KR20140077964A - 시르투인 조절제로서의 치환된 비시클릭 아자-헤테로사이클 및 유사체 - Google Patents

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스테파니 케이. 스프링거
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글락소스미스클라인 엘엘씨
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Abstract

신규 치환된 비시클릭 아자-헤테로사이클 시르투인-조절 화합물 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 시르투인-조절 화합물은 세포 수명의 증가, 및 예를 들어 노화 또는 스트레스와 관련된 질환 또는 장애, 당뇨병, 비만, 신경변성 질환, 심혈관 질환, 혈액 응고 장애, 염증, 암 및/또는 홍조를 비롯한 매우 다양한 질환 및 장애, 뿐만 아니라 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 될 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 또한, 시르투인-조절 화합물을 또 다른 치료제와 조합하여 포함하는 조성물이 제공된다.

Description

시르투인 조절제로서의 치환된 비시클릭 아자-헤테로사이클 및 유사체 {SUBSTITUTED BICYCLIC AZA-HETEROCYCLES AND ANALOGUES AS SIRTUIN MODULATORS}
유전자 중 침묵 정보 조절인자(Silent Information Regulator; SIR) 패밀리는 아르카에박테리아부터 진핵생물까지 범위의 유기체의 게놈에 존재하는 고도의 보존 유전자 군을 나타낸다. 코딩된 SIR 단백질은 유전자 침묵의 조절부터 DNA 복구까지의 다양한 과정에 관여한다. 이 패밀리 중에서 잘 특성화되어 있는 유전자는 에스. 세레비지아에(S. cerevisiae) SIR2이며, 이는 효모 교배 유형, 텔로미어 위치 효과 및 세포 노화를 명시하는 정보를 함유하는 HM 좌위를 침묵화하는데 관여한다. 효모 Sir2 단백질은 히스톤 데아세틸라제의 패밀리에 속한다. SIR 유전자 패밀리의 구성원에 의해 코딩되는 단백질은 250개 아미노산 코어 도메인에서 고도의 서열 보존을 나타낸다. 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella typhimurium)에서의 Sir2 상동체, CobB는 NAD (니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드)-의존성 ADP-리보실 트랜스퍼라제로서 작용한다.
Sir2 단백질은 NAD를 공동기질로 사용하는 부류 III 데아세틸라제이다. 다른 데아세틸라제 (이들 중 다수가 유전자 침묵화에 관여함)와 달리, Sir2는 트리코스타틴 A (TSA)와 같은 부류 I 및 부류 II 히스톤 데아세틸라제 억제제에 비감수성이다.
Sir2에 의한 아세틸-리신의 탈아세틸화는 NAD-가수분해와 밀접하게 커플링되어 있으며, 니코틴아미드 및 신규 아세틸-ADP 리보스 화합물을 생산한다. Sir2의 NAD-의존성 데아세틸라제 활성은 그의 생물학적 역할을 효모에서의 세포 대사와 연결시킬 수 있는 그의 기능에 필수적이다. 포유동물 Sir2 상동체는 NAD-의존성 히스톤 데아세틸라제 활성을 갖는다.
생화학적 연구에서는 Sir2가 히스톤 H3 및 H4의 아미노-말단 꼬리를 용이하게 탈아세틸화하여 2'/3'-O-아세틸-ADP-리보스 (OAADPR) 및 니코틴아미드의 형성을 야기할 수 있는 것으로 밝혀졌다. SIR2의 추가 카피를 갖는 균주는 증가된 rDNA 침묵 및 30% 더 긴 수명을 나타낸다. 또한, 씨. 엘레간스(C. elegans) SIR2 상동체, sir-2.1 및 디. 멜라노가스터(D. melanogaster) dSir2 유전자의 추가 카피가 해당 유기체에서 수명을 연장하는 것으로 밝혀졌다. 이는 노화에 있어서의 SIR2-의존성 조절 경로가 진화시 초기에 발생하여 잘 보존되어 왔음을 암시한다. 현재, Sir2 유전자는 유기체의 건강 및 스트레스 저항성을 증진시켜 그의 역경 극복 기회를 증가시키기 위해 진화된 것으로 여겨진다.
인간에는, Sir2의 보존된 촉매 도메인을 공유하는 7개의 Sir2-유사 유전자 (SIRT1-SIRT7)가 존재한다. SIRT1은 Sir2와 최고 정도의 서열 유사성을 갖는 핵 단백질이다. SIRT1은 종양 억제자 p53, 세포 신호전달 인자 NF-κB 및 FOXO 전사 인자를 비롯한 여러 세포 표적을 탈아세틸화에 의해 조절한다.
SIRT3은 원핵생물 및 진핵생물에 보존되어 있는 SIRT1의 상동체이다. SIRT3 단백질은 N-말단에 위치하는 독특한 도메인에 의해 미토콘드리아 크리스타에 표적화된다. SIRT3은 NAD+-의존성 단백질 데아세틸라제 활성을 가지며, 특히 대사적 활성 조직에서는 편재적으로 발현된다. 미토콘드리아로의 전달시, SIRT3은 미토콘드리아 매트릭스 프로세싱 펩티다제 (MPP)에 의해 더 작은 활성 형태로 절단되는 것으로 여겨진다.
칼로리 제한은 70년이 넘는 기간 동안 포유동물의 건강을 개선하고 수명을 연장하는 것으로 알려져 왔다. 효모의 수명은, 후생동물의 수명과 마찬가지로, 또한 칼로리 제한과 유사한 간섭, 예컨대 낮은 글루코스에 의해 연장된다. SIR2 유전자가 결핍된 효모 및 파리가 둘 다 칼로리 제한시 더 오래 살지 않는다는 발견은 SIR2 유전자가 제한된 칼로리 식이요법의 유익한 건강 효과를 매개한다는 증거를 제공한다. 더욱이, 효모 글루코스-반응성 cAMP (아데노신 3',5'-모노포스페이트)-의존성 (PKA) 경로의 활성을 감소시키는 돌연변이는 야생형 세포에서는 수명을 연장하지만 돌연변이 sir2 균주에서는 그렇지 않으며, 이는 SIR2가 칼로리 제한 경로의 주요 하류 성분일 가능성이 있음을 입증한다.
본 발명은 신규 시르투인(sirtuin)-조절 화합물 및 그의 사용 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 하기에 상세하게 기재되어 있는 바와 같은 구조 화학식 I의 시르투인-조절 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 시르투인-조절 화합물, 또는 시르투인-조절 화합물을 포함하는 조성물의 사용 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은, 예를 들어 세포 수명의 증가, 및 예를 들어 노화 또는 스트레스와 관련된 질환 또는 장애, 당뇨병, 비만, 신경변성 질환, 화학요법제-유발 신경병증, 허혈성 사건과 연관된 신경병증, 안구 질환 및/또는 장애, 심혈관 질환, 혈액 응고 장애, 염증 및/또는 홍조 등을 비롯한 매우 다양한 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방을 비롯한 다양한 치료 적용에 사용될 수 있다. 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또한 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 될 대상체에서의 질환 또는 장애의 치료, 근육 성능의 증진, 근육 ATP 수준의 증가, 또는 저산소증 또는 허혈과 연관된 근육 조직 손상의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 감소시키는 시르투인-조절 화합물은, 예를 들어 스트레스에 대한 세포 감수성의 증가, 아폽토시스의 증가, 암의 치료, 식욕의 자극 및/또는 체중 증가의 자극 등을 비롯한 다양한 치료 적용에 사용될 수 있다. 하기에 추가로 기재되는 바와 같이, 상기 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 제약 유효량의 시르투인-조절 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
특정 측면에서, 시르투인-조절 화합물은 단독으로, 또는 다른 시르투인-조절 화합물 또는 다른 치료제를 비롯한 다른 화합물과 조합하여 투여될 수 있다.
1. 정의
본원에 사용된 하기의 용어 및 어구는 하기에 제시된 의미를 가질 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "작용제"는 화학적 화합물, 화학적 화합물의 혼합물, 생물학적 거대분자 (예컨대 핵산, 항체, 단백질 또는 그의 부분, 예를 들어 펩티드), 또는 생물학적 물질, 예컨대 박테리아, 식물, 균류 또는 동물 (특히 포유동물) 세포 또는 조직으로부터 제조된 추출물을 나타내기 위해 본원에 사용된다.
용어 "생체이용가능한"은, 화합물에 대해 언급되는 경우에, 당업계에 인지되어 있으며, 투여되는 화합물의 양의 전부 또는 일부가 이를 투여받는 대상체 또는 환자에 의해 흡수되거나, 이들에게 혼입되거나 또는 이들에게 달리 생리학상 이용가능하도록 하는 화합물의 형태를 지칭한다.
"시르투인의 생물학적 활성 부분"은 생물학적 활성, 예컨대 탈아세틸화 능력 ("촉매 활성")을 갖는 시르투인 단백질의 부분을 지칭한다. 시르투인의 촉매 활성 부분은 시르투인의 코어 도메인을 포함할 수 있다. NAD+ 결합 도메인 및 기질 결합 도메인을 포괄하는 진뱅크 등록 번호 NP_036370을 갖는 SIRT1의 촉매 활성 부분은, 예를 들어, 비제한적으로, 진뱅크 등록 번호 NM_012238의 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 진뱅크 등록 번호 NP_036370의 아미노산 240-664 또는 240-505를 포함할 수 있다. 따라서, 이 영역은 때때로 코어 도메인으로서 지칭된다. SIRT1의 다른 촉매 활성 부분 (또한, 때때로 코어 도메인으로서 지칭됨)은 진뱅크 등록 번호 NM_012238의 뉴클레오티드 834 내지 1394에 의해 코딩되는 진뱅크 등록 번호 NP_036370의 대략 아미노산 261 내지 447; 진뱅크 등록 번호 NM_012238의 뉴클레오티드 777 내지 1532에 의해 코딩되는 진뱅크 등록 번호 NP_036370의 대략 아미노산 242 내지 493; 또는 진뱅크 등록 번호 NM_012238의 뉴클레오티드 813 내지 1538에 의해 코딩되는 진뱅크 등록 번호 NP_036370의 대략 아미노산 254 내지 495를 포함한다. SIRT1의 또 다른 "생물학적 활성" 부분은 진뱅크 등록 번호 NP_036370의 아미노산 62-293 또는 183-225이며, 이는 화합물 결합 부위에 중요한, 도메인 N-말단에서 코어 도메인을 포함한다.
용어 "반려 동물"은 고양이 및 개를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "개(들)"는 다수의 다양한 품종이 존재하는 종 카니스 파밀리아리스(Canis familiaris)의 임의의 구성원을 나타낸다. 용어 "고양이(들)"는 고양이과 동물, 예컨대 집고양이 및 펠리다에(Felidae) 과, 펠리스(Felis) 속의 기타 구성원을 지칭한다.
"당뇨병"은 고혈당 또는 케톤산증, 뿐만 아니라 장기간의 고혈당 상태 또는 글루코스 내성의 감소로부터 야기되는 만성의 일반적 대사 이상을 지칭한다. "당뇨병"은 제I형 및 제II형 (비 인슐린 의존성 당뇨병 또는 NIDDM) 형태의 질환 둘 다를 포괄한다. 당뇨병에 대한 위험 인자는 하기의 인자를 포함한다: 남성의 경우에 40 인치 또는 여성의 경우에 35 인치 초과의 허리둘레, 130/85 mmHg 이상의 혈압, 150 mg/dl 초과의 트리글리세리드, 100 mg/dl 초과의 공복 혈액 글루코스, 또는 남성에서는 40 mg/dl 또는 여성에서는 50 mg/dl 미만의 고밀도 지단백질.
용어 "ED50"은 당업계에 인식되어 있는 유효 용량의 척도를 지칭한다. 특정 실시양태에서, ED50은 그의 최대 반응 또는 효과의 50%를 생성하는 약물의 용량, 또는 다르게는, 시험 대상체 또는 제제, 예컨대 단리된 조직 또는 세포 중 50%에서 예정된 반응을 생성하는 용량을 의미한다. 용어 "LD50"은 당업계에 인식되어 있는 치사 용량의 척도를 지칭한다. 특정 실시양태에서, LD50은 시험 대상체 중 50%에서 치사인 약물의 용량을 의미한다. 용어 "치료 지수"은 LD50/ED50으로 정의된, 약물의 치료 지수를 지칭하는 당업계에 인지되어 있는 용어이다.
