JP2021073269A

JP2021073269A - 細胞代謝過程の阻害剤

Info

Publication number: JP2021073269A
Application number: JP2021014131A
Authority: JP
Inventors: ゼノンディー．コンティーティス; D Konteatis Zenon; チーホワスイ; Zhihua Sui; ジェレミーエム．トラヴィンス; M Travins Jeremy; チションイエ; Zhixiong Ye
Original assignee: Agios Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Agios Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2016-08-31
Filing date: 2021-02-01
Publication date: 2021-05-13
Also published as: AU2020277158A1; TWI762505B; US20190233424A1; MX2019002303A; CO2019002237A2; BR112019003914A2; JP2019529529A; US11325914B1; US10329298B2; IL265115B; IL265115A; TW201811797A; PE20190761A1; AU2017319500A1; AU2017319500C1; WO2018045071A1; CN109890822A; UA125852C2; CA3034705C; EP3507290A1

Abstract

【課題】悪性腫瘍を処置するための治療剤として有用であるMAT2A阻害剤化合物を提供する。【解決手段】一般式（ＩＡ）で示される化合物とする。式中、RAは、H等、RBは、H等、RCは、C3〜C14炭素環等、RD、およびREは、独立して、C5〜C7炭素環等で示される。【選択図】なし

Description

優先権の主張
本出願は、2017年8月22日に出願された米国出願第62/548,738号に対する優先権の恩典を主張し、また、2016年8月31日に出願された国際特許出願第PCT/CN2016/097524号の一部継続出願であり、これらの内容は、各々、参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。

開示の分野
本開示は、哺乳動物における治療および／または予防に有用な有機化合物に関し、特に、特定のがんの処置に有用であるMAT2A酵素の阻害剤に関する。

背景
S-アデノシルメチオニンシンセターゼとしても公知のメチオニンアデノシルトランスフェラーゼ（MAT）は、メチオニンおよびATPからのS-アデノシルメチオニン（SAMまたはAdoMet）の合成を触媒する細胞酵素であり、メチオニンサイクルの律速段階と見なされる。SAMは、ポリアミン生合成におけるプロピルアミノドナーであり、DNAメチル化のための主要なメチルドナーであり、遺伝子転写および細胞増殖にも、二次代謝物の生成にも関与している。

2種の遺伝子MAT1AおよびMAT2Aが、2種の異なる触媒性MATアイソフォームをコードする。第3の遺伝子MAT2Bは、MAT2A制御サブユニットをコードする。MAT1Aは、成人肝臓において特異的に発現され、MAT2Aは広く分布している。MATアイソフォームは、触媒速度論および制御特性に関して異なるため、MAT1A発現細胞は、MAT2A発現細胞より相当に高いSAMレベルを有する。MAT2Aプロモーターの低メチル化およびヒストンアセチル化は、MAT2A発現のアップレギュレーションを引き起こすことが見出されている。

肝細胞がん（HCC）においては、MAT1A:MAT2Aスイッチとして公知である、MAT1AのダウンレギュレーションおよびMAT2Aのアップレギュレーションが起こる。MAT2Bのアップレギュレーションを伴うスイッチは、肝がん細胞に増殖優位性を提供する、より低いSAM含量をもたらす。MAT2Aは、肝がん細胞の増殖を容易にするために重大な役割を果たすため、抗新生物治療のための標的である。最近の研究は、低分子干渉RNAを使用することによるサイレンシングが、肝がん細胞の増殖を実質的に抑制し、アポトーシスを誘導することを示した。例えば、T. Li et al., J. Cancer 7(10) (2016) 1317-1327を参照のこと。

MTAP欠損であるがん細胞株はMAT2Aの阻害に特に感受性があることが、Marjon et al (Cell Reports 15(3) (2016) 574-587)によって報告された。MTAP（メチルチオアデノシンホスホリラーゼ）は、アデニンおよび5-メチルチオリボース-1-リン酸へのメチルチオアデノシン（MTA）の変換を触媒する、正常組織に広く発現される酵素である。アデニンは、アデノシン一リン酸を生成するために再利用され、5-メチルチオリボース-1-リン酸は、メチオニンおよびギ酸へ変換される。このサルベージ経路のため、例えば、L-アラノシンのような代謝拮抗薬によって、新規プリン合成が阻止される時、MTAは、代替的なプリン源として役立つことができる。

多くのヒトおよびマウスの悪性細胞が、MTAP活性を欠いている。MTAP欠損は、組織培養細胞に見出されるのみならず、原発性白血病、神経膠腫、黒色腫、膵臓がん、非小細胞肺がん（NSLC）、膀胱がん、星状細胞腫、骨肉腫、頭頸部がん、粘液性軟骨肉腫、卵巣がん、子宮内膜がん、乳がん、軟部肉腫、非ホジキンリンパ腫、および中皮腫にも欠損が存在する。ヒトMTAPをコードする遺伝子は、ヒト染色体9p上の領域9p21にマッピングされている。この領域は、腫瘍抑制遺伝子p16INK4A（CDKN2Aとしても公知）およびp15INK4Bも含有している。これらの遺伝子は、それぞれ、サイクリンD依存性キナーゼcdk4およびcdk6の阻害剤であるp16およびp15をコードする。

p16INK4A転写物は、p14ARFをコードする転写物へ選択的スプライシングされるARFであり得る。p14ARFは、MDM2に結合し、p53の分解を防止する（Pomerantz et al. (1998) Cell 92:713-723）。9p21染色体領域は、白血病、NSLC、膵臓がん、神経膠腫、黒色腫、および中皮腫を含む多様ながんにおいて高頻度にホモ接合性に欠失しているため、興味深い。欠失は、しばしば、複数の遺伝子を不活化する。例えば、Cairns et al. ((1995) Nat. Gen. 11:210--212)は、500を超える原発腫瘍を研究した後、そのような腫瘍において同定されたほぼ全ての欠失が、MTAP、p14ARF、およびP16INK4Aを含有している170kbの領域を含むことを報告した。Carson et al (WO 99/67634)は、腫瘍発達の段階と、MTAPをコードする遺伝子およびp16をコードする遺伝子のホモ接合型喪失との間に相関が存在することを報告した。例えば、MTAP遺伝子の欠失は、初期発達段階のがんの指標となることが報告されたが、p16INK4Aはそうでなく、p16およびMTAPをコードする遺伝子の欠失は、より進行した腫瘍発達段階のがんの指標となることが報告された。Garcia-Castellanoらは、数人の骨肉腫患者において、MTAP遺伝子が、診断時には存在したが、後の時点では欠失していたことを報告した（Garcia-Castellano et al.、前記）。

概要
上記の理由のために、本開示は、従来の療法に関連する毒性および／または副作用を低減または回避しながら、がんを処置、予防および管理するための安全かつ有効な化合物および方法についての著しい必要性を満たす。がんは、手術、放射線療法、化学療法およびホルモン療法のような、標準治療に対して難治性であるものを含む。

いくつかの態様によれば、本開示は、式IAに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

式IA中、R^Aは、H、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₁〜C₆アルコキシ、C₃〜C₁₄炭素環、(C₃〜C₁₄カルボシクロ)-C₁〜C₆アルキル-、3〜14員のヘテロ環もしくはヘテロシクロ-C₁〜C₆アルキル-（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）、(3〜14員ヘテロシクロ)オキシ-、C₆〜C₁₄アリール、(C₆〜C₁₄アリール)-C₁〜C₆アルキル-、C₆〜C₁₄アリールオキシ-、-(CH₂)_0〜6NR¹(CH₂)_0〜6C(O)R²、-NR¹R²、-C(O)NR¹R²、NR¹C(NR²)NR¹R²、NR¹C(NR²)(=NR¹)、SR¹、-CN、および-OHからなる群より選択される。各アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、およびヘテロ環は、R¹、OR¹、ハロ、-N=N-R¹、NR¹R²、-(C₁〜C₆アルキル)NR¹R²、-C(O)OR¹、-C(O)NR¹R²、-OC(O)R¹、-CN、-OP(O)(OR¹)_1〜2、およびオキソからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。

R^Bは、H、C₂〜C₆アルケニル、およびC₁〜C₆アルキルからなる群より選択され、ここで、R^Bは1つまたは複数のR¹によって置換されていてもよい。

R^C、R^D、およびR^Eは、独立して、C₃〜C₁₄炭素環、C₆〜C₁₄アリール、および3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）からなる群より選択される。R^C、R^D、およびR^Eは、R¹、-OR¹、ハロ、-NR¹R²、-(C₁〜C₆アルキル)-NR¹R²、-C(O)OR¹、-C(O)NR¹R²、-NO₂、-CN、およびオキソからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。

R¹およびR²は、独立して、H、D (²H)、-CN、-OH、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₂〜C₆アルケニル、NH₂、C₂〜C₆アルキニル、-S(O)_0〜2-(C₁〜C₆アルキル)、-S(O)_0〜2-(C₆〜C₁₄アリール)、-C(O)(C₁〜C₆アルキル)、-C(O)(C₃〜C₁₄カルボシクロ)、-C₃〜C₁₄炭素環、C₆〜C₁₄アリール、3〜14員のヘテロ環もしくはヘテロシクロ(C₁〜C₆アルキル)-（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）からなる群より選択される。

R¹およびR²の各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、およびヘテロ環部分は、ヒドロキシ、ハロ、-NH₂、-NHC(O)(OC₁〜C₆アルキル)、-NO₂、-CN、オキソ、-C(O)OH、-C(O)O(C₁〜C₆アルキル)、-C₁〜C₆アルキル(C₁〜C₆アルコキシ)、-C(O)NH₂、C₁〜C₆アルキル、-C(O)C₁〜C₆アルキル、-OC₁〜C₆アルキル、-Si(C₁〜C₆アルキル)₃、C₆〜C₁₄アリール、-(C₁〜C₆アルキル)(C₆〜C₁₄アリール)、3〜14員のヘテロ環もしくはヘテロシクロ(C₁〜C₆アルキル)-（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）、および-O(C₆〜C₁₄アリール)からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。

別の態様において、式(IA)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。

別の態様は、その必要がある哺乳動物におけるMAT2Aの過剰発現によって媒介される疾患または状態を処置するための方法であって、有効量の式(IA)の化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物へ投与する段階を含む方法である。

さらに別の態様は、有効量の式(IA)の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象へ投与する段階を含む、対象におけるMTAPヌルがんを処置する方法である。

さらに別の態様において、本開示は、細胞と有効量の式(IA)の化合物またはその薬学的に許容される塩とを接触させる段階を含む、細胞中におけるMAT2AによるメチオニンおよびATPからのS-アデノシルメチオニン(SAM)の合成を阻害するための方法を提供する。

さらに、特定の態様において、メチルチオアデノシンホスホリラーゼ(MTAP)遺伝子発現の低下もしくは欠如、MTAP遺伝子の欠如、またはMTAPタンパク質の低下した機能を特徴とするがんを患う対象における該がんを処置するための方法であって、治療有効量の式(IA)の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象へ投与する段階を含む方法を提供する。

別の態様において、本開示は、細胞中におけるMAT2AによるメチオニンおよびATPからのS-アデノシルメチオニン(SAM)の合成を阻害するための、式(IA)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

さらに別の態様において、MAT2Aの過剰発現によって媒介される疾患または状態を患う対象における該疾患または状態を処置するための、式(IA)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

さらに別の態様は、メチルチオアデノシンホスホリラーゼ(MTAP)遺伝子発現の低下もしくは欠如、MTAP遺伝子の欠如、またはMTAPタンパク質の低下した機能を特徴とするがんを患う対象における該がんを処置するための、式(IA)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
[本発明1001]
式IAの化合物またはその薬学的に許容される塩：

式中、
R^Aは、H、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₁〜C₆アルコキシ、C₃〜C₁₄炭素環、(C₃〜C₁₄カルボシクロ)-C₁〜C₆アルキル-、3〜14員のヘテロ環もしくはヘテロシクロ-C₁〜C₆アルキル-（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）、(3〜14員ヘテロシクロ)オキシ-、C₆〜C₁₄アリール、(C₆〜C₁₄アリール)-C₁〜C₆アルキル-、C₆〜C₁₄アリールオキシ-、-(CH₂)_0〜6NR¹(CH₂)_0〜6C(O)R²、NR¹R²、C(O)NR¹R²、NR¹C(NR²)NR¹R²、NR¹C(NR²)(=NR¹)、SR¹、-CN、および-OHからなる群より選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、およびヘテロ環は、R¹、OR¹、ハロ、-N=N-R¹、NR¹R²、-(C₁〜C₆アルキル)NR¹R²、-C(O)OR¹、-C(O)NR¹R²、-OC(O)R¹、-CN、-OP(O)(OR¹)_1〜2、およびオキソからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R^Bは、H、C₂〜C₆アルケニル、およびC₁〜C₆アルキルからなる群より選択され、ここで、R^Bは1つまたは複数のR¹によって置換されていてもよく、
R^C、R^D、およびR^Eは、独立して、C₃〜C₁₄炭素環、C₆〜C₁₄アリール、および3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）からなる群より選択され、
ここで、R^C、R^D、およびR^Eは、R¹、-OR¹、ハロ、-NR¹R²、-(C₁〜C₆アルキル)-NR¹R²、-C(O)OR¹、-C(O)NR¹R²、-NO₂、-CN、およびオキソからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、かつ
R¹およびR²は、独立して、H、D (²H)、-CN、-OH、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル、NH₂、-S(O)_0〜2-(C₁〜C₆アルキル)、-S(O)_0〜2-(C₆〜C₁₄アリール)、-C(O)(C₁〜C₆アルキル)、-C(O)(C₃〜C₁₄カルボシクロ)、-C₃〜C₁₄炭素環、C₆〜C₁₄アリール、3〜14員のヘテロ環もしくはヘテロシクロ(C₁〜C₆アルキル)-（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）からなる群より選択され、
ここで、R¹およびR²の各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、およびヘテロ環部分は、ヒドロキシ、ハロ、-NH₂、-NHC(O)(OC₁〜C₆アルキル)、-NO₂、-CN、オキソ、-C(O)OH、-C(O)O(C₁〜C₆アルキル)、-C₁〜C₆アルキル(C₁〜C₆アルコキシ)、-C(O)NH₂、C₁〜C₆アルキル、-C(O)C₁〜C₆アルキル、-OC₁〜C₆アルキル、-Si(C₁〜C₆アルキル)₃、C₆〜C₁₄アリール、-(C₁〜C₆アルキル)(C₆〜C₁₄アリール)、3〜14員のヘテロ環もしくはヘテロシクロ(C₁〜C₆アルキル)-（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）、および-O(C₆〜C₁₄アリール)からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R¹およびR²中の各アルキル、アリール、およびヘテロシクロは、ヒドロキシ、-OC₁〜C₆アルキル、ハロ、-NH₂、-(C₁〜C₆アルキル)NH₂、-C(O)OH、CN、およびオキソからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
[本発明1002]
R^DおよびR^Eが、独立して、C₃〜C₁₄炭素環、C₆〜C₁₄アリール、および3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）より選択される、本発明1001の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1003]
R^DおよびR^Eが、独立して、C₃〜C₁₄炭素環およびC₆〜C₁₄アリールより選択される、本発明1001もしくは1002の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1004]
R^DおよびR^Eが、独立して、C₅〜C₇炭素環およびC₆〜C₁₀アリールより選択される、本発明1001〜1003のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1005]
R^DおよびR^Eが、独立して、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、およびフェニルより選択される、本発明1001〜1004のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1006]
R^DおよびR^Eの一方がシクロヘキシルまたはシクロヘキセニルであり、かつ、他方がフェニルである、本発明1001〜1005のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1007]
R^Aが、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₁〜C₆アルコキシ、C₃〜C₁₄炭素環、(C₃〜C₁₄カルボシクロ)-C₁〜C₆アルキル-、3〜14員のヘテロ環もしくはヘテロシクロ(C₁〜C₆アルキル)-（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）、C₆〜C₁₄アリール、(C₆〜C₁₄アリール)-C₁〜C₆アルキル-、C₆〜C₁₄アリールオキシ、-(CH₂)_0〜6NR¹(CH₂)_0〜6C(O)R²、NR¹R²、NR¹C(NR²)NR¹R²、-CN、および-OHからなる群より選択される、本発明1001〜1006のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1008]
R^Aが、C₁〜C₆アルキル、-(CH₂)_0〜6)NR¹(CH₂)_0〜6)C(O)R²、NR¹R²、およびNR¹C(NR²)NR¹R²からなる群より選択される、本発明1001〜1007のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1009]
R^AがC₁〜C₆アルキルまたはNR¹R²である、本発明1001〜1008のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1010]
R^AがNR¹R²である、本発明1001〜1009のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1011]
R¹がHである、本発明1010の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1012]
前記化合物が式IBに記載のものであり、

式中、
R^Cは、C₃〜C₁₄炭素環または3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）であり、
各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、C₆〜C₁₄アリール、(C₆〜C₁₄アリール)-C₁〜C₆アルキル-、カルボキシ、-CN、オキソ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、および-NH(C₁〜C₆アルキル)からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここで、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、およびNH(C₁〜C₆アルキル)は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、カルボキシ、-CN、およびオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよく、
R^DおよびR^Eは、独立して、C₃〜C₁₄炭素環または3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）であり、
各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、C₆〜C₁₄アリール、(C₆〜C₁₄アリール)-C₁〜C₆アルキル-、カルボキシ、-CN、オキソ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、および-NH(C₁〜C₆アルキル)からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここで、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、およびNH(C₁〜C₆アルキル)は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、カルボキシ、-CN、およびオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよく、かつ
R₁は、H、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₁₄炭素環、および3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）からなる群より選択され、
各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、-NO₂、-CN、オキソ、カルボキシ、-C(O)OC₁〜C₆アルキル、(C₁〜C₆アルキル)OC₁〜C₆アルキル-、-C(O)NH₂、C₁〜C₆アルキル、-C(O)H、C₁〜C₆アルコキシ、(C₁〜C₆アルキル)N(H)-アリール-、(C₆〜C₁₄アリール)C₁〜C₆アルキル-、5〜7員のヘテロアリール、(5〜7員ヘテロアリール)-C₁〜C₆アルキル-、C₆〜C₁₄アリールオキシ、(C₆〜C₁₄アリール)(C₁〜C₆アルコキシ)-、(5〜7員ヘテロアリール)オキシ-、および(5〜7員ヘテロアリール)(C₁〜C₆アルコキシ)-からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここで、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、(C₁〜C₆アルキル)N(H)-、-C(O)OC₁〜C₆アルキル、(C₁〜C₆アルキル)OC₁〜C₆アルキル-、-C(O)NH₂、C₆〜C₁₄アリール、(C₆〜C₁₄アリール)C₁〜C₆アルキル-、5〜7員のヘテロアリール、(5〜7員ヘテロアリール)-C₁〜C₆アルキル-、C₆〜C₁₄アリールオキシ、(C₆〜C₁₄アリール)(C₁〜C₆アルコキシ)-、(5〜7員ヘテロアリール)オキシ-、および(5〜7員ヘテロアリール)(C₁〜C₆アルコキシ)-は、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、(C₁〜C₆アルキル)N(H)-、-COOH、-CN、およびオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよく、
ここで、R¹中の各ヘテロアリールは、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である1〜4個のヘテロアリール環員を有する、
本発明1001の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1013]
R^Dが、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、-C(O)OH、-CN、オキソ、アルキル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、および(C₁〜C₆アルキル)N(H)-からなる群の1つまたは複数のメンバーで置換されていてもよいC₃〜C₁₄炭素環であり、
ここで、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、および(C₁〜C₆アルキル)N(H)-が、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、-C(O)OH、-CN、およびオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよい、本発明1012の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1014]
R^Dがフェニルである、本発明1012の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1015]
R^Dがシクロヘキサ-1-エン-1-イルである、本発明1012の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1016]
R^Eが、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、-C(O)OH、-CN、オキソ、アルキル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、および(C₁〜C₆アルキル)N(H)-からなる群の1つまたは複数のメンバーで置換されていてもよいC₃〜C₁₄炭素環であり、
ここで、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、および(C₁〜C₆アルキル)N(H)-が、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、-C(O)OH、-CN、およびオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよい、
本発明1012の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1017]
R^Eが、シクロヘキサ-1-エン-1-イル、(²H₉)シクロヘキサ-1-エン-1-イル、シクロヘキサン-1,3-ジエン-1-イル、4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル、シクロペンタ-1-エン-1イル、シクロペンチル、ピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、4-メトキシピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、1H-ピラゾール-4-イル、1H-ピロール-3-イル、4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、1H-ピロール-3-イル、1H-ピロール-1-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル、および3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルからなる群より選択される、本発明1012の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1018]
R^Eがフェニルである、本発明1012の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1019]
R^Dがシクロヘキサ-1-エン-1-イルである、本発明1018の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1020]
R^Cが、C₃〜C₁₄炭素環または3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）であり、それは、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、-C(O)OH、-CN、オキソ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、(C₁〜C₆アルキル)N(H)-からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここで、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、および(C₁〜C₆アルキル)N(H)-が、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、-C(O)OH、-CNおよびオキソで置換されていてもよい、
本発明1012の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1021]
R^Cが、4-ヒドロキシフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、4-エトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル、4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル、3,4-ジヒドロキシフェニル、4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル、4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル、3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル、2-フルオロ-4-メトキシフェニル、3-アミノ-4-ヒドロキシフェニル、3-アミノ-4-フルオロフェニル、3-(N,N-ジメチルアミノエトキシ)-4-ヒドロキシフェニル、3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシエトキシ-4-ヒドロキシフェニル、

からなる群より選択される、本発明1012の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1022]
R^Cが、6-メトキシピリジン-3-イル、2-メトキシピリジン-4-イル、1H-ピラゾール-4-イル、キノリン-6-イル、2-メチルキノリン-6-イル、2-メトキシキノリン-6-イル、2-ヒドロキシメチルキノリン-6-イル、3-ヒドロキシ-2-メチルキノリン-6-イル、2-アミノキナゾリン-6-イル、4-アミノキナゾリン-6-イル、シンノリン-6-イル、キノキサリン-6-イル、2-クロロキノキサリン-6-イル、3-クロロキノキサリン-6-イル、3-アミノキノキサリン-6-イル、3-ヒドロキシキノキサリン-6-イル、3-メトキシキノキサリン-6-イル、1,8-ナフチリジン-3-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル、

からなる群より選択される、本発明1012の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1023]
R^Cが4-メトキシフェニルである、本発明1012の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1024]
R¹が、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、-NO₂、-C(O)OH、-C(O)OC₁〜C₆アルキル、(C₁〜C₆アルキル)N(H)C(O)-、-CN、オキソ、C₁〜C₆アルキル、-C(O)H、C₁〜C₆アルコキシ、および(C₁〜C₆アルキル)N(H)-からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜14員のヘテロ環であり、
ここで、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、および(C₁〜C₆アルキル)N(H)-、C(O)OC₁〜C₆アルキル、および(C₁〜C₆アルキル)N(H)C(O)-が、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、(C₁〜C₆アルキル)N(H)-、-C(O)H、-CN、およびオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよい、
本発明1012の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1025]
R¹が、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、ピリダジン-3-イル、1,3,5-トリアジン-2-イル、1,2,4-トリアジン-3-イルからなる群より選択され、これらの各々が、F、Cl、CN、OH、-NO₂、-NH₂、-NHMe、-C(O)NH₂、およびメトキシのうちの1つまたは複数で置換されていてもよい、本発明1012の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1026]
R¹が、

からなる群より選択される、本発明1012の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1027]
R¹が、

からなる群より選択される、本発明1012の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1028]
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩：

式中、
環Aおよび環Bは独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、CN、オキソ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で各々置換されていてもよい、炭素環またはヘテロ環であり、ここで、該アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、CNおよびオキソで置換されていてもよく、
環Cは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、CN、オキソ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で各々置換されていてもよい、炭素環またはヘテロ環であり、ここで、該アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、CNおよびオキソで置換されていてもよく、かつ
R₁は、Hであるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、NO₂、CN、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、アルキル、アシル、アルコキシ、アルキルアミノアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロアラルコキシからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で各々置換されていてもよい、アルキル、炭素環もしくはヘテロ環であり、ここで、該アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロアラルコキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、CNまたはオキソで置換されていてもよい。
[本発明1029]
以下の表より選択される、本発明1001もしくは本発明1028の化合物またはその薬学的に許容される塩：

。
[本発明1030]
以下の表より選択される、本発明1001の化合物またはその薬学的に許容される塩：

。
[本発明1031]
細胞中におけるMAT2AによるメチオニンおよびATPからのS-アデノシルメチオニン(SAM)の合成を阻害するための方法であって、有効量の本発明1001〜1028のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を該細胞中へ導入する段階を含む、前記方法。
[本発明1032]
MAT2Aの過剰発現によって媒介される疾患または状態を患う対象における該疾患または状態を処置するための方法であって、有効量の本発明1001〜1028のいずれかの化合物を該対象へ投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1033]
前記疾患または状態が、がんである、本発明1032の方法。
[本発明1034]
前記がんが、神経芽腫、直腸がん、結腸がん、家族性腺腫性ポリポーシスがん（familiary adenomatous polyposis carcinoma）および遺伝性非ポリポーシス大腸がん、食道がん、口唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん（tong carcinoma）、唾液腺がん、胃がん、腺がん、甲状腺髄様がん、甲状腺乳頭がん、腎がん、腎実質がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛膜がん、膵臓がん、前立腺がん、精巣がん、乳がん、泌尿器がん（urinary carcinoma）、黒色腫、脳腫瘍、例えば、膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢性神経外胚葉性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、成人T細胞白血病リンパ腫（adult T-cell leukemia lymphoma）、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫（craniopharyngeoma）、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、ならびに形質細胞腫からなる群より選択される、本発明1033の方法。
[本発明1035]
メチルチオアデノシンホスホリラーゼ(MTAP)遺伝子発現の低下もしくは欠如、MTAP遺伝子の欠如、またはMTAPタンパク質の低下した機能を特徴とするがんを患う対象における該がんを処置するための方法であって、治療有効量の本発明1001〜1030のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を該対象へ投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1036]
前記がんがMTAPヌルである、本発明1035の方法。
[本発明1037]
前記がんがKRAS変異を有する、本発明1035または1036の方法。
[本発明1038]
前記KRAS変異が、12番目または13番目の残基におけるアミノ酸置換である、本発明1037の方法。
[本発明1039]
前記KRAS変異がG12C、G12R、G12VまたはG13Dである、本発明1037の方法。
[本発明1040]
前記がんがp53変異を有する、本発明1035または1036の方法。
[本発明1041]
前記p53変異が、Y126_スプライス、K132Q、M133K、R174fs、R175H、R196*、C238S、C242Y、G245S、R248W、R248Q、I255T、D259V、S261_スプライス、R267P、R273C、R282W、A159VまたはR280Kである、本発明1040の方法。
[本発明1042]
本発明1001〜1030のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1043]
細胞中におけるMAT2AによるメチオニンおよびATPからのS-アデノシルメチオニン(SAM)の合成を阻害するための、本発明1001〜1030のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1044]
MAT2Aの過剰発現によって媒介される疾患または状態を患う対象における該疾患または状態を処置するための、本発明1001〜1030のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1045]
メチルチオアデノシンホスホリラーゼ(MTAP)発現の低下もしくは欠如、MTAP遺伝子の欠如、またはMTAPタンパク質の低下した機能を特徴とするがんを患う対象における該がんを処置するための、本発明1001〜1030のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。

詳細な説明
「アシル」は、式-C(O)-Rによって示されるカルボニル含有置換基を意味し、式中、Rは、H、アルキル、炭素環、ヘテロ環、炭素環置換アルキルまたはヘテロ環置換アルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は本明細書に定義される通りである。アシル基としては、アルカノイル（例えばアセチル）、アロイル（例えばベンゾイル）、およびヘテロアロイルが挙げられる。

「アルキル」は、特定の態様において、特別の定めのない限り12個までの炭素原子を有する、分岐または非分岐、飽和または不飽和（即ち、アルケニル、アルキニル）脂肪族炭化水素基、例えば、C₁〜C₆アルキルを意味する。別の用語（例えば「アルキルアミノ」）の一部分として使用される場合、アルキル部分は、飽和炭化水素鎖であり得るが、不飽和炭化水素炭素鎖（例えば、「アルケニルアミノ」および「アルキニルアミノ」）を含み得る。特定のアルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、n-ヘプチル、3-ヘプチル、2-メチルヘキシルなどである。用語「低級アルキル」、「C₁〜C₄アルキル」および「1〜4個の炭素原子のアルキル」は、同意語であり、交換可能に使用され、メチル、エチル、1-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、1-ブチル、sec-ブチルまたはt-ブチルを意味する。定めのない限り、置換アルキル基は、1個、例えば、2、3または4個の置換基を含有し得、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、特別の定めのない限り、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ（例えば、C₁〜C₆アルコキシ）、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノメチル、保護アミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノアルキル（arylsulonylaminoalkyl）、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または指定される他の基より選択される。

「アミノ」は、第1級（即ち、-NH₂）、第2級（即ち、-NRH）および第3級（即ち、-NRR）アミンを意味し、ここで、Rは、H、アルキル、炭素環、ヘテロ環、炭素環置換アルキルまたはヘテロ環置換アルキルである。特定の第2級および第3級アミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミンおよびジアラルキルアミンであり、ここで、アルキルは、本明細書に定義される通りであり、置換されていてもよい。特定の第2級および第3級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミンジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミンおよびジイソプロピルアミン（disopropylamine）である。

「アリール」は、単独でまたは別の用語の一部分として使用される場合、指定される数の炭素原子、または数が指定されない場合は、14個までの炭素原子を有する炭素環式芳香族基（縮合されているかどうかにかかわらない）、例えば、C₆〜C₁₄アリールを意味する。特定のアリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニルなどである（例えば、Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed) 13^th ed. Table 7-2 [1985]を参照のこと）。特定のアリールはフェニルである。置換フェニルまたは置換アリールは、特別の定めのない限り、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（例えばC₁〜C₆アルキル）、アルコキシ（例えばC₁〜C₆アルコキシ）、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノメチル、保護アミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノアルキル（arylsulonylaminoalkyl）、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または指定される他の基より選択される、1、2、3、4または5個の、例えば、1〜2、1〜3または1〜4個の置換基で置換されたフェニル基またはアリール基を意味する。これらの置換基中の1つまたは複数のメチン（CH）および／またはメチレン（CH₂）基は、次に、上記に示されるものと同様の基で置換され得る。用語「置換フェニル」の例としては、モノ-もしくはジ(ハロ)フェニル基、例えば、2-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、4-クロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、3,4-ジブロモフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニルなど；モノ-もしくはジ(ヒドロキシ)フェニル基、例えば、4-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、2,4-ジヒドロキシフェニル、その保護ヒドロキシ誘導体など；ニトロフェニル基、例えば、3-もしくは4-ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば、4-シアノフェニル；モノ-もしくはジ(低級アルキル)フェニル基、例えば、4-メチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2-メチルフェニル、4-(イソプロピル)フェニル、4-エチルフェニル、3-(n-プロピル)フェニルなど；モノもしくはジ(アルコキシ)フェニル基、例えば、3,4-ジメトキシフェニル、3-メトキシ-4-ベンジルオキシフェニル、3-メトキシ-4-(1-クロロメチル)ベンジルオキシ-フェニル、3-エトキシフェニル、4-(イソプロポキシ)フェニル、4-(t-ブトキシ)フェニル、3-エトキシ-4-メトキシフェニルなど；3-もしくは4-トリフルオロメチルフェニル；モノ-もしくはジカルボキシフェニルもしくは(保護カルボキシ)フェニル基、例えば、4-カルボキシフェニル；モノ-もしくはジ(ヒドロキシメチル)フェニルもしくは(保護ヒドロキシメチル)フェニル、例えば、3-(保護ヒドロキシメチル)フェニルもしくは3,4-ジ(ヒドロキシメチル)フェニル；モノ-もしくはジ(アミノメチル)フェニルもしくは(保護アミノメチル)フェニル、例えば、2-(アミノメチル)フェニルもしくは2,4-(保護アミノメチル)フェニル；または、モノ-もしくはジ(N-(メチルスルホニルアミノ))フェニル、例えば、3-(N-メチルスルホニルアミノ))フェニルが挙げられるが、これらに限定されない。また、用語「置換フェニル」は、二置換フェニル基（ここで、置換基は異なる）、例えば、3-メチル-4-ヒドロキシフェニル、3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル、2-メトキシ-4-ブロモフェニル、4-エチル-2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル、2-ヒドロキシ-4-クロロフェニルなど、および三置換フェニル基（ここで、置換基は異なる）、例えば、3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-6-メチルスルホニルアミノ、3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-6-フェニルスルホニルアミノ、および四置換フェニル基（ここで、置換基は異なる）、例えば、3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-5-メチル-6-フェニルスルホニルアミノを示す。特定の置換フェニル基としては、2-クロロフェニル、2-アミノフェニル、2-ブロモフェニル、3-メトキシフェニル、3-エトキシ-フェニル、4-ベンジルオキシフェニル、4-メトキシフェニル、3-エトキシ-4-ベンジルオキシフェニル、3,4-ジエトキシフェニル、3-メトキシ-4-ベンジルオキシフェニル、3-メトキシ-4-(1-クロロメチル)ベンジルオキシ-フェニル、3-メトキシ-4-(1-クロロメチル)ベンジルオキシ-6-メチルスルホニルアミノフェニル基が挙げられる。縮合アリール環はまた、置換アルキル基と同じ様式で、本明細書に指定される置換基のうちのいずれか、例えば、1、2または3個で置換され得る。

「カルボシクリル」、「カルボシクリリック（carbocyclylic）」、「炭素環」および「カルボシクロ」は、単独で、およびカルボシクロアルキル基のような複合基中の部分として使用される場合、3〜14個の炭素原子、例えば3〜7個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式炭素環を指し、これは、指定される数の原子、一般に5〜約14個の環原子を有する飽和、不飽和、部分的不飽和、芳香族（アリール）または非芳香族であり得る。特定の飽和炭素環式基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基である。特定の飽和炭素環はシクロプロピルである。別の特定の飽和炭素環はシクロヘキシルである。特定の不飽和炭素環は、芳香族、例えば、前に定義されるようなアリール基、例えばフェニルである。特定の部分的不飽和炭素環式基は、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセンおよびシクロヘプテンである。用語「置換カルボシクリル」、「炭素環」および「カルボシクロ」は、特別の定めのない限り、「置換アルキル」基と同じ置換基によって置換されたこれらの基を意味する。

「ヘテロ環式基」、「ヘテロ環式」、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロシクロ」は、単独で、およびヘテロシクロアルキル基のような複合基中の部分として使用される場合、交換可能に使用され、指定される数の原子、一般に5〜約14個の環原子を有する、任意の単環式、二環式または三環式、飽和、不飽和、部分的不飽和、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族環を指し、ここで、環原子は、炭素および少なくとも1つのヘテロ原子（窒素、硫黄または酸素）、例えば、1〜4個のヘテロ原子である。典型的には、5員環は、0〜2個の二重結合を有し、6または7員環は0〜3個の二重結合を有し、窒素または硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく（例えば、SO、SO₂）、任意の窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい。特定の非芳香族ヘテロ環は、モルホリニル（モルホリノ）、ピロリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、2,3-ジヒドロフラニル、2H-ピラニル、テトラヒドロピラニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチエタニル、アジリジニル、アゼチジニル、1-メチル-2-ピロリル、ピペラジニルおよびピペリジニルである。「ヘテロシクロアルキル」基は、上記に定義されるようなアルキル基へ共有結合された上記に定義されるようなヘテロ環基である。硫黄または酸素原子および1〜3個の窒素原子を含有する特定の5員ヘテロ環は、チアゾリル、特に、チアゾール-2-イルおよびチアゾール-2-イルN-オキシド、チアジアゾリル、特に、1,3,4-チアジアゾール-5-イルおよび1,2,4-チアジアゾール-5-イル、オキサゾリル、例えば、オキサゾール-2-イル、ならびにオキサジアゾリル、例えば、1,3,4-オキサジアゾール-5-イルおよび1,2,4-オキサジアゾール-5-イルである。2〜4個の窒素原子を含有する特定の5員環ヘテロ環としては、イミダゾリル、例えば、イミダゾール-2-イル；トリアゾリル、例えば、1,3,4-トリアゾール-5-イル；1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,2,4-トリアゾール-5-イル、およびテトラゾリル、例えば、1H-テトラゾール-5-イルが挙げられる。特定のベンゾ縮合5員ヘテロ環は、ベンゾオキサゾール-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イルおよびベンゾイミダゾール-2-イルである。特定の6員ヘテロ環は、1〜3個の窒素原子および任意で硫黄または酸素原子を含有する；例えば、ピリジル、例えば、ピリド-2-イル、ピリド-3-イル、およびピリド-4-イル；ピリミジル、例えば、ピリミド-2-イルおよびピリミド-4-イル；トリアジニル、例えば、1,3,4-トリアジン-2-イルおよび1,3,5-トリアジン-4-イル；ピリダジニル、特に、ピリダジン-3-イル、ならびにピラジニル。ピリジンN-オキシドおよびピリダジンN-オキシドならびにピリジル、ピリミド-2-イル、ピリミド-4-イル、ピリダジニルおよび1,3,4-トリアジン-2-イル基は、特定の基である。「置換されていてもよいヘテロ環」についての置換基、ならびに上記に議論される5および6員環系のさらなる例は、W. Druckheimerら、米国特許第4,278,793号に見られ得る。特定の態様において、そのような置換されていてもよいヘテロ環基は、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、およびグアニジノのうちの1つまたは複数で置換されている。

「ヘテロアリール」は、単独で、およびヘテロアラルキル基のような複合基中の部分として使用される場合、指定される数の原子を有する任意の単環式、二環式または三環式芳香族環系を指し、ここで、少なくとも1つの環は、窒素、酸素、および硫黄の群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5、6、または7員環であり、特定の態様において少なくとも1つのヘテロ原子は窒素である（Lang's Handbook of Chemistry、前記）。上記ヘテロアリール環のいずれかがベンゼン環へ縮合されている任意の二環式基が、定義中に含まれる。特定のヘテロアリールは窒素または酸素ヘテロ原子を組み込む。以下の環系は、用語「ヘテロアリール」によって示されるヘテロアリール（置換または非置換にかかわらない）基の例である：チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニルおよびプリニル、ならびにベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびインドリル。特定の「ヘテロアリール」は、1,3-チアゾール-2-イル、4-(カルボキシメチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル、4-(カルボキシメチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-2-イルナトリウム塩、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1,3,4-トリアゾール-5-イル、2-メチル-1,3,4-トリアゾール-5-イル、2-ヒドロキシ-1,3,4-トリアゾール-5-イル、2-カルボキシ-4-メチル-1,3,4-トリアゾール-5-イルナトリウム塩、2-カルボキシ-4-メチル-1,3,4-トリアゾール-5-イル、1,3-オキサゾール-2-イル、1,3,4-オキサジアゾール-5-イル、2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル、2-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,3,4-チアジアゾール-5-イル、2-チオール-1,3,4-チアジアゾール-5-イル、2-(メチルチオ)-1,3,4-チアジアゾール-5-イル、2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-5-イル、1H-テトラゾール-5-イル、1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル、1-(1-(ジメチルアミノ)エタ-2-イル)-1H-テトラゾール-5-イル、1-(カルボキシメチル)-1H-テトラゾール-5-イル、1-(メチルスルホン酸)-1H-テトラゾール-5-イル、2-メチル-1H-テトラゾール-5-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、1-メチル-1,2,3-トリアゾール-5-イル、2-メチル-1,2,3-トリアゾール-5-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-5-イル、ピリド-2-イルN-オキシド、6-メトキシ-2-(n-オキシド)-ピリダジ-3-イル、6-ヒドロキシピリダジ-3-イル、1-メチルピリド-2-イル、1-メチルピリド-4-イル、2-ヒドロキシピリミド-4-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-5,6-ジオキソ-4-メチル-as-トリアジン-3-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-4-(ホルミルメチル)-5,6-ジオキソ-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-asトリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-2-メチル-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-メトキシ-2-メチル-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-2-メチル-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-2,6-ジメチル-as-トリアジン-3-イル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イルおよび8-アミノテトラゾロ[1,5-b]-ピリダジン-6-イルである。「ヘテロアリール」の代替の基としては、4-(カルボキシメチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル、1,3,4-トリアゾール-5-イル、2-メチル-1,3,4-トリアゾール-5-イル、1H-テトラゾール-5-イル、1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル、1-(1-(ジメチルアミノ)エタ-2-イル)-1H-テトラゾール-5-イル、1-(カルボキシメチル)-1H-テトラゾール-5-イル、1-(メチルスルホン酸)-1H-テトラゾール-5-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-5,6-ジオキソ-4-メチル-as-トリアジン-3-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-4-(2-ホルミルメチル)-5,6-ジオキソ-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-2-メチル-as-トリアジン-3-イル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イル、および8-アミノテトラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イルが挙げられる。ヘテロアリール基は、ヘテロ環について記載されたように置換されていてもよい。

「阻害剤」は、MAT2AによるメチオニンおよびATPからのS-アデノシルメチオニン（SAM）の合成を妨げるかまたはその量を減らす化合物を意味する。特定の態様において、阻害剤はMAT2Aへ結合する。

「置換されていてもよい」は、特別の定めのない限り、基が、非置換であり得るか、またはその基について列挙された置換基のうちの1つまたは複数（例えば2、3または4個）によって置換され得ることを意味し、ここで、該置換基は、同じであっても異なっていてもよい。特定の態様において、置換されていてもよい基は1つの置換基を有する。別の態様において、置換されていてもよい基は2つの置換基を有する。別の態様において、置換されていてもよい基は3つの置換基を有する。

「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。特定の態様において、本開示の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的な有効性および特性を保持し、かつ、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩を指し、これらの塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などより形成され、有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、ヘテロ環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（maloneic acid）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸（salicyclic acid）などより選択され得る。「薬学的に許容される塩基付加塩」としては、無機塩基から誘導されるもの、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられる。特に、塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジエチルアミノエタノール、トリメタミン（trimethamine）、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などのような、第1級、第2級、および第3級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる。特に、有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。特定の態様において、本開示の化合物は塩である。特定の態様において、本開示の化合物は薬学的に許容される塩である。特定の態様において、本開示の化合物は酢酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物は安息香酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はベシル酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物は酒石酸水素塩である。特定の態様において、本開示の化合物は臭化物塩である。特定の態様において、本開示の化合物は炭酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物は塩化物塩である。特定の態様において、本開示の化合物はクエン酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はエデト酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はエジシル酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はエストル酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はフマル酸塩（fumerate salt）である。特定の態様において、本開示の化合物はグルセプト酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はグルコン酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物は臭化水素酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物は塩酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はヨウ化物塩である。特定の態様において、本開示の化合物は乳酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はラクトビオン酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はリンゴ酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はマレイン酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はマンデル酸塩（madelate salt）である。特定の態様において、本開示の化合物はメシル酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物は臭化メチル塩である。

特定の態様において、本開示の化合物は硫酸メチル塩である。特定の態様において、本開示の化合物はナプシル酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物は硝酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はパモ酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はリン酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物は二リン酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はサリチル酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はジサリチル酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はステアリン酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はコハク酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物は硫酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物は酒石酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はトシル酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はトリエチオジド塩である。特定の態様において、本開示の化合物は吉草酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はアルミニウム塩である。特定の態様において、本開示の化合物はベンザチン塩である。特定の態様において、本開示の化合物はカルシウム塩である。特定の態様において、本開示の化合物はエチレンジアミン塩である。特定の態様において、本開示の化合物はリジン塩である。特定の態様において、本開示の化合物はマグネシウム塩である。特定の態様において、本開示の化合物はメグルミン塩である。特定の態様において、本開示の化合物はカリウム塩である。特定の態様において、本開示の化合物はプロカイン塩である。特定の態様において、本開示の化合物はナトリウム塩である。特定の態様において、本開示の化合物はトロメタミン塩である。特定の態様において、本開示の化合物は亜鉛塩である。

本開示の化合物は、異なる互変異性体で存在し得る。特定の態様において、化合物は、描写または命名されたような形態である。別の態様において、化合物は、描写または命名されたもの以外の互変異性体である。本開示の化合物は、塩および溶媒和物形態の1つまたは混合物として存在し得る。例えば、本開示の化合物は、1つの特定の塩または溶媒和物形態で実質的に純粋であってもよく、2つ以上の塩または溶媒和物形態の混合物であってもよい。特定の態様において、化合物は溶媒和物形態である。特定の態様において、化合物は水和物として存在する。

化合物
一般に上記に記載されるように、本開示は、化合物およびその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、化合物は式(IA)に一致する。

式IAにおいて、R^Aは、H、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₁〜C₆アルコキシ、C₃〜C₁₄炭素環、(C₃〜C₁₄カルボシクロ)-C₁〜C₆アルキル-、3〜14員のヘテロ環もしくはヘテロシクロ(C₁〜C₆アルキル)-（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）、(3〜14員ヘテロシクロ)オキシ-、C₆〜C₁₄アリール、(C₆〜C₁₄アリール)-C₁〜C₆アルキル-、C₆〜C₁₄アリールオキシ-、-(CH₂)_0〜6NR¹(CH₂)_0〜6C(O)R²、NR¹R²、C(O)NR¹R²、NR¹C(NR²)NR¹R²、NR¹C(NR²)(=NR¹)、SR¹、-CN、および-OHからなる群より選択される。各アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、およびヘテロ環は、R¹、OR¹、ハロ、-N=N-R¹、NR¹R²、-(C₁〜C₆アルキル)NR¹R²、-C(O)OR¹、-C(O)NR¹R²、-OC(O)R¹、-CN、-OP(O)(OR¹)_1〜2、およびオキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。

R^C、R^D、およびR^Eは、独立して、C₃〜C₁₄炭素環、C₆〜C₁₄アリール、および3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）からなる群より選択される。R^C、R^D、およびR^Eは、R¹、-OR¹、ハロ、-NR¹R²、-(C₁〜C₆アルキル)-NR¹R²、-C(O)OR¹、-C(O)NR¹R²、-NO₂、-CN、およびオキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。

各R¹およびR²は、ヒドロキシ、ハロ、-NH₂、-NHC(O)(OC₁〜C₆アルキル)、-NO₂、-CN、オキソ、-C(O)OH、-C(O)O(C₁〜C₆アルキル)、-C₁〜C₆アルキル(C₁〜C₆アルコキシ)、-C(O)NH₂、C₁〜C₆アルキル、-C(O)C₁〜C₆アルキル、-OC₁〜C₆アルキル、-Si(C₁〜C₆アルキル)₃、C₆〜C₁₄アリール、-(C₁〜C₆アルキル)(C₆〜C₁₄アリール)、3〜14員のヘテロ環もしくはヘテロシクロ(C₁〜C₆アルキル)-（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）、および-O(C₆〜C₁₄アリール)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。R¹およびR²中の各アルキル、アリール、およびヘテロシクロは、ヒドロキシ、-OC₁〜C₆アルキル、ハロ、-NH₂、-(C₁〜C₆アルキル)NH₂、-C(O)OH、CN、およびオキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。

式IA化合物のいくつかの態様において、R^DおよびR^Eは、独立して、C₃〜C₁₄炭素環、C₆〜C₁₄アリール、および3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）より選択される。より具体的には、R^DおよびR^Eは、独立して、C₃〜C₁₄炭素環およびC₆〜C₁₄アリール、またはC₅〜C₇炭素環およびC₆〜C₁₀アリールより選択される。例示的な態様において、R^DおよびR^Eは、独立して、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、およびフェニルより選択される。例えば、R^DおよびR^Eの一方はシクロヘキシルまたはシクロヘキセニルであり、かつ、他方はフェニルである。

他の態様において、本明細書に記載される任意の他の態様と任意で組み合わせて、R^Aは、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₁〜C₆アルコキシ、C₃〜C₁₄炭素環、(C₃〜C₁₄カルボシクロ)-C₁〜C₆アルキル-、3〜14員のヘテロ環もしくはヘテロシクロ(C₁〜C₆アルキル)-（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）、C₆〜C₁₄アリール、(C₆〜C₁₄アリール)-C₁〜C₆アルキル-、C₆〜C₁₄アリールオキシ、-(CH₂)_0〜6NR¹(CH₂)_0〜6C(O)R²、NR¹R²、NR¹C(NR²)NR¹R²、-CN、および-OHからなる群より選択される。置換基R¹およびR²は、式IAについて本明細書で上述される意味を有する。

様々な他の態様は、式IA化合物を提供し、式中、R^Aは、H、OH、NH₂、CN、C₁〜C₆アルキル、ヒドロキシ-C₁〜C₆アルキル-、NC-C₁〜C₆アルキル-、-C₁〜C₆アルキル-NH(C₁〜C₆アルキル)、NH₂-C₁〜C₆アルキル-、-(CH₂)_0-1-NH-C(O)R²（ここで、R²は、NH₂、ハロ、ヒドロキシ-C₁〜C₆アルキル-より独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルキルおよびオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよい3〜14員のヘテロ環、ならびにC₃〜C₁₄炭素環である）、-NHR²（ここで、R²は、R¹、OR¹、ハロ、-N=N-R¹、NR¹R²、-(C₁〜C₆アルキル)NR¹R²、-C(O)OR¹、-OC(O)R¹、-CN、-OP(O)(OR¹)_1〜2、およびオキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜14員のヘテロ環である）、-C(O)NR¹R²（ここで、R¹およびR²は、独立して、H、C₁〜C₆アルキル、ヒドロキシ-C₁〜C₆アルキル-、3〜14員ヘテロシクロ-C₁〜C₆アルキル-、C₆〜C₁₄アリールオキシ-、または(3〜14員ヘテロシクロ)オキシ-である）からなる群より選択される。

いくつかの態様において、R^Aは、C₁〜C₆アルキル、-(CH₂)_0〜6NR¹(CH₂)_0〜6C(O)R²、NR¹R²、およびNR¹C(NR²)NR¹R²からなる群より選択される。例えば、R^Aは、C₁〜C₆アルキルまたはNR¹R²であり得る。例示的な態様において、R^AはNR¹R²である。いくつかの式IA化合物は、様々な態様によれば、第2級アミノ基としてR^Aを有し、即ち、R^AはNR¹R²であり、ここで、R¹はHであり、R²は本明細書上記に定義される通りである。

様々な態様において、いくつかの式IA化合物は式IBに一致する。

様々な態様に従う、式IB化合物およびその薬学的に許容される塩において、R^Cは、C₃〜C₁₄炭素環または3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）である。R^Cは、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、C₆〜C₁₄アリール、(C₆〜C₁₄アリール)-C₁〜C₆アルキル-、カルボキシ、-CN、オキソ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、および-NH(C₁〜C₆アルキル)からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、およびNH(C₁〜C₆アルキル)は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、カルボキシ、-CN、およびオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよい。

置換基R^DおよびR^Eは、独立して、C₃〜C₁₄炭素環または3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）である。R^DおよびR^Eは、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、C₆〜C₁₄アリール、(C₆〜C₁₄アリール)-C₁〜C₆アルキル-、カルボキシ、-CN、オキソ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、および-NH(C₁〜C₆アルキル)からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、およびNH(C₁〜C₆アルキル)は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、カルボキシ、-CN、およびオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよい。

置換基R¹は、H、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₁₄炭素環、および3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）からなる群より選択される。R¹は、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、-NO₂、-CN、オキソ、カルボキシ、-C(O)OC₁〜C₆アルキル、(C₁〜C₆アルキル)OC₁〜C₆アルキル-、-C(O)NH₂、C₁〜C₆アルキル、-C(O)H、C₁〜C₆アルコキシ、(C₁〜C₆アルキル)N(H)-アリール-、(C₆〜C₁₄アリール)C₁〜C₆アルキル-、5〜7員のヘテロアリール、(5〜7員ヘテロアリール)-C₁〜C₆アルキル-、C₆〜C₁₄アリールオキシ、(C₆〜C₁₄アリール)(C₁〜C₆アルコキシ)-、(5〜7員ヘテロアリール)オキシ-、および(5〜7員ヘテロアリール)(C₁〜C₆アルコキシ)-からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、(C₁〜C₆アルキル)N(H)-、-C(O)OC₁〜C₆アルキル、(C₁〜C₆アルキル)OC₁〜C₆アルキル-、-C(O)NH₂、C₆〜C₁₄アリール、(C₆〜C₁₄アリール)C₁〜C₆アルキル-、5〜7員のヘテロアリール、(5〜7員ヘテロアリール)-C₁〜C₆アルキル-、C₆〜C₁₄アリールオキシ、(C₆〜C₁₄アリール)(C₁〜C₆アルコキシ)-、(5〜7員ヘテロアリール)オキシ-、および(5〜7員ヘテロアリール)(C₁〜C₆アルコキシ)-は、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、(C₁〜C₆アルキル)N(H)-、-COOH、-CN、およびオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよい。さらに、R¹中の各ヘテロアリールは、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である1〜4個のヘテロアリール環員を有する。

様々な態様に従う、いくつかの式IB化合物において、R^Dは、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、-C(O)OH、-CN、オキソ、アルキル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、および(C₁〜C₆アルキル)N(H)-からなる群の1つまたは複数のメンバーで置換されていてもよいC₃〜C₁₄炭素環である。C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、および(C₁〜C₆アルキル)N(H)-は、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、-C(O)OH、-CN、およびオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよい。

