CN104250252A - 吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents

吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途 Download PDF

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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途。具体而言，本发明涉及一种如通式（I）所示的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其盐的制备方法，包含该类化合物或其可药用盐的药物组合物，该类化合物或药物组合物的医药用途，特别是其作为受体酪氨酸激酶抑制剂，尤其是作为c-Met抑制剂，及其在制备预防和/或治疗与c-Met异常相关的疾病的药物中的用途。

Description

吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途
技术领域
本发明涉及一种新的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为c-Met蛋白激酶抑制剂的用途。
背景技术
信号传导作为细胞的一种基础调节机制将胞外的各种信号传递到细胞内部，使细胞做出应答，实现诸如增殖、分化、凋亡等过程。蛋白激酶（PKs）在这一过程中有着重要作用。PKs可分为酪氨酸激酶（PTKs）和丝氨酸/苏氨酸激酶（STKs）。PTKs可使蛋白质上的酪氨酸残基磷酸化，STKs可磷酸化丝氨酸、苏氨酸残基。酪氨酸激酶又可分为受体型（receptor tyrosine kinase，RTKs）和非受体型（non-receptortyrosine kinase）。
RTKs家族又可划分为许多亚族，主要包括（1）ErbB（Her）家族，包括EGFR（Her-1）、Her-2、Her-3、Her-4；（2）胰岛素受体家族，包括胰岛素受体IR、胰岛素样生长因子I受体（IGF1R）等；（3）III型家族，包括血小板衍生生长因子受体PDGFR，干细胞因子受体SCFR（c-Kit）等。此外，肝细胞生长因子受体（Hepatocyte growth factorreceptor；以下简称“HGFR”，又称“c-Met”），血管内皮生长因子受体VEGFR等也属于RTKs家族。它们作为信号传递者在调节细胞增殖和分化凋零方面均起着关键作用（Schlessinger和Ullrich,Neuron1992,9,383）。
肝细胞生长因子（Hepatocyte growth fator；以下简称“HGF”），亦称离散因子（Scatter factor，SF），是诱导细胞有丝分裂、组织生命活动的多效生长因子，能增强癌的生长，而且，HGF还能由各种信号通路通过刺激细胞的运动性和浸润来促进转移。为了产生这些细胞效应，它必须通过结合它的受体，才能发生作用，参见Maggiora等人,J.Cell.Physiol.,173:183-186,1997。
肝细胞生长因子受体（Hepatocyte growth factor receptor；以下简称“HGFR”，又称“c-Met”）是一种受体型酪氨酸激酶，糖基化的成熟受体的分子量为190kD，是一个由50kD的胞外α亚单位与145kD的跨膜β亚单位借助二硫键相连的异二聚体（M Park等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,84:6379-6383,1987）。已有报道指出，在胰腺癌、胃癌、结肠直肠癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、卵巢癌、食道癌等各种肿瘤中，c-Met均有过量表达的情况（参见Christine T.T.等人,Oncology Reports,5:1013-1024,1998）。一般认为，在上述肿瘤细胞中，高表达的c-Met和恶性肿瘤的多种特征密切相关（包括异常增殖、浸润或转移功能亢进）。在HGF的介导下，c-Met细胞内区域的酪氨酸残基自身磷酸化，激活调节细胞增殖的相关信号通路，促进癌细胞的生长。
另外，有报道指出，c-Met在血管内皮细胞中也被表达，c-Met通过促进血管内皮细胞的增殖及迁移，实现对肿瘤血管生成过程的调节（Advance in Cancer Research,67:257-279,1995）。
因此，具有抑制c-Met激酶活性作用的化合物有望作为抗肿瘤剂、血管生成抑制剂或癌细胞转移抑制剂。
RTKs的另一个重要成员是血管内皮生长因子受体（VEGFR）。VEGFR与血管生成过程直接相关，它能够诱导内皮细胞的增殖和迁移，促进毛细血管生成，形成超渗透不成熟的血管网络，为肿瘤生长提供营养。除促血管生成活性以外，VEGFR及VEGF可在肿瘤细胞内直接通过促生存（pro-survival）机制促进肿瘤生长。通过研究发现VEGFR在各种恶性实体肿瘤中，如肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和黑素瘤中均有过量表达，因此通过抑制VEGFR活性而实现抑制肿瘤生长对于肿瘤治疗有很大的应用价值。
已有文献报道，靶向HGF或c-Met的生物制剂，如核酶、抗体和反义RNA等能抑制肿瘤生成（参见Stabile等人,Gene Therapy,11:325-35,2004和Genentech的6,214,344,2001号美国专利）。HGF拮抗肽NK4通过阻断HGF-HGFR相互作用，抑制癌细胞的浸润，阻碍肿瘤血管生成（British Journal of Cancer,84:864-873,2001和Cancer Sci.,94:321-327,2003)，但多肽类物质因分子量大，生物利用度差等方面的原因，开发成药的难度较大，迫切需要开发新一类活性高，毒性低的小分子c-Met抑制剂。到目前为止，已公开报道一系列专利关于小分子c-Met抑制剂的用途，其中包括大体积疏水基团取代衍生物（参见专利WO2006116713和WO2005117867等）。
如上所述，抑制c-Met信号通路是肿瘤治疗的重要策略。目前有许多选择性的c-Met抑制剂处于不同研发阶段，Sugen公司研发的一系列小分子化合物可以在纳摩尔水平上选择性抑制c-Met激酶活性（WO2005004607、WO2005004808、WO2005005378及WO2005010005），Amgen公司的化合物AMG-208处于一期临床研究（WO2008008539、WO2009091374），SGX公司的SGX126由于肾脏毒性而终止了一期临床研究（WO2008051808），强生公司的化合物JNJ-38877605（WO2007075567）以及辉瑞公司的PF-04217903（US2007265272）均进入了一期临床研究；然而现阶段仍无小分子c-Met蛋白激酶抑制剂上市使用，本发明的目的就是提供一种结构新颖的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物，该系列化合物具有c-Met抑制活性并且可以用于治疗或缓解癌症或类似疾病。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种如通式（I）所示的新颖的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物，以及它们的消旋体、对映体和可药用盐，以及代谢产物和代谢前体或前药，
其中：
A选自-CRaRb或NRc或S(O)n；
G选自氢、卤素、羟基或氨基；
R1选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基或酰胺的取代基取代；
R2选自氢、烷基、氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、氨基、芳基、杂芳基或杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基或酰胺的取代基取代；
Ra、Rb、Rc选自氢、C1-6烷基、卤素；
n为0、1或2。
优选地，A选自-CRaRb或NRc或S(O)n；
G选自氢、卤素、羟基或氨基；
R1选自C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、C6-14芳基、3-8元杂芳基或3-8元杂环基，其中所述C1-10烷基、C1-6烷氧基、C6-14芳基、3-8元杂芳基或3-8元杂环基任选进一步被一个或多个选自C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基或酰胺的取代基取代；
R2选自氢、C1-10烷基、氨基、C6-14芳基、3-8元杂芳基或3-8元杂环基，其中所述C1-10烷基、氨基、C6-14芳基、3-8元杂芳基或3-8元杂环基任选进一步被一个或多个选自C1-10烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基或酰胺的取代基取代；
Ra、Rb选自氢或C1-6烷基，Ra、Rb不同时为C1-6烷基；
Rc选自氢、C1-6烷基、卤素；
n为0、1或2。