용어 "고인슐린혈증"은 혈액 중 인슐린의 수준이 정상보다 더 높은 개체에서의 상태를 지칭한다.
용어 "인슐린 저항성"은 정상적인 양의 인슐린이 인슐린 저항성을 갖지 않는 대상체에서의 생물학적 반응에 비해 정상 미만의 생물학적 반응을 생성하는 상태를 지칭한다.
본원에 논의된 바와 같은 "인슐린 저항성 장애"는 인슐린 저항성을 원인으로 하거나 또는 그에 기인하는 임의의 질환 또는 상태를 지칭한다. 그 예는 다음을 포함한다: 당뇨병, 비만, 대사 증후군, 인슐린-저항성 증후군, 증후군 X, 인슐린 저항성, 고혈압, 고혈압증, 고도 혈액 콜레스테롤, 이상지혈증, 고지혈증, 아테롬성동맥경화성 질환, 예컨대 졸중, 관상 동맥 질환 또는 심근경색, 고혈당증, 고인슐린혈증 및/또는 고프로인슐린혈증, 글루코스 내성 장애, 지연형 인슐린 방출, 당뇨병성 합병증, 예컨대 관상동맥 심장 질환, 협심증, 울혈성 심부전, 졸중, 치매에서의 인지 기능, 망막병증, 말초 신경병증, 신병증, 사구체신염, 사구체경화증, 신증후군, 고혈압 신경화증, 일부 유형의 암 (예컨대 자궁내막암, 유방암, 전립선암 및 결장암), 임신 합병증, 불량한 여성 생식 건강 (예컨대 월경 불순, 불임, 불규칙 배란, 다낭성 난소 증후군 (PCOS)), 지방이영양증, 콜레스테롤-관련 장애, 예컨대 담석, 담낭염 및 담석증, 통풍, 폐쇄성 수면 무호흡 및 호흡 문제, 골관절염, 및 골 손실, 예를 들어, 특히 골다공증.
용어 "가축 동물"은 사육되는 네발동물을 지칭하며, 이는 고기 및 다양한 부산물을 위해 사육되는 것들, 예를 들어 소과 동물, 예컨대 소 및 보스(Bos) 속의 기타 구성원, 돼지과 동물, 예컨대 집돼지 및 수스(Sus) 속의 기타 구성원, 양과 동물, 예컨대 양 및 오비스(Ovis) 속의 기타 구성원, 집염소 및 카프라(Capra) 속의 기타 구성원; 특수 과제, 예컨대 짐 운반용 짐승으로서의 용도를 위해 사육되는 네발동물, 예를 들어 말과 동물, 예컨대 집말 및 에퀴다에(Equidae) 과, 에쿠우스(Equus) 속의 기타 구성원을 포함한다.
용어 "포유동물"은 당업계에 공지되어 있으며, 예시적인 포유동물은 인간, 영장류, 가축 동물 (소, 돼지 등 포함), 반려 동물 (예를 들어, 개, 고양이 등) 및 설치류 (예를 들어, 마우스 및 래트)를 포함한다.
"비만"인 개체, 또는 비만을 앓는 개체는 일반적으로 적어도 25 이상의 체질량 지수 (BMI)를 갖는 개체이다. 비만은 인슐린 저항성과 연관될 수 있거나, 또는 그렇지 않을 수 있다.
용어 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"은 당업계에 인지되어 있으며, 경장 및 국소 투여 이외의, 통상적으로 주사에 의한 투여 방식을 지칭하고, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
"환자", "대상체", "개체" 또는 "숙주"는 인간 또는 비-인간 동물을 지칭한다.
용어 "제약상 허용되는 담체"는 당업계에 인지되어 있으며, 임의의 대상 조성물 또는 그의 성분의 운반 또는 수송에 관여하는, 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 각각의 담체는 대상 조성물 및 그의 성분과 상용성이고 환자에 해롭지 않다는 관점에서 "허용"되어야만 한다. 제약상 허용되는 담체로서의 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원-무함유수; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알콜; (20) 포스페이트 완충제 용액; 및 (21) 제약 제제에 사용되는 기타 비독성의 상용성 물질.
용어 "예방하는"은 당업계에 인지되어 있으며, 상태, 예컨대 국부 재발 (예를 들어, 통증), 질환, 예컨대 암, 복합 증후군, 예컨대 심부전 또는 임의의 기타 의학적 상태에 관하여 사용되는 경우에, 당업계에서 널리 이해되어 있으며, 조성물을 투여받지 않은 대상체에 비해 대상체에서 의학적 상태 증상의 빈도를 감소시키거나 또는 그의 발병을 지연시키는 조성물의 투여를 포함한다. 따라서, 암의 예방은, 예를 들어 미치료 대조군 집단에 비해 예방적 치료를 받은 환자 집단에서의 검출가능한 암성 성장의 수를 감소시키고/거나 미치료 대조군 집단과 비교하여 치료된 집단에서의 검출가능한 암성 성장의 출현을, 예를 들어 통계적으로 및/또는 임상적으로 유의한 양으로 지연시키는 것을 포함한다. 감염의 예방은, 예를 들어 미치료 대조군 집단과 비교하여 치료된 집단에서의 감염의 진단 수를 감소시키는 것, 및/또는 미치료 대조군 집단과 비교하여 치료된 집단에서의 감염 증상의 발병을 지연시키는 것을 포함한다. 통증의 예방은, 예를 들어 미치료 대조군 집단과 비교하여 치료된 집단에서 대상체가 겪는 통각의 규모를 감소시키는 것 또는 대안적으로는 통각을 지연시키는 것을 포함한다.
용어 "예방적" 또는 "치유적" 치료는 당업계에 인지되어 있으며, 숙주에게의 약물 투여를 지칭한다. 원치 않는 상태 (예를 들어, 숙주 동물의 질환 또는 다른 원치 않는 상태)의 임상적 징후 이전에 투여되는 경우에, 치료는 예방적이고, 즉, 이는 원치 않는 상태가 발병하는 것에 대해 숙주를 보호하고, 반면 원치 않는 상태의 징후 후에 투여되는 경우에, 치료는 치유적이다 (즉, 이는 존재하는 원치 않는 상태 또는 그로부터의 부작용을 약화, 개선 또는 유지하는 것으로 의도됨).
용어 "발열원-무함유"는 조성물과 관련하여 조성물이 투여된 대상체에서 부작용 (예를 들어, 자극, 열, 염증, 설사, 호흡 곤란, 내독소성 쇼크 등)을 유발하는 양으로 발열원을 함유하지 않는 조성물을 지칭한다. 예를 들어, 상기 용어는 내독소, 예컨대 예를 들어 리포폴리사카라이드 (LPS)가 없거나 또는 실질적으로 없는 조성물을 포괄하는 것으로 의도된다.
세포의 "복제 수명"은 개별 "모세포"에 의해 생산되는 딸세포의 수를 지칭한다. 다른 한편으로, "생활 연령" 또는 "생활 수명"은 영양소 결핍시 비-분할 세포 집단이 생존하여 남아있는 시간의 길이를 지칭한다. 세포 또는 유기체에 적용될 때, "세포의 수명을 증가시키는 것" 또는 "세포의 수명을 연장하는 것"은 하나의 세포에 의해 생산되는 딸세포의 수를 증가시키는 것; 스트레스에 대처하고, 예를 들어 DNA, 단백질에 대한 손상에 대항하는 세포 또는 유기체의 능력을 증가시키는 것; 및/또는 특정한 조건, 예를 들어 스트레스 (예를 들어, 열쇼크, 삼투 스트레스, 고에너지 방사선, 화학적-유도 스트레스, DNA 손상, 부적절한 염 수준, 부적절한 질소 수준 또는 부적절한 영양소 수준) 하에 더 장기간 동안 생존하고 살아있는 상태로 존재하는 세포 또는 유기체의 능력을 증가시키는 것을 지칭한다. 수명은 본원에 기재된 방법을 사용하여 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 또는 20% 내지 70%, 30% 내지 60%, 40% 내지 60%, 또는 그 초과로 증가될 수 있다.
"시르투인-조절 화합물"은 시르투인 단백질의 수준을 증가시키고/거나 시르투인 단백질의 하나 이상의 활성을 증가시키는 화합물을 지칭한다. 예시적 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물은 시르투인 단백질의 하나 이상 생물학적 활성을 적어도 약 10%, 25%, 50%, 75%, 100%, 또는 그 초과로 증가시킬 수 있다. 시르투인 단백질의 예시적인 생물학적 활성은, 예를 들어 히스톤 및 p53의 탈아세틸화; 수명의 연장; 게놈 안정성의 증가; 전사의 침묵와; 및 모세포 및 딸세포 사이의 산화된 단백질의 분리의 조절을 포함한다.
"시르투인 단백질"은 시르투인 데아세틸라제 단백질 패밀리의 구성원, 또는 바람직하게는 sir2 패밀리를 지칭하며, 이는 효모 Sir2 (진뱅크 등록 번호 P53685), 씨. 엘레간스 Sir-2.1 (진뱅크 등록 번호 NP_501912) 및 인간 SIRT1 (진뱅크 등록 번호 NM_012238 및 NP_036370 (또는 AF083106)) 및 SIRT2 (진뱅크 등록 번호 NM_012237, NM_030593, NP_036369, NP_085096, 및 AF083107) 단백질을 포함한다. 다른 패밀리 구성원은 "HST 유전자" (Sir2의 동족체)로 지칭되는 4종의 추가의 효모 Sir2-유사 유전자인 HST1, HST2, HST3 및 HST4, 및 5종의 다른 인간 동족체 hSIRT3, hSIRT4, hSIRT5, hSIRT6 및 hSIRT7을 포함한다 (문헌 [Brachmann et al. (1995) Genes Dev. 9:2888 및 Frye et al. (1999) BBRC 260:273]). 바람직한 시르투인은 SIRT2보다 SIRT1, 즉 hSIRT1 및/또는 Sir2와 더 많은 유사성을 공유하는 것들, 예컨대 SIRT1에는 존재하며 SIRT2에는 없는, 예컨대 SIRT3이 갖는, 적어도 일부의 N-말단 서열을 갖는 그러한 구성원이다.
"SIRT1 단백질"은 시르투인 데아세틸라제의 sir2 패밀리의 구성원을 지칭한다. 특정 실시양태에서, SIRT1 단백질은 효모 Sir2 (진뱅크 등록 번호 P53685), 씨. 엘레간스 Sir-2.1 (진뱅크 등록 번호 NP_501912), 인간 SIRT1 (진뱅크 등록 번호 NM_012238 또는 NP_036370 (또는 AF083106)), 및 그의 등가물 및 단편을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, SIRT1 단백질은 진뱅크 등록 번호 NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369 또는 P53685에 제시된 아미노산 서열로 구성되거나 또는 본질적으로 구성된 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. SIRT1 단백질은 진뱅크 등록 번호 NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369 또는 P53685에 기재된 모든 또는 일부 아미노산 서열; 진뱅크 등록 번호 NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369 또는 P53685에 제시된, 1 내지 약 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 50, 75 또는 그 초과의 보전적 아미노산 치환을 갖는 아미노산 서열; 진뱅크 등록 번호 NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369 또는 P53685, 및 그의 기능적 단편과 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 본 발명의 폴리펩티드는 또한 진뱅크 등록 번호 NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369 또는 P53685의 상동체 (예를 들어, 오르토로그 및 파라로그), 변이체 또는 단편을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "SIRT2 단백질", "SIRT3 단백질", "SIRT4 단백질", "SIRT5 단백질", "SIRT6 단백질" 및 "SIRT7 단백질"은 SIRT1 단백질, 특히 대략 275개 아미노산 보존된 촉매 도메인에서 상동성인 다른 포유동물, 예를 들어 인간 시르투인 데아세틸라제 단백질을 지칭한다. 예를 들어, "SIRT3 단백질"은 SIRT1 단백질에 상동성인 시르투인 데아세틸라제 단백질 패밀리의 구성원 지칭한다. 특정 실시양태에서, SIRT3 단백질은 인간 SIRT3 (진뱅크 등록 번호 AAH01042, NP_036371 또는 NP_001017524) 및 마우스 SIRT3 (진뱅크 등록 번호 NP_071878) 단백질, 및 그의 등가물 및 단편을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, SIRT3 단백질은 진뱅크 등록 번호 AAH01042, NP_036371, NP_001017524 또는 NP_071878에 제시된 아미노산 서열로 구성되거나 또는 본질적으로 구성된 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. SIRT3 단백질은 진뱅크 등록 번호 AAH01042, NP_036371, NP_001017524 또는 NP_071878에 제시된 모든 또는 일부의 아미노산 서열; 진뱅크 등록 번호 AAH01042, NP_036371, NP_001017524 또는 NP_071878에 제시된, 1 내지 약 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 50, 75 또는 그 초과의 보존적 아미노산 치환을 갖는 아미노산 서열; 진뱅크 등록 번호 AAH01042, NP_036371, NP_001017524 또는 NP_071878, 및 그의 기능적 단편과 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 본 발명의 폴리펩티드는 또한 진뱅크 등록 번호 AAH01042, NP_036371, NP_001017524 또는 NP_071878의 상동체 (예를 들어, 오르토로그 및 파라로그), 변이체 또는 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, SIRT3 단백질은 미토콘드리아 매트릭스 프로세싱 펩티다제 (MPP) 및/또는 미토콘드리아 중간 펩티다제 (MIP)를 사용한 절단에 의해 생성되는 SIRT3 단백질의 단편을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "입체이성질체"는 당업계에 인지되어 있으며, 동일한 분자 구조를 가지며 단지 공간 내 그의 원자 군별화의 삼차원 배열에서만 상이한 임의의 2개 이상의 이성질체를 지칭한다. 화합물 또는 일군의 화합물을 기재하기 위해 본원에 사용된 경우에, 입체이성질체는 화합물의 임의의 부분 또는 화합물 전체를 포함한다. 예를 들어, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체는 입체이성질체이다.