いくつかの態様は、R^Dがフェニルである式IB化合物を提供する。他の態様において、R^Dはシクロヘキサ-1-エン-1-イルである。

他の式IB化合物において、追加の態様によれば、R^Eは、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、-C(O)OH、-CN、オキソ、アルキル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、および(C₁〜C₆アルキル)N(H)-からなる群の1つまたは複数のメンバーで置換されていてもよいC₃〜C₁₄炭素環である。C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、および(C₁〜C₆アルキル)N(H)-は、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、-C(O)OH、-CN、およびオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよい。

R^Eの具体例としては、シクロヘキサ-1-エン-1-イル、(²H₉)シクロヘキサ-1-エン-1-イル、シクロヘキサン-1,3-ジエン-1-イル、4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル、シクロペンタ-1-エン-1イル、シクロペンチル、ピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、4-メトキシピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、1H-ピラゾール-4-イル、1H-ピロール-3-イル、4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、1H-ピロール-3-イル、1H-ピロール-1-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル、および3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルからなる群より選択されるメンバーが挙げられるが、これらに限定されない。

例えば、いくつかの式IB化合物において、R^Eはフェニルである。この態様と任意で組み合わせて、R^Dはシクロヘキサ-1-エン-1-イルである。

別の態様において、R^DまたはR^Eは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる1つまたは複数の基などで置換されていてもよいフェニルである。例えば、R^DまたはR^Eは、F、Cl、NH₂およびOHからなる1つまたは複数の基で置換されていてもよいフェニルである。特定の態様において、環R^Dは、フェニル、例えば、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-アミノフェニル、または4-ヒドロキシフェニルである。

式IBに関する他の態様において、R^Cは、C₃〜C₁₄炭素環または3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）であり、それは、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、-C(O)OH、-CN、オキソ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、および(C₁〜C₆アルキル)N(H)-からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、および(C₁〜C₆アルキル)N(H)-は、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、-C(O)OH、-CNおよびオキソで置換されていてもよい。

様々な態様において、R^Dは、炭素環またはヘテロ環であり、各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、NH₂、カルボキシ、CN、オキソ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH₂、カルボキシ、CNおよびオキソで置換されていてもよい。一態様において、R^Dは、飽和または部分的不飽和である、置換されていてもよい炭素環である。炭素環は、ヒドロキシ、ハロゲン、NH₂、カルボキシ、CN、オキソ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノからなる群の1つまたは複数のメンバーで置換されていてもよく、ここで、該アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH₂、カルボキシ、CNおよびオキソで置換されていてもよい。別の態様において、飽和または部分的不飽和炭素環は、1つまたは複数のハロゲン、例えば1つまたは2つのFで置換されている。R^Dのより具体的な例としては、置換されていてもよいシクロヘキサ-1-エン-イル、および重水素化されている飽和または部分的不飽和環が挙げられる。特定の態様において、環は完全に重水素化されている。R^Dの例示的な例としては、シクロヘキサ-1-エン-1-イル(E)、(²H₉)シクロヘキサ-1-エン-1-イル、シクロヘキサ-E,Z-1,3-ジエン-1-イル、4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル、シクロペンタ-E1-エン-1イル、およびシクロペンチルが挙げられる。

いくつかの態様において、R^Dは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH₂、カルボキシ、CN、オキソ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロ環であり、ここで、該アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH₂、カルボキシ、CNおよびオキソで置換されていてもよい。例えば、ヘテロ環は、芳香族、即ち、ヘテロアリールである。例としては、ピリジル、例えば、ピリジン-3-イルまたはピリジン-2-イルが挙げられる。他の例としては、ピラゾリル、4-メトキシピリジン-3-イル、1H-ピラゾール-4-イル、1H-ピロール-3-イル、4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル(Z)、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、1H-ピロール-3-イル、1H-ピロール-1-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル、および3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルが挙げられる。

他の態様において、R^Dは、1つまたは複数のハロゲンまたはアルコキシで置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環である。例えば、ハロゲンは1つまたは2つのFである。

他の態様において、R^Dは、重水素化ヘテロ環である。一態様において、ヘテロ環は完全に重水素化されている。特定の態様において、R^Dは、ピペリジン-1-イル、例えば、(²H₁₀)ピペリジン-1-イルである。

様々な態様において、R^Eは、炭素環またはヘテロ環であり、各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、NH₂、カルボキシ、CN、オキソ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH₂、カルボキシ、CNおよびオキソで置換されていてもよい。特定の態様において、R^Eは、フェニル、例えば、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-アミノフェニル、および4-ヒドロキシフェニルである。特定の態様において、R^Eは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH₂、カルボキシ、CN、オキソ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノからなる群の1つまたは複数のメンバーで置換されていてもよい飽和または部分的不飽和炭素環であり、ここで、該アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH₂、カルボキシ、CNまたはオキソで置換されていてもよい。いくつかの態様において、飽和または部分的不飽和炭素環は、1つまたは複数のハロゲン、例えば1つまたは2つのFで置換されている。例えば、R^Eは、置換されていてもよいシクロヘキサ-1-エン-イルであるか、または、部分的にまたは完全に重水素化されている飽和または部分的不飽和環である。R^Eの例示的な例としては、シクロヘキサ-1-エン-1-イル(E)、(²H₉)シクロヘキサ-1-エン-1-イル、シクロヘキサ-E,Z-1,3-ジエン-1-イル、4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル、シクロペンタ-E1-エン-1イル、およびシクロペンチルが挙げられる。

他の態様において、R^Eは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH₂、カルボキシ、CN、オキソ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロ環であり、ここで、該アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH₂、カルボキシ、CNおよびオキソで置換されていてもよい。特定の態様において、ヘテロ環は、芳香族、即ち、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、例えばピリジン-3-イルおよびピリジン-2-イルである。いくつかの態様において、ヘテロアリールは、ピラゾール、4-メトキシピリジン-3-イル、1H-ピラゾール-4-イル、または1H-ピロール-3-イルである。

特定の態様において、R^Eは、1つまたは複数のハロゲンまたはアルコキシで置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環である。例えば、R^Eがハロゲンによって置換されている一態様において、ハロゲンは1つまたは2つのFである。他の態様において、ヘテロ環は、重水素化されており、例えば完全に重水素化されている。R^Eの例示的な例としては、ピペリジン-1-イル、(²H₁₀)ピペリジン-1-イル、4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル(Z)、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、1H-ピロール-3-イル、1H-ピロール-1-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル、および3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルが挙げられる。

他の態様において、R^DおよびR^Eは、本明細書に定義されるのと同じである。特定の態様において、環Aおよび環Bは両方ともフェニルである。特定の態様において、環Aおよび環Bは異なり、本明細書に定義される通りである。特定の態様において、環Aはフェニルであり、かつ、環Bは、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-アミノフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-メトキシピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、1H-ピラゾール-4-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、および1H-ピロール-3-イルからなる群より選択される。特定の態様において、環Bはフェニルであり、かつ、環Aは、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、ピペリジン-1-イル、(²H₁₀)ピペリジン-1-イル、4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、シクロヘキサ-1-エン-1-イル(E)、(²H₉)シクロヘキサ-1-エン-1-イル、シクロヘキサ-E,Z-1,3-ジエン-1-イル、4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル(Z)、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、シクロペンチル、シクロペンタ-E1-エン-1イル、1H-ピロール-3-イル、1H-ピロール-1-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、および3,3-ジフルオロピロリジン-1-イルからなる群より選択される。

様々な態様において、R^Eはフェニルであり、かつ、R^Dはシクロヘキサ-1-エン-1-イル(E)である。他のR^E/R^D組み合わせ、例えば、フェニル/2-フルオロフェニル、フェニル/3-フルオロフェニル、フェニル/3-クロロフェニル、フェニル/ピペリジン-1-イル、フェニル/(²H₁₀)ピペリジン-1-イル、フェニル/4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、フェニル/シクロヘキサ-1-エン-1-イル(E)、フェニル/(²H₉)シクロヘキサ-1-エン-1-イル、フェニル/シクロヘキサ-E,Z-1,3-ジエン-1-イル、フェニル/4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル、フェニル/5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル(Z)、フェニル/3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、フェニル/シクロペンチル、フェニル/シクロペンタ-E1-エン-1イル、フェニル/1H-ピロール-3-イル、フェニル/1H-ピロール-1-イル、フェニル/テトラヒドロフラン-3-イル、フェニル/3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル、およびピリジン-2-イル/フェニルが、追加の態様において意図される。

より一般に上記に記載されるように、様々な態様によれば、R^Cは、炭素環またはヘテロ環であり、各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、CN、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、炭素環またはヘテロ環からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、ヒドロキシ、ハロゲン、NH₂、カルボキシ、CN、オキソ、炭素環またはヘテロ環で置換されていてもよく、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、1つまたは複数のOH、オキソ、アミノ、ハロおよびハロアルキルで置換されていてもよい。追加の態様において、R^Cは、炭素環またはヘテロ環であり、各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、CN、オキソ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、CNおよびオキソで置換されていてもよい。あるいは、R^Cは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、CN、オキソ、ホスファート、スルファート、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、炭素環またはヘテロ環からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい炭素環であり、ここで、該アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、ヒドロキシ、ハロゲン、NH₂、カルボキシ、CN、オキソ、ホスファート、スルファート、炭素環またはヘテロ環で置換されていてもよく、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、1つまたは複数のOH、オキソ、アミノ、ハロおよびハロアルキルで置換されていてもよい。例えば、置換されていてもよい炭素環は、OH、アミノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシおよびシクロアルコキシからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい芳香族、即ち、アリールであり、ここで、該アルキル、アルコキシ、シクロアルコキシは、1つまたは複数のOH、ハロゲン、アミノ、オキソ、炭素環またはヘテロ環で置換されていてもよく、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、1つまたは複数のヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、アルキルおよびハロアルキルで置換されていてもよい。一態様において、アリール基、例えば、フェニルは、OH、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、ハロアルコキシ、アミノエトキシおよびヒドロキシエトキシで置換されていてもよい。R^Cの具体例としては、OH、F、Cl、メチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、2-ヒドロキシエトキシおよびホスファートより選択される置換基で置換されていてもよいフェニルが挙げられる。

様々な態様において、R^Cは、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、4-エトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル、4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル、3,4-ジヒドロキシフェニル、4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル、4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル、3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル、2-フルオロ-4-メトキシフェニル、3-アミノ-4-ヒドロキシフェニル、3-アミノ-4-フルオロフェニル、3-(N,N-ジメチルアミノエトキシ)-4-ヒドロキシフェニル、3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシエトキシ-4-ヒドロキシフェニル、

からなる群より選択される。

さらに他の態様において、R^Cは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、CN、オキソ、ホスファート、スルファート、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、炭素環またはヘテロ環からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロ環であり、ここで、該アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、1つまたは複数のヒドロキシ、ハロゲン、NH₂、カルボキシ、CN、オキソ、ホスファート、スルファート、炭素環またはヘテロ環で置換されていてもよく、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、OH、オキソ、アミノ、ハロおよびハロアルキルで置換されていてもよい。例えば、ヘテロ環は、OH、アミノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシおよびシクロアルコキシからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい芳香族、例えば、ヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルコキシおよびシクロアルコキシは、1つまたは複数のOH、ハロゲン、アミノ、オキソ、炭素環またはヘテロ環で置換されていてもよく、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、アルキルおよびハロアルキルで置換されていてもよい。いくつかの態様において、R^Cは、1つまたは複数のOH、アミノ、アルキル、カルボキシル、アルキル、アルコキシおよびシクロアルコキシで置換されていてもよいヘテロアリール基であり、ここで、該アルキルは、OH、アミノ、オキソ、アルコキシ、オキソで置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよく、そしてここで、該シクロアルコキシはOHで置換されていてもよい。R^Cの具体例としては、6-メトキシピリジン-3-イル、2-メトキシピリジン-4-イル、1H-ピラゾール-4-イル、キノリン-6-イル、2-メチルキノリン-6-イル、2-メトキシキノリン-6-イル、2-ヒドロキシメチルキノリン-6-イル、3-ヒドロキシ-2-メチルキノリン-6-イル、2-アミノキナゾリン-6-イル、4-アミノキナゾリン-6-イル、シンノリン-6-イル、キノキサリン-6-イル、2-クロロキノキサリン-6-イル、3-クロロキノキサリン-6-イル、3-アミノキノキサリン-6-イル、3-ヒドロキシキノキサリン-6-イル、3-メトキシキノキサリン-6-イル、1,8-ナフチリジン-3-イル、またはイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルが挙げられる。

他の態様において、R^Cは、6-メトキシピリジン-3-イル、2-メトキシピリジン-4-イル、1H-ピラゾール-4-イル、キノリン-6-イル、2-メチルキノリン-6-イル、2-メトキシキノリン-6-イル、2-ヒドロキシメチルキノリン-6-イル、3-ヒドロキシ-2-メチルキノリン-6-イル、2-アミノキナゾリン-6-イル、4-アミノキナゾリン-6-イル、シンノリン-6-イル、キノキサリン-6-イル、2-クロロキノキサリン-6-イル、3-クロロキノキサリン-6-イル、3-アミノキノキサリン-6-イル、3-ヒドロキシキノキサリン-6-イル、3-メトキシキノキサリン-6-イル、1,8-ナフチリジン-3-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル、

からなる群より選択される。

あるいは、例示的な式IB化合物は、4-メトキシフェニルとしてR^Cを提供する。

様々な態様において、R¹は、Hであるか、またはアルキル、炭素環もしくはヘテロ環であり、各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、NH₂、NO₂、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、CN、オキソ、アルキル、アシル、アルコキシおよびアルキルアミノからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキルおよびアルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、CNおよびオキソで置換されていてもよい。一態様において、R₁は、ヒドロキシ、ハロゲン、NH₂、NO₂、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、CN、オキソ、アルキル、アシル、アルコキシおよびアルキルアミノからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいアルキルであり、ここで、該アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH₂、アルキルアミノ、カルボキシ、CNおよびオキソで置換されていてもよい。別の態様において、R₁は、OHおよびオキソで置換されたアルキルである。様々な他の態様において、R₁は以下である：ヒドロキシエタノイル；ヒドロキシ、ハロゲン、NH₂、NO₂、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、CN、オキソ、アルキル、アシル、アルコキシおよびアルキルアミノからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい炭素環、ここで、該アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH₂、アルキルアミノ、カルボキシ、CNおよびオキソで置換されていてもよい；または、ヒドロキシ、ハロゲン、NH₂、NO₂、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、CN、オキソ、アルキル、アシル、アルコキシおよびアルキルアミノからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロ環、ここで、該アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH₂、アルキルアミノ、カルボキシ、CNおよびオキソで置換されていてもよい。いくつかの態様によれば、置換されていてもよいヘテロ環は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、ピリダジン-3-イル、1,3,5-トリアジン-2-イルまたは1,2,4-トリアジン-3-イルである。特定の態様において、R₁は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,3,5-トリアジニルまたは1,2,4-トリアジニルであり、これらの各々は、1つまたは複数のF、Cl、CN、OH、NO₂、NH₂、NHMe -C(O)NH₂およびメトキシで置換されていてもよい。特定の態様において、置換基はF、Cl、CNまたはOHである。別の態様において、置換されていてもよいヘテロ環は、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、ピリダジン-3-イル、1,3,5-トリアジン-2-イルまたは1,2,4-トリアジン-3-イルであり、これらの各々は、1つまたは複数のF、Cl、CN、OH、NO₂、NH₂、NHMe -C(O)NH₂およびメトキシで置換されていてもよい。特定の態様において、置換基はF、Cl、CNまたはOHである。

様々な態様によれば、本明細書に記載される任意の他の態様と任意で組み合わせて、本開示は、式IB化合物を提供し、ここで、R¹は、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、-NO₂、-C(O)OH、-C(O)OC₁〜C₆アルキル、(C₁〜C₆アルキル)N(H)C(O)-、-CN、オキソ、C₁〜C₆アルキル、-C(O)H、C₁〜C₆アルコキシ、および(C₁〜C₆アルキル)N(H)-からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜14員のヘテロ環より選択される。C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、および(C₁〜C₆アルキル)N(H)-、C(O)OC₁〜C₆アルキル、および(C₁〜C₆アルキル)N(H)C(O)-は、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、(C₁〜C₆アルキル)N(H)-、-C(O)H、-CN、およびオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよい。

より具体的な態様において、R¹は、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、ピリダジン-3-イル、1,3,5-トリアジン-2-イル、1,2,4-トリアジン-3-イルからなる群より選択され、これらの各々は、F、Cl、CN、OH、-NO₂、-NH₂、-NHMe、-C(O)NH₂、およびメトキシのうちの1つまたは複数で置換されていてもよい。

R¹についての例示的な部分は以下からなる群より選択される：

。

特定の態様において、R₁は、OH、アミノ、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルで置換されていてもよい5員ヘテロ環であり、ここで、該アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルは、1つまたは複数のOH、オキソ、アミノ、アルコキシおよびアシルオキシで置換されていてもよい。例えば、R¹は、OH、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルで置換されていてもよい、イミダゾール、ピラゾリル、イソオキサゾール、チアゾリル、4,5-ジヒドロチアゾリル、1H-1,2,4-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリルまたは1,3,4-チアジアゾール-2-イルであり、ここで、該アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキル基は、OH、オキソおよびアミノで置換されていてもよい。

あるいは、他の態様によれば、R¹は、OH、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルで置換されていてもよい、イミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル、ピラゾール-3-イル、ピラゾール-5-イル、イソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イル、イソオキサゾール-5-イル、チアゾール-2-イル、4,5-ジヒドロチアゾール-2-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル、2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、1,2,5-オキサジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾール-5-イルまたは1,3,4-チアジアゾール-2-イルであり、ここで、該アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキル基は、OH、オキソおよびアミノで置換されていてもよい。

R¹の具体例は以下からなる群より選択される：

。

本開示はまた、一般式Iを有する化合物を提供する。

式中、環Aおよび環Bは、独立して、炭素環またはヘテロ環であり、各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、CN、オキソ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、CNおよびオキソで置換されていてもよい。

この態様において、環Cは、炭素環またはヘテロ環であり、各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、CN、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、炭素環またはヘテロ環からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、ヒドロキシ、ハロゲン、NH₂、カルボキシ、CN、オキソ、炭素環またはヘテロ環で置換されていてもよく、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、OH、オキソ、アミノ、ハロおよびハロアルキルで置換されていてもよい。

R₁は、Hであるか、またはアルキル、炭素環もしくはヘテロ環であり、各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、NO₂、CN、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、アルキル、アシル、アルコキシ、アルキルアミノアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロアラルコキシからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロアラルコキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、CNまたはオキソで置換されていてもよい。

本開示の化合物はまた、1つまたは複数の同位体置換を含み得る。例えば、Hは、¹H、²H（Dまたは重水素）、および³H（Tまたはトリチウム）を含む、任意の同位体形態であり得；Cは、¹¹C、¹²C、¹³C、および¹⁴Cを含む、任意の同位体形態であり得；Nは、¹³N、¹⁴Nおよび¹⁵Nを含む、任意の同位体形態であり得；Oは、¹⁵O、¹⁶Oおよび¹⁸Oを含む、任意の同位体形態であり得；Fは、¹⁸Fを含む、任意の同位体形態であり得るなどである。例えば、化合物は、少なくとも約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%、H、C、N、Oおよび／またはFの特定の同位体形態に富む。そのような化合物は、「同位体置換体（isotopologue）」と呼ばれ得、本明細書に開示される処置方法に有用であり得るか、または化合物の検出のためのアッセイにおいて、例えば、他の非同位体含有化合物を試験するための競合アッセイにおいて有用であり得る。特定の態様において、本開示の化合物は同位体を含む。特定の態様において、同位体は重水素である。

式IAに一致する具体的な化合物またはその薬学的に許容される塩は、下記の表1中のものを含む。

式IBに一致する具体的な化合物またはその薬学的に許容される塩は、表2のものを含む。

本開示はまた、上述の化合物のプロドラッグを包含する。好適なプロドラッグは、適用可能な場合、公知のアミノ保護基およびカルボキシ保護基を含み、これらは、生理学的条件下で、放出され、例えば加水分解され、親化合物を与える。プロドラッグの特定のクラスは、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノまたはグアニジノ基中の窒素原子が、ヒドロキシ(OH)基、アルキルカルボニル(-CO-R''')基、アルコキシカルボニル(-CO-OR''')、アシルオキシアルキル-アルコキシカルボニル(-CO-O-R'''-O-CO-R''')基で置換されている化合物であり、ここで、R'''は、一価または二価基であり、かつ、上記に定義される通りであり、または、式-C(O)-O-CP1P2-ハロアルキルを有する基であり、ここで、P1およびP2は同じであるかまたは異なり、H、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロ、低級アルキルまたはアリールである。特定の態様において、窒素原子は、本開示の化合物のアミジノ基の窒素原子のうちの1つである。これらのプロドラッグ化合物は、上述の本開示の化合物を活性化アシル化合物と反応させて、本開示の化合物中の窒素原子を活性化アシル化合物のカルボニルへ結合することによって調製される。好適な活性化カルボニル化合物は、カルボニル炭素へ結合された良好な脱離基を含有し、ハロゲン化アシル、アシルアミン、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、特に、アシルフェノキシド、例えば、p-ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、およびジフルオロフェノキシアシルを含む。反応は一般に発熱性であり、-78〜約50℃のような低温で不活性溶媒中において行われる。反応はまた、通常、無機塩基、例えば、炭酸カリウムもしくは重炭酸ナトリウム、または有機塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミンなどを含むアミンの存在下で行われる。プロドラッグを調製する1つの方法はWO 9846576に記載されており、この内容は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。

本開示の化合物は種々の共鳴形態で存在し得、全てのそのような共鳴形態は本明細書における本開示の範囲内にある。

本開示の化合物は、市販の出発物質および試薬から標準有機合成技術を使用して調製される。本開示の化合物の調製において用いられる合成手順は、化合物中に存在する特定の置換基に依存すること、ならびに、有機合成において標準である様々な保護および脱保護工程が必要とされ得るが、下記の一般スキームにおいて示されてない場合があることが認識されるだろう。

特定の態様において、式IBに一致する本開示の化合物は、一般スキーム1によって調製され得る。
スキーム1

スキーム1の工程Aにおいて、R^Cを組み込んでいる酢酸エステル出発物質aを好適な強塩基（例えば、カリウムt-ブトキシド）の存在下で炭酸ジメチルと反応させ、マロン酸ジメチル中間体bを得、これを好適な溶媒（例えば、キシレン）中において、中間体c、R^DおよびR^Eで置換された1H-ピラゾール-5-アミンと反応させ、環R^C、R^D、およびR^Eを組み込んでいる5-ヒドロキシ置換ピラゾロピリミドン中間体dを得る。次いで、塩化ホスホリルと反応させることによって、5-ヒドロキシ基をクロロ中間体eへ変換し、これはまた7-ケト基をクロロへ変換する。工程Dにおいて、中間体eをナトリウムメトキシドと反応させることによって、7-クロロ基をメトキシ基へ変換し、中間体fを得、次いで、これを、工程Eにおいて、パラジウム触媒の存在下でアミン中間体gと反応させることによって、ピラゾロピリミドン環の5位でアミノ化し、中間体hを得る。最後に、工程Fにおいて、7-メトキシ基をケトンへ加水分解し、式(IB)の最終生成物を得る。

スキーム1のアミノピラゾール中間体cは、市販の出発物質および試薬から標準有機合成技術を使用して調製され得る。スキーム2は、中間体を調製するための一般手順を示す。
スキーム2

R^Dを組み込んでいるアセトニトリル中間体mを、適切な塩基触媒（例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジド）を用いて、R^Eを組み込んでいるエステルnと反応させ、R^DおよびR^Eの両方を含有する3-オキソ-プロパンニトリル中間体oを形成させる。これを、次いで、ヒドラジン水和物と反応させ、5-アミノピラゾロ中間体cを形成させ、これは、本開示の化合物を調製するためにスキーム1において使用され得る。

本開示の特定の局面において、式IAまたはIBの化合物

（式中、R^C、R^D、R^E、およびR₁は本明細書に定義される通りである）
を調製するための方法であって、式hの化合物

を加水分解する段階を含む方法を提供する。

式hの化合物

を調製するための方法であって、式fを有する化合物

（式中、Xはハロゲンである）
を式gのアミン

（式中、R₁は本明細書に定義される通りである）
と反応させる段階を含む方法を提供する。

特定の態様において、XはClである。特定の態様において、反応は、パラジウム錯体、例えば、パラジウム-キサントホス錯体で触媒される。例えば、反応は、Pd(OAc)₂-キサントホス錯体で触媒される。一態様において、反応をジオキサン溶媒中において行う。

別の態様において、式fの化合物

を調製するための方法であって、式eの化合物

をナトリウムメトキシドと反応させる段階を含む方法を提供する。特定の態様において、反応をメタノール中において行う。

特定の態様において、式eの化合物

を調製するための方法であって、式dの化合物

を塩化ホスホリルと反応させる段階を含む方法を提供する。特定の態様において、反応を加熱する。

特定の態様において、式dの化合物

を調製するための方法であって、式cの化合物

を式bの化合物

と反応させる段階を含む方法を提供する。

特定の態様において、式bの化合物

を調製するための方法であって、式aの化合物

を炭酸ジメチルと反応させる段階を含む方法を提供する。

使用方法
MAT2A酵素は、細胞中におけるメチオニンおよびATPからのS-アデノシルメチオニン(SAM)の合成を触媒する。従って、本開示の別の局面において、メチオニンおよびATPからのSAMの合成を細胞中において阻害する方法であって、有効量の式IAもしくはIBの化合物またはその塩を該細胞中へ導入する段階を含む方法を提供する。本開示の別の局面において、式IAまたはIBの化合物は、例えば、MAT2Aへの結合についてのまたはSAM産生の阻害についての競合アッセイにおいて、MAT2Aの阻害剤である他の化合物を同定するために使用され得る。検出可能な標識を有する試験化合物による、MAT2Aへの結合またはSAM産生の阻害が、本開示の非標識化合物の存在有りまたは無しで測定され得る。

酵素MAT2Aの過剰発現は、特定のがんを媒介することが実証された。従って、本開示の特定の局面において、MAT2Aの過剰発現によって媒介されるがんを処置するための方法であって、有効量の式IAもしくはIBの化合物またはその薬学的に許容される塩と該がんとを接触させる段階を含む方法を提供する。本開示の別の局面において、哺乳動物におけるMAT2Aの過剰発現によって媒介される疾患または状態を処置するための方法であって、有効量の式IAもしくはIBの化合物またはその薬学的に許容される塩を該哺乳動物へ投与する段階を含む方法を提供する。特定の態様において、がんは、神経芽腫、腸がん、例えば、直腸がん、結腸がん、家族性腺腫性ポリポーシスがん（familiary adenomatous polyposis carcinoma）および遺伝性非ポリポーシス大腸がん、食道がん、口唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん（tong carcinoma）、唾液腺がん、胃がん、腺がん、甲状腺髄様がん、甲状腺乳頭がん、腎がん、腎実質がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛膜がん、膵臓がん、前立腺がん、精巣がん、乳がん、泌尿器がん（urinary carcinoma）、黒色腫、脳腫瘍、例えば、膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢性神経外胚葉性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、成人T細胞白血病、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫（craniopharyngeoma）、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫ならびに形質細胞腫である。特定の態様において、がんは、肺がん、非小細胞肺(NSLC)がん、細気管支肺胞細胞肺がん（bronchioloalviolar cell lung cancer）、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚または眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部がん、胃がん（stomach cancer）、胃がん（gastric cancer）、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、膀胱がん、腎臓または尿管のがん、腎細胞がん、腎盂がん、中皮腫、肝細胞がん、胆管がん、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、中枢神経系(CNS)の新生物、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、多形性膠芽腫、星状細胞腫、神経鞘腫、脳室上衣腫、髄芽腫、髄膜腫、扁平上皮がん、下垂体腺腫、上記のがんのいずれかの難治型を含む、または上記のがんのうちの1つもしくは複数の組み合わせである。

メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（MTAP）は、アデニンおよび5-メチルチオリボース-1-リン酸へのメチルチオアデノシン（MTA）の変換を触媒する、全ての正常組織に見出される酵素である。アデニンは、アデノシン一リン酸を生成するために再利用され、5-メチルチオリボース-1-リン酸は、メチオニンおよびギ酸へ変換される。このサルベージ経路のため、例えば、L-アラノシンのような代謝拮抗薬によって、新規プリン合成が阻止される時、MTAは、代替的なプリン源として役立つことができる。多くのヒトおよびマウスの悪性細胞が、MTAP活性を欠いている。MTAP欠損は、組織培養細胞に見出されるのみならず、原発性白血病、神経膠腫、黒色腫、膵臓がん、非小細胞肺がん（NSLC）、膀胱がん、星状細胞腫、骨肉腫、頭頸部がん、粘液性軟骨肉腫、卵巣がん、子宮内膜がん、乳がん、軟部肉腫、非ホジキンリンパ腫、および中皮腫にも欠損が存在する。参照により本明細書に組み入れられる、K. Marjon et al., Cell Reports 15 (2016) 574-587によって、MTAPヌルであるがん細胞の増殖が、shRNAでMAT2A発現をノックダウンすることによって阻害されることが報告され、これは、本開示のもののようなMAT2Aの小分子阻害剤を使用して確認された。MTAPヌルがんは、MTAP遺伝子が欠失もしくは喪失しているかまたはそうでなければ不活性化されているがん、またはMTAPタンパク質が低下した機能もしくは損なわれた機能を有するがんである。

従って、本開示の特定の態様において、対象におけるMTAPヌルがんを処置するための方法であって、ここで、該がんは、MTAP遺伝子が存在しかつ完全に機能しているがんと比較して、MTAP発現の低下もしくは欠如またはMTAP遺伝子の欠如またはMTAPタンパク質の低下した機能を特徴とし、該方法は、治療有効量の式IAもしくはIBの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象へ投与する段階を含む、前記方法を提供する。別の態様において、有効量の式IAもしくはIBの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象へ投与する段階を含む、対象におけるMTAPヌルがんを処置する方法を提供する。特定の態様において、MTAPヌルがんは、白血病、神経膠腫、黒色腫、膵臓がん、非小細胞肺がん(NSLC)、膀胱がん、星状細胞腫、骨肉腫、頭頸部がん、粘液性軟骨肉腫、卵巣がん、子宮内膜がん、乳がん、軟部肉腫、非ホジキンリンパ腫または中皮腫である。特定の態様において、MTAPヌルがんは膵臓がんである。特定の態様において、MTAPヌルがんは、膀胱がん、黒色腫、脳腫瘍、肺がん、膵臓がん、乳がん、食道がん、頭頸部がん、腎臓がん、結腸がん、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)またはマントル細胞リンパ腫(MCL)である。特定の態様において、MTAPヌルがんは膵臓がんである。特定の態様において、MTAPヌルがんは胃がんである。特定の態様において、がんは結腸がんである。特定の態様において、MTAPヌルがんは肝臓がんである。特定の態様において、MTAPヌルがんは多形性膠芽腫(GBM)である。特定の態様において、MTAPヌルがんは膀胱がんである。特定の態様において、MTAPヌルがんは食道がんである。特定の態様において、MTAPヌルがんは乳がんである。特定の態様において、MTAPヌルがんはNSLCCである。特定の態様において、MTAPヌルがんはMCLである。特定の態様において、MTAPヌルがんはDLBCLである。特定の態様において、MTAPヌルがんはALLである。

MTAPヌル細胞株のゲノム解析は、KRAS変異またはp53変異をさらに組み込む細胞株が、MAT2A阻害に感受性があることを明らかにした。従って、本開示の一局面は、対象におけるがんを処置するための方法であって、ここで、該がんは、MTAP発現の低下もしくは欠如またはMTAP遺伝子の欠如またはMTAPタンパク質の低下した機能を特徴とし、該方法は、治療有効量の式IAまたはIBの化合物を対象へ投与する段階を含み、ここで、該がんは、変異体KRASまたは変異体p53の存在をさらに特徴とする、前記方法を提供する。本開示の別の局面において、対象における変異体KRASまたは変異体p53を有するMTAPヌルがんを処置する方法であって、有効量の式IAもしくはIBの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象へ投与する段階を含む方法を提供する。特定の態様において、がんはMTAPヌルかつKRAS変異体である。特定の態様において、がんはMTAPヌルかつp53変異体である。特定の態様において、がんはMTAPヌル、KRAS変異体かつp53変異体である。

用語「変異体KRAS」または「KRAS変異」は、正常な機能を改変する活性化変異が組み込まれているKRASタンパク質、およびそのようなタンパク質をコードする遺伝子を指す。例えば、変異体KRASタンパク質には、12番目または13番目に単一のアミノ酸置換が組み込まれていてよい。特定の態様において、KRAS変異体には、G12XまたはG13Xの置換が組み込まれており、ここで、Xは、示された位置での任意のアミノ酸変化を示す。特定の態様において、置換は、G12V、G12R、G12CまたはG13Dである。別の態様において、置換はG13Dである。「変異体p53」または「p53変異」は、腫瘍抑制機能を阻害するかまたは排除する変異が組み込まれているp53タンパク質（または該タンパク質をコードする遺伝子）を意味する。特定の態様において、前記p53変異は、Y126_スプライス、K132Q、M133K、R174fs、R175H、R196*、C238S、C242Y、G245S、R248W、R248Q、I255T、D259V、S261_スプライス、R267P、R273C、R282W、A159VまたはR280Kである。特定の態様において、前述のがんは、非小細胞肺がん(NSLCC)、膵臓がん、頭頸部がん、胃がん、乳がん、結腸がんまたは卵巣がんである。

化合物は、放射線療法または細胞増殖抑制もしくは抗腫瘍化学療法を施す前に、それと同時に、またはその後に投与され得る。好適な細胞増殖抑制化学療法化合物としては、(i)代謝拮抗薬、例えば、シタラビン、フルダラビン、5-フルオロ-2'-デオキシウリジン（deoxyuiridine）、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素またはメトトレキサート；(ii)DNA断片化剤、例えば、ブレオマイシン、(iii)DNA架橋剤、例えば、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミドまたはナイトロジェンマスタード；(iv)インターカレート剤、例えば、アドリアマイシン（ドキソルビシン）またはミトキサントロン；(v)タンパク質合成阻害剤、例えば、L-アスパラギナーゼ、シクロヘキシミド、ピューロマイシンまたはジフテリア毒素；(Vi)トポイソメラーゼI毒、例えば、カンプトテシンまたはトポテカン；(vii)トポイソメラーゼII毒、例えば、エトポシド(VP-16)またはテニポシド；(viii)微小管関連剤、例えば、コルセミド、コルヒチン、パクリタキセル、ビンブラスチンまたはビンクリスチン；(ix)キナーゼ阻害剤、例えば、フラボピリドール、スタウロスポリン、STI571 (CPG 57148B)またはUCN-01 (7-ヒドロキシスタウロスポリン)；(x)様々な治験薬、例えば、チオプラチン（thioplatin）、PS-341、フェニルブチラート、ET-18-OCH₃、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(L-739749、L-744832)；ポリフェノール、例えば、ケルセチン、レスベラトロール、ピセタノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸およびその誘導体；(xi)ホルモン、例えば、グルココルチコイドまたはフェンレチニド；(xii)ホルモン拮抗薬、例えば、タモキシフェン、フィナステリドまたはLHRHアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。特定の態様において、本開示の化合物は、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、タキソテールおよびマイトマイシンCからなる群より選択される細胞増殖抑制化合物と同時投与される。特定の態様において、細胞増殖抑制化合物はドキソルビシンである。

別の態様において、本開示の化合物は、免疫腫瘍学療法として単独で、または免疫腫瘍学療法と組み合わせて、使用され得る。特定の態様において、本開示の化合物は、免疫チェックポイント阻害剤の投与の前に、それと同時に、またはその後に投与され得る。特定の態様において、チェックポイント阻害剤はPD-1阻害剤である。特定の態様において、チェックポイント阻害剤はPD-L1阻害剤である。特定の態様において、チェックポイント阻害剤はイピリムマブである。特定の態様において、チェックポイント阻害剤は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、またはアテゾリズマブである。

本開示の化合物はまた、放射線療法と組み合わせて使用され得る。句「放射線療法」は、新生物の処置における電磁または微粒子放射線の使用を指す。放射線療法は、標的領域へ送達される高線量の放射線が、腫瘍組織および正常組織の両方における再生細胞を死滅させるという原理に基づく。放射線投与計画は、一般に、放射線吸収線量(rad)、時間および分割によって規定され、腫瘍学者によって注意深く規定されなければならない。患者が受容する放射線量は、様々な考慮に依存するが、2つの最も重要な考慮は、身体の他の重要な構造物または臓器に対する腫瘍の場所、および腫瘍が広がっている程度である。

放射線療法剤の例は、当技術分野において公知の放射線療法において提供されるが、これに限定されない（Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles I and Practice of Oncology, 24875 (Devita et al., 4th ed., vol 1, 1993)。放射線療法における最近の進歩としては、三次元原体外照射（three-dimensional conformal external beam radiation）、強度変調放射線治療(IMRT)、定位放射線手術および小線源治療（組織内放射線療法）が挙げられ、後者は、埋め込まれた「シード」として直接腫瘍中へ放射線源を置く。これらのより新しい治療法は腫瘍へより多い放射線量を送達し、これは、標準外部ビーム放射線療法と比較した場合のそれらの増加した有効性を説明する。β線放出核種での電離放射線は、イオン化粒子（電子）の適度な線エネルギー付与(LET)およびその中距離（典型的には組織中において数ミリメートル）に起因して、放射線療法適用について最も有用と考えられる。γ線は、遥かにより大きな距離にわたってより低いレベルで線量を送達する。α粒子は正反対を示し、それらは非常に高いLET線量を送達するが、極端に限定的な範囲を有し、従って、処置される組織と密接に接触しなければならない。さらに、α放射体は一般に重金属であり、これは、可能な化学作用を制限し、処置される領域からの放射性核種の漏出による過度の危険を示す。処置される腫瘍に依存して、全ての種類の放射体が本開示の範囲内と考えられる。さらに、本開示は、例えば、紫外(UV)線、高エネルギー可視光線、マイクロ波放射線（温熱療法）、赤外(IR)線およびレーザーのような、非電離放射線のタイプを包含する。本開示の特定の態様において、UV線が適用される。

薬学的組成物
本開示はまた、本開示の化合物と薬学的に許容される担体とを含有する薬学的組成物または医薬、ならびにそのような組成物および医薬を調製するために本開示の化合物を使用する方法を含む。典型的には、本開示の方法において使用される式IAまたはIBの化合物は、周囲温度、適切なpH、および所望の純度で、生理学的に許容される担体、即ち、生薬投与形態中へ用いられる投薬量および濃度でレシピエントに対して無毒である担体と混合することによって、製剤化される。製剤のpHは特定の使用および化合物の濃度に主に依存し、それは約3〜約8の範囲であり得る。pH 5の酢酸緩衝液中の製剤は好適な態様である。特定の態様において、本明細書における使用のための阻害化合物は無菌である。化合物は、凍結乾燥製剤または水性溶液は許容されるが、通常は固体組成物として保存される。

別の態様において、本開示の薬学的組成物は、式IAもしくはIBの化合物またはその薬学的に許容される塩、および固体分散体（例えば、アモルファス固体分散体）の一部分としての1つまたは複数のポリマーを含み得る。特定の態様において、固体分散体は、1つまたは複数の界面活性剤をさらに含む。特定の態様において、本開示の化合物を含む薬学的組成物は、固体噴霧乾燥分散体である。マトリックス中に本開示の化合物の固体分散体を含む薬学的組成物は、改善された化学的および物理的性質を提供し得、本開示の化合物およびマトリックス材料の均質溶液または融解物を形成し、続いて、冷却、もしくは溶媒の除去によって、混合物を凝固させることによって、調製することができる。そのような固体分散体は、非分散化合物を含む経口組成物と比べて、経口投与された場合に増強されたバイオアベイラビリティーを示し得る。分散体は、ある物質の分散相が、別の物質（連続相またはビヒクル）の全体にわたって不連続単位で分布している、分散系を指す。分散相のサイズはかなり変動し得る（例えば、サイズが数ミクロンまでの、ナノメートル寸法のコロイド粒子）。一般に、分散相は固体、液体、または気体であり得る。固体分散体の場合、分散相および連続相は両方とも固体である。薬学的適用において、固体分散体は、非晶性ポリマー（連続相）中の結晶性治療活性化合物（分散相）、または、非晶性ポリマー（連続相）中の非晶性治療活性化合物（分散相）を含み得る。アモルファス固体分散体は、一般に、本開示の化合物およびポリマー（または複数のポリマー）のような、2つ以上の成分の、しかし界面活性剤または他の薬学的賦形剤のような他の成分を恐らく含有する、固体分散体を指し、ここで、本開示の化合物はアモルファス相である。いくつかの態様において、アモルファス固体分散体は、分散相を構成するポリマー（および任意で界面活性剤）を含み、本開示の化合物は連続相を構成する。いくつかの態様において、アモルファス固体分散体は、連続相を構成するポリマー（および任意で界面活性剤）を含み、本開示の化合物は分散相を構成する。

典型的な固体分散体は、本開示の化合物と1つまたは複数のポリマーとの共沈殿物または共融解物である。「共沈殿物」は、本開示の化合物および1つまたは複数のポリマーを溶媒または溶媒混合物中に溶解させ、続いて溶媒または溶媒混合物を除去した後に生成される。時には、1つまたは複数のポリマーは、溶媒または溶媒混合物中に懸濁され得る。溶媒または溶媒混合物は有機溶媒および超臨界流体を含む。溶媒または溶媒混合物はまた不揮発性溶媒を含有し得る。「共融解物」は、任意で溶媒または溶媒混合物の存在下で、本開示の化合物および1つまたは複数のポリマーを加熱して融解させ、続いて、混合し、適用可能な場合は溶媒の少なくとも一部を除去し、そして選択された速度で室温へ冷却した後に生成される。場合によっては、固体分散体は、治療活性化合物の溶液および固体ポリマーを添加し、続いて、混合しそして溶媒または溶媒混合物を除去することによって調製される。溶媒または溶媒混合物を除去するために、真空乾燥、噴霧乾燥、トレー乾燥、凍結乾燥、および他の乾燥手順が適用され得る。本開示に従って、適切な製造パラメーターを使用してこれらの方法のいずれかを適用することは、最終固体分散体製品中において非晶質状態の特定の治療活性化合物を提供する。

本開示の組成物は、適正な医療行為と一致する様式で製剤化、投薬、および投与される。本文脈において考慮される因子は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画、および医師に知られている他の因子を含む。投与される化合物の「有効量」は、そのような考慮によって決定され、MAT2A活性を阻害するために必要な最小量である。そのような量は、正常細胞に、または全体としての哺乳動物に有毒である量を下回り得る。一般に、1用量当たりの非経口投与される本開示の化合物の最初の薬学的有効量は、1日当たり患者体重1 kg当たり約0.01〜2000 mg/kg、例えば、約0.01〜約200 mg/kg、約0.1〜20 mg/kgの範囲内にあり、使用される化合物の典型的な最初の範囲は0.3〜15 mg/kg/日である。経口単位投薬形態、例えば、錠剤およびカプセル剤は、約25〜約200 mgの本開示の化合物を含有し得る。

本開示の化合物は、経口、局所、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、および鼻腔内投与、ならびに局所的処置について必要に応じて、病巣内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与を含む。好適な経口投薬形態の例は、約1mg、2mg、5mg、10gm、15mg 25mg、50mg、100mg、250mg、500mg、750mg、1000mg、1250mg、1500mg、1750mgまたは2000mgの本開示の化合物を含有する錠剤である。

本開示は、以下の実施例を参照することによってより完全に理解されるだろう。しかし、それらは、本開示の範囲を限定するとは解釈されるべきではない。試薬および溶媒を商業的供給源から得、受け取ったままの状態で使用した。

略語および用語リスト：
anhy. 無水
aq. 水性
min 分
mL ミリリットル
mmol ミリモル
mol モル
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
TLC 薄層クロマトグラフィー
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
RT(r.t.) 室温

-スペクトル
スペクトル：
Hz ヘルツ
δ 化学シフト
J 結合定数
s 一重線
d 二重線
t 三重線
q 四重線
m 多重線
br ブロード
qd 二重線の四重線
dquin 五重線の二重線
dd 二重線の二重線
dt 三重線の二重線

溶媒および試薬：
CHCl₃ クロロホルム
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
Et₂O ジエチルエーテル
EtOH エチルアルコール
EtOAc 酢酸エチル
EA 酢酸エチル
MeOH メチルアルコール
MeCN アセトニトリル
PE 石油エーテル
THF テトラヒドロフラン
AcOH 酢酸
HCl 塩酸
H₂SO₄ 硫酸
NH₄Cl 塩化アンモニウム
KOH 水酸化カリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
K₂CO₃ 炭酸カリウム
Na₂CO₃ 炭酸ナトリウム
TFA トリフルオロ酢酸
Na₂SO₄ 硫酸ナトリウム
NaBH₄ 水素化ホウ素ナトリウム
NaHCO₃ 重炭酸ナトリウム
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシリルアミド
NaHMDS ナトリウムヘキサメチルジシリルアミド
LAH 水素化アルミニウムリチウム
NaBH₄ 水素化ホウ素ナトリウム
LDA リチウムジイソプロピルアミド
Et₃N トリエチルアミン
DMAP 4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
NH₄OH 水酸化アンモニウム
EDCI 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラ-メチルウロニウム
Xphos 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル
BINAP 2,2'-ビス(ジフェニルホスファニル)-1,1'-ビナフチル

実施例1 化合物の合成
一般的実験注釈
以下の実施例において、試薬（化学物質）を商業的供給源（例えば、Alfa、Acros、Sigma Aldrich、TCIおよびShanghai Chemical Reagent Company）から購入し、さらに精製することなく使用した。フラッシュクロマトグラフィーを、200〜300メッシュのシリカゲル粒子を有するカラムを使用してEz Purifier III上で行った。分析および分取薄層クロマトグラフィー(TLC)プレートは、HSGF 254（厚さ0.15〜0.2 mm、Shanghai Anbang Company, China）であった。核磁気共鳴(NMR)スペクトルを、Brucker AMX-400 NMR (Brucker, Switzerland)において得た。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側に百万分率(ppm, δ)で報告された。質量スペクトルを、Waters LCT TOF質量分析計(Waters, USA)からのエレクトロスプレーイオン化(ESI)で得た。HPLCクロマトグラフを、Agilent 1200液体クロマトグラフィー(Agilent, USA、カラム: Ultimate 4.6mmx50mm, 5μm、移動相A: 水中0.1%ギ酸; 移動相B: アセトニトリル)において記録した。マイクロ波反応は、Initiator 2.5 Microwave Synthesizer (Biotage, Sweden)において実行した。

化合物101：6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリダジン-3-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程A：ジメチル 2-(4-メトキシフェニル)マロナート

炭酸ジメチル(3.2L)へ、0℃のt-BuOK (500 g)を徐々に添加し、混合物を室温で1 h撹拌した。次いで、メチル 2-(4-メトキシフェニル)アセタート(400 g)を2 hにわたって滴下し、室温で一晩撹拌した。反応物を水(1.5 L)でクエンチし、続いてEA (1L×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1L)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、PE/EA (20/1〜5/1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を白色固体(400g)として得た。

工程B：5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

キシレン(5 L)中の3, 4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン8 (470g, 2mol)およびジメチル-2-(4-メトキシフェニル)-マロナート2 (571g, 2.4mol, 1.2 eq.)の混合物を18h還流した。白色沈殿物を濾別し、DCM (5L)で洗浄し、標題化合物を白色固体(610g)として得、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。

工程C：5,7-ジクロロ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン

6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7(4H, 6H)-ジオキサン(300g, 0.73mol)およびオキシ塩化リン(1200 mL, 12.90mol)を、2Lボトル中へ添加した。反応混合物を100℃で16 h撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去し、残渣をDCM (500 mL)中に溶解した。混合物を、0℃のMeOH (2500 mL)中へ滴下した。黄色懸濁液が添加の最中に形成した。混合物をRTで2h撹拌し、沈殿物を濾過によって収集し、真空中で乾燥させ、所望の生成物を黄色固体(290g)として得、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。LC-MS: m/z 446.1, 448.1 (M+H)⁺。

工程D：5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン

5,7-ジクロロ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1, 5-a]ピリミジン4 (1.78 kg, 4 mol)およびDCM (20 L)を、30Lリアクター中へ添加した。混合物を-10℃へ冷却した。内部温度が0℃未満に維持されるように、ナトリウムメトキシド(1.48L, 8mol, MeOH中30%)を滴下した。反応混合物をRTで2h撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。氷水(10L)を添加し、反応混合物をRTで1h撹拌した。有機層を収集し、水層をDCM (5L×1)で抽出した。合わせた有機層を無水Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をDCM (15L)中に溶解し、MeOH (60L)を添加した。混濁液をRTで3h撹拌し、沈殿物を濾過によって収集し、真空中で乾燥させ、標題中間体5を黄色固体(1.35 kg)として得た。

工程E：7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(ピリダジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン

1.4-ジオキサン(5 mL)中の中間体5、5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(600 mg, 1.36 mmol)、3-アミノピリダジン(258 mg, 2.72 mmol, 2 eq.)、Pd(OAc)₂ (61 mg, 0.27 mmol, 0.2 eq.)、キサントホス(197 mg, 0.34 mmol, 0.25 eq.)およびCs₂CO₃ (890 mg, 2.72 mmol, 2.0 eq.)の懸濁液を、N₂雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって120℃で撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物6を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 501.0 (M+H)⁺。

工程F：6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリダジン-3-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1.4-ジオキサン中4M HCl(5 mL)中の中間体6 (360 mg, 0.72 mmol)の溶液を、r.t.で2時間撹拌した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去した。残渣をDCM (5 mL)中に溶解し、aq 飽和NaHCO₃で処理した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物7を得た。

以下の化合物を、化合物101についての手順、工程EおよびFに従って、その中の中間体5から出発して、調製した。工程Eは、特に断りのない限り、1,4-ジオキサン中において、マイクロ波または熱的加熱下で適切なアミン9、塩基(Cs₂CO₃、K₂CO₃、Na₂CO₃など)および触媒／配位子を使用して行った。工程Fは、特に断りのない限り、5 mLのジオキサン中4M HClを使用して行った。精製は、特に断りのない限り、実施例101で用いた方法を使用して行った。

化合物102：6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (500 mg, 1.13 mmol)、ピリジン-2-アミン(213 mg, 2.26 mmol)、Pd(OAc)₂ (50 mg, 0.23 mmol)、キサントホス(165 mg, 0.28 mmol)、およびNa₂CO₃ (240 mg, 2.26 mmol)を、N₂下で4h、100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 500.0 (M+H)⁺。

工程F：7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(300 mg, 0.6 mmol)をHCl/1,4-ジオキサン(5 mL)中に溶解した。溶液をr.t.で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、CH₂Cl₂ (3×1 mL)で洗浄し、黄色固体を得た。固体を次いでCH₂Cl₂/MeOH (10/1, 3 mL)中に溶解した。3 mLのNH₃-MeOHを添加した後、溶液をr.t.で一晩撹拌し、標題化合物を得た。

化合物103：6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリジン-3-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：ジオキサン(20 mL)中の中間体5 (500 mg, 1.13 mmol)、ピリジン-3-アミン(117 mg,1.24 mmol)、Pd(OAc)₂ (25 mg, 0.113 mmol)、キサントホス(131 mg, 0.226 mmol)、Cs₂CO₃ (737 mg, 2.26 mmo)を、N₂下で4h、110℃への加熱下に置いた。LC-MS: m/z 500.2 (M+H)⁺。

工程F：MeOH (10 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(150 mg, 0.309 mmol)の溶液へ、ジオキサン中の4N HCl溶液(10 mL)を添加した。反応混合物を50℃へ2h加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃溶液中に懸濁し、所望の生成物6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリジン-3-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物104：6-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ニコチノニトリル

工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (300 mg, 0.68 mmol)、6-アミノニコチノニトリル(161.7 mg, 1.36 mmol)、二酢酸パラジウム(30.5 mg, 0.14 mmol)、キサントホス(117.8 mg, 0.20 mmol)および炭酸セシウム(553.0 mg, 1.70 mmol)を、窒素雰囲気下で12時間、110℃への加熱下に置いた。LC-MS: m/z 525.2 (M+H)⁺。

工程F：HCl溶液(1,4-ジオキサン中1.0 M, 6 mL)中の6-((7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ニコチノニトリル(40 mg, 0.07 mmol)の溶液を、室温で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、NH₄OH (5 mL)をそれへ添加し、6-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ニコチノニトリルを得た。

化合物105：5-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：ジオキサン(20 mL)中の中間体5 (220 mg, 0.5mmol)、5-フルオロピリジン-2-アミン(112 mg, 1.0 mmol)、Pd(OAc)₂ (56 mg, 0.25 mmol)、キサントホス(173 mg, 0.3 mmol)、Cs₂CO₃ (117 mg, 1.1mmo)を、N₂下で4h、100℃への加熱下に置いた。LC-MS: m/z 518.2 (M+H)+。

