丙基、苯基或吡啶；
R3为吲哚、吲唑、吡啶、噻吩、呋喃、喹啉、吡咯或咪唑。
本发明提供的含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物优选为I-1～I-34中的任意一种：
I-1：R1＝H，R2＝H，
I-2：R1＝p-Br，R2＝H，
I-3：R1＝p-OCH3，R2＝H，
I-4：R1＝p-Br，R2＝H，
I-5：R1＝p-Br，R2＝H，
I-6：R1＝p-Br，R2＝CH3，
I-7：R1＝m-Br，R2＝CH3，
I-8：R1＝p-OCH3，R2＝CH3，
I-9：R1＝H，R2＝H，
I-10：R1＝p-Br，R2＝H，
I-11：R1＝p-Br，R2＝H，
I-12：R1＝p-Br，R2＝H，
I-13：R1＝H，R2＝H，
I-14：R1＝H，R2＝CH3，
I-15：R1＝p-Br，R2＝CH3，
I-16：R1＝p-Br，R2＝H，
I-17：R1＝p-Br，R2＝H，
I-18：R1＝p-Br，R2＝H，
I-19：R1＝p-Br，R2＝H，
I-20：R1＝p-Br，R2＝CH3，
I-21：R1＝p-Br，
I-22：R1＝p-OCH3，R2＝CH3，
I-23：R1＝p-OCH3，R2＝H，
I-24：R1＝m-Br，R2＝CH3，
I-25：R1＝2-Br-4-CH3，R2＝CH3，
I-26：R1＝o-Br，R2＝CH3，
I-27：R1＝o-Br，R2＝CH2CH3，
I-28：R1＝o-Br，R2＝CH2CH2CH3，
I-29：R1＝o-Br，R2＝CH(CH3)2，
I-30：R1＝o-Br，
I-31：R1＝o-Br，R2＝CH3，
I-32：R1＝o-Br，R2＝CH3，
I-33：R1＝o-Br，R2＝CH3，
I-34：R1＝o-Br，R2＝CH3，
本发明提供了上述技术方案所述含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将具有式Ⅱ所示结构的化合物、水合肼和溶剂I混合，进行亲核加成反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；
(2)将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、R2-R3与溶剂Ⅱ混合，在催化剂作用下，进行缩合反应，得到具有式I所示结构的含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物；
在本发明中，若无特殊说明，所有原料均为本领域技术人员所熟知的市售产品。
本发明将具有式Ⅱ所示结构的化合物、水合肼和溶剂I混合，进行亲核加成反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物。在本发明中，所述溶剂I优选包括甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或几种，更优选为甲醇；当所述溶剂I为上述具体溶剂中的两种以上时，本发明对各具体溶剂的比例没有任何特殊的限定，可按任意比例进行混合。所述水合肼优选以水溶液的形式参与反应，水合肼水溶液的质量分数优选为80％。
在本发明中，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和水合肼的摩尔比优选为1:(2～5)，更优选为1:4；所述具有式Ⅱ所示结构的化合物与溶剂I的用量比优选为1mmol：(4～6)mL，更优选为1mmol：5mL。
在本发明中，所述混合优选在搅拌条件下进行，所述搅拌的速度优选为为600～700rpm，更优选为650rpm。
在本发明中，所述亲核加成反应优选在回流搅拌条件下进行，所述亲核加成反应的温度优选为68～72℃，更优选为70℃；升温至所述亲核加成反应所需温度的升温速度优选为6～8℃/min，更优选为7℃/min。本发明优选采用TLC跟踪所述亲核加成反应的进程以确定反应结束时间，在本发明的实施例中，所述亲核加成反应的时间优选为4～5h，更优选为5h。
完成所述亲核加成反应后，本发明优选将所得体系进行静置、抽滤和重结晶，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物。本发明对所述静置、抽滤和重结晶没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员所熟知的静置、抽滤和重结晶过程，并达到固液分离和净化产物的目的即可。本发明通过静置一方面可以使体系冷却至室温，另一方面有利于析出晶体。
在本发明的实施例中，具体是采用杯状抽滤漏斗进行抽滤，所述抽滤的压力优选为0.1MPa，所述抽滤的时间优选为20min。
在本发明中，所述重结晶用溶剂优选为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，在本发明的具体实施例中，当采用甲醇进行重结晶时，过滤所得固体与甲醇的用量比优选为150mg：2mL，重结晶的温度优选为50℃。
得到具有式Ⅲ所示结构的化合物后，本发明将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、R2-R3与溶剂Ⅱ混合，在催化剂作用下，进行缩合反应，得到具有式I所示结构的含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物。在本发明中，所述溶剂Ⅱ优选包括甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或几种，更优选为甲醇；当所述溶剂Ⅱ为上述具体溶剂中的两种以上时，本发明对各具体溶剂的比例没有任何特殊的限定，可按任意比例进行混合。在本发明中，所述催化剂优选为冰醋酸。
在本发明中，所述具有式Ⅲ所示结构的化合物和R2-R3的摩尔比优选为1:(0.9～1.1)，更优选为1:1；所述具有式Ⅲ所示结构的化合物与溶剂Ⅱ的用量比优选为1mmol：(4～6)mL，更优选为1mmol：5mL；所述具有式Ⅲ所示结构的化合物与催化剂的摩尔比优选为1:(0.08～0.12)，更优选为1:0.1。
在本发明中，所述混合优选在搅拌条件下进行，所述搅拌的速度优选为为600～700rpm，更优选为650rpm。
在本发明中，所述缩合反应优选在回流搅拌条件下进行，所述缩合反应的温度优选为68～72℃，更优选为70℃；升温至所述缩合反应所需温度的升温速度优选为6～8℃/min，更优选为7℃/min。本发明优选采用TLC跟踪所述缩合反应的进程以确定反应结束时间，在本发明的实施例中，所述缩合反应的时间优选为3～4h，更优选为3.5h。
完成所述缩合反应后，本发明优选将所得体系进行静置、抽滤和重结晶，得到具有式I所示结构的含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物。本发明对所述静置、抽滤和重结晶没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员所熟知的静置、抽滤和重结晶过程，并达到固液分离和净化产物的目的即可。本发明通过静置一方面可以使体系冷却至室温，另一方面有利于析出晶体。
在本发明的实施例中，具体是采用杯状抽滤漏斗进行抽滤，所述抽滤的压力优选为0.1MPa，所述抽滤的时间优选为20min。
在本发明中，所述重结晶用溶剂优选为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，在本发明的具体实施例中，当采用甲醇进行重结晶时，过滤所得固体与甲醇的用量比优选为(280～400)mg：2mL，重结晶的温度优选为50℃。