용어 "전신 투여" 및 "전신적으로 투여된"은 당업계에 인지되어 있으며, 대상 조성물, 치료 또는 기타 물질의 경장으로 또는 비경구로의 투여를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "호변이성질체"는 당업계에 인지되어 있으며, 호변이성질현상 (이는 구조가 특히 산소에 결합되어 있는 수소의 위치에 대하여 2가지 이상의 구조적 배열로 존재할 수 있는 것인 구조 이성질현상의 형태를 지칭함)의 결과로서 존재할 수 있는 가능한 대안적 구조 중 어느 하나를 지칭한다. 화합물 또는 일군의 화합물을 기재하기 위해 본원에 사용된 경우에, "호변이성질체"가 용이하게 상호사용가능하고 평형으로 존재하는 것이 추가로 이해된다. 예를 들어, 케토 및 엔올 호변이성질체는 임의의 주어진 조건 또는 조건의 세트에 있어서 평형 위치에 의해 결정되는 비율로 존재한다.
Figure pct00001
용어 "치료제"는 당업계에 인지되어 있으며, 대상체에서 국소적으로 및/또는 전신적으로 작용하는 임의의 생물학적, 생리학적 또는 약물학적 활성 물질을 지칭한다. 상기 용어는 또한 동물 또는 인간에서 질환의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방에, 또는 바람직한 신체 또는 정신 발달 및/또는 상태의 증진에 사용하고자 하는 임의의 물질을 의미한다.
용어 "치료 효과"는 당업계에 인지되어 있으며, 약리학적 활성 물질에 의해 야기되는 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간에서의 유익한 국부 또는 전신 효과를 지칭한다. 어구 "치료 유효량"은 임의의 치료에 적용가능한 합리적 이익/위험 비에서 일부 바람직한 국부 또는 전신 효과를 생성하는 이러한 물질의 양을 의미한다. 이러한 물질의 치료 유효량은 치료되는 대상체 및 질환 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 특정 조성물은 이러한 치료에 적용가능한 합리적 이익/위험 비로 바람직한 효과를 생성하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다.
상태 또는 질환을 "치료하는"은 상태 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치유하는 것 뿐만 아니라 개선하는 것을 지칭한다.
용어 "시각 장애"는 치료 (예를 들어, 수술)시 종종 단지 부분적으로만 가역적이거나 비가역적인 시력 감퇴를 지칭한다. 특히 심각한 시각 장애는 "실명" 또는 "시각 상실"로 지칭되며, 이는 완전 시각 상실, 교정 렌즈에 의해 개선될 수 없는 20/200보다 더 나쁜 시력, 또는 20도 직경 (10도 반경) 미만의 시야를 지칭한다.
2. 화합물
한 측면에서, 본 발명은 매우 다양한 질환 및 장애, 예컨대 예를 들어 노화 또는 스트레스와 관련된 질환 또는 장애, 당뇨병, 비만, 신경변성 질환, 안구 질환 및 장애, 심혈관 질환, 혈액 응고 장애, 염증, 암 및/또는 홍조 등을 치료 및/또는 예방하기 위한 신규 화합물을 제공한다. 대상 화합물, 예컨대 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또한 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 될 대상체에서의 질환 또는 장애의 치료, 근육 성능의 증진, 근육 ATP 수준의 증가, 또는 저산소증 또는 허혈과 연관된 근육 조직 손상의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 본원에 개시된 제약 조성물 및/또는 하나 이상의 방법에 사용하기에 적합할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염이다.
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
D 및 E 중 1개는 N이고, 다른 것은 C이고;
D가 N인 경우에, A 및 B 중 1개는 N이고, 다른 것은 CR이고;
E가 N인 경우에, B는 N이고, A는 N 또는 CR이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 할로, OH, C≡N, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시-치환된 C1-C4 알킬, 히드록시-치환된 C1-C8 알킬, -O-R3, -O-(C1-C4 알킬)-OR3, -S-(C1-C4 알킬), -S-(할로-치환된 C1-C4 알킬), N(히드록시-치환된 C1-C4 알킬)2, N(메톡시-치환된 C1-C4 알킬)2, N(C1-C4 알킬)(히드록시-치환된 C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)(메톡시-치환된 C1-C4 알킬), C3-C7 시클로알킬 및 4- 내지 8-원 비-방향족 헤테로사이클로부터 선택되고;
R1은 모노시클릭 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 R1은 할로, C≡N, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시-치환된 C1-C4 알킬, 히드록시-치환된 C1-C8 알킬, O-R3, O-(C1-C4 알킬)-OR3, =O, C3-C7 시클로알킬, SO2R3, S-R3, (C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), N(R3)(R3), O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), O-(C0-C4 알킬)-CR3R3-(C0-C4 알킬), (C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), C(=O)-N(R3)(R3), (C1-C4 알킬)-C(=O)-N(R3)(R3), O-(C0-C4 알킬)-CRxRx-(C0-C4 알킬), CRxRx, 페닐, O-페닐, 제2 헤테로사이클, O-(제2 헤테로사이클), 3,4-메틸렌디옥시, 할로-치환된 3,4-메틸렌디옥시, 3,4-에틸렌디옥시 및 할로-치환된 3,4-에틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R1의 임의의 페닐, 포화 헤테로사이클 또는 제2 헤테로사이클 치환기는 할로, C≡N, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, O-(할로-치환된 C1-C4 알킬), O-(C1-C4 알킬), S-(C1-C4 알킬), S-(할로-치환된 C1-C4 알킬) 및 N(R3)(R3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, E가 N이거나 또는 D 및 A 둘 다가 N인 경우에, R1은 추가로 비시클릭 방향족 헤테로사이클일 수 있고;
R2는 헤테로사이클 또는 방향족 카르보사이클이고, 여기서 R2는 플루오로, 브로모, C≡N, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시-치환된 C1-C4 알킬, 히드록시-치환된 C1-C8 알킬, O-R3, O-(C1-C4 알킬)-OR3, =O, C3-C7 시클로알킬, -SO2R3, S-R3, -(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), -N(R3)(R3), O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), O-(C0-C4 알킬)-CR3R3-(C0-C4 알킬), (C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), C(=O)-N(R3)(R3), (C1-C4 알킬)-C(=O)-N(R3)(R3), 페닐, O-페닐, 제2 헤테로사이클, O-(제2 헤테로사이클), 3,4-메틸렌디옥시, 할로-치환된 3,4-메틸렌디옥시, 3,4-에틸렌디옥시 또는 할로-치환된 3,4-에틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R2의 임의의 페닐, 포화 헤테로사이클 또는 제2 헤테로사이클 치환기는 할로, C≡N, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, O-(할로-치환된 C1-C4 알킬), O-(C1-C4 알킬), S-(C1-C4 알킬), S-(할로-치환된 C1-C4 알킬) 및 NR3R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, D가 N인 경우에, R2는 추가로 임의로 치환된 비-방향족 카르보사이클일 수 있고, E가 N이거나 또는 D 및 A 둘 다가 N인 경우에, R2 치환기는 추가로 클로로로부터 선택될 수 있고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 및 OH, O-(C1-C4 알킬), 할로, NH2, NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)2, NH(메톡시-치환된 C1-C4 알킬), NH(히드록시-치환된 C1-C4 알킬), N(메톡시-치환된 C1-C4 알킬)(히드록시-치환된 C1-C4 알킬), N(히드록시-치환된 C1-C4 알킬)2 또는 N(메톡시-치환된-C1-C4 알킬)2 중 1개 이상으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되거나; 또는
2개의 R3은 이들이 결합되어 있는 질소 또는 탄소 원자와 함께 N, S, S(=O), S(=O)2 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4- 내지 8-원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 2개의 R3에 의해 형성된 헤테로사이클은 임의의 탄소 원자에서 -OH, -C1-C4 알킬, 할로-치환된 -C1-C4 알킬, 할로, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -O(C1-C4 알킬), -NH(히드록시-치환된 C1-C4 알킬), -N(히드록시-치환된 C1-C4 알킬)2, -N(메톡시-치환된 C1-C4 알킬)(히드록시-치환된 C1-C4 알킬), -NH(메톡시-치환된 C1-C4 알킬) 또는 -N(메톡시-치환된 C1-C4 알킬)2 중 1개 이상으로 임의로 치환되고, 임의의 치환가능한 질소 원자에서 -C1-C4 알킬 또는 할로-치환된 -C1-C4 알킬로 임의로 치환되고;
2개의 Rx는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 N, S, S(=O), S(=O)2 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4- 내지 8-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 임의의 탄소 원자에서 OH, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, 할로, NH2 및 N(R3)(R3) 중 1개 이상으로 임의로 치환되고, 임의의 치환가능한 질소 원자에서 C1-C4 알킬 또는 할로-치환된 C1-C4 알킬로 임의로 치환되고;
D 및 B 둘 다가 N이거나 또는 E가 N인 경우에, X는 C(=O)-NH-†, NH-C(=O)-†, C(=O)-NH-CR4R5-†, S(=O)-NH-†, S(=O)2-NH-†, NH-C(=S)-†, C(=S)-NH-†, NH-S(=O)-†, NH-S(=O)2-†, NH-S(=O)2-NR4-†, NR4-S(=O)2-NH-†, NH-C(=O)O-†, O-C(=O)-NH-†, NH-C(=O)NH-†, NH-C(=O)NR4-†, NR4-C(=O)NH-†, CR4R5-NH-C(=O)-†, NH-C(=S)-CR4R5-†, CR4R5-C(=S)-NH-†, NH-S(=O)-CR4R5-†, CR4R5-S(=O)-NH-†, NH-S(=O)2-CR4R5-†, CR4R5-S(=O)2-NH-†, CR4R5-O-C(=O)-NH-†, NH-C(=O)-CR4R5-†, NH-C(=O)-CR4R5-NH-† 및 CR4R5-NH-C(=O)-O-†로부터 선택되고;
A 및 D 둘 다가 N인 경우에, X는 C(=O)-NH-†, NH-C(=O)-†, NH-CR4R5-†, C(=O)-NH-CR4R5-†, S(=O)-NH-†, S(=O)2-NH-†, CR4R5-NH-†, NH-C(=O)-O-CR4R5-†, NH-†, NH-C(=S)-†, C(=S)-NH-†, NH-S(=O)-†, NH-S(=O)2-†, NH-S(=O)2-NR4-†, NR4-S(=O)2-NH-†, NH-C(=O)O-†, -O-C(=O)-NH-†, NH-C(=O)NH-†, NH-C(=O)NR4-†, NR4-C(=O)NH-†, CR4R5-NH-C(=O)-†, NH-C(=S)-CR4R5-†, CR4R5-C(=S)-NH-†, NH-S(=O)-CR4R5-†, CR4R5-S(=O)-NH-†, NH-S(=O)2-CR4R5-†, CR4R5-S(=O)2-NH-†, CR4R5-O-C(=O)-NH-†, NH-C(=O)-CR4R5-†, NH-C(=O)-CR4R5-NH† 및 CR4R5-NH-C(=O)-O-†로부터 선택되고: 여기서
C(=O)-O-CR4R5-†, NH-†, NH-C(=S)-†, C(=S)-NH-†, NH-S(=O)-†, NH-S(=O)2-†, NH-S(=O)2-NR4-†, NR4-S(=O)2-NH-†, NH-C(=O)O-†, O-C(=O)-NH-†, NH-C(=O)NH-†, NH-C(=O)NR4-†, NR4-C(=O)NH-†, CR4R5-NH-C(=O)-†, NH-C(=S)-CR4R5-†, CR4R5-C(=S)-NH-†, NH-S(=O)-CR4R5-†, CR4R5-S(=O)-NH-†, NH-S(=O)2-CR4R5-†, CR4R5-S(=O)2-NH-†, CR4R5-O-C(=O)-NH-†, NH-C(=O)-CR4R5-†, NH-C(=O)-CR4R5-NH† 및 CR4R5-NH-C(=O)-O-†, 여기서
†는 X가 R1에 결합되는 위치를 나타내고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, CF3 또는 (C1-C3 알킬)-CF3이고,
단, 화합물은
Figure pct00003
이 아니다.