工程F：MeOH (10 mL)中のN-(5-フルオロピリジン-2-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(50 mg, 0.10 mmol)の溶液へ、ジオキサン中の4N HCl溶液(10 mL)を添加した。反応混合物を50℃へ2h加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃溶液中に懸濁し、所望の生成物5-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物106：5-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(5 mL)中の中間体5 (200 mg, 0.45 mmol)、5-クロロピリジン-2-アミン(135 mg, 0.9 mmol)、Pd(OAc)₂ (51 mg, 0.23 mmol)、キサントホス(156 mg, 0.27 mmol)、およびNa₂CO₃ (105 mg, 0.9 mmol)を、N₂下で16h、100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 533.9, 535.9 (M+H)⁺。

工程F：N-(5-クロロピリジン-2-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(80 mg, 0.15 mmol)をHCl-1,4-ジオキサン(5 mL)中に溶解した。溶液をr.t.で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、CH₂Cl₂(3 mL)で洗浄し、黄色固体を得た。固体を次いでCH₂Cl₂/MeOH (10/1, 2 mL)中に溶解した。1 mLのNH₃-MeOHを添加した後、溶液をr.t.で一晩撹拌し、標題化合物7を得た。

化合物107：6-(4-メトキシフェニル)-5-((5-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (500mg, 1.13mmol)および5-ニトロピリジン-2-アミン(472mg, 3.39 mmol, 3 eq)およびPd(OAc)₂ (51 mg, 0.23 mmol, 0.2 eq)、キサントホス(262mg, 0.45 mmol, 0.4 eq)およびNa₂CO₃ (360 mg, 3.394 mmol, 3 eq)を、撹拌し、N₂雰囲気下で1時間、マイクロ波照射下で100℃へ加温した。

工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(10 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-N-(5-ニトロピリジン-2-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(50 mg, 0.092 mmol)の溶液を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をメタノール中7Nアミン中に溶解し、室温で2h撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、6-(4-メトキシフェニル)-5-((5-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物108：5-(5-ヒドロキシピリジン-2-イルアミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (160 mg, 0.362 mmol)、5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピリジン-2-アミン(162 mg, 0.724 mmol)、酢酸パラジウム(II)(16 mg, 0.0724 mmol)、キサントホス(84 mg, 0.145 mmol)および炭酸ナトリウム(77 mg, 0.724 mmol)を、窒素雰囲気下で4時間、加熱還流下に置いた。LC-MS: m/z 630.3 (M+H)⁺。

工程F：N-(5-(tert-ブチルジメチル-シリルオキシ)ピリジン-2-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(80 mg, 0.127 mmol)およびHCl溶液(ジオキサン中4N, 10 mL)の混合物を、室温で6 h撹拌した。次いで、濃HCl (0.5 mL)を混合物中へ添加した。結果として生じた混合物を同じ温度で4 h撹拌した。混合物をアンモニア溶液(メタノール中7N)でpH 7へクエンチし、5-(5-ヒドロキシピリジン-2-イルアミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを白色固体として得た。

化合物109：5-((4-ヒドロキシピリジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(3 mL)中の中間体5 (80 mg, 0.18 mmol)および2-アミノピリジン-4-オール(30 mg, 0.27 mmol, 1.5 eq)およびPd(OAc)₂ (6.1 mg, 0.03 mmol, 0.15 eq)、キサントホス(15.7 mg, 0.03 mmol, 0.15 eq)およびCs₂CO₃ (120 mg, 0.36 mmol, 2.0 eq)を、N₂雰囲気下にてマイクロ波照射（raditation）下で1h、110℃にした。LC-MS: m/z 516.0 (M+H)⁺。

工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(10 mL)中の2-((7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-オール(40 mg, 0.08 mmol)の溶液を、30℃で2時間撹拌し、標題化合物を得た。

化合物110：5-((6-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(5 mL)中の中間体5 (200 mg, 0.45 mmol)、6-フルオロピリジン-2-アミン(101 mg, 0.9 mmol)、Pd(OAc)₂ (20 mg, 0.09 mmol)、キサントホス(65 mg, 0.11 mmol)、およびCs₂CO₃ (293 mg, 0.9 mmol)を、N₂下で16h、100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 518.1 (M+H)⁺。

工程F：N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(120 mg, 0.23 mmol)をHCl-1,4-ジオキサン(5 mL)中に溶解した。溶液をr.t.で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、CH₂Cl₂(3 mL)で洗浄し、黄色固体を得た。固体を次いでCH₂Cl₂/MeOH (10/1, 2 mL)中に溶解した。1 mLのNH₃-MeOHを添加した後、溶液をr.t.で一晩撹拌し、標題化合物7を得た。

化合物111：6-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピコリノニトリル

化合物112 6-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピコリンアミド

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(15 mL)中の中間体5 (800 mg, 1.8 mmol)および6-アミノピコリノニトリル(281 mg, 2.36 mmol, 1.3 eq)およびPd(OAc)₂ (61.2 mg, 0.27 mmol, 0.15 eq)、キサントホス(157.4 mg, 0.27 mmol, 0.15 eq)およびCs₂CO₃ (1.2 g, 3.63 mmol, 2.0 eq)を、N₂雰囲気下にてマイクロ波照射下で1h、110℃にした。LC-MS: m/z 524.9 (M+H)⁺。

工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(10 mL)中の6-((7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピコリノニトリル(220 mg, 0.42 mmol)の溶液を、30℃で5時間撹拌し、標題化合物6-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピコリノニトリルおよび6-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピコリンアミドを得た。

6-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピコリノニトリル

6-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピコリンアミド

化合物113：5-(3-ヒドロキシピリジン-2-イルアミノ)-6-(4-メトキシ-フェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1.4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (200 mg, 0.452 mmol)、3-(tert-ブチル-ジメチルシリルオキシ)ピリジン-2-アミン(202 mg, 0.904 mmol)、酢酸パラジウム(II)(31 mg, 0.136 mmol)、キサントホス(157 mg, 0.272 mmol)および炭酸ナトリウム(96 mg, 0.904 mmol)の懸濁液を、撹拌し、窒素雰囲気下にて4時間加熱還流した。反応物を次いで室温へ冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、5-(3-ヒドロキシピリジン-2-イルアミノ)-6-(4-メトキシ-フェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物114：2-(6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルアミノ)イソニコチノニトリル

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (200 mg, 0.452 mmol)および2-アミノイソニコチノニトリル(108 mg, 0.9 mmol)およびPd(OAc)₂ (102 mg, 0.434 mmol)、キサントホス(315 mg, 0.54 mmol)およびCs₂CO₃ (327 mg, 1.0 mmol)を、N₂雰囲気下でマイクロ波照射によって1時間、110℃への加熱下に置いた。LC-MS: m/z 525.2 (M+H)⁺。

工程F：HCl溶液(ジオキサン中4 M, 1 mL)中の2-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルアミノ)イソニコチノニトリル(15 mg, 0.03 mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をNH₃溶液(メタノール中7M)でpH 7〜8へクエンチし、6-(4-メトキシフェニル)-5-(2-メトキシピリミジン-4-イルアミノ)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物115：2-(6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル

1.4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (200 mg, 0.452 mmol)および2-アミノピリミジン-5-カルボニトリル(108 mg, 0.904 mmol)およびPd(OAc)₂ (31 mg, 0.136 mmol)、キサントホス(157 mg, 0.272 mmol)およびNa₂CO₃ (96 g, 0.904 mmol)の混合物を、撹拌し、N₂雰囲気下にて4時間加熱還流した。反応物を次いで室温へ冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、2-(6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリルを得た。

化合物116：6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (440 mg, 1 mmol)、ピリミジン-4-アミン(190 mg, 2 mmol, 2 eq.)、Pd(OAc)₂ (22 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq.)、キサントホス(116 mg, 0.2 mmol, 0.2 eq.)およびCs₂CO₃ (390 mg, 1.2 mmol, 1.2 eq.)を、N₂雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 501.5 (M+H)⁺。

工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(10 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(ピリミジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(260 mg, 0.52 mmol)の溶液を、r.t.で16時間撹拌し、標題化合物を得た。

化合物117：5-((6-アミノピリミジン-4-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(5 mL)中の中間体5 (237 mg, 0.538 mmol)、ピリミジン-4,6-ジアミン(118.2 mg, 1.07 mmol, 2 eq.)、Pd(OAc)₂ (60 mg, 0.269 mmol, 0.5 eq.)、キサントホス(186.5 mg, 0.322 mmol, 0.6 eq.)およびNa₂CO₃ (125 mg, 1.184 mmol, 2.2 eq.)を、N₂雰囲気下で3時間、100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 516.5 (M+H)⁺。

工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(3 mL)中のN4-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4,6-ジアミン(90 mg, 0.17 mmol)の溶液を、r.t.で3時間撹拌し、標題化合物を得た。

化合物118：6-(4-メトキシフェニル)-5-((2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：ジオキサン(20 mL)中の中間体5 (300 mg, 0.67 mmol)、2-メトキシピリミジン-4-アミン(169 mg, 1.25 mmol)、Pd(OAc)₂ (48mg, 0.067mmol)、キサントホス(72 mg, 0.13mmol)、Cs₂CO₃(409 mg, 1.25 mmo)を、N₂下で4h、110℃への加熱下に置いた。LC-MS: m/z 531.2 (M+H)⁺。

工程F：MeOH (10 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-N-(2-メトキシピリミジン-4-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(100 mg, 0.19mmol)の溶液へ、ジオキサン中の4N HCl溶液(10 mL)を添加した。反応混合物を50℃へ2h加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃溶液中に懸濁し、所望の生成物6-(4-メトキシフェニル)-5-((2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物119：5-(2-ヒドロキシピリミジン-4-イルアミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-N-(2-メトキシピリミジン-4-イル)-2,3-ジフェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(126 mg, 0.244 mmol)および濃HCl (10 mL)の混合物を、2日間加熱還流した。混合物をアンモニア溶液(メタノール中7N)でpH 7へクエンチし、濃縮し、5-(2-ヒドロキシピリミジン-4-イルアミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物120：6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリミジン-5-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1.4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (500mg, 1.13mmol)およびピリミジン-5-アミン(323mg, 3.39 mmol, 3 eq)およびPd(OAc)₂ (51 mg, 0.23 mmol, 0.2 eq)、キサントホス(262mg, 0.45 mmol, 0.4 eq)およびNa₂CO₃ (356 mg, 3.39 mmol, 3 eq)の懸濁液を、撹拌し、N₂雰囲気下で1時間、マイクロ波照射で100℃へ加温した。反応物を次いでr.t.へ冷却し、6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリミジン-5-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物121：6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリミジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(4 mL)中の中間体5 (200 mg, 0.4535 mmol)、ピリミジン-2-アミン(86 mg, 0.91 mmol, 2 eq.)、Pd(OAc)₂ (102 mg, 0.4535 mmol, 1 eq.)、キサントホス(314.5 mg, 0.54 mmol, 1.2 eq.)およびCs₂CO₃ (327 mg, 1 mmol, 2.2 eq.)を、N₂雰囲気下でマイクロ波照射によって1時間、110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 501.6 (M+H)⁺。

工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(10 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(ピリミジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(60 mg, 0.12 mmol)の溶液を、r.t.で2時間撹拌した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去した。残渣をDCM (5 mL)中に溶解し、飽和NaHCO₃で処理した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物122：5-((5-クロロピリミジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(20 mL)中の中間体5 (220 mg, 0.5 mmol)、5-クロロピリミジン-2-アミン(129 mg, 1.0 mmol)、二酢酸パラジウム(56 mg, 0.2 mmol)、キサントホス(173 mg, 0.3 mmol)および炭酸ナトリウム(117 mg, 1.1 mmol)を、窒素雰囲気下にて4時間、還流下に置いた。LC-MS: m/z 535.1 (M+H)⁺。

工程F：HCl溶液(1,4-ジオキサン中4.0 M, 5 mL)中のN-(5-クロロピリミジン-2-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(50 mg, 0.1 mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、NH₄OH (8 mL)をそれへ添加し、6-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ニコチノニトリルを得た。

化合物123：5-((6-アミノピリダジン-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(5 mL)中の中間体5 (132mg, 0.3mmol)およびN-(6-アミノピリダジン-3-イル)アセトアミド(93mg, 0.2mmol, 2 eq)およびPd(OAc)₂ (10 mg, 0.04 mmol, 0.4eq)、キサントホス(24mg, 0.04 mmol, 0.4 eq)およびCs₂CO₃ (65mg, 0.2 mmol, 2 eq)を、N₂雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって120℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 558.2 (M+H)⁺。

工程F：1.4-ジオキサン(5 mL)中のN-(6-((7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)アセトアミド(55.7 mg, 0.1 mmol)およびカリウムtert-ブトキシドの混合物を、100℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、5-((6-アミノピリダジン-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物124：6-(4-メトキシフェニル)-5-((6-メトキシピリダジン-3-イル)アミノ)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(5 mL)中の中間体5 (200mg, 0.453mmol)および6-メトキシピリダジン-3-アミン(169.8mg, 1.358 mmol, 3 eq)、Pd(OAc)₂(20.3 mg, 0.091 mmol, 0.2 eq)、キサントホス(104.7mg, 0.181 mmol, 0.4 eq)およびNa₂CO₃ (143.9 mg, 1.358 mmol, 3 eq)を、N₂雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって、100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 531.2 (M+H)⁺。

工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(10 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-N-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(50 mg, 0.094 mmol)の溶液を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物125：5-((6-クロロピリダジン-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(5 mL)中の中間体5 (200 mg, 0.45 mmol)、6-クロロピリダジン-3-アミン(101 mg, 0.9 mmol, 2 eq.)、およびPd(OAc)₂ (20 mg, 0.09 mmol, 0.2 eq.)、キサントホス(65 mg, 0.11 mmol, 0.3 eq.)およびCs₂CO₃ (293 mg, 0.9 mmol, 2.0 eq.)を、N₂雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって120℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 534.9, 536.9 (M+H)⁺。

工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(5 mL)中のN-(6-クロロピリダジン-3-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(60 mg, 0.12 mmol)の溶液を、r.t.で一晩撹拌した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去した。残渣をDCM (5 mL)中に溶解し、飽和NaHCO₃で処理した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物126：6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(ピラジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (100 mg, 0.230 mmol)、ピラジン-2-アミン(44 mg, 0.460 mmol)、酢酸パラジウム(II)(57 mg, 0.250 mmol)、キサントホス(160 mg, 0.276 mmol)および炭酸セシウム(165 mg, 0.506 mmol)を、窒素雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 501.2 (M+H)⁺。

工程F：塩化水素溶液(ジオキサン中4 M, 3 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(ピラジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(50 mg, 0.0996 mmol)の混合物を、室温で10時間撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン溶液(10%メタノールを有する)中に溶解し（resolved）、水性アンモニアでpH 8へ塩基性化し、6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(ピラジン-2-イルアミノ)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物127：5-((3-ヒドロキシピラジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (150 mg, 0.34 mmol)および3-アミノピラジン-2-オール(49 mg, 0.44 mmol, 1.3 eq)、Pd(OAc)₂ (11 mg, 0.05 mmol, 0.15 eq)、キサントホス(29 mg, 0.05 mmol, 0.15 eq)およびCs₂CO₃ (221 mg, 0.68 mmol, 2.0 eq)を、窒素雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 516.9 (M+H)⁺。

工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(5 mL)中の3-((7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピラジン-2-オール(15 mg, 0.03 mmol)の溶液を、30℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物128：5-((3-アミノピラジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1.4-ジオキサン(15 mL)中の中間体5 (500 mg, 1.13 mmol)、ピラジン-2,3-ジアミン(249 mg, 2.26 mmol, 2 eq.)、Pd(OAc)₂ (254 mg, 1.13 mmol, 1 eq.)、キサントホス(653 mg, 1.13 mmol, 1 eq.)およびCs₂CO₃ (737 mg, 2.26 mmol, 2.0 eq.)の懸濁液を、N₂雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって120℃で撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物129：5-(6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルアミノ)ピラジン-2-カルボニトリル

工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(20 mL)中の中間体5 (500 mg, 1.13 mmol)、5-アミノピラジン-2-カルボニトリル(163 mg, 1.36 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(311 mg, 0.34 mmol)、キサントホス(216 mg, 0.374 mmol)および炭酸ナトリウム(264 mg, 2.5 mmol)を、N₂雰囲気下で1時間、加熱還流下に置いた。LC-MS: m/z 526.2 (M+H)⁺。

工程F：ジクロロメタン(6 mL)中の5-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルアミノ)ピラジン-2-カルボニトリル(100 mg, 0.19 mmol)の溶液へ、HCl溶液(ジオキサン中4M, 10 mL)を添加した。反応混合物を室温で16h撹拌した。反応混合物をアンモニア溶液(メタノール中7M)でpH 7〜8へクエンチし、5-(6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルアミノ)ピラジン-2-カルボニトリルを得た。

化合物130：5-((5-アミノピラジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(20 mL)中の中間体5 (440 mg, 1.0 mmol)、ピラジン-2,5-ジアミン(293 mg, 2.0 mmol)、酢酸パラジウム(II)(112 mg, 0.50 mmol)、キサントホス(347 mg, 0.6 mmol)および炭酸セシウム(1.2 g, 4.0 mmol)を、N₂雰囲気下でマイクロ波照射によって1時間、110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 516.2 (M+H)⁺。

工程F：塩化水素溶液(ジオキサン中4 M, 5 mL)中のN²-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピラジン-2,5-ジアミン(50 mg, 0.10 mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン溶液(10%メタノールを有する)中に溶解し、水性アンモニアでpH 8へ塩基性化し、5-(5-アミノピラジン-2-イルアミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物131：6-(6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルアミノ)ピラジン-2-カルボニトリル

工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (500 mg, 1.13 mmol)、6-アミノピラジン-2-カルボニトリル(163 mg, 1.36 mmol)、酢酸パラジウム(II)(84 mg, 0.374 mmol)、キサントホス(215 mg, 0.374 mmol)および炭酸セシウム(741 mg, 2.27 mmol)を、N₂雰囲気下でマイクロ波照射によって1時間、110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 526.2 (M+H)⁺。

工程F：ジクロロメタン(6 mL)中の6-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルアミノ)ピラジン-2-カルボニトリル(100 mg, 0.19 mmol)の溶液へ、HCl溶液(ジオキサン中4M, 2 mL)を添加した。反応混合物を室温で18 h撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン溶液(10%メタノールを有する)中に溶解し、水性重炭酸ナトリウムでpH 8まで洗浄した。有機相をナトリウム（sodium）で乾燥させ、6-(6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルアミノ)-ピラジン-2-カルボニトリルを得た。

化合物132：5-((1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(15 mL)中の中間体5 (800 mg, 1.81 mmol)、1,3,5-トリアジン-2-アミン(348 mg, 3.62 mmol)、およびPd(OAc)₂ (81 mg, 0.36 mmol)、キサントホス(260 mg, 0.45 mmol)およびNa₂CO₃ (384 mg, 3.62 mmol)を、N₂雰囲気下で4時間、120℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 502.0 (M+H)⁺。

工程F：7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(1,3,5-トリアジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(500 mg, 1.0 mmol)をHCl-1,4-ジオキサン(10 mL)中に溶解した。溶液をr.t.で2h撹拌した。沈殿物を濾別し、CH₂Cl₂ (3×1 mL)で洗浄し、黄色固体を得た。固体を次いでCH₂Cl₂/MeOH (10/1, 3 mL)中に溶解した。3 mLのNH₃-MeOHを添加した後、溶液をr.t.で一晩撹拌し、標題化合物を得た。

化合物133：5-((1,2,4-トリアジン-5-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(15 mL)中の中間体5 (220 mg, 0.5 mmol)、1,2,4-トリアジン-5-アミン(100 mg, 1.0 mmol)、酢酸パラジウム(II)(56 mg, 0.25 mmol)、キサントホス(170 mg, 0.30 mmol)および炭酸セシウム(375 mg, 1.1 mmol)を、N₂雰囲気下で45 min、マイクロ波照射によって105℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 502.2 (M+H)⁺。

工程F：塩化水素溶液(ジオキサン中4 M, 15 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(1,2,4-トリアジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(100 mg, 0.20 mmol)の混合物を、室温で4時間撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン溶液(10%メタノールを有する)中に溶解し、水性アンモニアでpH 8へ塩基性化し、5-(1,2,4-トリアジン-5-イルアミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物134：5-((4-アミノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(15 mL)中の中間体5 (500 mg, 1.13 mmol)、1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(189 mg, 1.7 mmol, 1.5 eq)、Pd(OAc)₂ (38 mg, 0.17 mmol, 0.15 eq)、キサントホス(98 mg, 0.17 mmol, 0.15 eq)およびCs₂CO₃ (360 mg, 3.34 mmol, 3.0 eq)を、N₂雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって105℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 516.9 (M+H)⁺。

工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(5 mL)中の5-((4-アミノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(156 mg, 0.3 mmol)の溶液を、30℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物135：6-(4-メトキシフェニル)-5-((4-(メチルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (249 mg, 0.57 mmol)、N2-メチル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(106 mg, 0.85 mmol, 1.5 eq.)、Pd(OAc)₂ (64 mg, 0.28 mmol, 0.5 eq.)、キサントホス(197 mg, 0.34 mmol, 0.6 eq.)およびCs₂CO₃ (370 mg, 1.13 mmol, 2.0 eq.)を、N₂雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 531.0 (M+H)⁺。

工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(15 mL)中のN²-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-N4-メチル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(100 mg, 0.19 mmol)の溶液を、r.t.で6時間撹拌し、標題化合物を得た。

化合物136：5-((4-ヒドロキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程A：5-((4-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1,4-ジオキサン(40 mL)中の5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(1.0 g, 2.26 mmol)、4-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-アミン(424.7 mg, 3.39 mmol)、二酢酸パラジウム(253.7 mg, 1.13 mmol)、キサントホス(784.6 mg, 1.36 mmol)および炭酸ナトリウム(383.3 mg, 3.62 mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で12時間還流した。室温へ冷却後、混合物をセライトで濾過し、DCM (150 mL)で希釈し、飽和ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣を精製し、5-((4-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを黄色固体として得た。LC-MS: m/z 518.2 (M+H)⁺。

工程B：5-((4-ヒドロキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1.4-ジオキサン中4M HCl(40 mL)中の5-((4-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(350 mg, 0.68mmol)の溶液を、r.t.で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和NaHCO₃(10 mL)を添加し、5-((4-ヒドロキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物137：6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(チアゾール-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(5 mL)中の中間体5 (220 mg, 0.5 mmol)、チアゾール-2-アミン(100 mg, 1.0 mmol, 2 eq.)、Pd(OAc)₂ (56 mg, 0.25 mmol, 0.5 eq.)、キサントホス(174 mg, 0.3 mmol, 0.6 eq.)およびNa₂CO₃ (117 mg, 1.1 mmol, 2.2 eq.)を、N₂雰囲気下で3 h、100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 506.1 (M+H)⁺。

工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(10 mL)中のN-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)チアゾール-2-アミン(110 mg, 0.23 mmol)の溶液を、r.t.で10 h撹拌し、標題化合物を得た。

化合物138：5-(イソオキサゾール-3-イルアミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(5 mL)中の中間体5 (400 mg, 0.9 mmol)、イソオキサゾール-3-アミン(150 mg, 1.8 mmol, 2 eq.)、Pd(OAc)₂ (20 mg, 0.09 mmol, 0.1 eq.)、キサントホス(104 mg, 0.18 mmol, 0.2 eq.)およびNa₂CO₃ (190 mg, 1.8mmol, 2eq.)を、N₂雰囲気下で16時間、100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 490.5 (M+H)⁺。

工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(3 mL)中の5-(イソオキサゾール-3-イルアミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(90 mg, 0.17 mmol)の溶液を、r.t.で2時間撹拌した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去した。混合物をNaHCO₃溶液でPH=8へ塩基性化し、真空中で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物139：5-(イソオキサゾール-4-イルアミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (150 mg, 0.34 mmol)およびイソオキサゾール-4-アミン(57 mg, 0.68 mmol, 2.0 eq)、Pd(OAc)₂ (16 mg, 0.07 mmol, 0.2 eq)、キサントホス(41 mg, 0.07 mmol, 0.2 eq)およびCs₂CO₃ (442 mg, 1.36 mmol, 4.0 eq)を、N₂雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 490.2 (M+H)⁺。

工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(5 mL)中のN-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)イソオキサゾール-4-アミン(38 mg, 0.08 mmol)の溶液を、30℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物140：5-(イソオキサゾール-5-イルアミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

ジオキサン（dioxnae）(4 mL)中の中間体5 (100 mg, 0.22 mmol)、イソオキサゾール-5-アミン(23 mg, 0.27 mmol, 1.2 eq.)、Pd(OAc)₂ (20 mg, 0.09 mmol, 0.4 eq.)、キサントホス(53 mg, 0.09mmol, 0.4 eq.)およびK₂CO₃ (63 mg, 0.45 mmol, 2.5eq.)の懸濁液を、N₂雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃で撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物141：6-(4-メトキシフェニル)-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(5 mL)中の中間体5 (100 mg, 0.226 mmol)、1-メチル-1H-イミダゾール-2-アミン(33 mg, 0.340 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(206 mg, 0.226 mmol)、キサントホス(130 mg, 0.226 mmol)および炭酸ナトリウム(48 mg, 0.515 mmol)を、N₂雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 503.2 (M+H)⁺。

工程F：塩化水素溶液(ジオキサン中4 M, 10 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-N-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(50 mg, 1 mmol)の混合物を、70℃で16 h撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン溶液(10%メタノールを有する)中に溶解し、水性重炭酸ナトリウムでpH 8まで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、6-(4-メトキシフェニル)-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物142：5-((1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：トルエン(40 mL)中の中間体5 (441 mg, 1.0 mmol)、1H-イミダゾール-2-アミン(83 mg, 1 mmol, 2 eq.)、Pd₂(dba)₃ (91.5 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq.)、キサントホス(115.6 mg, 0.2 mmol, 0.2 eq.)およびNa₂CO₃ (212 mg, 2mmol, 2eq.)を、N₂雰囲気下で5時間、105℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 489.5 (M+H)⁺。

工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(15 mL)中のN-(1H-イミダゾール-2-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(40 mg, 0.08 mmol)の溶液を、r.t.で16時間撹拌した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去した。結果として生じた残渣をNaHCO₃溶液でpH=8へ塩基性化し、濃縮し、標題化合物を得た。

化合物143：5-((4,5-ジヒドロチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：トルエン(40 mL)中の中間体5 (441 mg, 1.0 mmol)、チアゾール-2-アミン(102 mg, 1 mmol, 2 eq.)、Pd₂(dba)₃ (91.5 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq.)、キサントホス(115.6 mg, 0.2 mmol, 0.2 eq.)およびNa₂CO₃ (212 mg, 2mmol, 2eq.)を、N₂雰囲気下で5時間、105℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 506.5 (M+H)⁺。

工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(15 mL)中のN-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)チアゾール-2-アミン(40 mg, 0.08 mmol)の溶液を、r.t.で16時間撹拌した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去した。結果として生じた残渣をNaHCO₃溶液でpH=8へ塩基性化し、濃縮し、標題化合物を得た。

化合物144：5-((1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：トルエン(40 mL)中の中間体5 (442mg, 1 .0mmol)および1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(101mg,1.0 mmol, 1 eq)およびPd(OAc)₂ (91.5 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq)、キサントホス(115.6mg, 0.2mmol, 0.2 eq)およびNa₂CO₃ (212mg, 2.0mmol, 2.0 eq)を、N₂雰囲気下で5時間、110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 507.1 (M+H)⁺。

工程F：1.4-ジオキサン中4N HCl(15 mL)中のN-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(112mg, 0.2mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をメタノールおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共に撹拌し、標題化合物を得た。

化合物145：5-((5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(18 mL)中の中間体5 (600 mg, 1.36 mmol)および1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミン(315 mg, 2.72 mmol, 2 eq.)、Pd(OAc)₂ (306 mg, 0.1.36 mmol, 1 eq.)、キサントホス(786 mg, 1.36 mmol, 1 eq.)およびCs₂CO₃ (887 mg, 2.72 mmol, 2.0 eq.)を、N₂雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって120℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 522.0 (M+H)⁺。

工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(5 mL)中のN2-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミン(100 mg, 0.19 mmol)の溶液を、r.t.で一晩撹拌した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去した。残渣をDCM (5 mL)中に溶解し、飽和NaHCO₃で塩基性化した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物146：5-((5-ヒドロキシ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：トルエン(40 mL)中の中間体5 (442mg, 1 .0mmol)および5-メトキシ-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(113mg,1.0 mmol, 1 eq)、Pd(OAc)₂ (91.5 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq)、キサントホス(115.6mg, 0.2mmol, 0.2 eq)およびNa₂CO₃ (212mg, 2.0mmol, 2.0 eq)を、N₂雰囲気下で5時間、110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 537.1 (M+H)⁺。

工程F：1.4-ジオキサン中4N HCl(15 mL)中の5-メトキシ-N-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(51.8mg, 0.1mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をメタノールおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共に撹拌し、標題化合物を得た。

化合物147：5-((1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(15 mL)中の中間体5 (600 mg, 1.3 mmol)および1,2,4-チアジアゾール-5-アミン(179 mg, 1.77 mmol, 1.3 eq)、Pd(OAc)₂ (46 mg, 0.2 mmol, 0.15 eq)、キサントホス(118 mg, 0.2 mmol, 0.15 eq)およびCs₂CO₃ (844 mg, 2.72 mmol, 2.0 eq)を、N₂雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100Cでの加熱下に置いた。LC-MS: m/z 506.9H)⁺。

工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(15 mL)中のN-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン(214 mg, 0.42 mmol)の溶液を、30℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物148：5-((3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (400 mg, 0.91 mmol)および3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン(155 mg, 1.18 mmol, 1.3 eq)、Pd(OAc)₂ (11 mg, 0.14 mmol, 0.15 eq)、キサントホス(78.7 mg, 0.14 mmol, 0.15 eq)およびCs₂CO₃ (590 mg, 1.8 mmol, 2.0 eq)を、N₂雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 537.0 (M+H)⁺。

工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(5 mL)中の3-メトキシ-N-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン(100 mg, 0.19 mmol)の溶液を、30℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物149：5-((4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (220 mg, 0.5 mmol)、N3-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-1,2,5-オキサジアゾール-3,4-ジアミン(101 mg, 1.0 mmol, 2.0 eq)、Pd(OAc)₂ (11 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq)、キサントホス(116 mg, 0.2 mmol, 0.4 eq)およびCs₂CO₃ (325 mg, 1.0 mmol, 2.0 eq)を、N₂雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 506.1 (M+H)⁺。

工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(20 mL)中のN3-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-1,2,5-オキサジアゾール-3,4-ジアミン(237 mg, 0.47 mmol)の溶液を、30℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物150：エチル 5-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシラート

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (500 mg, 1.13 mmol)、エチル 5-アミノチアゾール-4-カルボキシラート(292.3 mg, 1.70 mmol)、およびPd(OAc)₂ (76.2 mg, 0.34 mmol)、キサントホス(196.4 mg, 0.34 mmol)およびCs₂CO₃ (553.0 mg, 0.34 mmol)を、N₂雰囲気下で1.5時間、マイクロ波照射によって120℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 578.3 (M+H)⁺。

工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(16 mL)中のエチル 5-((7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシラート(450 mg, 0.78mmol)の溶液を、r.t.で18時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和NaHCO₃(10 mL)を添加し、エチル 5-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシラートを得た。

化合物151：5-((1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (200 mg, 0.450 mmol)、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-アミン(120 mg, 0.90 mmol)、酢酸パラジウム(II)(50 mg, 0.225 mmol)、キサントホス(196 mg, 0.340 mmol)および炭酸カリウム(124 mg, 0.90 mmol)を、N₂雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 539.2 (M+H)⁺。

工程F：塩化水素溶液(ジオキサン中4 M, 5 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(80 mg, 0.148 mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン溶液(10%メタノールを有する)中に溶解し、水性アンモニアでpH 8へ塩基性化し、5-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イルアミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン

この化合物を、工程Bにおいて4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミンとしての中間体8を使用することによって、化合物101を調製するための手順に従って調製した。

工程B：198℃のトリ-n-ブチルアミン(80 ml)中のジメチル 2-(4-メトキシフェニル)マロナート(39.6 g, 166 mmol)の溶液へ、4-シクロヘキセニル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(47.3 g, 199 mmol)を小分けして添加し、結果として生じた混合物を198℃で1 h撹拌した。混合物を室温へ冷却し、溶媒をデカンテーションした。THF (150 mL)およびHCl (6N, 600 mL)を、0.5 h激しく撹拌しながら添加した。沈殿物を濾過によって収集し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させ、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(48 g)を黄色固体として得た。

工程C：オキシ塩化リン(100 mL)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(47.0 g, 104 mmol)の溶液を、還流で16 hr撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を、0℃に冷却されたメタノール(100 mL)へ徐々に添加した。沈殿物を濾過によって収集し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させ、5,7-ジクロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(50 g)を黄色固体として得た。

工程D：0℃のジクロロメタン(400 ml)中の5,7-ジクロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(40 g, 88 mmol)の溶液へ、ナトリウムメトキシド(メタノール中30%, 80 g)を滴下した。結果として生じた混合物を0℃で10 min撹拌した。反応物を、氷水(100 mL)を添加することによってクエンチし、ジクロロメタン(200 mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブライン(200 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をMeOH (50 mL)中に懸濁した。沈殿物を濾過によって収集し、MeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させ、5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジンを黄色固体として得た。

6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン

この化合物を、工程Aにおいてメチル 2-(キノリン-6-イル)アセタートとしての中間体1を使用することによって、化合物101を調製するための手順に従って調製した。

工程A：0℃に冷却された炭酸ジメチル(150 mL)へ、カリウムtert-ブタノラート(24 g, 216 mmol)を小分けして添加した。結果として生じた混合物を0℃で1時間撹拌した。メチル 2-(キノリン-6-イル)アセタート(20 g, 100 mmol)を添加した。結果として生じた混合物を室温へ徐々に加温し、1時間撹拌した。反応混合物を撹拌しながら80℃へ一晩加熱した。室温へ冷却後、混合物をEtOAc (1500 mL)で希釈し、飽和NH₄Cl (300 mL)およびブライン(250 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)、ジメチル 2-(キノリン-6-イル)マロナート(18.0 g)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 260.1 (M+H)+。

工程B：トリブチルアミン(100 mL)中のジメチル 2-(キノリン-6-イル)マロナート(13 g, 50 mmol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(11.8 g, 50 mmol)の懸濁液を、185℃で4時間撹拌した。室温へ冷却後、混合物を濾過した。残渣をDCM (450 mL)で希釈し、飽和NH₄Cl (150 ml)およびブライン(100 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(DCM:MeOH=15:1)、2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン(18 g)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 431.2 (M+H)⁺。

工程C：POCl₃ (180 ml)中の2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン(18 g, 42 mmol)、DMAP(1 g)およびPCl₅ (80 mg)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。室温へ冷却後、溶媒を真空によって除去した。残渣を0℃へ冷却した。MeOH (60mL)を添加し、反応物をクエンチした。結果として生じた混合物をDCM (450 ml)で希釈し、飽和NaHCO₃ (150 ml)およびブライン(100 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、6-(5,7-ジクロロ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(13 g)の粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。LC-MS: m/z 467.1 (M+H)⁺。

工程D：0℃に冷却されたDCM/MeOH (200 mL, 1:1)中の6-(5,7-ジクロロ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(13.0 g, 粗製, 27.8 mmol)の溶液へ、ナトリウムメトキシド(14.9 mL, メタノール中5.0 M)を滴下した。次いで、混合物を0℃で1時間撹拌した。飽和NH₄Cl (150 mL)を添加し、反応物をクエンチした。結果として生じた混合物をDCM (500 mL)で抽出し、ブライン(150 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(DCM/MeOH= 40:1)、6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリンを淡黄色固体として得た。

6-(5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン

この化合物を、工程Aにおいてメチル 2-(キノリン-6-イル)アセタート（acetate e）としての中間体1および工程Bにおいて4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミンとしての中間体8を使用することによって、化合物101を調製するための手順に従って調製した。

工程B：トリブチルアミン(20 mL)中のジメチル 2-(キノリン-6-イル)マロナート(1.95 g, 7.52 mmol)および4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(1.8 g, 7.52 mmol)の懸濁液を、185℃で4時間撹拌した。室温へ冷却後、混合物を濾過した。残渣をDCM (150 mL)で希釈し、飽和NH₄Cl (50 ml)およびブライン(50 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(DCM:MeOH=15:1)、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン(3.1 g)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 435.2 (M+H)⁺。

工程C：POCl₃ (12 ml)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン(3.1 g, 7.13 mmol)の溶液を、110℃で一晩撹拌した。室温へ冷却後、溶媒を真空によって除去した。MeOH (60mL)を、0℃に冷却された残渣へ徐々に添加し、反応物をクエンチした。結果として生じた混合物をDCM (150 ml)で希釈し、飽和NaHCO₃ (50 ml)およびブライン(50 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、6-(5,7-ジクロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(1.3 g)の粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。LC-MS: m/z 471.9 (M+H)⁺。

工程D：0℃に冷却されたDCM/MeOH (6 mL, 1:1)中の6-(5,7-ジクロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(300 mg, 粗製, 0.64 mmol)の溶液へ、ナトリウムメトキシド(0.64 mL, メタノール中5.0 M)を滴下した。次いで、混合物を0℃で1時間撹拌した。飽和NH₄Cl (50 mL)を添加し、反応物をクエンチした。結果として生じた混合物をDCM (150 mL)で抽出し、ブライン(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(DCM/MeOH=40:1)、6-(5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリンをオフホワイト色固体として得た。

6-(5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノキサリン

この化合物を、工程Aにおいてメチル 2-(キノキサリン-6-イル)アセタートとしての中間体1および工程Bにおいて4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミンとしての中間体8を使用することによって、化合物101を調製するための手順に従って調製した。

工程A：0℃に冷却された炭酸ジメチル(30 mL)へ、カリウムtert-ブタノラート(3.8 g, 34.12 mmol)を小分けして添加した。結果として生じた混合物を0℃で1時間撹拌した。メチル 2-(キノキサリン-6-イル)アセタート(2.3 g, 11.37 mmol)を添加した。結果として生じた混合物を室温へ徐々に加温し、1時間撹拌した。反応混合物を90℃へ加熱し、1.5時間撹拌した。室温へ冷却後、混合物をEtOAc (150 mL)で希釈し、飽和NH₄Cl (80 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)、ジメチル 2-(キノキサリン-6-イル)マロナート(2.0 g)を黄色固体として得た。

工程B：トリブチルアミン(20 mL)中の4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(1.93 g, 8.07 mmol)およびジメチル 2-(キノキサリン-6-イル)マロナート(2.1 g, 8.07 mmol)の懸濁液を、175℃で2時間撹拌した。室温へ冷却後、混合物を濾過した。残渣をDCM (150 mL)で希釈し、飽和NH₄Cl (50 ml)およびブライン(30 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(DCM:MeOH=15:1)、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン(2.2 g)を黄色固体として得た。

工程C：密閉管中のPOCl₃ (6 ml)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン(1.0 g, 2.30 mmol)の溶液を、110℃で8時間撹拌した。室温へ冷却後、溶媒を真空によって除去した。残渣を0℃へ冷却した。MeOH (6 mL)を添加し、反応物をクエンチした。結果として生じた混合物をDCM (150 ml)で希釈し、飽和NaHCO₃ (50 ml)およびブライン(30 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、6-(5,7-ジクロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノキサリン(800 mg)の粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。LC-MS: m/z 472.1 (M+H)⁺。

工程D：0℃に冷却されたDCM/MeOH (20 mL, 1:1)中の6-(5,7-ジクロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノキサリン(800 mg, 粗製, 2.30 mmol)の溶液へ、ナトリウムメトキシド(2.3 mL, メタノール中5.0 M)を滴下した。次いで、混合物を0℃で1時間撹拌した。飽和NH₄Cl (50 mL)を添加し、反応物をクエンチした。結果として生じた混合物をDCM (100 mL)で抽出し、ブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(DCM/MeOH=40:1)、6-(5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノキサリンを褐色固体として得た。

以下の化合物を、5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジンから出発して、実施例1、工程EおよびFに従って調製した。

化合物153：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：ジオキサン(5mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(200mg, 0.0449 mol)、ピリジン-2-アミン(63.4m g, 0.674 mol, 1.5 eq.)、Pd(OAc)₂ (20.2mg, 0.0898 mol, 0.2 eq.)、キサントホス(52mg, 0.0898 mol, 0.2 eq.)およびK₂CO₃ (265mg, 1.12mol, 2.5eq.)を、N₂雰囲気下で1時間、120℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 504.9 (M+H)⁺。

工程F：4M HCl /1.4-ジオキサン(3mL)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(120mg, 0.22 mol)の溶液を、r.t.で16時間撹拌した。反応混合物をNaHCO₃溶液でpH=8へ塩基性化し、濾過し、標題化合物を得た。

化合物154：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピリジン-3-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：ジオキサン(20 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(200 mg, 0.45 mmol)、ピリジン-3-アミン(85 mg, 0.90 mmol)、Pd(OAc)₂ (36mg, 0.045mmol)、キサントホス(58 mg, 0.09mmol)、およびCS₂CO₃ (293 mg, 0.90 mmo)を、N₂雰囲気下で4時間、110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 504.2 (M+H)⁺。

工程F：MeOH (10 mL)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(60 mg, 0.12mmol)の溶液へ、ジオキサン中の4N HCl溶液(10 mL)を添加した。反応混合物を50℃へ2h加熱した。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を飽和NaHCO₃溶液で塩基性化し、所望の生成物3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピリジン-3-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物155：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(400mg, 0.897mmol)およびピリミジン-4-アミン(255.9mg, 2.691 mmol, 3 eq)、Pd(OAc)₂ (40.3mg, 0.179 mmol,0.2 eq)、キサントホス(578.6mg, 0.359 mmol, 0.4 eq)およびCs₂CO₃ (285.2 mg, 2.691 mmol, 3 eq)を、N₂雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 505.0 (M+H)⁺。

工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(10 mL)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(ピリミジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(100 mg, 0.198mmol)の溶液を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をメタノール中7N NH₃中に溶解し、室温で2時間撹拌し、標題化合物を得た。

化合物156：3-シクロヘキセニル-6-(4-メトキシフェニル)-5-(2-メトキシピリミジン-4-イルアミノ)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(200 mg, 0.452 mmol)および2-メトキシピリミジン-4-アミン(113 mg, 0.904 mmol)およびPd(OAc)₂ (31 mg, 0.136 mmol)、キサントホス(157 mg, 0.272 mmol)およびNa₂CO₃ (96 g, 0.904 mmol)を、N₂雰囲気下で4時間、110℃での加熱下に置いた。

工程F：3-シクロヘキセニル-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-N-(2-メトキシ-ピリミジン-4-イル)-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(55 mg, 0.103 mmol)およびHCl溶液(ジオキサン中4N, 6 mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をNH₃溶液(メタノール中7N)でpH 7へクエンチし、3-シクロヘキセニル-6-(4-メトキシフェニル)-5-(2-メトキシピリミジン-4-イルアミノ)-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物157：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピリダジン-3-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(150 mg, 0.34 mmol)およびピリダジン-3-アミン(65 mg, 0.68 mmol, 2.0 eq)、Pd(OAc)₂ (16 mg, 0.07 mmol, 0.2 eq)、キサントホス(41 mg, 0.07 mmol, 0.2 eq)およびCs₂CO₃ (442 mg, 1.36 mmol, 4.0 eq)を、窒素雰囲気下でマイクロ波照射によって1時間、100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 504.9 (M+H)⁺。

工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(15 mL)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(ピリダジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(70 mg, 0.14 mmol)の溶液を、30℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物158：3-シクロヘキセニル-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピラジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(200 mg, 0.450 mmol)およびピラジン-2-アミン(86 mg, 0.900 mmol, 2 eq)および酢酸パラジウム(II)(111 mg, 0.495 mmol, 1.1 eq)、キサントホス(312 mg, 0.540 mmol, 1.2 eq)および炭酸ナトリウム(323 mg, 0.990 mmol, 2.2 eq)を、窒素雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 505.2 (M+H)⁺。

工程F：4M HCl/1.4-ジオキサン(5 mL)中の3-シクロヘキセニル-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(ピラジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(150 mg, 0.30 mmol)の溶液を、室温で24時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン: メタノール = 10:1 (10 mL)中に溶解し、飽和炭酸ナトリウム(5 mL)で2回pH 8まで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、3-シクロヘキセニル-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピラジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物159：5-(3-シクロヘキセニル-6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2-フェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルアミノ)ピラジン-2-カルボニトリル

工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(10 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(500 mg, 1.07 mmol)、5-アミノピラジン-2-カルボニトリル(257 mg, 2.15 mmol)、酢酸パラジウム(II)(48 mg, 0.214 mmol)、キサントホス(124 mg, 0.214 mmol)および炭酸ナトリウム(230 mg, 0.215 mmol)を、窒素雰囲気下で4時間、110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 530.2 (M+H)⁺。

工程F：塩化水素溶液(ジオキサン中4 M, 5 mL)中の5-(3-シクロヘキセニル-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルアミノ)ピラジン-2-カルボニトリル(170 mg, 0.321 mmol)の混合物を、室温で16 h撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン溶液(10%メタノールを有する)中に溶解し、水性重炭酸ナトリウムでpH 8まで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、5-(3-シクロヘキセニル-6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2-フェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルアミノ)ピラジン-2-カルボニトリルを得た。

化合物160：5-((5-アミノピラジン-2-イル)アミノ)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(6 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(44mg, 0.0998 mmol)、ピラジン-2,5-ジアミン(30 mg, 0.204 mmol)、酢酸パラジウム(II)(22 mg, 0.0998 mmol)、キサントホス(70 mg, 0.121 mmol)および炭酸セシウム(130 g, 0.4 mmol)を、窒素雰囲気下で1時間、110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 520.2 (M+H)⁺。

工程F：塩化水素溶液(ジオキサン中4 M, 5 mL)中のN²-(3-シクロヘキセニル-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピラジン-2,5-ジアミン(90 mg, 0.18 mmol)の混合物を、50℃で3時間撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン溶液(10%メタノールを有する)中に溶解し、水性アンモニアでpH 8へ塩基性化し、5-(5-アミノピラジン-2-イルアミノ)-3-シクロヘキセニル-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物161：5-((1,2,4-トリアジン-3-イル)アミノ)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(150 mg, 0.34 mmol)および1,2,4-トリアジン-3-アミン(65 mg, 0.68 mmol, 2.0 eq)、Pd(OAc)₂ (16 mg, 0.07 mmol, 0.2 eq)、キサントホス(41 mg, 0.07 mmol, 0.2 eq)およびCs₂CO₃ (442 mg, 1.36 mmol, 4.0 eq)を、窒素雰囲気下でマイクロ波照射によって1時間、100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 505.9 (M+H)⁺。

工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(15 mL)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(30 mg, 0.06 mmol)の溶液を、30℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物162：5-((1,2,4-トリアジン-5-イル)アミノ)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(15 mL)中の5-クロロ-3-シクロヘキセニル-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(110 mg, 0.25 mmol)、1,2,4-トリアジン-5-アミン(50 mg, 0.50 mmol)、酢酸パラジウム(II)(28 mg, 0.125 mmol)、キサントホス(87 mg, 0.15 mmol)および炭酸セシウム(180 mg, 0.55 mmol)を、窒素雰囲気下で45 min、マイクロ波照射によって105℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 506.2 (M+H)⁺。

工程F：塩化水素溶液(ジオキサン中4 M, 5 mL)中の3-シクロヘキセニル-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(1,2,4-トリアジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(50 mg, 0.10 mmol)の混合物を、室温で4時間撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン溶液(10%メタノールを有する)中に溶解し、水性アンモニアでpH 8へ塩基性化し、5-(1,2,4-トリアジン-5-イルアミノ)-3-シクロヘキセニル-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物163：5-((1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1.4-ジオキサン(10 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(500mg, 1.121mmol)および1,3,5-トリアジン-2-アミン(323.2mg, 3.364 mmol, 3 eq)、Pd(OAc)₂ (50.3 mg, 0.224 mmol,0.2 eq)、キサントホス(259.5mg, 0.453 mmol, 0.4 eq)およびCs₂CO₃ (1.09 g, 3.364 mmol, 3 eq)の懸濁液を、撹拌し、N₂雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃へ加温した。反応物を次いで室温へ冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、EtOAc (20X3 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物164：5-((4-アミノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(4 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(222 g, 0.5 mmol)、1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(83 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq.)、Pd(OAc)₂ (23 mg, 0.1 mmol, 0.2 eq.)、キサントホス(115 mg, 0.2 mmol, 0.4 eq.)およびCs₂CO₃ (195 mg, 0.6 mmol, 12 eq.)を、N₂雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 521.0 (M+H)⁺。

工程F：HCl-1,4-ジオキサン(5 mL)中のN²-(3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(80 mg, 0.15 mmol)の溶液。溶液をr.t.で6 h撹拌した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去した。残渣をDCM (5 mL)中に溶解し、飽和NaHCO₃で処理した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物165：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(イソオキサゾール-3-イルアミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(50 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(1.0 g, 2.24 mmol)、イソオキサゾール-3-アミン(377.1 mg, 4.48 mmol)、および二酢酸パラジウム(101.0 mg, 0.45 mmol)、キサントホス(388.8 mg, 0.67 mmol)および炭酸ナトリウム(474.8 mg, 4.48 mmol)を、窒素雰囲気下で12時間、110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 494.2 (M+H)⁺。

工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(40 mL)中のN-(3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)イソオキサゾール-3-アミン(450 mg, 0.91mmol)の溶液を、r.t.で2時間撹拌した。混合物を低温(＜25℃)で濃縮し、飽和NaHCO₃(8 mL)を添加し、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(イソオキサゾール-3-イルアミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物166：5-((1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(220 mg, 0.5 mmol)、1,2,4-チアジアゾール-5-アミン(101 mg, 1.0 mmol, 2.0 eq)、Pd(OAc)₂ (22 mg, 0.1 mmol, 0.2 eq)、キサントホス(57.8 mg, 0.1 mmol, 0.2 eq)およびCs₂CO₃ (325 mg, 1.0 mmol, 2.0 eq)を、窒素雰囲気下でマイクロ波照射によって1時間、100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 511.2 (M+H)⁺。

工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(10 mL)中のN-(3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン(51 mg, 0.1 mmol)の溶液を、30℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物167：5-((1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：トルエン(40 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(446mg, 1 .0mmol)、1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(101mg,1.0 mmol, 1 eq)およびPd(OAc)₂ (91.5 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq)、キサントホス(115.6mg, 0.2mmol, 0.2 eq)およびNa₂CO₃ (212mg, 2.0mmol, 2.0 eq)を、窒素雰囲気下で5時間、110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 511.2 (M+H)⁺。

工程F：1.4-ジオキサン中4N HCl(15 mL)中のN-(3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン（aminein）(102mg, 0.2mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、標題化合物を得た。

以下の化合物を、6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリンから出発して、化合物101を調製するための手順、工程E〜Fに従って調製した。

化合物168：2,3-ジフェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1,4-ジオキサン(10 mL)中の6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(250 mg, 0.541 mmol)、ピリジン-2-アミン(102 mg, 1.08 mmol)、酢酸パラジウム(II)(121 mg, 0.541 mmol)、キサントホス(296 mg, 0.541 mmol)および炭酸セシウム(354 mg, 1.08 mmol)の混合物を、密閉管中において窒素雰囲気下で撹拌し、マイクロ波下で110℃へ1時間加熱し、2,3-ジフェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物169：2,3-ジフェニル-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(15 mL)中の6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(600 mg, 1.3 mmol)、ピリミジン-4-アミン(148 mg, 1.56 mmol, 1.2 eq)、Pd(OAc)₂ (43.7 mg, 0.19 mmol, 0.15 eq)、キサントホス(112 mg, 0.19 mmol, 0.15 eq)およびCs₂CO₃ (844 mg, 2.6 mmol, 2.0 eq)を、窒素雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 521.9 (M+H)⁺。

工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(15 mL)中の7-メトキシ-2,3-ジフェニル-N-(ピリミジン-4-イル)-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(271 mg, 0.52 mmol)の溶液を、30℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物170：5-(イソオキサゾール-3-イルアミノ)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(10 mL)中の6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(100 mg, 0.216 mmol)、イソオキサゾール-3-アミン(92 mg, 0.432 mmol)、酢酸パラジウム(II)(53 mg, 0.238 mmol)、キサントホス(150 mg, 0.259 mmol)および炭酸ナトリウム(51mg, 0.475 mmol)を、窒素雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 511.2 (M+H)⁺。

工程F：塩化水素溶液(ジオキサン中4 M, 4 mL)中のN-(7-メトキシ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)イソオキサゾール-3-アミン(90 mg, 0.097 mmol)の混合物を、室温で10 h撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン溶液(10%メタノールを有する)中に溶解し、水性アンモニアでpH 8へ塩基性化し、5-(イソオキサゾール-3-イルアミノ)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物171：エチル 5-((7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシラート

1.4-ジオキサン(5 mL)中の6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(200 mg, 0.43 mmol)、エチル 5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシラート(135 mg, 0.86 mmol, 2 eq.)、Pd(OAc)₂ (20 mg, 0.09 mmol, 0.2 eq.)、キサントホス(75 mg, 0.13 mmol, 0.3 eq.)およびCs₂CO₃ (282 mg, 0.87 mmol, 2.0 eq.)の懸濁液を、100℃でN₂雰囲気下にて16 h撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物172：N-(7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトアミド

工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(230 mg, 0.5 mmol)およびアセトアミド(59 mg, 1.0 mmol, 2.0 eq)、Pd(OAc)₂ (11 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq)、キサントホス(116 mg, 0.2 mmol, 0.4 eq)およびCs₂CO₃ (325 mg, 1.0 mmol, 2.0 eq)を、窒素雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 586.2 (M+H)⁺。

工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(20 mL)中のN-(7-メトキシ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトアミド(100 mg, 0.21 mmol)の溶液を、30℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物173：2-ヒドロキシ-N-(7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトアミド

工程A：2-(ベンジルオキシ)-N-(7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトアミド

1.4-ジオキサン(5 mL)中の6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(200 g, 0.43 mmol)、2-(ベンジルオキシ)アセトアミド(143 mg, 0.86 mmol, 2 eq.)、Pd(OAc)₂ (20 mg, 0.09 mmol, 0.2 eq.)、キサントホス(75 mg, 0.13 mmol, 0.3 eq.)およびCs₂CO₃ (282 mg, 0.86 mmol, 2 eq.)の懸濁液を、N₂雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃で撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM/MeOH = 10/1)、所望の生成物を黄色固体(120 mg)として得た。

工程B：2-ヒドロキシ-N-(7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトアミド

DCM (5 mL)中の2-(ベンジルオキシ)-N-(7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトアミド(90 mg, 0.156mmol)の溶液へ、0℃のBBr₃ (156 mg, 0.623 mmol, 4 eq.)を添加した。混合物をr.t.で2h撹拌した。反応物を0℃のMeOHでクエンチし、標題化合物を得た。

以下の化合物を、6-(5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリンから出発して、化合物101を調製するための手順、工程E〜Fに従って調製した。

化合物174：3-シクロヘキセニル-2-フェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(10 mL)中の6-(5-クロロ-3-シクロヘキセニル-7-メトキシ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(380 mg, 0.814 mmol)、ピリジン-2-アミン(153 mg, 1.63 mmol)、酢酸パラジウム(II)(18 mg, 0.0814 mmol)、キサントホス(45 mg, 0.0814 mmol)および炭酸ナトリウム(173 mg, 1.63 mmol)を、窒素雰囲気下でマイクロ波照射によって1時間、110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 525.2 (M+H)⁺。

工程F：塩化水素溶液(ジオキサン中4 M, 5 mL)中の7-メトキシ-2,3-ジフェニル-N-(ピラジン-2-イル)-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(125 mg, 0.238 mmol)の混合物を、室温で16 h撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン溶液(10%メタノールを有する)中に溶解し、水性重炭酸ナトリウムでpH 8まで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、3-シクロヘキセニル-2-フェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]-ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物175：3-シクロヘキセニル-2-フェニル-5-(ピラジン-2-イルアミノ)-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(5 mL)中の6-(5-クロロ-3-シクロヘキセニル-7-メトキシ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(120 mg, 0.257 mmol)、ピラジン-2-アミン(50 mg, 0.515 mmol)、酢酸パラジウム(II)(11 mg, 0.050 mmol)、キサントホス(32 mg, 0.055 mmol)および炭酸セシウム(171 mg, 0.515 mmol)を、窒素雰囲気下でマイクロ波照射によって1時間、110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 526.2 (M+H)⁺。

工程F：塩化水素溶液(ジオキサン中4 M, 5 mL)中の7-メトキシ-2,3-ジフェニル-N-(ピラジン-2-イル)-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(70 mg, 0.133 mmol)の混合物を、室温で4 h撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン溶液(10%メタノールを有する)中に溶解し、水性重炭酸ナトリウムでpH 8まで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、2,3-ジフェニル-5-(ピラジン-2-イルアミノ)-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物176：3-シクロヘキセニル-5-(イソオキサゾール-3-イルアミノ)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(10 mL)中の6-(5-クロロ-3-シクロヘキセニル-7-メトキシ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(240 mg, 0.510 mmol)、イソオキサゾール-3-アミン(218 mg, 1.02 mmol)、酢酸パラジウム(II)(126 mg, 0.560 mmol)、キサントホス(354 mg, 0.612 mmol)および炭酸ナトリウム(119 mg, 1.12 mmol)を、窒素雰囲気下で16時間、100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 515.2 (M+H)⁺。

工程F：塩化水素溶液(ジオキサン中4 M, 4 mL)中のN-(3-シクロヘキセニル-7-メトキシ-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)イソオキサゾール-3-アミン(50 mg, 0.097 mmol)の混合物を、室温で2 h、撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン溶液(10%メタノールを有する)中に溶解し、水性アンモニアでpH 8へ塩基性化し、3-シクロヘキセニル-5-(イソオキサゾール-3-イルアミノ)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物177：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(イソオキサゾール-3-イルアミノ)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程A：N-(3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)イソオキサゾール-3-アミン

1,4-ジオキサン(8 mL)中の6-(5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノキサリン(80 mg, 0.17 mmol)、イソオキサゾール-3-アミン(43.1 mg, 0.51 mmol)、二酢酸パラジウム(19.2 mg, 0.09 mmol)、キサントホス(59.4 mg, 0.10 mmol)および炭酸ナトリウム(54.1 mg, 0.51 mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で12時間還流した。室温へ冷却後、混合物を乾燥まで濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(DCM:MeOH=30:1)、N-(3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)イソオキサゾール-3-アミン(12 mg)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 516.2 (M+H)⁺。

工程B：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(イソオキサゾール-3-イルアミノ)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1.4-ジオキサン中4M HCl(2 mL)中のN-(3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)イソオキサゾール-3-アミン(12 mg, 0.02mmol)の溶液を、r.t.で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和NaHCO₃(3 mL)を添加し、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(イソオキサゾール-3-イルアミノ)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物178：3-(3-クロロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程A：2-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-3-フェニルプロパンニトリル

-78℃に冷却されたTHF (40 mL)中の2-(3-クロロフェニル)アセトニトリル(6.0 g, 39.58 mmol)の溶液へ、NaHMDS (29.7 mL, 59.37 mmol, THF中2.0 M)を滴下した。添加後、混合物を-78℃で1時間撹拌した。次いで、塩化ベンゾイル(5.5 mL, 47.50 mmol)を滴下した。反応物を室温へ徐々に加温し、12時間撹拌した。反応物を飽和NH₄Cl (150 mL)によってクエンチし、酢酸エチル(200 mL)で抽出し、水(60 mL)およびブライン(60 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物(16 g)を得、これをさらに精製することなく次の工程において直接使用した。

工程B：4-(3-クロロフェニル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン

EtOH/AcOH (80 mL/20 mL)中の2-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-3-フェニルプロパンニトリル(16 g, 粗製)およびNH₂NH₂(11.5 mL, 237.48 mmol)の溶液を、80℃で6時間撹拌した。室温へ冷却後、混合物を真空によって濃縮した。残渣をEtOAc (200 mL)で希釈し、飽和NaHCO₃ (100 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)、4-(3-クロロフェニル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(1.6 g)を黄色固体として得た。

工程C：3-(3-クロロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

キシレン(30 mL)中の4-(3-クロロフェニル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(1.6 g, 5.93 mmol)およびジメチル 2-(4-メトキシフェニル)マロナート(1.7 g, 7.12 mmol)の懸濁液を、150℃で12時間撹拌した。室温へ冷却後、混合物を濾過し、MeOH (2 mL)で洗浄し、3-(3-クロロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン(830 mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 444.1 (M+H)⁺。

工程D：5,7-ジクロロ-3-(3-クロロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン

密閉管中のPOCl3(8 mL)中の3-(3-クロロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン(800 mg, 1.80 mmol)、N,N-ジメチルアニリン(436.8 mg, 3.60 mmol)およびペンタクロロホスホラン(375.3 mg, 1.80 mmol)の溶液を、100℃で8時間撹拌した。室温へ冷却後、溶媒を真空によって除去した。残渣を0℃へ冷却し、MeOH(6 mL)を添加することによって塩基性化した。沈殿物を濾過し、5,7-ジクロロ-3-(3-クロロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(700 mg)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 480.1 (M+H)⁺。

工程E：5-クロロ-3-(3-クロロフェニル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン

0℃に冷却されたDCM/MeOH (20 mL, 1:1)中の5,7-ジクロロ-3-(3-クロロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(700 mg, 1.46 mmol)の溶液へ、ナトリウムメタノラート(0.9 mL, メタノール中5.0 M)を滴下した。次いで、混合物を0℃で15分間撹拌した。飽和NH₄Cl (50 mL)を添加し、反応物をクエンチした。混合物をDCM (100 mL)で抽出し、ブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(石油エーテル/酢酸エチル/DCM=20:1:1)、5-クロロ-3-(3-クロロフェニル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(520 mg)を黄色固体として得た。

工程F：3-(3-クロロフェニル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン

1,4-ジオキサン(6 mL)中の5-クロロ-3-(3-クロロフェニル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ-[1,5-a]ピリミジン(120 mg, 0.25 mmol)、ピリジン-2-アミン(47.4 mg, 0.50 mmol)、二酢酸パラジウム(28.3 mg, 0.13 mmol)、キサントホス(72.9 mg, 0.13 mmol)および炭酸セシウム(123.1 mg, 0.38 mmol)の混合物を、窒素雰囲気下にて1.5時間120℃でマイクロ波リアクター中において反応させた。室温へ冷却後、混合物をセライトで濾過し、DCM (100 mL)で希釈し、飽和ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(石油エーテル/酢酸エチル/DCM/=6:1:1)、3-(3-クロロフェニル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(78 mg)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 534.2 (M+H)⁺。

工程G：3-(3-クロロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1.4-ジオキサン中4M HCl(6 mL)中の3-(3-クロロフェニル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(70 mg, 0.13mmol)の溶液を、r.t.で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和NaHCO₃(6 mL)を添加し、3-(3-クロロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物179：3-(2-フルオロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程A：2-(2-フルオロフェニル)-3-オキソ-3-フェニルプロパンニトリル

無水THF (50 mL)中の2-(2-フルオロフェニル)アセトニトリル(5.4 g, 40 mmol)の溶液へ、-78℃のLDA (26 mL, 52 mmol, 1.3 eq)を滴下した。添加後、混合物を-78℃で0.5 h撹拌した。次いで、THF (10 mL)中の安息香酸メチル(6.0 g, 44 mmol, 1.1 eq)を徐々に添加し、RTで一晩撹拌した。懸濁液をNH₄Cl溶液(30 mL)でクエンチし、EAで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、2-(2-フルオロフェニル)-3-オキソ-3-フェニルプロパンニトリル(12 g, 粗製)を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 240.1 (M+H)⁺。

工程B：4-(2-フルオロフェニル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン

EtOH (80 mL)およびAcOH (20 mL)中の2-(2-フルオロフェニル)-3-オキソ-3-フェニルプロパンニトリル(12 g, 40 mmol)の溶液へ、ヒドラジン水和物(4.48 g, 80 mmol, 2.0 eq)を添加した。次いで、反応混合物を還流で4h撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で8〜9へ調節した。混合物をEtOAcで抽出し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/PE=1/1)、所望の生成物(1.3 g)を得た。LC-MS: m/z 254.1 (M+H)⁺。

工程C：3-(2-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

ジメチル 2-(4-メトキシフェニル)マロナート(886 mg, 3.7 mol, 1.2 eq)、4-(2-フルオロフェニル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(780 mg, 3.1 mol, 1.0eq)およびキシレン(15 mL)を、100 mLボトル中へ添加し、150℃へ8h加熱した。反応混合物を次いで室温へ冷却した。混合物を濾別し、濾過ケークをPEで洗浄し、所望の生成物3-(2-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(1 g)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 427.9 (M+H)⁺。

工程D：5,7-ジクロロ-3-(2-フルオロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン

オキシ塩化リン(10 mL)中の3-(2-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(1.0 g, 2.3 mmol)の溶液を、一晩加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、MeOH (10 mL)中へ徐々に添加し、濾過した。濾過ケークをMeOHで洗浄し、所望の生成物5,7-ジクロロ-3-(2-フルオロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(890 mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 464.1 (M+H)⁺。

工程E：5-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン

0℃に冷却されたDCM (10 mL)およびMeOH (10 mL)中の5,7-ジクロロ-3-(2-フルオロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(463 mg, 1 mmol)の溶液へ、ナトリウムメトキシド(1 mL, 5mol, MeOH中30%)を滴下した。次いで、反応混合物を0℃で0.5h撹拌した。懸濁液をNH₄Cl溶液(30 mL)でクエンチし、EAで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/PE=1/5)、所望の生成物5-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(390 mg)を得た。LC-MS: m/z 460.1 (M+H)⁺。

工程F：3-(2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン

10mLマイクロ波バイアル中の1.4-ジオキサン(10 mL)中の5-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(230 mg, 0.5 mmol)、ピリジン-2-アミン(94 mg, 1 mmol, 2.0 eq)、Pd(OAc)₂ (22 mg, 0.1 mmol, 20 mol%)、キサントホス(115 mg, 0.2 mmol, 40 mol%)およびCs₂CO₃ (325 mg, 1 mmol, 2.0 eq)の懸濁液を、N₂雰囲気下にて1h、マイクロ波照射下にて100℃で加熱した。反応物を次いで冷却し、濾過した。暗色濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/PE=1/4)、所望の生成物3-(2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(100 mg)を得た。LC-MS: m/z 518.2 (M+H)⁺。

工程G：3-(2-フルオロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1.4-ジオキサン中4M HCl(10 mL)中の3-(2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(85 mg, 0.16 mmol)の溶液を、30℃で18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物180：6-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程A：3-オキソ-2-フェニル-3-(ピリジン-2-イル)プロパンニトリル

THF (200 mL)中のピコリン酸メチル(20 g, 0.15mol)および2-フェニルアセトニトリル(20 g, 0.18 mol)の溶液へ、0℃のNaHDMS (80 mL,2 mmol/ mL)を徐々に添加した。次いで、反応混合物を0℃で1h撹拌し、一晩、室温にさせた。混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、3-オキソ-2-フェニル-3-(ピリジン-2-イル)プロパンニトリル(粗製, 25 g)を得た。LC-MS: m/z 223.3 (M+H)⁺。

工程B：4-フェニル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン

EtOH (200 mL)中の3-オキソ-2-フェニル-3-(ピリジン-2-イル)プロパンニトリル(25 g, 0.126 mol)の溶液へ、AcOH (20 mL)を添加した。反応混合物を60℃へ10分間加熱し、次いでヒドラジン一水和物(7 g,0.138 mol)を、注射器を介して滴下した。次いで、反応混合物を60℃で4h撹拌した。混合物を乾燥まで濃縮した。残渣を水中へ注ぎ、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=2:1溶出)、4-フェニル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(3g)を得た。LC-MS: m/z 237.2 (M+H)⁺。

工程C：6-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン

トルエン(50 mL)中の4-フェニル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(1.5 g, 6.35 mmol)およびジメチル 2-(4-メトキシフェニル)マロナート(1.67 g, 7.0 mmol)の溶液を、140℃へ一晩加熱した。反応混合物を室温へ冷却した。沈殿物を濾別し、6-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン(1.2 g)を得た。LC-MS: m/z 411.2 (M+H)⁺。

工程D：5,7-ジクロロ-6-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン

密閉管中のPOCl₃ (15 mL)中の6-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン(1g, 2.44 mmol)の溶液を、120℃へ一晩加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、飽和NaHCO₃溶液を添加することによってPH=7へ調節し、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出し、濾過し、乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=10:1溶出)、5,7-ジクロロ-6-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(900 mg)を得た。LC-MS: m/z 447.3 (M+H)⁺。

工程E：5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン

MeOH (50 mL)中の5,7-ジクロロ-6-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(900 mg, 2.0 mmol)の溶液へ、0℃のNaOMe (0.5 mL,5.0 mmol/mL)を添加した。反応混合物を30 min撹拌した。混合物を、1N HCl溶液を添加することによってPH=7へ調節した。次いで、混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じた固体を酢酸エチルで洗浄し、所望の生成物5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(500 mg)を得た。LC-MS: m/z 443.4 (M+H)⁺。

工程F：7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-N,2-ジ(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン

ジオキサン(5 mL)中の5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(150 mg, 0.34 mmol)、ピリジン-2-アミン(35 mg,0.37 mmol)、Pd(OAc)₂ (7.6 mg, 0.034 mmol)、キサントホス(40 mg, 0.068 mmol)、およびCs₂CO₃ (222 mg)の混合物を、N₂下で2h、120℃へ加熱した。混合物を室温へ冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(DCM/MeOH=20:1溶出)、所望の生成物(粗製, 80 mg)を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

工程G：6-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

MeOH (5 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-N,2-ジ(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(粗製 80 mg)の溶液へ、ジオキサン中HCl(5 mL, 4mmol/mL)を添加した。反応混合物を30 min撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃で塩基性化し、所望の生成物6-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物181：6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程A：5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

トリブチルアミン(25mL)中の3-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(2g, 8.254mmol)およびジメチル 2-(4-メトキシフェニル)マロナート(2.95g, 12.38mmol)の懸濁液を、N₂保護下で2.5時間、180℃へ加温した。混合物を室温へ冷却し、石油エーテルと共に撹拌した。沈殿物を濾過し、EtOAcで洗浄し、5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(3g)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 417.2 (M+H)⁺。

工程B：5,7-ジクロロ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン

POCl₃ (30 mL)中の5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(3g, 7.203mmol)の溶液を、一晩、100℃へ加温した。反応混合物を濃縮し、POCl₃を除去した。残渣を0℃の飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、EtOAc (3X30 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物(2.5g)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 453.1 (M+H)⁺。

工程C：5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン

メタノール(20 mL)中の5,7-ジクロロ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(1g, 2.4mmol)の溶液へ、0℃のMeONa (メタノール中30% wt, 1.3 mL, 7.2mmol)を添加し、0℃で3時間撹拌した。反応物を0℃の氷水でクエンチし、0℃の飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、EtOAc (2x20 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し(DCM:MeOH=30:1)、5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(550mg)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 449.2 (M+H)⁺。

工程D：7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン

1,4-ジオキサン(5 mL)中の5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(200mg, 0.446mmol)、ピリジン-2-アミン(125mg, 12.38 mmol, 3 eq)、Pd(OAc)₂ (20mg, 0.089 mmol,0.2 eq)、キサントホス(103mg, 0.178mmol, 0.4 eq)およびNa₂CO₃ (188mg, 1.782 mmol, 4 eq)の懸濁液を、撹拌し、N₂雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃へ加温した。反応物を室温へ冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、EtOAc (2X30 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をpre-TLCによって精製し(DCM/MeOH=20:1溶出)、7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(80mg)を白色固体として得た。

工程E：6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1.4-ジオキサン中4.0M HCl(10 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(100 mg, 0.198mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をメタノール中7N NH₃中に溶解し、真空中で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物182：5-((1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程A：7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン

1.4-ジオキサン(10 mL)中の5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(500 mg, 1.1 mmol)および1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(314mg, 1.47 mmol)およびPd(OAc)₂ (38 mg, 0.16 mmol)、キサントホス(98 mg, 0.16 mmol)およびCs₂CO₃ (740 mg, 2.2 mmol)の懸濁液を、撹拌し、N₂雰囲気下にて16時間加熱還流した。出発物質の完全な変換まで、反応をLC-MSによってモニターした。反応物を次いでr.t.へ冷却し、濾過した。暗色濾液を真空中で濃縮し、DCM:MeOH = 40:1で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体2 (500mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 619.5 (M+H)⁺。

工程B：7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン

ジオキサン中の中間体2 (500mg, 0.81mmol)およびナトリウム2-メチルプロパン-2-オラート(155mg, 1.62mmol)を、MW下にて1h、110℃で撹拌した。混合物をPH=7へ酸性化し、濃縮し、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 605.3 (M+H)⁺。

工程C：5-((1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DCM (5 mL)およびTFA (5 mL)中の中間体3 (300 mg, 0.49mmol)を、60℃で1h撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、粗生成物を得、これをアンモニア水(5 mL)中へ添加し、1h撹拌し続けた。混合物を濃縮し、所望の生成物を得た。

化合物183：5-((5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

この化合物を、工程Aにおいて5-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-アミンとしての中間体5を使用することによって、化合物182を調製するための手順に従って調製した。

工程A：1.4-ジオキサン(5 mL)中の5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(441 mg, 1 mmol)、5-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(243 mg, 1 mmol, 1 eq.)、Pd(OAc)₂ (44.8 mg, 0.2 mmol, 0.2 eq.)、キサントホス(57.8 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq.)およびCs₂CO₃ (650 mg, 2mmol, 2eq.)の懸濁液を、N₂雰囲気下にて16時間110℃で撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程において直接使用した。LC-MS: m/z 649.4 (M+H)⁺。

工程B：ジオキサン(10 mL)中の7-メトキシ-N-(5-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(800mg, 1.23mmol)およびナトリウム2-メチルプロパン-2-オラート(197mg, 4.9mmol)の混合物を、100℃で2h撹拌した。混合物をPH=7へ酸性化し、濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(DCM: MeOH = 40:1)、5-((5-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(300mg)を灰色固体として得た。LC-MS: m/z 635.3 (M+H)⁺。

工程C：ジオキサン中4M HCl(5 mL)中の5-((5-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(100 mg, 0.19 mmol)の溶液を、r.t.で1時間撹拌した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去した。残渣をDCM (5 mL)中に溶解し、飽和NaHCO₃で処理した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物184：5-((1H-イミダゾール-4-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程A：6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1,4-ジオキサン(8 mL)中の5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(300 mg, 0.68 mmol)、1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-アミン(289.7 mg, 1.36 mmol)、二酢酸パラジウム(30.5 mg, 0.14 mmol)、キサントホス(117.8 mg, 0.20 mmol)および炭酸セシウム(486.6 mg, 1.49 mmol)の混合物を、窒素雰囲気下にて45分間120℃でマイクロ波リアクター中において反応させた。室温へ冷却後、混合物をセライトで濾過し、DCM (100 mL)で希釈し、飽和NH₄Cl (30 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をpre-TLCによって精製し(DCM:MeOH=40:1)、7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(110 mg, 黄色固体)および6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(40 mg, 黄色固体)を得た。LC-MS: m/z 605.3 (M+H)⁺。

工程B：5-((1H-イミダゾール-4-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

0℃へ冷却されたDCM (1.5 mL)中の6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(40 mg, 0.1 mmol)の溶液へ、TFA (1.5 mL)を滴下した。次いで、混合物を室温で8h撹拌した。混合物を濃縮し、NaOH (1 M)をpH＞7まで添加し、純粋な生成物を得た。

化合物185：5-((2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

この化合物を、工程Aにおいて2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-アミンとしての中間体5を使用することによって、化合物182を調製するための手順に従って調製した。

工程A：ジオキサン(6 mL)中の5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(50 mg, 0.11 mmol)、2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-アミン(31 mg, 0.147 mmol, 1.3 eq.)、Pd(OAc)₂ (5.1 mg, 0.027 mmol, 0.2 eq.)、キサントホス(13.1 mg, 0.027mmol, 0.2 eq.)およびCs₂CO₃ (66.7 mg, 0.283mmol, 2.5eq.)の懸濁液を、マイクロ波中において（inmicrowave）N₂雰囲気下にて1時間、100℃で撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(PE:EA = 2/1)、7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(30 mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 619.9 (M+H)⁺。

工程B：1.4-ジオキサン(5 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(110 mg, 0.18 mmol)およびKO^tBu (50 mg, 0.44 mmol)の溶液を、還流で2時間撹拌した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去し、6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-((2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(130 mg)を得、これをさらに精製することなく次の工程において直接使用した。LC-MS: m/z 605.9 (M+H)⁺。

工程C：TFA (10 mL)中の6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-((2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)-メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(130 mg, 0.21 mmol)の溶液を、r.t.で1時間撹拌した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去した。残渣をNH₃.H₂OでpH=8へ塩基性化し、濃縮し、標題化合物を得た。

化合物186：5-((5-アミノ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程A：N3-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3,5-ジアミン

1.4-ジオキサン(20 mL)中の5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]-ピリミジン(300 mg, 0.68 mmol)、1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3,5-ジアミン(296 mg, 1.36 mmol, 2 eq.)、Pd(OAc)₂ (30 mg, 0.14 mmol, 0.2 eq.)、キサントホス(156 mg, 0.27 mmol, 0.4 eq.)およびCs₂CO₃ (441 mg, 1.36mmol, 2eq.)の懸濁液を、100℃でN₂雰囲気下にて16時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(DCM:MeOH = 50/1)、N3-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3,5-ジアミン(220 mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 625.5 (M+H)⁺。

工程B：5-((5-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

MeOH (3 mL)中のN3-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3,5-ジアミン(160 mg, 0.26 mmol)の溶液に、MeOH中4N NaOH(4 mL)を添加し、80℃で2時間撹拌した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去した。残渣を水(30 mL)およびEA (50 mL)に分配した。EA層を乾燥させ、濃縮し、5-((5-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(20 mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 610.5 (M+H)⁺。

工程C：5-((5-アミノ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

TFA (2 mL)中の5-((5-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(20mg, 0.03mmol)へ、Tf₂O (0.5 mL)を添加した。結果として生じた混合物をrtで4h撹拌した。次いで、混合物を40℃未満で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物187：5-((1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程A：2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-5-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

ジオキサン(10 mL)中の6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(300 mg, 0.65mmol)、1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(166 mg, 0.78 mmol, 1.2 eq.)、Pd(OAc)₂ (30 mg, 0.13 mmol, 0.2 eq.)、キサントホス(28 mg, 0.13mmol, 0.2 eq.)およびK₂CO₃ (147 g, 1.30 mmol, 2.0eq.)の懸濁液を、90℃で4時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA/DCM = 10/1/1)、2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-5-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(90 mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 625.9 (M+H)⁺。

工程B：5-((1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

TFA (8 mL)中の2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-5-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(90 mg, 0.14mmol)の溶液を、rtで1時間撹拌した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去した。混合物をアンモニアでpH=8へ塩基性化し、濃縮し、粗生成物を得、標題化合物を得た。

化合物188：5-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

この化合物を、工程Aにおいて6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリンとしての中間体1および5-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミンとしての中間体5を使用することによって、化合物182を調製するための手順に従って調製した。

工程E 化学量論：ジオキサン(15 mL)中の6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(200 mg, 0.432 mmol)、5-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(147 mg,0.65 mmol)、Pd(OAc)₂ (10 mg, 0.043 mmol)、キサントホス(50 mg, 0.086 mmol)、Cs₂CO₃ (281 mg, 0.86 mmo)を、N₂下で一晩、110℃への加熱下に置いた。LC-MS: m/z 640.3 (M+H)⁺。

工程F：DCM (90 mL)中の5-((5-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(40 mg, 0.63 mmol)の溶液へ、TFA (3 mL)を添加した。反応混合物を室温で30 min撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をアンモニア(4 mL)で塩基性化し、濃縮し、所望の生成物を得た。

化合物189：5-((1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程A：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン

1,4-ジオキサン(6 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(300 mg, 0.67 mmol)、1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(430.8 mg, 2.02 mmol)、二酢酸パラジウム(30.2 mg, 0.13 mmol)、キサントホス(116.8 mg, 0.20 mmol)および炭酸セシウム(438.4 mg, 1.35 mmol)の混合物を、45分間、N₂雰囲気下にて100℃でマイクロ波リアクター中において反応させた。室温へ冷却後、反応混合物をDCM (100 mL)で希釈し、セライトで濾過し、水性NH₄Cl (30 mL)および飽和ブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(石油エーテル/酢酸エチル= 4:1)、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(220 mg)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 623.3 (M+H)⁺。

工程B：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1,4-ジオキサン(8 mL)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(220 mg, 0.35 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(67.9 mg, 0.71 mmol)および水(3滴)の溶液を、1.5時間100℃でマイクロ波リアクター中において反応させた。室温へ冷却後、混合物をDCM (100 mL)で希釈し、水(25 mL)およびブライン(25 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。MeOH (4 mL)を残渣へ添加し、沈殿物を濾過し、MeOH (4 mL)で洗浄し、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(130 mg)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 609.3 (M+H)⁺。

工程C：5-((1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

TFA/DCM (2 mL/1 mL)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(130 mg, 0.21 mmol)の溶液を、室温で4時間撹拌し、5-((1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物190：5-((1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程A：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)-5-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1.4-ジオキサン(8 mL)中の6-(5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(350m g, 0.8 mmol)および1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(356.4 mg, 1.7 mmol)およびPd(OAc)₂ (206.3 mg, 0.9 mmol)、キサントホス(579.9 mg, 1.0 mmol)およびCs₂CO₃ (597.7m g, 1.8 mmol)の懸濁液を、撹拌し、N₂雰囲気下にて12時間加熱還流した。反応物を次いでr.t.へ冷却し、セライトで濾過し、DCM (60 mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(30 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(DCM:MeOH=25:1)、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)-5-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(160 mg)を褐色固体として得た。LC-MS: m/z 630.3 (M+H)⁺。

工程B：5-((1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

0℃へ冷却されたDCM (1 mL)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)-5-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(60 mg, 0.1 mmol)の溶液へ、TFA (2 mL)を滴下した。混合物を次いで室温で2h撹拌した。混合物を濃縮し、NH₄OH (5 mL)を添加し、5-((1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物191：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)-5-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程A：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン

1,4-ジオキサン(6 mL)中の6-(5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノキサリン(150 mg, 0.32 mmol)、1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(137.0 mg, 0.65 mmol)、二酢酸パラジウム(14.5 mg, 0.05 mmol)、キサントホス(55.5 mg, 0.10 mmol)および炭酸セシウム(209.5 mg, 0.65 mmol)の混合物を、45分間、N₂雰囲気下にて100℃でマイクロ波リアクター中において反応させた。室温へ冷却後、反応混合物をDCM (100 mL)で希釈し、セライトで濾過し、水性NH₄Cl (30 mL)および飽和ブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM/MeOH=30:1)、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(80 mg)を褐色固体として得た。LC-MS: m/z 645.3 (M+H)⁺。

工程B：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)-5-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

ジオキサン/H₂O(6 mL/1 mL)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(80 mg, 0.1 mmol)および^tBuOK (83.5 mg, 0.7 mmol)の溶液を、100℃で8h撹拌した。室温へ冷却後、混合物をDCM (60 mL)で希釈し、水(30 mL)およびブライン(20 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM:MeOH=15:1)、黄色固体(50 mg)を得た。LC-MS: m/z 631.3 (M+H)⁺。

工程C：5-((1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

0℃へ冷却されたDCM (1.5 mL)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)-5-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(50 mg, 0.05 mmol)の溶液へ、TFA (1.5 mL)を滴下した。混合物を次いで室温で2h撹拌した。混合物を濃縮し、NH₄OH (5 mL)を添加し、5-((1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物192：6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(チアゾール-4-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程A：7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン

N₂雰囲気下での25 mLマイクロ波バイアル中の中間体1 (880 mg, 2 mmol)、NH₃/ジオキサン(0.4N, 15 mL, 6.0 mmol, 3 eq)およびtBuブレットホス（tBuBrettphos）Pd G3 (540 mg, 0.4 mmol, 0.2 eq)、tBuブレットホス(98 mg, 0. 2 mmol, 0.1 eq)、t-BuONa (580 mg, 6 mmol, 3.0 eq)および1.4-ジオキサン(4 mL)の懸濁液。バイアルを密閉し、50℃の一定温度で1h加熱した。反応物を次いでr.t.へ冷却し、濾過した。暗色濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲルによって精製し(DCM/MeOH=20:1)、中間体2 (400 mg)を得た。

工程B：N-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)チアゾール-4-アミン

N₂雰囲気下での10 mLマイクロ波バイアル中の中間体2 (84 mg, 0.2 mmol)、4-ブロモチアゾール(164 mg, 1.0 mmol, 5 eq)、tBuブレットホスPd G3 (54 mg, 0.04 mmol, 0.2 eq)、tBuブレットホス(9.8 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq)、t-BuONa (58 mg, 0.6 mmol, 3.0 eq)および1.4-ジオキサン(2 mL)の懸濁液。バイアルを密閉し、80℃の一定温度で1h加熱した。反応物を次いでr.t.へ冷却し、濾過した。暗色濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲルによって精製し(DCM/MeOH=20:1)、中間体3 (40 mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 406.1 (M+H)⁺。

工程C：6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(チアゾール-4-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

HCl/ジオキサン(5 mL, 1N)中の中間体3 (40 mg, 0.08 mmol)の混合物を、RTで1 h撹拌した。混合物を次いで減圧下で濃縮し、所望の生成物4を得た。

化合物152：5-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-イルアミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

この化合物を、7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミンから出発して、化合物192を調製するための手順、工程B〜Cに従って調製した。

工程B 化学量論：1,4-ジオキサン(15 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(210 mg, 0.5 mmol)、7-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン(135 mg, 0.9 mmol)、Pd(OAc)₂ (62 mg, 0.25 mmol, 0.5 eq.)、キサントホス( 310 mg, 0.5 mmol, 1 eq.)、およびCs₂CO₃ (500 mg, 1.5 mmol, 3 eq.)を、N₂雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 541.2 (M+H)⁺。

工程C：HCl-1,4-ジオキサン(15 mL)中のN-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン(100 mg, 0.19 mmol)の溶液を、r.t.で3h撹拌した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去した。残渣をDCM (5 mL)中に溶解し、飽和NaHCO₃で処理した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物193：5-((1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

無水DCM (5 mL)中の5-((1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物182, 50 mg, 0.11 mmol)の溶液へ、-78℃のDCM (0.5 mL)中のBBr₃ (40 mg, 0.16 mmol, 1.5eq)の溶液を添加した。反応混合物を0℃で2h撹拌した。懸濁液を-78℃のMeOHでクエンチし、EAで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、所望の生成物5-((1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物194：3-シクロヘキセニル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピラジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

3-シクロヘキセニル-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピラジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物（Compoundd）158, 100 mg, 0.204 mmol)およびBBr₃ (ジクロロメタン中1M, 5 mL)の混合物を室温で1 h撹拌した。混合物を0℃のメタノールでクエンチし、3-シクロヘキセニル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピラジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物195：5-((1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

中間体1を、工程Eにおいて1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミンとしての中間体9を使用することによって、化合物101を調製するための手順（工程A〜E）に従って調製した。LC-MS: m/z 620.3 (M+H)⁺。

工程A：0℃へ冷却されたDCM (2 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン1 (80 mg, 0.1 mmol)の溶液へ、BBr₃ (DCM中1.0 M, 1.5 mL)を滴下した。混合物を次いで0℃で2h撹拌した。反応物を、MeOHを注意深く添加することによってクエンチし、真空中で濃縮し、生成物を得た。

化合物196：6-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程A：ジメチル 2-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)マロナート

100 mLの無水トルエン中の6-ブロモ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール(4.5 g, 19.7mmol)、マロン酸ジメチル(5.2g, 39.4mmol)、Pd(OAc)₂ (882mg, 3.94mmol)、t-BuMePhos (2.45g, 7.88mmol)、およびK₃PO₄(9.5g, 45.3mmol)の混合物を、80℃でN₂雰囲気下にて16h撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し(PE:EA=5:1)、中間体2を白色固体(3.6g)として得た。

工程B：5-ヒドロキシ-6-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

TEA (20 mL)中のジメチル 2-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)マロナート(3 g, 10.7mmol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(2.1g, 8.9mmol)の混合物を、150℃で4h撹拌した。混合物を次いでr.t.へ冷却し、濾過した。沈殿物を2 mL THFおよび20 mL HCl (1M)の混合溶液中に懸濁し、r.t.で0.5h撹拌した。固体を濾過し、EA (10 mL)で洗浄し、所望の生成物を白色固体(2.7g)として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 451.2 (M+H)⁺。

工程C：6-(5,7-ジクロロ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-メチルベンゾ[d]チアゾール

POCl₃ (20 mL)中の中間体3 (2.7g, 6mmol)の混合物を密閉管中にて一晩120℃で撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をNaHCO₃溶液でPH=7へ塩基性化し、DCM (10 mL X 3)で抽出し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムによって精製し(PE:EA =3:1)、中間体4 (2.1g)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 487.3 (M+H)⁺。

工程D：6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-メチルベンゾ[d]チアゾール

中間体4 (2.1g, 4.3mmol)を0℃のDCM (10 mL)およびMeOH (20 mL)中に溶解した。MeOH (5 mL)中のNaOMe (464mg, 8.6mmol)を滴下し、r.t.で16h撹拌し続けた。混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し(PE:EA = 5:1)、所望の生成物5 (1.6g)を白色固体として得た。

工程E：6-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1.4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (482 g, 1 mmol)、ピラジン-2-アミン(94mg, 1 mmol)、Pd(OAc)₂ (42.2 mg, 0.2 mmol)、キサントホス(23.1mg, 0.4 mmol)およびCs₂CO₃(652m g, 2 mmol)の懸濁液を、撹拌し、N₂雰囲気下にて16時間加熱還流した。出発物質の完全な変換まで、反応をLC-MSによってモニターした。反応混合物を次いでr.t.へ冷却し、濾過した。暗色濾液を真空中で濃縮し、標題化合物6を得た。

化合物197：6-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程A：6-ブロモ-4-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン

DMF (100 mL)中の6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(10g, 47mmol)およびK₂CO₃ (13g, 94mmol)の混合物へ、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(8.8g, 56mmol)を添加した。混合物をr.t.で16h撹拌した。混合物を水(30 mL)中へ注ぎ、EA (30Ml X 3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムによって精製し(PE:EA=5:1)、所望の生成物(11g)を白色固体として得た。

工程B：ジメチル 2-(4-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)マロナート

30 mLの無水トルエン中の中間体2 (5.5 g, 16.5mmol)、マロン酸ジメチル(2.6g, 19.8mmol) Pd(OAc)₂ (370mg, 1.65mmol)、t-BuMePhos(1.96g, 3.63mmol)、およびK₃PO₄(8g, 37.95mmol)の混合物を、80℃でN₂雰囲気下にて16h撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し(PE:EA=4:1)、中間体3 (5.7g)を白色固体（wihte solid）として得た。

工程C：5-ヒドロキシ-6-(4-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

TEA (20 mL)中の中間体3 (1.5 g, 3.8mmol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(760mg, 3.2mmol)の混合物を、150℃で4h撹拌した。混合物を次いでr.t.へ冷却し、濾過した。濾過ケークを2 mL THFおよび20 mL HCl (1M)の混合溶液中に懸濁し、r.t.で0.5h撹拌した。沈殿物を濾過し、EA (10 mL)で洗浄し、生成物(1.3g)を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 557.2 (M+H)⁺。

工程D：6-(5,7-ジクロロ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b] [1,4]オキサジン

中間体4 (1.3g, 2.3mmol)をPOCl₃ (15 mL)中に溶解し、120℃で密閉管中にて一晩撹拌した。混合物を濃縮し、NaHCO₃溶液でPH=7へ塩基性化した。結果として生じた混合物をDCM (10 mL X3)で抽出し、乾燥させ、濃縮し、粗製中間体5 (2.1g)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 473.3 (M+H)⁺。

工程E：6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン

中間体5 (500mg, 1.06mmol)を0℃のDCM (5 mL)およびMeOH (10 mL)中に溶解した。MeOH (5 mL)中のNaOMe (114mg, 2.11mmol)を滴下し、r.t.で16h撹拌し続けた。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムによって精製し(PE:EA = 6:1)、所望の生成物(230mg)を白色固体として得た。

工程F：6-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-7-メトキシ-2,3-ジフェニル-N-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン

1.4-ジオキサン(10 mL)中の中間体6 (200mg, 0.43 mmol)、ピラジン-2-アミン(48mg, 0.51 mmol)、Pd(OAc)₂ (9.6 mg, 0.043 mmol)、キサントホス(49.6mg, 0.086 mmol)およびCs₂CO₃ (280m g, 0.86 mmol)の懸濁液を、N₂雰囲気下にて16時間加熱還流した。出発物質の完全な変換まで、反応をLC-MSによってモニターした。反応混合物を次いでr.t.へ冷却し、濾過した。暗色濾液を真空中で濃縮し、DCM:MeOH = 40:1で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体7 (120mg)を白色固体として得た。

工程G：6-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

HCl (5 mL, 1.4-ジオキサン中4M)中の中間体7 (50m g, 0.095 mmol)の溶液を、室温で16 h撹拌した。混合物を濃縮し、アンモニア(5 mL, MeOH中7M)で塩基性化し、真空中で濃縮し、標題化合物8を得た。

化合物198：6-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程A：7-メトキシ-6-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2,3-ジフェニル-N-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン

THF (10 mL)中の6-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-7-メトキシ-2,3-ジフェニル-N-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(50mg, 0.095mmol)を、0℃へ冷却し、HCOOH (5.2mg, 0.114mmol)を添加し、5min撹拌した。BH₃ THF (0.19 mL, 1M)を0℃で滴下し、混合物をr.tへ徐々に加温し、4h撹拌し続けた。反応物を、NaHCO₃溶液を注意深く添加することによってクエンチした。結果として生じた混合物をDCM (10 mL X 3)で抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し(PE:EA = 3:1)、中間体2 (30mg)を淡黄色固体として得た。

工程B：6-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

HCl (10 mL, ジオキサン中4M)中の中間体2 (30mg, 0.056mmol)を、r.t.で2h撹拌した。混合物を濃縮し、アンモニア(5 mL, MeOH中7M)で塩基性化し、真空中で濃縮し、標題化合物3を得た。

化合物199：N-エチル-5-((7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド

工程A：THF (2 mL)中の1 (20 mg, mmol)の溶液へ、密閉管中においてエチルアミン(aq. 0.1 mL)を添加し、混合物を50℃で一晩撹拌し、所望の生成物2を得た。

化合物200：(E)-2-ヒドロキシ-1-(6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)グアニジン

工程A：N-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)シアナミド

N₂雰囲気下での密閉マイクロ波バイアル(25 mL)中の1.4-ジオキサン(12 mL)中の中間体1 (441 mg, 1 mmol)、NH₂CN (210 mg, 5.0 mmol, 5 eq)、t-BuブレットホスPd G3 (170 mg, 0.2 mmol, 0.2 eq)、t-Buブレットホス(49 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq)およびt-BuONa (288 mg, 3.0 mmol, 3.0 eq)の混合物を、80℃へ1h加熱した。反応混合物を次いでr.t.へ冷却し、濾過した。暗色濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲルによって精製し(DCM/MeOH=100:1)、中間体2 (180 mg)を得た。LC-MS: m/z 448.1 (M+H)⁺。

工程B：(E)-2-ヒドロキシ-1-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)グアニジン

EtOH (5 mL)中の中間体2 (100 mg, 0.22 mmol)およびDIPEA (145 mg, 1.12 mmol, 5.0 eq)の混合物へ、ヒドロキシルアミン塩酸塩(47 mg, 0.67 mmol, 3.0 eq)を添加した。次いで、反応混合物をr.t.で一晩撹拌した。混合物をEAおよびH₂Oに分配した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の中間体3 (30 mg)を得た。LC-MS: m/z 481.1 (M+H)⁺。

工程C：(E)-2-ヒドロキシ-1-(6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)グアニジン

HCl/ジオキサン(5 mL, 1N)中の中間体3 (30 mg, 0.06 mmol)の混合物を、r.t.で1 h撹拌した。混合物を次いで減圧下で濃縮し、所望の化合物4を得た。

化合物201：(S)-(3-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル 2-アミノ-3-メチルブタノアート

工程A：(S)-クロロメチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノアート

DCM/H₂O (10 mL/10 mL)中の中間体1 (1.4 g, 6.6 mmol)の溶液へ、クロロメチルスルホクロリダート（chloromethyl sulfochloridate）6 (1.3 g, 7.9 mmol, 1.2 eq.)、NaHCO₃ (4 eq)および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.1 eq.)を添加した。混合物をr.t.で一晩撹拌した。有機相を分離し、水相をDCM (3×10 mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物2を無色オイル(1.5 g)として得た。LC-MS: m/z 266.2 (M+H)⁺。

工程B：(S)-(3-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノアート

DMF (20 mL)中の中間体3 (300 mg, mmol)の溶液へ、0℃の水素化ナトリウム(3 eq.)を添加した。混合物を0℃で30 min撹拌した後、(S)-クロロメチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノアート2 (3 eq.)を滴下した。次いで、混合物をr.t.で一晩撹拌した。混合物を水(100 mL)中へ注ぎ、DCM (3×20 mL)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物4を白色固体(240 mg)として得た。

工程C：(S)-(3-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル 2-アミノ-3-メチルブタノアート

DCM (1 mL)中の中間体4 (220 mg, 0.31 mmol)の溶液へ、0℃のHCl-ジオキサン（dixane）(4 mol/L, 5 mL)を添加した。混合物をr.t.で1h撹拌した。白色沈殿物を濾別し、DCM (5 mL)およびaq. NaHCO₃溶液と混合した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物5を得た。

化合物203：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程A：3-オキソ-3-(ピリジン-2-イル)プロパンニトリル

THF (150 ml)中のピコリン酸メチル(13 g, 95 mmol)およびアセトニトリル(5.8 g, 142 mmol)の溶液へ、0℃のNaHDMS (2 mol/L, 71 ml, 142 mmol)を徐々に添加した。次いで、反応混合物を0℃で0.5h撹拌し、2h、室温へ加温させた。反応物を水でクエンチし、HCl (2 mol/L)でpH = 7へ調節し、DCM (100 ml×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、3-オキソ-3-(ピリジン-2-イル)プロパンニトリル(12 g, 87%収率)を暗褐色固体として得た。

工程B：1-(4-メトキシベンジル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン

EtOH (80 ml)中の3-オキソ-3-(ピリジン-2-イル)プロパンニトリル(10 g, 68 mmol)の溶液へ、(4-メトキシベンジル)ヒドラジン塩酸塩(15.5 g, 82 mmol, 1.2 eq)およびトリエチルアミン(13.8 g, 137 mmol, 2 eq.)を添加した。反応混合物をN₂保護下で2h還流した。次いで、混合物を真空中で蒸発させた。残渣をEA (100 mL)中に溶解し、水で洗浄し、EA (100 ml×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を黄色固体として得た。粗生成物をt-BuOMe (100 mL)中に懸濁し、0.5h撹拌し、濾別し、1-(4-メトキシベンジル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミンを淡黄色固体(15.1 g, 79%収率)として得た。

工程C：4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン

酢酸(100 mL)中の1-(4-メトキシベンジル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(15.0 g, 54 mmol)の溶液へ、シクロヘキサノン(5.3 g, 54 mmol, 1eq.)を添加した。混合物を90℃で1h撹拌した。次いで、別の1 eq.のシクロヘキサノンを添加し、混合物を90℃で1h撹拌した。溶媒を真空中で除去した。結果として生じた残渣をEA (100 mL)中に溶解し、飽和NaHCO₃で処理した。有機相を分離し、水相をEA (100 mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(MeOH/DCM=1/20)、4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミンを褐色固体(6.8 g, 35%収率)として得た。

工程D：4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン

TFA/(CF₃SO₂)₂O (30 mL/10 mL)中の4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(6.8 g, 19 mmol)の溶液を、50℃で1h撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をEA (50 mL)中に溶解し、飽和NaHCO₃で処理した。有機相を分離し、水相をEA (50 mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をNH₃/MeOH (7 mol/L, 50 mL)中に溶解し、ヒドラジン水和物(g, mmol, 2 eq.)を添加した。混合物をr.t.で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(MeOH/DCM 1/20)、4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(3.6 g, 79%収率)を褐色固体として得た。LC-MS: m/z 241.2 (M+H)⁺。

工程E：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

キシレン(50 ml)中の4-フェニル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(3.6 g, 15 mmol)およびジメチル 2-(4-メトキシフェニル)マロナート(7.2 g, 30 mmol, 2 eq.)の溶液を、8h還流した。反応混合物を室温へ冷却した。沈殿物を濾別し、MeOHで洗浄し、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(4.0 g, 64%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 415.2 (M+H)⁺。

工程F：5,7-ジクロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン

密閉管中のPOCl₃ (30 ml)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(4.0 g, 10 mmol)の溶液を、120℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温へ冷却し、真空中で濃縮した。残渣をDCM (50 mL)中に溶解し、氷水(100 mL)中へ注いだ。混合物を、飽和NaHCO₃溶液を添加することによってPH=7へ調節した。有機相を分離し、水相をDCM (50 ml×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=1:1溶出)、5,7-ジクロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(2.8 g, 64%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 451.1, 453.1 (M+H)⁺。

工程G：5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン

DCM (50 ml)中の5,7-ジクロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(2.8 g, 6 mmol)の溶液へ、0℃でNaOMe (6.2 mL, MeOH中5.0 mol/L)を添加した。反応混合物を0℃で10 min撹拌し、氷水(100 mL)中へ注いだ。有機相を分離し、水相をDCM (50 ml×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(2.7 g, 97%収率)を黄色固体として得た。

工程H：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1.4-ジオキサン(10 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(300 mg, 0.67 mmol)、ピリジン-2-アミン(126 mg, 1.34 mmol, 2 eq.)、Pd(OAc)₂ (90 mg, 0.40 mmol, 0.6 eq.)、キサントホス(232 mg, 0.40 mmol, 0.6 eq.)およびCs₂CO₃ (437 mg, 1.34 mmol, 2.0 eq.)の懸濁液を、N₂雰囲気下で1.5時間、マイクロ波照射によって130℃で撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。

3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン

工程A：3-オキソ-2,3-ジフェニルプロパンニトリル

THF (100 mL)中の2-フェニルアセトニトリル1 (10 g, 85.3 mmol)および安息香酸メチル4 (12.2 g, 90 mmol)の溶液へ、0℃で水素化ナトリウム(6.8 g, 170 mmol)を添加した。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を1 M塩酸でpH 6へクエンチした。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で乾燥まで濃縮した。残渣に石油エーテル(60 mL)を添加し、混濁液を室温で3h撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、真空中で乾燥させ、3-オキソ-2,3-ジフェニルプロパンニトリル2 (15.3 g)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 222.1 (M+H)⁺。

工程B：3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン

3-オキソ-2,3-ジフェニルプロパンニトリル(15 g, 67.8 mmol)、ヒドラジン水和物(7.6 g, 150 mmol)、酢酸(15 mL)およびエタノール(60 mL)の混合物を、一晩加熱還流した。混合物を蒸発させ、エタノールを除去し、残渣を、0℃の重炭酸ナトリウムの飽和溶液でpH 8へ調節した。混合物を酢酸エチル(80 mL)で2回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで真空中で濃縮した。結果として生じた固体を2-メトキシ-2-メチルプロパンから再結晶し、3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(16 g)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 236.1 (M+H)⁺。

3-(2-フルオロフェニル)-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン

この化合物を、2-フルオロ安息香酸メチルとしての化合物4を使用することによって、中間体3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミンを調製するための手順に従って調製した。

工程A 化学量論：THF (60 mL)中の2-フェニルアセトニトリル(5 g, 42.6 mmol)、2-フルオロ安息香酸メチル(6.9 g, 45 mmol)および水素化ナトリウム(3.4 g, 85 mmol)を、0℃での冷却下に置いた。LC-MS: m/z 240.1 (M+H)⁺。

工程B 化学量論：3-(2-フルオロフェニル)-3-オキソ-2-フェニルプロパンニトリル(3.25 g, 13.6 mmol)、ヒドラジン水和物(1.5 g, 30 mmol)、酢酸(3 mL)およびエタノール(15 mL)を、一晩、加熱還流下に置いた。LC-MS: m/z 254.2 (M+H)⁺。

3-フェニル-4-((²H₁₀)ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン

工程A：2-((²H₁₀)ピペリジン-1-イル)アセトニトリル

CH₃CN (5 mL)中のピペリジン-d₁₀ (100 mg, 1.04 mmol, 1 eq.)、2-ブロモアセトニトリル(150 mg, 1.2 eq.)、およびK₂CO₃ (276 mg, 2 eq.)の混合物を、70℃で一晩撹拌した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、濾過し、濾液を水(30 mL)中へ注ぎ、EA (10 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、中間体2を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 135.0 (M+H)⁺。

工程B：3-オキソ-3-フェニル-2-((²H₁₀)ピペリジン-1-イル)プロパンニトリル

THF (8 mL)中の中間体2 (115 mg, 0.86 mmol, 1 eq.)および安息香酸メチル(140 mg, 1.03 mmol, 1.2 eq.)の混合物へ、0℃でNaHMDS (THF中2M, 0.52 mL, 1.2 eq.)を添加した。混合物をr.t.で一晩撹拌した。反応混合物をEA (10 mL)で希釈し、飽和NH₄Clでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の中間体3を白色固体として得た。LC-MS: m/z 239.1 (M+H)⁺。