本发明还提供了上述技术方案所述含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物或上述技术方案所述制备方法制备得到的含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物在制备抗胃癌药物中的应用。在本发明中，所述抗胃癌药物具体是以胃癌细胞MGC803为作用对象。在本发明中，所述抗胃癌药物包括上述技术方案所述含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物中的至少一种和辅料；所述含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物的含量优选为95％；本发明对于所述辅料没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的药学上可接受的辅料即可。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)在650rpm的搅拌速度下，将具有式Ⅱ-1所示结构的化合物(1mmol)与80wt％水合肼水溶液(4mmol)依次加入到甲醇(AR，5mL)中，以7℃/min的升温速率升温至70℃，回流搅拌5h(TLC监测反应进程)，静置冷却至室温后，采用杯状抽滤漏抽滤，在0.1MPa压力下抽滤20min，得到150mg固体物质；将所得固体物质用甲醇(AR，2mL)在50℃水浴中热溶，然后静置重结晶，得到具有式Ⅲ-1所示结构的化合物130mg；产率为78.8％，纯度为95％。
式Ⅱ-1的结构为式Ⅲ-1的结构为
所述具有式Ⅲ-1所示结构的化合物为白色固体，熔点为144～145℃；
分析结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ9.69(s，1H，NH，D2Oexchangeable)，9.15(s，1H，NH，D2O exchangeable)，7.65(d，J＝5.8Hz，2H，Ar-H)，7.29(t，J＝7.5Hz，2H，Ar-H)，7.09(t，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，4.79(s，2H，-NH2).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ179.29，139.24，128.00，124.03，123.47.HR-MS(ESI)，calcd.C7H9N3S，[M+H]+m/z：168.0595，found：168.0597。
(2)在650rpm的搅拌速度下，将具有Ⅲ-1所示结构的化合物(1mmol)与3-吲哚甲醛(1mmol)加入到甲醇(AR，5mL)中，加入0.1mmol的冰乙酸，以7℃/min的升温速率升温至70℃，回流搅拌3.5h(TLC监测反应进程)，静置冷却至室温后，采用杯状抽滤漏抽滤，在0.1MPa压力下抽滤20min，得到285mg固体物质；将所得固体物质用甲醇(AR，2mL)在50℃水浴中热溶，然后静置重结晶，得到具有具有式I-1所示结构的化合物210mg；产率为75.1％，纯度为95％。
式I-1的结构为
所述具有式I-1所示结构的化合物为白色固体，熔点为213～214℃；
分析结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ11.69(s，1H，NH，D2Oexchangeable)，11.60(s，1H，NH，D2O exchangeable)，9.62(s，1H，NH，D2O exchangeable)，8.43(s，1H，-CH＝)，8.24(d，J＝7.7Hz，1H，Ar-H)，7.92(d，J＝2.8Hz，1H，Ar-H)，7.67(s，1H，Ar-H)，7.66(s，1H，Ar-H)，7.45(d，J＝7.9Hz，1H，Ar-H)，7.38(t，J＝7.8Hz，2H，Ar-H)，7.24–7.13(m，3H，Ar-H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ174.42，141.24，139.27，137.05，131.29，128.13，124.97，124.89，124.06，122.66，121.80，120.69，111.86，110.94.HR-MS(ESI)，calcd.C16H14N4S，[M+Na]+m/z：317.0837，found：317.0838。
实施例2
(1)按照实施例1步骤(1)的方法制备得到式Ⅲ-2所示结构的化合物，区别仅在于将具有式Ⅱ-1所示结构的化合物换为具有式Ⅱ-2所示结构的化合物；
式Ⅱ-2的结构为式Ⅲ-2的结构为
所述具有式Ⅲ-2所示结构的化合物为白色固体，熔点为169～170℃，产率为72.3％，纯度为95％；
分析结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ9.23(s，2H，NH，D2Oexchangeable)，7.65(d，J＝6.6Hz，2H，Ar-H)，7.46(d，J＝8.7Hz，2H，Ar-H)，4.86(s，2H，-NH2).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ179.25，138.76，130.71，125.54，115.99.HR-MS(ESI)，calcd.C7H8BrN3S，[M+Na]+m/z：267.9520，found：267.9523。
(2)按照实施例1步骤(2)的方法制备得到具有式I-2所示结构的化合物，区别仅在于将具有Ⅲ-1所示结构的化合物换为具有式Ⅲ-2所示结构的化合物；
式I-2的结构为
所述具有式I-2所示结构的化合物为白色固体，熔点为208～209℃，产率为72.8％，纯度为95％；
分析结果如下：1HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ11.68(d，J＝9.9Hz，2H，NH，D2Oexchangeable)，9.66(s，1H，NH，D2O exchangeable)，8.42(s，1H，-CH＝)，8.24(d，J＝7.8Hz，1H，Ar-H)，7.92(d，J＝2.8Hz，1H，Ar-H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.21(t，J＝7.1Hz，1H，Ar-H)，7.15(t，J＝7.1Hz，1H，Ar-H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ174.33，141.57，138.77，137.04，131.40，130.86，127.05，124.05，122.67，121.90，120.67，116.99，111.84，110.89.HR-MS(ESI)，calcd.C16H13BrN4S，[M+Na]+m/z：394.9942，found：394.9918。
实施例3
(1)按照实施例1步骤(1)的方法制备得到式Ⅲ-3所示结构的化合物，区别仅在于将具有式Ⅱ-1所示结构的化合物换为具有式Ⅱ-3所示结构的化合物；
式Ⅱ-3的结构为式Ⅲ-3的结构为
所述具有式Ⅲ-3所示结构的化合物为白色固体，熔点为165～166℃，产率为82.9％，纯度为95％；
分析结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ9.49(s，1H，NH，D2Oexchangeable)，8.98(s，1H，NH，D2O exchangeable)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H，Ar-H)，6.90-6.82(m，2H，Ar-H)，4.72(s，2H，-NH2)，3.73(s，3H，-CH3).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ179.82，156.15，132.19，125.59，113.20，55.17.HR-MS(ESI)，calcd.C8H11N3OS，[M+H]+m/z：198.0701，found：198.0703。
(2)按照实施例1步骤(2)的方法制备得到具有式I-3所示结构的化合物，区别仅在于将具有Ⅲ-1所示结构的化合物换为具有式Ⅲ-3所示结构的化合物；
式I-3的结构为
所述具有式I-3所示结构的化合物为白色固体，熔点为225～226℃，产率为77.2％，纯度为95％；
分析结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ11.66(s，1H，NH，D2Oexchangeable)，11.50(s，1H，NH，D2O exchangeable)，9.48(s，1H，NH，D2O exchangeable)，8.41(s，1H，-CH＝)，8.25(d，J＝7.8Hz，1H，Ar-H)，7.90(d，J＝2.8Hz，1H，Ar-H)，7.46(dd，J＝12.3，8.5Hz，3H，Ar-H)，7.20(dd，J＝11.1，4.0Hz，1H，Ar-H)，7.14(t，J＝7.1Hz，1H，Ar-H)，6.98-6.90(m，2H，Ar-H)，3.77(s，3H，-OCH3).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ174.97，156.77，141.01，137.03，132.22，131.11，127.07，124.06，122.62，121.87，120.62，113.31，111.81，111.00，55.24.HR-MS(ESI)，calcd.C17H16N4OS，[M+Na]+m/z：347.0943，found：347.0941。