更优选地，R1为3-8元杂芳基，其中所述杂芳基任选进一步被一个或多个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基的取代基取代。
进一步优选地，R1选自C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基或含两个杂原子的3-8元杂环基，其中所述芳基、烷氧基、环烷氧基或杂环基任选进一步被一个或多个选自C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基的取代基取代；
更进一步优选地，R1选自氢、苯基、C3-6环烷氧基、3-8元杂芳基、含至少两个杂原子的3-8元杂环基，任选地，所述苯基、杂环基进一步被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基的取代基取代。
特别优选地，R1选自苯基、含至少两个杂原子的3-8元杂芳基、含至少两个杂原子的3-8元杂环基、C1-6烷氧基，其中所述苯基、杂芳基、杂环基和烷氧基任选进一步被选自C1-6烷基、C3-8环烷基、卤素、羟基、氰基、硝基的取代基取代。优选地，所述杂原子选自N、O、S，更优选N，进一步优选地，所述杂芳基、杂环基均含两个杂原子。
通式（I）化合物可以含有不对称碳原子，因此可以以旋光纯的对映体、非对映体、非对映体混合物、对映体外消旋体的混合物的形式存在。本发明包括所有这些形式。对映异构体、非对映体混合物或非对映外消旋体的混合物可以通过常规方法，例如通过柱色谱法、薄层色谱法和HPLC等来分离。
优选的，通式（I）化合物包括但不限于下列化合物：
6-({5-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}硫烷基)喹啉；
6-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]硫烷基}喹啉；
6-{[5-(环丙基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]硫烷基}喹啉；
6-({5-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}甲基)喹啉；
6-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]甲基}喹啉；
6-{[5-(环丙基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉；
6-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-(吗啉-4-基)喹啉；
6-{1-[5-(环丙基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]乙基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉；
6-(5-环丙基甲氧基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-3-吗啉-4-基-喹啉；
6-{1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]乙基}-3-(吗啉-4-基)喹啉；
6-{(S)-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-乙基}-3-吗啉-4-基-喹啉；
6-{(R)-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-乙基}-3-吗啉-4-基-喹啉；
6-(5-环丙基甲氧基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉；
7-氟-6-{1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]乙基}-3-(吗啉-4-基)喹啉。
进一步地，本发明的目的还在于提供一种通式（I）化合物或其可药用盐的制备方法，其包括如下步骤：
a）当A选自-CRaRb时：
以式（II）化合物为原料制得式（IV）化合物；
式（IV）化合物经缩合得式（V）化合物；
式（V）化合物与式（VI）化合物反应，得式（VII）化合物，
其中X代表易离去基团或与上述通式（I）化合物中R1的定义相同，优选卤素；Z代表Ra或Rb；
任选地，当X与上述R1的定义不相同时，还包括式（VII）化合物进一步经取代反应得式（I）化合物；
任选地，式（II）化合物可以先经取代得式（II-a）化合物然后再继续按照步骤a）的后续反应进行；
任选地，当Ra或Rb不为氢时，在式（V）化合物与式（VI）化合物反应之后，还需进一步经取代或加成反应得式（VII）化合物；
b）当A选自NRc或S(O)n时：
以式（II）化合物为原料，当X与上述R1的定义不相同时，先经反应制得式（II-a）化合物之后，再在卤化试剂的作用下，得式（VIII）化合物；
式（VIII）化合物与式（IX）化合物经偶联反应得式（X）化合物；
其中X代表易离去基团或与上述通式（I）化合物中的R1的定义相同，优选卤素；M代表卤素；
任选地，通式（I）化合物经手性异构体分离得通式（I）化合物的光学纯对映体；
Ra、Rb、Rc和n的定义与上述通式（I）化合物中的定义相同。
本发明的一个方面是提供一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的通式（I）化合物或其可药用盐，及其可药用载体或赋形剂；
本发明的另一个方面是提供一种调节蛋白激酶催化活性的方法，其中包括将所述蛋白激酶与通式（I）化合物或其可药用盐或者与其药物组合物相接触，其中所述蛋白激酶选自c-Met受体酪氨酸激酶。
本发明的另一个方面是提供通式（I）化合物或其可药用盐或者含有所述化合物或其可药用盐的药物组合物在制备蛋白激酶抑制剂中的用途，其中所述蛋白激酶选自c-Met受体酪氨酸激酶。
本发明的另一个方面是提供通式（I）化合物或其可药用盐或者含有所述化合物或其可药用盐的药物组合物用做治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物，其中所述蛋白激酶选自c-Met受体酪氨酸激酶。
本发明的另一个方面是提供通式（I）化合物或其可药用盐或者含有所述化合物或其可药用盐的药物组合物用做治疗癌症的药物，优选用作治疗肝癌、肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌的药物。
本发明的另一个方面是提供通式（I）化合物或其可药用盐在制备治疗癌症的药物中的用途，优选在制备治疗肝癌、肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌的药物中的用途。
本发明的化合物可以用于治疗瘤形成，包括癌症和转移，包括但不限于：癌例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌（非小细胞肺癌）、皮肤癌；淋巴系统造血肿瘤（包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病等）；骨髓系统造血瘤（包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合征和前髓细胞白血病）；间充质起因的肿瘤（包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤以及其他肉瘤例如软组织肉瘤和骨肉瘤）；中枢和外周神经系统的肿瘤（包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经末梢瘤）；以及其他肿瘤（包括恶性黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤等）。
优选地，本发明的化合物用于治疗肝癌、肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌。
含活性成分的药物组合物可以适用于口服、注射形式或其他常规给药方式。可按照任何本领域已知的制备药用组合物的方法制备含有本发明的化合物的药物组合物。
另外，最可以根据传统的治疗方案来验证佳的治疗方式如治疗的模式、通式（I）化合物的日用量或可药用盐的种类。
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羰基。
“环烷基”指3至8元全碳单环基团，其中3至8元全碳单环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己烷基、环己二烯基、环庚烷基、环庚三烯基等。环烷基可以是取代或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羰基。
“杂环基”指3至8元单环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)n（其中n是0至2的整数）的杂原子，其余环原子为碳。这些环还可以具有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。杂环基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羰基。
