CN106831730A - 一种取代的二氨基嘧啶类化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途 - Google Patents

一种取代的二氨基嘧啶类化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途 Download PDF

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CN106831730A CN201710017127.8A CN201710017127A CN106831730A CN 106831730 A CN106831730 A CN 106831730A CN 201710017127 A CN201710017127 A CN 201710017127A CN 106831730 A CN106831730 A CN 106831730A
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Abstract

本发明提供了一种取代的二氨基嘧啶类化合物或其可药用盐，所述的取代的二氨基嘧啶类化合物结构如通式(I)所示，药效试验表明，这类化合物可以有效抑制多种肿瘤细胞的生长，可用于制备抗肿瘤药物，同时还可以克服EGFR T790M的耐药性能。

Description

一种取代的二氨基嘧啶类化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物 中的用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种取代的二氨基嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途，特别是在制备抗恶性肿瘤药物中的应用。
背景技术
分子靶向治疗是通过化学或者生物学手段选择性杀伤肿瘤细胞的方法，它具有选择性高、特异性强、毒副作用轻的特点。该策略在几年内得到快速的发展，是目前肿瘤治疗的热点和趋势。
恶性肿瘤尤其是肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。据最新统计，2015年我国新患肺癌的人数达到73.3万人，而因肺癌死亡的总人数一年内达到约61万人，占所有癌症之首。其中以非小细胞肺癌(NSCLC)最为普遍，占发病总数的85％以上。尽管NSCLC的早期检测技术目前已取得一定进展，但大多患者被确诊时已经是肺癌晚期，中位生存期约为10-12个月，预后非常差，5年内存活率为16％。化疗药物如顺铂等仍是目前晚期NSCLC的一线方案，但很快出现耐药性从而导致总生存期的缩短。然而研究发现大多数NSCLC患者中表皮生长因子受体(EGFR)存在过度表达，其中转移的NSCLC患者中60％存在EGFR过度表达，并且EGFR过度表达与预后不良相关，EGFR的过度表达或者突变异常在肿瘤细胞的生长和凋亡过程中起着至关重要的作用。
因此在肺癌药物的研发过程中，靶向EGFR小分子抗肿瘤药物由于其高特异性、低毒性和高效性，越来越受到医药工作者的关注。与此同时，“个性化治疗”这个观念逐渐被社会所认可。酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitor，TKI)是一种能可逆或者不可逆结合的小分子。它们结构类似ATP，通过在EGFR的膜内激酶催化区域竞争性结合ATP的结合口袋来抑制EGFR信号通路，因此防止了多种信号通路的自磷酸化和激活。靶向敏感性突变的第一代可逆EGFR抑制剂的易瑞沙(Gefinitib)、特罗凯(Erlotinib)等已在临床NSCLC病人治疗中获得巨大成功。然而在对EGFR敏感突变的NSCLC患者治疗约6-12个月后，EGFR易发生耐药突变使得激酶结构再次发生变化，增强了对ATP的结合能力，同时对吉非替尼等小分子抑制剂的结合减弱。目前研究认为这种耐药型突变多数是由EGFR基因20号外显子上T790M突变引起。
综上，EGFR T790M抑制剂的研究和开发有着非常广阔的前景。但是，目前临床在研或者已上市的药物都存在一定的缺陷，如CO-1686在用药三周后普遍出现高血糖的症状，患者在用药的同时，需要采取血糖监控，且需要配合使用降糖药物。临床在研药物HM61713(韩国Hanmi公司)、上市药物AZD9291相继被报道因为临床试验患者体内发生C797S突变而导致耐药。
因此，研发具有EGFR T790M选择性的抑制剂仍具有非常重要的意义和广阔的前景。本发明人经过长期和艰苦的研究实验，获得了一类二氨基嘧啶类化合物。后续生物实验发现该化合物具有抗肿瘤活性，尤其是针对非小细胞肺癌。
发明内容
本发明为解决上述技术问题，提供一种取代的二氨基嘧啶类化合物及其制备方法和应用，该二氨基嘧啶类化合物具有较好的抗肿瘤活性。
一种取代的二氨基嘧啶类化合物或其可药用盐，所述的取代的二氨基嘧啶类化合物的结构如通式(I)所示：
式(Ⅰ)中，R1选自取代氢、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、甲氧基、硝基和氰基；
R2选自苯并杂环基，包括吲哚、取代吲哚、吲唑、茚满、苯并呋喃、喹喔啉、喹啉等，优选为 其中，波浪线表示连接位置；
R3选自氢、甲氧基和甲基；
R4选自氢、 其中，波浪线表示连接位置；
R5选自氢、
所述的苯并杂环基是指稳定的3-至18-元非芳香环基团，其包含二至十七个碳原子与一至十个选自氮、氧及硫的杂原子。除非本说明书中另外明确述及，杂环基可为单环、双环、三环或四环的环系统，其可包含稠合的或桥接的环系统；且在杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季胺化；且杂环基可为部份或完全饱和。
作为优选，所述的取代的二氨基嘧啶类化合物为下列中的任一化合物：
本发明还提供了一种所述的取代的二氨基嘧啶类化合物的应用，所述的取代的二氨基嘧啶类化合物用于制备抗肿瘤药物。
在一些实施例中，所述的肿瘤为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌、皮肤癌、胃肠间质瘤、白血病、鼻咽癌中的任一种。
本发明涉及具有通式Ⅰ结构特征的取代的二氨基嘧啶类化合物，可以抑制多种肿瘤细胞，尤其是作用于H1975(EGFRL858R/T790M)、PC-9(EGFRDelE745_A750)肺癌细胞，与野生型细胞相比，具有较高的选择性。同时有良好的药代动力学性质。该类取代的二氨基嘧啶类化合物是新颖的能够克服EGFR T790M耐药的酪氨酸蛋白激酶抑制剂。
本发明涉及的取代的二氨基嘧啶类化合物及其药学上可接收的盐，可以有效抑制多种肿瘤细胞的生长，可用于制备抗肿瘤药物，同样克服EGFR T790M耐药。如本领域技术人员所理解的，本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐可用于制备治疗人类恶性肿瘤。
附图说明
图1为取代的二氨基嘧啶类化合物23对H1975细胞EGFR激酶磷酸化的影响。
图2为化合物17和23对小鼠移植瘤生长抑制的影响。
图3为化合物17和23对小鼠体重影响的测试结果。
具体实施方式
下文将结合具体附图详细描述本发明具体实施例。应当注意的是，下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。
当R5为氢时，本发明的取代的二氨基嘧啶类化合物的一般合成路线如下：
当R5为其他取代基时，本发明的取代的二氨基嘧啶类化合物的一般合成路线如下：
在一个实施方案中，本申请提供了一种利用具有式Ⅰ的化合物及其药学可接受的盐治疗人恶性肿瘤。
