CN102421771B - 吡啶酮酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及吡啶酮酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示新的吡啶酮酰胺类衍生物或其可药用的盐，以及它们作为治疗剂特别是作为c-Met蛋白激酶抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的吡啶酮酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为c-Met蛋白激酶抑制剂的用途。
背景技术
信号传导作为细胞的一种基础调节机制将胞外的各种信号传递到细胞内部，使细胞做出应答，实现诸如增殖、分化、凋亡等过程。蛋白激酶(PKs)在这一过程中有着重要作用。PKs可分为酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸/苏氨酸激酶(STKs)。PTKs可使蛋白质上的酪氨酸残基磷酸化，STKs可磷酸化丝氨酸、苏氨酸残基。酪氨酸激酶又可分为受体型(receptor tyrosine kinase，RTKs)和非受体型(non-receptortyrosine kinase)。
RTKs家族又可划分为许多亚族，主要包括(1)ErbB(Her)家族，包括EGFR(Her-1)，Her-2，Her-3，Her-4；(2)胰岛素受体家族，包括胰岛素受体IR、胰岛素样生长因子I受体(IGF1R)等；(3)III型家族，包括血小板衍生生长因子受体PDGFR，干细胞因子SCFR(c-Kit)等。此外，肝细胞生长因子受体(Hepatocyte growth factorreceptor；以下简称“HGFR”，又称“c-Met”)，血管内皮生长因子受体VEGFR等也属于RTKs家族。它们作为信号传递者在调节细胞增殖和分化凋零方面均起着关键作用。(Schlessinger and Ullrich，Neuron 1992，9，383)。
肝细胞生长因子(Hepatocyte growth fator：以下，简称“HGF”)，亦称离散因子(Scatter factor，SF)，是诱导细胞有丝分裂、组织生命活动的多效生长因子，能增强癌的生长，而且，HGF还能由各种信号通路通过刺激细胞的运动性和浸润来促进转移。为了产生这些细胞效应，它必须通过结合它的受体，才能发生作用，参见Maggiora等人，J.Cell.Physiol.，173：183-186，1997。
肝细胞生长因子受体(Hepatocyte growth factor receptor；以下简称“HGFR”，又称“c-Met”)是一种受体型酪氨酸激酶，糖基化的成熟受体的分子量为190kD，是一个由50kD的胞外α亚单位与1 45kD的跨膜β亚单位借二硫键相连的异二聚体(MPark等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84：6379-6383，1987)。已有报道指出在胰腺癌、胃癌、结肠直肠癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、卵巢癌、食道癌等各种肿瘤中，c-Met均有过量表达的情况(参见Christine T.T.等人，OncologyReports，5：1013-1024，1998)。一般认为，上述肿瘤细胞中，高表达的c-Met和恶性肿瘤的多种特征密切相关(包括异常增殖、浸润或转移功能亢进)。在HGF的介导下，c-Met细胞内区域的酪氨酸残基自身磷酸化，激活调节细胞增殖的相关信号通路，促进癌细胞的生长。
另外，有报道指出c-Met在血管内皮细胞中也被表达，c-Met通过促进血管内皮细胞的增殖及迁移，实现对肿瘤血管生成过程的调节(Advance in Cancer Research，67：257-279，1995)。
因此，具有抑制c-Met激酶活性作用的化合物有望作为抗肿瘤剂、血管生成抑制剂或癌细胞转移抑制剂。
RTKs的另一个重要成员是血管内皮生长因子受体(VEGFR)。VEGFR与血管生成过程直接相关，它能够诱导内皮细胞的增殖和迁移，促进毛细血管生成，形成超渗透不成熟的血管网络，为肿瘤生长提供营养。除了促血管生成活性，VEGFR及VEGF可在肿瘤细胞内直接通过pro-survival机制促进肿瘤生长。通过研究发现VEGFR在各种恶性实体肿瘤中，如肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和黑素瘤中均有过量表达，因此通过抑制VEGFR活性而实现抑制肿瘤生长对于肿瘤治疗有很大的应用价值。
已有文献报道，靶向HGF或c-Met的生物制剂，如核酶、抗体和反义RNA等能抑制肿瘤生成(参见Stabile等人，Gene Therapy，11：325-35，2004和GenentechU.S.Pat.No.6,214,344，2001)。HGF拮抗肽NK4通过阻断HGF-HGFR相互作用，抑制癌细胞的浸润，阻碍肿瘤血管生成(British Journal of Cancer，84：864-873，2001和Cancer Sci.，94：321-327，2003)，但多肽类物质因分子量大，生物利用度差等方面的原因，开发成药的难度较大，迫切需要开发新一类活性高，毒性低的小分子c-Met抑制剂。到目前为止，已公开报道一系列专利关于小分子c-Met抑制剂的用途，其中包括大体积疏水基团取代衍生物(参见专利WO2006116713和WO2005117867等)。
现阶段仍无小分子c-Met蛋白激酶抑制剂上市使用，本发明的目的就是提供一种具有c-Met抑制活性并且可以用于癌症或类似疾病的治疗或缓解性的药物。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的新颖的类衍生物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药，
其中：
A选自-CRa或N；
D选自-CRb或N；
X选自-CRc-或N；
R1选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11的取代基所取代；
Ra、Rb、Rc或R2选自独立选自氢原子、烷基、烷氧基或芳基；
R3、R4、R5或R6各自独立选自氢原子、烷基或卤素；
R7选自氢原子或烷基，其中所述烷基任选进一步被卤素或烷氧基的取代基取代；
R8选自双环烷基、双杂环基、桥环烷基、桥杂环基、螺环烷基或螺杂环基，其中所述双环烷基、双杂环基、桥环烷基、桥杂环基、螺环烷基或螺杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羰基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11的取代基所取代；
或者，R7和R8与其相连的N原子一起形成5～14元的双杂环基、桥杂环基或螺杂环基，其中所述的双杂环基、桥杂环基或螺杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11的取代基所取代；
R9选自氢原子、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、环烷基或芳基任选进一步被一个或多个氨基所取代；
R10或R11各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR12R13、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR12R13、-NHC(O)R9或-NR12R13的取代基所取代；
或者，R10和R11与其相连的氮原子一起形成3～8元的杂环基，其中所述3～8元杂环内进一步含有一个或多个N、O或S(O)n原子，并且所述3～8元杂环任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR12R13、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR12R 13、-NHC(O)R9或-NR12R13的取代基所取代；
R12和R13各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基或芳基；
m为0、1或2；且
n为0、1或2。
本发明的优选方案为一种通式(II)所述的化合物或其可药用的盐，
其中：
R1选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R 11、-NHC(O)R9或-NR10R11的取代基所取代；
Ra选自氢原子或烷氧基；
R3、R4、R5或R6各自独立选自氢原子、烷基或卤素；
R7选自氢原子或烷基；
R8选自双环烷基、双杂环基，桥环烷基，桥杂环基，单螺环烷基，单螺杂环基，其中所述的双环烷基、双杂环基、桥环烷基、杂桥环烷基、单螺环烷基或单螺杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11的取代基所取代；
或者，R7和R8与其相连接的氮原子一起形成5～14元的双杂环基、桥杂环基或单螺杂环基，其中所述的双杂环基、桥杂环基或单螺杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11的取代基所取代；
R9选自氢原子、烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、环烷基或芳基任选进一步被一个或多个氨基所取代；
R10或R11各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR12R13、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR12R13、-NHC(O)R9或-NR12R13的取代基所取代；
或者，R10和R11与其相连的氮原子一起形成3～8元的杂环基，其中所述3～8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)n原子，并且所述3～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氰基、羰基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR12R13、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR12R13、-NHC(O)R9或-NR12R13的取代基所取代；
R12和R13各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基或芳基；
m为0、1或2；且
n为0、1或2。
本发明的优选方案，一种通式(II)所述的化合物或其可药用的盐，其中R1为芳基，其中所述芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11的取代基所取代；优选为进一步被一个或多个烷基或卤素所取代的芳基。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其可药用的盐，其中R7选自烷基，R8选自双环烷基或双杂环基，其中所述的双环烷基或双杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11的取代基所取代；
m，n，R9～R11的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其可药用的盐，其中R7选自烷基，R8选自双环辛烷基或氮杂双环辛烷基，其中所述的双环辛烷基或氮杂双环辛烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11的取代基所取代；所述的R8优选为进一步被一个或多个烷基或羟基所取代；
m，n，R9～R11的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其可药用的盐，其中R7和R8与其相连接的氮原子一起形成5～14元的双环烷基或双杂环基，其中所述的双环烷基或双杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、杂环基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11的取代基所取代；
m，n，R9～R11的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其可药用的盐，其中R7和R8与其相连接的氮原子一起形成双环辛烷或氮杂双环辛烷，其中所述的双环辛烷基或氮杂双环辛烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、杂环基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11的取代基所取代；
m，n，R9～R11的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(II)所述的化合物或其可药用的盐，其中R7和R8与其相连接的氮原子一起形成双环辛烷或氮杂双环辛烷，任选进一步被一个或多个选自羟基、-OC(O)R9或-NR10R11的取代基所取代；
m，n，R9～R11的定义如通式(I)中所述。
通式(I)化合可以含有不对称碳原子，因此可以以旋光纯的非对映体、非对映体混合物、非对映体外消旋体、非对映外消旋体的混合物的形式存在或作为内消旋体化合物存在。本发明包括所有这些形式。非对映体混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体的混合物可以通过常规方法，例如通过柱色谱法、薄层色谱法和HPLC等来分离。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
或其可药用的盐。
进一步，本发明涉及一种通式(I)化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
在碱性条件下，通式(IA)化合物与氯甲酸酯反应，再与式NHR7R8的胺反应，得到通式(I)化合物；
其中A，D，X，R1～R8的定义如通式(I)中所述。
本发明的一个方面是提供一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的通式(I)化合物或其可药用的盐，或其可药用的载体；本发明还提供所述的药物组合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的用途，其中所述蛋白激酶选自c-Met和VEGFR受体酪氨酸激酶；本发明还提供所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，优选为在制备治疗肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌的药物中的用途。
本发明的另一个方面是提供一种调节蛋白激酶催化活性的方法，其中包括将所述的蛋白激酶与通式(I)化合物或其可药用的盐，或与其药物组合物相接触，所述蛋白激酶选自c-met和VEGFR受体酪氨酸激酶。
本发明的另一个方面是提供通式(I)化合物或其可药用的盐，含有所述化合物或其可药用的盐的药物组合物，在制备蛋白激酶抑制剂中的用途，其中所述蛋白激酶选自c-Met和VEGFR受体酪氨酸激酶。
本发明的另一个方面是提供通式(I)化合物或其可药用的盐在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的用途，所述蛋白激酶选自c-Met和VEGFR受体酪氨酸激酶。
本发明的另一个方面是提供通式(I)化合物或其可药用的盐，含有所述化合物或其可药用的盐的药物组合物，用做治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物，其中所述蛋白激酶选自c-Met和VEGFR受体酪氨酸激酶。
本发明的另一个方面是提供通式(I)化合物或其可药用的盐，含有所述化合物或其可药用的盐的药物组合物，用做治疗癌症的药物，优选用作治疗肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌的药物。
本发明的另一个方面是提供通式(I)化合物或其可药用的盐在制备治疗癌症的药物中的用途，优选为在制备治疗肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌的药物中的用途。
本发明化合物可以用于治疗瘤形成，包括癌症和转移，包括但不限于：癌例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(非小细胞肺癌)、皮肤癌；淋巴系统造血肿瘤(包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病等)；骨髓系统造血瘤(包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合征和前髓细胞白血病)；间充质起因的肿瘤(包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤以及其他肉瘤例如软组织肉瘤和骨肉瘤)；中枢和外周神经系统的肿瘤(包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经末梢瘤)；以及其他肿瘤(包括恶性黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤等)。
