CN108463225A - 含有喹啉环的c-Met特异性药物的制药用途及其制备方法 - Google Patents

含有喹啉环的c-Met特异性药物的制药用途及其制备方法 Download PDF

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Abstract

含有喹啉环的c‑Met特异性药物的制药用途及其制备方法，具体涉及式(I)化合物在制备用于治疗由c‑Met基因扩增引起的癌症的药物中的用途。式(I)化合物对因c‑Met基因扩增引起的癌症具有很强的抑制作用和选择性。

Description

含有喹啉环的c-Met特异性药物的制药用途及其制备方法 技术领域
本发明涉及医药生物领域，具体涉及9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮甲磺酸盐作为c-Met酪氨酸激酶抑制剂的应用。
背景技术
肝细胞生长因子(HGF)受体，也叫作c-Met,是一种酪氨酸激酶受体。它是单链蛋白前体通过而形成α和β亚基，这两个亚基通过二硫键连接起来而形成的成熟的受体。
c-Met作为一种膜受体，它是胚胎发育和伤口愈合必不可少的。肝细胞生长因子(HGF)是唯一已知的c-Met受体的配体。c-Met通常是在上皮细胞中表达的，而HGF的表达则局限于间叶细胞中。经由HGF激发后，c-Met可以诱发产生一些生物反应，这些生物反应协同起作用从而导致细胞存活和增殖，细胞迁移与入侵其他组织，并且阻断细胞凋亡。
c-Met同时是一种重要的致癌基因，参与多种肿瘤的癌变过程。c-Met的配体是HGF(Hepatocyte Growth Factor,肝细胞生长因子)，和其他大多数赖氨酸受体激酶一样，在正常细胞中如果没有HGF结合,c-Met没有活性；当HGF结合c-Met后，c-Met形成双聚体并发生三维结构变化，导致c-Met的赖氨酸激酶被激活，在赖氨酸的位置发生磷酸化。被激活的c-Met可以进一步激活细胞内的信号传导通路，例如RAS-RAF-MAPK(ERK)信号通路,PI3K-AKT信号通路,FAK/RHO/PAK信号通路,从而导致细胞存活和增殖，细胞迁移与入侵其他组织，并且阻断细胞凋亡。
c-Met异常发现于多种类型的肿瘤,例如肝癌HCC,非小细胞肺癌NSCLC,胃癌,结肠癌，等等。c-Met异常可表现为表达量升高，基因扩增，基因突变，或者HGF表达量升高。在这些异常情况下，c-Met可处于一种被激活的异常状态，从而导致癌变和不良预后。由于c-Met的这些特性，c-Met是多种癌症治疗的重要靶点。制药业目前针对c-Met为靶点的药物可分为这样三类：c-Met特异性药物，多靶点(包括c-Met)选择性药物，抗体药物。
抑制c-Met信号通路是治疗肿瘤的重要策略之一。目前已经发现了许多能够有效阻断HGF/c-Met信号传导途径的小分子化合物，如SGX Pharmaceuticals Inc的SGX-523、Johnson&Johnson的JNJ-38877605、Amgen的AMG-458、Eisai的E-7050和Pfizer的PF-04217903，但迄今还没有此类小分子化合物的c-Met酪氨酸激酶抑制剂上市。
9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮甲磺酸盐属于c-Met特异性药物。这些药物的作用机理主要是抑制c-Met的活性，从而杀死癌细胞。
发明内容
本发明的目的在于提供9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮甲磺酸盐在制备用于治疗由c-Met基因扩增引起的癌症的药物中的用途。
9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮甲磺酸盐，其结构式如式(I)，是一种含有喹啉环的c-Met特异性药物，通过抑制c-Met信 号通路治疗肿瘤。
本发明的式(I)化合物稳定性好，且表现出了优异的生物活性，具有良好的治疗癌症的作用，尤其对因c-Met基因扩增引起的癌症具有很强的抑制作用和选择性。
式(I)化合物在治疗因c-Met基因扩增引起癌症方面表现出突出的疗效和较少的副作用，其中所述的癌症选自：膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌细胞)、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌或鳞状细胞癌；胆管癌、间充质细胞来源的肿瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统的肿瘤，星细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、脑胶质瘤、神经鞘瘤；黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、MFH/纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤、间皮瘤、肾母细胞瘤；淋巴系的造血系统肿瘤，白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤或伯基特氏淋巴瘤；骨髓细胞系的造血系统肿瘤，急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征或早幼粒细胞性白血病。