특정 실시양태에서, E 및 B 둘 다는 N이다. 특정한 실시양태에서, E, B 및 A는 N이다. 이러한 실시양태에서, 구조 화학식 I의 화합물은 하기 구조 화학식 Ia에 의해 나타내어진다.
<화학식 Ia>
Figure pct00004
E, B 및 A가 N인 경우에, R1은 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 헤테로사이클을 비롯한 임의로 치환된 방향족 헤테로사이클로부터 선택될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, R1은 임의로 치환된
Figure pct00005
로부터 선택된다.
E, B 및 A가 N인 경우에, R2는 헤테로사이클 또는 방향족 카르보사이클로부터 선택될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, E, B 및 A가 N인 경우에, R2는 비-방향족 헤테로사이클, 예컨대 R2의 질소를 통해 분자의 나머지에 결합된 헤테로사이클로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, R2는
Figure pct00006
로부터 선택되고, 이들은 플루오로, 브로모, 클로로, C≡N, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시-치환된 C1-C4 알킬, 히드록시-치환된 C1-C8 알킬, O-R3, O-(C1-C4 알킬)-OR3, =O, C3-C7 시클로알킬, SO2R3, S-R3, -(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), N(R3)(R3), O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), O-(C0-C4 알킬)-CR3R3-(C0-C4 알킬), (C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), C(=O)-N(R3)(R3), (C1-C4 알킬)-C(=O)-N(R3)(R3), 페닐, O-페닐, 제2 헤테로사이클, O-(제2 헤테로사이클), 3,4-메틸렌디옥시, 할로-치환된 3,4-메틸렌디옥시, 3,4-에틸렌디옥시 또는 할로-치환된 3,4-에틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 R2의 임의의 페닐, 포화 헤테로사이클 또는 제2 헤테로사이클 치환기는 할로, C≡N, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, O-(할로-치환된 C1-C4 알킬), O-(C1-C4 알킬), S-(C1-C4 알킬), S-(할로-치환된 C1-C4 알킬) 및 NR3R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. E, B 및 A가 N인 경우에, R2는 브로모, 플루오로, 클로로, C1-C4 알킬, O-R3 및 N(R3)(R3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, E, B 및 A는 N이고, X는 C(=O)-NH-†, NH-C(=O)-†, C(=O)-NH-CR4R5-†, S(=O)-NH-†, S(=O)2-NH-†, NH-C(=S)-†, C(=S)-NH-†, NH-S(=O)-†, NH-S(=O)2-NR4-†, NR4-S(=O)2-NH-†, NH-C(=O)O-†, O-C(=O)-NH-†, NH-C(=O)NH-†, NH-C(=O)NR4-†, NR4-C(=O)NH-†, CR4R5-NH-C(=O)-†, NH-C(=S)-CR4R5-†, CR4R5-C(=S)-NH-†, NH-S(=O)-CR4R5-†, CR4R5-S(=O)-NH-†, NH-S(=O)2-CR4R5-†, CR4R5-S(=O)2-NH-†, CR4R5-O-C(=O)-NH-†, NH-C(=O)-CR4R5-†, NH-C(=O)-CR4R5-NH-† 및 CR4R5-NH-C(=O)-O-†로부터 선택된다. 바람직하게는, X는 C(=O)-NH-† 또는 NH-C(=O)-†일 수 있다. E, B 및 A가 N인 경우에, R은 수소, 할로, C1-C4 알킬, O-R3 및 4- 내지 8-원 비-방향족 헤테로사이클로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, E 및 B 둘 다는 N이고, A는 CR이다. 이러한 실시양태에서, 구조 화학식 I의 화합물은 하기 구조 화학식 Ib에 의해 나타내어진다.
<화학식 Ib>
Figure pct00007
예를 들어, E 및 B가 N인 경우에, A는 CH, C-CH3 또는 C-CF3일 수 있다. E 및 B가 N이고, A가 CR인 경우에, R1은 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 헤테로사이클을 비롯한 임의로 치환된 방향족 헤테로사이클로부터 선택될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, R1은 임의로 치환된
Figure pct00008
로부터 선택된다.
E 및 B가 N이고, A가 CR인 경우에, R2는 헤테로사이클 또는 방향족 카르보사이클로부터 선택될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, E 및 B가 N이고, A가 CR인 경우에, R2는 비-방향족 헤테로사이클, 예컨대 R2의 질소를 통해 분자의 나머지에 결합된 헤테로사이클로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, R2는
Figure pct00009
로부터 선택되고, 이들은 플루오로, 브로모, 클로로, C≡N, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시-치환된 C1-C4 알킬, 히드록시-치환된 C1-C8 알킬, O-R3, O-(C1-C4 알킬)-OR3, =O, C3-C7 시클로알킬, SO2R3, S-R3, (C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), N(R3)(R3), O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), O-(C0-C4 알킬)-CR3R3-(C0-C4 알킬), (C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), C(=O)-N(R3)(R3), (C1-C4 알킬)-C(=O)-N(R3)(R3), 페닐, O-페닐, 제2 헤테로사이클, O-(제2 헤테로사이클), 3,4-메틸렌디옥시, 할로-치환된 3,4-메틸렌디옥시, 3,4-에틸렌디옥시 또는 할로-치환된 3,4-에틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 R2의 임의의 페닐, 포화 헤테로사이클 또는 제2 헤테로사이클 치환기는 할로, C≡N, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, O-(할로-치환된 C1-C4 알킬), O-(C1-C4 알킬), S-(C1-C4 알킬), S-(할로-치환된 C1-C4 알킬) 및 NR3R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. E 및 B가 N이고, A가 CR인 경우에, R2는 브로모, 플루오로, 클로로, C1-C4 알킬, O-R3 및 N(R3)(R3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, E 및 B는 N이고, A는 CR이고, X는 C(=O)-NH-†, NH-C(=O)-†, C(=O)-NH-CR4R5-†, S(=O)-NH-†, S(=O)2-NH-†, NH-C(=S)-†, C(=S)-NH-†, NH-S(=O)-†, NH-S(=O)2-†, NH-S(=O)2-NR4-†, NR4-S(=O)2-NH-†, NH-C(=O)O-†, O-C(=O)-NH-†, NH-C(=O)NH-†, NH-C(=O)NR4-†, NR4-C(=O)NH-†, CR4R5-NH-C(=O)-†, NH-C(=S)-CR4R5-†, CR4R5-C(=S)-NH-†, NH-S(=O)-CR4R5-†, CR4R5-S(=O)-NH-†, NH-S(=O)2-CR4R5-†, CR4R5-S(=O)2-NH-†, CR4R5-O-C(=O)-NH-†, NH-C(=O)-CR4R5-†, NH-C(=O)-CR4R5-NH-† 및 CR4R5-NH-C(=O)-O-†로부터 선택된다. 예를 들어, E 및 B가 N이고, A가 CR인 경우에, X는 C(=O)-NH-† 및 NH-C(=O)-†로부터 선택될 수 있다. E 및 B가 N이고, A가 CR인 경우에, R은 각 경우에 수소, 할로, C1-C4 알킬, O-R3 및 4- 내지 8-원 비-방향족 헤테로사이클로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, D 및 B는 N이고, A는 둘 다 CR이다. 이러한 실시양태에서, 구조 화학식 I의 화합물은 하기 구조 화학식 Ic에 의해 나타내어진다.
<화학식 Ic>
Figure pct00010
특정 실시양태에서, D 및 B가 N인 경우에, A는 CH, C-CH3 또는 C-CF3일 수 있다. D 및 B가 N이고, A가 CR인 경우에, R1은 임의로 치환된 모노시클릭 방향족 헤테로사이클로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, D 및 B가 N이고, A가 CR인 경우에, R1은 임의로 치환된
Figure pct00011
로부터 선택된다.
D 및 B가 N이고, A가 CR인 경우에, R2는 헤테로사이클 또는 카르보사이클로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, D 및 B가 N이고, A가 CR인 경우에, R2는 헤테로사이클, 예컨대 비-방향족 헤테로사이클로부터 선택된다. 예를 들어, R2는 R2의 질소를 통해 분자의 나머지에 결합된 비-방향족 헤테로사이클로부터 선택될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, D 및 B가 N이고, A가 CR인 경우에, R2는 카르보사이클, 예컨대 비-방향족 카르보사이클로부터 선택된다. D 및 B가 N이고, A가 CR인 경우에, R2는
Figure pct00012
로부터 선택될 수 있고, 이들은 플루오로, 브로모, C≡N, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시-치환된 C1-C4 알킬, 히드록시-치환된 C1-C8 알킬, O-R3, O-(C1-C4 알킬)-OR3, =O, C3-C7 시클로알킬, SO2R3, S-R3, -(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), N(R3)(R3), O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), O-(C0-C4 알킬)-CR3R3-(C0-C4 알킬), (C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), C(=O)-N(R3)(R3), (C1-C4 알킬)-C(=O)-N(R3)(R3), 페닐, O-페닐, 제2 헤테로사이클, O-(제2 헤테로사이클), 3,4-메틸렌디옥시, 할로-치환된 3,4-메틸렌디옥시, 3,4-에틸렌디옥시 또는 할로-치환된 3,4-에틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R2의 임의의 페닐, 포화 헤테로사이클 또는 제2 헤테로사이클 치환기는 할로, C≡N, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, O-(할로-치환된 C1-C4 알킬), O-(C1-C4 알킬), S-(C1-C4 알킬), S-(할로-치환된 C1-C4 알킬) 및 NR3R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 바람직한 실시양태에서, D 및 B가 N이고, A가 CR인 경우에, R2는 브로모, 플루오로, C1-C4 알킬, O-R3 및 N(R3)(R3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. D 및 B가 N이고, A가 CR인 경우에, X는 C(=O)-NH-†, NH-C(=O)-†, C(=O)-NH-CR4R5-†, S(=O)-NH-†, S(=O)2-NH-†, NH-C(=S)-†, C(=S)-NH-†, NH-S(=O)-†, NH-S(=O)2-†, NH-S(=O)2-NR4-†, NR4-S(=O)2-NH-†, NH-C(=O)O-†, O-C(=O)-NH-†, NH-C(=O)NH-†, NH-C(=O)NR4-†, NR4-C(=O)NH-†, CR4R5-NH-C(=O)-†, NH-C(=S)-CR4R5-†, CR4R5-C(=S)-NH-†, NH-S(=O)-CR4R5-†, CR4R5-S(=O)-NH-†, NH-S(=O)2-CR4R5-†, CR4R5-S(=O)2-NH-†, CR4R5-O-C(=O)-NH-†, NH-C(=O)-CR4R5-†, NH-C(=O)-CR4R5-NH-† 및 CR4R5-NH-C(=O)-O-†로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, D 및 B가 N이고, A가 CR인 경우에, X는 C(=O)-NH-† 및 NH-C(=O)-†로부터 선택될 수 있다. D 및 B가 N이고, A가 CR인 경우에, R은 각 경우에 수소, 할로, C1-C4 알킬, O-R3 및 4- 내지 8-원 비-방향족 헤테로사이클로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, D 및 A 둘 다는 N이고, B는 CR이다. 이러한 실시양태에서, 구조 화학식 I의 화합물은 하기 구조 화학식 Id에 의해 나타내어진다.