优选的，本发明化合物用于治疗肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种娇味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和娇味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬也的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、娇味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、娇味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可在使用的可接受的溶媒和溶剂中有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如1，3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。
“环烷基”指3至8元全碳单环基团，其中3至8元全碳单环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己烷基、环己二烯基、环庚烷基、环庚三烯基等。环烷基可以是取代或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。
“杂环基”指3至8元单环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些环还可以具有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，杂环基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。
“双环烷基”指5至14元全碳稠合环(“稠合”环系意味着系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。例如
优选为5元/5元或5元/6元双环烷基，更优选为5元/5元。双环烷基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。
“双杂环基”指5至14元稠合环(“稠合”环系意味着系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为7至10元。例如
进一步优选为5元/5元或5元/6元双杂环基，更优选为5元/5元。双杂环基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。
“桥环烷基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为7至10元。例如：
根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。
“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为7至10元。例如：
根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基可以是取代或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。
“螺环烷基”指5至14元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为7至10元。例如
根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。
“螺杂环基”指5至14元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环烃，其中一个或两个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为7至10元。例如
根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基，更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。
p元/q元的双环烷基、双杂环基、单螺环烷基或单螺杂环基，指双环烷基、双杂环基、单螺环烷基或单螺杂环基的两个环的环原子数量分别为p个和q个，p或q选自3～8的整数，优选为4～7的整数。
“3～8元杂环基”指构成环原子的数量为3～8元，构成环的原子中含有一个或多个N、O或S(O)n杂原子，环内可以含有1～2个双键，为单环或双环的非芳香族的环基，构成环的原子中含有氮原子时，可以从氮原子伸出结合键。优选为4～6元杂环基，更优选为5～6元，例如吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基等。3～8元杂环基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。
“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选为6至10元，例如苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。杂芳基优选为是5元或6元杂芳基。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。杂芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。
“芳氧基”指-O-芳基和-O-杂芳基，芳基和杂芳基定义同上。例如苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自为卤素、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、环烷基或杂环基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“双环辛烷基”指
“氮杂双环辛烷基”指
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
m，n和R9～R11的定义如通式(I)化合物中所述。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
在碱性条件下，通式(IA)化合物与氯甲酸酯，与式NHR7R8的胺反应，得到通式(I)化合物。
本合成方法的优选方案，通式(IA)化合物溶解于四氢呋喃中，在碱性条件，如三乙胺的作用下，与氯甲酸酯反应，优选氯甲酸苯酯，得到的产物经过分离提纯后溶于N，N-二甲基甲酰胺中，在三乙胺条件下进一步与式NHR7R8的胺反应，得到通式(I)化合物。
其中A，D，X，R1～R8的定义如通式(I)中所述。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：FinniganLCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18150×4.6mm色谱柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
本发明的所有反应无特殊说明均在连续的磁搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
柱层析的洗脱剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和乙酸乙酯体系，D：乙酸乙酯和甲醇，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的氨水和醋酸等进行调节。
实施例1
(3aS，6aR)-N-{4-(2，5-二氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)
吡啶-2-基}-5β-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
第一步
(3aS，6aR)-叔丁基-5β-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
将(3aS，6aR)-5-氧代-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)甲酸叔丁基酯1a(4.01g，17.80mmol，采用公知的方法“专利WO2008089636”制备而成)溶解于60mL甲醇中，加入硼氢化钠(0.74g，19.60mmol)，反应1小时。减压浓缩，加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(3aS，6aR)-5β-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯1b(4.02g，红棕色液体)，产率：99.5％。
第二步
(3aR，6aS)-八氢-环戊[c]吡咯-5β-醇
将(3aS，6aR)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯1b(4.02g，17.8mmol )溶于50mL二氯甲烷中，冰浴冷却至0℃下，加入三氟乙酸(40mL，0.53mol )，在0℃下反应1小时。减压浓缩，加入氨水调pH值至7～8，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)-八氢-环戊[c]吡咯-5β-醇1c(2.36g，黄色固体)。
MS m/z(ESI)：128.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.27(m，1H)，3.33-3.28(m，4H)，3.01(m，2H)，2.00(m，2H)，1.73-1.69(m，2H)
第三步
(3aS，6aR)-N-{4-(2，5-二氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)吡啶-2-基}-5β-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
将N-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺1d(95mg，0.21mmol，采用公知的方法“专利US20050245530”制备而成)溶于5mL四氢呋喃中，依次加入0.3mL三乙胺和氯甲酸苯酯(42μL，0.33mmol)，在0℃下反应20分钟。将反应液倒入46mL乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液(V/V＝1.8∶1)的混合溶液中，分液，有机相用饱和氯化钠溶液液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物中加入3mLN，N-二甲基甲酰胺和0.29mL三乙胺，反应1小时，加入粗品(3aR，6aS)-八氢-环戊[c]吡咯-5-醇1c(112mg，0.88mmol)，40℃反应16小时。将反应液倒入70mL乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液(V/V＝4∶3)的混合溶液中，分液，有机相依次用1M氢氧化钠溶液(30mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，6aR)-N-{4-(2，5-二氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)吡啶-2-基}-5β-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺1(20mg，淡黄色固体)，产率：15.0％。
MS m/z(ESI)：606.3[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.44(s，1H)，8.74(s，1H)，8.63(m，1H)，8.60(m，1H)，8.17(m，2H)，7.61(m，3H)，7.51(m，1H)，7.44(m，2H)，6.77(m，1H)，6.45(m，1H)，4.62(m，1H)，4.07(m，1H)，3.55(m，2H)，3.45(m，2H)，2.01(m，2H)，1.31(m，4H)
实施例2
(2，5-二氟-4-{2-[3-甲基-3-(3aR，6aS)-2-甲基-八氢-环戊[c]吡咯-5α-基)-尿基]-吡啶-4-
基氧基}-苯基)-1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺
第一步
(3aR，6aS)-5β-甲磺酰基氧基-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯
将(3aR，6aS)-5β-羟基六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯1b(9.00g，40mmol)溶于150mL二氯甲烷中，在0℃下加入甲磺酰氯(4.70mL，60mmol)和三乙胺(11.20mL，80mmol)，室温反应2小时。反应液加入200mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(3aR，6aS)-5β-甲磺酰基氧基-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯2a(12.00g，黄色液体)，产率：98.4％。
第二步
(3aR，6aS)-5α-叠氮基-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯
将(3aR，6aS)-5β-甲磺酰基氧基-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯2a(12.00g，40mol)溶于150mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠(6.50g，100mmol)，70-80℃下反应4小时。反应液加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)-5α-叠氮基-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯2b(8.00g，黄色液体)，产率：79.4％。
第三步
(3aR，6aS)-5α-氨基-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯
将(3aR，6aS)-5α-叠氮基-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯2b(3.80g，15mmol)溶于50mL甲醇中，加入钯/碳(4.00g，10％)，反应16小时。过滤，滤饼用20mL甲醇洗涤，减压浓缩滤液，得到标题产物(3aR，6aS)-5α-氨基-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯2c(2.65g，黄色液体)，产率：77.7％。
MS m/z(LC-MS)：227[M+1]
第四步
(3aR，6aS)-5α-乙酰胺基-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯
将(3aR，6aS)-5-氨基-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯2c(2.65g，11.7mmol)溶于45mL乙醚中，加入三乙胺(3.26mL，23.40mmol)，在0℃下将氯甲酸乙酯(1.12mL，11.70mmol)溶于5mL乙醚中，逐滴加入上述反应液中，反应1小时。减压浓缩反应液，加入100mL饱和氯化钠溶液，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)-5α-乙酰胺基-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯2d(2.35g，黄色液体)，产率：67.3％。
MS m/z(ESI)：597[2M+1]
第五步
(3aR，6aS)-(2-甲基-八氢-环戊[c]吡咯-5α-基)-甲胺
将四氢铝锂(1.20g，31.50mmol)溶于70mL四氢呋喃中，将(3aR，6aS)-5-乙酰胺基-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯2d(2.35g，7.88mmol)溶于40mL四氢呋喃中，逐滴加入到上述反应液中，40℃反应24小时。反应液加入10mL水，过滤，滤饼用20mL甲醇洗涤，减压浓缩滤液，得到标题产物(3aR，6aS)-(2-甲基-八氢-环戊[c]吡咯-5α-基)-甲胺2e(700mg，黄色液体)，产率：57.4％。
MS m/z(LC-MS)：155.2[M+1]
第六步
(2，5-二氟-4-{2-[3-甲基-3-((3aR，6aS)-2-甲基-八氢-环戊[c]吡咯-5α-基)-脲基]-吡啶-4-基氧基}-苯基)-1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺
将[4-(2-氨基-吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟-苯基]-1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺1d(120mg，0.27mmol)溶于3mL四氢呋喃中，依次加入0.29mL三乙胺和氯甲酸苯酯(125mg，0.80mmol)，室温反应10分钟，45℃反应50分钟。将反应液倒入60mL乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液(V/V＝2∶1)的混合溶液中，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残余物加入3mL N，N-二甲基甲酰胺和0.29mL三乙胺，反应1小时，加入(3aR，6aS)-(2-甲基-八氢-环戊[c]吡咯-5α-基)-甲胺2e(163mg，1.06mmol)，反应64小时。将反应液倒入60mL乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液(V/V＝2∶1)的混合溶液中，分液，有机相依次用30mL 1M氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(2，5-二氟-4-{2-[3-甲基-3-((3aR，6aS)-2-甲基-八氢-环戊[c]吡咯-5α-基)-脲基]-吡啶-4-基氧基}-苯基)-1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰2(60mg，淡黄色固体)，产率：35.9％。