“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环（也就是共享毗邻碳原子对的环）基团，具有共轭的π电子体系的多环（即其带有相邻对碳原子的环）基团，优选为6至10元，例如苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羰基。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。杂芳基优选为5元或6元杂芳基。例如吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。杂芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羰基。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、环烷基或杂环基。
“羟基”指-OH基团。“卤素”指氟、氯、溴或碘。“氨基”指-NH2。“氰基”指-CN。“硝基”指-NO2。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文中所述得到化合物或其生理学/可药用盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
通过生物学实验，发明人惊奇地发现，本发明实施例中的化合物对SNU-5细胞均有明显的增殖抑制活性，对c-Met激酶活性均有明显的抑制作用。基于本发明的化合物的上述生物学活性（c-Met抑制活性），其可以用于治疗或缓解癌症或类似疾病。可以获知的是，将本发明的化合物用于癌症的治疗将会具有非常积极的意义。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
本发明的所有反应无特殊说明均在连续的磁搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
实施例1
6-({5-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}硫烷基)喹啉的制备
将化合物5-氨基吡唑(5g,60mmol)和3-乙氧基丙烯酸乙酯(13g,90mmol)，碳酸铯(29g,90mmol)混合于100毫升N,N-二甲基甲酰胺中，加热至110°C搅拌反应过夜。冷却至室温，加入200毫升水稀释，乙醚萃取(40mL x3)，水相减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH=10:1)得到4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-酮(8g)，产率99%。
4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-酮（1.35g,10mmol）中加入POCl3（30mL），加热至回流，反应4h，反应完全后冷却至室温，浓缩，再溶于CH2Cl2，依次用水、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，得到5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶（1.52g，黄色固体）。
称取化合物5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶（1.52g，10.0mmol）、苯硼酸（1.46g,12.0mmol）、碳酸钠（5.3g，50.0mmol）以及Pd(dppf)Cl2（0.37g，0.5mmol），加入DME/H2O（20mL/20mL），在N2保护下搅拌加热至回流，反应过夜。TLC检测，反应完全，冷却至室温。乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析分离，得到5-苯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.74g，89%）。LC-MS:tR=3.95min,[M+H]+=196.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,J=7.4Hz,1H),8.07(d,J=2.2Hz,1H),8.04–7.97(m,2H),7.52–7.38(m,3H),7.21(d,J=7.4Hz,1H),6.65(d,J=2.2Hz,1H).
5-苯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(198mg，1.01mmol)和NIS(251mg,1.11mmol)溶于5mL DMF,室温下搅拌1小时，加入50毫升水稀释反应体系，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，残留物用硅胶柱层析纯化得到3-碘-5-苯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.11g)。
甲硫基钠固体(380mg,5.4mmol)加入到6-溴喹啉(0.1mL，0.74mmol)的10毫升N,N-二甲基乙酰胺的溶液中，搅拌加热至150℃反应3小时。反应完成后冷却到室温，加入1N盐酸调节PH～7，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，残留物未经纯化直接用于下一步反应。
3-碘-5-苯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.1g，0.3mmol),6-巯基喹啉(58mg,0.36mmol),碘化亚铜(5.7mg,0.03mmol),1,1,1-三羟甲基乙烷(3.6mg,0.03mmol)和碳酸铯(0.21g,0.65mmol)混合于DMF与1,4-dioxane。混合物在氮气保护下110℃搅拌反应过夜。冷却至室温，加入水稀释，用乙醚萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，硅胶柱层析纯化得到6-(5-苯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基硫烷基)-喹啉(22mg)。NMR:8.821,(m,2H),8.347(s,1H),8.141(dd,2H),8.007(t,2H),7.644(dd,1H),7.574(d,1H),7.512(m,3H),7.471(d,1H),7.371(s,1H)
实施例2
6-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]硫烷基}喹啉的制 备
5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.15g，1mmol),1-甲基-4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-氧杂硼-1H-吡唑(0.25g,1.2mmol)，碳酸钠(0.32g，3mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.04g,0.05mmol)混合于DME/H2O(3mL/3mL)，氮气氛围下搅拌加热至回流，反应过夜。冷却到室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，残留物未经进一步纯化而直接用于下一步反应。
第一步得到的粗产物溶于DMF，室温下搅拌，加入碘代丁二酰亚胺(0.25g,1.1mmol)，反应液在室温下搅拌4小时，加水稀释，乙醚萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，残留物用硅胶柱层析纯化得到3-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.28g,86%).
3-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶(325mg,1mmol)，6-巯基喹啉(0.8g,1.1mmol)，碘化亚铜(0.19g,1mmol),1,1,1-三羟甲基乙烷(120mg,1mmol)和碳酸铯混合于DMF/1,4-Dioxane。混合物在氮气氛围下搅拌加热至110℃反应过夜。反应体系冷却到室温，加入水稀释，乙醚萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，残留物用硅胶柱层析纯化得到6-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]硫烷基}喹啉(28mg)。
1H NMR:8.822,(dd,1H),8.697(d,1H),8.276(s,1H),8.110(s,1H),8.032(s,1H),7.999(t,2H),7.609(dd,1H),7.506(d,1H),7.369(q,1H),7.134(d,1H),3.949(s,3H).