<화학식 Id>
Figure pct00013
예를 들어, D 및 A가 N인 경우에, B는 CH, C-CH3 또는 C-CF3일 수 있다. D 및 A가 N이고, B가 CR인 경우에, R1은 임의로 치환된 방향족 헤테로사이클, 예컨대 임의로 치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 헤테로사이클로부터 선택될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, D 및 A가 N이고, B가 CR인 경우에, R1은 임의로 치환된
Figure pct00014
로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, D 및 A가 N이고, B가 CR인 경우에, R2는 임의로 치환된 헤테로사이클 또는 카르보사이클로부터 선택된다. D 및 A가 N이고, B가 CR인 경우에, R2는 임의로 치환된 헤테로사이클, 예컨대 비-방향족 헤테로사이클로부터 선택될 수 있다. 예시적 실시양태에서, D 및 A가 N이고, B가 CR인 경우에, R2는 R2의 질소를 통해 분자의 나머지에 결합된 비-방향족 헤테로사이클이다. D 및 A가 N이고, B가 CR인 경우에, R2는 임의로 치환된 카르보사이클, 예컨대 비-방향족 카르보사이클로부터 선택될 수 있다. D 및 A가 N이고, B가 CR인 경우에, R2는
Figure pct00015
로부터 선택될 수 있고, 이들은 플루오로, 브로모, 클로로, C≡N, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시-치환된 C1-C4 알킬, 히드록시-치환된 C1-C8 알킬, O-R3, O-(C1-C4 알킬)-OR3, =O, C3-C7 시클로알킬, SO2R3, S-R3, (C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), N(R3)(R3), O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), O-(C0-C4 알킬)-CR3R3-(C0-C4 알킬), (C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), C(=O)-N(R3)(R3), (C1-C4 알킬)-C(=O)-N(R3)(R3), 페닐, O-페닐, 제2 헤테로사이클, O-(제2 헤테로사이클), 3,4-메틸렌디옥시, 할로-치환된 3,4-메틸렌디옥시, 3,4-에틸렌디옥시 또는 할로-치환된 3,4-에틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R2의 임의의 페닐, 포화 헤테로사이클 또는 제2 헤테로사이클 치환기는 할로, C≡N, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, O-(할로-치환된 C1-C4 알킬), O-(C1-C4 알킬), S-(C1-C4 알킬), S-(할로-치환된 C1-C4 알킬) 및 NR3R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. D 및 A가 N이고, B가 CR인 경우에, R2는 브로모, 플루오로, 클로로, C1-C4 알킬, O-R3 및 N(R3)(R3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, D 및 A가 N이고, B가 CR인 경우에, X는 C(=O)-NH-†, NH-C(=O)-†, NH-CR4R5-†, C(=O)-NH-CR4R5-†, S(=O)-NH-†, S(=O)2-NH-†, CR4R5-NH-†, NH-C(=O)-O-CR4R5-†, NH-†, NH-C(=S)-†, C(=S)-NH-†, NH-S(=O)-†, NH-S(=O)2-†, NH-S(=O)2-NR4-†, NR4-S(=O)2-NH-†, NH-C(=O)O-†, O-C(=O)-NH-†, NH-C(=O)NH-†, NH-C(=O)NR4-†, NR4-C(=O)NH-†, CR4R5-NH-C(=O)-†, NH-C(=S)-CR4R5-†, CR4R5-C(=S)-NH-†, NH-S(=O)-CR4R5-†, CR4R5-S(=O)-NH-†, NH-S(=O)2-CR4R5-†, CR4R5-S(=O)2-NH-†, CR4R5-O-C(=O)-NH-†, NH-C(=O)-CR4R5-†, NH-C(=O)-CR4R5-NH† 및 CR4R5-NH-C(=O)-O-†로부터 선택된다. 예를 들어, D 및 A가 N이고, B가 CR인 경우에, X는 C(=O)-NH-† 및 NH-C(=O)-†로부터 선택된다. D 및 A가 N이고, B가 CR인 경우에, R은 각 경우에 수소, 할로, C1-C4 알킬, O-R3 및 4- 내지 8-원 비-방향족 헤테로사이클로부터 선택될 수 있다.
상기 실시양태 중 어느 하나에서, R은 각 경우에 수소, 할로, OH, C≡N, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시-치환된 C1-C4 알킬, 히드록시-치환된 C1-C8 알킬, O-R3, O-(C1-C4 알킬)-OR3, S-(C1-C4 알킬), S-(할로-치환된 C1-C4 알킬), N(히드록시-치환된 C1-C4 알킬)2, N(메톡시-치환된 C1-C4 알킬)2, N(C1-C4 알킬)(히드록시-치환된 C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)(메톡시-치환된 C1-C4 알킬), C3-C7 시클로알킬 및 4- 내지 8-원 비-방향족 헤테로사이클로부터 선택될 수 있다.
상기 실시양태 중 어느 하나에서, R1은 임의로 치환된
Figure pct00016
로부터 선택될 수 있다.
특히, R1은
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
로부터 선택될 수 있다.
예를 들어, R1은
Figure pct00022
로부터 선택될 수 있고, 예컨대
Figure pct00023
로부터 선택될 수 있다.
상기 실시양태 중 어느 하나에서, R2는 임의로 치환된 카르보사이클 및 임의로 치환된 비-방향족 헤테로사이클로부터 선택될 수 있다. 특히, R2는 임의로 치환된 방향족 카르보사이클 및 임의로 치환된 비-방향족 헤테로사이클로부터 선택될 수 있다. R2는 임의로 치환된 비-방향족 카르보사이클 및 임의로 치환된 비-방향족 헤테로사이클로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, R2는 임의로 치환된 비-방향족 헤테로사이클로부터 선택될 수 있고, R2는 R2의 질소 원자에 의해 화합물의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
상기 실시양태 중 어느 하나에서, R2는 임의로 치환된
Figure pct00024
로부터 선택될 수 있다.
상기 실시양태 중 어느 하나에서, R2는
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
로부터 선택될 수 있다.
보다 특정한 실시양태에서, R2는
Figure pct00029
으로부터 선택되고, 예컨대
Figure pct00030
로부터 선택된다.
상기 실시양태 중 어느 하나에서, X는 C(=O)-NH-†일 수 있다. 상기 실시양태 중 어느 하나에서, X는 NH-C(=O)-†일 수 있다.
상기 실시양태 중 어느 하나에서, C1-C4 알콕시-치환된 기는 예를 들어 1개 이상의 알콕시 치환기, 예컨대 1, 2 또는 3개의 메톡시 기, 또는 메톡시 기 및 에톡시 기를 포함할 수 있다. 예시적인 C1-C4 알콕시 치환기는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 tert-부톡시를 포함한다.
상기 실시양태 중 어느 하나에서, 히드록시-치환된 기는 1개 이상의 히드록시 치환기, 예컨대 2 또는 3개의 히드록시 기를 포함할 수 있다.
상기 실시양태 중 어느 하나에서, "할로-치환된" 기는 1개의 할로 치환기 내지 퍼할로 치환까지 포함한다. 예시적인 할로-치환된 C1-C4 알킬은 CFH2, CClH2, CBrH2, CF2H, CCl2H, CBr2H, CF3, CCl3, CBr3, CH2CH2F, CH2CH2Cl, CH2CH2Br, CH2CHF2, CHFCH3, CHClCH3, CHBrCH3, CF2CHF2, CF2CHCl2, CF2CHBr2, CH(CF3)2 및 C(CF3)3을 포함한다. 퍼할로-치환된 C1-C4 알킬은 예를 들어 CF3, CCl3, CBr3, CF2CF3, CCl2CF3 및 CBr2CF3을 포함한다.
상기 실시양태 중 어느 하나에서, "카르보사이클" 기는 모노시클릭 카르보사이클 실시양태 및/또는 폴리시클릭 카르보사이클 실시양태, 예컨대 융합, 가교 또는 비시클릭 카르보사이클 실시양태를 지칭할 수 있다. 본 발명의 "카르보사이클" 기는 추가로 방향족 카르보사이클 실시양태 및/또는 비-방향족 카르보사이클 실시양태, 또는 폴리시클릭 실시양태의 경우에는, 1개 이상의 방향족 고리 및/또는 1개 이상의 비-방향족 고리 둘 다를 갖는 카르보사이클을 지칭할 수 있다. 폴리시클릭 카르보사이클 실시양태는 비시클릭 고리, 융합된 고리 또는 가교된 비사이클일 수 있다. 비제한적인 예시적 카르보사이클은 페닐, 시클로헥산, 시클로펜탄 또는 시클로헥센, 아만타딘, 시클로펜탄, 시클로헥산, 비시클로[2.2.1]헵탄, 1,5-시클로옥타디엔, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 비시클로 [4.2.0]옥트-3-엔, 나프탈렌, 아다만탄, 데칼린, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 노르보르난, 데칼린, 스피로펜탄, 메만틴, 비페리덴, 리만타딘, 캄포르, 콜레스테롤, 4-페닐시클로헥산올, 비시클로[4.2.0]옥탄, 메만틴 및 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인덴 및 비시클로[4.1.0]헵트-3-엔을 포함한다.
상기 실시양태 중 어느 하나에서, "헤테로사이클" 기는 모노시클릭 헤테로사이클 실시양태 및/또는 폴리시클릭 헤테로시클릭 실시양태, 예컨대 융합, 가교 또는 비시클릭 헤테로사이클 실시양태를 지칭할 수 있다. 본 발명의 "헤테로사이클" 기는 추가로 방향족 헤테로사이클 실시양태 및/또는 비-방향족 헤테로사이클 실시양태, 또는 폴리시클릭 실시양태의 경우에는, 1개 이상의 방향족 고리 및/또는 1개 이상의 비-방향족 고리 둘 다를 갖는 헤테로사이클을 지칭할 수 있다. 폴리시클릭 헤테로사이클 실시양태는 비시클릭 고리, 융합된 고리 또는 가교된 비사이클일 수 있다. 비제한적인 예시적 헤테로사이클은 피리딜, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 피리미딘, 벤조푸란, 인돌, 퀴놀린, 락톤, 락탐, 벤조디아제핀, 인돌, 퀴놀린, 퓨린, 아데닌, 구아닌, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸, 헥사민 및 메텐아민을 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 특히 기하학적 또는 입체이성질체적 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 범주 내에 있는 바와 같이 시스- 및 트랜스-이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 그의 라세미 혼합물, 및 다른 그의 혼합물을 비롯한 이러한 모든 화합물을 고려한다. 추가의 비대칭 탄소 원자는 치환기, 예컨대 알킬 기로 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체, 뿐만 아니라 그의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명은 구조 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id 중 임의의 화합물 또는 달리 상기 제시된 바와 같은 화합물의 제약 조성물을 포함한다. 구조 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물의 제약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다.
본 발명의 신규 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물은 또한 본원에 기재된 방법에서 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물 및 그의 염은 또한 그의 상응하는 수화물 (예를 들어, 반수화물, 1수화물, 2수화물, 3수화물, 4수화물) 및 용매화물로서 존재할 수 있다. 용매화물 및 수화물의 제조에 적합한 용매는 일반적으로 당업자에 의해 선택될 수 있다.
화합물 및 그의 염은 무정형 또는 결정질 (공결정질 및 다형체 포함) 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 시르투인-조절 화합물은 유리하게는 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성, 특히 시르투인 단백질의 데아세틸라제 활성을 조절한다.