优选地，所述的癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、 肺癌、非小细胞肺癌细胞、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌、白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤。
更优选地，所述的癌症选自肝癌、肺癌或胃癌。
最优选地，所述的肝癌为肝癌细胞系HCCLM3、MHCC97-H或MHCC97-L引起的增殖；所述的胃癌为胃癌细胞系MKN-45或SNU-5引起的增殖；所述的肺癌为肺癌细胞系NCI-H1993引起的增殖。
本发明的另一目的在于提供所述式(I)化合物的制备方法，包括如下步骤：将9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮溶于偶极非质子溶剂中，加入甲磺酸，过滤，滤液搅拌析晶。
优选地，所述偶极非质子溶剂选自丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜；更优选N,N-二甲基甲酰胺。
优选地，9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮与甲磺酸的摩尔比为1：1～10，更优选1：3～5，最优选1:4。
优选地，9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮与偶极非质子溶剂的质量体积(g/ml)比为1：5～15，更优选1：8～10，最优选1:10。
优选地，所述搅拌温度为0℃～50℃，更优选20℃～30℃，最优选20～25℃。
优选地，所述搅拌时间为1～24h，更优选7～10h。
作为本发明的一个优选实施方案，所述式(I)化合物的制备方法，包括如下步骤：将9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮和N,N-二甲基甲酰胺加入到反应容器中，滴加4倍当量的甲磺酸，控温20℃～ 25℃，搅拌；过滤，滤液20℃～25℃下搅拌反应；过滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺洗涤；真空干燥，得式(I)化合物。
附图说明
图1：式(I)化合物(3mg/kg)对HCCLM3移植瘤中c-Met及下游信号因子AKT、ERK1/2磷酸化的作用,以及不同时间点药物在血浆和肿瘤的浓度。
图2：式(I)化合物(30mg/kg)对HCCLM3移植瘤中c-Met及下游信号因子AKT、ERK1/2磷酸化的作用,以及不同时间点药物在血浆和肿瘤的浓度。
图3：式(I)化合物(30mg/kg)口服给药后在HCCLM3肿瘤中的药物浓度-时间曲线。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1式(I)化合物的制备
将9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(450g)和N,N-二甲基甲酰胺(4.5L)加入到三口瓶中，滴加甲磺酸(373g，4当量)，控温20℃～25℃，搅拌50～60分钟；过滤，滤液20℃～25℃下搅拌反应7～8小时；过滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(300mL)洗涤；滤饼100～105℃真空干燥15～16小时，得9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮甲磺酸盐(464g)，收率85.3％，纯度99.9％。。
实验例2式(I)化合物对c-Met酶学活性的特异性抑制作用
1、试验材料
激酶：由睿智化学提供。
表1:
激酶 激酶 激酶 激酶
ABL HER2 EphA1 PDGFRb
AKT1 HER4 EphB1 PKACa
ALK IGF1R EphB2 PKCa
ARG INSR ERK2 PKCz
AurA JAK1 FER PKN1
AXL JAK2 FES PKN2
BRK JAK3 FLT1 RET
BTK KDR FLT3 RON
CDK2 LCK FLT4 ROS
CKIT LTK FGFR1 SRC
ECK LYNa FGFR2 SYK
EGFR MET FGFR3 TIE2
EGFR L858R MUSK FGFR4 TRK-A
EGFR T790M p38a FYN TYK2
EGFR T790M/L858R PDGFRa GSK3b YES
2、试验方法