在一个实施方案中，本申请所设计的化合物及其药学可接收的盐可以治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌、皮肤癌、胃肠间质瘤、白血病、鼻咽癌等恶性肿瘤。
本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的保护范围中。
以下实施例对本发明做进一步的描述，但这些实施例并非用于限制本发明的保护范围。
实施例1
氮-(5-((5-溴-4-((1-甲基吲哚-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(化合物23)
N-(5-((5-bromo-4-((1-methyl-1H-indol-6-yl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)acrylamide
合成路线如下：
步骤1:氮-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1氢-吲哚-6-氨基(中间体c)N-(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)-1-methyl-1H-indol-6-amine
5-溴-2,4-二氯嘧啶(3.42g,15mmol)，1-甲基-1-氢-吲哚-6-氨基(1.46g，10mmol)，DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，0.1mL)溶解于20mL无水DMF中，在低温反应器上-20℃开始反应，5个小时内逐渐升温至0℃。反应7小时后，加入200mL冰水，大量固体析出，减压过滤，干燥得到灰色固体，即中间体c粗品2.5g，产率73.9％。
步骤2:5-溴-氮2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-氮4-(1-甲基-1-氢-吲哚-6-基)嘧啶-2,4-二氨基(中间体d)
5-bromo-N2-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-N4-(1-methyl-1H-indol-6-yl)pyrimidi ne-2,4-diamine
氮-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1-氢-吲哚-6-氨基(中间体c，1.69g，5mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(930.7mg，5mmol)，对甲基苯磺酸(0.5mmol)溶解在50mL仲戊醇溶剂中，加热120℃，反应过夜，反应结束后冷却析出大量黄色固体，抽滤得到中间体粗品1.6g，产率65％。
步骤3：5-溴-氮2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)-氮4-(1-甲基-1氢-吲哚-6-基)嘧啶-2,4-二氨基(中间体e)
5-bromo-N2-(2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-nitrophenyl)-N4-(1-methyl-1H-i ndol-6-yl)pyrimidine-2,4-diamine
5-溴-氮2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-氮4-(1-甲基-1-氢-吲哚-6-基)嘧啶-2,4-二氨基(中间体d，2.44g，5mmol)，1-甲基哌嗪(1g，10mmol)在50mL仲戊醇溶剂中120℃加热反应约3h后，用二氯甲烷萃取，水洗三次旋干后得粗品。所得粗品柱层析分离，流动相为EA：MeOH＝95：5。得到红色固体，即中间体e 1.2g，产率42.2％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.545(s,1H,-NH-),8.330(s,1H,-NH-),8.177(s,1H,H-6),7.938(s,1H,Ar-H),7.575(s,1H,Ar-H),7.395(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.257(t,J＝3.0Hz,1H,indole-H-2),7.188(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),6.725(s,1H,Ar-H),6.359(d,J＝3.0Hz,1H,indole-H-3),3.859(s,3H,-OCH3),3.670(s,3H,indole-N-CH3),2.986(t,J＝4.2Hz,4H,piperazine-H×4),2.451(t,J＝4.2Hz,4H,piperazine-H×4),2.234(s,3H,N-CH3).ESI-MS m/z:566.2(M+H)+,calcd for C25H27BrN8O3:566.13.
步骤4：氮2-(5-氨基-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-溴-氮-4-(1-甲基-1氢-吲哚-6-基)嘧啶-2,4-二氨基(中间体f)
N2-(5-amino-2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)-5-bromo-N4-(1-methyl-1H-indol-6-yl)pyrimidine-2,4-diamine.
5-溴-氮-2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)-氮-4-(1-甲基-1氢-吲哚-6-基)嘧啶-2,4-二氨基(中间体e，1.13g，5mmol)，2.8g铁粉，1.2g氯化铵，溶解在30mL乙醇和10mL水中。加热78℃反应约2小时后。抽滤除去铁粉，乙酸乙酯萃取得粗品。柱层析分离得到白色产物550mg，产率51.4％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.553(s,1H,-NH-),8.111(s,1H,-NH-),7.652(s,1H,H-6),7.542(s,1H,Ar-H),7.513(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.295(t,J＝3.0Hz,1H,indole-H-2),7.207(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.198(s,1H,Ar-H),6.602(s,1H,Ar-H),6.405(t,J＝3.0Hz,1H,indole-H-3),3.728(s,2H,-NH2),3.700(s,3H,-OCH3),3.676(s,3H,indole-N-CH3),2.744(t,J＝4.2Hz,4H,piperazine-H×4),2.449(t,J＝4.2Hz,4H,piperazine-H×4),2.220(s,3H,N-CH3).13C NMR(150MHz,DMSO)δ158.28,157.12,156.93,141.26,136.23,135.94,135.23,132.68,129.79,125.06,124.82,119.78,116.87,107.92,105.27,104.14,100.23,92.43,56.45,55.28×2,50.39×2,45.88,32.38.ESI-MS m/z:537.2(M+H)+,calcd for C25H29BrN8O:536.16.