实施例3_
6-{[5-(环丙基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]硫烷基}喹啉的制备
室温下氢化钠（60%）加入到环丙基甲醇(0.36g,5mmol)的二氯甲烷溶液中，混合物在室温下搅拌30分钟，5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.15g，1mmol)加入到以上混合物中，反应体系加热回流过夜。冷却到室温，冰水冷却下加淬灭反应，混合物用乙醚萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，残留物未经进一步纯化直接用于下一步反应。
上一步得到的粗产品溶于N,N-二甲基甲酰胺，室温下加入碘代丁二酰亚胺(0.25g,1.1mmol)，反应体系在室温下搅拌2小时，加水稀释，用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，残留物用硅胶柱层析纯化得到5-环丙基甲氧基-3-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.16g,51%)。
5-环丙基甲氧基-3-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.16g,0.5mmol)，6-巯基喹啉(0.4g,0.55mmol)，碘化亚铜(0.11g,0.5mmol),1,1,1-三羟甲基乙烷(0.06g,0.5mmol)和碳酸铯(0.3g,1mmol)混合于DMF/dioxane(1:9)，混合物在氮气氛围下搅拌加热至110℃反应过夜。冷却到室温，加水稀释，乙醚萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，残留物用硅胶柱层析纯化得到6-{[5-(环丙基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]硫烷基}喹啉(62mg)。
1H NMR:8.517,(dd,1H),8.163(s,1H),8.012(m,3H),7.477(m,3H),6.505(d,1H),4.221(d,2H),1.205(m,1H),0.542(d,2H),0.301(d,2H).
实施例4
6-({5-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}甲基)喹啉的制备
5-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶（600mg，3.07mmol）溶于DMF（5mL），0°C下滴加入POCl3（0.86mL，9.22mmol），加完后室温反应过夜。再加入NaOH（6N）中和，析出黄色固体。过滤，固体依次用水和乙醚洗涤，干燥，得黄色固体5-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛（700mg）。LC-MS:tR=4.06min,[M+H]+=224.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.43(s,1H),8.82(d,J=7.6Hz,1H),8.63(s,1H),8.27-8.21(m,2H),7.63-7.58(m,3H),7.56(d,J=7.6Hz,1H)。
5-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛（45mg,0.2mmol）和对甲基苯磺酰肼（37mg,0.2mmol）溶于1,4-二氧六环（2mL），加热至80°C反应2小时，LC-MS检测反应完全；冷却后加入碳酸钾（41mg,0.3mmol）以及喹啉硼酸（52mg,0.3mmol），回流反应2小时。反应体系直接浓缩，浓缩后用硅胶柱层析分离得到6-({5-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}甲基)喹啉(4.8mg)。
LC-MS:tR=4.44min,[M+H]+=337.2.
1H NMR(400MHz,CDCl3+MeOD)δ8.69(d,J=7.6Hz,1H),8.16(d,J=8.0Hz,1H),8.09-8.03(m,2H),7.92(s,1H),7.88(d,J=8.8Hz,1H),7.81-7.70(m,2H),7.60(s,1H),7.47-7.32(m,5H),4.35(s,2H).
实施例5
6-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]甲基}喹啉的制备
5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶（4.0g,26.0mmol）溶于40mL干燥DMF，冰水浴下滴加入POCl3（7.3mL,78.1mmol），加完后室温反应过夜，LC-MS检测，反应完全，加入6N NaOH（50mL）中和，析出固体，过滤，干燥，得黄色固体5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛（3.2g,68%）。LC-MS:tR=3.18min,[M+H]+=182.0.
5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛（182mg,1.0mmol）和TsNHNH2（186mg,1.0mmol）溶于1,4-二氧六环（5mL），加热至80°C反应20h，LC-MS检测基本反应完全；冷却后加入碳酸钾（207mg,1.5mmol）以及喹啉硼酸（259mg,1.5mmol），回流反应过夜。浓缩，CH2Cl2萃取，有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩后硅胶柱层析分离，得到6-(5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-喹啉(53mg)。
LC-MS:tR=4.19min,[M+H]+=295.1.
称取化合物6-(5-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)喹啉(53mg，0.18mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-氧杂硼-1H-吡唑(45mg,0.22mmol)、Na2CO3(95mg，0.90mmol)以及Pd(dppf)Cl2(7mg，0.009mmol)，加入1,4-dioxane/H2O（2mL/2mL），抽换气，N2保护，加热至回流，反应过夜。乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备薄层层析分离，得化合物6-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]甲基}喹啉(20mg)。
LC-MS:tR=3.80min,[M+H]+=341.2.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J=2.8Hz,1H),8.48(d,J=7.2Hz,1H),8.07-7.90(m,4H),7.84(s,1H),7.70-7.62(m,2H),7.30(dd,J=8.2,4.0Hz,1H),6.86(d,J=7.2Hz,1H),4.29(s,2H),3.91(s,3H).
实施例6
6-{[5-(环丙基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)喹啉的制备
将5-环丙基甲氧基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(3.5g,18.5mmol)溶于DMF中，冰浴下滴加5mL三氯氧磷，滴加完毕，升温至室温，反应过夜，加入NH4Cl溶液淬灭反应，析出淡黄色固体，抽滤收集固体，得到产品5-环丙基甲氧基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(2.4g)。
LC-MS:tR=2.80min,218.0([M+1]+)
N'-((5-(环丙基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼
将5-环丙基甲氧基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(181mg,1mmol)与TsNHNH2(195mg,1.05mmol)置于瓶中加入约8mL1,4-二氧六环中，100℃下反应过夜。蒸除1,4-二氧六环，产品不经纯化，直接供下步使用。
LC-MS:tR=3.09min,349.8([M+1]+)
化合物3-溴-6-羟基喹啉(2.24g,10mmol)，1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频纳醇酯(2.20g,10.5mmol)，Pd(dppf)Cl2(365mg,0.5mmol)与碳酸钾(4.14g,30mmol)置于瓶中，加入1,4-二氧六环，氮气置换保护，120℃下反应过夜，蒸除1,4-二氧六环，加入水稀释，二氯甲烷萃取，干燥。蒸出有机相，柱层析得到化合物3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-酚。
LC-MS:tR=0.46min,226.0([M+1]+)
化合物3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-酚(1g,4.43mmol)溶于吡啶中，滴加三氟乙酸酐(1.12mL,6.66mmol)，室温搅拌过夜。蒸除大部分吡啶，加二氯甲烷萃取水相，干燥。蒸除有机相，得到化合物3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-三氟甲磺酸酯粗品。不经纯化，直接投入下一步。
LC-MS:tR=3.34min,357.9([M+1]+)
将3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-三氟甲磺酸酯，联硼酸频纳醇酯(900mg,3.54mmol)，醋酸钾(900mg,9.18mmol)，Pd(dppf)Cl2(45mg,0.06mmol)置于瓶中，加入1,4-二氧六环，氮气置换保护，加热100℃反应。2h后反应完毕。蒸除1,4-二氧六环，加水稀释，二氯甲烷萃取水相。蒸除二氯甲烷，所得固体中加入2N HCl溶液，室温搅拌过夜，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，蒸除水相，甲醇洗涤剩余固体，有机相蒸除，柱层析，得到(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)硼酸(600mg)。LC-MS:tR=2.01min,254.0([M+1]+)
将化合物N'-((5-(环丙基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼(181mg,0.47mmol)，化合物(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)硼酸(90mg,0.36mmol)溶于1,4-二氧六环，氮气置换保护，150℃反应，3h后反应完毕，反应液直接柱层析，得产品6-(5-环丙基甲氧基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉(15mg)。
LC-MS:tR=3.16min,411.0([M+1]+)
1H NMR:8.93(s,1H),8.30(d,1H),8.03(s,1H),7.94(d,1H),7.82(s,1H),7.77(s,1H),7.71(s,1H),7.58(d,2H),6.25(d,1H),4.12(d,2H),3.93(s,3H),1.23(m,1H),0.52(m,2H),0.29(m,2H).