상기 특성에 대해 별도로 또는 그에 추가로, 본 발명의 특정 시르투인-조절 화합물은 하기 활성 중 하나 이상을 실질적으로 갖지 않는다: 시르투인 단백질 (예를 들어, 예컨대 SIRT1 및/또는 SIRT3 단백질)의 탈아세틸화 활성을 조절하는데 효과적인 화합물의 농도에서, PI3-키나제의 억제, 알도리덕타제의 억제, 티로신 키나제의 억제, EGFR 티로신 키나제의 전사활성화, 관상동맥 확장 또는 연축완화 활성.
"알킬" 기 또는 "알칸"은 완전 포화의 직쇄형 또는 분지형 비-방향족 탄화수소이다. 전형적으로, 직쇄형 또는 분지형 알킬 기는 달리 정의되지 않는 한 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 10개를 갖는다. 직쇄형 및 분지형 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 펜틸 및 옥틸을 포함한다. C1-C4 직쇄형 또는 분지형 알킬 기는 또한 "저급 알킬" 기로서 지칭된다.
용어 "알케닐" ("알켄") 및 "알키닐" ("알킨")은 길이 및 가능한 치환에 있어서 상기 기재된 알킬과 유사하지만 각각 적어도 1개의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 지칭한다.
용어 "방향족 카르보사이클"은 적어도 1개의 방향족 고리를 함유하는 방향족 탄화수소 고리계를 지칭한다. 고리는 다른 방향족 카르보시클릭 고리 또는 비-방향족 카르보시클릭 고리에 융합되거나 또는 달리 부착될 수 있다. 방향족 카르보사이클 기의 예는 카르보시클릭 방향족 기, 예컨대 페닐, 나프틸 및 안트라실을 포함한다.
"아자비시클로"는 고리 골격에 질소 원자를 함유하는 비시클릭 분자를 지칭한다. 비사이클의 2개의 고리는 2개의 서로 결합된 원자에서 융합 (예를 들어, 인돌)되거나, 원자의 순서를 가로질러 융합 (예를 들어, 아자비시클로[2.2.1]헵탄)되거나, 또는 단일 원자에서 연결 (예를 들어, 스피로사이클)될 수 있다.
"비사이클" 또는 "비시클릭"은 1, 2 또는 3개 또는 그 초과의 원자가 2개의 고리 사이에 공유된 것인 2-고리계를 지칭한다. 비사이클은 2개의 인접한 원자가 각각의 2개의 고리에 의해 공유된 것인 융합된 비사이클, 예를 들어 데칼린, 인돌을 포함한다. 비사이클은 또한 2개의 고리가 단일 원자를 공유하는 것인 스피로 비사이클, 예를 들어, 스피로[2.2]펜탄, 1-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄을 포함한다. 비사이클은 추가로 적어도 3개의 원자가 2개의 고리 사이에 공유된 것인 가교된 비사이클, 예를 들어, 노르보르난을 포함한다.
"가교된 비사이클" 화합물은 적어도 3개의 원자가 고리계의 양쪽 고리에 의해 공유된 것인 비시클릭 고리계이며, 즉, 이들은 2개의 브리지헤드 원자를 연결하는 1개 이상의 원자의 적어도 1개의 가교를 포함한다. 가교된 아자비시클로는 고리 중 적어도 1개에 질소 원자를 함유하는 가교된 비시클릭 분자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르보사이클" 및 "카르보시클릭"은 고리의 각 원자가 탄소인 포화 또는 불포화 고리를 지칭한다. 용어 카르보사이클은 방향족 카르보사이클 및 비-방향족 카르보사이클 둘 다를 포함한다. 비-방향족 카르보사이클은 모든 탄소 원자가 포화인 시클로알칸 고리 및 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 시클로알켄 고리 둘 다를 포함한다. "카르보사이클"은 5-7원 모노시클릭 및 8-12원 비시클릭 고리를 포함한다. 비시클릭 카르보사이클의 각 고리는 비-방향족 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 카르보사이클은 1, 2 또는 3개 이상의 원자가 2개의 고리 사이에 공유된 것인 비시클릭 분자를 포함한다. 용어 "융합된 카르보사이클"은 각각의 고리가 다른 고리와 2개의 인접한 원자를 공유하는 것인 비시클릭 카르보사이클를 지칭한다. 융합된 카르보사이클의 각 고리는 비-방향족 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 예시적 실시양태에서, 방향족 고리, 예를 들어, 페닐은 비-방향족 또는 방향족 고리, 예를 들어, 시클로헥산, 시클로펜탄 또는 시클로헥센에 융합될 수 있다. 원자가가 허용하는 한, 비-방향족 및 방향족 비시클릭 고리의 임의의 조합은 카르보시클릭의 정의에 포함된다. 예시적인 "카르보사이클"은 시클로펜탄, 시클로헥산, 비시클로[2.2.1]헵탄, 1,5-시클로옥타디엔, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 비시클로[4.2.0]옥트-3-엔, 나프탈렌 및 아다만탄을 포함한다. 예시적인 융합된 카르보사이클은 데칼린, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 비시클로[4.2.0]옥탄, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인덴 및 비시클로 [4.1.0]헵트-3-엔을 포함한다. "카르보사이클"은 수소 원자를 보유할 수 있는 임의의 1개 이상의 위치에서 치환될 수 있다.
"시클로알킬" 기는 완전 포화 (비-방향족)인 시클릭 탄화수소이다. 전형적으로, 시클로알킬 기는, 달리 정의되지 않는 한, 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 보다 전형적으로 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. "시클로알케닐" 기는 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 시클릭 탄화수소이다.
"할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 명시한다.
"할로겐-치환" 또는 "할로" 치환은 1개 이상의 수소의 F, Cl, Br 또는 I로의 대체를 명시한다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "방향족 헤테로사이클"은 치환 또는 비치환된 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 5- 내지 7-원 고리, 보다 바람직하게는 5- 내지 6-원 고리를 포함하며, 이의 고리 구조는 1개 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 1 또는 2개의 고리를 갖는 고리계를 포함하며, 여기서 고리 중 적어도 1개는 헤테로방향족이고, 예를 들어, 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 방향족 카르보사이클, 헤테로아릴 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다. 헤테로아릴 기는 예를 들어 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 및 "헤테로시클릭"은 N, O, B 및 S 원자, 바람직하게는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 비-방향족 또는 방향족 고리를 지칭한다. 용어 "헤테로사이클"은 "방향족 헤테로사이클" 및 "비-방향족 헤테로사이클" 둘 다를 포함한다. 헤테로사이클은 4-7원 모노시클릭 및 8-12원 비시클릭 고리를 포함한다. 헤테로사이클은 비시클릭 분자를 포함하고, 여기서 1, 2 또는 3개 또는 그 초과의 원자는 2개의 고리 사이에 공유된다. 비시클릭 헤테로사이클의 각 고리는 비-방향족 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 용어 "융합된 헤테로사이클"은 각 고리가 다른 고리와 2개의 인접한 원자를 공유하는 것인 비시클릭 헤테로사이클를 지칭한다. 융합된 헤테로사이클의 각 고리는 비-방향족 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 예시적 실시양태에서, 방향족 고리, 예를 들어, 피리딜은 비-방향족 또는 방향족 고리, 예를 들어, 시클로헥산, 시클로펜탄, 피롤리딘, 2,3-디히드로푸란 또는 시클로헥센에 융합될 수 있다. "헤테로사이클" 기는, 예를 들어, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 피리미딘, 벤조푸란, 인돌, 퀴놀린, 락톤 및 락탐을 포함한다. 예시적인 "융합된 헤테로사이클"은 벤조디아제핀, 인돌, 퀴놀린, 퓨린 및 4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸을 포함한다. "헤테로사이클"은 수소 원자를 보유할 수 있는 임의의 1개 이상의 위치에서 치환될 수 있다.
"모노시클릭 고리"는 5-7원 방향족 카르보사이클 또는 헤테로아릴, 3-7원 시클로알킬 또는 시클로알케닐, 및 5-7원 비-방향족 헤테로시클릴을 포함한다. 예시적인 모노시클릭 기는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클 또는 카르보사이클, 예컨대 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사지닐, 티아지닐, 디티아닐, 디옥사닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 피라닐, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 디히드로피롤릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로티오페닐, 티오페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헵타닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티이라닐, 옥시라닐, 아지리디닐 및 티오모르폴리닐을 포함한다.
본원에 사용된 "치환된"은 구조에서의 수소 원자를 수소 이외의 원자 또는 분자로 치환하는 것을 의미한다. 치환가능한 원자, 예컨대 "치환가능한 질소"는 1개 이상의 공명 형태로 수소 원자를 보유하는 원자이다. 수소 원자는 또 다른 원자 또는 기, 예컨대 CH3 또는 OH 기로 치환될 수 있다. 예를 들어, 피페리딘 분자에서의 질소는 질소가 수소 원자에 결합되어 있는 경우에 치환가능하다. 예를 들어 피페리딘의 질소가 수소 이외의 원자와 결합되어 있는 경우에, 질소는 치환가능하지 않다. 적어도 1개의 공명 형태로 수소 원자를 보유할 수 없는 원자는 치환가능하지 않다.
본 발명에 의해 고려되는 치환기 및 가변기의 조합은 오직 안정한 화합물의 형성을 유발하는 것들이다. 본원에 사용된 용어 "안정한"은, 제조하기에 충분한 안정성을 가지며, 본원에서 상술되는 목적에 유용하도록 화합물의 완전성을 충분한 기간 동안 유지하는 화합물을 지칭한다.
본원에 개시된 화합물은 또한 부분 및 완전 중수소화 변이체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 중수소화 변이체는 동역학적 연구에 사용될 수 있다. 당업자는 이러한 중수소 원자가 존재하는 부위를 선택할 수 있다.
또한 본 발명에는 본원에 기재된 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염이 포함된다. 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 또는 둘 다의 관능기를 보유한 본 발명의 화합물은 다수의 무기 염기, 및 무기 및 유기 산 중 임의의 것과 반응하여 염을 형성할 수 있다. 다르게는, 본래 하전되어 있는 화합물, 예컨대 4급 질소를 갖는 화합물은 적절한 반대이온 (예를 들어, 할라이드, 예컨대 브로마이드, 클로라이드 또는 플루오라이드, 특히 브로마이드)과 염을 형성할 수 있다.
산 부가염을 형성하기 위해 통상적으로 사용되는 산은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 인산 등, 및 유기 산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐-술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등이다. 이러한 염의 예는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 감마-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
염기 부가염은 무기 염기, 예컨대 암모늄 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등으로부터 유도된 것들을 포함한다. 따라서 본 발명의 염의 제조에 유용한 이러한 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 탄산칼륨 등을 포함한다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 화합물은 통상의 기술을 사용하여 합성될 수 있다. 유리하게는, 이들 화합물은 용이하게 사용가능한 출발 물질로부터 편리하게 합성된다.
본원에 기재된 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변형 및 방법론은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989); T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (1995)]에 기재된 것들을 포함한다.
예시적 실시양태에서, 치료 화합물은 세포의 세포질 막을 가로지를 수 있다. 예를 들어, 화합물은 적어도 약 20%, 50%, 75%, 80%, 90% 또는 95%의 세포-투과성을 가질 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한 하기 특성 중 하나 이상을 가질 수 있다: 화합물은 세포 또는 대상체에 대하여 본질적으로 비독성일 수 있고; 화합물은 2000 amu 이하, 1000 amu 이하의 유기 분자 또는 소분자일 수 있고; 화합물은 정상 대기 조건 하에 적어도 약 30일, 60일, 120일, 6개월 또는 1년의 반감기를 가질 수 있고; 화합물은 용액 중에서 적어도 약 30일, 60일, 120일, 6개월 또는 1년의 반감기를 가질 수 있고; 화합물은 용액 중에서 레스베라트롤보다 적어도 약 50%, 2배, 5배, 10배, 30배, 50배 또는 100배의 배수로 더 안정할 수 있고; 화합물은 DNA 복구 인자 Ku70의 탈아세틸화를 촉진할 수 있고; 화합물은 RelA/p65의 탈아세틸화를 촉진할 수 있고; 화합물은 일반적인 교체율을 증가시키고, TNF-유발 아폽토시스에 대한 세포의 감수성을 증진시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물은 시르투인의 데아세틸라제 활성을 조절하는데 효과적인 농도 (예를 들어, 생체내)에서, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 부류 I, HDAC 부류 II, 또는 HDAC 부류 I 및 부류 II를 억제하는 어떠한 실질적인 능력도 갖지 않는다. 예를 들어, 바람직한 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물은 시르투인-조절 화합물이며, HDAC I 및/또는 HDAC II의 억제에 대한 EC50보다 적어도 5배 더 적은, 보다 더 바람직하게는 적어도 10배, 100배 또는 심지어 1000배 더 적은, 시르투인 데아세틸라제 활성의 활성화에 대한 EC50을 갖도록 선택된다. HDAC I 및/또는 HDAC II 활성을 검정하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 이러한 검정을 수행하기 위한 키트는 상업적으로 구입할 수 있다. 예를 들어, 바이오비전, 인크.(BioVision, Inc.)(캘리포니아주 마운틴 뷰; www.biovision.com) 및 토마스 사이언티픽(Thomas Scientific)(뉴저지주 스웨데스보로; www.tomassci.com)을 참조한다.