实施例4
按照实施例2中方法制备具有式I-4所示结构的化合物，区别仅在于将3-吲哚甲醛换为5-吲哚甲醛；
式I-4的结构为
所述具有式I-4所示结构的化合物为红色固体，熔点为197～198℃，产率为74.9％，纯度为95％；
分析结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ11.76(s，1H，NH，D2Oexchangeable)，11.31(s，1H，NH，D2O exchangeable)，10.06(s，1H，NH，D2O exchangeable)，8.26(s，1H，-CH＝)，7.97(s，1H，Ar-H)，7.78(dd，J＝8.6，1.2Hz，1H，Ar-H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，7.55(dd，J＝12.1，5.3Hz，2H，Ar-H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H，Ar-H)，7.41-7.39(m，1H，Ar-H)，6.50(s，1H，Ar-H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ175.18，145.57，138.64，137.09，130.76，127.62，127.51，126.46，124.94，121.42，120.33，117.21，111.75，101.91.HR-MS(ESI)，calcd.C16H13BrN4S，[M+H]+m/z：373.0123，found：373.0127。
实施例5
按照实施例2中方法制备具有式I-5所示结构的化合物，区别仅在于将3-吲哚甲醛换为1-甲基吲哚-3-甲醛；
式I-5的结构为
所述具有式I-5所示结构的化合物为白色固体，熔点为216～217℃，产率为70.5％，纯度为95％；
分析结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ11.65(s，1H，NH，D2Oexchangeable)，9.67(s，1H，NH，D2O exchangeable)，8.40(s，1H，-CH＝)，8.26(d，J＝7.8Hz，1H，Ar-H)，7.91(s，1H，Ar-H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，7.50(d，J＝8.2Hz，1H，Ar-H)，7.28(t，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，7.20(t，J＝7.3Hz，1H，Ar-H)，3.83(s，3H，-CH3).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ174.35，141.08，138.78，137.57，135.00，130.86，127.13，124.42，122.75，122.10，120.93，117.04，110.22，109.90，32.87.HR-MS(ESI)，calcd.C17H15BrN4S，[M+H]+m/z：387.0279，found：387.0280。
实施例6
按照实施例2中方法制备具有式I-6所示结构的化合物，区别仅在于将3-吲哚甲醛换为3-乙酰吲哚；
式I-6的结构为
所述具有式I-6所示结构的化合物为黄色固体，熔点为198～199℃，产率为66.2％，纯度为95％；
分析结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ11.61(s，1H，NH，D2Oexchangeable)，10.65(s，1H，NH，D2O exchangeable)，9.75(s，1H，NH，D2O exchangeable)，8.23(d，J＝5.4Hz，1H，Ar-H)，8.01(d，J＝2.8Hz，1H，Ar-H)，7.75-7.69(m，2H，Ar-H)，7.59-7.53(m，2H，Ar-H)，7.44(d，J＝7.7Hz，1H，Ar-H)，7.22-7.10(m，2H，Ar-H)，2.43(s，3H，-CH3).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ138.60，137.18，131.05，129.66，125.66，124.32，122.28，122.18，120.64，116.62，114.25，111.83，15.69.HR-MS(ESI)，calcd.C17H15BrN4S，[M+H]+m/z：387.0279，found：387.0279。
实施例7
按照实施例3中方法制备具有式I-8所示结构的化合物，区别仅在于将3-吲哚甲醛换为3-乙酰吲哚；
式I-8的结构为
所述具有式I-8所示结构的化合物为黄色固体，熔点为203～204℃，产率为66.7％，纯度为95％；
分析结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ11.60(s，1H，NH，D2Oexchangeable)，10.45(s，1H，NH，D2O exchangeable)，9.53(s，1H，NH，D2O exchangeable)，8.22(d，J＝7.1Hz，1H，Ar-H)，8.00(d，J＝2.5Hz，1H，Ar-H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H，Ar-H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H，Ar-H)，7.16(dt，J＝14.7，7.0Hz，2H，Ar-H)，6.95(d，J＝8.9Hz，2H，Ar-H)，3.77(s，3H，-OCH3)，2.43(s，3H，-CH3).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ175.82，156.58，150.01，137.19，132.02，129.48，125.77，124.29，122.25，122.05，120.59，114.31，113.49，111.85，55.24，15.59.HR-MS(ESI)，calcd.C18H18N4OS，[M+H]+m/z：339.1280，found：339.1280。
实施例8
按照实施例1中方法制备具有式I-9所示结构的化合物，区别仅在于将3-吲哚甲醛换为吡啶-2-甲醛；
式I-9的结构为
所述具有式I-9所示结构的化合物为白色固体，熔点为200～201℃，产率为73.5％，纯度为95％；
分析结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ12.04(s，1H，NH，D2Oexchangeable)，10.26(s，1H，NH，D2O exchangeable)，8.59(d，J＝4.3Hz，1H，Ar-H)，8.45(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，8.21(s，1H，-CH＝)，7.85(td，J＝7.8，1.3Hz，1H，Ar-H)，7.56(d，J＝7.6Hz，2H，Ar-H)，7.42-7.37(m，3H，Ar-H)，7.23(t，J＝7.4Hz，1H，Ar-H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ176.41，153.15，149.31，143.05，138.94，136.47，128.09，126.07，125.52，124.22，120.60.HR-MS(ESI)，calcd.C13H12N4S，[M+Na]+m/z：279.0680，found：279.0681。