工程C：3-フェニル-4-((²H₁₀)ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン

EtOH/AcOH (5/1,5 mL/1 mL)中の中間体3 (169 mg, 0.71 mmol, 1 eq.)およびヒドラジン(71 mg, 1.42 mmol, 2 eq.)の混合物を、5h還流した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (5 mL)中に溶解し、10% NaHCO₃で中和した。有機相を分離し、水相をEA (5 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物4を白色固体として得た。

3-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン

この化合物を、2-(ピペリジン-1-イル)アセトニトリルから出発して、中間体3-フェニル-4-((²H₁₀)ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミンを調製するための手順、工程B〜Cに従って調製した。

工程B 化学量論：THF (300 mL)中の2-(ピペリジン-1-イル)アセトニトリル(7.8 g, 62 mmol, 1 eq.)、安息香酸メチル(9.4g, 68 mmol, 1.1 eq.)およびNaHMDS (THF中2M, 46 mL, 1.5 eq.)を、0℃〜r.t.にした。

工程C 化学量論：EtOH/AcOH (5/1, 30 mL/6 mL)中の3-オキソ-3-フェニル-2-(ピペリジン-1-イル)プロパンニトリル(5g, 21.902mmol)およびヒドラジン水和物(3.3g, 65.706mmol)を、N₂保護下で16h、加熱還流下に置いた。

4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン

この化合物を、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して、中間体3-フェニル-4-((²H₁₀)ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミンを調製するための手順、工程A〜Cに従って調製した。工程A 化学量論：THF (30 mL)中の4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(1.0 g, 6.3 mmol, 1 eq.)、2-ブロモアセトニトリル(761 mg, 6.3mmol, 1 eq.)、トリエチルアミン(2.2 g, 22.2 mmol, 3.5 eq.)を、一晩、60℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 161.0 (M+H)⁺。工程B 化学量論：THF (30 mL)中の2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)アセトニトリル(500 mg, 3.1 mmol, 1 eq.)、安息香酸メチル(467 mg, 3.4 mmol, 1.1 eq.)およびNaHMDS (THF中2M, 2.3 mL, 1.5 eq.)を、0℃〜r.t.にした。工程C 化学量論：EtOH/AcOH (5/1, 15 mL/3 mL)中の2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-オキソ-3-フェニルプロパンニトリル(380 mg, 1.44 mmol,1 eq.)およびヒドラジン水和物(144 mg, 2.88 mmol, 2 eq.)を、6h、加熱還流下に置いた。LC-MS: m/z 279.1 (M+H)⁺。

4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン

工程A：4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン

1.4-ジオキサン(50 mL)中のアミノ-ピラゾール(10 g, 62.9 mmol)およびシクロヘキサノン(13 mL, 126 mmol)および4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(11.4 g, 62.9 mmol)の懸濁液を、90℃で8時間撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、アセトニトリルで洗浄し、粗生成物を得、これをメタノールから再結晶し、4-シクロヘキセニル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(4.18 g)を白色固体として得た。

工程A：1-(4-メトキシベンジル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン

3-オキソ-3-フェニルプロパンニトリル(14.5 g, 0.1 mmol)、(4-メトキシベンジル)ヒドラジン(15.2 g, 0.1 mmol)、酢酸(40 mL)およびエタノール(150 mL)の混合物を、85℃へ一晩加熱した。混合物を室温へ冷却し、水(300 mL)へ注いだ。混合物を、0℃の水性水酸化ナトリウムを添加することによってpH 7〜8へ塩基性化した。結果として生じた懸濁液を濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、真空中で乾燥させ、1-(4-メトキシベンジル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(14.4 g)を白色固体として得た。

工程B：4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン

酢酸(50 mL)中の1-(4-メトキシベンジル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(9 g, 32.5 mmol)およびシクロヘキサノン(6.4 g, 65.0 mmol)の混合物を、室温で16 h撹拌した。混合物を水(150 mL)へ注いだ。水性水酸化ナトリウムを、pH 7〜8まで0℃の混合物中へ添加した。結果として生じた混合物を酢酸エチル(60 mL)で3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:3)によって精製し、4-シクロヘキセニル-1-(4-メトキシベンジル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(6.5 g)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 360.2 (M+H)⁺。

工程C：4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン

トリフルオロ酢酸(36 mL)中の4-シクロヘキセニル-1-(4-メトキシベンジル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(6.0 g, 16.7 mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(12 mL)の混合物を、30℃で2 h撹拌した。混合物を水(50 mL)へ注いだ。水性水酸化ナトリウムを、pH 7〜8まで0℃の混合物中へ添加した。混合物を酢酸エチル(60 mL)で3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン（dichloromrthane）=1:20)によって精製し、4-シクロヘキセニル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(2.6 g)を白色固体として得た。

4-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-アミン

工程A：4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-アミン

2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン(8.0 g, 53.3 mmol)を、-20℃の200 mLのNH₄OHへ小分けして添加した。添加後、混合物を-20℃で10min撹拌し、次いで濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-アミン(5.7 g)を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 131.1 (M+H)⁺。

工程B：4-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-アミン

0℃へ冷却されたMeOH (100 mL)中の4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-アミン(5.7 g, 44.0 mmol)の溶液へ、CH₃ONa (35.2 mL, 176.1 mmol, 5.0 M)を滴下した。次いで、混合物を室温で1h撹拌した。溶媒の半分を真空によって除去し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、4-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-アミンを白色固体(1.0 g)として得た。LC-MS: m/z 127.1 (M+H)⁺。

N2-メチル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン

工程A：MeNH₂/THF (2mol/L, 10 mL)中の4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-アミン(200 mg, 1.5 mmol)の混合物をr.t.で10 min撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(DCM/MeOH 10/1)、所望の生成物を白色固体(106 mg)として得た。LC-MS: m/z 125.9 (M+H)⁺。

1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミン

工程A：3-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール

DMF (10 mL)中の化合物1 (10g, 0.089mmol)およびCs₂CO₃ (1.9g, 0.116mmol)の混合物を、r.t.で16h撹拌した。混合物を水(20 mL)で希釈し、EA (20 mL X 3)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(PE:EA = 3:1)、化合物2 (9g)を白色固体として得た。

工程B：1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミン

MeOH (30 mL)中の化合物2 (9g, 0.037mmol)およびPd/C (0.9g)を、r.t.でH₂雰囲気下にて16h撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 214.5 (M+H)⁺。

2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-アミン

この化合物を、4-ニトロ-2H-1,2,3-トリアゾールとしての中間体1を使用することによって、1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミンを調製するための手順に従って調製した。

1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3,5-ジアミン

工程A：EtOH (20 mL)およびTEA (3 mL)中のマロノニトリル(1.9g, 0.028mmol)および(4-メトキシベンジル)ヒドラジン塩酸塩(5.4g, 0.028mmol)の混合物を、16h加熱還流した。混合物を乾燥まで濃縮した。残渣を水中に懸濁し、EA (10 mL X3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 219.5 (M+H)⁺。

メチル 2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)アセタート

DMF (20 mL)中のメチル 2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アセタート(4 g, 0.022 mol)の溶液へ、1,2-ジブロモエタン(4.09 g, 0.022 mol)およびK₂CO₃ (6 g, 0.044mol)を添加した。反応混合物を80℃へ4h加熱した。反応混合物を次いで水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=10:1溶出)、所望の生成物(1.3 g)を得た。

3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピリジン-2-アミン

工程A：クロロホルム(20 mL)中の2-アミノピリジン-3-オール(220 mg, 2 mmol)、1H-イミダゾール(204 mg, 3 mmol)の混合物へ、tert-ブチルクロロジメチルシラン(302 mg, 2 mmol)を室温で徐々に添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(メタノール:ジクロロメタン=1:50)、3-(tert-ブチル-ジメチルシリルオキシ)ピリジン-2-アミン(360 mg)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 225.1 (M+H)⁺。

5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピリジン-2-アミン

この化合物を、工程Aにおいて6-アミノピリジン-3-オールとしての中間体1を使用することによって、3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピリジン-2-アミンに従って調製した。LC-MS m/z: 225.1 (M+H)⁺。

一般手順2a

工程A：メチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート

THF (1 L)中のメチル 2-(キノリン-6-イル)アセタート1 (148 g, 0.736 mol, 1.0 eq.)の溶液へ、LDA (THF中1.5 M, 589 mL, 0.883 mol, 1.2 eq.)を-30〜-35℃で滴下した。混合物を-30〜-35℃で30 min撹拌し、塩化アセチル(56 mL, 0.788 mol, 1.05 eq.)を滴下した。次いで、混合物をrtで6h撹拌した。混合物を飽和NH₄Clへ徐々に注ぎ、EA (3×350 mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の中間体2を褐色オイル(150 g, 84%収率)として得た。

工程B：化合物204：5-メチル-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (700 mL)中の中間体2 (150 g)および4 (1.0 eq)の混合物を、90℃で4h撹拌した。固体を濾別し、EA (3×100 mL)で洗浄し、所望の生成物3を得た。

化合物205：2-(2-フルオロフェニル)-5-メチル-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

この化合物を、工程Bにおいて3-(2-フルオロフェニル)-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン（amine e）としての中間体4を使用することによって、一般手順2aに従って調製した。

工程B：AcOH (2 ml)中の3-(2-フルオロフェニル)-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(50 mg, 0.20 mmol)およびメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(62.4 mg, 0.26 mmol)の溶液を、100℃で1時間撹拌した。室温へ冷却後、飽和NaHCO₃をpH＞7まで添加した。混合物をDCM (50 mL)で抽出し、ブライン(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM:MeOH=25:1)、2-(2-フルオロフェニル)-5-メチル-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物206：5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

この化合物を、工程Bにおいて3-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミンとしての中間体4を使用することによって、一般手順2aに従って調製した。

工程B：メチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(200 mg, 0.82 mmol)および5-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-アミン(200 mg, 0.82 mmol)をAcOH (8 ml)中に溶解した。混合物を95℃で10 min撹拌した。室温へ冷却後、混合物を水中へ注ぎ、EA (50 ml×3)で抽出した。EA層を乾燥まで濃縮した。残渣をNaHCO₃ aq.溶液で塩基性化し、濾過した。濾過ケークをprep-HPLCによって精製し、標題化合物を得た。

化合物207：3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

この化合物を、工程Bにおいて4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミンとしての中間体4を使用することによって、一般手順2aに従って調製した。

工程B：AcOH (3 ml)中の4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(200 mg, 0.72 mmol)およびメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(262.2 mg, 1.08 mmol)の溶液を、100℃で1時間撹拌した。室温へ冷却後、飽和NaHCO₃をpH＞7まで添加した。混合物をDCM (60 mL)で抽出し、ブライン(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM:MeOH=25:1)、3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物208：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-メチル-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

この化合物を、工程Aにおいてメチル 2-(キノキサリン-6-イル)アセタートとしての中間体1および工程Bにおいて4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミンとしての中間体4を使用することによって、一般手順2aに従って調製した。

工程B：AcOH (5 ml)中の4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(60 mg, 0.25 mmol)およびメチル 3-オキソ-2-(キノキサリン-6-イル)ブタノアート(79.6 mg, 0.33 mmol)の溶液を、100℃で1時間撹拌した。室温へ冷却後、溶媒を真空によって除去し、飽和NaHCO₃をpH＞7まで添加した。混合物をDCM (60 mL)で希釈し、ブライン(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM:MeOH=25:1)、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-メチル-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物209：6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

この化合物を、工程Aにおいてメチル 2-(4-メトキシフェニル)アセタートとしての中間体1および工程Bにおいて3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミンとしての中間体4を使用することによって、一般手順2aに従って調製した。

工程B：AcOH (15 mL)中のメチル 2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート(300 mg, 1.3 mmol)および3, 4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(206 mg, 0.85 mmol)の混合物を、100℃で2h撹拌し、標題化合物を得た。

化合物210：6-(4-エトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

この化合物を、工程Aにおいてメチル 2-(4-エトキシフェニル)アセタートとしての中間体1および工程Bにおいて3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミンとしての中間体4を使用することによって、一般手順2aに従って調製した。

工程B：AcOH (5 ml)中の3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(148 mg, 0.63 mmol)およびメチル 2-(4-エトキシフェニル)-3-オキソブタノアート(150 mg, 0.63 mmol)の溶液を、100℃で4時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を濾過し、EA (6 mL)およびMeOH (0.5 mL)で洗浄し、標題化合物を得た。

化合物211：6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

この化合物を、工程Aにおいてメチル 2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)アセタートから出発して、一般手順2a、工程A〜Bに従って調製した。

工程A：メチル 2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-オキソブタノアート

THF (15 ml)中のメチル 2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)アセタート(1.3g, 6.3 mmol)の溶液へ、-30℃のLDA (3.2 ml, THF中2mmol/ml)を徐々に添加した。次いで、塩化アセチル(730 mg, 9.5 mmol)を徐々に添加した。反応混合物を-30℃で30 min撹拌し、1h、室温にさせた。混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルによって抽出し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物(1.3 g, 粗製)を黄色液体として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

工程B：6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (10 ml)中のメチル 2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-オキソブタノアート(粗製 400 mg)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(200 mg, 0.86 mmol)の溶液を、120℃へ一晩加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、所望の生成物6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物212：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

この化合物を、工程Aにおいてメチル 2-(4-メトキシフェニル)アセタートとしての中間体1および工程Bにおいて4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミンとしての中間体4を使用することによって、一般手順2aに従って調製した。

工程B：AcOH (5 ml)中の4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(200 mg, 0.84 mmol)およびメチル 2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート(371.5 mg, 1.67 mmol)の溶液を、100℃で1時間撹拌した。室温へ冷却後、溶媒を真空によって除去し、飽和NaHCO₃をpH＞7まで添加し、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物213：3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

この化合物を、工程Aにおいてメチル 2-(4-メトキシフェニル)アセタートとしての中間体1および工程Bにおいて4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミンとしての中間体4を使用することによって、一般手順2aに従って調製した。

工程B：AcOH (20 mL)中の4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(321 mg, 1.4 mmol)およびメチル 2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート(200 mg, 0.72 mmol)の混合物を、120℃で2h撹拌し、標題化合物を得た。

一般手順2b：

工程A：メチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート

THF (100mL)中のメチル 2-(キノリン-6-イル)アセタート(14.8 g, 73.6mmol, 1.0 eq.)の溶液へ、LDA (THF中1.5 M, 60 mL, 88.3 mmol, 1.2 eq.)を-30〜-35℃で滴下した。混合物を-30〜-35℃で30 min撹拌し、塩化アセチル(5.6 mL, 78.8 mmol, 1.05 eq.)を滴下した。次いで、混合物をr.t.で6h撹拌した。混合物を飽和NH₄Clへ徐々に注ぎ、EA (3X30 mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題中間体2を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

工程B：5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1,4-ジオキサン(10ml)およびAcOH (2ml)中のメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(1.98g, 8.17mmol)および3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(1g, 6.28mmol)の懸濁液を、N₂保護下で16時間還流した。混合物を室温へ冷却し、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、pH 7へ調節した。沈殿物を濾過によって収集し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させ、中間体3 (600mg, 27%収率)を得た。

工程C：5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

周囲温度のDMF (15 ml)中の中間体3 (500mg, 1.42 mmol)およびK2CO3 (393mg, 2.84mmol)の溶液へ、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(473mg, 2.84mmol)を滴下した。混合物を周囲温度で10 min撹拌し、一晩100℃へ加熱した。混合物を室温へ冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、DCM (2X30 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3X20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、DCM/MeOH (30/1→10/1)で溶出するシリカゲルカラムによって精製し、中間体4を白色固体(350 g, 51%収率)として得た。

工程D：3-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

周囲温度のDCM (5 ml)中の中間体4 (350mg, 0.725 mmol)の溶液へ、NBS (163mg, 0.92mmol)を添加した。結果として生じた混合物を周囲温度で3時間撹拌し、水で洗浄し、DCM (20 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM/MeOH=20/1)、中間体5 (250mg, 61%収率)を得た。LC-MS: m/z 561.1 (M+H)⁺。

以下の化合物を、中間体5から出発して、一般手順2b、工程Eおよび工程Fに従って調製した。

化合物215：3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1,4-ジオキサン/H₂O (11 mL, 10:1)中の3-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(150 mg, 0.27 mmol)、2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(155.0 mg, 0.80 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(19.2 mg, 0.03 mmol)および炭酸セシウム(174.8 mg, 0.53 mmol)を、窒素雰囲気下でマイクロ波照射によって1時間、100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 549.3 (M+H)⁺。

工程F：0℃に冷却されたDCM (0.5 mL)中の3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(50 mg, 0.09 mmol)の溶液へ、TFA (1 mL)を滴下した。次いで、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、NH₄OHをpH＞7まで添加した。混合物をDCM (60 mL)で希釈し、水(15 mL)およびブライン(15 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物216：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程E 化学量論：1,4-ジオキサン/H₂O (16 mL, 10:1)中の3-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(200 mg, 0.36 mmol)、2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(149.8 mg, 0.72 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(56.2 mg, 0.08 mmol)および炭酸セシウム(234.6 mg, 0.72 mmol)を、窒素雰囲気下でマイクロ波照射によって1時間、100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 563.3 (M+H)⁺。

工程F：0℃へ冷却されたDCM (0.5 mL)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(180 mg, 0.32 mmol)の溶液へ、TFA (2 mL)を滴下した。混合物を次いで室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、NH₄OHをpH＞7まで添加した。混合物をDCM (120 mL)で希釈し、水(30 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮し、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物217：3-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程A：ジオキサン(9 ml)およびH₂O (3 ml)中の3-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(50 mg, 0.116 mmol)、2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(49 mg, 0.232 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (8.4 mg, 0.012 mmol)、およびNaHCO₃ (19 mg, 0.232 mmol)の混合物を、N₂下で100℃へ4h加熱した。混合物を乾燥まで濃縮し、所望の生成物を得た。

3-ブロモ-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

この化合物を、工程Aにおいてメチル 2-(4-メトキシフェニル)アセタートとしての中間体1を使用することによって、一般手順2bに従って調製した。

化合物218：3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

この化合物を、工程Eにおいて3-ブロモ-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンとしての中間体5および2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランとしての中間体9を使用することによって、一般手順2b（工程E〜F）に従って調製した。

工程E：1,4 ジオキサン(3 ml)および水(0.3ml)中の3-ブロモ-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(100mg, 0.185 mmol)、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(194.39mg, 0.925mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(27.07mg,0.037mmol)、およびCs₂CO₃(180.54mg, 0.555mmol)の混合物を、マイクロ波照射によって1時間、100℃で加熱した。混合物を室温へ冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液中へ注いだ。結果として生じた混合物をEtOAc (30mL)で抽出し、ブライン(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM/MeOH=20/1)、3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(40mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 544.2 (M+H)⁺。

工程F：DCM (1ml)中の3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(40mg, 0.074mmol)の溶液へ、TFA (3ml)を0℃で滴下した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、乾燥まで濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、DCM (20 ml)で抽出した。有機層をブライン(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物219：3-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

この化合物を、工程Eにおいて3-ブロモ-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンとしての中間体5および2-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランとしての中間体9を使用することによって、一般手順2b（工程E〜F）に従って調製した。

工程E：ジオキサン(9 ml)およびH₂O (3 ml)中の3-ブロモ-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(200 mg, 0.37 mmol)、2-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(156 mg, 0.74 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (27 mg, 0.037 mmol)、およびCs₂CO₃ (241 mg, 0.74 mmol)の混合物を、N₂下で100℃へ4h加熱した。混合物を乾燥まで濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し(PE/EA=1:1溶出)、所望の生成物(40 mg, 20%収率)を得た。LC-MS : m/z 544.3 (M+H)⁺。

工程F：CH₂Cl₂/TFA (V:V=3:1, 8 ml)中の3-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(40mg, 0.074 mmol)の溶液を、30 min撹拌した。次いで、反応混合物を乾燥まで濃縮した。残渣をMeOH (10 ml)中に溶解し、アンモニア(3 ml)で塩基性化し、真空中で濃縮し、所望の生成物を得た。

化合物220：6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(1H-ピロール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

この化合物を、工程Eにおいて3-ブロモ-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンとしての中間体5および(1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロール-3-イル)ボロン酸としての化合物9を使用することによって、一般手順2b（工程E〜F）に従って調製した。

工程E：3-ブロモ-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(200mg, 0.37mmol)、(1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロール-3-イル)ボロン酸(395mg, 1.48mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (259mg, 0.37mmol)、およびCs₂CO₃ (482mg, 1.480mmol)が入れられた密閉管へ、DMF (5 ml)および水(0.5ml)を添加した。混合物をマイクロ波照射によって120℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)で希釈し、EtOAc (30mL)で抽出した。有機相をブライン(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM/MeOH= 50/1)、6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(1H-ピロール-3-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(70mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 527.2 (M+H)⁺。

工程F：DMSO中の6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(1H-ピロール-3-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(30mg, 0.057mmol)の溶液を、2時間、マイクロ波照射によって密閉管中において150℃へ加温した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、EtOAc (20mL)で抽出した。有機相をブライン(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物を得た。

一般手順3：

工程A：メチル 4-(ベンジルオキシ)-2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート

-78℃のTHF中の中間体1 (36g, 0.2mol)およびHMPA (7.2g, 0.02mol)の溶液へ、LDA (THF中2M; 100ml, 0.2mol)を20minにわたって添加した。-78℃で1時間撹拌した後、2-(ベンジルオキシ)アセチルクロリド(36.8g, 0.2mol)を漏斗で滴下した。混合物を一晩室温へ加温した。飽和NH₄Cl水溶液を添加した。結果として生じた混合物をDCM (3X50ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl (50ml)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し(PE / EtOAc=20/1)、中間体2 (38g, 58%)を褐色オイルとして得た。

工程B：5-((ベンジルオキシ)メチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

中間体2 (38g, 0.166mol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(40g, 0.174mol)をAcOH (300ml)中に溶解した。混合物を、4h、95℃へ加温した。室温へ冷却後、固体を濾過によって収集し、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させ、中間体3 (28g, 47%収率)を白色固体として得た。

工程C：化合物221：5-(ヒドロキシメチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DCM中の中間体3 (534mg, 1mmol)の溶液へ、0℃でBCl₃ (DCM中1.0M, 3ml, 3mmol)を添加した。混合物を0℃で4時間撹拌した。反応物を、MeOHを注意深く添加することによってクエンチし、濃縮した。残渣を、30min撹拌しながら炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルと混合した。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させ、中間体4 (400mg, 94%収率)を得た。

工程D：5-(クロロメチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DCM (500ml)中の中間体4 (88g, 0.208mol)の懸濁液へ、漏斗でSOCl₂ (120ml)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させ、中間体5 (110g)をオフホワイト色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

工程E：化合物222：5-(アミノメチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

オートクレーブ中の中間体5 (200g, 0.453mol)およびNH₃ (MeOH中7.0M, 2500ml, 17mol)の混合物を、60℃で一晩撹拌した。沈殿物を、45℃で4h、混合溶液(50ml, DMF:MeOH=1:1)中において撹拌し、標題化合物6を得た。

化合物223：5-(アミノメチル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

この化合物を、工程Aにおいてメチル 2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)アセタートとしての中間体1を使用することによって、一般手順3に従って調製した。

工程A：LDAの溶液(THF中2M; 14.1ml, 28.1mmol)を、-78℃のTHF中のメチル 2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)アセタート(3.9g, 18.8mmol)およびHMPA (671mg, 3.75mmol)の溶液へ、20minにわたって添加した。-78℃で1時間撹拌した後、2-(ベンジルオキシ)アセチルクロリド(4.14g,22.5mmol)を漏斗で滴下した。混合物を一晩室温へ加温した。飽和水性NH₄Cl溶液を添加し、DCM (3X50ml)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl (50ml)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(PE / EtOAc=20/1)、メチル 4-(ベンジルオキシ)-2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-オキソブタノアート(2.6g)を黄色オイルとして得た。LC-MS: m/z 357.1 (M+H)⁺。

工程B：メチル 4-(ベンジルオキシ)-2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-オキソブタノアート(600mg, 1.68mmol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(356mg, 1.52mmol)をAcOH (10ml)中に溶解した。結果として生じた混合物を、16h、100℃へ加温した。反応物を次いで室温へ冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、EtOAc (20 mL)で抽出した。有機相をブライン(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し(DCM:MeOH=30:1)、5-((ベンジルオキシ)メチル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(400mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 542.2 (M+H)⁺。

工程C：5-((ベンジルオキシ)メチル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(200g, 0.37mmol)が入れられた管へ、0℃でBCl₃ (5ml, 5mmol, DCM中1.0M)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし、濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、DCMで抽出し、真空下で濃縮し、6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(120g)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 451.2 (M+H)⁺。

工程D：DCM (5ml)中の6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(120mg, 0.264mmol)の懸濁液へ、SOCl₂ (63mg, 0.453mmol)を0℃で滴下した。結果として生じた混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することによってクエンチし、DCM (20 mL)で抽出した。有機相をブライン(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し(PE:EA=1:1)、5-(クロロメチル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(90mg)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 470.1 (M+H)⁺。

工程E：密閉管中の7N NH₃/MeOH (3ml)中の5-(クロロメチル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(20mg, 0.042mmol)の混合物を、100℃で一晩撹拌し、標題化合物を得た。

化合物224：5-(アミノメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

この化合物を、工程Aにおいてメチル 2-(キノリン-6-イル)アセタートとしての中間体1を使用することによって、一般手順3に従って調製した。

工程B：メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(8.6g, 0.024mol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(5.64g, 0.024mol)をAcOH (300ml)中に溶解した。混合物を、4h、95℃へ加温した。室温へ冷却後、沈殿物を濾過し、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させ、5-((ベンジルオキシ)メチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(10g, 78%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 535.2 (M+H)⁺。

工程C：DCM (100ml)中の5-((ベンジルオキシ)メチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(10g, 18.7mmol)の溶液へ、0℃でBCl₃ (25ml, 25mmol, DCM中1.0M)を添加した。結果として生じた混合物を0℃で4時間撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし、濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルと共に30min撹拌した。固体を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させ、5-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(8g, 96%収率)を得た。LC-MS: m/z 445.1 (M+H)⁺。

工程D：氷浴中において冷却されたDCM (3ml)中の5-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(500mg, 1.126mmol,)の懸濁液へ、SOCl₂ (670mg, 5.631mmol)を滴下した。結果として生じた混合物を次いで室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させた。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM:MeOH=20:1)、5-(クロロメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(300mg)を得た。LC-MS: m/z 463.1 (M+H)⁺。

工程E：DMF中の5-(クロロメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(150mg, 0.324mmol)の溶液へ、0℃でメタノール中7N NH₃(15ml)を添加した。反応混合物を、次いで、密閉管中において65時間40℃へ加温し、標題化合物を得た。

化合物225：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

この化合物を、工程Bにおいてメチル 4-(ベンジルオキシ)-2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-オキソブタノアートとしての中間体2および4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミンとしての中間体8を使用することによって、一般手順3（工程B〜C）に従って調製した。

工程B：メチル 4-(ベンジルオキシ)-2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-オキソブタノアート(662mg, 1.85mmol)および4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(400mg, 1.67mmol)を、AcOH (10ml)中に溶解した。結果として生じた混合物を、16h、100℃へ加温した。反応物を次いで室温へ冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、DCM (20 mL)で抽出した。有機相をブライン(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し(DCM:MeOH=30:1)、5-((ベンジルオキシ)メチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(400mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 546.2 (M+H)⁺。

工程C：DCM (5ml)中の5-((ベンジルオキシ)メチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(260mg, 0.48mmol)の懸濁液へ、DCM中1.0M BCl₃ (1.43ml,1.43mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、EtOAc (20 mL)で抽出し、標題化合物を得た。

化合物226：5-(アミノメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

この化合物を、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物225)から出発して、一般手順3、工程E〜Fに従って調製した。

工程E：氷浴中において冷却されたDCM (3ml)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物225, 100mg, 0.264mmol)の懸濁液へ、SOCl₂ (52mg, 0.0.44mmol)を滴下した。結果として生じた混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、DCM (20 mL)で抽出した。有機相をブライン(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し(DCM:MeOH=40:1)、5-(クロロメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(70mg)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 474.2 (M+H)⁺。

工程F：密閉管中の7N NH₃/MeOH (5ml)中の5-(クロロメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(70mg, 0.148mg)の混合物を、100℃で一晩撹拌し、標題化合物を得た。

化合物227

工程A：2-(ベンジルオキシ)-N-((7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)アセトアミド

DCM (3ml)中の中間体1 (化合物224, 100mg, 0.226mmol)およびEt₃N (68.6mg, 0.68mmol)の溶液へ、2-(ベンジルオキシ)アセチルクロリド(42mg, 0.45mmol)を滴下した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することによってクエンチし、DCM (20 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM/MeOH=20/1)、中間体2 (40mg, 30%収率)を得た。

工程B：化合物227：2-ヒドロキシ-N-((7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)アセトアミド

0℃のDCM (1ml)中の中間体2 (40mg, 0.068mmol)の溶液へ、DCM中1M BBr₃ (3ml, 3mmol)を注意深く添加し、反応混合物を0℃で5 min撹拌し、次いで1時間、周囲温度へ加温した。反応物を、MeOHを注意深く添加することによってクエンチした。結果として生じた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中へ注ぎ、EtOAc (3×20ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl (20ml)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物3を得た。

化合物228：N-((7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)アセトアミド

この化合物を、工程Aにおいて塩化アセチルとしての中間体4を使用することによって、化合物227 (工程A)に従って調製した。

DCM (3ml)中の5-(アミノメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物224, 100mg, 0.226mmol)およびDIPEA (87.3mg, 0.68mmol)の溶液へ、塩化アセチル(21.24mg, 0.271mmol)を滴下した。添加後、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、DCM (20 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物229：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

この化合物を、工程Bにおいて4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミンとしての中間体8を使用することによって、一般手順3、工程B〜Cに従って調製した。

工程B：メチル 4-(ベンジルオキシ)-2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート(597 mg, 1.67mmol)および4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(400 mg, 1.67mmol)をAcOH (10 ml)中に溶解した。混合物を100℃で4h撹拌した。室温へ冷却後、固体を濾過によって収集し、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させ、5-((ベンジルオキシ)メチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(200 mg, 23%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 513.9 (M+H)⁺。

工程C：MeOH (5 ml)中の5-((ベンジルオキシ)メチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(50mg, 0.1mmol)の溶液へ、Pd/C (50 mg)およびHCl (3滴)を添加した。混合物をrtでH₂下にて一晩撹拌した。反応物を濾過し、濃縮した。残渣を、30min撹拌しながら炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルと混合し、標題化合物を得た。

化合物230：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

この化合物を、工程Aにおいてメチル 2-(キノリン-6-イル)アセタートとしての中間体1および工程Bにおいて4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミンとしての中間体8を使用することによって、一般手順3（工程A〜C）に従って調製した。

工程B：メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(730 mg, 2.01mmol)および4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(500 mg, 2.1mmmol)をAcOH (15ml)中に溶解した。混合物を、16h、100℃へ加温した。室温へ冷却後、固体を濾過によって収集し、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させ、5-((ベンジルオキシ)メチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(700 mg, 65%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 538.9 (M+H)⁺。

工程C：DCM中の5-((ベンジルオキシ)メチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(700mg, 1.3mmol)の溶液へ、0℃のBCl₃ (DCM中1.0M, 2.2ml, 2.2mmol)を添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。反応物を、MeOHを注意深く添加することによってクエンチし、濃縮した。残渣を、30min撹拌しながら炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルと混合し、標題化合物を得た。

化合物231：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

この化合物を、工程Aにおいてメチル 2-(キノキサリン-6-イル)アセタートとしての中間体1および工程Bにおいて4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミンとしての中間体8を使用することによって、一般手順3（工程A〜C）に従って調製した。

工程C：0℃へ冷却されたDCM (8 mL)中の5-((ベンジルオキシ)メチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(170 mg, 0.32 mmol)の溶液へ、BCl₃(1.5 mL, DCM中1.0 M)を滴下した。次いで、混合物を0℃で2時間撹拌した。反応物を、飽和NaHCO₃(8 mL)を注意深く添加することによってクエンチし、DCM (80 mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物232：5-(アミノメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

この化合物を、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物229)から出発して、一般手順3、工程D〜Eに従って調製した。

工程D：DCM (10ml)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物229, 140 mg, 0.32mol)の懸濁液へ、-20℃でSOCl₂ (386mg, 3.2mmol)を滴下した。SMが消費されるまで、混合物を-20℃で1時間撹拌した。次いで、反応物を、-20℃のMeOHを添加することによってクエンチした。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(DMC: MeOH = 50:1)、5-(クロロメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(100mg)を白色固体として得た。

工程E：MeOH中NH₃ (7M, 10mL)中の5-(クロロメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(50 mg, 0.11mmol)およびKI (18mg, 0.11mmol)の懸濁液を、マイクロ波照射下にて1h、80℃で撹拌し、標題化合物を得た。

化合物233：5-(アミノメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

この化合物を、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物230)から出発して、一般手順3、工程D〜Eに従って調製した。

工程D：DCM (5ml)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物230, 160 mg, 0.357mol)の懸濁液へ、漏斗でSOCl₂ (1ml)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させ、5-(クロロメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(170 mg)をオフホワイト色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 466.9 (M+H)⁺。

工程E：オートクレーブ中の5-(クロロメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(80 mg, 0.171mol)およびNH₃ (MeOH中7.0M, 10ml, 70mol)の混合物を、40℃で2日間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を水で洗浄し、標題化合物を得た。

化合物234：5-(アミノメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

この化合物を、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物231)から出発して、一般手順3、工程D〜Eに従って調製した。

工程D：DCM中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物231, 100 mg, 0.22 mmol)およびDMF (1滴, cat.)の溶液へ、塩化チオニル(0.2 mL)を0℃で滴下した。添加後、混合物を0℃で1時間撹拌し続けた。反応物をDCM (60 mL)で希釈し、飽和NaHCO₃(15 mL)およびブライン(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM:MeOH: 25:1)、5-(クロロメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(90 mg)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 468.3 (M+H)⁺。

工程E：NH₃(4 mL, MeOH中7.0M)中の5-(クロロメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(85 mg, 0.18 mmol)の溶液を、40℃で密閉管中にて12時間撹拌した。室温へ冷却後、混合物を濾別し、5-(アミノメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物235：1-((7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)尿素

中間体1を、メチル 2-(キノリン-6-イル)アセタートとしての中間体1を使用することによって、一般手順3（工程A〜D）に従って調製した。

工程A：NaH (鉱油中60%ディスパージョン, 28.6 mg, 0.7 mmol)を、0℃へ冷却されたDMF (10 mL)中の尿素(41.0 mg, 0.6 mmol)の溶液へ小分けして添加し、この温度で20 min撹拌した。5-(クロロメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(100 mg, 0.2 mmol)を次いで添加し、80℃で10h撹拌した。室温へ冷却後、水を添加し、沈殿物を濾過し、1-((7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)尿素を得た。

一般手順4：

工程A：化合物236：5-(アミノメチル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1ml DCM中の中間体1 (化合物222, 100mg, 0.237mmol)の溶液へ、0℃で5ml BBr₃ (DCM中1.0M, 5mmol)を注意深く添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。反応物を、0℃の氷水を注意深く添加することによってクエンチした。沈殿した固体を濾過し、標題化合物2を得た。

化合物237：6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

この化合物を、工程Aにおいて6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物209)としての中間体1を使用することによって、一般手順4に従って調製した。

6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物209, 60 mg, 0.147 mmol)およびBBr₃ (ジクロロメタン中1M, 5 mL)の混合物を、室温で3 h撹拌した。混合物を0℃のメタノールでクエンチし、次いで蒸発乾固し、6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物238：6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程A：メチル 2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート

THF (15 ml)中のメチル 2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)アセタート(1g, 5.0 mmol)の溶液へ、-30℃でLDA (2.5 ml, THF中2mmol/ml)を徐々に添加した。次いで、塩化アセチル(500mg, 6.5 mmol)を徐々に添加した。反応混合物を-30℃で30min撹拌し、1h、室温にさせた。混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルによって抽出し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物(400 mg)を黄色液体として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

工程B：6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (10 ml)中のメチル 2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート(粗製, 400 mg)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(200 mg, 0.86 mmol)の溶液を、120℃へ一晩加熱した。反応混合物を室温へ冷却した。沈殿物を濾別し、所望の生成物6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(200 mg, 57%収率)を得た。

工程C：化合物238：6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

CH₂Cl₂ (20 ml)中の6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(200 mg, 0.47 mmol)の溶液へ、BBr₃ (1 ml, CH₂Cl₂中1 mmol/ml)を徐々に添加した。次いで、反応混合物を一晩撹拌した。混合物を、飽和NaHCO₃溶液でpH=7へ調節した。沈殿物を濾別し、所望の生成物6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物239：6-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

この化合物を、メチル 2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)アセタートから出発して、化合物238、工程A〜Cに従って調製した。

工程A：THF (20 ml)中のメチル 2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)アセタート(2g, 9.346 mmol)の溶液へ、LDA (THF中1.5 M, 8.1 mL, 12.15mmol)を-78℃で滴下した。混合物を-78℃で30 min撹拌し、塩化アセチル(822mg, 10.28mmol)を滴下した。次いで、混合物をrtで2時間撹拌した。混合物を飽和NH₄Cl中へ徐々に注ぎ、EA (3X30 mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し(PE:EA=0-30%)、メチル 2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート(500mg)を黄色オイルとして得た。LC-MS: m/z 257.1 (M+H)⁺。

工程B：1,4-ジオキサン(5ml)およびAcOH (1ml)中のメチル 2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート(200mg, 0.850mmol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(261mg, 1.020mmol)の懸濁液を、N₂保護下で16時間還流した。溶液を室温へ冷却し、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、pHを7へ調節し、濾過した。濾過ケークをprep-TLCによって精製し(DCM:MeOH=20:1)、6-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(50mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 442.1 (M+H) ⁺。

工程C：DCM (1ml)中の6-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(50mg, 0.113mmol)の溶液へ、DCM中1.0M BBr₃(3ml, 3mmol)を滴下した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することによってクエンチし、DCM (20 ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物240：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

この化合物を、工程Aにおいて3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物212)としての中間体1を使用することによって、一般手順4に従って調製した。

DCM (1ml)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物212, 50mg, 0.118mmol)の溶液へ、DCM中1.0M BBr₃ (3ml, 3mmol)を0℃で滴下した。混合物を周囲温度で3時間撹拌した。反応物を-10℃の氷水でクエンチし、濃縮し、標題化合物を得た。

化合物241：5-(アミノメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

この化合物を、工程Aにおいて5-(アミノメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物232)としての中間体1を使用することによって、一般手順4に従って調製した。

DCM (1ml)中の5-(アミノメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物232, 85mg, 0.2mmol)の溶液へ、DCM中1.0M BBr₃ (3ml, 3mmol)を滴下した。混合物を周囲温度で3時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、濃縮し、標題化合物を得た。

化合物242

工程A：3-(4-メトキシフェニル)-3-オキソ-2-フェニルプロパンニトリル

THF (20 ml)中の2-フェニルアセトニトリル(1g, 8.536 mmol)の溶液へ、LiHMDS (THF中2.0 M, 5.1 mL, 10.2mmol)を0℃で滴下した。混合物を0℃で30 min撹拌し、15min、室温へ加温した。4-メトキシベンゾイルクロリド(1.75g, 10.24mmol)を0℃で滴下した。次いで、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を飽和NH₄Cl中へ徐々に注ぎ、EA (3X10 mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物(2.5g)を黄色オイルとして得た。LC-MS: m/z 252.1 (M+H)⁺。

工程B：3-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン

EtOH (10ml)およびAcOH(2ml)中の3-(4-メトキシフェニル)-3-オキソ-2-フェニルプロパンニトリル(2g, 8.761mmol)およびヒドラジン水和物(2.4g, 43.804mmol)の懸濁液を、N₂保護下で16時間還流した。溶液を室温へ冷却し、濃縮し、炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、pHを7へ調節し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブライン(30 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し(PE:EA=3:1)、3-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(700mg)を白色固体として得た。

工程C：化合物243：2-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1,4-ジオキサン(10ml)およびAcOH (2ml)中の3-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(250mg, 0.942mmol)およびメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(458mg, 1.885mmol)の懸濁液を、N₂保護下で16時間還流した。溶液を室温へ冷却し、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、pHを7へ調節し、濾過し、2-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

工程D：化合物242：2-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DCM (1ml)中の2-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(100mg, 0.225mmol)の溶液へ、DCM中1.0M BBr₃ (3ml, 3mmol)を滴下した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することによってクエンチし、DCM (20 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物244

工程A：(E)-メチル 3-(ジメチルアミノ)-2-(キノリン-6-イル)アクリラート

DMF中のメチル 2-(キノリン-6-イル)アセタート(3.0 g, 14.9 mmol)およびDMF-DMA (4.0 mL)の溶液を、85℃で12h撹拌した。室温へ冷却後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮し、粗生成物(3.8 g)を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 257.3 (M+H)⁺。

工程B：化合物244：2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (3 mL)中の3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(200 mg, 0.9 mmol)および(E)-メチル 3-(ジメチルアミノ)-2-(キノリン-6-イル)アクリラート(283.2 mg, 1.1 mmol)の溶液を、100℃で2h撹拌した。室温へ冷却後、溶媒を真空によって除去し、飽和NaHCO₃ (6 mL)を添加し、沈殿物を濾過した。濾過ケークを水(2 mL)およびMeOH (2 mL)で洗浄し、2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物245

工程A：エチル 2-(3-シアノ-4-ニトロフェニル)-3-オキソブタノアート

DMSO (50mL)中の5-フルオロ-2-ニトロベンゾニトリル(5g, 30mmol)、エチル 3-オキソブタノアート(7.8g, 60mmol)およびK₂CO₃ (12.46g, 90mmol)を、50℃で16h撹拌した。混合物をHCl (1M)でpH=7へ酸性化し、EA (50mL X 3)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(PE:EA = 3:1)、中間体2 (6.15g, 77%収率)を得た。

工程B：5-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-ニトロベンゾニトリル

トルエン(20 mL)中の中間体2 (3g, 11mmol)、3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(2.7g, 11mmol)、およびTsOH (200mg, 1.1mmol)の混合物を、120℃で4h撹拌した。混合物をr.t.へ冷却し、濾過し、粗製黄色固体を得、これをMeOHから再結晶し（recystallized）、純粋な中間体3 (2.5g, 51%収率)を得た。

工程C：2-アミノ-5-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)ベンゾニトリル

DMF (10mL)およびMeOH (50mL)中の中間体3 (3g, 0.7mmol)および10% Pd/C (300 mg)を、r.t.でH₂雰囲気下にて16h撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し(PE:EA=10:1〜1:1)、中間体4 (1.8g, 64%収率)を得た。

工程D：2-アミノ-5-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)ベンズアルデヒド

乾燥DCM (10mL)中の中間体4 (800mg, 1.9mmol)を0℃へ冷却し、DIBAL-H (19mmol, 2M)を滴下した。混合物を、16h、r.t.へ加温した。反応物をMeOHでクエンチし、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し(PE;EA=1:1)、中間体5 (150mg, 19%収率)を得た。

工程E：化合物245：5-メチル-2,3-ジフェニル-6-(キナゾリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DMF中の中間体5 (60mg, 0.14mmol)およびホルムアミジン(126mg, 2.86mmol)を、160℃で2h撹拌した。混合物を濃縮し、標題化合物6を得た。

化合物246：6-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン-2-カルボン酸

工程A：EtOH (5mL)中の2-アミノ-5-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)ベンズアルデヒド(50mg, 0.12mmol)、2-オキソプロパン酸(52mg, 0.6mmol)、およびKOH (23mg, 0.6mmol)を、r.t.で16h撹拌した。混合物を1 M HClでpH=6へ酸性化し、DCM (10ml X 3)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得た。

化合物247

工程A：2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-1,3-ジオキソラン

トルエン(150 mL)中の5-フルオロ-2-ニトロベンズアルデヒド(5.0 g, 29.6 mmol)の溶液へ、エチレングリコール(2.75 g, 44.4 mmol)およびp-TSOH (500 mg)を添加した。添加後、混合物を一晩加熱還流した。反応混合物をRTへ冷却し、EtOAcで希釈した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体2 (6.4 g)を黄色オイルとして得、これをさらに精製することなく次の工程において直接使用した。LC-MS: m/z 214.6 (M+H)⁺。

工程B：メチル 2-(3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-4-ニトロフェニル)-3-オキソブタノアート

DMF (150 mL)中の中間体2 (5.4 g, 25.4 mmol)の混合物へ、RTでメチル 3-オキソブタノアート(4.42 g, 38.0 mmol, 1.5 eq)およびK₂CO₃ (5.24 g, 38.0 mmol, 1.5 eq)を添加した。添加後、混合物を55℃へ一晩加熱した。反応混合物をRTへ冷却し、EtOAcで希釈した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/PE=1/10)、所望の生成物中間体3 (4.23 g, 54 %収率)を得た。LC-MS: m/z 309.9 (M+H)⁺。

工程C：6-(3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-4-ニトロフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

CH₃COOH (200 mL)中の中間体3 (4.23 g, 13.7 mmol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(3.22 g, 13.7 mmol, 1.0 eq)の混合物を、110℃で一晩撹拌し、次いで室温へ冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、EAで洗浄し、所望の生成物中間体4 (4.01 g, 収率59%)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 494.9 (M+H)⁺。

MeOH (50 mL)/DCM (5 mL)/H₂O (5 mL)の混合溶液中の中間体4 (1.0 g, 2.02 mmol)の溶液へ、N₂下にてRTでPd/C (0.2 g)およびHCOONH₄ (673 mg, 10.1 mmol, 5.0 eq)を添加した。添加後、混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温へ冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体5 (610 mg, 72%収率)を得た。LC-MS: m/z 420.9 (M+H)⁺。

工程E：化合物247 6-(3-ヒドロキシ-2-メチルキノリン-6-イル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

EtOH (5 mL)中の中間体5 (150 mg, 0.36 mmol)および1-ヒドロキシプロパン-2-オン(52.9 mg, 0.71 mmol, 2.0 eq)の混合物へ、RTでKOH (40.1 mg, 0.71 mmol, 2.0 eq)を添加した。添加後、混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題生成物を得た。

化合物248

工程A：メチル 3-((2-((4-メトキシベンジル)チオ)-4-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェニル)アミノ)-3-オキソプロパノアート

THF (5 mL)中の中間体1 (50 mg, 0.09 mmol)およびDIPEA (23.2 mg, 0.18 mmol, 2.0 eq)の混合物へ、メチル 3-クロロ-3-オキソプロパノアート(24.5 mg, 0.18 mmol, 2.0 eq)を添加した。反応混合物を次いでrtで8 h撹拌した。混合物をEAおよびH₂Oに分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製中間体2 (50 mg)を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 645.1 (M+H)⁺。

工程B：化合物248：2-(6-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アセタート

TFA (3 mL)中の中間体2 (50 mg, 0.08 mmol)の混合物を、75℃で3 h撹拌した。混合物を減圧（reduced pressuren）下で濃縮し、所望の生成物3を得た。

化合物249

THF (10 mL)中のメチル 2-(4-メトキシフェニル)アセタート(3.0 g, 16.7 mmol)の溶液へ、LDA (10 mL, 19.98 mmol, 1.2 eq)およびHMPA (598 mg, 3.33 mmol, 0.2 eq)を-78℃で滴下した。添加後、混合物を-48℃で0.5 h撹拌した。混合物を次いで-78℃へ冷却し、乾燥THF (3 mL)中の2-(ベンジルオキシ)アセチルクロリド(3.69 g, 17 mmol)を徐々に添加し、RTで一晩撹拌した。反応物をNH₄Cl溶液でクエンチし、EAで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/PE=1/4)、中間体2 (2.7 g, 49%収率)を得た。LC-MS: m/z 329.1 (M+H)⁺。

工程B：5-((ベンジルオキシ)メチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

CH₃COOH (10 mL)中の中間体2 (2.7 g, 8.23 mmol)および化合物8 (1.3 g, 8.23 mmol, 1.0 eq)の混合物を、100℃で3h撹拌し、次いで室温へ冷却した。混合物を減圧下で濃縮し、MeOHで洗浄し、所望の中間体3 (2.4 g, 収率67%)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 437.9 (M+H)⁺。

工程C：5-((ベンジルオキシ)メチル)-6-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DMF (8 ml)中の中間体3 (2.4 g, 5.49 mmol, 1eq.)およびCs₂CO₃ (2.14 g, 6.59 mmol, 1.2 eq.)の混合物へ、MeI (774mg, 5.49 mmol, 1.0 eq)を添加した。混合物を次いでrtで一晩撹拌した。混合物を水(100 ml)中へ注ぎ、濾過した。濾過ケークをMeOHで洗浄し、中間体4 (2.9 g)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 451.9 (M+H)⁺。

工程D：5-((ベンジルオキシ)メチル)-3-ブロモ-6-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DMF (20 ml)中の中間体4 (2.9 g, 6.6 mmol, 1eq)の混合物へ、NBS (1.37 g, 7.94 mmol, 1.2 eq)を添加した。反応混合物を次いでrtで2h撹拌した。混合物を水(200 ml)中へ注ぎ、濾過し、中間体5 (3.1 g, 収率91%)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 430.1 (M+H)⁺。

工程E：5-((ベンジルオキシ)メチル)-6-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1.4-ジオキサン(30 ml)およびH₂O (1.5 ml)中の中間体5 (1.5 g, 2.83 mmol)、フェニルボロン酸(414 mg, 3.40 mmol, 1.2 eq)、Pd₁₁₈ (368 mg, 0.57 mmol, 0.2 eq)およびK₂CO₃ (982 mg, 7.1 mmol, 2.5 eq)の懸濁液を、90℃でN₂雰囲気下にて5h撹拌した。反応混合物を次いでr.t.へ冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲルによって精製し、中間体6 (300 mg, 20%収率)を得た。LC-MS: m/z 527.9 (M+H)⁺。

工程F：化合物249：5-(ヒドロキシメチル)-6-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

乾燥DCM (5 mL)中の中間体6 (150 mg, 0.28 mmol)の溶液へ、0℃でBCl₃/DCM (5 mL, 1N, 2.0 eq)を滴下した。添加後、混合物をrtで2 h撹拌した。混合物を、氷水を注意深く添加することによってクエンチし、EAで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物7を得た。

化合物250

工程A：3-(4-ニトロフェニル)-3-オキソ-2-フェニルプロパンニトリル

THF (30 mL)中の2-フェニルアセトニトリル(585 mg, 5 mmol)の溶液へ、-78℃でn-BuLi (2.5 mol/L, 2 mL, 1.0 eq.)を添加した。混合物を-78℃で30 min撹拌した後、4-ニトロベンゾイルクロリド(1.1 eq)を滴下した。混合物を-78℃で15 min撹拌し、次いでr.t.へ加温し、3h撹拌した。混合物をEA (30 mL)で希釈し、飽和NH₄Clでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、中間体2を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 267.0 (M+H)⁺。

工程B：3-(4-ニトロフェニル)-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン

EtOH/AcOH (5/1,10 mL/2 mL)中の中間体2 (750 mg, 2.8 mmol,1 eq.)およびヒドラジン水和物(2 eq.)の混合物を、2h還流した。混合物を次いでr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (10 mL)中に溶解し、10% NaHCO₃で中和した。有機相を分離し、水相をEA (10 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し、所望の中間体3を鮮黄色固体として得た。LC-MS: m/z 281.1 (M+H)⁺。

工程C：化合物251：5-メチル-2-(4-ニトロフェニル)-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (5 mL)中の中間体3 (95 mg, 0.34mmol, 1eq.)およびメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート7 (1.5 eq.)の混合物を、100℃で1h撹拌した。次いで、混合物をr.t. へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (5 mL)中に溶解し、10% NaHCO₃で中和した。有機相を分離し、水相をEA (5 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し、中間体4を得た。

工程D：化合物250：2-(4-アミノフェニル)-5-メチル-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

THF (10 mL)中の中間体4 (35 mg, 0.07 mmol)の溶液へ、飽和NH₄Cl (1 mL)および亜鉛粉末(96 mg, 1.5 mmol, 20 eq.)を添加した。反応物をr.t.で5h撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を、セライトを通して濾過した。濾液をDCM (5 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物である化合物5を得た。

化合物252

工程A：メチル 1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロール-3-カルボキシラート

THF (80 mL)中のメチル 1H-ピロール-3-カルボキシラート(2g, 16.0 mmol)の溶液へ、0℃で水素化ナトリウム(768 mg, 60%含量率, 19.2 mmol, 1.2 eq.)を添加した。混合物を0℃で30 min撹拌した後、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(4.0 g, 24 mmol, 1.5 eq.)を滴下した。次いで、混合物をr.t.で一晩撹拌した。混合物をEA (80 mL)で希釈し、飽和NH₄Clでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物2を無色オイル(2.1 g, 51%収率)として得た。

工程B：3-オキソ-2-フェニル-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロール-3-イル)プロパンニトリル