특정 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물은 시르투인 상동체를 조절하는 어떠한 실질적인 능력도 갖지 않는다. 특정 실시양태에서, 인간 시르투인 단백질의 활성화제는 인간 시르투인의 데아세틸라제 활성을 활성화하는데 효과적인 농도 (예를 들어, 생체내)에서, 하등 진핵생물, 특히 효모 또는 인간 병원체로부터의 시르투인 단백질을 활성화하는 어떠한 실질적인 능력도 가질 수 없다. 예를 들어, 시르투인-조절 화합물은 효모 시르투인, 예컨대 Sir2 (예컨대 칸디다(Candida), 에스. 세레비지아에 등)를 활성화하기 위한 EC50보다 적어도 5배 더 적은, 보다 더 바람직하게는 적어도 10배, 100배 또는 심지어 1000배 더 적은, 인간 시르투인, 예컨대 SIRT1 및/또는 SIRT3 데아세틸라제 활성을 활성화하기 위한 EC50을 갖도록 선택될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 하등 진핵생물, 특히 효모 또는 인간 병원체로부터의 시르투인 단백질의 억제제는 하등 진핵생물로부터의 시르투인 단백질의 데아세틸라제 활성을 억제하는데 효과적인 농도 (예를 들어, 생체내)에서, 인간으로부터의 시르투인 단백질을 억제하는 어떠한 실질적인 능력도 갖지 않는다. 예를 들어, 시르투인-억제 화합물은 효모 시르투인, 예컨대 Sir2 (예컨대 칸디다, 에스. 세레비지아에 등)을 억제하기 위한 IC50보다 적어도 5배 더 적은, 보다 더 바람직하게는 적어도 10배, 100배 또는 심지어 1000배 더 적은, 인간 시르투인, 예컨대 SIRT1 및/또는 SIRT3 데아세틸라제 활성을 억제하기 위한 IC50을 갖도록 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물은 하나 이상의 시르투인 단백질 상동체, 예컨대 예를 들어 인간 SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 또는 SIRT7 중 하나 이상을 조절하는 능력을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물은 SIRT1 및 SIRT3 단백질 둘 다를 조절하는 능력을 갖는다.
다른 실시양태에서, SIRT1 조절제는 인간 SIRT1의 데아세틸라제 활성을 조절하는데 효과적인 농도 (예를 들어, 생체내)에서, 다른 시르투인 단백질 상동체, 예컨대 예를 들어 인간 SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 또는 SIRT7 중 하나 이상을 조절하는 어떠한 실질적인 능력도 갖지 않는다. 예를 들어, 시르투인-조절 화합물은 인간 SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 또는 SIRT7 중 하나 이상을 조절하기 위한 ED50보다 적어도 5배 더 적은, 보다 더 바람직하게는 적어도 10배, 100배 또는 심지어 1000배 더 적은, 인간 SIRT1 데아세틸라제 활성을 조절하기 위한 ED50을 갖도록 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, SIRT1 조절제는 SIRT3 단백질을 조절하는 어떠한 실질적인 능력도 갖지 않는다.
다른 실시양태에서, SIRT3 조절제는 인간 SIRT3의 데아세틸라제 활성을 조절하는데 효과적인 농도 (예를 들어, 생체내)에서, 다른 시르투인 단백질 상동체, 예컨대 예를 들어 인간 SIRT1, SIRT2, SIRT4, SIRT5, SIRT6 또는 SIRT7 중 하나 이상을 조절하는 어떠한 실질적인 능력도 갖지 않는다. 예를 들어, 시르투인-조절 화합물은 인간 SIRT1, SIRT2, SIRT4, SIRT5, SIRT6 또는 SIRT7 중 하나 이상을 조절하기 위한 ED50보다 적어도 5배 더 적은, 보다 더 바람직하게는 적어도 10배, 100배 또는 심지어 1000배 더 적은, 인간 SIRT3 데아세틸라제 활성을 조절하기 위한 ED50을 갖도록 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, SIRT3 조절제는 SIRT1 단백질을 조절하는 어떠한 실질적인 능력도 갖지 않는다.
특정 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물은 약 10-9M, 10-10M, 10-11M, 10-12M 또는 그 미만의, 시르투인 단백질에 대한 결합 친화도를 가질 수 있다. 시르투인-조절 화합물은 그의 기질 또는 NAD+ (또는 다른 보조인자)에 대한 시르투인 단백질의 겉보기 Km을 적어도 약 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 50 또는 100의 배수로 감소시킬 수 있거나 (활성화제) 또는 증가시킬 수 있다 (억제제). 특정 실시양태에서, Km 값은 본원에 기재된 질량 분광측정법 검정을 사용하여 측정된다. 바람직한 활성화 화합물은 그의 기질 또는 보조인자에 대한 시르투인의 Km을 유사한 농도의 레스베라트롤에 의해 야기되는 것보다 더 큰 범위로 감소시키거나, 또는 그의 기질 또는 보조인자에 대한 시르투인의 Km을 더 낮은 농도의 레스베라트롤에 의해 야기되는 것과 유사하게 감소시킨다. 시르투인-조절 화합물은 시르투인 단백질의 Vmax를 적어도 약 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 50 또는 100의 배수로 증가시킬 수 있다. 시르투인-조절 화합물은 약 1 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 1 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 100 μM 미만, 또는 약 1-10 nM, 약 10-100 nM, 약 0.1-1 μM, 약 1-10 μM 또는 약 10-100 μM의, SIRT1 및/또는 SIRT3 단백질의 데아세틸라제 활성을 조절하기 위한 ED50을 가질 수 있다. 시르투인-조절 화합물은, 세포 검정 또는 세포 기반 검정에서 측정된 바와 같이, SIRT1 및/또는 SIRT3 단백질의 데아세틸라제 활성을 적어도 약 5, 10, 20, 30, 50 또는 100의 배수로 조절할 수 있다. 시르투인-조절 화합물은 동일한 농도의 레스베라트롤에 비해 적어도 약 10%, 30%, 50%, 80%, 2배, 5배, 10배, 50배 또는 100배 더 큰 시르투인 단백질 데아세틸라제 활성의 유도를 야기할 수 있다. 시르투인-조절 화합물은 SIRT1 및/또는 SIRT3을 조절하기 위한 것보다 적어도 약 10배, 20배, 30배, 50배 더 큰, SIRT5를 조절하기 위한 ED50을 가질 수 있다.
3. 예시적인 용도
특정 측면에서, 본 발명은 시르투인 단백질 수준 및/또는 활성의 조절 방법, 및 그의 사용 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 시르투인-조절 화합물이 시르투인 단백질을 활성화시키는, 예를 들어 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물의 사용 방법을 제공한다. 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은, 예를 들어 세포 수명의 증가, 및 예를 들어 매우 다양한 질환 및 장애, 예컨대 노화 또는 스트레스와 관련된 질환 또는 장애, 당뇨병, 비만, 신경변성 질환, 심혈관 질환, 혈액 응고 장애, 염증, 암 및/또는 홍조 등의 치료 및/또는 예방을 비롯한 다양한 치료 적용에 유용할 수 있다. 상기 방법은 제약 유효량의 시르투인-조절 화합물, 예를 들어 시르투인-조절 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 활성화제가 시르투인 단백질 내의 동일한 위치 (예를 들어, 활성 부위, 또는 활성 부위의 Km 또는 Vmax에 영향을 미치는 부위)에서 시르투인과 상호작용할 수 있는 것으로 여겨진다. 이것이 특정 부류의 시르투인 활성화제 및 억제제가 실질적인 구조 유사성을 가질 수 있는 이유인 것으로 여겨진다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 시르투인-조절 화합물은 단독으로 또는 다른 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 2종 이상의 시르투인-조절 화합물의 혼합물은 그를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 다음의 화합물 중 하나 이상과 함께 투여될 수 있다: 레스베라트롤, 부테인, 피세틴, 피세아타놀 또는 퀘르세틴. 예시적 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 니코틴산과 조합하여 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 감소시키는 시르투인-조절 화합물은 하기 화합물 중 하나 이상과 함께 투여될 수 있다: 니코틴아미드 (NAM), 수라민; NF023 (G-단백질 길항제); NF279 (퓨린성 수용체 길항제); 트롤록스 (6-히드록시-2,5,7,8,테트라메틸크로만-2-카르복실산); (-)-에피갈로카테킨 (부위 3,5,7,3',4',5' 상의 히드록시); (-)-에피갈로카테킨 갈레이트 (히드록시 부위 5,7,3',4',5', 및 3 상의 갈레이트 에스테르); 시아니딘 클로라이드 (3,5,7,3',4'-펜타히드록시플라빌리움 클로라이드); 델피니딘 클로라이드 (3,5,7,3',4',5'-헥사히드록시플라빌리움 클로라이드); 미리세틴 (칸나비스세틴; 3,5,7,3',4',5'-헥사히드록시플라본); 3,7,3',4',5'-펜타히드록시플라본; 고시페틴 (3,5,7,8,3',4'-헥사히드록시플라본), 시르티놀; 및 스플리토미신. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 시르투인-조절 화합물은 다양한 질환, 예컨대 예를 들어 암, 당뇨병, 신경변성 질환, 심혈관 질환, 혈액 응고, 염증, 홍조, 비만, 노화, 스트레스 등의 치료 또는 예방을 위한 하나 이상의 치료제와 함께 투여될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물을 포함하는 조합 요법은 (1) 하나 이상의 시르투인-조절 화합물을 하나 이상의 치료제 (예를 들어, 본원에 기재된 하나 이상의 치료제)와 조합하여 포함하는 제약 조성물; 및 (2) 하나 이상의 시르투인-조절 화합물의 하나 이상의 치료제와의 공동-투여 (여기서, 시르투인-조절 화합물 및 치료제는 동일 조성물로 제제화되지 않음 (그러나, 동일 키트 또는 패키지, 예컨대 블리스터 팩 또는 다른 다중-챔버 패키지; 사용자에 의해 분리될 수 있는 연결된 개별 밀봉된 용기 (예를 들어, 호일 파우치); 또는 시르투인-조절 화합물(들) 및 다른 치료제(들)가 개별 용기에 있는 키트 내에 존재할 수 있음))를 지칭할 수 있다. 개별 제제를 사용하는 경우에, 시르투인-조절 화합물은 또 다른 치료제의 투여와 동시에, 간헐적으로, 시차를 두고, 그 전에, 그 후에, 또는 그의 조합으로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물을 사용하는 질환 또는 장애의 감소, 예방 또는 치료 방법은 시르투인, 예컨대 인간 SIRT1, SIRT2 및/또는 SIRT3, 또는 그의 상동체의 단백질 수준을 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 단백질의 수준을 증가시키는 것은 시르투인을 코딩하는 핵산의 하나 이상의 카피를 세포에 도입함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 시르투인의 수준은 시르투인을 코딩하는 핵산을 포유동물 세포에 도입함으로써 포유동물 세포에서 증가될 수 있으며, 예를 들어 진뱅크 등록 번호 NP_036370에 제시된 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 도입함으로써 SIRT1의 수준을 증가시킬 수 있고/거나 진뱅크 등록 번호 AAH01042에 제시된 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 도입함으로써 SIRT3의 수준을 증가시킬 수 있다.