实施例9
按照实施例2中方法制备具有式I-10所示结构的化合物，区别仅在于将3-吲哚甲醛换为2-噻吩甲醛；
式I-10的结构为
所述具有式I-10所示结构的化合物为白色固体，熔点为220～221℃，产率为66.1％，纯度为95％；
分析结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ11.90(s，1H，NH，D2Oexchangeable)，9.86(s，1H，NH，D2O exchangeable)，8.36(s，1H，-CH＝)，7.71(d，J＝5.0Hz，1H，Ar-H)，7.61-7.51(m，5H，Ar-H)，7.15(dd，J＝4.9，3.7Hz，1H，Ar-H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ175.47，138.45，138.40，138.24，131.10，130.85，129.37，127.96，127.43，117.39.HR-MS(ESI)，calcd.C12H10BrN3S2，[M+Na]+m/z：361.9397，found：361.9397。
实施例10
按照实施例2中方法制备具有式I-11所示结构的化合物，区别仅在于将3-吲哚甲醛换为吡咯-3-甲醛；
式I-11的结构为
所述具有式I-11所示结构的化合物为白色固体，熔点为211～212℃，产率为73.4％，纯度为95％；
分析结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ11.57(s，1H，NH，D2Oexchangeable)，11.17(s，1H，NH，D2O exchangeable)，9.78(s，1H，NH，D2O exchangeable)，8.09(s，1H，-CH＝)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，7.52(dd，J＝9.2，2.4Hz，2H，Ar-H)，7.28(d，J＝1.2Hz，1H，Ar-H)，6.82(d，J＝2.2Hz，1H，Ar-H)，6.64(d，J＝1.3Hz，1H，Ar-H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ174.36，140.52，138.63，130.73，127.01，122.18，119.77，118.85，116.90，106.09.HR-MS(ESI)，calcd.C12H11BrN4S，[M+Na]+m/z：344.9785，found：344.9785。
实施例11
按照实施例1中方法制备具有式I-13所示结构的化合物，区别仅在于将3-吲哚甲醛换为5-溴-2-吡啶甲醛；
式I-13的结构为
所述具有式I-13所示结构的化合物为浅黄色固体，熔点为201～202℃，产率为66.4％，纯度为95％；
分析结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ12.08(s，1H，NH，D2Oexchangeable)，10.32(s，1H，NH，D2O exchangeable)，8.72(d，J＝1.8Hz，1H，Ar-H)，8.45(d，J＝8.6Hz，1H，Ar-H)，8.16(s，1H，-CH＝)，8.13(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H，Ar-H)，7.54(d，J＝7.6Hz，2H，Ar-H)，7.39(t，J＝7.8Hz，2H，Ar-H)，7.24(t，J＝7.4Hz，1H，Ar-H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ176.48，152.05，150.02，141.78，139.14，138.89，128.11，126.19，125.62，122.17，120.69.HR-MS(ESI)，calcd.C13H11BrN4S，[M+Na]+m/z：356.9785，found：356.9785。
实施例12
按照实施例1中方法制备具有式I-14所示结构的化合物，区别仅在于将3-吲哚甲醛换为2-乙酰基吡啶；
式I-14的结构为
所述具有式I-14所示结构的化合物为黄色固体，熔点为192～193℃，产率为69.1％，纯度为95％；
分析结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ10.67(s，1H，NH，D2Oexchangeable)，10.19(s，1H，NH，D2O exchangeable)，8.61(dd，J＝4.8，0.7Hz，1H，Ar-H)，8.54(d，J＝8.1Hz，1H，Ar-H)，7.82(td，J＝8.0，1.7Hz，1H，Ar-H)，7.56(d，J＝7.6Hz，2H，Ar-H)，7.40(dt，J＝14.2，4.5Hz，3H，Ar-H)，7.23(t，J＝7.4Hz，1H，Ar-H)，2.47(s，3H，-CH3).13CNMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ177.24，154.50，149.17，148.45，139.12，136.35，128.08，126.11，125.52，124.08，121.21，12.46.HR-MS(ESI)，calcd.C14H14N4S，[M+H]+m/z：271.1017，found：271.1016。
实施例13
按照实施例2中方法制备具有式I-15所示结构的化合物，区别仅在于将3-吲哚甲醛换为2-乙酰基吡啶；
式I-15的结构为
所述具有式I-15所示结构的化合物为白色固体，熔点为200～201℃，产率为70.9％，纯度为95％；
分析结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ10.79(s，1H，NH，D2Oexchangeable)，10.20(s，1H，NH，D2O exchangeable)，8.61(d，J＝4.1Hz，1H，Ar-H)，8.53(d，J＝8.1Hz，1H，Ar-H)，7.83(td，J＝8.0，1.8Hz，1H，Ar-H)，7.59-7.53(m，4H，Ar-H)，7.44-7.39(m，1H，Ar-H)，2.47(s，3H，-CH3).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ177.20，154.43，149.61，148.48，138.54，136.37，130.90，128.08，124.16，121.26，117.77，12.56.HR-MS(ESI)，calcd.C14H13BrN4S，[M+Na]+m/z：370.9942，found：370.9936。
实施例14
按照实施例2中方法制备具有式I-16所示结构的化合物，区别仅在于将3-吲哚甲醛换为吡啶-2-甲醛；
式I-16的结构为
所述具有式I-16所示结构的化合物为白色固体，熔点为225～226℃，产率为73.5％，纯度为95％；
分析结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ12.12(s，1H，NH，D2Oexchangeable)，10.28(s，1H，NH，D2O exchangeable)，8.59(d，J＝4.3Hz，1H，Ar-H)，8.43(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，8.21(s，1H，-CH＝)，7.86(td，J＝7.7，1.3Hz，1H，Ar-H)，7.60-7.54(m，4H，Ar-H)，7.43-7.38(m，1H，Ar-H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ176.33，153.04，149.36，143.41，138.36，136.48，130.92，127.97，124.30，120.63，117.78.HR-MS(ESI)，calcd.C13H11BrN4S，[M+Na]+m/z：356.9785，found：356.9785。
实施例15
按照实施例2中方法制备具有式I-17所示结构的化合物，区别仅在于将3-吲哚甲醛换为4-溴吡啶-2-甲醛；
式I-17的结构为