MS m/z(ESI)：633[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.44(s，1H)，8.83(s，1H)，8.64(m，1H)，8.59(m，1H)，8.20(m，2H)，7.64(m，3H)，7.45(m，3H)，6.78(m，1H)，6.66(m，1H)，4.70(m，1H)，2.77(m，3H)，2.50(m，3H)，2.22(m，4H)，2.00(m，2H)，1.77(m，2H)，1.46(m，2H)
实施例3
[(3aR，6aS)-4-(2，5-二氟-4-{[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺基]-氨基}-
苯氧基)-吡啶-2-基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酰胺
第一步
(3aR，6aS)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯
将5-氧代-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯1a(10.00g，44.44mmol)溶于400mL二氯甲烷中，加入8.00g烘干的分子筛和1-甲基-哌嗪(7.80mL，66.67mmol)，反应30分钟，加入氰基硼氢化钠(5.58g，17.78mmol)和60mL甲醇，继续反应16小时。减压浓缩反应液，得到标题产物的：(3aR，6aS)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯3a(20.00g，棕色油状物)，不经分离直接用于下步反应。MS m/z(ESI)：310[M+1]
第二步
(3aR，6aS)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-八氢-环戊[c]吡咯盐酸盐
将粗品(3aR，6aS)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯3a(13.73g，44.44mmol)溶于250mL甲醇中，加入200mL 4.3M氯化氢的甲醇溶液，反应2小时。减压浓缩反应液，残余物加入50mL乙酸乙酯，减压浓缩，真空干燥，得到标题产物(3aR，6aS)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-八氢-环戊[c]吡咯盐酸盐3b(9.09g，白色固体)，产率：64.2％。
MS m/z(ESI)：210[M+1]
第三步
[(3aR，6aS)-4-(2，5-二氟-4-{[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺基]-氨基}-苯氧基)-吡啶-2-基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酰胺
将[4-(2-氨基-吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟-苯基]-1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺1d(100mg，0.22mmol)溶于4mL四氢呋喃中，依次加入0.3mL三乙胺和氯甲酸苯酯(83μL，0.66mmol)，反应3.5小时。减压浓缩反应液，残余物加入60mL乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液(V/V＝2∶1)的混合溶液，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残余物加入4mL
N，N-二甲基甲酰胺和1mL三乙胺和(3aR，6aS)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-八氢-环戊[c]吡咯盐酸盐3b(280mg，0.88mmol)，反应16小时。将反应液倒入60mL乙酸乙酯和20mL饱和氯化钠溶液(V/V＝2∶1)的混合溶液中，分液，有机相依次用1M氢氧化钠溶液(20mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物[(3aR，6aS)-4-(2，5-二氟-4-{[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺基]-氨基}-苯氧基)-吡啶-2-基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酰胺3(45mg，淡黄色固体)，产率：29.8％。
MS m/z(ESI)：688[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.45(s，1H)，8.81(s，1H)，8.63(m，2H)，8.16(m，2H)，7.62(m，6H)，6.76(m，2H)，4.04(m，1H)，3.45(m，7H)，2.51(m，4H)，2.11(m，4H)，1.40(m，6H)
实施例4
(3-氟-4-{2-[3-甲基-3-((3aR，6aS)-2-甲基-八氢-环戊[c]吡咯-5α-基)-脲基]-吡啶-4-基氧
基}-苯基)-1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺
第一步
[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯氧基)-吡啶-2-基]-氨基二甲酸二苯酯
将[4-(2-氨基-吡啶-4-基氧基)-3-氟-苯基]-1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺4a(217mg，0.50mmol，采用公知的方法“US20050245530”制备而成)溶于4mL四氢呋喃中，加入三乙胺(152mg，1.50mmol)和氯甲酸苯酯(235mg，1.50mmol)，反应10分钟。向反应液中加入20mL乙酸乙酯，依次用1M氢氧化钠溶液(10mL)，水(10mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯氧基)-吡啶-2-基]-氨基二甲酸二苯酯4b(387mg，淡黄色固体)，不经分离直接用于下一步反应。
第二步
(3-氟-4-{2-[3-甲基-3-((3aR，6aS)-2-甲基-八氢-环戊[c]吡咯-5α-基)-脲基]-吡啶-4-基氧基}-苯基)-1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺
将粗品[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯氧基)-吡啶-2-基]-氨基二甲酸二苯酯4b(387mg，0.57mmol)溶于4mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入三乙胺(303mg，3mmol)和(3aR，6aS)-(2-甲基-八氢-环戊[c]吡咯-5-基)-甲胺2e(308mg，2mmol)，反应16小时。加入30mL乙酸乙酯和水的混合溶剂(V/V＝2∶1)，分液，有机相依次用1M氢氧化钠溶液(10mL)，水(10mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3-氟-4-{2-[3-甲基-3-((3aR，6aS)-2-甲基-八氢-环戊[c]吡咯-5α-基)-脲基]-吡啶-4-基氧基}-苯基)-1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺4(140mg，白色固体)，产率：45.6％。
MS m/z(ESI)：670[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.95(s，1H)，8.75(m，1H)，8.04(d，1H)，7.98(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.62(m，1H)，7.42-7.09(m，7H)，6.61(t，1H)，6.48(dd，1H)，4.80(m，1H)，2.89-2.69(m，5H)，2.42(m，2H)，2.29(s，3H)，2.11(m，2H)，1.72(m，2H)，1.61(m，2H)
实施例5
(3aR，6aS)-[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺基]-氨基}-苯氧
基)-吡啶-2-基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-六氧-环戊[c]吡咯-2-甲酰胺
将[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯氧基)-吡啶-2-基]-氨基二甲酸二苯酯4b(312mg，0.46mmol)溶于4mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入三乙胺(280mg，2.76mmol)和(3aR，6aS)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-八氢-环戊[c]吡咯盐酸盐3b(586mg，1.84mmol)，反应16小时。加入30mL乙酸乙酯和水的混合溶剂(V/V＝2∶1)，分液，有机相依次用1M氢氧化钠溶液(10mL)、水(10mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)-[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺基]-氨基}-苯氧基)-吡啶-2-基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酰胺5(74mg，白色固体)，产率：24.0％。
MS m/z(ESl)：670[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ11.94(s，1H)，8.73(m，1H)，8.01(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.70(s，1H)，7.62(m，1H)，7.42(m，1H)，7.33-7.25(m，4H)，7.11(t，2H)，6.91(t，1H)，6.50(m，1H)，3.60(m，2H)，3.39(m，2H)，2.69-2.57(m，10H)，2.28(s，3H)，2.17(m，2H)，1.41(m，2H)
实施例6
(3aR，6aS)-[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺基]-氨基}-苯氧
基)-吡啶-2-基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酰胺
第一步
4-氨基-3-氟-苯酚
将3-氟-4-硝基-苯酚6a(15.71g，0.10mol)和钯/碳(1.57g，10％)溶于120mL甲醇中，氢气氛下反应16小时。垫硅胶过滤反应液，滤饼用100mL甲醇淋洗，减压浓缩滤液，得到标题产物4-氨基-3-氟-苯酚6b(11.80g，褐色固体)，产率：92.8％。MS m/z(ESI)：128[M+1]
第二步
4-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-吡啶-2-甲酰胺
将4-氨基-3-氟-苯酚6b(11.80g，93mmol)溶于70mL二甲亚砜中，加入叔丁氧钾(16.72g，149mmol)，在0℃下反应1.5小时，加入4-氯-吡啶-2-甲酰胺6c(9.71
g，62mmol，采用公知的方法“专利US20050245530”制备而成)，80～85℃下反应3小时，冷至室温，滴加140mL 1M氢氧化钠溶液，反应16小时。过滤，滤饼依次用水(140mL×3)，正己烷洗涤(50mL×2)，真空干燥，得到标题产物4-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-吡啶-2-甲酰胺6d(8.10g，紫色固体)，产率：52.9％。
MS m/z(ESI)：248[M+1]
第三步
4-(3-氟-4-{[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-酰胺基]-氨基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酰胺
将1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酸6e(1.40g，6mmol)溶于30mL二氯甲烷中，加入双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(1.53g，6mmol)，反应15分钟，加入4-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-吡啶-2-甲酰胺6d(0.74g，3mmol)和二异丙基乙胺(2.33g，18mmol)，反应64小时。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(30mL×3)，减压浓缩滤液，残余物加入75mL乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液(V/V＝2∶0)的混合溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，有机相依次用饱和碳酸钠溶液(50mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，用乙酸乙酯重结晶。得到标题产物4-(3-氟-4-{[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-酰胺基]-氨基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酰胺6f(250mg，黄色固体)，产率：18.0％。
MS m/z(ESI)：463[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ12.07(s，1H)，8.75～8.42(m，3H)，7.88～7.49(m，3H)，7.41(m，2H)，7.27～6.58(m，8H)，5.56(s，1H)
第四步
[4-(2-氨基-吡啶-4-基氧基)-2-氟-苯基]-1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺
将4-(3-氟-4-{[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺基]-氨基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酰胺6f(250mg，0.54mmol)溶于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入水
(0.024mL，1.35mmol)，双(三氟乙酰氧基)碘苯(465mg，1.08mmol)和吡啶(128mg，1.62mmol)，室温反应16小时，在60℃下反应0.5小时。向反应液中加入25mL0.5M氢氧化钠溶液，过滤，滤饼用50mL水洗涤，真空干燥，得到标题产物[4-(2-氨基-吡啶-4-基氧基)-2-氟-苯基]-1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺6g(207mg，黄色固体)，产率：88.1％。
MS m/z(ESI)：435[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ12.01(s，1H)，8.74(m，1H)，8.73(m，1H)，7.95(d，1H)，7.60～5.97(m，12H)，4.42(s，2H)
第五步
[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯氧基)-吡啶-2-基]-氨基二甲酸二苯酯
将[4-(2-氨基-吡啶-4-基氧基)-2-氟-苯基]-1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺6g(207mg，0.48mmol)溶于20mL四氢呋喃中，在0℃下加入三乙胺(144mg，1.43mmol)和氯甲酸苯酯(224mg，1.43mmol)，反应16小时。减压浓缩反应液，加入45mL乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液(V/V＝2.5∶2)的混合溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相依次用水(40mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯氧基)-吡啶-2-基]-氨基二甲酸二苯酯6h(282mg，黄色固体)，不经分离直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：675[M+1]
第六步