步骤5：氮-(5-((5-溴-4-((1-甲基-1-氢-吲哚-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
N-(5-((5-bromo-4-((1-methyl-1H-indol-6-yl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)acrylamide
在氮气保护的条件下，氮-2-(5-氨基-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-溴-氮4-(1-甲基-1氢-吲哚-6-基)嘧啶-2,4-二氨基(中间体f，537mg，1mmol)，DIPEA(0.15mL)溶解在30mL THF溶液中，在低温反应器上降温至-30℃，丙烯酰氯(90.51mg，1mmol)溶解于1mL THF中后，逐渐滴加到上述反应体系中。温度逐步提高到0℃，反应3小时后淬灭反应，EA萃取后，柱层析分离得到白色固体，即化合物23 135mg，产率22.8％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.880(s,1H,-NH-),8.391(s,1H,-NH-),8.180(s,1H,-NH-),8.121(s,1H,H-6),7.864(s,1H,Ar-H),7.646(s,1H,Ar-H),7.409(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.273(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.251(d,J＝3.0Hz,1H,indole-H-2),6.778(s,1H,Ar-H),6.571(dd,J 1＝16.8Hz,J 2＝10.2Hz,1H,-CH＝CH2),6.344(d,J＝3.0Hz,1H,indole-H-3),6.172(d,J＝17.4Hz,1H,-CH＝CH 2),5.706(d,J＝10.8Hz,1H,-CH＝CH 2),3.758(s,3H,-OCH3),3.690(s,3H,indole-N-CH3),2.822(t,J＝4.2Hz,4H,piperazine-H×4),2.514(t,J＝4.2Hz,4H,piperazine-H×4),2.252(s,3H,N-CH3).13CNMR(150MHz,DMSO)δ162.85,158.80,156.85,156.59,148.34,140.55,136.21,132.67,132.25,129.45,125.92,124.73,124.28,123.64,119.66,118.66,115.80,103.94,103.45,100.17,92.94,55.80,54.83×2,51.19×2,45.80,32.37.ESI-MS m/z:591.0(M+H)+,calcdfor C28H31BrN8O2:590.18.
实施例2
氮-(5-((4-((1氢-吲哚-6-基)氨基)-5-溴嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物25)
N-(5-((4-((1H-indol-6-yl)amino)-5-bromopyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)phenyl)acrylamide
合成方法如实施例1
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.027(s,1H,indole-H-1),10.129(s,1H,-NH-),9.132(s,1H,-NH-),8.510(s,1H,-NH-),8.232(s,1H,Ar-H),8.232(s,1H,H-6),7.516(s,1H,Ar-H),7.470(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.414(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),7.309(t,J＝3.0Hz,1H,indole-H-2),7.181(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),6.826(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),6.400(t,,J＝2.4Hz,1H,indole-H-3),6.353(dd,J 1＝17.0Hz,J 2＝10.2Hz,1H,-CH＝CH2),6.226(d,J＝16.8Hz,1H,-CH＝CH 2),5.950(d,J＝12.0Hz,1H,-CH＝CH 2),2.720(t,J＝7.2Hz,2H,-CH 2-CH2-N(CH3)2),2.569(s,3H,N-CH3),2.207(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2-CH 2-N(CH3)2),2.171(s,6H,-N(CH 3)2).13C NMR(150MHz,DMSO)δ162.57,158.32,157.22,156.91,136.99,136.52,135.78,134.34,132.23,132.14,126.45,125.30,125.00,121.49,119.28,117.08,115.65,111.87,107.60,100.86,92.56,56.83,56.01,45.17×2,42.61.ESI-MS m/z:550.9(M+H)+,calcd for C26H29BrN8O:548.16.
实施例3
氮-(5-((4-((1-氢-吲哚-6-基)氨基)-5-溴嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(化合物20)
N-(5-((4-((1H-indol-6-yl)amino)-5-bromopyrimidin-2-yl)amino)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)acrylamide
合成方法如实施例1
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.054(s,1H,indole-H-1),9.150(s,1H,-NH-),8.954(s,1H),8.532(s,1H,-NH-),8.137(s,1H,H-6),7.984(s,1H,-NH-),7.533(s,1H,Ar-H),7.502(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.478(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),7.329(t,J＝2.4Hz,1H,indole-H-2),7.169(d,J＝8.4Hz,1H),6.689(d,J＝5.4Hz,1H,Ar-H),6.571(dd,J 1＝17.0Hz,J 2＝10.2Hz,1H,-CH＝CH2),6.432(t,J＝2.4Hz,1H,indole-H-3),6.209(d,J＝17.4Hz,1H,-CH＝CH 2),5.734(d,J＝10.2Hz,1H,-CH＝CH 2),2.694(t,J＝4.8Hz,4H,piperazine-H×4),2.510(t,J＝4.8Hz,4H,piperazine-H×4),2.246(s,3H,N-CH3).13CNMR(150MHz,DMSO)δ162.83,158.27,157.28,156.89,137.34,136.50,135.80,132.31,132.23,131.81,126.37,125.33,125.07,119.45,119.39,117.09,115.98,113.43,107.75,100.93,92.55,54.88×2,51.51×2,45.73.ESI-MS m/z:547.15(M+H)+,calcd forC26H27BrN8O:546.14.
实施例4
氮-(5-((4-((1-氢-吲哚-6-基)氨基)-5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(化合物21)
N-(5-((4-((1H-indol-6-yl)amino)-5-bromopyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-(4-meth ylpiperazin-1-yl)phenyl)acrylamide
合成方法如实施例1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.955(s,1H),8.943(s,1H),8.406(s,1H),8.200(s,1H),8.109(d,J＝7.2Hz,1H),7.729(s,1H),7.525(s,1H),7.396(s,1H),7.277(s,1H),7.209(s,1H),6.780(s,1H),6.559-6.586(m,1H),6.353(s,1H),6.174(d,J＝11.4Hz,1H),5.706(s,1H),3.775(s,3H),2.813(t,J＝4.8Hz,4H),2.510(t,J＝4.8Hz,4H),2.246(s,3H).