所述具有式I-17所示结构的化合物为白色固体，熔点为235～236℃，产率为72.1％，纯度为95％；
分析结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ12.17(s，1H，NH，D2Oexchangeable)，10.38(s，1H，NH，D2O exchangeable)，8.73(d，J＝1.7Hz，1H，Ar-H)，8.46(d，J＝5.3Hz，1H，Ar-H)，8.16(s，1H，-CH＝)，7.66(dd，J＝5.3，1.9Hz，1H，Ar-H)，7.62-7.57(m，2H，Ar-H)，7.54-7.49(m，2H，Ar-H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ176.52，154.57，150.46，141.76，138.23，132.64，130.93,128.49,126.98,123.04,118.06.HR-MS(ESI),calcd.C13H10Br2N4S，[M+Na]+m/z：434.8891，found：434.8892。
实施例16
按照实施例2中方法制备具有式I-18所示结构的化合物，区别仅在于将3-吲哚甲醛换为5-溴-2-吡啶甲醛；
式I-18的结构为
所述具有式I-18所示结构的化合物为白色固体，熔点为210～211℃，产率为69.0％，纯度为95％；
分析结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ12.16(s，1H，NH，D2Oexchangeable)，10.33(s，1H，NH，D2O exchangeable)，8.72(d，J＝2.0Hz，1H，Ar-H)，8.43(d，J＝8.6Hz，1H，Ar-H)，8.16(s，1H，-CH＝)，8.14(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H，Ar-H)，7.61-7.50(m，4H，Ar-H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ176.40，151.93，150.06，142.13，139.17，138.30，130.95，128.09，122.20，120.79，117.89.HR-MS(ESI)，calcd.C13H10Br2N4S，[M+Na]+m/z：434.8891，found：434.8890。
实施例17
按照实施例2中方法制备具有式I-19所示结构的化合物，区别仅在于将3-吲哚甲醛换为5-氯-2-吡啶甲醛；
式I-19的结构为
所述具有式I-19所示结构的化合物为白色固体，熔点为201～202℃，产率为64.9％，纯度为95％；
分析结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ12.16(s，1H，NH，D2Oexchangeable)，10.33(s，1H，NH，D2O exchangeable)，8.64(d，J＝2.3Hz，1H，Ar-H)，8.50(d，J＝8.6Hz，1H，Ar-H)，8.19(s，1H，-CH＝)，8.02(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H，Ar-H)，7.60-7.52(m，4H，Ar-H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ176.90，152.20，148.38，142.52，138.81，136.93，131.94，131.45，128.57，122.32，118.39.HR-MS(ESI)，calcd.C13H10BrClN4S，[M+Na]+m/z：390.9396，found：390.9398。
实施例18
按照实施例2中方法制备具有式I-20所示结构的化合物，区别仅在于将3-吲哚甲醛换为2-甲氧基-6-乙酰基吡啶；
式I-20的结构为
所述具有式I-20所示结构的化合物为白色固体，熔点为202～203℃，产率为68.5％，纯度为95％；
分析结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ10.74(s，1H，NH，D2Oexchangeable)，10.17(s，1H，NH，D2O exchangeable)，8.11(d，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，7.74(t，J＝7.8Hz，1H，Ar-H)，7.56(s，4H，Ar-H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H，Ar-H)，3.91(s，3H，-OCH3)，2.46(s，3H，-CH3).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ177.07，162.60，152.11，149.38，139.30，138.52，130.93，130.88，127.96，117.70，114.18，110.61，52.88，12.62.HR-MS(ESI)，calcd.C15H15BrN4OS，[M+H]+m/z：379.0228，found：379.0227。
实施例19
按照实施例3中方法制备具有式I-22所示结构的化合物，区别仅在于将3-吲哚甲醛换为2-乙酰基吡啶；
式I-22的结构为
所述具有式I-22所示结构的化合物为白色固体，熔点为182～183℃，产率为65.2％，纯度为95％；
分析结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ10.59(s，1H，NH，D2Oexchangeable)，10.09(s，1H，NH，D2O exchangeable)，8.61–8.59(m，1H，Ar-H)，8.56(d，J＝8.1Hz，1H，Ar-H)，7.81(td，J＝7.9，1.8Hz，1H，Ar-H)，7.43-7.36(m，3H，Ar-H)，6.98-6.90(m，2H，Ar-H)，3.78(s，3H，-OCH3)，2.46(s，3H，-CH3).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ177.58，157.08，154.53，148.86，148.42，136.32，132.01，127.77，124.02，121.21，113.29，55.24，12.35.HR-MS(ESI)，calcd.C15H16N4OS，[M+Na]+m/z：323.0943，found：323.0943。
实施例20
按照实施例3中方法制备具有式I-23所示结构的化合物，区别仅在于将3-吲哚甲醛换为吡啶-2-甲醛；
式I-23的结构为
所述具有式I-23所示结构的化合物为白色固体，熔点为181～182℃，产率为67.7％，纯度为95％；
分析结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ11.95(s，1H，NH，D2Oexchangeable)，10.16(s，1H，NH，D2O exchangeable)，8.58(d，J＝4.3Hz，1H，Ar-H)，8.44(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，8.19(s，1H，-CH＝)，7.84(td，J＝7.7，1.3Hz，1H，Ar-H)，7.39(dd，J＝10.7，4.3Hz，3H，Ar-H)，6.98-6.92(m，2H，Ar-H)，3.78(s，3H，-OCH3).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ176.75，157.06，153.24，149.29，142.81，136.42，131.81，127.68，124.14，120.54，113.30，55.23.HR-MS(ESI)，calcd.C14H14N4OS，[M+Na]+m/z：309.0786，found：309.0787。
实施例21
(1)按照实施例1步骤(1)的方法制备得到式Ⅲ-4所示结构的化合物，区别仅在于将具有式Ⅱ-1所示结构的化合物换为具有式Ⅱ-4所示结构的化合物；
式Ⅱ-4的结构为式Ⅲ-4的结构为
所述具有式Ⅲ-4所示结构的化合物为白色固体，熔点为151～152℃，产率为73.9％，纯度为95％；