将[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯氧基)-吡啶-2-基]-氨基二甲酸二苯酯6h(310mg，0.46mmol)溶于8mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入(3aR，6aS)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-八氢-环戊[c]吡咯盐酸盐3b(586mg，1.84mmol)和三乙胺(745mg，7.36mmol)，反应16小时。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×4)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，粗品用HPLC制备色谱法纯化，得到标题产物(3aR，6aS)-[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺基]-氨基}-苯氧基)-吡啶-2-基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酰胺6(102mg，白色固体)，产率：33.1％。
MS m/z(ESI)：670[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.24(d，1H)，8.75(s，1H)，8.62-8.52(m，2H)，8.15(m，2H)，7.63-7.07(m，7H)，6.75(t，1H)，6.61(d，1H)，3.62(m，2H)，3.43(d，2H)，2.56(m，2H)，2.49(m，1H)，2.34(m，6H)，2.12(s，3H)，2.08(m，2H)，1.23(m，2H)
实施例7
(3aR，6aS)-[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟-苯基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺基]-氨基}-苯氧
基)-吡啶-2-基]-5β-羟基六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酰胺
将[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯氧基)-吡啶-2-基]-氨基二甲酸二苯酯6h(280mg，0.42mmol)溶于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入(3aR，6aS)-八氢-环戊[c]吡咯-5-醇1c(211mg，1.66mmol)和三乙胺(168mg，1.66mmol)，反应16小时。反应液加入20mL饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取(20mL×4)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)-[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺基]-氨基}-苯氧基)-吡啶-2-基]-5β-羟基六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酰胺7(70mg，黄色固体)，产率：28.8％。
MS m/z(ESI)：588[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.25(s，1H)，8.71(s，1H)，8.62(t，1H)，8.54(t，1H)，8.14(m，2H)，7.63(m，2H)，7.52(d，1H)，7.43(m，2H)，7.29(t，1H)，7.06(d，1H)，6.76(t，1H)，6.61(d，1H)，4.63(d，1H)，4.07(m，2H)，3.53(t，2H)，3.33(m，2H)，2.02(m，2H)，1.33(m，2H)
实施例8
(2-氟-4-{2-[3-甲基-3-((3aR，6aS)-2-甲基-八氢-环戊[c]吡咯-5α-基)-脲基]-吡啶-4-基氧
基}-苯基)-1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺
将[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯氧基)-吡啶-2-基]-氨基二甲酸二苯酯6h(270mg，0.40mmol)溶于6mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入(3aR，6aS)-(2-甲基-八氢-环戊[c]吡咯-5-基)-甲胺2e(247mg，1.60mmol)和三乙胺(162mg，1.60mmol)，反应16小时。加入20mL饱和碳酸钠溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×4)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(2-氟-4-{2-[3-甲基-3-((3aR，6aS)-2-甲基-八氢-环戊[c]吡咯-5α-基)-脲基]-吡啶-4-基氧基}-苯基)-1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺8(90mg，黄色固体)，产率：36.7％。
MS m/z(ESI)：615.0[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.24(s，1H)，8.79(s，1H)，8.62(t，1H)，8.55(t，1H)，8.14(d，2H)，7.62(m，2H)，7.44(m，3H)，7.28(m，1H)，7.04(d，1H)，6.74(t，1H)，6.62(t，1H)，4.76(m，1H)，2.80(s，3H)，2.54(m，4H)，2.16(s，3H)，1.69(m，2H)，1.45(m，2H)
实施例9
N-(2，5-二氟-4-(2-(3-((3aR，6aS)-5β-羟基八氢并环戊二烯-2β-基)-3-甲基脲基)吡啶-4-
基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
第一步
(1R，5S)-3β-甲氨基-7，7-(亚乙基缩醛)二环[3.3.0]辛烷
将(1S，5R)-7，7-(亚乙基缩醛)二环[3.3.0]辛烷-3-酮9a(3.30g，18.10mmol，采用公制的方法“WO2007112669”制备而成)溶于30mL二氯甲烷中，加入适量
分子筛和甲胺盐酸盐(3.67g，54.40mmol)，反应3.5小时，加入10mL甲醇和氰基硼氢化钠(3.43g，54.40mmol)，继续反应1小时。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到标题产物(1R，5S)-3β-甲氨基-7，7-(亚乙基缩醛)二环[3.3.0]辛烷9b(3.56g，无色油状物)，不经分离直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：198[M+1]
第二步
(3aR，6aS)-5β-甲氨基-六氢-并环戊二烯-2-酮
将粗品(1R，3S，5S)-3-甲氨基-7，7-(亚乙基缩醛)二环[3.3.0]辛烷9b(3.56g，18.1
mmol)溶于50mL四氢呋喃和水(V/V＝4∶1)的混合溶剂中，加入2.5mL浓盐酸，反应1.5小时。反应液加入氢氧化钠调pH值至7，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(3aR，6aS)-5β-甲氨基-六氢-环戊[c]吡咯-2-酮9c(2.77g，淡黄色油状物)，不经分离直接用于下一步反应。
第三步
(3aR，6aS)-5β-甲氨基-八氢-环戊[c]吡咯-2-醇
将粗品(3aR，6aS)-5β-甲氨基-六氢-环戊[c]吡咯-2-酮9c(2.77g，18.10mmol)溶于50mL甲醇中，冰浴冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(757mg，19.90mmol)，在0℃下反应1小时。加入10mL 1M盐酸，反应液用10mL 1M氢氧化钠溶液调pH值至10，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)-5β-甲氨基-八氢-环戊[c]吡咯-2-醇9d(2.70g，无色油状物)，产率：96.4％。
MS m/z(ESI)：156[M+1]
第四步
N-(2，5-二氟-4-(2-(3-((3aR，6aS)-5β-羟基八氢并环戊二烯-2β-基)-3-甲基脲基)吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将[4-(2-氨基-吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟-苯基]-1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺1d(180mg，0.40mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入1mL三乙胺和氯甲酸苯酯(151μL，1.20mmol)，反应0.5小时。减压浓缩反应液，加入60mL乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液(V/V＝2∶1)的混合溶液，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残余物加入3mL N，N-二甲基甲酰胺和1mL三乙胺，加入(3aR，6aS)-5β-甲氨基-八氢-环戊[c]吡咯-2-醇9d(248mg，1.6mmol )，反应16小时。将反应液倒入60mL乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液(V/V＝2∶1)的混合溶液中，分液，有机相依次用1M氢氧化钠溶液(20mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(2，5-二氟-4-{2-[3-((3aR，6aS)-5-羟基-八氢-环戊[c]吡咯-2-基)-3-甲基-脲基]-吡啶-4-基氧基}-苯基)-1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺9(120mg，黄色固体)，产率：47.4％。
MS m/z(ESI)：634[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.45(s，1H)，8.83(s，1H)，8.63(m，1H)，8.52(m，1H)，8.18(m，2H)，7.64(m，3H)，7.45(m，3H)，6.78(m，1H)，6.65(m，1H)，4.51(m，1H)，4.44(m，1H)，4.13(m，1H)，2.78(s，3H)，2.33(m，2H)，1.85(m，4H)，1.60(m，2H)，1.43(m，2H)
实施例10
(3aR，6aS)-N-(4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二羟基吡啶-3-酰胺基)苯氧基)吡
啶-2-基)-5β-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
将[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯氧基)-吡啶-2-基]-氨基二甲酸二苯酯4b(339mg，0.50mmol)溶于4mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入三乙胺(304mg，3mmol)和(3aR，6aS)-八氢-环戊[c]吡咯-5-醇1c(294mg，2mmol)，反应16小时。反应液加入30mL乙酸乙酯和水(V/V＝2∶1)的混合溶剂，分液，有机相依次用1M氢氧化钠溶液(10mL)，水(10mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，有固体析出，用适量乙酸乙酯洗涤，用甲醇重结晶，得到标题产物(3aR，6aS)-N-(4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二羟基吡啶-3-酰胺基)苯氧基)吡啶-2-基)-5β-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺10(40mg，白色固体)，产率：13.6％。
MS m/z(ESI)：588[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.99(s，1H)，8.78(m，1H)，8.05(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.76(s，1H)，7.66(m，1H)，7.45(m，2H)，7.37-7.29(m，4H)，7.16(t，1H)，6.65(t，1H)，6.56(m，1H)，4.41(m，1H)，3.70(m，2H)，3.55(m，2H)，2.77(m，2H)，2.25(m，2H)，1.82(br.s，1H)，1.62(m，2H)
实施例11
N-(2-氟-4-(2-(3-((3aR，6aS)-5β-羟基八氢并环戊二烯-2β-基)-3-甲基脲基)吡啶-4-基氧
基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯氧基)-吡啶-2-基]-氨基二甲酸二苯酯6h(372mg，0.55mmol)溶于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入(3aR，6aS)-5-甲氨基-八氢-环戊[c]吡咯-2-醇9d(342mg，2.21mmol)和三乙胺(223mg，2.21mmol)，反应16小时。加入80mL乙酸乙酯和饱和碳酸钠溶液(V/V＝3∶1)的混合溶液，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-(2-氟-4-(2-(3-((3aR，6aS)-5β-羟基八氢并环戊二烯-2β-基)-3-甲基脲基)吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺11(100mg，白色固体)，产率：29.5％。
MS m/z(ESI)：616[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.25(s，1H)，8.79(s，1H)，8.62(m，2H)，8.15(t，2H)，7.62(m，2H)，7.45(m，2H)，7.29(d，1H)，7.06(d，1H)，6.76(t，1H)，6.61(d，1H)，4.43(m，2H)，4.17(m，1H)，2.78(s，3H)，2.33(t，2H)，1.83(m，4H)，1.57(m，2H)，1.42(m，2H)，1.24(s，1H)
实施例12
(3aS，6aR)N-(4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)吡啶
-2-基)-5α-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
第一步
(3aR，6aS)-2-{4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)吡啶-2-基-氨基甲酰基}十氢环戊[c]吡咯-5α-基-4-硝基苯甲酯
将(3aR，6aS)-[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺基]-氨基}-苯氧基)-吡啶-2-基]-5β-羟基六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酰胺10(588mg，1mmol)溶于25mL四氢呋喃中，依次加入4-硝基苯甲酸(672mg，4.02mmol)和三苯基膦(1.05g，3.99mmol)，在0℃下逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(700mg，4.02mmol)，10℃反应12小时，在40℃下反应3小时。反应液加入75mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(40mL×2)，水相用乙酸乙酯萃取(40mL)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)-2-{4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)吡啶-2-基-氨基甲酰基}十氢环戊[c]吡咯-5α-基-4-硝基苯甲酯12a(274mg，白色固体)。产率：37.2％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.98(s，1H)，8.76-8.74(m，1H)，8.30-8.27(m，2H)，8.19-8.17(m，2H)，8.01-7.95(m，2H)，7.77(d，1H)，7.42-7.40(m，2H)，7.30-7.25(m，3H)，7.14-7.10(m，1H)，6.65-6.57(m，2H)，5.59-5.57(m，1H)，4.06-4.03(m，1H)，3.74-3.73(m，2H)，3.42-3.39(m，2H)，3.03-3.01(m，2H)，2.23-2.21(m，2H)，2.05-2.01(m，2H)
第二步
(3aS，6aR)-N-(4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)吡啶-2-基)-5α-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