实施例5
氮-(5-((5-溴-4-((1-甲基-1氢-吲哚-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(化合物22)
N-(5-((5-bromo-4-((1-methyl-1H-indol-6-yl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(4-methyl piperazin-1-yl)phenyl)acrylamide
合成方法如实施例1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.203(s,1H,-NH-),8.957(s,1H,-NH-),8.544(s,1H,-NH-),8.151(s,1H,H-6),7.984(s,1H,Ar-H),7.651(s,1H,Ar-H),7.494(d,J＝8.5Hz,1H,Ar-H),7.466(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),7.309(d,J＝2.5Hz,1H,indole-H-2),7.207(d,J＝8.5Hz,1H,Ar-H),6.651(s,1H,Ar-H),6.568(dd,J 1＝17.0Hz,J2＝10.5Hz,1H,-CH＝CH2),6.414(d,J＝3.0Hz,1H,indole-H-3),6.199(d,J＝17.0Hz,1H,-CH＝CH 2),5.734(d,J＝10.5Hz,1H,-CH＝CH 2),3.702(s,3H,indole-N-CH3),2.689(t,J＝4.0Hz,4H,piperazine-H×4),2.510(t,J＝4.0Hz,4H,piperazine-H×4),2.234(s,3H,N-CH3).13CNMR(125MHz,DMSO)δ162.83,158.24,157.06,156.94,137.42,136.49,136.33,132.57,132.29,131.86,129.61,126.38,125.21,119.77,119.27,116.70,115.93,113.57,105.48,100.24,92.59,54.88×2,51.54×2,45.76,32.47..ESI-MS m/z:562.0(M+H)+,calcd forC27H29BrN8O:560.16.
实施例6
氮-(4-甲氧基-5-((4-((1-甲基-1氢-吲哚-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(化合物24)
N-(4-methoxy-5-((4-((1-methyl-1H-indol-6-yl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)acrylamide
合成方法如实施例1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.236(s,1H,-NH-),8.955(s,1H,-NH-),8.433(s,1H,-NH-),7.916(d,J＝5.5Hz,1H,H-6),7.740(s,1H,Ar-H),7.628(s,1H,Ar-H),7.422(d,J＝8.5Hz,1H,Ar-H),7.212(d,J＝2.0Hz,1H,indole-H-2),7.180(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),6.816(s,1H,Ar-H),6.579(dd,J 1＝17.0Hz,J 2＝10.5Hz,1H),6.324(d,J＝2.5Hz,1H,indole-H-3),6.192(s,1H,Ar-H),6.163(d,J＝17.5Hz,1H,-CH＝CH 2),5.694(d,J＝10.0Hz,1H,-CH＝CH 2),3.829(s,3H,-OCH3),3.681(s,3H,indole-N-CH3),2.843(t,J＝4.0Hz,4H,piperazine-H×4),2.546(t,J＝4.0Hz,4H,piperazine-H×4),2.267(s,3H,N-CH3).13C NMR(125MHz,DMSO)δ162.86,160.93,159.831,155.57,147.33,139.646,136.53,134.15,132.26,129.01,125.92,124.466,124.39,123.785,120.19,117.60,113.79,103.32,101.248,100.17,98.365,55.96,54.84×2,51.19×2,45.72,32.31.ESI-MS m/z:513.0(M+H)+,calcd for C28H32N8O2:512.26.
实施例7
氮-(5-((5-溴-4-((2,3-二氢-1氢-茚满-5-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物25)
N-(5-((5-bromo-4-((2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di methylamino)ethyl)(methyl)amino)phenyl)acrylamide.
合成方法如实施例1
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.149(s,1H,-NH-),9.214(s,1H,-NH-),8.352(s,1H,-NH-),8.295(s,1H,Ar-H),8.149(s,1H,H-6),7.505(s,1H,Ar-H),7.415(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.333(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.135(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.059(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),6.372(dd,J 1＝16.8Hz,J 2＝9.6Hz,1H,-CH＝CH2),6.227(d,J＝17.4Hz,1H,-CH＝CH 2),5.759(d,J＝10.2Hz,1H,-CH＝CH 2),2.822(t,J＝7.2Hz,2H,-CH 2-CH2-N(CH3)2),2.819(t,J＝7.2Hz,2H,2,3-dihydro-indene-CH2),2.779(t,J＝7.2Hz,2H,2,3-dihydro-indene-CH2),2.628(s,3H,N-CH3),2.250(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2-CH 2-N(CH3)2),2.186(s,6H,-N(CH 3)2),1.986-2.045(m,2H,2,3-dihydro-indene-CH2).13C NMR(150MHz,DMSO)δ162.64,158.31,157.19,156.56,143.70,139.10,136.89,136.78,136.72,134.49,132.13,126.54,123.71,121.55,121.30,119.40,115.84,112.28,92.60,56.85,56.01,45.21×2,42.58,32.49,31.84,25.29.ESI-MS m/z:500.2(M+H)+,calcd forC27H32BrN7O:549.18.
实施例8
氮-(5-((5-溴-4-((2,3-二氢-1H-茚满-5-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物26)
N-(5-((5-bromo-4-((2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(di methylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
合成方法如实施例1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.069(s,1H,-NH-),8.442(s,1H,-NH-),8.246(s,1H,-NH-),8.113(s,1H,H-6),8.049(s,1H,Ar-H),7.425(s,1H,Ar-H),7.347(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.013(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.958(s,1H,Ar-H),6.392(dd,J 1＝16.5Hz,J 2＝10.0Hz,1H,-CH＝CH2),6.186(d,J＝17.0Hz,1H,-CH＝CH 2),5.730(d,J＝10.0Hz,1H,-CH＝CH 2),3.756(s,3H,-OCH3),2.854(t,J＝5.0Hz,2H,-CH 2-CH2-N(CH3)2),2.746(t,J＝7.0Hz,4H,2,3-dihydro-indene-CH2),2.690(s,3H,N-CH3),2.322(t,J＝5.0Hz,2H,-CH2-CH 2-N(CH3)2),2.216(s,6H,-N(CH 3)2),1.901-1.988(m,2H,2,3-dihydro-indene-CH2).13C NMR(125MHz,DMSO)δ162.39,158.98,157.16,156.20,148.30,143.54,139.47,138.49,136.67,132.12,127.08,126.10,124.15,123.48,120.41,118.23,117.08,105.29,92.56,56.79,55.66×2,45.19×2,42.10,32.42,31.70,25.10.ESI-MS m/z:**(M+H)+,calcd for C28H34BrN7O2:579.19.