分析结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ9.30(s，1H，NH，D2Oexchangeable)，8.13(s，1H，Ar-H)，7.63(s，1H，Ar-H)，7.27(s，2H，Ar-H)，4.92(s，2H，NH2).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ179.16，140.99，129.84，126.50，125.64，122.28，120.49.HR-MS(ESI)，calcd.C7H8BrN3S，[M+H]+m/z：245.9701，found：245.9703。
(2)按照实施例1步骤(2)的方法制备得到具有式I-24所示结构的化合物，区别仅在于将具有Ⅲ-1所示结构的化合物换为具有式Ⅲ-4所示结构的化合物，将3-吲哚甲醛换为2-乙酰基吡啶；
式I-24的结构为
所述具有式I-24所示结构的化合物为黄色固体，熔点为150～151℃，产率为59.3％，纯度为95％；
分析结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ10.85(s，1H，NH，D2Oexchangeable)，10.24(s，1H，NH，D2O exchangeable)，8.64-8.58(m，1H，Ar-H)，8.53(d，J＝8.1Hz，1H，Ar-H)，7.88-7.81(m，2H，Ar-H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H)，7.45-7.40(m，2H，Ar-H)，7.35(t，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，2.48(s，3H，-CH3).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ177.14，154.36，149.71，148.46，140.72，136.42，129.88，128.29，128.08，125.00，124.19，121.30，120.47，12.60.HR-MS(ESI)，calcd.C14H13BrN4S，[M+Na]+m/z：370.9942，found：370.9942。
实施例22
(1)按照实施例1步骤(1)的方法制备得到式Ⅲ-5所示结构的化合物，区别仅在于将具有式Ⅱ-1所示结构的化合物换为具有式Ⅱ-5所示结构的化合物；
式Ⅱ-5的结构为式Ⅲ-5的结构为
所述具有式Ⅲ-5所示结构的化合物为白色固体，熔点为157～158℃，产率为75.3％，纯度为95％；
分析结果如下：1HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ9.44(s，1H，NH，D2O exchangeable)，8.38(d，J＝7.9Hz，1H，Ar-H)，7.64(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H，Ar-H)，7.40-7.30(m，1H，Ar-H)，7.13-7.05(m，1H，Ar-H)，5.27(s，2H，NH2).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ179.16，137.24，132.19，127.30，125.93，125.80，117.01.HR-MS(ESI)，calcd.C7H8BrN3S，[M+Na]+m/z：267.9520，found：267.9521。
(2)按照实施例1步骤(2)的方法制备得到具有式I-26所示结构的化合物，区别仅在于将具有Ⅲ-1所示结构的化合物换为具有式Ⅲ-5所示结构的化合物，将3-吲哚甲醛换为2-乙酰基吡啶；
式I-26的结构为
所述具有式I-26所示结构的化合物为白色固体，熔点为161～162℃，产率为68.3％，纯度为95％；
分析结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ10.93(s，1H，NH，D2Oexchangeable)，10.19(s，1H，NH，D2O exchangeable)，8.64-8.58(m，1H，Ar-H)，8.52(d，J＝8.1Hz，1H，Ar-H)，7.86-7.78(m，1H，Ar-H)，7.74(ddd，J＝11.8，8.0，1.4Hz，2H，Ar-H)，7.47-7.38(m，2H，Ar-H)，7.25(td，J＝7.8，1.6Hz，1H，Ar-H)，2.48(s，3H，-CH3).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ177.59，154.46，149.16，148.50，137.94，136.45，132.38，129.73，128.04，127.70，124.13，121.36，121.03，12.52.HR-MS(ESI)，calcd.C14H13BrN4S，[M+Na]+m/z：370.9942，found：370.9942。
实施例23
按照实施例22中方法制备具有式I-27所示结构的化合物，区别仅在于将2-乙酰基吡啶换为2-丙酰基吡啶；
式I-27的结构为
所述具有式I-27所示结构的化合物为白色固体，熔点为166～167℃，产率为69.7％，纯度为95％；
分析结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ11.11(s，1H，NH，D2Oexchangeable)，10.18(s，1H，NH，D2O exchangeable)，8.62(d，J＝4.1Hz，1H，Ar-H)，8.48(d，J＝8.1Hz，1H，Ar-H)，7.85-7.76(m，2H，Ar-H)，7.72(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H，Ar-H)，7.47-7.37(m，2H，Ar-H)，7.24(td，J＝7.9，1.5Hz，1H，Ar-H)，3.14(q，J＝7.4Hz，2H，-CH2-)，1.07(t，J＝7.4Hz，3H，-CH3).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ178.10，154.34，153.38，149.05，138.43，137.05，132.87，130.19，128.50，128.18，124.58，121.92，121.80，18.68，11.38.HR-MS(ESI)，calcd.C15H15BrN4S，[M+Na]+m/z：385.0098，found：385.0097。
实施例24
按照实施例22中方法制备具有式I-28所示结构的化合物，区别仅在于将2-乙酰基吡啶换为2-丁酰基吡啶；
式I-28的结构为
所述具有式I-28所示结构的化合物为白色固体，熔点为132～133℃，产率为74.1％，纯度为95％；
分析结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ11.19(s，1H，NH，D2Oexchangeable)，10.17(s，1H，NH，D2O exchangeable)，8.62(d，J＝4.2Hz，1H，Ar-H)，8.48(d，J＝8.1Hz，1H，Ar-H)，7.85-7.75(m，2H，Ar-H)，7.72(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H，Ar-H)，7.47-7.37(m，2H，Ar-H)，7.28-7.21(m，1H，Ar-H)，3.15-3.07(m，2H，-CH2-)，1.58-1.42(m，2H，-CH2-)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H，-CH3).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ182.81，159.24，153.65，153.58，143.15，142.06，137.64，134.96，133.26，132.94，129.34，126.75，126.55，31.82，24.70，19.20.HR-MS(ESI)，calcd.C16H17BrN4S，[M+Na]+m/z：399.0255，found：399.025。