将(3aR，6aS)-2-{4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)吡啶-2-基-氨基甲酰基}十氢环戊[c]吡咯-5α-基-4-硝基苯甲酯12a(274mg，0.37mmol)溶于40mL甲醇和氯仿(V/V＝1∶1)的混合溶剂中，加入氢氧化钾(21mg，0.37mmol)，反应1小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，6aR)-N-(4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)吡啶-2-基)-5α-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺12(162mg，白色固体)。产率：74.7％。
MS m/z(ESI)：588[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.96(s，1H)，8.75-8.72(m，1H)，7.95-7.90(m，2H)，7.69-7.61(m，2H)，7.43-7.40(m，2H)，7.33-7.24(m，3H)，7.13-7.09(m，2H)，6.63-6.51(m，2H)，4.51-4.49(m，1H)，3.66-3.61(m，2H)，3.29-3.25(m，2H)，2.98-2.93(m，2H)，1.97-1.92(m，2H)，1.76-1.70(m，2H)
实施例13
(3aR，6aS)-N-(4-(4-(4-乙氧基-1-(4-氟苯基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-2-氟苯
氧基)吡啶-2-基)-5β-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
第一步
4-(4-{[4-乙氧基-1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羰基]-氨基}-2-氟-苯氧基)-吡啶-2-羧酸
将4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸13b(2.89g，10.10mmol，采用公知的方法“WO2009094427”制备而成)溶于44mL甲苯中，加入二氯亚砜(5.56mL，78.38mmol)，反应3小时。减压浓缩，加入50mL甲苯溶解，减压浓缩得固体，备用。
将4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶甲酰胺13a(1.92g，7.76mmol，采用公知的方法“CN200680021939”制备而成)溶于70mL四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺(V/V＝4∶3)的混合溶剂中，缓慢加入二异丙基乙胺(1.20g，9.31mmol)和上述备用固体，反应12小时。向反应液中加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(150mL)，有机相依次用饱和碳酸氢钠(100mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-(4-{[4-乙氧基-1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羰基]-氨基}-2-氟-苯氧基)-吡啶-2-甲酰胺13c(3.10g，黄色固体)，产率：78.9％。
MS m/z(ESI)：507[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.59(s，1H)，8.40(d，1H)，7.95-7.91(dd，1H)，7.84(d，1H)，7.70(d，1H)，7.51(d，1H)，7.38-7.35(m，2H)，7.27-7.21(m，3H)，7.09-7.07(m，1H)，6.97-6.95(m，1H)，6.36(d，1H)，5.76(m，1H)，4.36(q，2H)，1.57(t，3H)
第二步
4-乙氧基-1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟-苯基]-胺
将4-(4-{[4-乙氧基-1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-氧代]-氨基}-2-氟-苯氧基)-吡啶-2-甲酰胺13c(3.10g，6.12mmol)溶于40mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入水(276mg，15.3mmol)和吡啶(1.45g，18.36mmol)，分批加入双(三氟乙酰氧基)碘苯(5.26g，12.24mmol)，反应12小时。反应液用100)mL乙酸乙酯稀释，依次用水(80mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(80mL)，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，重结晶(适当比例的体系B，50mL)，得到标题产物4-乙氧基-1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸基[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟-苯基]-胺13d(1.16g，粉红色固体)。产率：40.0％。
MS m/z(ES1)：479[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.64(s，1H)，7.97-7.93(m，2H)，7.86(d，2H)，7.69(br.s，2H)，7.49-7.34(m，6H)，6.72-6.69(dd，1H)，6.52(d，1H)，6.12(d，1H)，4.26(q，2H)，1.29(t，3H)
第三步
(3aR，6aS)-N-(4-(4-(4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-2-氟苯氧基)吡啶-2-基)-5β-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
将4-乙氧基-1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸基[4-(2-氨基-吡啶-4-基氧基)-3-氟-苯基]-胺13d(479mg，1mmol)溶于40mL四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺(V/V＝1∶1)的混合溶剂中，依次加入三乙胺(304mg，3mmol)和氯甲酸苯酯(470mg，3mmol)，反应20小时。反应液加入100mL乙酸乙酯，依次用水(50mL×2)，1M氢氧化钠溶液(50mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。残余物溶于20mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入三乙胺(608mg，6mmol)和(3aR，6aS)-八氢-环戊[c]吡咯-5β-醇1c(588mg，4mmol)，反应12小时。反应液加入100mL乙酸乙酯，依次用水(50mL×2)，1M氢氧化钠溶液(50mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物用20mL乙酸乙酯溶解，在60℃下搅拌20分钟，静置20分钟，过滤，得到标题产物(3aR，6aS)-N-(4-(4-(4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-2-氟苯氧基)吡啶-2-基)-5β-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺13(0.18g，白色固体)。产率：28.0％。
MS m/z(ESI)：632[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.51(s，1H)，8.00(d，1H)，7.93-7.90(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.50(d，1H)，7.39-7.35(m，2H)，7.27-7.22(m，4H)，7.07(t，1H)，6.51-6.48(m，1H)，6.35(d，1H)，4.38-4.33(m，3H)，3.68-3.64(m，2H)，3.53-3.499(m，2H)，2.75-2.71(m，2H)，2.24-2.17(m，2H)，1.61-1.55(m，5H)
实施例14
(3aS，6aR)-N-(4-(4-(4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-2，5-
二氟苯氧基)吡啶-2-基)-5β-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
第一步
4-(4-{[4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羰基]-氨基}-2，5-二氟苯氧基)-吡啶-2-甲酰胺
将4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸13b(2.77g，0.01mol，采用公知的方法“WO2009094427”制备而成)溶于40mL甲苯中，加入二氯亚砜(2.2mL，0.03mol)，在120～130℃下回流分水至无水状态，备用。
将4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶甲酸14a(2.65g，0.01mol，采用公知的方法“CN200680021939”制备而成)溶于50mL四氢呋喃中，加入上述备用溶液和二异丙基乙胺(5.20mL，0.03mol)，反应12小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(100mL)，滤液减压浓缩，加入乙酸乙酯溶解(200mL)，依次用0.5M氢氧化钠溶液(50mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，乙酸乙酯重结晶(30mL)，得到标题产物4-(4-{[4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羰基]-氨基}-2，5-二氟苯氧基)-吡啶-2-甲酰胺14b(2.07g，39.5％)。
MS m/z(ESI)：525[M+1]
第二步
4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基]-胺
将4-(4-{[4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羰基]-氨基}-，5-二氟苯氧基)-吡啶-2-甲酰胺14b(2.07g，3.95mmol)溶于30mLN，N-二甲基甲酰胺中，在0℃下依次加入水(180mg，9.88mmol)和吡啶(0.96mL，11.86mmol)，分批加入二(三氟乙酸)碘苯(3.40g，7.91mmol)，反应12小时。减压蒸馏除去N，N-二甲基甲酰胺，冷却至室温，残余物加入25mL水和15mL 1M氢氧化钠溶液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL×2)，饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，重结晶(适当比例的体系B，60mL)，得到标题产物4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基]-胺14c(1.94g，粉红色固体)。产率：98.8％。
MS m/z(ESI)：497[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.14(s，1H)，8.32(dd，1H)，7.93(d，1H)，7.86(d，1H)，7.60-7.43(m，2H)，7.42-7.32(m，2H)，6.56(d，3H)，6.41-6.25(m，1H)，5.99-5.86(m，1H)，4.29(q，2H)，4.03(d，1H)，1.99(s，1H)，1.34(t，3H)，1.17(t，1H)
第三步
4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基]-氨基二甲酸二苯酯
将4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基]-胺14c(1.94g，3.91mmol)溶于50mL四氢呋喃中，在0℃下依次加入三乙胺(1.63mL，11.72mmol)和氯甲酸苯酯(1.47mL，11.72mmol)，反应12小时。减压浓缩反应液，残余物加入200mL乙酸乙酯，过滤，滤液依次用水(60mL×2)和饱和氯化钠溶液(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基]-氨基二甲酸二苯酯14d(3.30g，黄色固体)。
MS m/z(ESI)：617[M+1]
第四步
(3aS，6aR)-N-(4-(4-(4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-2，5-二氟苯氧基)吡啶-2-基)-5β-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
将4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基]-氨基二甲酸二苯酯14d(3.30g，3.91mmol)溶于25mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入(3aR，6aS)-八氢-环戊[c]吡咯-5β-醇1c(994mg，7.81mmol)和三乙胺(4.13mL，31.91mmol)，反应24小时。加入120mL饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×4)，合并有机相，依次用水(100mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，6aR)-N-(4-(4-(4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-2，5-二氟苯氧基)吡啶-2-基)-5β-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺14(0.54g，白色固体)。产率：21.3％。
MS m/z(ESI)：651[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.21(s，1H)，8.74(s，1H)，8.33(dd，1H)，8.12(d，1H)，7.93(d，1H)，7.58-7.46(m，3H)，7.44-7.25(m，2H)，6.63(dd，1H)，6.56(d，1H)，4.61(d，1H)，4.30(q，2H)，4.16-3.94(m，1H)，3.66-3.44(m，2H)，3.44-3.33(m，2H)，2.54(br.s.，1H)，2.08-1.93(m，2H)，1.40-1.32(m，3H)，1.32-1.27(m，1H)，1.26-1.14(m，1H)
实施例15
(3aS，6aR)-N-(4-(4-(4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-2，5-二
氟苯氧基)吡啶-2-基)-5α-羟基六氢环戊[c]吡咯-2-(1H)-甲酰胺
第一步
(3aS，6aR)-2-((4-(4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-2，5-二氟苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-十氢环戊[c]吡咯-5α-基-4-硝基苯甲酸酯
将(3aS，6aR)-N-(4-(4-(4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-2，5-二氟苯氧基)吡啶-2-基)-5β-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺14(0.46g，0.71mmol)溶于20mL四氢呋喃中，依次加入4-硝基苯甲酸(473mg，2.83mmol)和三苯基膦(743mg，2.83mmol)，在0℃下缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(493mg，2.83mmol)，室温反应12小时。减压浓缩反应液，残余物用35mL乙酸乙酯溶解，搅拌30分钟，有固体析出，抽滤，滤液依次用0.5M氢氧化钠溶液(25mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(25mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液；滤饼用50mL二氯甲烷溶解，依次用0.5M氢氧化钠溶液(25mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(25mL)，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩；合并残余物，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，6aR)-2-((4-(4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-2，5-二氟苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-十氢环戊[c]吡咯-5α-基-4-硝基苯甲酸酯15a(410mg，黄色固体)，产率：72.6％。