采用Mobility shift assay来检测式(I)化合物对60种蛋白激酶的抑制活性IC50。Staurosporine用作检测的参照化合物。在384孔板加入化合物、激酶、FAM标记的多肽底物，在28℃进行特定时间的反应后加入反应停止剂终止反应，然后获取读值计算抑制率(Percent inhibition＝(max-conversion)/(max-min)*100.“max”stands for DMSO  control；“min”stands for low control.)。根据不同浓度的抑制率获得IC50值。
3、试验结果
式(I)化合物对c-Met激酶活性抑制的IC50为0.7nM，对其它59种激酶的活性抑制IC50均大于2800nM，且多数大于30000nM。表明式(I)化合物对c-Met激酶的活性抑制具有很强的选择性和特异性。
实验例3式(I)化合物体外抗肿瘤活性
1、试验方法
BALB/c裸小鼠皮下接种人肝癌HCCLM3细胞(来源为复祥生物)，待肿瘤生长至100-200mm3后，将动物随机分组并单次灌胃给药，然后在给药后不同时间点采血,然后处死小鼠取肿瘤组织。
取血及瘤组织时间分别为给药后0.25h、1h、2h、4h、6h、24h。将血液离心分离血浆，检测血浆和肿瘤组织中的药物含量。同时应用Western blot法检测肿瘤组织中c-Met及其介导的下游信号ERK及AKT磷酸化水平。
2、试验结果
人肝癌细胞系HCCLM3高表达c-Met，对式(I)化合物非常敏感。在HCCLM3裸小鼠皮下移植瘤模型中，式(I)化合物3mg/kg单次灌胃给药1小时便能显著抑制肿瘤组织中c-Met的磷酸化以及下游信号因子AKT、ERK1/2的磷酸化(图1)，而在30mg/kg单次灌胃给药15分钟就可抑制c-Met信号通路，且抑制活性能维持24小时(图2)。在血浆和肿瘤中，Tmax和AUC均呈剂量依赖性升高。在30mg/mL的给药剂量下，肿瘤中的药物浓度可保持在500ng/mL(>1000nM)20小时左右(图3)。
实验例4式(I)化合物体外抗肿瘤活性
1、试验方法
Western免疫印迹(Western blot)法
将接种于六孔板处于对数生长期的细胞加入不同浓度的药物进行处理,处理不同时间后收集细胞,在细胞裂解液中将细胞裂解,经离心等步骤获得细胞蛋白裂解物(protein lysate)。将6x蛋白质加样缓冲液加入细胞裂解物，在沸水浴中变性后置于-80℃保存或直接进行SDS-PAGE电泳，电泳结束后，用半干转系统将蛋白转移至PVDF膜，将PVDF膜置于封闭液中室温封闭1小时，然后I抗、II抗反应；洗膜后，用Odyssey荧光成像检测。
发光法检测细胞活力
应用发光法细胞活力检测试剂盒(Luminescent Cell Viability Assay)检测药物对肿瘤细胞增殖生长的抑制作用。主要步骤如下：
接种一定数量的对数生长期细胞于96孔培养板。贴壁生长24小时后，加入不同浓度的药物，同时设相应浓度的溶媒对照。然后肿瘤细胞在37℃、5％CO2条件下再培养72h。将培养板及其内容物平衡到室温大约30分钟，加入试剂，在振荡器上混合内容物2分钟诱导细胞裂解。将培养板在室温进一步孵育10-45分钟，用酶标仪(BioTek SynergyH1)测定荧光信号值。
根据各浓度抑制率，采用非线性回归方法计算半数抑制浓度IC50。
2、试验结果
式(I)化合物显著抑制由c-Met基因拷贝数扩增导致的c-Met高表 达的人肿瘤细胞株的增殖，特别是对肝癌细胞系HCCLM3、MHCC97-H、MHCC97-L、胃癌细胞系MKN-45、SNU-5、肺癌细胞系NCI-H1993的增殖具有较强的抑制作用；而对无c-Met基因扩增的肝癌细胞系Huh-7、胃癌细胞系NCI-N87、肺癌细胞系NCI-H1975和A-549无活性。
表2.式(I)化合物对体外培养肿瘤细胞增殖抑制的IC50
细胞系 癌症类型 c-Met表达 IC50(nM)
HCCLM3 人肝癌 基因扩增 33
MHCC97-H 人肝癌 基因扩增 6
MHCC97-L 人肝癌 基因扩增 7
Huh-7 人肝癌 阴性 >10,000
SNU-5 人胃癌 基因扩增 6
MKN-45 人胃癌 基因扩增 6
NCI-N87 人胃癌 阴性 >10,000
NCI-H1993 人肺癌 基因扩增 14
NCI-H1975 人肺癌 阴性 >10,000
A-549 人肺癌 阴性 >10,000
实验例5、式(I)化合物体内抗肿瘤作用研究
1、试验方法
BALB/c裸小鼠皮下分别接种人肝癌HCCLM3、人胃癌MKN-45和SNU-5、人非小细胞肺癌NCI-H1993，待肿瘤生长至100-300mm3后，将动物随机分组(D0)。每周2-3次测瘤体积，称鼠重，记录数据。
肿瘤体积(V)计算公式为：V＝1/2axb2其中a、b分别表示长、宽。
T/C(％)＝RTVT/RTVC*100其中RTVT＝T/T0，RTVC＝C/C0；T、C为试验结束时的肿瘤体积；T0、C0为试验开始时的肿瘤体积。
％抑瘤率＝1-T/C(％)
PD/PK试验分析的血样和肿瘤样品。
2、试验结果
式(I)化合物可显著抑制肝癌HCCLM3、胃癌MKN-45和SNU-5、肺癌NCI-H1993裸小鼠移植瘤的生长，并引起部分裸小鼠移植瘤的消退，表明式(I)化合物可显著抑制c-Met及其介导的信号转导通路，且抑制作用具有明显的剂量依赖性。
表3、式(I)化合物体内抗肿瘤作用
PR：肿瘤缩小≥30％；PO：灌胃；QD:每天1次；对照：n＝8；治疗组：n＝8。