实施例25
按照实施例22中方法制备具有式I-29所示结构的化合物，区别仅在于将2-乙酰基吡啶换为异丙基-2-吡啶酮；
式I-29的结构为
所述具有式I-29所示结构的化合物为白色固体，熔点为137～138℃，产率为71.2％，纯度为95％；
分析结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ14.33(s，1H，NH，D2Oexchangeable)，10.03(s，1H，NH，D2O exchangeable)，8.83(d，J＝3.9Hz，1H，Ar-H)，8.20(d，J＝7.9Hz，1H，Ar-H)，8.12(td，J＝7.9，1.7Hz，1H，Ar-H)，7.96(d，J＝8.2Hz，1H，Ar-H)，7.73(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H，Ar-H)，7.61(dd，J＝7.3，5.0Hz，1H，Ar-H)，7.47-7.40(m，1H，Ar-H)，7.20(dd，J＝10.9，4.3Hz，1H，Ar-H)，3.43(dq，J＝13.3，6.7Hz，1H，-CH)，1.27(d，J＝6.7Hz，6H，-CH3).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ180.95，156.74，153.42，153.04，143.90，142.06，137.65，132.88，132.56，132.32，130.17，129.36，123.68，36.73，26.50.HR-MS(ESI)，calcd.C16H17BrN4S，[M+Na]+m/z：399.0255，found：399.0250。
实施例26
按照实施例22中方法制备具有式I-31所示结构的化合物，区别仅在于将2-乙酰基吡啶换为2-乙酰基-3-甲基吡啶；
式I-31的结构为
所述具有式I-31所示结构的化合物为白色固体，熔点为150～151℃，产率为69.8％，纯度为95％；
分析结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ10.93(s，1H，NH，D2Oexchangeable)，9.72(s，1H，NH，D2O exchangeable)，8.46(dd，J＝4.5，1.0Hz，1H，Ar-H)，7.78(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H，Ar-H)，7.73-7.65(m，2H，Ar-H)，7.40(td，J＝7.9，1.3Hz，1H，Ar-H)，7.32(dd，J＝7.7，4.7Hz，1H，Ar-H)，7.20(td，J＝7.9，1.5Hz，1H，Ar-H)，2.56(s，3H，-CH3)，2.44(s，3H，-CH3).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ178.11，154.84，151.27，146.65，139.81，137.97，132.79，132.45，129.98，128.33，128.04，123.87，120.82，21.05，16.76.HR-MS(ESI)，calcd.C15H15BrN4S，[M+Na]+m/z：385.0098，found：385.0095。
实施例27
按照实施例22中方法制备具有式I-32所示结构的化合物，区别仅在于将2-乙酰基吡啶换为2-乙酰基-4-甲基吡啶；
式I-32的结构为
所述具有式I-32所示结构的化合物为白色固体，熔点为183～184℃，产率为70.3％，纯度为95％；
分析结果如下：1HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ10.91(s，1H，NH，D2Oexchangeable)，10.15(s，1H，NH，D2O exchangeable)，8.46(d，J＝5.0Hz，1H，Ar-H)，8.33(s，1H，Ar-H)，7.80-7.76(m，1H，Ar-H)，7.73(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H，Ar-H)，7.45(dd，J＝11.4，4.0Hz，1H，Ar-H)，7.29-7.22(m，2H，Ar-H)，2.47(s，3H，-CH3)，2.36(s，3H，-CH3).13CNMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ178.06，154.54，149.53，148.62，147.95，138.44，132.94，130.27,128.62，128.28，125.60，121.97，21.09，13.12.HR-MS(ESI)，calcd.C15H15BrN4S，[M+Na]+m/z：385.0098，found：385.0099。
实施例28
按照实施例22中方法制备具有式I-33所示结构的化合物，区别仅在于将2-乙酰基吡啶换为2-乙酰基-5-甲基吡啶；
式I-33的结构为
所述具有式I-33所示结构的化合物为白色固体，熔点为142～143℃，产率为72.5％，纯度为95％；
分析结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ10.88(s，1H，NH，D2Oexchangeable)，10.16(s，1H，NH，D2O exchangeable)，8.43(dd，J＝10.5，4.5Hz，2H，Ar-H)，7.78(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H，Ar-H)，7.72(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H，Ar-H)，7.65(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H，Ar-H)，7.44(td，J＝7.8，1.3Hz，1H，Ar-H)，7.24(td，J＝7.8，1.5Hz，1H，Ar-H)，2.47(s，3H，-CH3)，2.33(s，3H，-CH3).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ177.94，152.38，149.73，149.07，138.43，137.53，134.25，132.87，130.10，128.47，128.19，121.73，121.06，18.29，13.03.HR-MS(ESI)，calcd.C15H15BrN4S，[M+Na]+m/z：385.0098，found：385.0095。
实施例29
按照实施例22中方法制备具有式I-34所示结构的化合物，区别仅在于将2-乙酰基吡啶换为2-乙酰基-6-甲基吡啶；
式I-34的结构为
所述具有式I-34所示结构的化合物为白色固体，熔点为170～171℃，产率为73.9％，纯度为95％；
分析结果如下：1HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ10.89(s，1H，NH，D2Oexchangeable)，10.17(s，1H，NH，D2O exchangeable)，8.30(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.77(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H，Ar-H)，7.74-7.69(m，2H，Ar-H)，7.44(td，J＝7.8，1.2Hz，1H，Ar-H)，7.29-7.21(m，2H，Ar-H)，2.52(s，3H，-CH3)，2.47(s，3H，-CH3).13C NMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ177.97，157.24,154.30，149.90，138.40，137.25，132.87，130.05，128.47，128.19，123.90，121.67，118.64，24.61，13.01.HR-MS(ESI)，
calcd.C15H15BrN4S，[M+Na]+m/z：385.0098，found：385.0096。
实验例