MS m/z(ESI)：797[M-1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.23(s，1H)，8.81(s，1H)，8.42-8.30(m，3H)，8.25-8.16(m，2H)，8.14(d，1H)，7.93(d，1H)，7.63(s，1H)，7.54-7.47(m，3H)，7.43-7.29(m，2H)，6.65(dd，1H)，6.57(d，1H)，5.76(s，1H)，5.47(dt，J＝5.3Hz，1H)，4.30(q，2H)，4.03(q，1H)，3.66-3.50(m，2H)，3.40-3.32(m，2H)，2.94-2.83(m，2H)，2.14-2.04(m，2H)，1.99(s，1H)，1.94-1.84(m，2H)，1.36(t，3H)，1.18(t，1H)
第二步
(3aS，6aR)-N-(4-(4-(4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-2，5-二氟苯氧基)吡啶-2-基)-5α-羟基六氢环戊[c]吡咯-2-(1H)-甲酰胺
将(3aS，6aR)-2-((4-(4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-2，5-二氟苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-十氢环戊[c]吡咯-5-基-4-硝基苯甲酸酯15a(410mg，0.51mmol)溶于40mL甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中(V/V＝5∶3)，加入32mg氢氧化钾，反应7小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，6aR)-N-(4-(4-(4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-2，5-二氟苯氧基)吡啶-2-基)-5α-羟基六氢环戊[c]吡咯-2-(1H)-甲酰胺15(110mg，白色固体)，产率：33.0％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.37-1.24(m，1H)，8.74(s，1H)，8.36(dd，1H)，8.12(d，1H)，7.98(d，1H)，7.57-7.45(m，4H)，7.42-7.35(m，2H)，6.64(dd，1H)，6.60(d，1H)，4.47(d，1H)，4.21(d，1H)，4.03(q，1H)，3.98(s，2H)，3.51(dd，2H)，3.25-3.19(m，1H)，2.79-2.69(m，2H)，1.99(s，1H)，1.91(s，1H)，1.77-1.66(m，2H)，1.59-1.49(m，2H)，1.24(s，1H)，1.18(t，2H)
实施例16
(3aR，6aS)-N-(4(4-(4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-2-氟苯
氧基)吡啶-2-基)-5α-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
第一步
(3aR，6aS)-5α-(4-硝基苯酰氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
将(3aS，6aR)-5β-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯1b(5.00g，22mmol)溶于250mL四氢呋喃中，依次加入4-硝基苯甲酸(14.70g，88mmol)和三苯基膦(23.08g，88mmol)，在0℃下缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(15.32g，88mmol)，室温反应12小时，在50℃下继续反应3小时。反应液加入230mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(160mL×2)，水相用乙酸乙酯萃取(160mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物加入30mL甲基叔丁基醚于-18℃静置20小时，加入30mL乙酸乙酯，过滤，滤饼用30mL甲基叔丁基醚洗涤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)--5α-(4-硝基苯酰氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯16a(3.80g，白色固体)，产率：47.2％。
第二步
(3aS，6aR)-5α-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
将(3aR，6aS)-5-(4-硝基苯酰氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯16a(3.80g，10.38mmol)溶于1200mL乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂中(V/V＝1∶1)，加入710mg氢氧化钾，反应1小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，6aR)-5α-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯16b(1.98g，白色固体)，产率：84.3％。
第三步
(3aR，6aS)-八氢-环戊[c]吡咯-5α-醇盐酸盐
将(3aS，6aR)-5α-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯16b(1.98g，17.8mmol)溶于13mL乙酸乙酯中，加入8mL 5.05M氯化氢的1，4-二氧六环溶液，反应3小时。减压浓缩反应液，残余物用60mL乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂(V/V＝1∶1)溶解，加入10mL三乙胺，搅拌30分钟。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)-八氢-环戊[c]吡咯-5α-醇盐酸盐16c(480mg，灰白色固体)，产率：43.6％。
MS m/z(ESI)：128[M+1]
第四步
(3aR，6aS)-N-(4-(4-(4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-2-氟苯氧基)吡啶-2-基)-5α-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
将4-乙氧基-1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(2-氨基-吡啶-4-基氧基)-3-氟-苯基]-胺13d(377mg，0.79mmol)溶于10mL四氢呋喃中，在0℃下依次加入0.45mL三乙胺和氯甲酸苯酯(370mg，2.4mmol)，在0℃下反应30分钟，减压浓缩，残余物加入40mL乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液(40mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物溶于4mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入1mL三乙胺和(3aR，6aS)-八氢-环戊[c]吡咯-5α-醇16c(400mg，3.16mmol)，室温反应12小时，45℃反应2小时。反应液减压浓缩，残余物加入75mL乙酸乙酯溶解，依次用1M氢氧化钠溶液(30mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)-N-(4-(4-(4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-2-氟苯氧基)吡啶-2-基)-5α-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺16(80mg，黄色固体)。产率：16.1％。
MS m/z(ESI)：632[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.55(s，1H)，8.69(s，1H)，8.10(d，J＝5.8Hz，1H)，7.92-7.82(m，2H)，7.51-7.42(m，3H)，7.42-7.26(m，3H)，6.60(m，1H)，6.51(d，J＝8.0Hz，1H)，4.46(d，J＝3.8Hz，1H)，4.26(d，J＝7.0Hz，3H)，3.53-3.46(m，2H)，3.25-3.17(m，2H)，2.77-2.68(m，2H)，1.69(m，2H)，1.53(m，2H)，1.30(m，3H)
实施例17
(3aS，6aR)-N-{4-(2，5-二氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)
吡啶-2-基}-5α-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
第一步
(3aS，6aR)-N-{4-(2，5-二氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)-六氢环戊[c]吡咯-5α-基-4-硝基苯甲酸酯
将(3aS，6aR)-N-{4-(2，5-二氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)吡啶-2-基}-5β-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1氢)-甲酰胺1(600mg，0.99mmol)溶于60mL四氢呋喃中，依次加入4-硝基苯甲酸(672mg，4.1mmol)和三苯基膦(936mg，4mmol)，0℃缓慢滴加693mg偶氮二甲酸二乙酯，室温反应12小时。减压浓缩反应液，残余物用150mL二氯甲烷溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(60mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)-N-{4-(2，5-二氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)-六氢环戊[c]吡咯-5α-基-4-硝基苯甲酸酯17a(600mg，黄色固体)，产率：80％。
第二步
(3aS，6aR)-N-{4-(2，5-二氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)吡啶-2-基}-5α-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
将(3aR，6aS)-N-{4-(2，5-二氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)吡啶-2-基}氨基甲酰基)-六氢环戊[c]吡咯-5α-基-4-硝基苯甲酸酯17a(600mg，0.8mmol)溶于30mL甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中(V/V＝1/2)，加入44mg氢氧化钾，反应1小时。直接用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化反应液，得到标题产物(3aS，6aR)-N-{4-(2，5-二氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)吡啶-2-基}-5α-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺17(420mg，白色固体)，产率：87％。
MS m/z(ESI)：606.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCL3)δ12.17(m，1H)，8.77(dd，J＝2.3，7.3Hz，1H)，8.64(dd，J＝7.3，12.3Hz，1H)，8.07(d，J＝6.0Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.73(m，1H)，7.51(m，2H)，7.30(m，3H)，7.02(dd，J＝7.0，10.3Hz，1H)，6.70(m，2H)，4.59(m，1H)，3.71(m，2H)，3.38(m，2H)，3.07(m，2H)，2.04(m，2H)，1.83(m，2H)
实施例18
(3aR，6aS)-N-(4-(4-(4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-3-氟苯
氧基)吡啶-2-基)-5β-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
第一步
4-(4-{[4-乙氧基-1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羰基]-氨基}-3-氟-苯氧基)-吡啶-2-甲酰胺
将4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸13b(2.44g，8.8mmol，采用公知的方法“WO2009094427”制备而成)溶于30mL四氢呋喃中，滴入2滴N，N-二甲基甲酰胺催化反应，加入二氯亚砜(1.75mL，24mmol)，反应2小时，减压浓缩，加入25mL四氢呋喃溶解，0℃加入4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶甲酰胺6d(1.98g，8mmol，采用公知的方法“CN200680021939”制备而成)和二异丙基乙胺(4.2mL，24mmo l)，反应12小时。反应液减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(20mL×3)，滤液依次用水(50mL×2)，0.5M氢氧化钠溶液(60mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(60mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题产物4-(4-{[4-乙氧基-1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羰基]-氨基}-3-氟-苯氧基)-吡啶-2-甲酰胺18a(4.0g，灰色固体)，产率：98.7％。
MS m/z(ESI)：507[M+1]
第二步
4-乙氧基-1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟-苯基]-胺
将4-(4-{[4-乙氧基-1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-氧代]-氨基}-3-氟-苯氧基)-吡啶-2-甲酰胺18a(4.0g，7.9mmol)溶于15mL N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃下依次加入水(0.36g，19.7mmol)和吡啶(1.87g，23.7mmol)，分批加入双(三氟乙酰氧基)碘苯(6.8g，15.8mmol)，反应12小时。反应液减压浓缩，残余物加入55mL水，加入10mL 1M氢氧化钠溶液调pH＞8，用乙酸乙酯萃取(60mL×4)，合并有机相，依次用水(60mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(60mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物4-乙氧基-1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸基[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟-苯基]-胺18b(3.68g，褐色固体)。产率：97.3％。
MS m/z(ESI)：479[M+1]
第三步
4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]-氨基二甲酸二苯酯
将4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]-胺18b(0.98g，2.05mmol)溶于45mL四氢呋喃中，0℃依次加入三乙胺(0.85mL，6.14mmol)和氯甲酸苯酯(0.77mL，6.14mmol)，反应12小时。减压浓缩反应液，残余物加入100mL乙酸乙酯，过滤，滤液依次用水(40mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂A纯化所得残余物，得到标题产物4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]-氨基二甲酸二苯酯18c(500mg，白色固体)，产率：34.4％。
MS m/z(ESI)：719[M+1]
第四步
(3aR，6aS)-N-(4-(4-(4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-3-氟苯氧基)吡啶-2-基)-5β-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