实施例9
氮-(5-((5-溴-4-((2,3-二氢-1氢-茚满-5-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(化合物27)
N-(5-((5-bromo-4-((2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(4-met hylpiperazin-1-yl)phenyl)acrylamide
合成方法如实施例1
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.218(s,1H,-NH-),8.994(s,1H,-NH-),8.369(s,1H,-NH-),8.147(s,1H,H-6),8.033(s,1H,Ar-H),7.491(s,1H,Ar-H),7.470(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.320(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.160(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),6.926(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),6.588(dd,J 1＝16.2Hz,J 2＝10.8Hz,1H,-CH＝CH2),6.207(d,J＝16.8Hz,1H,-CH＝CH 2),5.743(d,J＝10.2Hz,1H,-CH＝CH 2),2.844(t,J＝7.2Hz,2H,2,3-dihydro-indene-CH2),2.832(t,J＝7.2Hz,2H,2,3-dihydro-indene-CH2),2.747(t,J＝4.8Hz,4H,piperazine-H×4),2.502(t,J＝4.8Hz,4H,piperazine-H×4),2.238(s,3H,N-CH3),2.013-2.062(m,2H,2,3-dihydro-indene-CH2).13C NMR(150MHz,DMSO)δ162.85,158.24,157.16,156.61,143.70,139.19,137.58,136.72,136.37,132.30,131.97,126.42,123.80,121.36,119.52,119.45,116.15,113.82,92.58,54.89×2,51.59×2,45.77,32.51,31.87,25.32.ESI-MS m/z:550.0(M+H)+,calcd for C27H30BrN7O:547.17.
实施例10
氮-(5-((5-溴-4-((2,3-二氢-1氢-茚满-5-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(化合物28)
N-(5-((5-bromo-4-((2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-4-metho xy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)acrylamide
合成方法如实施例1
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.903(s,1H,-NH-),8.218(s,1H,-NH-),8.125(s,1H,-NH-),8.105(s,1H,H-6),7.964(s,1H,Ar-H),7.409(s,1H,Ar-H),7.338(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.055(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),6.804(s,1H,Ar-H),6.583(dd,J 1＝16.8Hz,J 2＝10.2Hz,1H,-CH＝CH2),6.163(d,J＝16.8Hz,1H,-CH＝CH 2),5.702(d,J＝10.2Hz,1H,-CH＝CH 2),3.769(s,3H,-OCH3),2.835(t,J＝4.8Hz,4H,piperazine-H×4),2.775(t,J＝7.2Hz,2H,2,3-dihydro-indene-CH2),2.763(t,J＝7.2Hz,2H,2,3-dihydro-indene-CH2),2.521(t,J＝4.8Hz,4H,piperazine-H×4),2.246(s,3H,N-CH3),1.953-2.001(m,2H,2,3-dihydro-indene-CH2).13C NMR(150MHz,DMSO)δ162.85,158.92,157.16,156.28,148.68,143.63,140.70,138.64,136.73,132.28,125.99,124.34,123.69,123.50,120.38,118.95,118.26,103.49,92.70,55.76,54.84×2,51.23×2,45.81,32.51,31.79,25.13.ESI-MS m/z:578.1(M+H)+,calcd for C28H32BrN7O2:577.18.
实施例11
氮4-(1-氢-吲哚-5-基)-氮2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二氨基
N4-(1H-indol-5-yl)-N2-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)pyrimidine-2,diamine
将244.68mg(1mmol)中间体氮-(2-氯嘧啶-4-基)-1-氢-吲哚-5-氨基和191.28mg(1mmol)中间体4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺溶于30mL 2-丁醇中，搅拌条件下缓慢滴入0.20mL三氟乙酸(TFA)，反应体系在100℃下加热回流2h。反应结束后，冷却到室温，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯-甲醇，体积比10：1)，得白色固状(8a)156mg，收率39.0％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.968(s,1H,indol-H1),8.982(s,1H,-NH-),8.749(s,1H,-NH-),8.875(s,1H,Ar-H),7.859(d,J＝5.4Hz,1H,H-6),7.555(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),7.294-7.319(m,2H,Ar-H,indol-H2),7.145(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),6.798(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),6.340(d,J＝2.4Hz,1H,indol-H3),6.052(d,J＝5.4Hz,1H,H-5),3.045(t,J＝4.2Hz,4H,piperazine-H×4),2.526(t,J＝4.2Hz,4H,piperazine-H×4),2.267(s,3H,N-CH3).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ161.35,160.13,155.71,145.74,133.69,132.78,131.81,129.564,127.96,125.92,120.66×2,116.82,116.14×2,112.747,111.41,101.18,54.73×2,49.03×2,45.63.ESI-MS m/z:400.2(M+H)+,calcd for C23H25N7:399.21.
实施例12
5-氟-氮4-(1氢-吲哚-5-基)-氮2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二氨基(化合物4)
5-fluoro-N4-(1H-indol-5-yl)-N2-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)pyrimidine-2,4-dia mine
合成方法如实施例11
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.022(s,1H,indol-H1),9.071(s,1H,-NH-),8.804(s,1H,-NH-),7.966(d,J＝3.0Hz,1H,indol-H3),7.942(s,1H,H-6),7.480(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.309-7.335(m,3H,indol-H2,Ar-H),6.744(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),6.382(s,1H,Ar-H),3.020(t,J＝4.2Hz,4H,piperazine-H×4),2.510(t,J＝4.2Hz,4H,piperazine-H×4),2.249(s,3H,N-CH3).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ171.98,155.94,150.22,145.53,141.14,139.64,133.18(d,JC-F＝277.8Hz),130.47,127.51,125.70,120.00×2,117.43,115.84×2,113.66,110.91,101.06,54.60×2,48.90×2,45.57.ESI-MS m/z:418.1(M+H)+,calcd for C23H24FN7:417.20.