对具有式I-2、I-3、I-5、I-7、I-9、I-10、I-12、I-13、I-14、I-15、I-16、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-23、I-24、I-25、I-26、I-27、I-28、I-31、I-32、I-33、I-34所示结构的化合物进行MGC803体外增殖抑制活性测定，具体如下：
采用MTT比色法测定化合物对MGC803(人胃癌细胞)体外增值抑制活性评价，选择Triapine(3-AP)作为阳性对照，取生长状态良好的对数期细胞，调整悬液细胞密度，以3000～4000个/孔接种至96孔板中，放入培养箱中培养24h后，待细胞充分贴壁后，吸去培养基，按倍比稀释法加入含一定浓度的具有式I-2、I-3、I-5、I-7、I-9、I-10、I-12、I-13、I-14、I-15、I-16、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-23、I-24、I-25、I-26、I-27、I-28、I-31、I-32、I-33、I-34所示结构的化合物，培养基(化合物的终浓度分别为0.5μM、1μM、2μM、4μM、8μM、16μM、32μM、64μM)每个浓度设3个复孔；另设空白对照组(培养基、MTT、DMSO)及阴性对照组(细胞、培养液、MTT、DMSO)，边缘孔用无菌PBS填充。
药物作用72h后，每孔加入20μLMTT，继续孵育4h后，吸去液体，加入200mL的二甲基亚砜，振荡均匀，酶标仪570nm处检测吸光度值，计算存活率和抑制率，并计算半数抑制浓度IC50值。
另外，对于化合物IC50＜1μM的化合物，按照0.0625μM、0.125μM、0.25μM、0.5μM、1μM、2μM、4μM、8μM的浓度重新进行测定，以确保数据的真实可靠。
存活率(％)＝(给药组吸光度值-空白组吸光度值)/(阴性对照组-空白组吸光度值)×100％；
抑制率(％)＝1-(给药组吸光度值-空白组吸光度值)/(阴性对照组-空白组吸光度值)×100％；
半数抑制浓度IC50值由SPSS20.0软件测出。
试验结果如表1所示：
表1 MGC803体外增殖抑制活性数据
化合物 IC<sub>50</sub>(μM)<sup>a</sup> 化合物 IC<sub>50</sub>(μM)<sup>a</sup>
I-2 0.737±0.105 I-20 0.450±0.061
I-3 1.143±0.058 I-21 0.158±0.015
I-5 0.640±0.194 I-22 0.031±0.010
I-7 4.523±0.521 I-23 0.314±0.110
I-9 0.187±0.015 I-24 0.150±0.035
I-10 1.628±0.212 I-25 0.131±0.016
I-12 1.091±0.038 I-26 0.028±0.007
I-13 0.648±0.028 I-27 1.078±0.100
I-14 1.513±0.051 I-28 0.441±0.060
I-15 0.084±0.024 I-31 0.250±0.031
I-16 0.221±0.015 I-32 0.253±0.029
I-17 0.243±0.022 I-33 0.055±0.008
I-18 0.174±0.035 I-34 0.727±0.096
I-19 0.151±0.050 3-AP 5.40±0.73
由以上实验结果可知，相比于阳性对照Triapine(3-AP)，本发明提供的含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物对胃癌细胞MGC803更好的增殖抑制活性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物，其特征在于，具有式I所示结构：
式I中，R1为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、3,4,5-三甲氧基或2-溴-4-甲基；
R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、环丙基、苯基或吡啶；
R3为吲哚、吲唑、吡啶、噻吩、呋喃、喹啉、吡咯或咪唑。
2.根据权利要求1所述的含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物，其特征在于，所述含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物为I-1～I-34中的任意一种：
I-1：R1＝H，R2＝H，
I-2：R1＝p-Br，R2＝H，
I-3：R1＝p-OCH3，R2＝H，
I-4：R1＝p-Br，R2＝H，
I-5：R1＝p-Br，R2＝H，
I-6：R1＝p-Br，R2＝CH3，
I-7：R1＝m-Br，R2＝CH3，
I-8：R1＝p-OCH3，R2＝CH3，
I-9：R1＝H，R2＝H，
I-10：R1＝p-Br，R2＝H，
I-11：R1＝p-Br，R2＝H，
I-12：R1＝p-Br，R2＝H，
I-13：R1＝H，R2＝H，
I-14：R1＝H，R2＝CH3，
I-15：R1＝p-Br，R2＝CH3，
I-16：R1＝p-Br，R2＝H，
I-17：R1＝p-Br，R2＝H，
I-18：R1＝p-Br，R2＝H，
I-19：R1＝p-Br，R2＝H，
I-20：R1＝p-Br，R2＝CH3，
I-21：R1＝p-Br，
I-22：R1＝p-OCH3，R2＝CH3，
I-23：R1＝p-OCH3，R2＝H，
I-24：R1＝m-Br，R2＝CH3，
I-25：R1＝2-Br-4-CH3，R2＝CH3，
I-26：R1＝o-Br，R2＝CH3，
I-27：R1＝o-Br，R2＝CH2CH3，
I-28：R1＝o-Br，R2＝CH2CH2CH3，
I-29：R1＝o-Br，R2＝CH(CH3)2，
I-30：R1＝o-Br，
I-31：R1＝o-Br，R2＝CH3，
I-32：R1＝o-Br，R2＝CH3，
I-33：R1＝o-Br，R2＝CH3，
I-34：R1＝o-Br，R2＝CH3，
3.权利要求1或2所述含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将具有式Ⅱ所示结构的化合物、水合肼和溶剂I混合，进行亲核加成反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；
(2)将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、R2-R3与溶剂Ⅱ混合，在催化剂作用下，进行缩合反应，得到具有式I所示结构的含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物；
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述混合在搅拌条件下进行，所述搅拌的速度为600～700rpm。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述亲核加成反应的温度为68～72℃，亲核加成反应的时间为4～5h。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述混合在搅拌条件下进行，所述搅拌的速度为600～700rpm。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为68～72℃，缩合反应的时间为3～4h。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂I和溶剂Ⅱ独立地包括甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或几种。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为冰醋酸。
10.权利要求1～2任一项所述含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物或权利要求3～9任一项所述制备方法制备得到的含缩氨基硫脲结构单元的芳杂环类化合物在制备抗胃癌药物中的应用。
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