实施例7
6-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-(吗啉-4-基) 喹啉的制备
将3-溴-6-羟基喹啉(760mg,3.39mmol),碳酸钾(563mg,4.07mmol)置于100mL圆底瓶中,加入15毫升乙腈，在搅拌下加入苄溴(0.44mL),再将混合物加热至80度反应3小时，反应完毕后旋去反应溶剂，所得粗品经柱层析得产物3-溴-6-苄氧基喹啉（760mg，产率68%）。
LC-MS:tR=3.91min,313.8(M+H+).
将3-溴-6-苄氧基喹啉(760mg,2.42mmol),吗啡啉（0.25mL,2.9mmol）,醋酸钯（44mg，0.19mmol），碳酸铯(1.58g,4.84mmol)和BINAP（256mg，0.41mmol）置于100mL圆底瓶中,加入15毫升二氧六环，氮气置换后将混合物加热至100度反应过夜，反应完毕后旋去反应溶剂，所得粗品经柱层析得产物3-溴-6-苄氧基喹啉（700mg，产率81%）.LC-MS:tR=2.97min,321.0(M+H+).
将3-吗啡啉-6-苄氧基喹啉(700mg,2.18mmol)置于100毫升氢化瓶中,加入15毫升甲醇，氮气置换后将70mg钯炭加入到瓶中，用氢气置换后加压至50psi反应过夜，反应完毕后将溶液过滤，滤液减压旋干即得产品（350mg，产率70%）。
LC-MS:tR=2.05min,231.0(M+H+).
将3-吗啡啉-6-羟基喹啉(350mg,1.52mmol)置于100毫升圆底瓶中,加入15毫升吡啶作溶剂，在0℃下滴入三氟甲磺酸酐（0.31mL，1.82mmol），滴毕，继续在0℃下搅拌3小时，完毕后旋去反应溶剂，所得粗品经柱层析得产物3-吗啡啉喹啉-6-三氟甲磺酸酯（430mg，产率74%）。
LC-MS:tR=3.47min,362.9.0(M+H+)..
将3-吗啡啉喹啉-6-三氟甲磺酸酯(430mg,1.19mmol),Pd(dppf)Cl2（70mg,95umol）,双联频纳醇硼酯（392mg，1.54mmol），醋酸钾(233mg,2.37mmol)置于100mL圆底瓶中,加入20毫升二氧六环，氮气置换后将混合物加热至100度反应3小时，反应完毕后旋去反应溶剂，所得粗品经柱层析得产物3-吗啡啉喹啉-6-硼酸频纳醇酯（350mg，产率78%）.LC-MS:tR=3.27min,341.0(M+H+).
将3-吗啡啉喹啉-6-硼酸频纳醇酯(350mg,0.93mmol)置于100mL圆底瓶中,加入6N盐酸10毫升作溶剂，室温下搅拌3小时，反应完毕用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH值为7左右，将溶液旋干得产物3-吗啡啉喹啉-6-硼酸（120mg，产率45%）。
LC-MS:tR=2.11min,259.0(M+H+)..
化合物5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶（2.4g,12mmol）溶解在15毫升DMF中，冰浴下将POCl3缓慢滴加到上述溶液中，滴加过程中，溶液由红黑色澄清溶液变为土黄色悬浮液，滴加完后，溶液变稠，自然升温到室温后，反应过夜，将POCl3旋掉，用6N的氢氧化钠溶液中和至pH约为9，用二氯甲烷/异丙醇=3:1的混合液萃取（60mL*5），有机相干燥，浓缩至快干前，将固体过滤出，得土黄色固体5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛2.3g，产率为84%。
LC-MS:tR=2.313min,228(M+H)+
1H NMR:(CD3OD+D2O,400MHz),10.10(s,1H),8.96(d,J=7.3Hz,1H),8.60(s,1H),8.51(s,1H),8.28(s,1H),7.57(d,J=7.3Hz,1H),4.02(s,3H).
将化合物5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(50mg,0.22mmol)和对甲苯磺酰肼（41mg,0.22mmol）置于50mL圆底瓶中,加入15毫升二氧六环，氮气置换后将混合物加热至110°C回流过夜，反应完毕后旋去反应溶剂得产品4-甲基-N'-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)苯磺酰肼直接用于下一步反应（90mg）。
LC-MS:tR=2.61min,m/z395.9(M+H+).
将3-吗啡啉喹啉-6-硼酸(30mg,0.08mmol),4-甲基-N'-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)苯磺酰肼（30mg,95umol）和碳酸钾(16mg,0.12mmol)置于25mL圆底瓶中,加入1毫升二氧六环，氮气置换后将混合物加热至150°C反应3小时，反应完毕后旋去反应溶剂，所得粗品经柱层析和制备薄层层析纯化得产物6-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-(吗啉-4-基)喹啉（2.1mg，产率7%）.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,J=2.8Hz,1H),8.48(d,J=7.6Hz,2H),7.96(d,J=6.8Hz,2H),7.84(d,J=10.4Hz,2H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),7.20(s,1H),6.86(d,J=7.2Hz,1H),4.26(s,2H),3.92(s,3H),3.85(t,J=4.8Hz,4H),3.19(t,J=4.8Hz,4H).