实施例13
氮4-(1氢-吲哚-5-基)-5-甲基-氮2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二氨基(化合物5)
N4-(1H-indol-5-yl)-5-methyl-N2-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)pyrimidine-2,4-dia mine
合成方法如实施例11
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.003(s,1H,indol-H1),8.553(s,1H,-NH-),8.099(s,1H,-NH-),7.820(s,1H,H-6),7.759(s,1H,Ar-H),7472(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),7.351(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.328(t,J＝2.4Hz,1H,indol-H2),7.250(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),6.651(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),6.387(d,J＝2.4Hz,1H,indol-H3),2.971(t,J＝4.2Hz,4H,piperazine-H×4),2.449(t,J＝4.2Hz,4H,piperazine-H×4),2.223(s,3H,-NCH3),2.089(s,3H,-CH3).13C NMR(150MHz,DMSO)δ159.93,158.53,154.88,145.10,33.87,132.98,131.38,127.52,125.47,119.58×2,118.65,115.87×2,114.79,110.71,104.26,101.04,54.70×2,49.11×2,45.71,13.57.ESI-MS m/z:414.1(M+H)+,calcd for C24H27N7:413.23.
实施例14
5-溴-氮4-(1氢-吲哚-5-基)-氮2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二氨基(化合物6)
5-bromo-N4-(1H-indol-5-yl)-N2-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)pyrimidine-2,4-dia mine
合成方法如实施例11
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.079(s,1H,indol-H1),8.924(s,1H,-NH-),8.393(s,1H,-NH-),8.063(s,1H,H-6),7.683(s,1H,Ar-H),7.340-7.368(m,4H,Ar-H,indol-H2),7.147(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),6.572(d,J＝7.2Hz,2H,Ar-H),6.391(d,J＝2.4Hz 1H,indol-H3),2.985(t,J＝4.2Hz,4H,piperazine-H×4),2.545(t,J＝4.2Hz,4H,piperazine-H×4),2.290(s,3H,-NCH3).ESI-MS m/z:480.1(M+H)+,calcd for C23H24BrN7:477.12.
实施例15
5-溴-氮4-(1氢-吲哚-6-基)-氮2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二氨基(化合物7)
5-Bromo-N4-(1H-indol-6-yl)-N2-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)pyrimidine-2,4-dia mine
合成方法如实施例11
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.082(s,1H,indole-H-1),8.964(s,1H,-NH-),8.512(s,1H,-NH-),8.104(s,1H,H-6),7.517(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.374(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.332(t,J＝3.0Hz,1H,indole-H-2),7.125(d,J＝8.4Hz,1H),6.575(d,J＝5.4Hz,2H,Ar-H),6.437-6.443(m,1H,indole-H-3),2.954(t,J＝4.2Hz,4H,piperazine-H×4),2.450(t,J＝4.2Hz,4H,piperazine-H×4),2.225(s,3H,N-CH3).13C NMR(150MHz,DMSO)δ158.30,157.39,156.95,145.64,135.85,132.76,132.28,125.34,125.15,120.06×2,119.41,117.28,115.67×2,108.07,100.95,91.82,54.57×2,48.79×2,45.61.ESI-MSm/z:480.1(M+H)+,calcd for C23H24BrN7:477.12.
实施例16
5-溴-氮4-(1氢-吲唑-5-基)-氮2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二氨基(化合物8)
5-Bromo-N4-(1H-indazol-5-yl)-N2-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)pyrimidine-2,4-d iamine
合成方法如实施例11
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.049(s,1H,indazol-H-1),8.987(s,1H,-NH-),8.568(s,1H,-NH-),8.116(s,1H,H-6),8.014(s,1H,indazol-H-3),7.941(s,1H,Ar-H),7.523(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.452(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.325(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),6.599(d,J＝5.4Hz,2H,Ar-H),2.965(t,J＝4.2Hz,4H,piperazine-H×4),2.425(t,J＝4.2Hz,4H,piperazine-H×4),2.208(s,3H,N-CH3).13C NMR(150MHz,DMSO)δ158.37,157.22,157.09,145.95,137.59,133.40,132.50,131.50,124.71,122.80,120.52×2,115.56×2,115.20,109.70,91.67,54.67×2,48.84×2,45.76.ESI-MS m/z:481.2(M+H)+,calcd for C22H23BrN8:478.12.
实施例17
5-溴-氮4-(1氢-吲唑-6-基)-氮2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二氨基(化合物9)
5-bromo-N4-(1H-indazol-6-yl)-N2-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)pyrimidine-2,4-d iamine
合成方法如实施例11
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.951(s,1H,indazol-H-1),9.063(s,1H,-NH-),8.645(s,1H,-NH-),8.163(s,1H,H-6),8.033(s,1H,indazol-H-3),7.706(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.695(s,1H,Ar-H),7.384(d,J＝9.0Hz,2H),7.313(d,J＝8.4Hz,1H),6.645(d,J＝7.8Hz,2H),2.971(t,J＝4.2Hz,4H),2.428(t,J＝4.2Hz,4H),2.210(s,3H).13CNMR(150MHz,DMSO)δ158.28,157.46,156.95,145.96,140.15,136.84,133.30,132.45,120.29×2,119.92,118.42,117.82,115.65×2,104.33,92.03,54.64×2,48.81×2,45.73.ESI-MS m/z:481.1(M+H)+,calcd for C22H23BrN8:478.12.
实施例18
5-溴-氮2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-氮4-(喹喔啉-6-基)嘧啶-2,4-二氨基(化合物10)
5-bromo-N2-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)-N4-(quinoxalin-6-yl)pyrimidine-2,4-di amine
合成方法如实施例11
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.233(s,1H,-NH-),8.959(s,1H,-NH-),8.889(d,J＝1.8Hz,1H,quinoxalin-H),8.836(d,J＝1.8Hz,1H,quinoxalin-H),8.445(s,1H,Ar-H),8.265(s,1H,H-6),8.206(d,J＝8.4Hz,1H),8.016(d,J＝9.0Hz,1H),7.430(d,J＝8.4Hz,2H),6.755(d,J＝8.4Hz,2H),3.013(t,J＝4.2Hz,4H,piperazine-H×4),2.452(t,J＝4.2Hz,4H,piperazine-H×4),2.224(s,3H,N-CH3).13C NMR(150MHz,DMSO)δ158.39,158.16,156.26,146.29,145.64,143.96,142.85,140.44,139.30,132.01,128.65,126.94,118.76,120.99×2,115.76×2,92.43,54.62×2,48.74×2,45.70.ESI-MS m/z:493.1(M+H)+,calcd for C23H23BrN8:490.12.