THF (80 mL)中の中間体2 (2.1 g, 8.2 mmol)および2-フェニルアセトニトリル(1.16 g, 9.9 mmol, 1.2 eq.)の混合物へ、NaHMDS (THF中2mol/L, 4.9 mL, 1.2 eq.)を0℃で滴下した。混合物を次いでr.t.で一晩撹拌した。混合物をEA (80 mL)で希釈し、飽和NH₄Clでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物3を淡黄色固体(2 g, 71%収率)として得た。

工程C：4-フェニル-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロール-3-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン

EtOH/AcOH (5/1, 40 mL/8 mL)中の中間体3 (2 g, 5.9 mmol, 1 eq.)およびヒドラジン水和物(590 mg, 11.8 mmol, 2 eq.)の混合物を、2h還流した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (40 mL)中に溶解し、10% NaHCO₃で中和した。有機相を分離し、水相をEA (10 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の中間体4を黄色固体(2 g, 99%収率)として得た。

工程D：5-メチル-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)-2-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (10 mL)中の中間体4 (500 mg, 1.4mmol, 1eq.)およびメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート9 (1.5 eq.)の混合物を、100℃で1h撹拌した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (5 mL)中に溶解し、10% NaHCO₃で中和した。有機相を分離し、水相をEA (5 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(DCM/メタノール=10/1, シリカゲル, uv)、中間体5 (550 mg, 71%収率)を得た。LC-MS: m/z 548.4 (M+H)⁺。

工程E：2-(1-(ヒドロキシメチル)-1H-ピロール-3-イル)-5-メチル-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]-ピリミジン-7(4H)-オン

DCM (15 mL)中の中間体5 (550 mg, 1.0 mmol)の溶液へ、トリフルオロ酢酸(1.5 mL)を添加した。混合物をr.t.で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、中間体6を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。(450 mg)。LC-MS: m/z 448.2 (M+H)⁺。

工程F：化合物252：5-メチル-3-フェニル-2-(1H-ピロール-3-イル)-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

THF (15 mL)中の中間体6 (450 mg, 1.0 mmol)の溶液へ、aq. NaOH溶液(6mol/L,3 mL)を添加した。混合物をr.t.で2h撹拌し、所望の生成物7を得た。

化合物253

工程A：エチル 2-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-3-オキソブタノアート

DMF (100 mL)中の2-クロロ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン(10.0 g, 57.1 mmol)およびCs₂CO₃ (22.3 g, 68.5 mmol, 1.2 eq)の混合物へ、エチル 3-オキソブタノアート(7.42 g, 57.1 mmol, 1.0 eq)を添加した。次いで、反応混合物を60℃で5 h撹拌した。混合物をEAおよびH₂Oに分配した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/PE=1/10)、所望の中間体2 (9.0 g, 55%収率)を得た。LC-MS: m/z 285.9 (M+H)⁺。

工程B：6-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

CH₃COOH (30 mL)中の中間体2 (7.6 g, 26.7 mmol)および化合物9 (6.27 g, 26.7 mmol, 1.0 eq)の混合物を、100℃で5h撹拌した。反応物を次いで室温へ冷却した。混合物を濾過し、濾過ケークをMeOHで洗浄し、所望の中間体3 (8.9 g, 収率73%)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 456.9 (M+H)⁺。

工程C：6-(3-((4-メトキシベンジル)チオ)-4-ニトロフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DMF (35 mL)中の中間体3 (8.0 g, 17.5 mmol)、K₂CO₃ (6.1 g, 43.75 mmol, 2.5 eq)および(4-メトキシフェニル)メタンチオール(5.4 g, 35.08 mmol, 1.0 eq)の混合物を、110℃で一晩撹拌した。混合物をEAおよびH₂Oに分配した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の中間体4 (8.2 g, 81%収率)を得た。LC-MS: m/z 574.9 (M+H)⁺。

工程D：6-(4-アミノ-3-((4-メトキシベンジル)チオ)フェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

メタノール(50 ml)およびTHF (60 ml)中の中間体4 (1.0 g, 1.74 mmol, 1 eq.)へ、Pd/C (30 mg)を添加した。混合物を一晩H₂雰囲気下にてrtで撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の中間体5 (700 mg, 74%収率)を得た。LC-MS: m/z 544.9 (M+H)⁺。

工程E：2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-N-(2-((4-メトキシベンジル)チオ)-4-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェニル)アセトアミド

DCM (5 mL)中の2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)酢酸(452 mg, 2.20 mmol)の混合物へ、0℃で塩化オキサリル(3 ml)およびcat. DMF (1.0滴)を添加した。次いで、反応混合物をrtで4 h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDCM (2ml)中に溶解し、DCM (5 ml)中の中間体5 (300 mg, 0.55 mmol)の溶液へN₂雰囲気下にて0℃で滴下した。混合物をrtで一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/PE=1/5)、中間体6 (250 mg, 62%収率)を得た。LC-MS: m/z 731.9 (M+H)⁺。

工程F：2-((6-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン

TFA (5 mL)中の中間体6 (250 mg, 0.34 mmol)の混合物を、75℃で3 h撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をMeOHで洗浄し、所望の中間体7 (220 mg, 94%収率)を得た。LC-MS: m/z 593.9 (M+H)⁺。

工程G：化合物253：6-(2-(アミノメチル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

EtOH (8 mL)中の中間体7 (200 mg, 0.33 mmol)の混合物へ、N₂H₄-H₂O (2 ml)を添加した。次いで、反応混合物をrtで3 h撹拌した。混合物をEAおよびH₂Oに分配した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物8を得た。

化合物254

工程A：メチル 2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセタート

50 mLのメタノール中の2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)酢酸(4.5 g, 22.6 mmol)の溶液へ、0℃で1 mLの濃硫酸を添加した。結果として生じた混合物を次いで一晩加熱還流した。混合物を10 mLへ真空中で濃縮し、水性重炭酸ナトリウムでpH 7へクエンチした。結果として生じた混合物を酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させ、メチル 2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセタート(4.1 g, 85%収率)を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。

工程B：メチル 2-(4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2-ニトロフェニル-アミノ)アセタート

N,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)中のメチル 2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセタート(4.1 g, 19.2 mmol)、2-アミノ酢酸メチル塩酸塩(2.67 g, 21.2 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.4 g, 42.2 mmol)の混合物を、30℃へ一晩加熱した。混合物をブライン(100 mL)で希釈し、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させ、メチル 2-(4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2-ニトロフェニル-アミノ)アセタート(4.6 g, 85%収率)を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。LC-MS: m/z 283.1 (M+H)⁺。

工程C：メチル 2-(3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリン-6-イル)アセタート

不活性窒素雰囲気下で、エタノール(100 mL)中のメチル 2-(4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2-ニトロフェニル-アミノ)アセタート(4.6 g, 16.3 mmol)、Pd (炭素上w/w 10%, 1.73 g, 1.63 mmol)、ギ酸アンモニウム(15.4 g, 245 mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、Pdおよびギ酸アンモニウムを除去した。得られた濾液を蒸発乾固した。固体を酢酸エチル(100 mL)中に溶解し、ブラインで洗浄した。有機相を次いで蒸発乾固し、メチル 2-(3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリン-6-イル)アセタート(1.6 g, 45%収率)を黄色固体として得た。

工程D：メチル 2-(3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-6-イル)アセタート

クロロホルム(200 mL)中のメチル 2-(3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリン-6-イル)アセタート(3.4 g, 15.5 mmol)および酸化マンガン(IV)(13.4 g, 155 mmol)の混合物を、50℃へ一晩加熱した。混合物を濾過し、酸化マンガン(IV)を除去した。得られた濾液を蒸発乾固し、メチル 2-(3-オキソ-3, 4-ジヒドロキノキサリン-6-イル)アセタート(2.9 g, 86%収率)を灰色固体として得た。LC-MS: m/z 219.1 (M+H)⁺。

工程E：メチル 2-(3-メトキシキノキサリン-6-イル)アセタート

三塩化ホスホリル(6 mL)中の2-(3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-6-イル)アセタート(0.8 g, 3.67 mmol)の混合物を、2 h加熱還流した。混合物を蒸発させ、三塩化ホスホリルを除去した。粗製オイルを室温のメタノールでクエンチした。混合物を次いで蒸発乾固した。粗製物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(メタノール: ジクロロメタン = 1: 20)で精製し、メチル 2-(3-メトキシキノキサリン-6-イル)アセタート(320 mg, 38%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 233.1 (M+H)⁺。

工程F：メチル 2-(3-メトキシキノキサリン-6-イル)-3-オキソブタノアート

不活性窒素雰囲気下で、-78℃のテトラヒドロフラン(10 mL)中のメチル 2-(3-メトキシキノキサリン-6-イル)アセタート(220 mg, 0.948 mmol)の混合物へ、リチウムヘキサメチルジシリルアミド(2N, 0.95 mL, 1.89 mmol)を滴下した。混合物を次いで同じ温度で1 h撹拌した。塩化アセチル(89 mg, 1.14mmol)を、-78℃の混合物中へ添加した。反応混合物を室温へ徐々に加温した。反応物を水性塩化アンモニウムでクエンチし、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルでのprep-TLC (メタノール: ジクロロメタン = 1: 20)で精製し、メチル 2-(3-メトキシキノキサリン-6-イル)-3-オキソブタノアート(160 mg, 62%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 275.1 (M+H)⁺。

工程G：化合物254：6-(3-メトキシ-キノキサリン-6-イル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]-ピリミジン-7(4H)-オン

ジオキサン(8 mL)中のメチル 2-(3-メトキシキノキサリン-6-イル)-3-オキソブタノアート(223 mg, 0.814mmol)、3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(191 mg, 0.814 mmol)およびアセタート酸(2 mL)の混合物を、100℃へ一晩加熱した。混合物を濃縮し、6-(3-メトキシ-キノキサリン-6-イル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]-ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物255

工程A：5-フルオロ-2-ニトロ-(N,N)-ジ-tert-ブチル-カルボノアニリン

CH₂Cl₂中の5-フルオロ-2-ニトロアニリン(5 g, 32 mmol)の溶液へ、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(390 mg, 3.2 mmol)およびトリエチルアミン(6.43 g, 64 mmol)を添加した。反応混合物を10 min撹拌し、次いでジ-tert-ブチルジカルボナート(20 g, 96 mmol)を徐々に添加し、一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=10:1溶出)、所望の生成物(8 g, 71%収率)を得た。

工程B：メチル 2-[(3-ジ-tert-ブチルジカルボ-アミノ-4-ニトロフェニル]-3-オキソブタノアート

DMF (20 ml)中の2-[(3-ジ-tert-ブチルジカルボ-アミノ-4-ニトロフェニル]-3-オキソブタノアート(8 g, 22.4mmol)の溶液へ、炭酸セシウム(7.3 g, 44.8 mmol)およびメチル 3-オキソブタノアート(2.6 g, 22.4 mmol)を添加した。混合物を100℃へ4h加熱した。混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=10:1溶出)、所望の生成物(7 g, 69%収率)を得た。

工程C：メチル 2-(3-アミノ-4-ニトロフェニル)-3-オキソブタノアート

HCl/MeOH (10 ml)中のメチル 2-[(3-ジ-tert-ブチルジカルボ-アミノ-4-ニトロフェニル]-3-オキソブタノアート(2 g, 4.4 mmol)の溶液を、4h撹拌した。反応混合物を濃縮し、所望の生成物メチル 2-(3-アミノ-4-ニトロフェニル)-3-オキソブタノアート(1.1 g, 100%収率)を得た。

工程D：6-(3-アミノ-4-ニトロフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (10 ml)中のメチル 2-(3-アミノ-4-ニトロフェニル)-3-オキソブタノアート(1.1 g, 4.3 mmol)、3-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(1.0 g, 4.3 mmol)の溶液を、一晩120℃へ加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、所望の生成物6-(3-アミノ-4-ニトロフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(710 mg, 38%収率)を得た。

工程E：6-(3,4-ジアミノフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

MeOH (20 ml)中の6-(3-アミノ-4-ニトロフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(710 mg, 1.6 mmol)の溶液へ、H₂下でPd/C (71 mg)を添加した。反応混合物を4h撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、所望の生成物6-(3,4-ジアミノフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(500 mg, 75%収率)を得た。

工程F：化合物255：5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

EtOH (10 ml)中の6-(3,4-ジアミノフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(100 mg, 0.24 mmol)の溶液へ、オキサルアルデヒド(21 mg, 0.36 mmol)を添加した。次いで、反応混合物を80℃へ2h加熱した。反応混合物を濃縮し、所望の生成物5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物256

工程A：5-フルオロ-N-メチル-2-ニトロアニリン

MeCN中の2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン(10 g, 63 mmol)の溶液へ、0℃でCH₃NH₂ (63 ml, MeOH中1mmol/ml)を添加した。反応混合物を4h撹拌した。混合物を濾過し、中間体2 (10 g)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 170.2 (M+H)⁺。

工程B：ジメチル 2-(3-(メチルアミノ)-4-ニトロフェニル)マロナート

DMSO (20 ml)中の中間体2 (5 g, 29.4 mmol)の溶液へ、マロン酸ジメチル(3.88 g, 29.4 mmol)および炭酸セシウム(19.2 g, 58.8 mmol)を添加した。反応混合物を120℃へ4h加熱した。反応混合物を次いで水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=2:1溶出)、所望の生成物(3.4 g)を得た。

工程C：メチル 2-(3-(メチルアミノ)-4-ニトロフェニル)アセタート

DMSO (20 ml)中のジメチル 2-(3-(メチルアミノ)-4-ニトロフェニル)マロナート(3.4 g, 12 mmol)の溶液へ、飽和NaCl (5 ml)を添加した。反応混合物を120℃へ3h加熱した。反応混合物を次いで水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=2:1溶出)、所望の生成物(200 mg)を得た。

工程D：メチル 2-(3-(メチルアミノ)-4-ニトロフェニル)-3-オキソブタノアート

THF (15 ml)中のメチル 2-(3-(メチルアミノ)-4-ニトロフェニル)アセタート(200 mg, 0.89 mmol))の溶液へ、-30℃のLDA (4.5 ml, THF中2mmol/ml)を徐々に添加した。次いで、塩化アセチル(104 mg, 1.34 mmol)を徐々に添加した。反応混合物を-30℃で30min撹拌し、1h、室温にさせた。混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルによって抽出し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物(200 mg)を黄色液体として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

工程E：5-メチル-6-(3-(メチルアミノ)-4-ニトロフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (10 ml)中のメチル 2-(3-(メチルアミノ)-4-ニトロフェニル)-3-オキソブタノアート(粗製, 200 mg)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(100 mg, 0.43 mmol)の混合物を、120℃へ一晩加熱した。反応混合物を室温へ冷却した。沈殿物を濾過し、所望の生成物5-メチル-6-(3-(メチルアミノ)-4-ニトロフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(35 mg)を得た。LC-MS: m/z 452.3 (M+H)⁺。

工程F：6-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

MeOH (10 ml)中の5-メチル-6-(3-(メチルアミノ)-4-ニトロフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(35 mg, 0.078 mmol)の溶液へ、H₂下でPd/C (5 mg)を添加した。反応混合物を4h撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、所望の生成物6-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(10 mg)を固体として得た。LC-MS: m/z 422.2 (M+H)⁺。

工程G：化合物256：5-メチル-6-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

HCOOH (5 ml)中の6-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(10 mg, 0.024 mmol)の溶液を、120℃へ1h加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、所望の生成物5-メチル-6-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物257および化合物258

工程A：メチル 2-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-3-ニトロフェニル)アセタート

メチル 2-(4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)アセタート(5 g, 0.024 mol)、K₂CO₃ (6.5 g, 0.048 mol)、および1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(5.6 g 0.036 mol)の混合物を、60℃へ4h加熱した。反応混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=3:1溶出)、所望の生成物(2 g, 53%収率)を得た。LC-MS: m/z 332.2 (M+H)⁺。

工程B：メチル 2-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-3-ニトロフェニル)-3-オキソブタノアート

THF (50 ml)中のメチル 2-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-3-ニトロフェニル)アセタート(2 g, 6.0 mmol)の溶液へ、-30℃のLDA (3 ml, THF中2mmol/ml)を徐々に添加した。次いで、塩化アセチル(702 mg, 9.0 mmol)を徐々に添加した。反応混合物を-30℃で30min撹拌し、1h、室温にさせた。混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物(1.5 g)を黄色液体として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

工程C：6-(4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (10 ml)中のメチル 2-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-3-ニトロフェニル)-3-オキソブタノアート(粗製, 1.5 g)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(1 g, 4.25 mmol)の溶液を、120℃へ一晩加熱した。反応混合物を室温へ冷却した。沈殿物を濾過し、所望の生成物6-(4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(600mg, 32%収率)を得た。LC-MS: m/z 439.3 (M+H)⁺。

工程D：6-(3-アミノ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

MeOH (50 ml)中の6-(4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(600mg, 1.37 mmol)の溶液へ、H₂下でPd/C (60 mg)を添加した。反応混合物を4h撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、所望の生成物6-(3-アミノ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(450 mg, 80%収率)を得た。

工程E：2-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-5-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェニル)アセトアミド

アセトン(50 ml)中の6-(3-アミノ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(450mg, 1.1 mmol)、2-クロロアセチルクロリド(136 mg, 1.2 mmol)、およびK₂CO₃ (455 mg, 3.3 mmol)の混合物を、80℃へ一晩加熱した。反応混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じた固体を酢酸エチルで洗浄し、所望の生成物2-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-5-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェニル)アセトアミド(250 mg, 47%収率)を得た。LC-MS: m/z 485.2 (M+H)⁺。

工程F：化合物257：6-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン

アセトン(40 ml)中の2-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-5-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェニル)アセトアミド(250 mg, 0.52 mmol)、およびCs₂CO₃ (258 mg, 1.04 mmol)の混合物を、100℃へ一晩加熱した。反応混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の生成物6-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンを得た。

工程G：化合物258：6-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

THF (20 ml)中の6-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(110 mg, 0.25 mmol)の溶液へ、BH₃.THF (1 ml, 1mmol/ml)を添加した。反応混合物を80℃へ4h加熱した。反応混合物を次いで室温へ冷却した。MeOH (10ml)を注意深く添加し、次いで反応混合物を10 min撹拌した。混合物を濃縮し、所望の生成物を得た。

化合物259

工程A：メチル 2-(3-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)アセタート

CH₃CN (50 ml)中のメチル 2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)アセタート(1 g, 5.1 mmol)の溶液へ、K₂CO₃ (1.4 g, 10.2 mmol)およびPMBCl (795 mg, 5.1 mmol)を添加した。次いで、混合物を80℃へ2h加熱した。反応混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=2:1溶出)、所望の生成物(900 mg, 56%収率)を得た。LC-MS: m/z 317.3 (M+H)⁺。

工程B：メチル 2-(3-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-3-オキソブタノアート

THF (15 ml)中のメチル 2-(3-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)アセタート(900 mg, 2.85mmol)の溶液へ、-30℃のLDA (4.5 ml, THF中2mmol/ml)を徐々に添加した。次いで、塩化アセチル(266 mg, 1.34 mmol)を徐々に添加した。反応混合物を-30℃で30 min撹拌し、1h、室温にさせた。混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物(700 mg)を黄色液体として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

工程C：6-(3-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (10 ml)中のメチル 2-(3-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-3-オキソブタノアート(粗製, 400 mg)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(200 mg, 0.86 mmol)の溶液を、120℃へ一晩加熱した。反応混合物を室温へ冷却した。沈殿物を濾過し、所望の生成物6-(3-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(120 mg, 26%収率)を得た。LC-MS: m/z 544.2 (M+H)⁺。

工程D：化合物259：6-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

MeOH (10 ml)中の6-(3-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(120 mg, 0.22 mmol)の溶液へ、4N HCl/ジオキサン溶液(10 ml)を添加した。反応混合物を1h撹拌した。出発物質が消費された時に、混合物を真空中で濃縮し、所望の生成物6-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物260および化合物261

工程A：エチル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)アセタート

N,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)中のエチル 2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)アセタート(4.3 g, 20.5 mmol)、((2-ブロモエトキシ)メチル)ベンゼン(7.88 g, 36.8 mmol)、炭酸カリウム(5.66 g, 41 mmol)の混合物を、80℃へ18 h加熱した。混合物を室温へ冷却し、水(100 mL)中へ注ぎ、酢酸エチル(100 mL)で3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル:石油エーテル=1:5)、エチル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)アセタート(3.8 g, 54%収率)を無色オイルとして得た。

工程B：エチル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート

テトラヒドロフラン(10 mL)中のエチル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)アセタート(690 mg, 2 mmol)の混合物へ、窒素雰囲気下にて-78℃でリチウムジイソプロピルアミド(2N, 1 mL, 2 mmol)を添加した。混合物を同じ温度で1 h撹拌した。塩化アセチル(156 mg, 2 mmol)を、徐々に-78℃の混合物中へ添加した。添加後、混合物を-78℃で1 h撹拌し、一晩、室温へ徐々に加温した。混合物を、水性塩化アンモニウムを添加することによってpH 6-7へクエンチし、酢酸エチル(20 mL)で3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗製物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル:石油エーテル=1:5)、エチル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート(280 mg, 38 %収率)を無色オイルとして得た。LC-MS: m/z 387.2 (M+H)⁺。

工程C：6-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]イリミジン（yrimidin）-7(4H)-オン

酢酸(5 mL)中のエチル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート(280 mg, 0.725 mmol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(170 mg, 0.725 mmol)の混合物を、2 h加熱還流した。混合物を蒸発させ、酢酸を除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(メタノール: ジクロロメタン=1:20)で精製し、6-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(120 mg, 30%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 558.2 (M+H)⁺。

工程D：化合物260および化合物261：6-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

6-(4-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

6-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニル-ピラゾロ[1,5-a]イリミジン-7(4H)-オン(200 mg, 0.359 mmol)およびトリブロモボラン(DCM中1M, 2 mL)の混合物を、室温で1 h撹拌した。反応物を0℃のメタノールでクエンチした。混合物を蒸発乾固し、6-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンおよび6-(4-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

6-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物260)

6-(4-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物261)

化合物262

工程A：5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

酢酸(5 mL)中の3-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(8.43 g, 34.8 mmol)およびメチル 3-オキソブタノアート(9 g, 69.2 mmol)の混合物を、2h加熱還流した。混合物を室温へ冷却した。得られた懸濁液を濾過した。結果として生じた固体を水および冷メタノールで洗浄し、5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(7.9 g, 74%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 309.2 (M+H)⁺。

工程B：5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

N,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)中の5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(5.5 g, 17.9 mmol)の混合物へ、水素化ナトリウム(1.4 g, 35.8 mmol)を0℃で徐々に添加した。添加後、混合物を0℃で1 h撹拌した。(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(3.6 g, 21.7 mmol)を添加した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチル(50 mL)で3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(メタノール:ジクロロメタン= 1:20)、5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(2.5 g, 35%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 439.2 (M+H)⁺。

工程C：6-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

室温のジクロロメタン(20 mL)中の5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)-メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(1.2 g, 2.74 mmol)およびトリエチルアミン(0.32 g, 3.16 mmol)の混合物へ、室温のN-ブロモスクシンイミド(0.58 g, 3.47 mmol)を添加した。次いで、混合物を室温で2 h撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(メタノール:ジクロロメタン=1:20)、6-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(1.3 g, 80 %収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 519.2, 517.2 (M+H)⁺。

工程D：6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

ジオキサン/H₂O (5 mL/1 mL)中の6-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)-エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(100 mg, 0.194 mmol)および4-ヒドロキシフェニルボロン酸(41 mg, 0.293 mmol)の溶液へ、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(28 mg, 0.0344 mmol)および炭酸ナトリウム(42 mg, 0.396 mmol)を添加した。反応混合物を次いで窒素雰囲気下で一晩還流した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(メタノール: ジクロロメタン=1/20)、6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(60 mg, 59%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 531.3 (M+H)⁺。

工程E：化合物262：6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

CF₃COOH (2 mL)中の6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(60 mg, 0.113 mmol)の混合物を、60℃へ3 h加熱した。混合物を室温へ冷却し、真空中で濃縮し、溶媒を除去した。結果として生じた残渣を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。得られた懸濁液を濾過し、6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物263

工程A：2,2,2-トリフルオロ-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセトアミド

THF (50 ml)中の1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン(3 g, 14 mmol)の溶液へ、-78℃のNaHMDS (14 ml,1 mmol/ml)を徐々に添加した。添加後、混合物を-78℃で30 min撹拌し、次いで、30 min、-30℃にさせた。TFAA (2 g, 21 mmol)を徐々に添加し、混合物を-30℃で20 min撹拌した。反応混合物を、一晩、室温へ加温させた。混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=1:1溶出)、所望の生成物2,2,2-トリフルオロ-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセトアミド(2 g, 46%収率)を得た。

工程B：化合物263：2,2,2-トリフルオロ-N-((7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)アセトアミド

NMP (10 ml)中の2,2,2-トリフルオロ-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセトアミド(200 mg, 0.65 mmol)の溶液へ、t-BuOk (1 ml, THF中1mmol/ml)を添加した。反応混合物を30 min撹拌し、次いで5-(クロロメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(100 mg, 0.22 mmol)を添加した。反応混合物を室温で1h撹拌した。混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の生成物2,2,2-トリフルオロ-N-((7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)アセトアミドを得た。

化合物264

工程A：N-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)ヒドラジンカルボキシイミドアミド（hydrazinecarboximidamide）

シール菅中のEtOH (20 ml)中の5-(アミノメチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物222, 200 mg, 0.47 mmol)およびメチルヒドラジンカルボイミドチオアート（methyl hydrazinecarbimidothioate）(100 mg, 0.94 mmol)の混合物を、一晩120℃へ加熱した。反応混合物を乾燥まで濃縮した。結果として生じた固体を酢酸エチルで洗浄し、所望の生成物(170 mg, 75%収率)を得た。

工程B：化合物264：5-(((1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)メチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

HCOOH (5 ml)およびトリメトキシメタン(5 ml)中のN-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)ヒドラジンカルボキシイミドアミド(170 mg, 0.355 mmol)の溶液を、150℃へ4h加熱した。反応混合物が消費された時に、混合物を乾燥まで濃縮した。残渣をDMSO (10 ml)中に懸濁し、5℃で30 min撹拌し、所望の生成物5-(((1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)メチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物265

工程A：4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン

AcOH (10 ml)中の3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(1 g, 6.3 mmol)および4,4-ジフルオロシクロヘキサノン(844 mg, 6.3 mmol)の溶液を、80℃へ3h加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

工程B：化合物265：3-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (10 ml)中のメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(200 mg, 0.82 mmol)および4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(100 mg, 粗製)の混合物を、120℃へ2 h加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、所望の生成物を得た。

化合物266

工程A：tert-ブチル 4-(5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート

1.4-ジオキサン/水(10 mL/1 mL)中の6-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物305のスキームにおいて合成、200 mg, 0.39 mmol)およびtert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(341 mg, 1.16 mmol)、PdCl₂(dppf) (28 mg, 0.04 mmol)およびNa₂CO₃ (82 mg, 0.78 mmol)の懸濁液を、撹拌し、N₂雰囲気下で85℃へ16 h加熱した。反応物を次いでRTへ冷却し、濾過した。暗色濾液を真空中で濃縮した。残渣を、PE/EA (4/1)で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(40 mg, 18%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 605.3 (M+H)⁺。

工程B：5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

tert-ブチル 4-(5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(40 mg, 0.07 mmol)およびMeOH中HCl (0.5 mol, 10 mL, 5 mmol)の混合物を、RTで1 h撹拌した。混合物を次いで乾燥まで濃縮した。残渣を濃塩酸(10 mL)中へ溶解し、100℃で24 h撹拌し、所望の生成物を得た。

化合物267

工程F：化合物267：6-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

HCOOH (10 ml)中の6-(3,4-ジアミノフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物255のスキームにおいて合成、100 mg, 0.24 mmol)の混合物を、100℃で2h撹拌した。反応混合物を濃縮し、aq. NaHCO₃溶液で洗浄し、所望の生成物6-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物268

工程A：6-(2-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

CH₃CN (10mL)およびH₂O (5mL)中の6-(3,4-ジアミノフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(100mg, 0.24mmol)の溶液へ、臭化シアン(28mg, 0.256mmol)を添加した。混合物をr.t.で1h撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物を得、これをaq. NaHCO₃溶液で洗浄し、濾過し、所望の生成物6-(2-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物269

工程A：エチル 2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート

THF (100 mL)中のエチル 2-(4-メトキシフェニル)アセタート(5 g, 25.7 mmol)の溶液へ、LDA (THF中1.5 M, 20 mL, 30.84 mmol)を-30〜-35℃で滴下した。混合物を-30〜-35℃で30 min撹拌し、塩化アセチル(2.1 g, 27 mmol)を滴下した。次いで、混合物をrtで6h撹拌した。混合物を飽和NH₄Cl中へ注ぎ、EA (3×100 mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望のエチル 2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアートを褐色オイル(5.2 g, 86%収率)として得た。

工程B：6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (10mL)中のエチル 2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート(292 mg, 1.24 mmol)および3-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(300 mg, 1.24 mmol)の混合物を、95℃で4h撹拌した。室温へ冷却後、固体を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させ、6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(210 mg, 41%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 415.1 (M+H)⁺。

工程C：化合物269：6-(4-メトキシフェニル)-4,5-ジメチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DMF (10 mL)中の6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(210 mg, 0.49 mmol)およびCs₂CO₃ (320 mg, 0.98 mmol)の混合物へ、MeI (103 mg, 0.735 mmol)を添加した。混合物を次いでrtで一晩撹拌し、標題化合物を得た。

化合物271

工程A：メチル 2-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)アセタート

DMF (25 ml)中のメチル 2-(4-ヒドロキシフェニル)アセタート(5.0 g, 30 mmol)の溶液へ、N₂雰囲気下にてr.t.でK₂CO₃ (8.3 g, 60 mmol)を添加した。混合物をr.t.で30 min撹拌した後、1-(ブロモメチル)-4-メトキシベンゼン(7.2 g, 36 mmol)を滴下し、混合物をr.t.で2h撹拌した。混合物をH₂O (100 mL)中へ注ぎ、EA (3×50 mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をEtOHから再結晶し、標題化合物2を白色固体(5.6 g, 65%収率)として得た。LC-MS: m/z 287.1 (M+H)⁺。

工程B：メチル 2-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-3-オキソブタノアート

THF (50 mL)中の中間体2 (4.6 g, 16 mmol)の溶液へ、LDA (THF中2mol/L, 16 ml)を-60℃で滴下した。混合物を-60℃で30 min撹拌した。次いで、塩化アセチル(1.5 g, 19.2 mmol)を滴下した。混合物を-60℃で30 min撹拌し、r.t.で1h撹拌した。混合物をEA (50 mL)で希釈し、飽和NH₄Clでクエンチした。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物3を黄色オイルとして得、これを精製することなく次の工程に使用した(5.2g, 99%収率)。

工程C：6-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (10 ml)中の中間体3 (5.3 g, 16 mmol)および3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(1.9 g, 12 mmol)の溶液を、1h還流した。反応混合物を室温へ冷却した。沈殿物を濾別し、EA (3×5 mL)で洗浄し、標題化合物4 (3.0 g, 43%収率)を得た。LC-MS: m/z 438.1 (M+H)⁺。

工程D：6-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-4,5-ジメチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DMF (50 mL)中の中間体4 (3.0 g, 6.9 mmol)の溶液へ、Cs₂CO₃ (6.8 g, 20.7 mmol)およびヨードメタン(2.9 g, 20.7 mmol)を添加した。混合物を次いでr.t.で一晩撹拌した。混合物を水(200 mL)中へ注いだ。白色沈殿物を濾別し、H₂O (3×5 mL)およびEA (3×5 mL)で洗浄し、標題化合物5を白色固体(2.8 g, 88%収率)として得た。LC-MS: m/z 452.1 (M+H)⁺。

工程E：3-ブロモ-6-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-4,5-ジメチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DCM (50 ml)中の中間体5 (2.8 g, 6.1 mmol)の混合物へ、N-ブロモスクシンイミド(1.2 g, 6.7 mmol)を添加した。反応混合物を次いでr.t.で一晩撹拌した。混合物を水(200 mL)中へ注いだ。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物6 (3.1 g, 94%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 530.1/532.1 (M+H)⁺。

工程F：6-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-4,5-ジメチル-2-フェニル-3-(チオフェン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1.4-ジオキサン(16 mL)およびH₂O (2 ml)中の中間体6 (200 mg, 0.38 mmol)、チオフェン-2-イルボロン酸(242 mg, 1.89 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (100 mg, 0.12 mmol)およびCs₂CO₃ (246 mg, 0.76 mmol)の懸濁液を、90℃でN₂雰囲気下にて一晩撹拌した。反応混合物を次いでr.t.へ冷却し、DCM (50 mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し、化合物7 (70 mg, 35%収率)を得た。LC-MS: m/z 534.1 (M+H)⁺。

工程G：6-(4-ヒドロキシフェニル)-4,5-ジメチル-2-フェニル-3-(チオフェン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DCM (5 mL)中の中間体7 (25 mg, 0.05 mmol)の溶液へ、TFA (0.5 mL)を添加した。反応混合物をr.t.で2h撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をDCM (5 mL)中に溶解し、飽和NaHCO₃溶液およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物8を得た。

化合物272

工程A：2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)アセトニトリル

CH₃CN (50 mL)中の3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(3.6 g, 24.8 mmol)、2-ブロモアセトニトリル(3.0 g, 24.8 mmol)、およびK₂CO₃ (10.3 g, 74.4 mmol)の混合物を、80℃で一晩撹拌した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、濾過した。濾液を水(100 mL)中へ注ぎ、EA (30 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物2 (2.9 g, 80%収率)を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 147.0 (M+H)⁺。

工程B：2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-3-オキソ-3-フェニルプロパンニトリル

THF (40 mL)中の中間体2 (2.9 g, 20 mmol)および安息香酸メチル(2.7 g, 20 mmol)の混合物へ、0℃でNaHMDS (THF中2 mol/L, 20 mL)を添加した。混合物をr.t.で一晩撹拌した。反応混合物をEA (50 mL)で希釈し、飽和NH₄Clでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物3を白色固体(4.9 g, 97%収率)として得、これを精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 251.0 (M+H)⁺。

工程C：4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン

EtOH/AcOH (4/1,40 mL/10 mL)中の中間体3 (4.9 g, 19.6 mmol)およびヒドラジン水和物(1.5 g, 29.4 mmol,)の混合物を、一晩還流した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (50 mL)中に溶解し、10% NaHCO₃で中和した。有機相を分離し、水相をEA (25 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物4を黄色固体(5.1 g, 98%)として得、これを精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 265.1 (M+H)⁺。

工程D：3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (10 mL)中の中間体4 (500 mg, 1.1 mmol)およびメチル 2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート(359 mg, 1.6 mmol)の混合物を、100℃で1h撹拌した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、標題化合物5を得た。

化合物273

工程A：1-エチル 3-メチル 2-(4-メトキシフェニル)マロナート

THF (50 ml)中のメチル 2-(4-メトキシフェニル)アセタート(5.0 g, 27.7 mmol)の溶液へ、LDA (THF中2mol/L, 16.6 ml)を-60℃で滴下した。混合物を-60℃で30 min撹拌した。次いで、エチルカルボノクロリダート(3.6 g, 33.2 mmol)を滴下した。混合物を-60℃で30 min撹拌し、次いでr.t.で2h撹拌した。混合物をEA (50 mL)で希釈し、飽和NH₄Clでクエンチした。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=20:1)、標題化合物2を無色オイル(3.0 g, 43%収率)として得た。LC-MS: m/z 253.1 (M+H)⁺。

トリブチルアミン(10 mL)中の中間体2 (1.0 g, 4.0 mmol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(933 mg, 4.0 mmol)の混合物を、185℃で1 h撹拌し、次いで室温へ冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、MeOH (3×10 mL)で洗浄し、標題化合物3を白色固体(1.1 g, 67%収率)として得た。

工程C：5-ヒドロキシ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DCM (3 mL)中の中間体3 (80 mg, 0.2 mmol)の溶液へ、三臭化ホウ素(0.2 mL)を0℃で滴下した。混合物を0℃で2h撹拌した。反応物を0℃のMeOHをクエンチし、真空中で濃縮し、所望の化合物4を得た。

化合物274

工程A：N-(3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ホルムアミド

ギ酸(30 mL)中の3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(5.0 g, 21.3 mmol)の混合物を、1h還流した。混合物を蒸発させ、残渣をEA (50 mL)中に溶解し、10% NaHCO₃水溶液、水およびブライン洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA 1:1)、標題化合物2を淡黄色固体(4.0 g, 72%収率)として得た。LC-MS: m/z 264.1 (M+H)⁺。

工程B：N-メチル-3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン

THF (30 mL)中の中間体2 (4.0 g, 15.2 mmol)の溶液へ、ボラン-THF (THF中1mol/L, 15.2 mL)を0℃で滴下した。混合物をr.t.で一晩撹拌した。反応物を、MeOHを注意深く添加することによってクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物3を白色固体(2.1 g, 56%)として得た。LC-MS: m/z 250.1 (M+H)⁺。

工程C：5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (5 mL)中の中間体3 (200 mg, 0.8 mmol)および1-エチル 3-メチル 2-(4-メトキシフェニル)マロナート(200 mg, 0.8 mmol)の混合物を、1 h、マイクロ波照射によって160℃で撹拌し、室温へ冷却し、標題化合物4を得た。

化合物275

工程A：ジメチル 2-(キノリン-6-イル)マロナート

THF (30 ml)中のメチル 2-(キノリン-6-イル)アセタート(2.0 g, 9.9 mmol)の溶液へ、LDA (THF中2mol/L, 7.4 ml)を-60℃で滴下した。混合物を-60℃で30 min撹拌した。次いで、メチルカルボノクロリダート(1.0 g, 10.9 mmol)を滴下した。混合物を-60℃で30 min撹拌し、r.t.で2h撹拌した。混合物をEA (30 mL)で希釈し、飽和NH₄Clでクエンチした。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=20:1)、標題化合物2を無色オイル(1.0 g, 39%収率)として得た。LC-MS: m/z 260.0 (M+H)⁺。

工程B：5-ヒドロキシ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

トリブチルアミン(10 mL)中の中間体2 (260 mg, 1.0 mmol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(212 mg, 0.9 mmol)の混合物を、185℃で1 h撹拌し、室温へ冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、標題化合物3を得た。

化合物276

工程A：N-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトアミド

1.4-ジオキサン(30 ml)中の5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(化合物101のスキームにおいて合成、400 mg, 0.91 mmol)、アセトアミド(230 mg, 1.81 mmol)、Pd(OAc)₂ (40.5 mg, 0.18 mmol)、キサントホス(158 mg, 0.27 mmol)およびCs₂CO₃ (650 mg, 1.99 mmol)の懸濁液を、N₂雰囲気下にて45 min、100℃でマイクロ波（microware）リアクター中において反応させた。反応物を次いでRTへ冷却し、濾過した。暗色濾液を真空中で濃縮し、DCM/MeOH (40/1)で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色固体(100 mg, 23%収率)として得た。LC-MS: m/z 464.2 (M+H)⁺。

工程B：N-(7-ヒドロキシ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトアミド

DCM (2 mL)中のN-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトアミド(70 mg, 0.15 mmol)の溶液へ、0℃でBBr₃ (DCM中1.0 M, 0.5 ml, 5 mmol)を注意深く添加した。混合物を0℃で2 h撹拌した。反応物を、0℃の氷水を注意深く添加することによってクエンチした。沈殿した固体を濾過し、prep-HPLCによって精製し、所望の生成物を黄色固体(50 mg, 75%収率)として得た。LC-MS: m/z 437.2 (M+H)⁺。

工程C：5-アミノ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

EtOH (10 mL)および水(0.5 mL)中のN-(7-ヒドロキシ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトアミド(50 mg, 0.11 mmol)およびNaOH (17.8 mg, 0.44 mmoL)を、40℃で14 h撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、所望の生成物を得た。

化合物277

工程A：2-シクロヘキシルアセトニトリル

MeOH (100 mL)中の2-シクロヘキセニルアセトニトリル(2.0 g, 16.5 mmol)およびPd(OH)₂/C (200 mg, 10%)の混合物を、RTでH₂雰囲気下にて10 h撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、所望の生成物を黄色固体(1.8 g, 90%収率)として得た。LC-MS: m/z 124.2 (M+H)⁺。

工程B：2-シクロヘキシル-3-オキソ-3-フェニルプロパンニトリル

THF (100 mL)中の2-シクロヘキシルアセトニトリル(1.8 g, 14.6 mmol)の溶液へ、LDA (THF中2.0 M, 8.8 mL, 17.5 mmol)を-78℃で滴下した。混合物を-78℃で30 min撹拌し、塩化ベンゾイル(0.17 mL, 2.33 mmolo)を滴下した。次いで、混合物をRTへ徐々に加温し、10 h撹拌した。混合物を飽和aq.NH₄Clへ徐々に注ぎ、EA (30 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物を黄色オイル(2.9 g, 88%収率)として得た。LC-MS: m/z 228.2 (M+H)⁺。

工程C：4-シクロヘキシル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン

EtOH/AcOH (30 mL/6 mL)中の2-シクロヘキシル-3-オキソ-3-フェニルプロパンニトリル(2.9 g, 12.8 mmol)およびヒドラジン水和物(1.9 g, 38.6 mmol)の溶液を、N₂保護下にて16 h加熱還流した。反応混合物を濃縮し、濾過し、Et₂Oで洗浄し、乾燥させ、所望の生成物を黄色オイル(2.9 g, 96%収率)として得た。LC-MS: m/z 242.1 (M+H)⁺。

工程D：3-シクロヘキシル-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (5 mL)中の4-シクロヘキシル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(230 mg, 0.96 mmol)およびメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(300 mg, 1.24 mmol)の混合物を、100℃で1 h撹拌した。AcOHの除去後、10%のNaHCO₃を添加した。沈殿物を濾過し、MeOHで洗浄し、乾燥させ、所望の生成物を得た。

化合物278

工程A：5-(クロロメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

氷浴中において冷却されたDCM (3mL)中の5-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物319, 500mg, 1.126mmol,)の懸濁液へ、SOCl₂ (670mg, 5.631mmol)を滴下した。結果として生じた混合物を次いで室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させた。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM:MeOH=20:1)、5-(クロロメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(300mg)を得た。LC-MS: m/z 463.1 (M+H)⁺。

工程B：化合物278：5-((メチルアミノ)メチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

メチルアミン(MeOH中2.0 M, 5 mL)中の5-(クロロメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(150 mg, 0.324 mmol)の溶液を、50℃で一晩撹拌した。水(10 mL)を添加し、反応物をクエンチした。結果として生じた混合物を濃縮し、標題化合物を得た。

化合物279

工程A：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

トリブチルアミン(5 ml)中の4-シクロヘキセニル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(200 mg, 0.84 mmol)およびジメチル 2-(4-メトキシフェニル)マロナート(240 mg, 1.00 mmol)の懸濁液を、N₂保護下で180℃へ1 h加熱した。混合物をRTへ冷却し、石油エーテルと共に撹拌し、所望の生成物を得た。

化合物280

工程A：メチル 1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート

THF (30 mL)中のメチル 1H-ピラゾール-3-カルボキシラート(1g, 7.9 mmol)の溶液へ、0℃で水素化ナトリウム(380 mg, 鉱油中60%ディスパージョン, 9.5 mmol)を添加した。混合物を0℃で30 min撹拌した後、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(1.6 g, 9.5 mmol)を滴下した。次いで、混合物をr.t.で一晩撹拌した。混合物をEA (30 mL)で希釈し、飽和NH₄Clでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、中間体2を白色固体(1.1 g, 54%収率)として得た。

工程B：3-オキソ-2-フェニル-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)プロパンニトリル

THF (20 mL)中の中間体2 (600 mg, 2.3 mmol)および2-フェニルアセトニトリル(330 mg, 2.8 mmol)の混合物へ、NaHMDS (THF中2.0 mol/L, 1.4 mL)を0℃で滴下した。混合物を、30 min、0℃で維持し、次いでr.t.で一晩撹拌した。混合物をEA (20 mL)で希釈し、飽和NH₄Clでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、中間体3を淡黄色固体(200 mg, 25%収率)として得た。

工程C：4-フェニル-1'-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H,1'H-[3,3'-ビピラゾール]-5-アミン

EtOH/AcOH (5/1, 10 mL/2 mL)中の中間体3 (200 mg, 0.6 mmol)およびヒドラジン水和物(59 mg, 1.2 mmol)の混合物を、2h還流した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (20 mL)中に溶解し、10% NaHCO₃で中和した。有機相を分離し、水相をEA (10 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、中間体4を黄色固体(200 mg, 96%収率)として得、これを精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 356.1 (M+H)⁺。

工程D：5-メチル-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)-2-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (8 mL)中の中間体4 (200 mg, 0.56 mmol)およびメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート8 (205 mg, 0.85 mmol)の混合物を、100℃で1h撹拌した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (15 mL)中に溶解し、10% NaHCO₃で中和した。有機相を分離し、水相をEA (15 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、中間体5を黄色固体(200 mg, 65%収率)として得、これを精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 549.2 (M+H)⁺。

工程E：5-メチル-3-フェニル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DCM (10 mL)中の中間体5 (200 mg, 0.4 mmol)の溶液へ、トリフルオロ酢酸(0.5 mL)を添加した。混合物をr.t.で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いでDCM (10 mL)中に溶解し、10% NaHCO₃およびブライン（brined）で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物6を得た。

化合物281

工程A：メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート

THF中のメチル 2-(キノリン-6-イル)アセタート(40.2 g, 0.2mol)およびHMPA (7.2g, 0.02mol)の混合物へ、LDA (THF中2M; 100mL, 0.2mol)を20minにわたって-78℃で添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌し、2-(ベンジルオキシ)アセチルクロリド(36.8g, 0.2 mol)を漏斗で滴下した。混合物を、一晩、室温へ加温した。飽和NH₄Cl水溶液を添加した。結果として生じた混合物をDCM (3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl (50mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し(PE / EtOAc=20/1)、標題化合物(38g, 58%)を褐色オイルとして得た。

工程B：メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート

メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(1.2 g, 3.4 mmol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(545 mg, 3.4 mmol)をAcOH (10mL)中に溶解した。混合物を、4h、95℃へ加温した。室温へ冷却後、固体を濾過によって収集し、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させ、メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(1.05 g, 67%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 459.1 (M+H)⁺。

工程C：5-(ベンジルオキシメチル)-4-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DMF (10 mL)中のメチル 4-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(900 mg, 1.97 mmol)およびCs₂CO₃ (1.38 g, 4.25 mmol)の混合物へ、MeI (416 mg, 2.95 mmol)を添加した。混合物を次いでrtで一晩撹拌した。混合物を水(100 mL)中へ注ぎ、濾過した。濾過ケークをMeOHで洗浄し、5-(ベンジルオキシメチル)-4-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(900 mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 473.0 (M+H)⁺。

工程D：5-(ベンジルオキシメチル)-3-ブロモ-4-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DMF (10 mL)中の5-(ベンジルオキシメチル)-4-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(900 mg, 1.9 mmol)の溶液へ、NBS (374 mg, 2.1 mmol)を添加した。反応混合物を次いで室温で2h撹拌した。混合物を水(50 mL)中へ注ぎ、濾過し、5-(ベンジルオキシメチル)-3-ブロモ-4-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(900 mg, 収率86%)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 551.0 (M+H)⁺。

工程E：5-(ベンジルオキシメチル)-4-メチル-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1.4-ジオキサン(6 mL)およびH₂O (0.5 mL)中の5-(ベンジルオキシメチル)-3-ブロモ-4-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(800 mg, 1.45 mmol)、フェニルボロン酸(230 mg, 1.89 mmol)、Pd₁₁₈ (188 mg, 0.29 mmol)およびK₂CO₃ (496 mg, 3.64 mmol)の混合物を、100℃でN₂雰囲気下にて12 h撹拌した。反応混合物を次いでr.t.へ冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲルによって精製し、5-(ベンジルオキシメチル)-4-メチル-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(700 mg, 88%収率)を得た。LC-MS: m/z 549.0 (M+H)⁺。

工程F：化合物281：5-(ヒドロキシメチル)-4-メチル-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

乾燥DCM (5 mL)中の5-(ベンジルオキシメチル)-4-メチル-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(700 mg, 1.28 mmol)の溶液へ、0℃でBBr₃ (DCM中1M, 2.56 mL, 2.56 mmol)を滴下した。添加後、混合物をrtで2 h撹拌した。混合物を、氷水を注意深く添加することによってクエンチし、EAで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物282

工程A：3-ヨードシクロヘキサ-2-エノン

アセトニトリル(400 mL)中のPPh₃ (25 g, 96.5 mmol)およびI₂ (24 g, 94.8 mmol)の混合物を、r.t.で2h撹拌し、次いでEt₃N (14.4 mL, 98.3 mmol)およびシクロヘキサン-1,3-ジオン(10.0 g, 86.2 mmol)を添加した。混合物をr.t.で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物2を黄色固体(4.0 g, 21%収率)として得た。LC-MS: m/z 222.9 (M+H)⁺。

工程B：3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-2-エノン

1,4-ジオキサン(50 mL)中の中間体2 (2.0 g, 9 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (4.6 g, 18 mmol)、KOAc (2.7 g, 27 mmol)およびPd(dppf)Cl₂ (0.6 g, 0.9 mmol)の懸濁液を、90℃で一晩撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物3を黄色固体(1.0 g, 50%収率)として得た。LC-MS: m/z 223.1 (M+H)⁺。

工程C：5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1,4-ジオキサン(10 mL)およびAcOH (2 mL)中のメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(2.0 g, 8.2 mmol)および3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(1.0 g, 6.3 mmol)の懸濁液を、N₂保護下で16時間還流した。混合物を室温へ冷却し、濃縮し、飽和NaHCO₃溶液でpH = 7まで中和した。沈殿物を濾過によって収集し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させ、標題化合物5を白色固体(600mg, 27%収率)として得た。

工程D：5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

周囲温度のDMF (15 ml)中の中間体5 (500 mg, 1.42 mmol)およびK₂CO₃(393mg, 2.84mmol)の溶液へ、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(473mg, 2.84mmol)を滴下した。混合物を周囲温度で10 min撹拌し、一晩100℃へ加熱した。混合物を室温へ冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、DCM (2×30 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、DCM/MeOH (30/1→10/1)で溶出する、シリカゲルカラムによって精製し、標題化合物6を白色固体(350 mg, 51%収率)として得た。LC-MS: m/z 483.1 (M+H)⁺。

工程E：3-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

周囲温度のDCM (5 ml)中の中間体6 (350mg, 0.725 mmol)の溶液へ、N-ブロモスクシンイミド(163mg, 0.92mmol)を添加した。結果として生じた混合物を周囲温度で3時間撹拌し、水で洗浄し、DCM (20 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM/MeOH=20/1)、標題化合物7を黄色固体(250mg, 61%収率)として得た。LC-MS: m/z 561.1 (M+H)⁺。

工程F：5-メチル-3-(3-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1,4-ジオキサン/H₂O (30 mL/5 mL)中の中間体7 (600mg, 1.1 mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-2-エノン(800mg, 3.6 mmol)、Pd(dppf)Cl₂(80 mg, 0.1mmol)およびCs₂CO₃(1.4 g, 4.3 mmol)の懸濁液を、4h還流した。混合物をr.t.へ冷却し、セライトを通して濾過し、濾液をH₂O (10 mL)で希釈し、EA (3×30 mL)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(DCM/MeOH=20/1)、標題化合物8を黄色固体(300 mg, 49%収率)として得た。LC-MS: m/z 577.2 (M+H)⁺。

工程G：5-メチル-3-(3-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DCM (10 mL)中の中間体8 (100 mg, 0.2 mmol)の溶液へ、TFA (1 mL)を添加した。混合物をr.t.で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をEA (10 mL)中に溶解し、10% NaHCO₃で中和した。有機相を分離し、水相をEA (3×5 mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し、標題化合物9を橙色固体(30 mg, 39%収率)として得た。LC-MS: m/z 447.1 (M+H)⁺。

工程H：3-(3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

MeOH (3 mL)中の中間体9 (30 mg, 0.07 mmol)および塩化セリウム(III)七水和物(43 mg, 0.1 mmol)の溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム(5 mg, 0.1 mmol)を添加した。混合物をr.t.で2h撹拌し、H₂O (0.5 mL)でクエンチした。混合物を蒸発させた。残渣をEA (10 mL)中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物10を得た。

化合物283

工程A：5-((4-メトキシベンジル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(化合物101のスキームにおいて合成、300 mg, 0.7 mmol)および(4-メトキシフェニル)メタンアミン(3mL)の混合物を、マイクロ波リアクター中にて180℃で40min撹拌した。混合物を冷却し、逆相カラムによって直接（derectly）精製し(MeOH/H₂O=0〜50% 30min, 50%〜50% 30min, 50%〜100% 30min)、粗生成物(600mg)を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 529.2 (M+H)⁺。