将4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]-氨基二甲酸二苯酯18c(500mg，0.69mmol)溶于30mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入(3aR，6aS)-八氢环戊[c]吡咯-5β-醇1c(178mg，1.39mmol)和三乙胺(0.3mL，2.09mmol)，反应24小时。反应液加入10mL饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×4)，合并有机相，依次用水(30mL×2)和饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂A纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)-N-(4-(4-(4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-3-氟苯氧基)吡啶-2-基)-5β-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺18(30mg，白色固体)，产率：7％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.72-10.69(m，1H)，8.78(s，1H)，8.18(t，1H)，8.12(d，1H)，7.89(d，1H)，7.52-7.46(m，3H)，7.42-7.33(m，2H)，7.20(dd，J＝11.4Hz，1H)，7.03-6.98(m，1H)，6.61(dd，J＝5.8Hz，1H)，6.53(d，1H)，5.09-5.01(m，1H)，4.28(q，2H)，4.03(q，2H)，3.61-3.53(m，2H)，3.43-3.35(m，2H)，2.70-2.62(m，2H)，2.33-2.24(m，2H)，1.99(s，3H)，1.73-1.65(m，2H)，1.35(t，4H)，1.18(t，3H)
实施例19
(3aR，6aS)-2-((4-(2-氟-4-((1-(4-氟苯基)-2-氧代-吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)-2-吡啶基)
氨基甲酰)-六氢环戊[c]吡咯基-5β-基-2-(1H)-氨基乙酸酯
第一步
(3aR，6aS)-八氢-环戊[c]吡咯-5β-醇盐酸盐
将化合物(3aS，6aR)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯1b(50g，0.22mmol)溶于250mL乙酸乙酯中，加入氯化氢的1，4-二氧杂环溶液(110mL，0.88mmol)，反应12小时，过滤，得到标题化合物(3aR，6aS)-八氢-环戊[c]吡咯-5β-醇盐酸盐19a(30g，白色固体)，产率83.0％。
MS m/z(ESI)：128[M+1]
第二步
(3aR，6aS)-[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基]-氨基}-苯氧基)-吡啶-2-基]-5β-羟基六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酰胺
将[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯氧基)-吡啶-2-基]-氨基二甲酸二苯酯4b(200mg，0.29mmol)和(3aR，6aS)-八氢-环戊[c]吡咯-5β-醇盐酸盐19a(194mg，1.18mmol)溶于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，再加入0.6mL三乙胺，反应12小时。加入50mL二氯甲烷和20mL水，再加入1M 30mL氢氧化钠溶液，分层，有机相分别用1M氢氧化钠溶液(30mL×2)、饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题化合物(3aR，6aS)-[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基]-氨基}-苯氧基)-吡啶-2-基]-5β-羟基六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酰胺19b(50mg，黄色固体)，产率29.4％。
MS m/z(ESI)：588[M+1]
第三步
(3aR，6aS)-2-((4-(2-氟-4((1-(4-氟苯基)-2-氧代-吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)-2-吡啶基)氨基甲酰)-六氢环戊[c]吡咯基)-5β-基-2-(1H)-(叔丁氧羰基氨基)乙酸酯
将(3aR，6aS)-[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基]-氨基}-苯氧基)-吡啶-2-基]-5β-羟基六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酰胺19b(570mg，0.97mmol)，叔丁氧羰基氨基乙酸(340mg，1.94mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(372mg，1.94mmol)和4-二甲氨基吡啶(12mg，0.097mmol)溶于20mL二氯甲烷中，反应12小时，加入50mL水和50mL二氯甲烷，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)、1M盐酸(30mL)和饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物(3aR，6aS)-2-((4-(2-氟-4((1-(4-氟苯基)-2-氧代-吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)-2-吡啶基)氨基甲酰)-六氢环戊[c]吡咯基)-5β-基-2-(1H)-(叔丁氧羰基氨基)乙酸酯19c(500mg，黄色固体)，产率69.1％。
MS m/z(ESI)：745[M+1]
第四步
(3aR，6aS)-2-((4-(2-氟-4-((1-(4-氟苯基)-2-氧代-吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)-2-吡啶基)氨基甲酰)-六氢环戊[c]吡咯基)-5β-基-2-(1H)-氨基乙酸酯
将(3aR，6aS)-2-((4-(2-氟-4((1-(4-氟苯基)-2-氧代-吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)-2-吡啶基)氨基甲酰)-六氢环戊[c]吡咯基)-5β-基-2-(1H)-(叔丁氧羰基氨基)乙酸酯19c(500mg，0.67mmol)溶于10mL二氯甲烷中，0℃下，加入三氟乙酸(1mL，13.4mmol)，0℃下搅拌10分钟，室温反应12小时，将碳酸钾(560mmg，4mmol)溶于少量水中，再加入体系中，反应10分钟。反应液中加入15mL水和10mL二氯甲烷，分液，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物(3aR，6aS)-2-((4-(2-氟-4-((1-(4-氟苯基)-2-氧代-吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)-2-吡啶基)氨基甲酰)-六氢环戊[c]吡咯基)-5β-基-2-(1H)-氨基乙酸酯19(210mg，淡黄色固体)，产率48.5％。再进一步用HPLC制备色谱法纯化所得物，得到标题产物19(120mg，白色固体)，产率23.0％。
MS m/z(ESI)：645[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.95(s，1H)，8.75(dd，1H)，8.03(d，1H)，7.94(d，1H)，7.70(s，1H)，7.63(dd，1H)，7.37-7.48(m，2H)，7.23-7.37(m，3H)，7.13(t，1H)，6.62(t，1H)，6.54(dd，1H)，5.25(br.s.，1H)，4.13(d，1H)，3.58-3.75(m，2H)，3.44-3.52(m，2H)，3.39(s，2H)，2.77(br.s.，2H)，2.24-2.43(m，2H)，1.71(d，2H)，1.22-1.31(m，2H)
实施例20
(3aR，6aS)-2-((4-(2-氟-4-((1-(4-氟苯基)-2-氧代-吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)-2-吡啶基)
氨基甲酰)-六氢环戊[c]吡咯基)-5α-基-2-(1H)-氨基乙酸酯
第一步
(3aR，6aS)-2-((4-(2-氟-4((1-(4-氟苯基)-2-氧代-吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)-2-吡啶基)氨基甲酰)-六氢环戊[c]吡咯基-5α-基)-4-硝基苯甲酸酯
将(3aR，6aS)-[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基]-氨基}-苯氧基)-吡啶-2-基]-5β-羟基六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酰胺19b(10g，17mmol)，4-硝基苯甲酸(11.36g，68mmol)和三苯基膦(17.84g，68mmol)溶解于500mL四氢呋喃，冷却至0℃，滴加偶氮二甲酸二乙酯(11.85g，68mmol)，控制温度小于10℃，室温反应12小时。反应液中加入250mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(250mL×2)，合并水层，水层用乙酸乙酯萃取(250mL)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题化合物(3aR，6aS)-2-((4-(2-氟-4((1-(4-氟苯基)-2-氧代-吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)-2-吡啶基)氨基甲酰)-六氢环戊[c]吡咯基-5α-基)-4-硝基苯甲酸酯20a(7.02g，类白色固体)，产率56.0％。
MS m/z(ESI)：737[M+1]
第二步
(3aR，6aS)-N-[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基]-氨基}-苯氧基)-吡啶-2-基]-5α-羟基六氢环戊[c]吡咯-2-(1H)-甲酰胺
将(3aR，6aS)-2-((4-(2-氟-4((1-(4-氟苯基)-2-氧代-吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)-2-吡啶基)氨基甲酰)-六氢环戊[c]吡咯基)-5α-基-4-硝基苯甲酸20a(7.02g，9.53mmol)溶于200mL三氯甲烷和甲醇(V/V＝1∶1)混合溶剂中，加入氢氧化钾(533mg，9.53mmol)，反应1小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物(3aR，6aS)-N-[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基]-氨基}-苯氧基)-吡啶-2-基]-5α-羟基六氢环戊[c]吡咯-2-(1H)-甲酰胺20b(3.60g，白色固体)，产率64.3％。
MS m/z(ESI)：588[M+1]
第三步
(3aR，6aS)-2-((4-(2-氟-4((1-(4-氟苯基)-2-氧代-吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)-2-吡啶基)氨基甲酰)-六氢环戊[c]吡咯基-5α-基)-2-(1H)-(叔丁氧羰基氨基)乙酸酯
将(3aR，6aS)-N-[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基]-氨基}-苯氧基)-吡啶-2-基]-5α-羟基六氢环戊[c]吡咯-2-(1H)-甲酰胺20b(630mg，1.10mmol)、叔丁氧羰基氨基乙酸(376mg，2.20mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(411mg，2.20mmol)和4-二甲氨基吡啶(13mg，0.10mmol)溶于20mL二氯甲烷，反应12小时。加入30mL二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)、1M盐酸(30mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系D纯化所得残余物，得到标题化合物(3aR，6aS)-2-((4-(2-氟-4((1-(4-氟苯基)-2-氧代-吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)-2-吡啶基)氨基甲酰)-六氢环戊[c]吡咯基-5α-基)-2-(1H)-(叔丁氧羰基氨基)乙酸酯20c(560mg，黄色固体)，产率70.0％。
MS m/z(ESI)：745[M+1]
第四步
(3aR，6aS)-2-((4-(2-氟-4-((1-(4-氟苯基)-2-氧代-吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)-2-吡啶基)氨基甲酰)-六氢环戊[c]吡咯基)-5α-基-2-(1H)-氨基乙酸酯
将(3aR，6aS)-2-((4-(2-氟-4((1-(4-氟苯基)-2-氧代-吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)-2-吡啶基)氨基甲酰)-六氢环戊[c]吡咯基)-5α-基-2-(1H)-(叔丁氧羰基氨基)乙酸酯20c(530mg，0.70mmol)溶于10mL二氯甲烷中，0℃下，加入三氟乙酸(0.6mL，8.50mmol)，反应10分钟，室温反应12小时，将固体碳酸钾(590mg，4.30mmol)溶于1mL水中并加入到反应液中，反应10分钟，加入20mL水和10mL二氯甲烷，分液，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，，得到标题化合物(3aR，6aS)-2-((4-(2-氟-4-((1-(4-氟苯基)-2-氧代-吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)-2-吡啶基)氨基甲酰)-六氢环戊[c]吡咯基)-5α-基-2-(1H)-氨基乙酸酯20(320mg，白色固体)，产率69.7％。
MS m/z(ESI)：645[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.09(s，1H)，8.75(s，1H)，8.59(dd，1H)，8.19-7.96(m，5H)，7.66-7.56(m，2H)，7.52-7.39(m，4H)，7.33(t，1H)，6.81-6.68(m，1H)，6.61(dd，1H)，5.34-5.24(m，1H)，3.77(s，2H)，3.60-3.45(m，2H)，2.95-2.69(m，2H)，2.30(s，3H)，2.00-1.88(m，2H)，1.85-1.71(m，2H)，1.32-1.19(m，2H)
实施例21
(3aR，6aS)-2-((4-(2-氟-4-((1-(4-氟苯基)-2-氧代-吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)-2-吡啶基)
氨基甲酰)-六氢环戊[c]吡咯基)-5α-基-乙酸酯
第一步
(3aS，6aR)-5α-乙酰氧基-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯
将(3aR，6aS)-5β-甲磺酰基氧基-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯2a(2g，6.55mmol)溶于60mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入乙酸钾(1.90g，19.65mmol)，80℃下反应12小时。加入100mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠溶液(100mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物(3aS，6aR)-5α-乙酰氧基-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯21a(1.10g，黄色液体)，产率62.5％。
MS m/z (ESI)：214[M-55]
第二步
(3aS，6aR)-八氢-环戊[c]吡咯-5α-乙酸酯盐酸盐
将(3aS，6aR)-5α-乙酰氧基-六氢-环戊[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯21a(1g，3.70mmol)溶于20mL乙酸乙酯中，加入氯化氢的1，4-二氧杂环乙烷溶液(3mL，14.90mmol)，反应1小时，反应液减压浓缩得到标题化合物(3aS，6aR)-八氢-环戊[c]吡咯-5α-乙酸酯盐酸盐21b(540mg，黄色固体)，产率71.0％。
MS m/z(ESI)：170[M+1]
第三步
(3aR，6aS)-2-((4-(2-氟-4-((1-(4-氟苯基)-2-氧代-吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)-2-吡啶基)氨基甲酰)-六氢环戊[c]吡咯基)-5α-基-乙酸酯