LC-MS:tR=2.61min,426.0(M+H+).
实施例8
6-{1-[5-(环丙基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]乙基}-3-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)喹啉的制备
将化合物5-环丙基甲氧基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(480mg,2.21mmol)置于三口瓶中，氮气置换保护，加入无水THF，冰浴，滴加甲基氯化镁四氢呋喃溶液(1.10mL,3M)，滴加完毕，室温反应。4h后反应完毕，加入氯化铵溶液淬反应，乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，干燥，浓缩有机相，加入IBX(1g,3.5mmol)，回流反应过夜，冷却至室温，抽滤，收集滤液，蒸除有机相，柱层析分离得180mg产品1-(5-环丙基甲氧基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-乙酮。
LC-MS:tR=3.02min,232.0([M+1]+)
化合物1-(5-环丙基甲氧基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-乙酮(100mg,0.42mmol)，对甲苯磺酰肼(80mg,0.42mmol)置于瓶中，加入甲醇溶解，回流反应过夜。冷却至室温，蒸除甲醇，得化合物N'-(1-(5-(环丙基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚乙基)-4-甲基苯磺酰肼粗品。
将上步所得化合物粗品溶于1,4-二氧六环中，加入碳酸钾(120mg,0.84mmol)与化合物(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)硼酸(160mg,0.64mmol)，氮气置换保护，加热至150℃反应过夜。冷却至室温，加入大量水稀释，二氯甲烷萃取，收集有机相，干燥蒸除有机相，薄层层析，得产物6-{1-[5-(环丙基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]乙基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(6.5mg).
LC-MS:tR=3.27min,425.0([M+1]+)
1H NMR:9.01(d,1H),8.35(d,1H),8.26(s,1H),8.16(d,1H),7.90(s,1H),7.87(s,1H),7.79～7.77(m,3H),6.30(d,1H),4.55(dd,1H),4.10(d,2H),4.01(s,3H),1.84(d,3H),1.22(m,1H),0.56(dd,2H),0.31(m,2H).
实施例9
6-(5-环丙基甲氧基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-3-吗啉-4-基-喹啉的制 备
将化合物N'-{(5-(环丙基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基}-4-甲基苯磺酰肼（123mg,0.32mmol）溶于1,4-二氧六环中，加入碳酸钾(120mg,0.84mmol)与化合物3-吗啡啉喹啉-6-硼酸(80mg,0.32mmol)，氮气置换保护，加热至150℃反应过夜。冷却至室温，加入大量水稀释，氯仿/异丙醇混合溶剂(v:v=3:1)萃取，收集有机相，干燥蒸除有机相，薄层层析，得产物4.5mg。
LC-MS:tR=3.17min,416.0([M+1]+)
1H NMR:8.72(s,1H),8.36(d,1H),7.94(d,1H),7.81(s,1H),7.51(m,2H),7.30(d,1H),6.31(d,1H),4.19(d,2H),4.17(s,1H),3.93(t,4H),3.26(t,4H),1.28(m,1H),0.60(dd,2H),0.36(m,2H).
实施例10
6-{1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]乙基}-3-(吗啉-4- 基)喹啉的制备
将化合物5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(300mg,1.32mmol)置于100毫升圆底瓶中,加入8毫升四氢呋喃作溶剂，在0℃下滴入甲基溴化镁溶液（0.50mL，1.45mmol），滴毕，继续在0℃下搅拌3小时，完毕后加入水（100mL），用二氯甲烷萃取（20mL X3），所得有机相干燥，浓缩得粗品经柱层析得产物（300mg，产率89%）。
LC-MS:tR=2.28min,244.0(M+H+).。
将上步反应得到的产物(300mg,1.23mmol)和IBX(490mg,1.97mmol)置于100毫升圆底瓶中,加入30毫升乙酸乙酯，氮气置换后将混合物加热至100°C反应过夜，反应完毕后过滤，旋去滤液溶剂，所得粗品经柱层析得产物1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-乙酮（250mg，产率82%）。
LC-MS:tR=2.45min,342.0(M+H+).
将1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-乙酮(100mg,0.41mmol)和对甲苯磺酰肼(77mg,0.41mmol)置于100毫升圆底瓶中,加入20毫升乙醇，氮气置换后将混合物加热至回流反应过夜，反应完毕后旋去溶剂即所得产物4-甲基-N'-(1-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚乙基)苯磺酰肼（120mg，产率60%）。
LC-MS:tR=3.21min,409.9(M+H+).
将3-吗啡啉喹啉-6-硼酸6(19mg,73umol),4-甲基-N'-(1-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚乙基)苯磺酰肼（30mg,73umol）和碳酸钾(15mg,0.11mmol)置于25mL圆底瓶中,加入1毫升二氧六环，氮气置换后将混合物加热至150度反应3小时，反应完毕后旋去反应溶剂，所得粗品经柱层析和制备TLC纯化得产物6-{1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-乙基}-3-吗啉-4-基-喹啉（2.8mg）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J=2.4Hz,1H),8.45(d,J=7.2Hz,1H),7.93-7.83(m,4H),7.55-7.52(m,2H),7.23-7.19(m,1H),6.83(d,J=6.4Hz,1H),4.64-4.63(m,1H),3.91(s,3H),3.85(t,J=4.8Hz,4H),3.19(t,J=4.8Hz,4H),1.81(d,J=7.2Hz,3H).
LC-MS:tR=2.77min,440.0(M+H+).