Claims (10)

  1. 式(I)所示9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮甲磺酸盐在制备用于治疗由c-Met基因扩增引起的癌症的药物中的用途。
  2. 根据权利要求1所述的用途，其中所述的癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌细胞)、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌、鳞状细胞癌；胆管癌、间充质细胞来源的肿瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统的肿瘤，星细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、脑胶质瘤、神经鞘瘤；黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、MFH/纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤、间皮瘤、肾母细胞瘤；淋巴系的造血系统肿瘤，白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤或伯基特氏淋巴瘤；骨髓细胞系的造血系统肿瘤，急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征或早幼粒细胞性白血病。
  3. 根据权利要求1所述的用途，其中所述的癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌细胞、食管癌、胆 囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌、白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤。
  4. 根据权利要求1所述的用途，其中所述的癌症选自肝癌、肺癌或胃癌。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中所述的肝癌为肝癌细胞系HCCLM3、MHCC97-H或MHCC97-L引起的增殖；所述的胃癌为胃癌细胞系MKN-45或SNU-5引起的增殖；所述的肺癌为肺癌细胞系NCI-H1993引起的增殖。
  6. 权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮溶于偶极非质子溶剂中，加入甲磺酸，过滤，滤液搅拌析晶。
  7. 权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述偶极非质子溶剂选自丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜，优选N,N-二甲基甲酰胺。
  8. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮与甲磺酸的摩尔比为1：1～10，优选1：3～5，更优选1：4。
  9. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述式9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲 基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮与偶极非质子溶剂的质量体积(g/ml)比为1：5～15，优选1：8～10，更优选1：10。
  10. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌温度为0℃～50℃，优选20～30℃，更优选20～25℃。
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