将化合物[4-(2-氨基-吡啶-4-基氧基)-3-氟-苯基]-1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺4a(1.15g，2.65mmol)溶于40mL四氢呋喃中，再加入苯氧基酰基氯(1.25g，7.95mmol)，反应20分钟，加入三乙胺(0.80g，7.95mmol)，反应30分钟。加入50mL乙酸乙酯，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(25mL×2)，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物用20mL N，N-二甲基甲酰胺溶解，加入三乙胺(1.61g，15.90mmol)和氯甲酸苯酯(417mg，2.66mmol)，反应5分钟，加入(3aS，6aR)-八氢-环戊[c]吡咯-5α-乙酸酯21b(897mg，5.30mmol)，45℃下反应3小时。加入50mL乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠溶液洗涤(25mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物(3aR，6aS)-2-((4-(2-氟-4-((1-(4-氟苯基)-2-氧代-吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)-2-吡啶基)氨基甲酰)-六氢环戊[c]吡咯基)-5α-基-乙酸酯21(554mg，白色固体)，产率33.2％。
MS m/z(ESI)：630[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.95(s，1H)，8.75-8.73(m，1H)，8.03-8.02(m，1H)，7.94-7.91(m，1H)，7.70-7.67(m，1H)，7.64-7.62(m，1H)，7.43-7.40(m，2H)，7.34-7.25(m，2H)，7.14-7.10(m，2H)，6.63-6.52(m，2H)，5.30-5.28(m，1H)，3.68-3.64(m，2H)，3.31-3.28(m，2H)，2.92-2.90(m，2H)，2.05-2.02(m，5H)，1.86-1.80(m，2H)
实施例22
(3aR，6aS)-2-((4-(2-氟-4-((1-(4-氟苯基-2-氧代-吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)-2-吡啶基)
氨基甲酰)-六氢环戊[c]吡咯基)-5α-基-(2S)-氨基丙酸酯
第一步
(3aR，6aS)-2-((4-(2-氟-4-((1-(4-氟苯基)-2-氧代-吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)-2-吡啶基)氨基甲酰)-六氢环戊[c]吡咯基)-5α-基-(2S)-2-苄氧基羰基氨基丙酸酯
将(3aR，6aS)-N-[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺基]-氨基}-苯氧基)-吡啶-2-基]-5α-羟基六氢环戊[c]吡咯-2-(1H)-甲酰胺20b(587mg，1mmol)、(2S)-2-苯氧基羰基氨基丙酸(446mmg，2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(383mg，2mmol)溶于30mL二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(24mg，0.2mmol)，反应12小时。加入20mL二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和1M盐酸洗涤(20mL)，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到相品标题化合物(3aR，6aS)-2-((4-(2-氟-4-((1-(4-氟苯基)-2-氧代-吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)-2-吡啶基)氨基甲酰)-六氢环戊[c]吡咯基)-5α-基-(2S)-2-苄氧基羰基氨基丙酸酯22a(1g，浅黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：793[M+1]
第二步
(3aR，6aS)-2-((4-(2-氟-4-((1-(4-氟苯基)-2-氧代-吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)-2-吡啶基)氨基甲酰)-六氢环戊[c]吡咯基)-5α-基-(2S)-氨基丙酸酯
将粗品(3aR，6aS)-2-((4-(2-氟-4-((1-(4-氟苯基)-2-氧代-吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)-2-吡啶基)氨基甲酰)-六氢环戊[c]吡咯基)-5α-基-(2S)-2-苄氧基羰基氨基丙酸酯22a(1g，1mmol)溶于15mL甲醇中，加入钯/碳(200mg，10％)，氢气置换三次，反应3小时。反应液用硅胶(200～300目)过滤，滤液减压浓缩，用硅胶(300～400目)柱色谱法以洗脱剂体系D纯化所得残余物，得到标题化合物(3aR，6aS)-2-((4-(2-氟-4-((1-(4-氟苯基)-2-氧代-吡啶-3-甲酰胺基)苯氧基)-2-吡啶基)氨基甲酰)-六氢环戊[c]吡咯基)-5α-基-(2S)-氨基丙酸酯22(324mg，白色固体)，产率49.2％。
MS m/z(ESI)：659[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.09(s，1H)，8.74(s，1H)，8.59-8.57(m，1H)，8.14-8.11(m，2H)，8.01-7.98(m，1H)，7.63-7.60(m，2H)，7.49-7.40(m，4H)，7.35-7.30(t，1H)，6.74-6.71(m，1H)，6.62-6.60(m，1H)，5.16-5.15(m，1H)，3.53-3.48(m，2H)，3.35-3.26(m，3H)，2.76-2.75(m，2H)，1.87-1.73(m，6H)，1.14-1.12(d，3H)
测试例：
生物学评价
例1、c-Met细胞增殖抑制测试
下面的体外试验可用来测定本发明化合物对于高表达c-Met的人胃癌细胞SNU-5的增殖抑制活性。
以下所述的体外细胞试验可测定受试化合物的对肿瘤细胞SNU-5的增殖抑制活性，其活性可用IC50值来表示。此类试验的一般方案如下：首先选择高表达c-Met的人类肿瘤细胞SNU-5(购于Institute of biochemistry and cell biology)，以适宜的细胞浓度(e.g.5000个细胞/mL medium)接种在96孔培养板上，随后向各孔加入用培养基稀释的一系列梯度浓度(一般6到7个浓度)的受试化合物溶液，连续培养72个小时。72小时后，可用cell counting kit-8(CCK-8，购于DojinDo)方法测定化合物抑制细胞增殖的活性。IC50值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对细胞增殖的抑制数值进行计算。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的lC50值见下表。
结论：本发明实施例化合物对SNU-5细胞均有明显地增殖抑制活性。
例2、c-Met激酶活性测定
体外条件下c-Met激酶活性通过以下的方法进行测定。
下面所述的方法可用来测定本发明化合物对c-Met激酶活性的抑制能力，并通过IC50值表示。化合物的半数抑制浓度IC50(将一定浓度的酶活性抑制至50％时所需的化合物浓度)是通过将一定量的激酶与特定底物及不同浓度的待测化合物混合反应后测定计算出的。本实验所用的c-Met激酶(购于Cell Signaling technology)为人源重组蛋白，该酶在含有60mM HEPES(pH7.5)，5mM MgCl2，5mM MnCl2，3μMNa3VO4，1.25M DTT(1000x)的缓冲溶液及30μMATP的反应体系中与多肽底物以及不同浓度的受试化合物共同进行反应(25℃，45min)，随后用抗磷酸酪氨酸抗体和铕元素标记抗体对底物进行标记，最后以时间分辨荧光方式对c-Met激酶活性进行定量测定。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表。
结论：本发明实施例化合物对c-Met激酶活性均有明显地抑制作用。
例3、VEGFR细胞增殖抑制测试
下面的体外试验可用来测定本发明化合物对于高表达VEGFR的人脐静脉内皮细胞HUVEC的增殖抑制活性。
下面所述的体外细胞试验可确定受试化合物的对高表达VEGFR的特定HUVEC细胞增殖抑制活性，其活性可用IC50值来表示。此类试验的一般方案如下：首先选择高表达VEGFR的人脐静脉内皮细胞HUVEC(购于美国标准生物品收藏中心生物化学与细胞生物学ATCC biochemistry and cell biology)，以适宜细胞浓度下(exp 5000个细胞/ml medium)接种在96孔培养板上，然后将细胞在二氧化碳恒温箱内进行培养，当它们生长至85％汇合，更换培养基为加有一系列浓度递度(一般6到7个浓度)受试化合物溶液的培养基，将培养板重新放回培养箱，连续培养72个小时。72小时后，可用sulforhodamine B(SRB)方法测试化合物对于抑制细胞增殖的活性。IC50值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对于细胞的抑制数值进行
计算。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表。
结论：本发明实施例化合物对HUVEC细胞均有明显地增殖抑制活性。
例4、VEGFR激酶活性测定
体外条件下VEGFR激酶活性通过以下的方法进行测定。
下面所述的方法可用来测定本发明化合物对VEGFR激酶活性的抑制能力，并通过IC50值表示。化合物的半数抑制浓度IC50(将一定浓度的酶活性抑制至50％时所需的化合物浓度)是通过将一定量的激酶与特定的底物及不同浓度的待测化合物混合反应后测定计算出的。本实验所用的VEGFR激酶(购于Cell Signaling technology)为人源重组蛋白，该酶在含有60mM HEPES(pH7.5)，5mM MgCl2，5mM MnCl2，3μMNa3VO4，1.25M DTT(1000x)的缓冲溶液及30μMATP的反应体系中与多肽底物以及不同浓度的受试化合物共同进行反应(25℃，45min)，随后用抗磷酸酪氨酸抗体和铕元素标记抗体对底物进行标记，最后以时间分辨荧光方式对VEGFR激酶活性进行定量测定。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表。
结论：本发明实施例化合物对VEGFR激酶活性均有明显地抑制作用。
药代动力学评价
例5、本发明化合物的药代动力学测试
1、摘要
以大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予实施例10化合物或实施例12化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例10化合物和实施例12化合物
2.2试验动物
健康成年SD大鼠8只，雌雄各半，平均分成2组，每组4只，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。
2.3药物配制
称取一定量药物，加1.0mL二甲基亚砜使溶解，加生理盐水配制成1.0mg/mL溶液，DMSO含量为5％。
2.4给药
SD大鼠禁食过夜后灌胃给药，给药剂量均为10.0mg/kg，给药体积均为10.0mL/kg。
3、操作
大鼠灌胃给药实施例10化合物和实施例12化合物，于给药前及给药后0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12.0，24.0，36.0小时由眼眶采血0.2mL，置于肝素化试管中，4℃、10000转/分钟离心10分钟分离血浆，于-20℃保存，给药后2小时进食。
测定不同浓度的药物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物：取给药后各时刻的大鼠血浆50μL，加入内标溶液50μL，甲醇100μL，涡旋混合3分钟，离心10分钟(13500转/分钟)，取上清液10μL进行LC/MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
本发明化合物的药代动力学参数如下：
结论：本发明化合物的药代吸收良好，具有明显的药代动力学优势。
Claims (12)
1.一种通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，
其中：
R1选自6～14元芳基，其中所述的6～14元芳基任选进一步被一个或多个选自C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素的取代基所取代;
Ra选自氢原子或C1-10烷氧基；
R3、R4、R5或R6各自独立选自氢原子、C1-10烷基或卤素；
R7选自氢原子或C1-10烷基；
R8选自5～14元双环烷基、5～14元双杂环基，其中所述的5～14元双环烷基、5～14元双杂环基任选进一步被一个或多个选自C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素、羟基、3～8元杂环基、-OC(O)R9或-NR10R11的取代基所取代；
或者，R7和R8与其相连接的氮原子一起形成5～14元的双杂环基，其中所述的5～14元双杂环基任选进一步被一个或多个选自C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素、羟基、3～8元杂环基、-OC(O)R9或-NR10R11的取代基所取代；
R9选自氢原子或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基任选进一步被一个或多个氨基所取代；
R10或R11各自独立地选自氢原子、C1-10烷基；
或者，R10和R11与其相连的氮原子一起形成3～8元的杂环基，并且所述3～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自C1-10烷基、C1-10烷氧基的取代基所取代；
所述3～8元杂环基中的一个或多个环原子选自氮，其余环原子为碳，并且不具有双键；
所述5～14元双杂环基指5至14元稠合环，其中一个或多个环原子选自氮，其余环原子为碳，并且不具有双键，所述稠合环系意味着系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子；且
n为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中R7选自C1-10烷基，R8选自双环辛烷基或氮杂双环辛烷基，其中所述的双环辛烷基或氮杂双环辛烷基任选进一步被一个或多个选自C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素、羟基、-OC(O)R9或 -NR10R11的取代基所取代；
R9～R11的定义如权利要求1中所述。
3.根据权利要求2所述的化合物或其可药用的盐，其中所述的双环辛烷基或氮杂双环辛烷基任选进一步被一个或多个C1-10烷基或羟基所取代。
4.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中R7和R8与其相连的氮原子一起形成氮杂双环辛烷，其中所述的氮杂双环辛烷基任选进一步被一个或多个选自C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素、羟基、-OC(O)R9或-NR10R11的取代基所取代；
R9～R11的定义如权利要求1中所述。
5.根据权利要求4所述的化合物或其可药用的盐，其中所述的氮杂双环辛烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、-OC(O)R9或-NR10R11的取代基所取代。
6.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中该化合物选自：
7.一种制备根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
在碱性条件下，通式(IA)化合物与氯甲酸酯反应，再与式NHR7R8的胺反应，得到通式(II)化合物；
其中A为-CRa，D、X为CH，R2为氢原子，Ra、R1、R3～R8的定义如权利要求1中所述。
8.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐。
9.一种非治疗目的的调节蛋白激酶催化活性的方法，其中包括将所述的蛋白激酶与权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，或根据权利要求8所述的药物组合物相接触，所述蛋白激酶选自c-Met和VEGFR受体酪氨酸激酶。
10.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求8所述的药物组合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的用途，其中所述蛋白激酶选自c-Met和VEGFR受体酪氨酸激酶。
11.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求8所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述癌症是肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌。
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