实施例19
5-溴-氮4-(1-甲基-1氢-吲哚-6-基)-氮2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二氨基(化合物11)
5-bromo-N4-(1-methyl-1H-indol-6-yl)-N2-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)pyrimidin e-2,4-diamine
合成方法如实施例11
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.999(s,1H,-NH-),8.508(s,1H,-NH-),8.120(s,1H,H-6),7.642(s,1H,Ar-H),7.510(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.361(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.304(d,J＝3.0Hz,1H,indole-H-2),7.171(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),6.555(d,J＝6.0Hz,2H),6.422(d,J＝2.4Hz,1H,indole-H-3),3.676(s,3H,indole-N-CH3),2.954(t,J＝4.2Hz,4H,piperazine-H×4),2.436(t,J＝4.2Hz,4H,piperazine-H×4),2.217(s,3H,N-CH3).13C NMR(150MHz,DMSO)δ158.27,157.12,156.99,145.77,136.34,132.63,129.59,125.23,120.22×2,119.78,116.83,115.52×2,105.65,100.25,91.79,54.62×2,48.82×2,45.69,32.46.ESI-MS m/z:492.2(M+H)+,calcd for C24H26BrN7:491.14.
实施例20
5-溴-氮4-(2,3-二氢-1氢-茚满-5-基)-氮2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二氨基(化合物12)
5-bromo-N4-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-N2-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)pyrimi dine-2,4-diamine
合成方法如实施例11
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.042(s,1H,-NH-),8.342(s,1H,-NH-),8.116(s,1H,H-6),7.494(s,1H,Ar-H),7.394(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),7.278(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.175(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),6.735(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),3.016(t,J＝4.8Hz,4H,piperazine-H×4),2.850(t,J＝7.8Hz,2H,dihydro-inden-CH2),2.835(t,J＝7.8Hz,2H,dihydro-inden-CH2),2.432(t,J＝4.8Hz,4H,piperazine-H×4),2.205(s,3H,N-CH3),2.013-2.062(m,2H,dihydro-inden-CH2).13C NMR(150MHz,DMSO)δ158.37,157.19,156.64,146.05,143.75,139.20,136.81,132.44,123.79,121.43,120.65×2,119.62,115.63×2,91.83,54.69×2,48.87×2,45.76,32.56,31.88,25.33.ESI-MS m/z:481.7(M+H)+,calcdfor C24H27BrN6:479.42.
实施例21
1-(5-((5-溴-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吲哚啉-1-基)乙酮(化合物13)
1-(5-((5-bromo-2-((4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)ind olin-1-yl)ethan-1-one
合成方法如实施例11
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.026(s,1H,-NH-),8.401(s,1H,-NH-),8.110(s,1H,H-6),7.991(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),7.513(s,1H,Ar-H),7.380(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.324(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),6.751(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),4.110(t,J＝8.4Hz,2H,indolin-CH2),3.108(t,J＝8.4Hz,2H,indolin-CH2),3.030(t,J＝4.2Hz,4H,piperazine-H×4),2.462(t,J＝4.2Hz,4H,piperazine-H×4),2.229(s,3H,N-CH3),2.160(s,3H,-COCH3).13C NMR(150MHz,DMSO)δ168.08,158.34,157.21,156.56,146.08,139.24,134.04,132.35,131.74,122.12,120.71×2,120.17,115.56×2,115.38,91.74,54.70×2,48.79×2,48.32,45.77,27.53,23.83.ESI-MS m/z:523.9(M+H)+,calcd for C25H28BrN7O:521.15.
实施例22
5-溴-氮2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-氮4-(喹啉-6-基)嘧啶-2,4-二氨基嘧啶(化合物14)
5-bromo-N2-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)-N4-(quinolin-6-yl)pyrimidine-2,4-dia mine
合成方法如实施例11
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.148(s,1H-NH-),8.807(d,J＝3.0Hz,1H,quinolin-H-2),8.767(s,1H-NH-),8.370(s,1H,Ar-H),8.219(s,1H,H-6),8.151(s,1H,Ar-H),7.919-7.994(m,2H,quinolin-H-4,Ar-H),7.463-7.484(m,1H,quinolin-H-3),7.384(d,J＝7.2Hz,2H,Ar-H),6.710(d,J＝6.6Hz,2H,Ar-H),3.004(t,J＝4.8Hz,4H,piperazine-H×4),2.444(t,J＝4.8Hz,4H,piperazine-H×4),2.219(s,3H,N-CH3).13CNMR(150MHz,DMSO)δ158.53,157.81,156.42,149.10,146.39,144.90,136.93,135.47,132.03,128.78,128.02,126.55,121.43,121.36×2,118.66,115.62×2,92.05,54.66×2,48.72×2,45.75.ESI-MS m/z:492.1(M+H)+,calcd for C24H24BrN7:489.12.