实施例11
6-{(S)-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-乙 基}-3-吗啉-4-基-喹啉的制备
6-{1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-乙基}-3-吗啉-4-基-喹啉（460mg）溶解于150毫升甲基叔丁基醚中，采用HPLC法，利用手性柱对手性异构体分离，流动相为叔丁基甲基醚/甲醇（85/15），紫外（波长254纳米）检测，收集5.2分钟时出峰的化合物组分。旋转蒸发除去溶剂，得到光学异构体的纯品6-{(S)-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-乙基}-3-吗啉-4-基-喹啉（170毫克）。
实施例12
6-{(R)-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-乙 基}-3-吗啉-4-基-喹啉的制备本实施例化合物制备方法可参照实施例11进行，其不同点在于仅收集6.4分钟时出峰的化合物组分。
实施例13
6-(5-环丙基甲氧基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-7-氟-3-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)-喹啉的制备
将6-溴-7-氟-喹啉（10g,44.24mmol）溶于四氯化碳中，滴加溴（3.66mL,71.34mmol），加入吡啶（7mL），回流反应，4h后反应完毕。倾倒出上清液，剩余固体中加入NaHCO3溶液，二氯甲烷萃取水相，合并四氯化碳相与二氯甲烷相，有机相用NaHCO3溶液洗涤。蒸出有机相，柱层析得9.2g产物3,6-二溴-7-氟-喹啉。
LC-MS:tR=5.25min,305.7([M+1]+).
将化合物3,6-二溴-7-氟-喹啉(10g,32.8mmol)，1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频纳醇酯(6.4g,30.8mmol)，碳酸钾(13.3g,96.4mmol)与Pd(dppf)Cl2(400mg,0.54mmol)置于瓶中，加入1,4-二氧六环，氮气置换保护，加热至105℃反应过夜。冷却至室温，蒸除1,4-二氧六环，加水稀释剩余固体，二氯甲烷萃取水相。干燥有机相。蒸除二氯甲烷，柱层析，得1.6g产物6-溴-7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉。
LC-MS:tR=3.23min,305.8([M+1]+).
将化合物6-溴-7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(1.6g,5.23mmol)，联硼酸频哪醇酯(1.6g,6.30mmol)，醋酸钾(1.53g,15.6mmol)Pd(dppf)Cl2(170mg，0.23mmol)置于瓶中，加入1,4-二氧六环，氮气置换保护，加热至110℃反应过夜。冷却至室温，蒸除1,4-二氧六环，加水稀释剩余固体，二氯甲烷/异丙醇(3:1)萃取水相。合并有机相，干燥有机相。蒸除有机相，柱层析，得400mg产物7-氟-3-{1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基}硼酸。
LC-MS:tR=2.19min,271.9([M+1]+).
将化合物N'-{(5-(环丙基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基}-4-甲基苯磺酰肼(130mg,0.5mmol)，碳酸钾(140mg,1mmol)与7-氟-3-{1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基}硼酸(300mg,0.78mmol)置于瓶中，加入无水1,4-二氧六环，氮气置换保护，加热至130℃反应过夜。冷却至室温，蒸除1,4-二氧六环，加水稀释剩余固体，二氯甲烷萃取水相。干燥有机相。蒸除二氯甲烷，薄层层析，得11mg产物6-(5-环丙基甲氧基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉。
LC-MS:tR=3.36min,429.0([M+1]+).
1H NMR:8.92(d,1H),8.31(d,1H),7.99(s,1H),7.83(s,1H),7.79(s,1H),7.66(d,1H),7.54(d,1H),6.25(s,1H),4.16(d,1H),4.09(m,1H),3.92(s,3H),0.81(s,4H),0.53(br,4H),0.50(d,3H).
实施例14
7-氟-6-{1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]乙基}-3-(吗 啉-4-基)喹啉的制备
将3,6-二溴-7-氟-喹啉(2.67g,8.76mmol)，吗啡啉(0.76mL,8.76mmol)，BINAP(0.55g,0.86mmol)，Pd(dppf)Cl2(100mg,0.44mmol)，Cs2CO3(8.56g,26.27mmol)置于瓶中，加入1,4-二氧六环（60mL）110℃下反应，4h后反应完毕。蒸除1,4-二氧六环，加入水溶解剩余固体，二氯甲烷萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析，得600mg产品6-溴-7-氟-3-吗啉喹啉。
LC-MS:tR=5.41min,310.9([M+1]+).
将6-溴-7-氟-3-吗啉喹啉(600mg,2.0mmol)，联硼酸频纳醇酯(613mg,2.41mmol)，醋酸钾(592mg,6.04mmol)，Pd(dppf)Cl2(75mg,0.1mmol)置于瓶中，加入1,4-二氧六环(50mL)，氮气置换保护，110℃下反应，过夜。蒸除1,4-二氧六环，加入水溶解剩余固体，二氯甲烷萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析，得200mg产物(7-氟-3-吗啉代喹啉-6-基)硼酸。
LC-MS:tR=4.75min,277([M+1]+).
将(7-氟-3-吗啉代喹啉-6-基)硼酸(200mg,0.72mmol)，4-甲基-N'-(1-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚乙基)苯磺酰肼(70mg,0.17mmol),K2CO3(130mg，0.94mmol)置于瓶中，加入1,4-二氧六环，氮气置换保护，130℃下反应过夜，蒸除1,4-二氧六环，加入水溶解剩余固体，二氯甲烷萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析，得6-{[5-(环丙基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]甲基}-7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉产品2.3mg。
LC-MS:tR=2.95min,458.0([M+1]+).
1HNMR:1.88(d,3H),3.32(br,4H),3.93(s,4H),4.00(s,3H),5.00(m,1H),6.93(d,1H),7.34(s,1H),7.58(d,1H),7.72(d,1H),7.94(s,1H),7.99(s,1H),8.05(s,1H),8.57(d,1H),8.74(s,1H).