工程B：5-アミノ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DCM (5mL)およびTFA (5 mL)中の5-((4-メトキシベンジル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ 1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(600mg, 1.07mmol)の溶液を、60℃で2h撹拌した。混合物を濃縮し、aq.Na₂CO₃溶液でpH=8へ塩基性化し、DCM (10mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで真空中で濃縮した。残渣を逆相カラムによって精製し(MeOH/H₂O=0〜100% 50min)、所望の生成物5-アミノ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(480mg, 80%純度)を褐色固体として得た。LC-MS: m/z 409.2 (M+H)⁺。

工程C：tert-ブチル (2-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバマート

ピリジン(3mL)中の5-アミノ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(100mg, 0.245mmol)の溶液へ、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタート(333mg, 1.22mmol)およびDMAP (cat.)を添加した。混合物を、マイクロ波照射によって45 min、120℃で撹拌した。混合物を乾燥まで真空中で濃縮した。残渣をHCl (1M, 10mL)およびDCM (30mL)に分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで真空中で濃縮した。残渣をPrep-TLCによって精製し(DCM/MeOH=50/1)、所望の生成物tert-ブチル (2-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ（amio）)-2-オキソエチル)カルバマート(20mg, 14.5%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 565.2 (M+H)⁺。

工程D：化合物283：2-アミノ-N-(6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトアミド

1.4-ジオキサン中4M HCl中のtert-ブチル (2-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバマート(20 mg, 0.035 mmol)の溶液を、r.t.で2h撹拌した。混合物を濃縮し、2-アミノ-N-(6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトアミドを得た。

化合物285

工程A：N-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン

1.4-ジオキサン(3 mL)中の中間体1 (化合物101のスキームにおいて合成、200 mg, 0.45 mmol)、5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(102 mg, 0.9 mmol, 2 eq.)、Pd(OAc)₂ (10 mg, 0.045 mmol, 0.1 eq.)、キサントホス(52 mg, 0.09 mmol, 0.2 eq.)およびCs₂CO₃ (293 mg, 0.9 mmol, 2 eq.)の混合物を、N₂雰囲気下にて3 h、100℃で加熱した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、中間体2を黄色固体(200mg, 85%収率)として得た。LC-MS: m/z 520.7 (M+H)⁺。

工程B：化合物285：6-(4-メトキシフェニル)-5-((5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1.4-ジオキサン中4M HCl(10 mL)中のN-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(180 mg, 0.346 mmol)の溶液を、r.t.で10 h撹拌し、標題化合物3を得た。

化合物286

工程A：5-クロロ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

ジオキサン中の5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(化合物101のスキームにおいて合成、200 mg, 0.45 mmol)、カリウムt-ブトキシド(50mg, 0.45mmol)の混合物を、100℃で2h撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物(200mg)を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 428.1 (M+H)⁺。

工程B：化合物286：5-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

5-クロロ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(100mg, 0.23mmol)および2-アミノエタノール(3mL)の混合物を、密閉管中においてマイクロ波照射下にて4h、170℃で撹拌し、5-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物287

工程A：エチル 3-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート

DMF (5 mL)中の5-((1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物182, 50 mg, 0.1 mmol)の溶液へ、0℃で水素化ナトリウム(13 mg, 鉱油中60%ディスパージョン, 0.3 mmol)を添加した。混合物を0℃で30 min撹拌した後、クロロギ酸エチル(24 mg, 0.2 mmol)を滴下した。次いで、混合物をr.t.で一晩撹拌した。混合物を水(10 mL)中へ注ぎ、DCM (3×5 mL)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物を得た。

化合物288

工程E：5-((ベンジルオキシ)メチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1.4-ジオキサン(5 ml)およびH₂O (0.3 ml)中の中間体5 (200 mg, 0.4 mmol、化合物249のスキームにおいて合成)、2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(94 mg, 0.5 mmol, 1.2 eq)、Pd₁₁₈ (48 mg, 0.07 mmol, 0.2 eq)およびK₂CO₃ (103 mg, 0.7 mmol, 2.0 eq)の懸濁液を、90℃でN₂雰囲気下にて4h撹拌した。反応混合物を次いでr.t.へ冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲルによって精製し(PE/EA 2:1〜1:2)、中間体6 (39 mg, 20%収率)を得た。LC-MS: m/z 532.0 (M+H)⁺。

工程F：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-6-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

乾燥DCM (3 mL)中の中間体6 (29 mg, 0.05 mmol)の溶液へ、0℃でBCl₃ (DCM中1mol/L, 0.5 mL)を滴下した。添加後、混合物をr.t.で3 h撹拌した。混合物を氷水(3 mL)によってクエンチし、DCM (3×5 mL)で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、標題化合物7を得た。

化合物290

工程A：ジメチル 2-(4-メトキシフェニル)マロナート

炭酸ジメチル(60 mL)中のt-BuOK (7.4 g, 0.066 mol)の溶液へ、0℃でメチル 2-(4-メトキシフェニル)アセタート(6 g, 0.033 mol)を滴下した。添加後、混合物を室温へ加温させ、0.5 h撹拌した。混合物を次いで一晩80℃へ加熱した。懸濁液をEtOAc (200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(溶出剤: EtOAc/PE=1/10)、所望の生成物(5.7 g, 0.024 mol, 収率72.7%)を得た。

キシレン(350mL)中の3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(5.64g, 0.024 mol)およびジメチル-2-(4-メトキシフェニル)-マロナート2 (5.7 g, 0.024 mol)の混合物を、18h還流し、標題化合物を得た。

化合物291

工程A：化合物291：3-シクロヘキセニル-1-(メトキシメチル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン

DMSO (5 mL)中の3-シクロヘキセニル-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物212, 100 mg, 0.243 mmol)、クロロ(メトキシ)メタン(21.4 mg, 0.268mmol)およびCs₂CO₃(159 mg, 0.486 mmol)の混合物を、室温で5日間撹拌した。混合物を水(20 mL)中へ注ぎ、EtOAc (3×20 mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。

化合物292

N,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)中のエチル 2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)アセタート(4.3 g, 20.5 mmol)、((2-ブロモエトキシ)メチル)ベンゼン(7.88 g, 36.8 mmol)、炭酸カリウム(5.66 g, 41 mmol)の混合物を、80℃へ18 h加熱した。混合物を室温へ冷却し、水(100 mL)中へ注ぎ、酢酸エチル(100 mL)で3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル: 石油エーテル=1:5)、エチル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)アセタート(3.8 g, 54%収率)を無色オイルとして得た。

テトラヒドロフラン(10 mL)中のエチル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)アセタート(690 mg, 2 mmol)の溶液へ、窒素雰囲気下にて-78℃でリチウムジイソプロピルアミド(2N, 1 mL, 2 mmol)を滴下した。混合物を同じ温度で1 h撹拌した。塩化アセチル(156 mg, 2 mmol)を、徐々に-78℃の混合物中へ添加した。添加後、混合物を-78℃で1 h撹拌し、次いで、一晩、室温へ徐々に加温した。混合物を、水性塩化アンモニウムを添加することによってpH 6-7へクエンチし、酢酸エチル(20 mL)で3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗製物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル:石油エーテル=1:5)、エチル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート(280 mg, 38 %収率)を無色オイルとして得た。LC-MS: m/z 387.2 (M+H)⁺。

工程C：6-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]イリミジン-7(4H)-オン

酢酸(5 mL)中のエチル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート(280 mg, 0.725 mmol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(170 mg, 0.725 mmol)の混合物を、2 h加熱還流した。混合物を蒸発させ、酢酸を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(メタノール: ジクロロメタン=1:20)、6-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]イリミジン-7(4H)-オン(120 mg, 30%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 558.2 (M+H)⁺。

工程D：6-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DCM(10 mL)中の6-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(100 mg, 0.18 mmol)の溶液へ、DCM中1M BBr₃(0.5 mL)を0℃で滴下し、添加後、混合物を室温で1h撹拌した。MeOH(5 mL)を注意深く添加し、反応物をクエンチした。次いで、混合物を蒸発させ、残渣をprep-TLCによって精製し(DCM/MeOH=100:10)、6-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(60 mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 468.2 (M+H)⁺。

工程E：2-(2-メトキシ-5-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホナート

DCM (5 mL)中の6-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(200 mg, 0.427 mmol)、TsCl (97 mg, 0.512 mmol)、DMAP (52 mg, 0.427 mmol)、Et₃N (130 mg, 1.281 mmol)の混合物を、50℃で18 h撹拌した。混合物を水の添加によってクエンチし、DCM (2×20 mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM/MeOH=100:5)、2-(2-メトキシ-5-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホナート(150 mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 622.1 (M+H)⁺。

工程F：6-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

シール菅中のTHF (5 mL)中の2-(2-メトキシ-5-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホナート(150 mg, 0.241 mmol)およびジメチルアミン(H₂O中30%, 1 mL)の混合物を、70℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温へ冷却し、減圧下で蒸発させ、粗製物6-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(140 mg)をオイルとして得、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。LC-MS: m/z 495.0 (M+H)⁺。

工程G：化合物292：6-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DCM (4 mL)中の6-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(140 mg, 0.225 mmol)の溶液へ、BBr₃ (DCM中1M, 1 mL)を滴下した。混合物を次いで室温で2h撹拌した。混合物をMeOHの添加によってクエンチし、減圧下で濃縮し、6-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物294

工程A：(S)-クロロメチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノアート

DCM (5 mL)およびH₂O (5 mL)中の(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(1 g, 4.6 mmol)、クロロメチルスルホクロリダート(912 mg, 5.53 mmol)、NaHCO₃(1.54 g, 18.4 mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。水(20 mL)を添加した。混合物をDCM (3×20 mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物(800 mg)を無色オイルとして得た。

工程B：(S)-4-(3-シクロヘキセニル-5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェニル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノアート

DMF (5 mL)中の3-シクロヘキセニル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物240, 200 mg, 0.504 mmol)、NaI (76 mg, 0.504 mmol)、Cs₂CO₃(330 mg, 1.0 mmol)の混合物へ、(S)-クロロメチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノアート(200 mg, 0.755 mmol)を添加した。混合物を室温で1 h撹拌した。次いで、混合物を水(20 mL)の添加によってクエンチし、EtOAc (2×20 mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=2:1溶出)、所望の生成物(150 mg)を白色固体として得た。

工程C：化合物294：(S)-4-(3-シクロヘキセニル-5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェニル 2-アミノ-3-メチルブタノアート

DCM (5 mL)中の(S)-4-(3-シクロヘキセニル-5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェニル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノアート(150 mg, 0.251 mmol)の溶液へ、TFA (2 mL)を添加した。次いで、混合物を室温で2 h撹拌し、減圧下で蒸発させ、標題化合物を得た。

化合物295

工程A：メチル 2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート

THF (15 mL)中のメチル 2-(4-メトキシフェニル)アセタート(900 mg, 5.0 mmol))の溶液へ、-30℃でLDA (2.5 mL, THF中2mmol/mL)を徐々に添加した。次いで、塩化アセチル(500 mg, 6.5 mmol)を徐々に添加した。反応混合物を-30℃で30min撹拌し、1h、室温にさせた。混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルによって抽出し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物(800 mg)を黄色液体として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

工程B：3-シクロヘキセニル-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (5 mL)中の4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(200 mg, 0.84 mmol)およびメチル 2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート(371.5 mg, 1.67 mmol)の溶液を、100℃で1時間撹拌した。室温へ冷却後、溶媒を真空によって除去し、飽和NaHCO₃をpH＞7まで添加した。沈殿物を濾過し、水(6 mL)およびMeOH (0.5 mL)で洗浄し、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(260 mg)を白色固体として得た。

工程C：3-シクロヘキセニル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

CH₂Cl₂ (1 mL)中の3-シクロヘキセニル-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(50 mg, 0.118 mmol)の溶液へ、0℃でBBr₃ (3 mL, CH₂Cl₂中1 mmol/mL)を徐々に添加した。次いで、反応混合物を一晩撹拌した。反応物を-10℃の氷水でクエンチし、濃縮した。残渣をprep-HPLCによって精製し、標題化合物(15mg)を白色固体として得た。

工程D：ジベンジル 4-(3-シクロヘキセニル-5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェニルホスファート

DMF(5 mL)中の3-シクロヘキセニル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(40 mg, 0.1 mmol)の溶液へ、室温でDMF (1 mL)中のジベンジルクロロメチルホスファート(50 mg,0.15 mmol)およびCs₂CO₃(100 mg, 0.31mmol)を添加した。混合物を80℃へ加温し、一晩撹拌した。反応混合物を室温へ冷却し、次いで水(20 mL)中へ注ぎ、EtOAc (3×20 mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×20mL)およびブライン(20 mL)で洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、EA/DCM=2:3で溶出する、prep TLCによって精製し、標題化合物(20 mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 658.1 (M+H)⁺。

工程E：化合物295：4-(3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェニル二水素ホスファート

MeOH (2 mL)中のジベンジル 4-(3-シクロヘキセニル-5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェニルホスファート(20 mg, 0.03 mmol)の溶液へ、Pd/C (3 mg)を添加した。混合物を室温でH₂下にて10 min撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物(12 mg)を得た。

化合物296

工程A：ジ-tert-ブチル (4-(3-シクロヘキセニル-5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)メチルホスファート

DMF (10 mL)中の3-シクロヘキセニル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物240, 300 mg, 0.75 mmol)の溶液へ、NaH (鉱油中60%ディスパージョン, 75.6 mg, 1.89 mmol)およびTBAB (36 mg, 0.15mmol)を0℃で5 min添加した。次いで、DMF (5 mL)中のジ-tert-ブチルクロロメチルホスファート(250 mg, 1.13 mmol)を添加した。混合物を室温へ加温し、2 h撹拌した。反応混合物を水(20 mL)中へ注ぎ、DCM (3×20 mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×20mL)およびブライン(20 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル:DCM=1:3)、標題化合物(120 mg)を白色固体として得た。

工程B：化合物296：(4-(3-シクロヘキセニル-5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)メチル二水素ホスファート

DCM (2 mL)中のジ-tert-ブチル (4-(3-シクロヘキセニル-5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)メチルホスファート(110 mg, 0.177 mmol)の溶液へ、TFA (1 mL)を添加した。混合物を室温でN₂下にて30 min撹拌した。反応混合物を濾別した。濾過ケークをエーテルで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た。

化合物297

工程A₁：5,7-ジクロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン

オキシ塩化リン(100 mL)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物279のスキームにおいて合成、47.0 g, 104 mmol)の溶液を、還流で16 hr撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を、0℃に冷却されたメタノール(100 mL)へ徐々に添加した。沈殿物を濾過によって収集し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させ、5,7-ジクロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(50 g)を黄色固体として得た。

工程B₁：5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン

0℃のジクロロメタン(400 ml)中の5,7-ジクロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(40 g, 88 mmol)の溶液へ、ナトリウムメトキシド(メタノール中30%, 80 g)を滴下した。結果として生じた混合物を0℃で10 min撹拌した。反応物を、氷水(100 mL)を添加することによってクエンチし、ジクロロメタン(200 mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブライン(200 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をMeOH (50 mL)中に懸濁した。沈殿物を濾過によって収集し、MeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させ、5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(36 g)を黄色固体として得た。

工程A：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(ピリジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン

1,4-ジオキサン(20 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(300 mg, 0.68 mmol)、ピリジン-4-アミン(70 mg, 0.75 mmol)、および二酢酸パラジウム(15mg, 0.068 mmol)、キサントホス(79 mg, 0.136 mmol)およびCs₂CO₃ (443 mg, 1.36 mmol)の混合物を、マイクロ波照射によって窒素雰囲気下で2時間、110℃で加熱した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物2 (40mg, 11.7%収率)を淡黄色固体として得た。LC-MS: m/z 504.2 (M+H)⁺。

工程B：化合物297：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピリジン-4-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1.4-ジオキサン中4M HCl(5 mL)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(ピリジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(40 mg, 0.0.8mmol)の溶液を、r.t.で2時間撹拌した。混合物を低温(＜25℃)で濃縮し、飽和NaHCO₃(8 mL)を添加した。沈殿物を濾過した。濾過ケークをDCM/MeOH (14 mL, 1:6)中に懸濁し、濾過し、MeOH (2 mL)で洗浄し、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピリジン-4-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物298

工程A：イソブチル 2-シクロプロピルアセタート

DMF (50 mL)中の2-シクロプロピル酢酸(1 g, 10 mmol)、1-ヨード-2-メチルプロパン(1.65g, 12 mmol)およびCs₂CO₃ (6.5 g, 20 mmol)の混合物を、80℃で16 h撹拌した。混合物を飽和NH₄Cl中へ徐々に注ぎ、EA (3×100 mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望のエチルイソブチル 2-シクロプロピルアセタート(500 mg)を無色オイルとして得た。

工程B：イソブチル 2-シクロプロピル-3-オキソブタノアート

THF (10 mL)中の2-シクロプロピルアセタート(500 mg, 3.2 mmol)の溶液へ、LDA (THF中1.5 M, 2.5 mL, 3.84 mmol)を-78℃で滴下した。混合物を-78℃で30 min撹拌し、塩化アセチル(326 mg, 4.2 mmol)を滴下した。次いで、混合物をrtで4 h撹拌した。混合物を飽和NH₄Cl中へ徐々に注ぎ、EA (3×20 mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望のイソブチル 2-シクロプロピル-3-オキソブタノアート(380 mg)を褐色オイルとして得た。

工程C：化合物298：6-シクロプロピル-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

ジオキサン(5 mL)および水(1mL)中の2-シクロプロピル-3-オキソブタノアート(327 mg, 1.65 mmol)および3-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(200 mg, 0.825 mmol)の混合物を、115℃でマイクロ波照射下にて2h撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、6-シクロプロピル-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物299

工程A：5-メチル-2,6-ジフェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (2 ml)中の3-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(70 mg, 0.29 mmol)およびメチル 3-オキソ-2-フェニルブタノアート(120 mg, 0.58 mmol)の懸濁液を、N₂保護下で30 min還流した。混合物をRTへ冷却し、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、pH=7へ調節し、所望の生成物を得た。

化合物300

工程A：イソブチル 2-シクロペンチルアセタート

DMF (40 mL)中の2-シクロペンチル酢酸(1 g, 7.8 mmol)、1-ヨード-2-メチルプロパン(1.7 g, 9.36 mmol)およびCs₂CO₃(5.1 g, 15.6 mmol)の混合物を、80℃で16 h撹拌した。混合物を飽和NH₄Cl中へ徐々に注ぎ、EA (3×100 mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望のイソブチル 2-シクロペンチルアセタート(988 mg)を無色オイルとして得た。

工程B：イソブチル 2-シクロペンチル-3-オキソブタノアート

THF (10 mL)中の2-シクロプロピルアセタート(988 mg, 6.33 mmol)の溶液へ、LDA (THF中1.5 M, 4.6 mL, 6.96 mmol)を-78℃で滴下した。混合物を-78℃で30 min撹拌し、塩化アセチル(1.86 g, 23.72 mmol)を滴下した。次いで、混合物をrtで4 h撹拌した。混合物を飽和NH₄Cl中へ徐々に注ぎ、EA (3×20 mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望のイソブチル 2-シクロペンチル-3-オキソブタノアート(700 mg)を無色オイルとして得た。

工程C：化合物300：6-シクロペンチル-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

2-シクロペンチル-3-オキソブタノアート(467 mg, 2.06 mmol)および3-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(250 mg, 1.03 mmol)をAcOH (10mL)中に溶解した。混合物を95℃へ4h加温し。室温へ冷却後、固体を濾過によって収集し、EtOAcで洗浄し、6-シクロペンチル-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(120 mg)を得た。

化合物301

工程A：6-(3-アミノフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

ジオキサン/H₂O (5 mL/1 mL)中の6-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物305のスキームにおいて合成、100 mg, 0.194 mmol)および(3-アミノフェニル)ボロン酸(53 mg, 0.386 mmol)の溶液へ、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(28 mg, 0.0344 mmol)および炭酸ナトリウム(42 mg, 0.396 mmol)を添加した。反応混合物を次いで窒素雰囲気下で一晩還流した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(メタノール: ジクロロメタン=1/20)、5-メチル-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(35 mg, 34.3%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 530.1 (M+H)⁺。

工程B：化合物301：6-(3-アミノフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

CF₃COOH (2 mL)中の6-(3-アミノフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(35 mg, 0.1 mmol)の混合物を、60℃へ3 h加熱した。混合物を室温へ冷却し、真空中で濃縮し、6-(3-アミノフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物302

工程A：エチル 2-モルホリノ-3-オキソブタノアート

CH₃CN (20mL)およびK₂CO₃ (3.01g, 54mmol)中のモルホリン(0.95g, 27mmol)の溶液へ、エチル 2-クロロ-3-オキソブタノアート(2g, 27mmol)を2hにわたって滴下した。添加後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=5/1)、エチル 2-モルホリノ-3-オキソブタノアート(1.5g)を得た。LC-MS: m/z 216.3 (M+H)⁺。

工程B：化合物302：5-メチル-6-モルホリノ-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (20 ml)およびキシレン(20mL)中のメチルエチル 2-モルホリノ-3-オキソブタノアート(500mg, 2.3mmol)、3-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(565mg, 2.3 mmol)の溶液を、140℃へ16h加熱した。反応混合物を濃縮し、5-メチル-6-モルホリノ-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物303

工程A：6-(2-メトキシピリジン-4-イル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1,4-ジオキサン/水(10 mL/1 mL)中の6-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物305のスキームにおいて合成、200 mg, 0.39 mmol)および2-メトキシピリジン-4-イルボロン酸(178 mg, 1.16 mmol)、PdCl₂(dppf) (28 mg, 0.04 mmol)およびNa₂CO₃ (82 mg, 0.78 mmol)の懸濁液を、撹拌し、N₂雰囲気下で85℃へ16 h加熱した。反応物を次いでRTへ冷却し、濾過した。暗色濾液を真空中で濃縮した。残渣を、PE/EA (4/1)で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(40 mg, 18%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 546.3 (M+H)⁺。

工程B：5-メチル-6-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

6-(2-メトキシピリジン-4-イル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(40 mg, 0.07 mmol)およびMeOH中HCl (0.5 mol, 1 mL, 0.5 mmol)の混合物を、RTで1 h撹拌した。混合物を次いで乾燥まで濃縮した。残渣を濃塩酸(10 mL)中へ溶解し、100℃で72 h撹拌した。反応混合物を濃縮し、所望の生成物を得た。

化合物304

AcOH (100 mL)中のエチル 3-オキソブタノアート(18.7 g, 0.143 mol)および3-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(化合物305のスキームにおいて合成、17.5 g, 0.072 mol)の混合物を、95℃で4h撹拌した。室温へ冷却後、固体を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させ、5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(15 g, 68%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 309.1 (M+H)⁺。

工程B：5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン

乾燥DMF (50 mL)中の5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物305のスキームにおいて合成、6.5 g, 21.1 mmol)の溶液へNaH (鉱油中60%ディスパージョン, 1.7 g, 42.5 mmol)を小分けして0℃で添加した。添加後、混合物を0℃で1 h撹拌した。次いで、SEM-Cl (5.3 g, 31.7 mmol)を添加し、混合物を室温へ加温し、一晩撹拌した。反応混合物を水(200 mL)中へ注ぎ、EtOAc (3×200 mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×300 mL)およびブライン(300 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル :PE=2:1)、標題化合物(3.8 g, 41%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 439.1 (M+H)⁺。

工程C：6-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン

DCM (30 mL)中の5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン(3.4 g, 7.76 mmol)の溶液へ、NBS (1.3 g, 7.76 mmol)およびEt₃N (0.82 g, 7.76 mmol)を添加した。結果として生じた混合物を周囲温度で3時間撹拌した。次いで、混合物を水(30 mL)で洗浄し、水層をDCM (30 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル :PE=2:1)、標題化合物(3.1 g, 78%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 517.2 (M+H)⁺。

工程D：5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-6-(ピリジン-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン

1.4-ジオキサン(5 mL)およびH₂O (0.5 mL)中の6-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン(100 mg, 0.19 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(59 mg, 0.288 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (21 mg, 0.029 mmol)およびNa₂CO₃ (41 mg, 0.386 mmol)の混合物を、100℃でN₂下にて2 h撹拌した。反応混合物を次いでr.t.へ冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、prep TLCによって精製し、5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-6-(ピリジン-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン(50 mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 516.0 (M+H)⁺。

工程E：化合物304：5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-6-(ピリジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DCM (3 mL)中の5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-6-(ピリジン-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン(50mg, 0.097 mmol)の溶液へ、TFA (1 mL)を添加した。混合物を周囲温度で2 h撹拌した。次いで、混合物を乾燥まで濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共に撹拌し、標題化合物を得た。

化合物305

工程A：3-オキソ-3-フェニル-2-(ピペリジン-1-イル)プロパンニトリル

THF (200 mL)中の2-(ピペリジン-1-イル)アセトニトリル(7.8 g, 62 mmol)および安息香酸メチル(9.4 g, 68 mmol)の混合物へ、0℃でNaHMDS (THF中2M, 46 mL, 1.2 eq.)を添加した。混合物をr.t.で一晩撹拌した。反応混合物をEA (300 mL)で希釈し、飽和NH₄Clでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の3-オキソ-3-フェニル-2-(ピペリジン-1-イル)プロパンニトリルを白色固体として得た。LC-MS: m/z 229.1 (M+H)⁺。

工程B：3-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン

EtOH/AcOH (5/1, 30 mL/6 mL)中の3-オキソ-3-フェニル-2-(ピペリジン-1-イル)プロパンニトリル(5 g, 21.902 mmol)およびヒドラジン(3.3 g, 65.706 mmol)の混合物を、16h還流した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (50 mL)中に溶解し、10% NaHCO₃で中和した。有機相を分離し、水相をEA (50 mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=1/3)、3-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(2.2g)を白色固体として得た。

工程C：5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

酢酸(5 mL)中の3-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(8.43 g, 34.8 mmol)およびメチル 3-オキソブタノアート(9 g, 69.2 mmol)の混合物を、2h加熱還流した。混合物を室温へ冷却した。懸濁液を濾別した。結果として生じた固体を水および冷メタノールで洗浄し、5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(7.9 g, 74%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 309.2 (M+H)⁺。

工程D：5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

N,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)中の5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(5.5 g, 17.9 mmol)の混合物へ、水素化ナトリウム(1.4 g, 35.8 mmol)を0℃で徐々に添加した。添加後、混合物を0℃で1 h撹拌した。(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(3.6 g, 21.7 mmol)を添加した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチル(50 mL)で3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(メタノール:ジクロロメタン=1:20)、5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(2.5 g, 35%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 439.2 (M+H)⁺。

工程E：6-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

室温のジクロロメタン(20 mL)中の5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4- ((2-(トリメチルシリル)エトキシ)-メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(1.2 g, 2.74 mmol)およびトリエチルアミン(0.32 g, 3.16 mmol)の混合物へ、室温のN-ブロモスクシンイミド(0.58 g, 3.47 mmol)を添加した。次いで、混合物を室温で2 h撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(メタノール:ジクロロメタン=1:20)、6-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(1.3 g, 80 %収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 519.2, 517.2 (M+H)⁺。

工程F：4-(5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)ベンズアミド

ジオキサン/H₂O (5 mL/1 mL)中の6-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(100 mg, 0.194 mmol)および(4-カルバモイルフェニル)ボロン酸(48.3 mg, 0.293 mmol)の溶液へ、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(28 mg, 0.0344 mmol)および炭酸ナトリウム(42 mg, 0.396 mmol)を添加した。反応混合物を次いで窒素雰囲気下で一晩還流した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(メタノール: ジクロロメタン=1/20)、4-(5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)ベンズアミド(60 mg, 55%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 558.3 (M+H)⁺。

工程G：化合物305：4-(5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)ベンズアミド

CF₃COOH (2 mL)中の4-(5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)ベンズアミド(60 mg, 0.11 mmol)の混合物を、60℃へ3 h加熱した。混合物を室温へ冷却し、真空中で濃縮し、溶媒を除去した。結果として生じた残渣を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物306

工程A：5-メチル-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

ジオキサン/H₂O (5 mL/1 mL)中の6-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物305のスキームにおいて合成、100 mg, 0.194 mmol)および(4-(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(78 mg, 0.386 mmol)の溶液へ、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(28 mg, 0.0344 mmol)および炭酸ナトリウム(42 mg, 0.396 mmol)を添加した。反応混合物を次いで窒素雰囲気下で一晩還流した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(メタノール: ジクロロメタン=1/20)、5-メチル-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(60 mg, 52.6%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 593.3 (M+H)⁺。

工程B：化合物306：5-メチル-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

CF₃COOH (2 mL)中の5-メチル-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(60 mg, 0.1 mmol)の混合物を、60℃へ3 h加熱した。混合物を室温へ冷却し、真空中で濃縮し、溶媒を除去した。結果として生じた残渣を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、5-メチル-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物307

工程A：6-(4-アミノフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1.4-ジオキサン/水(10 mL/1 mL)中の6-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物305のスキームにおいて合成、100 mg, 0.19 mmol)、4-アミノフェニルボロン酸塩酸塩(60 mg, 0.58 mmol)、PdCl₂(dppf) (8.4 mg, 0.02 mmol)およびNa₂CO₃ (55 mg, 0.78 mmol)の懸濁液を、撹拌し、N₂雰囲気下において85℃へ16 h加熱した。反応物を次いでRTへ冷却し、濾過した。暗色濾液を真空中で濃縮した。残渣を、PE/EA (4/1)で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(30 mg, 29%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 530.3 (M+H)⁺。

工程B：6-(4-アミノフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

tert-ブチル 4-(5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(40 mg, 0.07 mmol)およびMeOH中HCl (0.5 mol, 10 mL, 5 mmol)の混合物を、RTで1 h撹拌した。混合物を濃縮し、所望の生成物を得た。

化合物308

工程A：N-(4-(5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェニル)アセトアミド

1.4-ジオキサン/水(10 mL/1 mL)中の6-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物305のスキームにおいて合成、100 mg, 0.19 mmol)および4-アセトアミドフェニルボロン酸(100 mg, 0.58 mmol)、PdCl₂(dppf) (8.4 mg, 0.02 mmol)およびNa₂CO₃ (55 mg, 0.78 mmol)の懸濁液を、撹拌し、N₂雰囲気下で85℃へ16 h加熱した。反応物を次いでRTへ冷却し、濾過した。暗色濾液を真空中で濃縮した。残渣を、PE/EA (4/1)で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(20 mg, 18%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 572.3 (M+H)⁺。

工程B：N-(4-(5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェニル)アセトアミド

N-(4-(5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェニル)アセトアミド(20 mg, 0.03 mmol)およびMeOH中HCl (0.5 mol, 10 mL, 5 mmol)の混合物を、RTで1 h撹拌し、所望の生成物を得た。

化合物309

工程A：6-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

濃塩酸(10 mL)中の6-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物358, 40 mg, 0.10 mmol)の混合物を、100℃で48 h撹拌し、所望の生成物を得た。

化合物310

工程A：エチル 3-オキソ-2-(チアゾール-4-イル)ブタノアート

THF (10 mL)中のエチル 2-(チアゾール-4-イル)アセタート(500 mg, 2.92 mmol)の溶液へ、LDA (THF中1.5 M, 2.3 mL, 3.5 mmol)を-30〜-35℃で滴下した。混合物を-30〜-35℃で30 min撹拌し、無水酢酸(360 mg, 3.5 mmol)を滴下した。次いで、混合物を室温へ加温し、6h撹拌した。混合物を飽和NH₄Cl中へ注ぎ、EA (3×10 mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望のエチル 3-オキソ-2-(チアゾール-4-イル)ブタノアートを褐色オイル(500 mg, 80%収率)として得た。

工程B：化合物310：5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-6-(チアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (5 mL)中の3-オキソ-2-(チアゾール-4-イル)ブタノアート(200 mg, 0.94 mmol)および3-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(227 mg, 0.94 mmol)の混合物を、95℃で2 h撹拌し、標題化合物を得た。

化合物311

工程A：エチル 2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-3-オキソブタノアート

EtOH (10 mL)中のピペリジン-4-オール(200 mg, 2.0 mmol)およびTEA (0.3 mL, 2.4 mmoL)の溶液へ、エチル 2-クロロ-3-オキソブタノアート(442 mg, 2.4 mmol)を0℃で滴下した。混合物を40℃で18 h撹拌した。混合物を濃縮し、PE/EA (4/1)で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色固体(120 mg, 26%収率)として得た。LC-MS: m/z 230.2 (M+H)⁺。

工程B：6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (5 mL)中の3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(116 mg, 0.66 mmol)およびエチル 2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-3-オキソブタノアート(120 mg, 0.66 mmol)の混合物を、100℃で1 h撹拌した。AcOHの除去後、10%のNaHCO₃を添加し、所望の生成物を得た。

化合物312

工程A：メチル 2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソペンタノアート

THF (20 mL)中のメチル 2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソペンタノアート(2.0 g, 11.10 mmol.)の溶液へ、LDA (THF中2.0 M, 6.6 mL, 13.32 mmol)を-78℃で滴下した。混合物を-78℃で30 min撹拌し、塩化プロピオニル(1.1 mL, 13.32 mmol)を滴下した。次いで、混合物をRTへ徐々に加温し、10 min撹拌した。混合物を飽和aq. NH₄Clへ徐々に注ぎ、EA (30 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物を黄色オイル(4.0 g, 粗製)として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 237.2 (M+H)⁺。

工程B：5-エチル-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (10 mL)中の3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(1.3 g, 4.25 mmol)およびメチル 2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソペンタノアート(1.3 eq.)の混合物を、100℃で1 h撹拌した。AcOHの除去後、10%のNaHCO₃を添加し、所望の生成物を得た。

化合物313

工程A：2-(6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトニトリル

アセトニトリル(30 mL)中の5-(クロロメチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物340のスキームにおいて合成、230 mg, 0.52 mmol)、TMSCN (77.4 mg, 0.78 mmol)およびCs₂CO₃(338.8 mg, 1.04 mmol)の溶液を、還流で8 h撹拌した。反応物を次いでRTへ冷却し、濾過した。暗色濾液を真空中で濃縮し、所望の生成物を褐色固体として得た。

化合物314

工程A：6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボアルデヒド

DCM (100 mL)中の5-(ヒドロキシメチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(900 mg, 2.12 mmol)およびPCC (化合物338のスキームにおいて合成、688 mg, 3.18 mmol)の混合物を、RTで一晩撹拌した。混合物を濾過し、DCMで洗浄し、真空中で濃縮し、所望の生成物を黄色固体(900 mg, 100%)として得た。LC-MS: m/z 422.2 (M+H)⁺。

工程B：(E)-6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボアルデヒドオキシム

EtOH/H₂O (90 ml/10 mL)中の6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボアルデヒド(1.0 g, 2.37 mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.8 g, 26.1 mmol)および水酸化ナトリウム(104 mg, 2.61 mmol)の溶液を、RTで一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、DCM/MeOH (30/1)で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色固体(330 mg, 32%収率)として得た。LC-MS: m/z 437.2 (M+H)⁺。

工程C：6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボニトリル

DCM (10 mL)中の(E)-6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボアルデヒドオキシム(150 mg, 0.34 mmol)の溶液に、塩化チオニル(0.2 mL, 3.44 mmol)をRTで3 h滴下した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO₃で洗浄し、DCM (30 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得た。

化合物315

工程A：6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボキサミド

MeOH (10 ml)中の6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボニトリル(化合物314, 40 mg, 0.10 mmol)の溶液に、過酸化水素(30%, 32.5 mg, 0.96 mmol)および水酸化ナトリウム(1N, 38.4 mg, 0.96 mmol)を添加した。結果として生じた混合物を40℃で1 h撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウムを添加し、所望の生成物を得た。

化合物316

工程A：3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (50 mL)中のメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(184 mg, 0.76 mmol)および4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(200 mg, 0.76 mmol, 化合物272のスキームにおいて合成)の混合物を、100℃で1h撹拌し、標題化合物2を得た。

化合物317

工程A：メチル 2-(6-ニトロピリジン-3-イル)-3-オキソブタノアート

DMSO (20 mL)中の5-クロロ-2-ニトロピリジン(3.2 g, 20 mmol)の溶液へ、メチル 3-オキソブタノアート(3.5 g, 30 mmol)およびK₂CO₃ (5.5 g, 40 mmol)を添加した。混合物を110℃で8h撹拌した。混合物をr.t.へ冷却し、H₂O (60 mL)中へ注ぎ、EA (3×50 mL)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物2を黄色固体(470 mg, 10%収率)として得た。LC-MS: m/z 239.0 (M+H)⁺。

工程B：3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-5-メチル-6-(6-ニトロピリジン-3-イル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (8 mL)中の中間体2 (470 mg, 2.0 mmol)および4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(521 mg, 2.0 mmol, 化合物272のスキームにおいて合成)の混合物を、100℃で1h撹拌した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、濃縮し、飽和NaHCO₃溶液でpH = 7まで中和した。沈殿物を濾別し、EA (3×2 mL)で洗浄し、標題化合物3を黄色固体(400 mg, 45%収率)として得た。

工程C：6-(6-アミノピリジン-3-イル)-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

MeOH (8 mL)中の中間体3 (390 mg, 0.09 mmol)の溶液へ、Pd/C (10 mg)を添加した。混合物をr.t.でH₂雰囲気下にて一晩撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(DCM/MeOH 20:1)、標題化合物4を黄色固体(270 mg, 74%収率)として得た。LC-MS: m/z 422.9 (M+H)⁺。

工程D：3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

EtOH (5 mL)中の中間体4 (270 mg, 0.6 mmol)の溶液へ、2-クロロアセトアルデヒド(水中40%, 0.3 mL)およびNaHCO₃ (161 mg, 1.9 mmol)を添加した。混合物を2h還流した。混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をDCM (10 mL)中に溶解し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物5を得た。

化合物318

工程A：5-メチル-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (2 ml)中のメチル 3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(200 mg, 0.8 mmol)およびメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(200 mg, 0.85 mmol)の懸濁液を、N₂保護下で30 min還流した。混合物をRTへ冷却し、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、pH=7へ調節した。沈殿物を濾過によって収集し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させ、所望の生成物を黄色固体(50 mg, 62%収率)として得た。LC-MS: m/z 429.2 (M+H)⁺。

工程B：4,5-ジメチル-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

周囲温度のDMF (2 ml)中の5-メチル-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(34 mg, 0.08 mmol)およびCs₂CO₃ (26 mg, 0.08 mmol)の溶液へ、MeI (22 mg, 0.16 mmol)を滴下した。混合物を周囲温度で4 h撹拌した。混合物をRTへ冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、DCM (3×30 mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物を得た。

化合物319

THF (300mL)中のメチル 2-(キノリン-6-イル)アセタート(10 g, 49.7mmol)の溶液へ、LDA (THF中1.5 M, 39.8mL, 59.7mmol)を-30〜-35℃で滴下した。混合物を-30〜-35℃で30 min撹拌し、2-(ベンジルオキシ)アセチルクロリド(9.15g, 49.7mol)を滴下した。次いで、混合物をr.t.で6h撹拌した。混合物を飽和NH₄Clへ徐々に注ぎ、EA (50 mL x 3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望のメチル 4-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアートを褐色オイル(13.6 g, 80%収率)として得た。LC-MS: m/z 350.2 (M+H)⁺。

工程B：5-((ベンジルオキシ)メチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(8.6g, 0.024mol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(5.64g, 0.024mol)の混合物を、AcOH (300ml)中に溶解した。混合物を、4h、95℃へ加温した。室温へ冷却後、沈殿物を濾過し、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させ、5-((ベンジルオキシ)メチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(10g, 78%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 535.2 (M+H)⁺。

工程C：化合物319：5-((ベンジルオキシ)メチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DCM (100ml)中の5-((ベンジルオキシ)メチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(10g, 18.7mmol)の溶液へ、0℃でBCl₃ (25ml, 25mmol, DCM中1.0M)を添加した。結果として生じた混合物を0℃で4時間撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし、濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルと共に30min撹拌し、5-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物320

DCM (3ml)中の5-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物319, 500mg, 1.126mmol,)の懸濁液へ、0℃でSOCl₂ (670mg, 5.631mmol)を滴下した。結果として生じた混合物を次いで室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させた。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM:MeOH=20:1)、5-(クロロメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(300mg)を得た。LC-MS: m/z 463.1 (M+H)⁺。

工程B：化合物320：5-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DMF (10mL)中の5-(クロロメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(100mg, 0.22mmol)の溶液へ、1H-ピラゾール(30mg, 0.433mmol)、K₂CO₃ (60mg. 0.433mmol)およびKI (5mg, 0.03mmol)を添加した。混合物を80℃で2h撹拌し、5-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物321

工程A：2-(7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトニトリル

CH₃CN (10mL)中の5-(クロロメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物320のスキームにおいて合成、1g, 22mmol)の溶液へ、K₂CO₃(600mg. 4.33mmol)およびNaCN (100mg, 22 mmol)を添加した。混合物をr.t.で2h撹拌した。反応混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥まで真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(メタノール:ジクロロメタン= 1:10)、2-(7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトニトリル(600mg, 61%収率)を得た。LC-MS: m/z 454.2 (M+H)⁺。

工程B：化合物321：5-((1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

ブタン-1-オール(10mL)中の2-(7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトニトリル(170mg, 0.375mmol)の溶液へ、K₂CO₃ (60mg. 0.433mmol)およびホルモヒドラジド(225mg, 3.75mmol)を添加した。混合物を160℃でマイクロ波照射下にて2h撹拌し、5-((1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物322

工程E：化合物322：3-((7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン

DMF (6 mL)中のヒダントイン(324 mg, 3.24 mmol)の混合物へ、NaH (鉱油中60%ディスパージョン, 143 mg, 3.56 mmol)を小分けして0℃で添加した。添加後、混合物を0℃で30 min撹拌した。次いで、5-(クロロメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(150 mg, 0.324 mmol、化合物278のスキームにおいて合成)を、混合物中へ添加した。反応混合物を80℃へ加温し、一晩撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、EAと混合し、標題化合物を得た。

化合物323

工程A：3-(4-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン

DMF (10 mL)中のイミダゾリジン-2,4-ジオン(500 mg, 5 mmol)の溶液へ、NaH (鉱油中60%ディスパージョン, 240 mg, 6 mmol)を小分けして0℃で添加した。添加後、混合物を0℃で40 min撹拌した。次いで、PMBBr (1.0 g, 5mmol)を滴下した。結果として生じた混合物を80℃へ加温し、一晩撹拌した。反応物をブライン(30 mL)でクエンチした。懸濁液を濾別した。濾過ケークをブラインおよびEAで洗浄し、次いで真空中で乾燥させ、標題化合物(430 mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 221.1 (M+H)⁺。

工程B：3-(4-メトキシベンジル)-1-((7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン

DMF (6 mL)中のヒダントイン(124 mg, 0.562 mmol)の混合物へ、NaH (鉱油中60%ディスパージョン, 27 mg, 0.674 mmol)を小分けして0℃で添加した。添加後、混合物を0℃で30 min撹拌した。次いで、5-(クロロメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(130 mg, 0.281 mmol、化合物278のスキームにおいて合成)を、混合物中へ添加した。反応混合物を80℃へ加温し、一晩撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、次いでEAと混合した。混合物を濾別した。濾過ケークをprep HPLCによって精製し、標題化合物(100 mg)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 647.0 (M+H)⁺。

工程C：化合物323：1-((7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン

TFA (2 mL)中の3-(4-メトキシベンジル)-1-((7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)イミダゾリジン-2,4-ジオンおよびCF₃SO₃H (0.5 mL)の混合物を、一晩加熱還流した。反応混合物を室温へ冷却し、aq. NaHCO₃でpH=7〜8へクエンチし、標題化合物を得た。

化合物324

工程A：化合物324：5-((2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DMF (3 mL)中の5-(クロロメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(100 mg, 0.216 mmol、化合物278のスキームにおいて合成)、イミダゾリジン-2-オン(93 mg, 1.08 mmol)およびK₂CO₃(136 mg, 0.259 mmol)の混合物を、80℃へ加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をブラインでクエンチし、次いでEAと混合し、標題化合物を得た。

化合物325

工程A：3-(3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DMF (5 mL)中の7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボン酸(化合物329のスキームにおいて合成、100 mg, 0.2 mmol)の溶液へ、メタンアミン塩酸塩(16 mg, 0.2 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(91 mg, 0.2 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(65 mg, 0.5 mmol)を添加した。混合物をr.t.で30 min撹拌した。混合物をH₂O (15 mL)で希釈し、DCM (3×15 mL)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物2を得た。

化合物326

工程C：6-(5,7-ジクロロ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン

POCl₃ (180 mL)中の2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン(18 g, 42 mmol, 化合物275)、DMAP (1 g)およびPCl₅ (80 mg)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。室温へ冷却後、溶媒を真空によって除去した。残渣を0℃冷却した。MeOH (60mL)を添加し、反応物をクエンチした。結果として生じた混合物をDCM (450 ml)で希釈し、飽和NaHCO₃ (150 ml)およびブライン(100 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、6-(5,7-ジクロロ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリンの粗生成物(13 g)を得、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。LC-MS: m/z 467.1 (M+H)⁺。

工程D：6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン

0℃に冷却されたDCM/MeOH (200 mL, 1:1)中の6-(5,7-ジクロロ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(13.0 g, 粗製, 27.8 mmol)の溶液へ、ナトリウムメトキシド(14.9 mL, メタノール中5.0 M)を滴下した。次いで、混合物を0℃で1時間撹拌した。飽和NH₄Cl (150 mL)を添加し、反応物をクエンチした。結果として生じた混合物をDCM (500 mL)で抽出し、ブライン(150 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(DCM/MeOH= 40:1)、6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(9.0 g)を淡黄色固体として得た。

工程E：N-(7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)シクロプロパンカルボキサミド

1,4-ジオキサン(10 mL)中の6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(100 mg, 0.216 mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(55.2 mg, 0.65 mmol)、酢酸パラジウム(II)(9.7 mg, 0.04 mmol)、キサントホス(37.5 mg, 0.06 mmol)および炭酸ナトリウム(140.8 mg, 0.43 mmol)の混合物を、100℃でN₂下にて12 h撹拌し、所望の生成物を得た。

化合物327

工程A：N-(7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)プロピオンアミド

1,4-ジオキサン(10 mL)中の6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(化合物326のスキームにおいて合成、100 mg, 0.216 mmol)、プロピオンアミド(47.4 mg, 0.65 mmol)、酢酸パラジウム(II)(9.7 mg, 0.04 mmol)、キサントホス(37.5 mg, 0.06 mmol)および炭酸ナトリウム(140.8 mg, 0.43 mmol)の混合物を、100℃でN₂下にて12 h撹拌し、所望の生成物を得た。

化合物328

工程A：N-((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボキサミド

DMF (5 mL)中の7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボン酸(化合物329のスキームにおいて合成、100 mg, 0.2 mmol)の溶液へ、(1H-ピラゾール-3-イル)メタンアミン(23 mg, 0.2 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(91 mg, 0.2 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(65 mg, 0.5 mmol)を添加した。混合物をr.t.で30 min撹拌した。混合物をH₂O (15 mL)で希釈し、DCM (3×15 mL)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物2を得た。

化合物329

THF (60 mL)中のメチル 2-(キノリン-6-イル)アセタート(10.0 g, 49.7 mmol)の溶液へ、-78℃でLDA (THF中2.0 mol/L, 29.8 mL)およびHMPA (1.8 g, 9.9 mmol)を滴下した。添加後、混合物を-78℃で0.5 h撹拌した。混合物を次いで-78℃へ冷却した。乾燥THF (10 mL)中の2-(ベンジルオキシ)アセチルクロリド(11.0 g, 59.6 mmol)を徐々に添加し、r.t.で一晩撹拌した。反応混合物をEA (60 mL)で希釈し、NH₄Cl溶液でクエンチし、EA (3×60 mL)で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/PE=1/4)、標題化合物2 (8.6 g, 48%収率)を得た。LC-MS: m/z 350.1 (M+H)⁺。

AcOH (100 mL)中のメチル 4-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(8.6 g, 24.6 mmol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(5.8 g, 24.6 mol)の混合物を、100℃で4h撹拌した。室温へ冷却後、沈殿物を濾過し、EA (3×10 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物3を黄色固体(10.0 g, 78%収率)として得た。LC-MS: m/z 535.2 (M+H)⁺。

工程C：5-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DCM (100 mL)中の中間体3 (10.0 g, 18.7 mmol)の溶液へ、0℃でBCl₃ (DCM中1.0 mol/L, 25 mL)を添加した。結果として生じた混合物を0℃で4 h撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし、蒸発させた。残渣を10% NaHCO₃(10 mL)水溶液およびEA (10 mL)と共に30 min撹拌した。沈殿物を濾別し、EA (3×2 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物4 (8.0 g, 96%収率)を得た。LC-MS: m/z 445.1 (M+H)⁺。

工程D：7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボアルデヒド

1,2-ジクロロエタン(50 mL)中の中間体4 (4.4 g, 10 mmol)の溶液へ、MnO₂ (8.7 g, 100 mmol)を添加した。混合物を2日間還流した。反応物をr.t.へ冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物5を褐色固体(1.5 g, 34%収率)として得た。LC-MS: m/z 443.1 (M+H)⁺。

工程E：7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボン酸

DMSO/H₂O (5 mL/5 mL)中の中間体5 ( 415 mg, 0.9 mmol)およびNaH₂PO₄ (702 mg, 4.5 mmol)の溶液へ、0℃で亜塩素酸ナトリウム(1 mL H₂O中203 mg, 2.3 mmol)を添加した。添加後、混合物をr.t.で1h撹拌し、H₂O (10 mL)中へ注いだ。沈殿物を濾別し、MeOH (3×1 mL)で洗浄し、真空中で乾燥させ、標題化合物6を褐色固体(300 mg, 73%)として得た。LC-MS: m/z 459.1 (M+H)⁺。

工程F：N-(2-ヒドロキシエチル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボキサミド

DMF (5 mL)中の中間体6 (140 mg, 0.3 mmol)の溶液へ、2-アミノエタノール(22 mg, 0.4 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(137 mg, 0.4 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(97 mg, 0.8 mmol)を添加した。混合物をr.t.で30 min撹拌した。混合物をH₂O (15 mL)で希釈し、DCM (3×15 mL)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物7を得た。

化合物330

工程E：化合物330：6-(4-アミノキナゾリン-6-イル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

中間体5 (170mg, 0.41mmol、化合物245のスキームにおいて合成)およびホルムアミド(5mL)の混合物を、180℃でマイクロ波照射下にて2h撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物6を得た。

化合物331

工程A：メチル 2-(キノキサリン-6-イル)アセタート

メタノール(20 mL)中の2-(キノキサリン-6-イル)酢酸(1.0 g, 5.31 mmol)へ、0℃で濃H₂SO₄ (1.0 mL)を徐々に添加し、混合物を一晩還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEA中に溶解した。有機溶液を飽和水性NaHCO₃およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、PE/ EA=4/1で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色オイル(0.47 g, 43%収率)として得た。LC-MS: m/z 203.2 (M+H)⁺。

工程B：メチル 3-オキソ-2-(キノキサリン-6-イル)ブタノアート

THF (20 mL)中のメチルメチル 2-(キノキサリン-6-イル)アセタート(0.45 g, 2.23 mmol)の溶液へ、LDA (THF中2.0 M, 1.4 mL, 2.90 mmol)を-40℃で滴下した。混合物を-78℃で30 min撹拌し、塩化アセチル(0.17 mL, 2.33 mmolo)を滴下した。次いで、混合物をRTへ徐々に加温し、10 h撹拌した。混合物を飽和aq. NH₄Clへ徐々に注ぎ、EA (30 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物を黄色オイル(0.40 g, 88%収率)として得た。LC-MS: m/z 245.2 (M+H)⁺。

工程C：5-メチル-2,3-ジフェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (5 mL)中の3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(100 mg, 0.42 mmol)およびメチルメチル 3-オキソ-2-(キノキサリン-6-イル)ブタノアート(135 mg, 0.55 mmol)の混合物を、100℃で1 h撹拌した。AcOHの除去後、10%のNaHCO₃を添加し、所望の生成物を得た。

化合物332

工程D：N,N-ジメチル-2-(4-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)アセトアミド

DMF (5 mL)中の中間体4 (80 mg, 0.2 mmol, 化合物237)の溶液へ、2-ブロモ-N,N-ジメチルアセトアミド(34 mg, 0.2 mmol)およびK₂CO₃ (56 mg, 0.4 mmol)を添加した。混合物を60℃で3h撹拌した。混合物をH₂O (15 mL)中へ注ぎ、DCM (3×10 mL)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物5を得た。

化合物333

工程A：メチル 2-(6-メトキシピリジン-3-イル)アセタート

MeOH (20 mL)中の2-(6-メトキシピリジン-3-イル)酢酸(1.0 g, 5.98 mmol)へ、-10℃で塩化チオニル(4.0 mL, 55.1 mmol)を徐々に添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をDCM中に溶解した。溶液を飽和水性NaHCO₃およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、PE/ EA =4/1で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色オイル(1.0 g, 92%収率)として得た。LC-MS: m/z 182.2 (M+H)⁺。