实施例23 取代的二氨基嘧啶类化合物对EGFR野生型和EGFR-T790M突变型激酶IC50测试
实验采用LANCE ULTRA Assay方法，该方法是以时间分辨荧光共振能量转移技术为核心的检测平台。实验步骤为：配置1X激酶反应缓冲液(50mM HEPES,pH 7.5；10mMMgCl2；1mM EGTA；2mM DTT；0.01％tween-20)和激酶检测反应液(LANCE DetectionBuffer)；将2.5μL的4X浓度的化合物溶液(用DMSO溶解，用激酶反应缓冲液稀释)、2.5μL的4X的野生型或者不同突变类型的EGFR激酶溶液(激酶反应缓冲液配制)以及2.5μL的4X底物肽和2.5μL的4X的ATP混合溶液(在激酶反应缓冲液中加带ULight磁珠的底物肽和ATP)加入384孔板中，在25℃下反应1h后加入5μL 40mM EDTA反应5min用于终止反应，然后在体系中加入特异性抗体(LANCE Detection Buffer配制)。在Envision上测试收集数据，对激酶活性的抑制率＝(max-conversion)/(max-min)*100.“max”为未加化合物的DMSO对照，“min”为低对照。测定IC50时每种样品设5个稀释浓度，各3个复孔，重复三次取平均值。IC50结果见表1。
表1 化合物编号以及对应激酶活性结果。
取代的二氨基嘧啶类化合物与ATP的竞争实验中，部分化合物(如7、9、12、20、21、23)对EGFR-T790M激酶表现有强烈的抑制活性，并有一定的选择性。
实施例24 取代的二氨基嘧啶类化合物的体内药代活性测试。
分别静脉和口服给予SD大鼠化合物，于不同时间点采集血样，LC-MS/MS测定给予供试品后大鼠血浆中受试物的浓度并计算相关参数。
挑选24只SD雄性大鼠，按照实验设计表分为8组，分别通过静脉和口服给药，给药当天给药1次，给药剂量分别为静脉1mg/kg和口服10mg/kg。
对所有动物每天进行2次笼边观察，以确定其是否有发病、损害或死亡等状况出现，以及供食和供水是否充足。试验过程中所有给药动物在给药前，给药后及采血前进行详细临床观察。静脉给药组在给药前和给药后0.083h，0.25h，0.5h，1h，2h，4h，8h和24h从颈静脉采集血样；口服给药组在给药前和给药后0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h和24h从颈静脉采集血样用于血药浓度检测，样品检测完后采用WinNonlin Professional v 5.2软件处理数据。
表2 部分化合物在SD大鼠体内的药代动力学参数
药代结果显示，本发明化合物有较好的药代动力学性质，尤其是化合物21和23有较好的药代动力学性质。
实施例25 取代的二氨基嘧啶类化合物对H1975细胞EGFR激酶磷酸化的影响。
使用常规Western Blot(免疫印记法)，其包括四个步骤：样品植被；电泳分离；蛋白的膜转移；免疫杂交与显色。
实验结果见图1，通过图1可以发现，取代的二氨基嘧啶类化合物中23能显著引起EGFR及其下游信号通路蛋白磷酸化的阻滞。
实施例26 取代的二氨基嘧啶类化合物对小鼠移植瘤生长抑制的影响。
在六周大的裸鼠右侧皮下接种H1975非小细胞肺癌细胞，当瘤体积达到200-300mm3(10-12天)。小鼠被随机分组，试验组给予空白对照或者化合物，分别为10mg/kg/day或者30mg/kg/day，连续给药18天。隔天测量肿瘤体积。
实验结果见图2和图3，取代的二氨基嘧啶类化合物能显著小鼠体内肿瘤的生长，且不影响小鼠的体重。
实施例27
一种含有取代的二氨基嘧啶类化合物的药物组合物，该药物组合物包括有效成分和药用辅料，所述有效成分为一类以取代的二氨基嘧啶类化合物及其可药用盐中的几种或几种组成，所述一类取代的二氨基嘧啶类化合物具有下列通式：
式(Ⅰ)中，R1选自取代氢、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、甲氧基、硝基和氰基；
R2选自 或苯并杂环基，其中，波浪线表示连接位置；
R3选自氢、甲氧基和甲基；
R4选自氢、 其中，波浪线表示连接位置；
R5选自氢、
有效成分选自下列中的任一化合物：
本发明的药物组合物可与现已上市的抗肿瘤药物联合使用，制备得到的抗肿瘤疾病类药物的组合物；药学上可接受的盐是这样一些盐，它们保持母体化合物的理想的生物活性，并且没有给予不希望的毒理学作用，这样的盐的例子包括与无机酸形成的盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等；与有机酸形成的盐，如乙酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸等；以及由元素阴离子形成的盐，如氯、溴和碘；
本发明药物组合物中的药用辅料指药学领域常规的药物载体，包括但不限于任何被美国食品药物管理局批准为可接受用于人或家畜的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂或乳化剂。
本发明的制剂包括那些适于口服、直肠、局部、口腔、舌下、肠胃外(例如，皮下、肌肉、静脉内)以及经皮给药的制剂，尽管在任何给定的情况下，最适宜的路线将取决于所治疗的病症的性质和严重性以及取决于所使用的特定活性化合物的性质。
由本发明上述实施例可知，本发明提供一种取代的二氨基嘧啶类化合物的用途，进行大量取代的二氨基嘧啶类化合物的药物设计、合成、药理活性筛选，得出本发明一类取代的二氨基嘧啶类化合物，并且本发明的取代的二氨基嘧啶类化合物具有高的抗肿瘤。本发明还提供一种取代的二氨基嘧啶类化合物的药物组合物，该药物组合物具有高效的抗肿瘤用途。
上述详细说明是针对发明的可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明的等效实施或变更，均应当包含于本发明的专利范围内。
另外，本领域技术人员还可在本发明权利要求公开的范围和精神内做其它形式和细节上的各种修改、添加和替换。当然，这些依据本发明精神所做的各种修改、添加和替换等变化，都应包含在本发明所要求保护的范围之内。

Claims (7)

1.一种取代的二氨基嘧啶类化合物或其可药用盐，其特征在于，所述的取代的二氨基嘧啶类化合物结构如通式(I)所示：
式(Ⅰ)中，R1选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、甲氧基、硝基或氰基；
R2选自苯并五元杂环基和苯并六元杂环基；
R3选自氢、甲氧基和甲基；
R4选自氢、 其中，波浪线表示连接位置；
R5选自氢、 其中，波浪线表示连接位置。
2.根据权利要求1所述的取代的二氨基嘧啶类化合物或其可药用盐，其特征在于，所述的R2为 其中，波浪线表示连接位置。
3.根据权利要求1所述的取代的二氨基嘧啶类化合物或其可药用盐，其特征在于，所述的取代的二氨基嘧啶类化合物选自以下任一化合物：
4.一种如权利要求1～3任一项所述的取代的二氨基嘧啶类化合物或其可药用盐的应用，其特征在于，所述的取代的二氨基嘧啶类化合物用于制备治疗肿瘤的药物。
5.根据权利要求4所述的取代的二氨基嘧啶类化合物或其可药用盐的应用，其特征在于，所述的肿瘤为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌、皮肤癌、胃肠间质瘤、白血病、鼻咽癌中的任一种。
6.一种药物制剂，包括有效成分和药用辅料，其特征在于，所述的有效成分包括权利要求1～3任一项所述的取代的二氨基嘧啶类化合物或其可药用盐。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述的药物制剂为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂的任一种。
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