生物学评价
实验例1：c-Met细胞增殖抑制测试
下面的体外试验可用来测定本发明化合物对于高表达c-Met的人胃癌细胞SNU-5的增殖抑制活性。
以下所述的体外细胞试验可测定受试化合物的对肿瘤细胞SNU-5的增殖抑制活性，其活性可用IC50值来表示。此类试验的一般方案如下：首先选择高表达c-Met的人类肿瘤细胞SNU-5(购于生物化学和细胞生物学研究所)，以适宜的细胞浓度(例如5000个细胞/mL培养基)接种在96孔培养板上，随后向各孔加入用培养基稀释的一系列梯度浓度(一般6到7个浓度)的受试化合物溶液，连续培养72个小时。72小时后，可用细胞计数试剂盒-8(CCK-8，购于DojinDo)方法测定化合物抑制细胞增殖的活性。IC50值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对细胞增殖的抑制数值进行计算。
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表。
实施例编号 IC50(SNU-5)(μM)
1 0.333
2 0.333
3 0.157
4 >1.0
5 0.064
6 0.098
7 0.022
8 0.165
9 0.182
10 0.004
11 0.003
12 0.0963
13 0.0183
14 0.0105
结论：本发明实施例化合物对SNU-5细胞均有明显地增殖抑制活性。
实验例2：c-Met激酶活性测定
体外条件下c-Met激酶活性通过以下的方法进行测定。
下面所述的方法可用来测定本发明化合物对c-Met激酶活性的抑制能力，并通过IC50值表示。化合物的半数抑制浓度IC50(将一定浓度的酶活性抑制至50%时所需的化合物浓度)是通过将一定量的激酶与特定底物及不同浓度的待测化合物混合反应后测定计算出的。本实验所用的c-Met激酶(购于Cell Signaling technology)为人源重组蛋白，该酶在含有60mM HEPES(pH7.5)，5mM MgCl2，5mM MnCl2，3μM Na3VO4，1.25MDTT(1000x)的缓冲溶液及30μM ATP的反应体系中与多肽底物以及不同浓度的受试化合物共同进行反应(25℃，45min)，随后用抗磷酸酪氨酸抗体和铕元素标记抗体对底物进行标记，最后以时间分辨荧光方式对c-Met激酶活性进行定量测定。
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表。
实施例编号 IC50(c-Met/BIO)(μM)
1 0.499
2 0.896
3 0.106
4 >1.0
5 0.064
6 0.098
7 0.022
8 0.169
9 0.183
10 0.022
11 0.0095
12 0.0243
13 0.078
14 0.023
结论：本发明实施例化合物对c-Met激酶活性均有明显地抑制作用。

Claims (10)

1.如通式（I）所示的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物或其可药用盐，
其中：
A选自-CRaRb或NRc或S(O)n;
G选自氢、卤素、羟基或氨基；
R1选自C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、C6-14芳基、3-8元杂芳基或3-8元杂环基，其中所述C1-10烷基、C1-6烷氧基、C6-14芳基、3-8元杂芳基或3-8元杂环基任选进一步被一个或多个选自C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基或酰胺的取代基取代；
R2选自氢、C1-10烷基、氨基、C6-14芳基、3-8元杂芳基或3-8元杂环基，其中所述C1-10烷基、氨基、C6-14芳基、3-8元杂芳基或3-8元杂环基任选进一步被一个或多个选自C1-10烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基或酰胺的取代基取代；
Ra、Rb、Rc选自氢原子、C1-6烷基、卤素；
n为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物或其可药用盐，其中：
A选自-CRaRb或S(O)n；
G选自氢、卤素、羟基或氨基；
R1选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C6-10芳基、3-8元杂芳基或3-6元杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、3-8元杂芳基或3-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基或酰胺的取代基取代；
R2选自氢、C1-6烷基、氨基、C6-10芳基、3-8元杂芳基或3-6元杂环基，其中所述C1-6烷基、氨基、C6-10芳基、3-8元杂芳基或3-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基或酰胺的取代基取代；
Ra、Rb选自氢或C1-6烷基，Ra、Rb不同时为C1-6烷基；
Rc选自氢、C1-6烷基、卤素；
n为0、1或2。
3.根据权利要求1所述的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物或其可药用盐，其中：
R1选自C6-10芳基、3-8元杂芳基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基或含至少两个杂原子的3-8元杂环基，其中所述C6-10芳基、3-8元杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基或3-8元杂环基任选进一步被一个或多个选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基的取代基取代。
4.根据权利要求1所述的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物或其可药用盐，其特征在于，其选自下列化合物：
6-({5-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}硫烷基)喹啉；
6-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]硫烷基}喹啉；
6-{[5-(环丙基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]硫烷基}喹啉；
6-({5-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}甲基)喹啉；
6-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]甲基}喹啉；
6-{[5-(环丙基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉；
6-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-(吗啉-4-基)喹啉；
6-{1-[5-(环丙基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]乙基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉；
6-(5-环丙基甲氧基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-3-吗啉-4-基-喹啉；
6-{1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]乙基}-3-(吗啉-4-基)喹啉；
6-{(S)-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-乙基}-3-吗啉-4-基-喹啉；
6-{(R)-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-乙基}-3-吗啉-4-基-喹啉；
6-(5-环丙基甲氧基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉；
7-氟-6-{1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]乙基}-3-(吗啉-4-基)喹啉。
5.根据权利要求1所述的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物或其可药用盐，其特征在于，其可以以旋光纯的对映体、非对映体、非对映体混合物、对映体外消旋体的混合物的形式存在。
6.一种根据权利要求1-5中任一项所述的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物或其可药用盐的制备方法，其包括如下步骤：
a）当A选自-CRaRb时：
以式（II）化合物为原料制得式（IV）化合物；
式（IV）化合物经缩合得式（V）化合物；
式（V）化合物与式（VI）化合物反应，得式（VII）化合物，
其中X代表易离去基团或与权利要求1中R1的定义相同，优选卤素；Z代表Ra或Rb；
任选地，当X与权利要求1中R1的定义不相同时，还包括式（VII）化合物进一步经取代反应得式（I）化合物；
任选地，式（II）化合物可以先经取代得式（II-a）化合物然后再继续按照步骤a）的后续反应进行；
任选地，当Ra或Rb不为氢时，在式（V）化合物与式（VI）化合物反应之后，还需进一步经取代或加成反应得式（VII）化合物；
b）当A选自NRc或S(O)n时：
以式（II）化合物为原料，当X与权利要求1中R1的定义不相同时，先经反应制得式（II-a）化合物之后，再在卤化试剂的作用下，得式（VIII）化合物；
式（VIII）化合物与式（IX）化合物经偶联反应得式（X）化合物；
其中X代表易离去基团或与权利要求1中R1的定义相同，优选卤素；M代表卤素；
任选地，通式（I）化合物经手性异构体分离得通式（I）化合物的光学纯对映体；
Ra、Rb、Rc和n的定义与权利要求1中相同。
7.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求1-5中任一项所述的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物或其可药用盐，及其可药用载体或赋形剂。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物或其可药用盐或者根据权利要求7所述的药物组合物在调节蛋白激酶催化活性中的用途，其中所述蛋白激酶选自c-Met受体酪氨酸激酶。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物或其可药用盐或者根据权利要求7所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述癌症是肝癌、肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌。
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