工程B：メチル 2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-オキソブタノアート

THF (20 mL)中のメチル 2-(6-メトキシピリジン-3-イル)アセタート(0.5 g, 2.76 mmol)の溶液へ、LDA (THF中2.0 M, 1.8 mL, 3.58 mmol)を-78℃で滴下した。混合物を-78℃で30 min撹拌し、塩化アセチル(0.2 mL, 3.31 mmol)を滴下した。次いで、混合物をRTへ徐々に加温し、10 min撹拌した。混合物を飽和aq. NH₄Clへ徐々に注ぎ、EA (30 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物を黄色オイル(0.76 g, 粗製)として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 224.2 (M+H)⁺。

工程C：6-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (5 mL)中の3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(150 mg, 1.06 mmol)およびメチル 2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-オキソブタノアート(309 mg, 1.38 mmol)の混合物を、100℃で1 h撹拌した。減圧下でのAcOHの除去後、10%のNaHCO₃を添加し、所望の生成物を得た。

化合物334

工程A：メチル 2-(ベンゾフラン-5-イル)アセタート

MeOH (40 mL)中の2-(ベンゾフラン-5-イル)酢酸(350 mg, 2 mmol)の溶液へ、1滴の濃H₂SO₄を添加した。混合物を3h還流した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (30 mL)中に溶解し、10% NaHCO₃水溶液およびブラインで洗浄し、無水MgSO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、中間体2を無色オイル(340 mg, 90%収率)として得、これを精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 191.0 (M+H)⁺。

工程B：メチル 2-(ベンゾフラン-5-イル)-3-オキソブタノアート

THF (20 mL)中の中間体2 (340 mg, 1.8 mmol)の溶液へ、LDA (THF中2 mol/L, 1.1 mL)を-40℃で滴下した。混合物を-40℃で30 min撹拌した後、塩化アセチル(173 mg, 2.2 mmol)を滴下した。混合物を次いでr.t.で3h撹拌した。混合物をEA (20 mL)で希釈し、飽和NH₄Cl水溶液でクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製中間体3を黄色オイル(250 mg, 60%収率)として得、これを精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 233.0 (M+H)⁺。

工程C：6-(ベンゾフラン-5-イル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (10 mL)中の中間体3 (110 mg, 0.47 mmol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(120 mg, 0.51 mmol)の混合物を、100℃で1h撹拌した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、所望の生成物4を得た。

化合物335

工程A：エチル 2-(3-ブロモ-4-ニトロフェニル)-3-オキソブタノアート

DMSO (50 mL)中の2-ブロモ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン(6.6 g, 30 mmol)、エチル 3-オキソブタノアート(7.8 g, 60 mmol)およびK₂CO₃ (12.46 g, 90 mmol)を、60℃で16 h撹拌した。混合物を1M HClでpH=7へ酸性化し、EA (50mL×3)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=3/1)、所望の生成物を黄色固体(7.6 g, 77%収率)として得た。LC-MS: m/z 331.2 (M+H)⁺。

工程B：6-(3-ブロモ-4-ニトロフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (20 mL)中の3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(4.6 g, 19.6 mmol)およびエチル 2-(3-ブロモ-4-ニトロフェニル)-3-オキソブタノアート(7.2 g, 21.8 mmol)の懸濁液を、N₂保護下で30 min還流した。混合物をRTへ冷却し、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、pH=7へ調節した。沈殿物を濾過によって収集し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させ、所望の生成物を黄色固体(9.0 g, 92%収率)として得た。LC-MS: m/z 502.2 (M+H)⁺。

工程C：5-メチル-6-(4-ニトロ-3-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

THF (50 ml)中の6-(3-ブロモ-4-ニトロフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(3.0 g, 6.0 mmol)、エチニルトリメチルシラン(1.18 g, 12.0 mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂ (42 mg, 0.6 mmol)、CuI (228 mg, 1.2 mmol)およびTEA (15 mL, 18.0 mmol)の懸濁液を、N₂の雰囲気（atomosphere）下で50℃へ6 h加熱した。混合物をRTへ冷却し、水で希釈し、EA (30 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、DCM/MeOH (40/1)で溶出する、シリカゲルカラムによって精製し、所望の生成物を黄色固体(2.3 g, 74%収率)として得た。LC-MS: m/z 519.2 (M+H)⁺。

工程D：6-(4-アミノ-3-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DMF/MeOH (20 mL/30 mL)中の5-メチル-6-(4-ニトロ-3-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(2.3 g, 4.4 mmol)の懸濁液へ、sat.塩化アンモニウム水溶液(20 mL)および亜鉛粉末(2.88 g, 44.4 mmol)を添加した。結果として生じた混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、DCM/MeOH (20/1)で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色固体(600 mg, 28%収率)として得た。LC-MS: m/z 489.2 (M+H)⁺。

工程E：5-メチル-6-(4-ニトロ-3-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

アセトニトリル/水(1.4 mL/0.7 mL)中の6-(4-アミノ-3-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(120 mg, 0.24 mmol)の懸濁液に、0℃で濃塩酸(0.2 mL, 2.4 mmol)を添加した。次いで、水(2 mL)中の亜硝酸ナトリウム(25 mg, 0.37 mmol)の溶液を、温度を0℃未満に維持しながら徐々に導入した。添加後、結果として生じた混合物を0℃で30 min撹拌した。次いで、混合物を、0℃のアセトニトリル/水(2 mL/1 mL)中のピペリジン(137 mg, 1.62 mmol)および炭酸カリウム(260 mg, 1.88 mmol)の撹拌溶液へ、徐々に添加した。結果として生じた混合物を、1 h、RTへ加温させた。反応物を水でクエンチし、EA (30 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、DCM/MeOH (20/1)で溶出する、シリカゲルカラムによって精製し、所望の生成物を黄色固体(140 mg, 99%収率)として得た。LC-MS: m/z 585.3 (M+H)⁺。

工程F：6-(3-エチニル-4-(ピペリジン-1-イルジアゼニル)フェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

THF/MeOH (0.85 ml/0.17 mL)中の5-メチル-6-(4-ニトロ-3-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(50 mg, 0.08 mmol)の混合物へ、炭酸カリウム(117 mg, 0.85 mmol)および水酸化カリウム(50 mg, 0.09 mmol)を添加した。次いで、混合物をRTで2 h撹拌し、反応混合物を水で希釈し、EA (30 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、DCM/MeOH (25/1)で溶出する、シリカゲルカラムによって精製し、所望の生成物を黄色固体(30 mg, 50%収率)として得た。LC-MS: m/z 513.2 (M+H)⁺。

工程G：6-(シンノリン-6-イル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1,2-ジクロロベンゼン(2 mL)中の6-(3-エチニル-4-(ピペリジン-1-イルジアゼニル)フェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(30 mg, 0.006 mmol)の混合物を、200℃で16 h加熱し、所望の生成物を得た。

化合物336

工程A：5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (20 mL)中の3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(3g, 12.8mmol, 1eq.)およびメチル 3-オキソブタノアート(2.96g, 25.5mmol)の混合物を、120℃で4h撹拌した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、濾過し、粗製固体を得、これをEAで洗浄し、所望の生成物5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(3.5g)を得た。LC-MS: m/z 302.1 (M+H)⁺。

工程B：5-メチル-2,3-ジフェニル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン

DMF (50mL)中の5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(3.5g, 11.6 mmol)、Cs₂CO₃ (7.58g, 23.2mmol)の混合物へ、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(2.3g,13.9mmol)を添加した。反応物をr.t.で16h撹拌した。混合物をH₂O (30mL)で希釈し、DCM (10mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで真空中で濃縮した。結果として生じた固体をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=10:1)、所望の生成物(3.19g)を得た。LC-MS: m/z 432.3 (M+H)⁺。

工程C：6-ブロモ-5-メチル-2,3-ジフェニル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン

TEA (1.45g, 14.58mmol)およびDCM (50 mL)中の5-メチル-2,3-ジフェニル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン(3.1g, 7.2 mmol)の溶液へ、DCM (5mL)中のNBS (1.4g, 7.9mmol)を滴下した。結果として生じた混合物を周囲温度で3時間撹拌し、水で洗浄した。水相をDCM (20 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=10/1)、6-ブロモ-5-メチル-2,3-ジフェニル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン(3g, 82%収率)を得た。LC-MS: m/z 510.1 (M+H)⁺。

工程D：5-メチル-2,3-ジフェニル-6-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン

ジオキサン/H₂O (26 mL/9 mL)中の6-ブロモ-5-メチル-2,3-ジフェニル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン(400 mg, 0.786 mmol)および1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イルボロン酸(251 mg, 0.943 mmol)の溶液へ、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(57 mg, 0.078 mmol)および炭酸ナトリウム(166 mg, 1.57 mmol)を添加した。反応混合物を次いで窒素雰囲気下で一晩還流した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=1/20)、5-メチル-2,3-ジフェニル-6-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン(100 mg, 22.3%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 570.2 (M+H)⁺。

工程E：化合物336：5-メチル-6-(4-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

HCl/ジオキサン(1.5 mL, 4M)中の5-メチル-2,3-ジフェニル-6-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン 100 mg, 0.176 mmol)の混合物を、r.t.で1 h撹拌した。混合物を乾燥まで真空中で濃縮した。結果として生じた残渣を4N HClおよびTHF (10mL)中に溶解し、r.t.で1h撹拌し、5-メチル-6-(4-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物337

工程A：6-(4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

MeOH (10mL)中の5-メチル-6-(4-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物336のスキームにおいて合成、20mg, 0.05mmol)の溶液へ、NaBH₄ (2.3mg, 0.06mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で1h撹拌した。混合物を水中へ注ぎ、EA (10mL x 3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、6-(4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物338および化合物339

DCM (500mL)中の5-(ヒドロキシメチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(88g, 0.208mol, 化合物221)の懸濁液へ、漏斗でSOCl₂ (120mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させ、5-(クロロメチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(110g)をオフホワイト色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

工程E：化合物338および化合物339：5-((1H-テトラゾール-1-イル)メチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンおよび5-((2H-テトラゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DMF (5 mL)中の5-(クロロメチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(200 mg, 0.453 mmol)、1H-テトラゾール(63.4 mg, 0.905 mmol)、およびTEA (229 mg, 2.263 mmol)の混合物を、40℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、5-((1H-テトラゾール-1-イル)メチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンおよび5-((2H-テトラゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物338：5-((1H-テトラゾール-1-イル)メチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

化合物339：5-((2H-テトラゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

化合物340

工程F：(S)-tert-ブチル (1-(((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバマート

DMF (8 mL)中の中間体6 (化合物222, 200 mg, 0.45 mmol)の溶液へ、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(117 mg, 0.54 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(258 mg, 0.68 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(116 mg, 0.9 mmol)を添加した。混合物をr.t.で一晩撹拌した。混合物をH₂O (30 ml)で希釈し、DCM (3×30 mL)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM/MeOH=20:1)、標題化合物7を白色固体(230 mg, 82%収率)として得た。LC-MS: m/z 622.2 (M+H)⁺。

工程G：(S)-2-アミノ-N-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)-3-メチルブタンアミド

1,4-ジオキサン中4M HCl(8 mL)中の中間体7 (180 mg, 0.29 mmol)の溶液を、0℃ r.t.で1h、次いでr.t.で3h撹拌した。溶媒および他の揮発性物質を真空中で除去した。残渣をMeOH (10 mL)中に溶解し、NaHCO₃(2mol/L, 10 mL)で処理し、標題化合物8を得た。

化合物341

工程A：5,7-ジクロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン

工程B：5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン

工程C：N-(3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)イソオキサゾール-3-アミン

1,4-ジオキサン(50 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(200 mg, 0.45 mmol)、イソオキサゾール-3-アミン(113.4 mg, 1.35 mmol)、および二酢酸パラジウム(10.1 mg, 0.045 mmol)、キサントホス(52 mg, 0.09 mmol)および炭酸ナトリウム(143 mg, 1.35 mmol)の混合物を、窒素雰囲気下にて12時間110℃で加熱した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物N-(3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)イソオキサゾール-3-アミンを得た。

化合物342

工程A：7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン

1,4-ジオキサン(10 ml)中の5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(化合物101のスキームにおいて合成、300 mg, 0.68 mmol)、1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-アミン(230 mg, 1.36 mmol)、Pd(OAc)₂ (30.5 mg, 0.14 mmol)、キサントホス(118 mg, 0.20 mmol)およびCs₂CO₃ (487 mg, 1.49 mmol)の懸濁液を、マイクロ波リアクター中においてN₂雰囲気下にて45 min、100℃で反応させた。反応物を次いでRTへ冷却し、濾過した。暗色濾液を真空中で濃縮し、DCM/ MeOH=40:1で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色固体(110 mg, 26%収率)として得た。LC-MS: m/z 619.5 (M+H)⁺。

工程B：7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン

DCM (5 mL)およびTFA (5 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(110 mg, 0.18 mmol)を、60℃で1 h撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、粗生成物を得、これをアンモニア水(5 mL)中へ添加し、1h撹拌し続け、所望の生成物を得た。

化合物343

工程E：7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン

1,4-ジオキサン(5 mL)中の5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(600 mg, 1.36 mmol、化合物101のスキームにおいて合成)、1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(580 mg, 2.72 mmol)、Pd(OAc)₂ (61 mg, 0.27 mmol)、キサントホス(197 mg, 0.34 mmol)およびCs₂CO₃ (890 mg, 2.72 mmol)の混合物を、N₂雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって120℃で撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(150 mg)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 619.0 (M+H)⁺。

工程F：化合物343：7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン

DCM (5 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(150 mg, 0.243 mmol)の溶液へ、TFA (2 mL)を添加し、混合物を室温で3 h撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水酸化アンモニウム(3 mL)中に溶解し、室温で一晩撹拌した。混合物を次いで濃縮し、標題化合物を得た。

化合物344

工程A：クロロメチルジメチルカルバマート

THF (30 mL)中のクロロメチルカルボノクロリダート(500 mg, 3.9 mmol)の溶液へ、ジメチルアミン(THF中2 mol/L, 3.9 mL)を激しい撹拌下にて0℃で滴下した。次いで、混合物をr.t.で一晩撹拌した。混合物を蒸発させた。残渣をトルエン(5 mL)中で撹拌し、濾過した。濾液を10% NaHCO₃水溶液、水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物2を黄色オイル(400 mg, 75収率)として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

工程B：((3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)オキシ)メチルジメチルカルバマート

DMF (3 mL)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物212, 50 mg, 0.12 mmol)の溶液へ、クロロメチルジメチルカルバマート(54 mg, 0.36 mmol)およびK₂CO₃ (50 mg, 0.36 mmol)を添加した。混合物を60℃で10 h撹拌した。混合物をH₂O (15 mL)中へ注ぎ、DCM (3×10 mL)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物3を得た。

化合物345

工程A：7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(1,3,5-トリアジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン

1.4-ジオキサン(15 mL)中の5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(800 mg, 1.81 mmol)、エチル 1,3,5-トリアジン-2-アミン(化合物101のスキームにおいて合成、348 mg, 3.62 mmol)、およびPd(OAc)₂ (81 mg, 0.36 mmol)、キサントホス(260 mg, 0.45 mmol)およびNa₂CO₃ (384 mg, 3.62 mmol)の混合物を、N₂雰囲気下にて4時間110℃で加熱した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、標題生成物を得た。

化合物346

工程A：3-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-2-フェニルプロパンニトリル

THF (40 mL)中の2-フェニルアセトニトリル(975 mg, 8.3 mmol)の溶液へ、-78℃でリチウムジイソプロピルアミド(THF中2.0 mol/L, 5 mL, 10.0 mmol)を添加した。混合物を-78℃で30 min撹拌した後、3-クロロベンゾイルクロリド(1.8 g, 10.0 mmol)を滴下した。次いで、混合物をr.t.で2h撹拌した。混合物をEA (30 mL)で希釈し、飽和NH₄Clでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をPEで洗浄し、所望の中間体2を白色固体(1.2 g, 57%収率)として得た。LC-MS: m/z 256.0/258.0 (M+H)⁺。

工程B：3-(3-クロロフェニル)-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン

EtOH/AcOH (5/1, 10 mL/2 mL)中の中間体2 (500 mg, 2.0 mmol)およびヒドラジン水和物(200 mg, 4.0 mmol)の混合物を、2h還流した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (20 mL)中に溶解し、10% NaHCO₃で中和した。有機相を分離し、水相をEA (10 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製の所望の中間体3を黄色オイル(500 mg, 95%収率)として得、これを精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 270.0/272.0 (M+H)⁺。

工程C：2-(3-クロロフェニル)-5-メチル-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (10 mL)中の中間体3 (200 mg, 0.7 mmol)およびメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(270 mg, 1.1 mmol)の混合物を、100℃で1h撹拌した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (15 mL)中に溶解し、10% NaHCO₃で中和した。有機相を分離し、水相をEA (15 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物4を得た。

化合物347

工程A：3-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-2-フェニルプロパンニトリル

THF (40 mL)中の2-フェニルアセトニトリル(975 mg, 8.3 mmol)の溶液へ、-78℃でリチウムジイソプロピルアミド(THF中2.0 mol/L, 5 mL, 10.0 mmol)を添加した。混合物を-78℃で30 min撹拌した後、4-クロロベンゾイルクロリド(1.8 g, 10.0 mmol)を滴下した。次いで、混合物をr.t.で2h撹拌した。混合物をEA (30 mL)で希釈し、飽和NH₄Clでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をPEで洗浄し、所望の中間体2を白色固体(1.3 g, 61%収率)として得た。LC-MS: m/z 256.0/258.0 (M+H)⁺。

工程B：3-(4-クロロフェニル)-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン

工程C：2-(4-クロロフェニル)-5-メチル-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (5 mL)中の中間体3 (80 mg, 0.3 mmol)およびメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(108 mg, 0.5 mmol)の混合物を、100℃で1h撹拌した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (10 mL)中に溶解し、10% NaHCO₃で中和した。有機相を分離し、水相をEA (10 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物4を得た。

化合物348

工程A：3-オキソ-2-フェニル-3-(ピリジン-4-イル)プロパンニトリル

THF (50 mL)中のイソニコチン酸メチル(1.4 g, 10 mmol)および2-フェニルアセトニトリル(1.2 g, 10 mmol)の混合物へ、r.t.で水素化ナトリウム(480 mg, 60%含量率, 12 mmol)を添加した。混合物を一晩還流した。混合物をEA (50 mL)で希釈し、飽和NH₄Clでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の中間体2を淡黄色固体(800 mg, 36%収率)として得た。LC-MS: m/z 223.1 (M+H)⁺。

工程B：4-フェニル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン

EtOH/AcOH (5/1, 10 mL/2 mL)中の中間体2 (500 mg, 2.3 mmol)およびヒドラジン水和物(230 mg, 4.6 mmol)の混合物を、2h還流した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (15 mL)中に溶解し、10% NaHCO₃で中和した。有機相を分離し、水相をEA (15 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の中間体3を黄色固体(250 mg, 46%収率)として得、これを精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 237.1 (M+H)⁺。

工程C：5-メチル-3-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (10 mL)中の中間体3 (100 mg, 0.42 mmol)およびメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(150 mg, 0.64 mmol)の混合物を、100℃で1h撹拌した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (10 mL)中に溶解し、10% NaHCO₃で中和した。有機相を分離し、水相をEA (10 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物4を得た。

化合物349

工程A：3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-オキソ-2-フェニルプロパンニトリル

THF (20 mL)中の2-フェニルアセトニトリル(1.0 g, 8.54 mmol)の溶液へ、-78℃でLiHMDS (5.1 mL, 10.2 mmol, THF中2.0 M)を滴下した。添加後、混合物を-78℃で1時間撹拌した。次いで、6-メトキシニコチン酸メチル(1.43 g, 8.54 mmol)を滴下した。反応物を室温へ徐々に加温し、12時間撹拌した。反応物を、飽和NH₄Cl (50 mL)を添加することによってクエンチし、酢酸エチル(50 mL)で抽出し、水(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物(粗製, 2 g)を得、これをさらに精製することなく次の工程において直接使用した。

工程B：3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン

EtOH/AcOH (20 mL /5 mL)中の3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-オキソ-2-フェニルプロパンニトリル(2 g, 粗製)およびNH₂NH₂(2.37 g, 43.8 mmol)の混合物を、100℃で8時間撹拌した。室温へ冷却後、混合物を真空によって濃縮した。残渣をEtOAc (20 mL)で希釈し、飽和NaHCO₃ (20 mL)およびブライン(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)、3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(150 mg)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 267.0 (M+H)⁺。

工程C：化合物349：2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-メチル-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (5 mL)およびジオキサン(1 mL)中の3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(150 mg, 0.564 mmol)およびメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(137 mg, 0.564 mmol)の混合物を、100℃で一晩撹拌し、標題化合物を得た。

化合物350

工程A：3-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-オキソ-2-フェニルプロパンニトリル

THF (50 mL)中の2-フェニルアセトニトリル(1.2 g, 10 mmol)および2-クロロイソニコチン酸メチル(1.7 g, 10.0 mmol)の溶液へ、r.t.で水素化ナトリウム(480 mg, 60%含量率, 12 mmol)を添加した。混合物を5h還流した。混合物をEA (50 mL)で希釈し、飽和NH₄Clでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、中間体2を黄色固体(800 mg, 31%収率)として得た。LC-MS: m/z 257.0/259.0 (M+H)⁺。

工程B：3-(2-クロロピリジン-4-イル)-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン

EtOH/AcOH (5/1, 10 mL/2 mL)中の中間体2 (350 mg, 1.4 mmol)およびヒドラジン水和物(140 mg, 2.8 mmol)の混合物を、2h還流した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (10 mL)中に溶解し、10% NaHCO₃で中和した。有機相を分離し、水相をEA (10 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=3:1)、粗製中間体3を黄色固体(40 mg, 11%収率)として得た。LC-MS: m/z 271.0/273.0 (M+H)⁺。

工程C：2-(2-クロロピリジン-4-イル)-5-メチル-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (5 mL)中の中間体3 (40 mg, 0.15 mmol)およびメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(54 mg, 0.22 mmol)の混合物を、100℃で1h撹拌した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (10 mL)中に溶解し、10% NaHCO₃で中和した。有機相を分離し、水相をEA (10 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物4を得た。

化合物351

工程A：2-メトキシイソニコチン酸メチル

MeOH (30 mL)中の2-クロロイソニコチン酸メチル(1.7 g, 10 mmol)の溶液へ、ナトリウムメトキシド(1.1 g, 20 mmol)を添加した。結果として生じた混合物を一晩還流した。混合物を次いでpH=7までHCl (2 mol/L)で処理し、蒸発させた。残渣をEA (50 mL)中に溶解し、H₂Oおよびブラインで洗浄し、無水MgSO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、中間体2を白色固体(1.2 g, 72%収率)として得た。

工程B：3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-オキソ-2-フェニルプロパンニトリル

THF (20 mL)中の中間体2 (860 mg, 5.1 mmol)および2-フェニルアセトニトリル(730 mg, 6.2 mmol)の混合物へ、NaHMDS (THF中2.0 mol/L, 3.1 mL)を0℃で滴下した。混合物を0℃で30 min、次いでr.t.で一晩撹拌した。混合物をEA (30 mL)で希釈し、飽和NH₄Clでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、中間体3を淡黄色固体(640 mg, 50%収率)として得た。

工程C：3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン

EtOH/AcOH (5/1, 10 mL/2 mL)中の中間体3 (320 mg, 1.3 mmol)およびヒドラジン水和物(130 mg, 2.6 mmol)の混合物を、2h還流した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (10 mL)中に溶解し、10% NaHCO₃で中和した。有機相を分離し、水相をEA (10 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA 3:1)、粗製中間体4を黄色固体(250 mg, 74%収率)として得た。LC-MS: m/z 267.1 (M+H)⁺。

工程D：2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-5-メチル-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (8 mL)中の中間体4 (250 mg, 0.94 mmol)およびメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(340 mg, 1.4 mmol)の混合物を、100℃で1h撹拌した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (15 mL)中に溶解し、10% NaHCO₃で中和した。有機相を分離し、水相をEA (15 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物5を得た。

化合物352

DMF中のメチル 2-(キノリン-6-イル)アセタート(3.0 g, 14.9 mmol)およびDMF-DMA (4.0 mL)の混合物を、85℃で12h撹拌した。室温へ冷却後、混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物(3.8 g)を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 257.3 (M+H)⁺。

工程B：2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

AcOH (3 mL)中の3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(200 mg, 0.9 mmol)および(E)-メチル 3-(ジメチルアミノ)-2-(キノリン-6-イル)アクリラート(283.2 mg, 1.1 mmol)の混合物を、100℃で2h撹拌した。室温へ冷却後、溶媒を真空によって除去し、飽和NaHCO₃ (6 mL)を添加し、沈殿物を濾過した。濾過ケークを水(2 mL)およびMeOH (2 mL)で洗浄し、2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを黄色固体(300 mg, 85%収率)として得た。

工程C：4-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DMF (10 mL)中の2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(200 mg, 0.483 mmol)、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(173 mg, 0.724 mmol)およびCs₂CO₃(471 mg, 1.448 mmol)の混合物を、80℃で一晩撹拌した。室温へ冷却後、混合物を水(20 mL)中へ注ぎ、EtOAc (3×30 mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×30 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(MeOH :DCM=5:100)、標題化合物(130 mg, 47%収率)を得た。LC-MS: m/z 573.2 (M+H)⁺。

工程D：4-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DCM (5 mL)中の4-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(130 mg, 0.227 mmol)およびTBAF (59 mg, 0.227 mmol)の混合物を、室温で3h撹拌した。混合物を水(20 mL)中へ注ぎ、沈殿物を濾過した。濾過ケークを水(2 mL)で洗浄し、乾燥させ、標題化合物(90 mg)を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程において直接使用した。LC-MS: m/z 459.1 (M+H)⁺。

工程E：4-(2-クロロエチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DCM (5 mL)中の4-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(90 mg, 0.2 mol)の溶液へ、SOCl₂ (0.5 mL)を滴下した。混合物を室温で4時間撹拌した。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させ、4-(2-クロロエチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(80 mg)をオフホワイト色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程において直接使用した。LC-MS: m/z 477.0 (M+H)⁺。

工程F：化合物352：4-(2-(1H-テトラゾール-1-イル)エチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

DMF (10 mL)中の1H-テトラゾール(29.4 mg, 0.42 mmol)の溶液へ、NaH (鉱油中60%ディスパージョン, 12.6 mg, 0.524 mmol)を小分けして0℃で添加した。結果として生じた混合物を0℃で25 min撹拌した。4-(2-クロロエチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(50 mg, 0.105 mmol)を次いで添加した。混合物を80℃へ加温し、10h撹拌した。室温へ冷却後、水を添加し、標題化合物を得た。

化合物353

工程A1：(E)-メチル 3-(ジメチルアミノ)-2-(キノリン-6-イル)アクリラート

工程B1：2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程C1：4-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程D1：4-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

工程A：2-(7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(7H)-イル)エチルメタンスルホナート

DCM (10 mL)中の4-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(250 mg, 0.545 mmol)、MsCl (187 mg, 1.636 mmol)およびEt₃N (165 mg, 1.636 mmol)の混合物を、室温で3 h撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2-(7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(7H)-イル)エチルメタンスルホナート(200 mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 537.1 (M+H)⁺。

工程B：化合物353：4-(2-アミノエチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

アンモニア(MeOH中7.0 M, 10 mL)中の2-(7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(7H)-イル)エチルメタンスルホナート(75 mg, 0.14 mmol)の溶液を、75℃でシール菅中にて2日間撹拌し、標題化合物を得た。

化合物354

工程A：5-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン

DMF (30mL)中の5-クロロ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン(化合物286のスキームにおいて合成、2.29g, 5.36 mmol)、Cs₂CO₃ (3.49g, 10.7mmol)の混合物へ、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(0.728mL)を添加した。結果として生じた混合物を、60℃で16h撹拌した。混合物をH₂O (30mL)中へ添加し、DCM (10mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで真空中で濃縮した。結果として生じた固体をMeOH (5mL)で洗浄し、5-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン(1.6g)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 548.3 (M+H)⁺。

工程B：化合物354：6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリダジン-3-イルオキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

NMP (3mL)中の5-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン(200mg, 0.365mmol)、KF (1.7g, 29mmol)および18-クラウン-6 (481mg, 1.825mmol)の混合物を、密閉管中でマイクロ波照射下にて180℃で4h撹拌し、6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリダジン-3-イルオキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物355

工程A：6-(4-メトキシフェニル)-5-フェノキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

NMP (3mL)中の5-クロロ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物286のスキームにおいて合成、200mg, 0.45mmol)およびナトリウムフェノラート(105mg, 0.9mmol)の混合物を、密閉管中においてマイクロ波照射下にて170℃で2h撹拌し、6-(4-メトキシフェニル)-5-フェノキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物356

工程A：7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-N,2,3-トリフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン

1,4-ジオキサン(5 mL)中の5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(化合物101のスキームにおいて合成、100 mg, 0.22 mmol)、アニリン(45 mg, 0.48 mmol, 2 eq.)、Pd(OAc)₂ (20 mg, 0.09 mmol, 0.1 eq.)、キサントホス(26 mg, 0.05mmol, 0.2 eq.)およびCs₂CO₃ (150 mg, 0.46mmol, 2eq.)の懸濁液を、100℃でN₂雰囲気下にて16時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物2 (70mg, 64.2%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 520.7 (M+H)⁺。LC-MS: m/z 499.1 (M+H)⁺。

工程B：化合物356：6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(フェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1.4-ジオキサン中4M HCl(3 mL)中の7 7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-N,2,3-トリフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(70 mg, 0.14 mmol)の溶液を、r.t.で2時間撹拌した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去した。混合物をNaHCO₃溶液でpH=8へ塩基性化し、真空中で濃縮し、標題化合物6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(フェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。

化合物358

工程A：6-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

1.4-ジオキサン/水(10 mL/1 mL)中の6-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物305のスキームにおいて合成、150 mg, 0.29 mmol)および6-メトキシピリジン-3-イルボロン酸(133 mg, 0.87 mmol)、PdCl₂(dppf) (21 mg, 0.03 mmol)およびNa₂CO₃ (61 mg, 0.58 mmol)の懸濁液を、撹拌し、N₂雰囲気下で85℃へ16 h加熱した。反応物を次いでRTへ冷却し、濾過した。暗色濾液を真空中で濃縮した。残渣を、PE/EA (4/1)で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(40 mg, 25%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 546.3 (M+H)⁺。

工程B：6-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン

6-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(40 mg, 0.07 mmol)およびMeOH中HCl (0.5 mol, 10 mL, 5 mmol)の混合物を、RTで1 h撹拌し、所望の生成物を得た。

実施例2 生化学アッセイ
MAT2A酵素によって触媒される反応において、L-MetおよびATPは、SAM、無機リン酸塩、および無機二リン酸塩へ変換された。MAT2A酵素活性の測定を、酵素反応混合物への硫酸およびモリブデン酸アンモニウムの添加での無機リン酸塩の直接化学的検出によって行い、これは、高発色性マラカイトグリーンリンモリブデン酸塩を化学量論的に形成し、吸収極大は620〜650 nMであった。検出反応において生成されるマラカイトグリーンリンモリブデン酸塩の濃度は、従って、MAT2A酵素によって生成される生成物の量に直接的に関連している。PiColorLock Gold (Innova Biosciences)のような、複数の市販キットが、リン酸塩検出および定量化のこの方法のために存在する。

典型的な反応を、緩衝液（Tris, pH 8.0, 50 mM KCl, 15 mM MgCl₂, 300 uM EDTA、0.005% w/vでのウシ血清アルブミン）および1μg/ml MAT2Aを含有する、50μl最終体積において行った。化合物を、所望の濃度で1μlのDMSO中に添加し；典型的な用量応答曲線は、化合物濃度間で3倍希釈を伴う10個のポイントを含有した。MAT2a酵素および阻害剤の混合物を25℃で60分間プレインキュベートし；それぞれ80μMおよび100μMの最終濃度までL-MetおよびATPを添加することによって、酵素反応を開始した。反応を室温で60分間進行させ、次いで、13μlのPiColor Lock試薬の添加によって停止させた。室温でのさらに5分間のインキュベーション後、5μlのPiColor Stabilizerを添加し、反応を25℃で25分間さらにインキュベートした。生成された生成物の定量的測定を、623 nMでの分光光度分析およびリン酸塩標準曲線との比較によって決定した。

組換えMAT2Aタンパク質を、当技術分野において周知の方法を使用して、SF9昆虫細胞中において発現させ、金属キレートアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。His6タグ化MAT2Aの発現後、細胞を、500 psiに設定されたM-Yl 10 Micro fluidizer (Microfluidics)を4回通すことによって破壊し、次いで、4℃にて20 min、22,000 rcfで遠心分離した。上澄みを採取し、50mM Tris, 500mM NaCl, pH7.4で平衡化されたHistrap FF 5*1mlカラム(GE)上に15cm/hでロードした。平衡化緩衝液、続いて、20mMイミダゾールおよび60mMイミダゾールを含有する平衡化緩衝液でベースラインまでカラムを洗浄することによって、宿主細胞汚染物質を除去した。MAT2Aタンパク質を、250 mMイミダゾールを含有する緩衝液の添加によって溶出し、50 mM NaCl, 50 mM Tris, pH 7.4中へ透析し（dialized）、液体窒素中に急速冷凍し、そして使用まで-80℃で保存した。

表1および2に示される化合物を前述のアッセイにおいて試験し、表3に示されるように、それらは以下のスコアに従うIC₅₀でMAT2Aを阻害すると決定された：(A)100nM未満、(B)100 nm〜1μM、および(C)1μM〜10μM。

実施例3 標的結合の細胞アッセイ(SAM)
細胞中におけるMAT2A活性の測定を、その酵素活性の生成物であるSAMの存在率の直接定量によって行った。がん細胞を、好適なインキュベーション期間の間、候補MAT2A阻害剤で処理し、次いで、細胞を、試薬を使用して溶解させ、これはそれ以上の酵素活性をクエンチした。SAMを含む可溶性代謝産物を収集し、定量的LC/MSを使用して溶解物からSAM自体を直接測定した。

MTAP遺伝子を欠失させるように遺伝子操作されたHCT116ヒト結腸がん細胞株(Horizon Discoveryから市販)を使用して、典型的なアッセイを行った。MTAP遺伝子の喪失によってMAT2A阻害剤に対する感受性が予測されると決定されたために、この細胞株を利用した。細胞を適切な細胞密度で96ウェルディッシュ中に蒔いた。24時間後、次いで、細胞を候補MAT2A阻害剤で処理した。細胞への添加前に、典型的には10個の用量ポイント有する3倍連続希釈として、化合物を先ずDMSO中に連続希釈した。次いで、DMSO中の5μlの化合物を495μlの細胞培養培地へ添加することによって、細胞培養培地中のワーキングストックプレートへ化合物を移した。次いで、25μlのワーキングストックを培養培地中の100μlの細胞へ添加することによる、さらなる5倍希釈によって、このワーキングストックを細胞へ添加した。化合物の添加後、細胞を37℃ / 5% CO₂で4 hrインキュベートした。

化合物処理後のSAMレベルを定量するために、細胞を炭酸アンモニウム緩衝液(75mM, pH 7.4)中において1回穏やかに洗浄し、ドライアイス上に置き、そして代謝産物抽出緩衝液（50 ng/mlの重水素化d3SAMを含有する80%冷メタノールおよび20%酢酸）で溶解させた。4℃にて3200 rpmで30分間遠心分離した後、上澄みを収集し、液体クロマトグラフィー質量分析(LC/MS)による分析まで-80℃で保存した。Waters Acquity BEH Amideカラムを使用するクロマトグラフ分離を伴う、ポジティブイオンスプレイモードで作動するXevo TQS (Milford, MA)を使用して、LC/MS分析を行った。それぞれ399.2/250.1 amuおよび402.2/250.1 amuのMRMトランジションを使用して、SAMおよびd3SAM標準について、複数の反応モニタリングデータを得た。典型的なLC/MS分析において、最初の流速は、0.5ml/minの25% H₂O:ACN(95/5,v/v)-1% FA -10mM NH₄OAc (移動相A)、75% H₂O:ACN(5/95,v/v)-1% FA -10mM NH₄OAc (移動相B)であり、0.2 minで25 % MA、0.5 minで65% MA、1.1minで25% MAであり、総実行時間は2.5分間であった。

実施例4 細胞増殖の阻害についてのアッセイ
がん細胞増殖に対する試験化合物の影響を、がん細胞を化合物で4日間処理し、次いで、ATPベースの細胞増殖読み出し(Cell Titer Glo, Promega Corporation)を使用して増殖を測定することによって評価した。

典型的なアッセイにおいて、MTAP欠失状態のみが異なるHCT116ヒト結腸がん細胞株の同質遺伝子対（HCT116 MTAP+/+およびHCT116 MTAP-/-）を、適切な細胞密度で96ウェルディッシュ中に蒔いた。24時間後、次いで、細胞を候補MAT2A阻害剤で処理した。細胞への添加前に、典型的には10個の用量ポイント有する3倍連続希釈として、化合物を先ずDMSO中に連続希釈した。次いで、DMSO中の5μlの化合物を495μlの細胞培養培地へ添加することによって、細胞培養培地中のワーキングストックプレートへ化合物を移した。次いで、25μlのワーキングストックを培養培地中の100μlの細胞へ添加することによる、さらなる5倍希釈によって、このワーキングストックを細胞へ添加した。化合物の添加後、細胞を37℃ / 5% CO₂で4日間インキュベートした。

細胞増殖の阻害を測定するために、細胞を30分間室温へ平衡化させ、次いで、125μlのCell Titer Glo試薬で処理した。このプレートを15分間振盪し、完全な混合および完全な細胞溶解を確実にした。次いで、Cell Titer Glo試薬の発光シグナルを、プレートベースの照度計を使用して測定し、ATP標準曲線によって標準化した。化合物処理時点（即ち、第0日）で測定された対照細胞プレートから測定されたATP発光を各データポイントから引くことによって、この発光指標を増殖インデックスに変換した。次いで、化合物活性を、プレート内DMSO対照に対する増殖の%変化として示した。

Claims

式IAに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：

式中、
R^Aは、H、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₁〜C₆アルコキシ、C₃〜C₁₄炭素環、(C₃〜C₁₄カルボシクロ)-C₁〜C₆アルキル-、3〜14員のヘテロ環もしくはヘテロシクロ-C₁〜C₆アルキル-（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）、(3〜14員ヘテロシクロ)オキシ-、C₆〜C₁₄アリール、(C₆〜C₁₄アリール)-C₁〜C₆アルキル-、C₆〜C₁₄アリールオキシ-、-(CH₂)_0〜6NR¹(CH₂)_0〜6C(O)R²、NR¹R²、C(O)NR¹R²、NR¹C(NR²)NR¹R²、NR¹C(NR²)(=NR¹)、SR¹、-CN、および-OHからなる群より選択され、
ここで、R^Aの各アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、およびヘテロ環部分は、R¹、OR¹、ハロ、-N=N-R¹、NR¹R²、-(C₁〜C₆アルキル)NR¹R²、-C(O)OR¹、-C(O)NR¹R²、-OC(O)R¹、-CN、-OP(O)(OR¹)_1〜2、またはオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよく、
R^Bは、H、C₂〜C₆アルケニル、およびC₁〜C₆アルキルからなる群より選択され、ここで、R^Bは1つまたは複数のR¹によって置換されていてもよく、
R^Cは、C₃〜C₁₄炭素環、C₆〜C₁₄アリール、および3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）からなる群より選択され、
ここで、R^Cは、R¹、-OR¹、ハロ、-NR¹R²、-(C₁〜C₆アルキル)-NR¹R²、-C(O)OR¹、-C(O)NR¹R²、-NO₂、-CN、またはオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよく、
R^DおよびR^Eは、独立して、C₅〜C₇炭素環、C₆〜C₁₄アリール、および3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）からなる群より選択され、
ここで、R^DおよびR^Eは、R¹、-OR¹、ハロ、-NR¹R²、-(C₁〜C₆アルキル)-NR¹R²、-C(O)OR¹、-C(O)NR¹R²、-NO₂、-CN、またはオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよく、かつ
R¹およびR²は、独立して、H、D (²H)、-CN、-OH、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル、NH₂、-S(O)_0〜2-(C₁〜C₆アルキル)、-S(O)_0〜2-(C₆〜C₁₄アリール)、-C(O)(C₁〜C₆アルキル)、-C(O)(C₃〜C₁₄カルボシクロ)、-C₃〜C₁₄炭素環、C₆〜C₁₄アリール、3〜14員のヘテロ環もしくはヘテロシクロ(C₁〜C₆アルキル)-（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）からなる群より選択され、
ここで、R¹およびR²の各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、およびヘテロ環部分は、ヒドロキシ、ハロ、-NH₂、-NHC(O)(OC₁〜C₆アルキル)、-NO₂、-CN、オキソ、-C(O)OH、-C(O)O(C₁〜C₆アルキル)、-C₁〜C₆アルキル(C₁〜C₆アルコキシ)、-C(O)NH₂、C₁〜C₆アルキル、-C(O)C₁〜C₆アルキル、-OC₁〜C₆アルキル、-Si(C₁〜C₆アルキル)₃、C₆〜C₁₄アリール、-(C₁〜C₆アルキル)(C₆〜C₁₄アリール)、3〜14員のヘテロ環もしくはヘテロシクロ(C₁〜C₆アルキル)-（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）、または-O(C₆〜C₁₄アリール)のうちの1つまたは複数で置換されていてもよく、
ここで、R¹およびR²の置換基中の各アルキル、アリール、およびヘテロシクロ部分は、ヒドロキシ、-OC₁〜C₆アルキル、ハロ、-NH₂、-(C₁〜C₆アルキル)NH₂、-C(O)OH、CN、またはオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよい。
R^DおよびR^Eの1つが、C₅〜C₇炭素環、C₆〜C₁₄アリール、および3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）より選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R^DおよびR^Eが、独立して、C₅〜C₇炭素環およびC₆〜C₁₄アリールより選択される、請求項1もしくは2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R^DおよびR^Eが、C₆〜C₁₀アリールである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R^DおよびR^Eが、独立して、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、およびフェニルより選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R^DおよびR^Eの一方がシクロヘキシルまたはシクロヘキセニルであり、かつ、他方がフェニルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R^Aが、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₁〜C₆アルコキシ、C₃〜C₁₄炭素環、(C₃〜C₁₄カルボシクロ)-C₁〜C₆アルキル-、3〜14員のヘテロ環もしくはヘテロシクロ(C₁〜C₆アルキル)-（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）、C₆〜C₁₄アリール、(C₆〜C₁₄アリール)-C₁〜C₆アルキル-、C₆〜C₁₄アリールオキシ、-(CH₂)_0〜6NR¹(CH₂)_0〜6C(O)R²、NR¹R²、NR¹C(NR²)NR¹R²、-CN、および-OHからなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R^Aが、C₁〜C₆アルキル、-(CH₂)_0〜6)NR¹(CH₂)_0〜6)C(O)R²、NR¹R²、およびNR¹C(NR²)NR¹R²からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R^AがC₁〜C₆アルキルまたはNR¹R²である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R^AがNR¹R²である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R¹がHである、請求項10に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
前記化合物が式IBに記載のものであり、

式中、
R^Cは、C₃〜C₁₄炭素環または3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）であり、
各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、C₆〜C₁₄アリール、(C₆〜C₁₄アリール)-C₁〜C₆アルキル-、カルボキシ、-CN、オキソ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、または-NH(C₁〜C₆アルキル)のうちの1つまたは複数で置換されていてもよく、
ここで、該C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、およびNH(C₁〜C₆アルキル)は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、カルボキシ、-CN、またはオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよく、
R^DおよびR^Eは、独立して、C₅〜C₇炭素環または3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）であり、
各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、C₆〜C₁₄アリール、(C₆〜C₁₄アリール)-C₁〜C₆アルキル-、カルボキシ、-CN、オキソ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、または-NH(C₁〜C₆アルキル)のうちの1つまたは複数で置換されていてもよく、
ここで、該C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、およびNH(C₁〜C₆アルキル)は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、カルボキシ、-CN、またはオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよく、かつ
R₁は、H、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₁₄炭素環、および3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）からなる群より選択され、
各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、-NO₂、-CN、オキソ、カルボキシ、-C(O)OC₁〜C₆アルキル、(C₁〜C₆アルキル)OC₁〜C₆アルキル-、-C(O)NH₂、C₁〜C₆アルキル、-C(O)H、C₁〜C₆アルコキシ、(C₁〜C₆アルキル)N(H)-アリール-、(C₆〜C₁₄アリール)C₁〜C₆アルキル-、5〜7員のヘテロアリール、(5〜7員ヘテロアリール)-C₁〜C₆アルキル-、C₆〜C₁₄アリールオキシ、(C₆〜C₁₄アリール)(C₁〜C₆アルコキシ)-、(5〜7員ヘテロアリール)オキシ-、または(5〜7員ヘテロアリール)(C₁〜C₆アルコキシ)-のうちの1つまたは複数で置換されていてもよく、
ここで、該C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、(C₁〜C₆アルキル)N(H)-、-C(O)OC₁〜C₆アルキル、(C₁〜C₆アルキル)OC₁〜C₆アルキル-、-C(O)NH₂、C₆〜C₁₄アリール、(C₆〜C₁₄アリール)C₁〜C₆アルキル-、5〜7員のヘテロアリール、(5〜7員ヘテロアリール)-C₁〜C₆アルキル-、C₆〜C₁₄アリールオキシ、(C₆〜C₁₄アリール)(C₁〜C₆アルコキシ)-、(5〜7員ヘテロアリール)オキシ-、および(5〜7員ヘテロアリール)(C₁〜C₆アルコキシ)-は、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、(C₁〜C₆アルキル)N(H)-、-COOH、-CN、またはオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよく、
ここで、R¹中の各ヘテロアリールは、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である1〜4個のヘテロアリール環員を有する、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R^Dが、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、-C(O)OH、-CN、オキソ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、または(C₁〜C₆アルキル)N(H)-のうちの1つまたは複数で置換されていてもよいC₅〜C₇炭素環であり、
ここで、該C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、および(C₁〜C₆アルキル)N(H)-が、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、-C(O)OH、-CN、またはオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよい、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R^Dがフェニルである、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R^Dがシクロヘキサ-1-エン-1-イルである、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R^Eが、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、-C(O)OH、-CN、オキソ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、または(C₁〜C₆アルキル)N(H)-のうちの1つまたは複数で置換されていてもよいC₅〜C₇炭素環であり、
ここで、該C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、および(C₁〜C₆アルキル)N(H)-が、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、-C(O)OH、-CN、またはオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよい、
請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R^Eが、シクロヘキサ-1-エン-1-イル、(²H₉)シクロヘキサ-1-エン-1-イル、シクロヘキサン-1,3-ジエン-1-イル、4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル、シクロペンタ-1-エン-1イル、シクロペンチル、ピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、4-メトキシピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、1H-ピラゾール-4-イル、1H-ピロール-3-イル、4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、1H-ピロール-3-イル、1H-ピロール-1-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル、および3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルからなる群より選択される、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R^Eがフェニルである、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R^Dがシクロヘキサ-1-エン-1-イルである、請求項18に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R^Cが、C₃〜C₁₄炭素環または3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）であり、それは、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、-C(O)OH、-CN、オキソ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、または(C₁〜C₆アルキル)N(H)-のうちの1つまたは複数で置換されていてもよく、
ここで、該C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、および(C₁〜C₆アルキル)N(H)-が、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、-C(O)OH、-CN、またはオキソで置換されていてもよい、
請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R^Cが、4-ヒドロキシフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、4-エトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル、4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル、3,4-ジヒドロキシフェニル、4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル、4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル、3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル、2-フルオロ-4-メトキシフェニル、3-アミノ-4-ヒドロキシフェニル、3-アミノ-4-フルオロフェニル、3-(N,N-ジメチルアミノエトキシ)-4-ヒドロキシフェニル、3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシエトキシ-4-ヒドロキシフェニル、および

からなる群より選択される、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R^Cが、6-メトキシピリジン-3-イル、2-メトキシピリジン-4-イル、1H-ピラゾール-4-イル、キノリン-6-イル、2-メチルキノリン-6-イル、2-メトキシキノリン-6-イル、2-ヒドロキシメチルキノリン-6-イル、3-ヒドロキシ-2-メチルキノリン-6-イル、2-アミノキナゾリン-6-イル、4-アミノキナゾリン-6-イル、シンノリン-6-イル、キノキサリン-6-イル、2-クロロキノキサリン-6-イル、3-クロロキノキサリン-6-イル、3-アミノキノキサリン-6-イル、3-ヒドロキシキノキサリン-6-イル、3-メトキシキノキサリン-6-イル、1,8-ナフチリジン-3-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル、

からなる群より選択される、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R^Cが4-メトキシフェニルである、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R¹が、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、-NO₂、-C(O)OH、-C(O)OC₁〜C₆アルキル、(C₁〜C₆アルキル)N(H)C(O)-、-CN、オキソ、C₁〜C₆アルキル、-C(O)H、C₁〜C₆アルコキシ、または(C₁〜C₆アルキル)N(H)-のうちの1つまたは複数で置換されていてもよい3〜14員のヘテロ環であり、
ここで、該C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、および(C₁〜C₆アルキル)N(H)-、C(O)OC₁〜C₆アルキル、および(C₁〜C₆アルキル)N(H)C(O)-が、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH₂、(C₁〜C₆アルキル)N(H)-、-C(O)H、-CN、またはオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよい、
請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R¹が、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、ピリダジン-3-イル、1,3,5-トリアジン-2-イル、1,2,4-トリアジン-3-イルからなる群より選択され、これらの各々が、F、Cl、CN、OH、-NO₂、-NH₂、-NHMe、-C(O)NH₂、またはメトキシのうちの1つまたは複数で置換されていてもよい、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R¹が、

からなる群より選択される、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R¹が、

からなる群より選択される、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩：

式中、
環Aおよび環Bは独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、CN、オキソ、アルキル、アルコキシ、またはアルキルアミノのうちの1つまたは複数で各々置換されていてもよい、C₅〜C₇炭素環またはヘテロ環であり、
ここで、該アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、CN、またはオキソで置換されていてもよく、
環Cは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、CN、オキソ、アルキル、アルコキシ、またはアルキルアミノのうちの1つまたは複数で各々置換されていてもよい、炭素環またはヘテロ環であり、
ここで、該アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、CN、またはオキソで置換されていてもよく、かつ
R₁は、Hであるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、NO₂、CN、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、アルキル、アシル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアラルコキシのうちの1つもしくは複数で各々置換されていてもよい、アルキル、炭素環もしくはヘテロ環であり、
ここで、該アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロアラルコキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、CNまたはオキソで置換されていてもよく、
ここで、上記アルキルは、分岐または非分岐、飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基であり、上記アルキルアミノのアルキル部分は、飽和炭化水素鎖または不飽和炭化水素炭素鎖である。
以下の表より選択される、請求項1もしくは請求項28に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：

。
以下の表より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩：

。
下記である請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

。
下記である請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

。
下記である請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

。
下記である請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

。
下記である請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

。
下記である請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

。
細胞中におけるMAT2AによるメチオニンおよびATPからのS-アデノシルメチオニン(SAM)の合成を阻害するための薬学的組成物であって、有効量の請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、前記薬学的組成物。
MAT2Aの過剰発現によって媒介される疾患または状態を患う対象における該疾患または状態を処置するための薬学的組成物であって、有効量の請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物を含む、前記薬学的組成物。
前記疾患または状態が、がんである、請求項38に記載の薬学的組成物。
前記がんが、神経芽腫、直腸がん、結腸がん、家族性腺腫性ポリポーシスがん（familiary adenomatous polyposis carcinoma）および遺伝性非ポリポーシス大腸がん、食道がん、口唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん（tong carcinoma）、唾液腺がん、胃がん、腺がん、甲状腺髄様がん、甲状腺乳頭がん、腎がん、腎実質がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛膜がん、膵臓がん、前立腺がん、精巣がん、乳がん、泌尿器がん（urinary carcinoma）、黒色腫、脳腫瘍、例えば、膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢性神経外胚葉性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、成人T細胞白血病リンパ腫（adult T-cell leukemia lymphoma）、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫（craniopharyngeoma）、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、ならびに形質細胞腫からなる群より選択される、請求項39に記載の薬学的組成物。
メチルチオアデノシンホスホリラーゼ(MTAP)遺伝子発現の低下もしくは欠如、MTAP遺伝子の欠如、またはMTAPタンパク質の低下した機能を特徴とするがんを患う対象における該がんを処置するための薬学的組成物であって、治療有効量の請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、前記薬学的組成物。
前記がんがMTAPヌルである、請求項41に記載の薬学的組成物。
前記がんがKRAS変異を有する、請求項41または42に記載の薬学的組成物。
前記KRAS変異が、12番目または13番目の残基におけるアミノ酸置換である、請求項43に記載の薬学的組成物。
前記KRAS変異がG12C、G12R、G12VまたはG13Dである、請求項43に記載の薬学的組成物。
前記がんがp53変異を有する、請求項41または42に記載の薬学的組成物。
前記p53変異が、Y126_スプライス、K132Q、M133K、R174fs、R175H、R196*、C238S、C242Y、G245S、R248W、R248Q、I255T、D259V、S261_スプライス、R267P、R273C、R282W、A159VまたはR280Kである、請求項46に記載の薬学的組成物。
請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。