시르투인의 단백질 수준을 증가시키기 위해 세포 내로 도입되는 핵산은 시르투인, 예를 들어 SIRT1 및/또는 SIRT3 단백질의 서열과 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 동일한 단백질을 코딩할 수 있다. 예를 들어, 단백질을 코딩하는 핵산은 SIRT1 (예를 들어, 진뱅크 등록 번호 NM_012238) 및/또는 SIRT3 (예를 들어, 진뱅크 등록 번호 BC001042) 단백질을 코딩하는 핵산과 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 동일할 수 있다. 핵산은 또한, 바람직하게는 엄격한 혼성화 조건 하에 야생형 시르투인, 예를 들어 SIRT1 및/또는 SIRT3 단백질을 코딩하는 핵산에 혼성화되는 핵산일 수도 있다. 엄격한 혼성화 조건은 65℃에서 0.2xSSC 중 혼성화 및 세척을 포함할 수 있다. 야생형 시르투인 단백질, 예컨대 야생형 시르투인의 단편인 단백질과 상이한 단백질을 코딩하는 핵산을 사용하는 경우에, 상기 단백질은 바람직하게는 생물학적 활성이며, 예를 들어 탈아세틸화될 수 있다. 단지 생물학적 활성인 시르투인의 부분을 세포에서 발현하는 것이 필요할 뿐이다. 예를 들어, 진뱅크 등록 번호 NP_036370을 갖는 야생형 SIRT1과 상이한 단백질은 바람직하게는 그의 코어 구조를 함유한다. 상기 코어 구조는 때때로 NAD 결합 도메인 뿐만 아니라 기질 결합 도메인을 포괄하는 진뱅크 등록 번호 NM_012238의 뉴클레오티드 237 내지 932에 의해 코딩되는 진뱅크 등록 번호 NP_036370의 아미노산 62-293을 지칭한다. SIRT1의 코어 도메인은 또한 진뱅크 등록 번호 NM_012238의 뉴클레오티드 834 내지 1394에 의해 코딩되는 진뱅크 등록 번호 NP_036370의 대략 아미노산 261 내지 447; 진뱅크 등록 번호 NM_012238의 뉴클레오티드 777 내지 1532에 의해 코딩되는 진뱅크 등록 번호 NP_036370의 대략 아미노산 242 내지 493; 또는 진뱅크 등록 번호 NM_012238의 뉴클레오티드 813 내지 1538에 의해 코딩되는 진뱅크 등록 번호 NP_036370의 대략 아미노산 254 내지 495를 지칭할 수 있다. 단백질이 생물학적 기능, 예컨대 탈아세틸화 능력을 유지하는지의 여부는 당업계에 공지된 방법에 따라 결정될 수 있다.
특정 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물을 사용하는 질환 또는 장애의 감소, 예방 또는 치료 방법은 시르투인, 예컨대 인간 SIRT1, SIRT2 및/또는 SIRT3, 또는 그의 상동체의 단백질 수준을 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 시르투인 단백질 수준을 감소시키는 것은 당업계에 공지된 방법에 따라 달성될 수 있다. 예를 들어, 시르투인을 표적으로 하는 siRNA, 안티센스 핵산 또는 리보자임이 세포에서 발현될 수 있다. 우성인 음성 시르투인 돌연변이체, 예를 들어 탈아세틸화될 수 없는 돌연변이체가 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Luo et al. (2001) Cell 107:137]에 기재되어 있는 SIRT1의 돌연변이체 H363Y가 사용될 수 있다. 다르게는, 전사를 억제하는 작용제가 사용될 수 있다.
시르투인 단백질 수준을 조절하는 방법은 또한 시르투인을 코딩하는 유전자의 전사를 조절하는 방법, 상응하는 mRNA를 안정화/탈안정화하는 방법, 및 당업계에 공지된 다른 방법을 포함한다.
노화/스트레스
한 실시양태에서, 본 발명은 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 발명의 시르투인-조절 화합물과 세포를 접촉시킴으로써, 세포의 수명을 연장하거나, 세포의 증식 능력을 연장하거나, 세포의 노화를 둔화시키거나, 세포의 생존을 촉진하거나, 세포에서의 세포성 노쇠를 지연시키거나, 칼로리 제한의 효과를 모방하거나, 스트레스에 대한 세포의 저항성을 증가시키거나, 또는 세포의 아폽토시스를 예방하는 방법을 제공한다. 예시적 실시양태에서, 상기 방법은 세포를 시르투인-활성화 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
본원에 기재된 방법은 세포, 특히 일차 세포 (즉, 유기체, 예를 들어 인간으로부터 수득되는 세포)가 세포 배양에서 살아있도록 유지될 수 있는 시간의 양을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 배아 줄기 (ES) 세포 및 만능 세포, 및 그로부터 분화된 세포는 또한 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물로 처리되어 세포 또는 그의 자손을 더 장기간 동안 배양물에서 유지시킬 수 있다. 이러한 세포는, 예를 들어 생체외 변형 후 대상체로의 이식에 사용될 수 있다.
한 측면에서, 오랜 기간 동안 보존하고자 하는 세포는 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물로 처리될 수 있다. 세포는 현탁액 (예를 들어, 혈액 세포, 혈청, 생물학적 성장 배지 등) 중에, 또는 조직 또는 기관 중에 존재할 수 있다. 예를 들어, 수혈의 목적을 위해 개체로부터 수집된 혈액은 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물로 처리되어 혈액 세포를 보다 장기간 동안 보존할 수 있다. 추가로, 법의학적 목적에 사용될 혈액은 또한 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 사용하여 보존될 수도 있다. 그의 수명을 연장하거나 아폽토시스에 대해 보호하기 위해 처리될 수 있는 다른 세포는 소비용 세포, 예를 들어 비-인간 포유동물로부터의 세포 (예컨대 고기) 또는 식물 세포 (예컨대 채소)를 포함한다.
시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또한 포유동물, 식물, 곤충 또는 미생물에서 발생기 및 성장기 동안에 적용되어, 예를 들어 발생 및/또는 성장 과정을 변경, 지연 또는 촉진할 수 있다.
또 다른 측면에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은, 예를 들어 고체 조직 이식편, 기관 이식물, 세포 현탁액, 줄기 세포, 골수 세포 등을 비롯한 이식 또는 세포 요법에 유용한 세포를 처리하는데 사용될 수 있다. 상기 세포 또는 조직은 자가이식편, 동종이식편, 동계이식편 또는 이종이식편일 수 있다. 상기 세포 또는 조직은 대상체로의 투여/이식 전에, 투여/이식과 공동으로 및/또는 투여/이식 후에 시르투인-조절 화합물로 처리될 수 있다. 상기 세포 또는 조직은 공여자 개체로부터의 세포의 제거 전에, 공여자 개체로부터의 세포 또는 조직의 생체외 제거 후, 또는 수용자로의 이식 후에 처리될 수 있다. 예를 들어, 공여자 또는 수용자 개체는 시르투인-조절 화합물로 전신으로 처리될 수 있거나, 또는 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 사용하여 국소로 처리되는 세포/조직의 하위세트를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 세포 또는 조직 (또는 공여자/수용자 개체)은 이식편 생존을 연장시키는데 유용한 또 다른 치료제, 예컨대 예를 들어 면역억제제, 시토카인, 혈관형성 인자 등을 사용하여 추가로 처리될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 세포는 생체내 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물로 처리되어, 예를 들어 그의 수명을 증가시키거나 아폽토시스를 방지할 수 있다. 예를 들어, 피부 또는 상피 세포를 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물로 처리함으로써 피부가 노화 (예를 들어, 주름 발생, 탄력 손실 등)로부터 보호될 수 있다. 예시적 실시양태에서, 피부는 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 포함하는 제약 또는 화장품 조성물과 접촉된다. 본원에 기재된 방법에 따라 치료될 수 있는 예시적인 피부 병 또는 피부 상태는 염증, 태양광 손상 또는 자연 노화와 연관되거나 그에 의해 야기되는 장애 또는 질환을 포함한다. 예를 들어, 상기 조성물은 접촉성 피부염 (자극성 접촉성 피부염 및 알레르기성 접촉성 피부염 포함), 아토피성 피부염 (알레르기성 습진으로도 공지됨), 광선 각화증, 각질화 장애 (습진 포함), 수포성 표피박리 질환 (천포창 포함), 박탈성 피부염, 지루성 피부염, 홍반 (다형성 홍반 및 결절성 홍반 포함), 태양광 또는 다른 광원에 의해 야기되는 손상, 원판상 홍반성 루푸스, 피부근염, 건선, 피부암 및 자연 노화의 작용의 예방 또는 치료에서의 유용성을 발견한다. 또 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은, 예를 들어 1도, 2도 또는 3도 화상 및/또는 열적, 화학적 또는 전기적 화상을 비롯한, 치유를 촉진하기 위한 상처 및/또는 화상의 치료에 사용될 수 있다. 상기 제제는 피부 또는 점막 조직에 국소로 투여될 수 있다.
시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 하나 이상의 시르투인-조절 화합물을 포함하는 국소 제제는 예방용, 예를 들어 화학예방용 조성물로서 사용될 수도 있다. 화학예방용 방법에 사용되는 경우에, 감수성 피부는 특정한 개체에서의 임의의 가시적 상태 이전에 처리된다.
시르투인-조절 화합물은 국소로 또는 전신으로 대상체에게 전달될 수 있다. 한 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물은 주사, 국소 제제 등에 의해 대상체의 조직 또는 기관에 국소로 전달된다.
또 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 대상체에서의 세포성 노쇠에 의해 유도 또는 악화되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방; 예를 들어 노쇠의 발병 후, 대상체의 노쇠 속도를 감소시키는 방법; 대상체의 수명을 연장하는 방법; 수명과 관련된 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법; 세포의 증식성 능력과 관련된 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법; 및 세포 손상 또는 사멸을 유발하는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체의 수명을 단축시키는 질환의 발생률을 감소시킴으로써 작용하지는 않는다. 특정 실시양태에서, 방법은 암과 같은 질환에 의해 야기되는 치사율을 감소시킴으로써 작용하지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 대상체에게 투여되어, 일반적으로 대상체의 세포의 수명을 증가시키고, 대상체의 세포를 스트레스 및/또는 아폽토시스로부터 보호할 수 있다. 본원에 기재된 화합물로 대상체를 치료하는 것은 대상체를 호르메시스, 즉 유기체에 유익하며 그의 수명을 연장할 수 있는 가벼운 스트레스에 적용하는 것과 유사한 것으로 여겨진다.
시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 대상체에게 투여되어 노화 및 노화-관련 예후 또는 질환, 예컨대 졸중, 심장 질환, 심부전, 관절염, 고혈압 및 알츠하이머병을 예방할 수 있다. 치료될 수 있는 다른 상태는, 예를 들어 눈의 노화와 연관된 안구 장애, 예컨대 백내장, 녹내장 및 황반 변성을 포함한다. 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또한 세포 사멸과 연관된 질환, 예를 들어 만성 질환의 치료를 위해 대상체에게 투여되어 세포 사멸로부터 세포를 보호할 수 있다. 예시적인 질환은 신경 세포 사멸, 뉴런 기능장애, 또는 근육 세포 사멸 또는 기능장애와 연관된 것들, 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 및 근이영양증; AIDS; 전격성 간염; 뇌의 변성에 관련된 질환, 예컨대 크로이츠펠트-야콥병, 색소성 망막염 및 소뇌 변성; 골수이형성증, 예컨대 재생불량성 빈혈; 허혈성 질환, 예컨대 심근경색 및 졸중; 간 질환, 예컨대 알콜성 간염, B형 간염 및 C형 간염; 관절-질환, 예컨대 골관절염; 아테롬성동맥경화증; 탈모증; UV 광으로 인한 피부 손상; 편평 태선; 피부의 위축; 백내장; 및 이식편 거부를 포함한다. 세포 사멸은 또한 수술, 약물 요법, 화학물질 노출 또는 방사선 노출에 의해 야기될 수 있다.
시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또한 급성 질환, 예컨대 기관 또는 조직 손상을 앓는 대상체, 예를 들어 졸중 또는 심근경색을 앓는 대상체 또는 척수 손상을 앓는 대상체에게 투여할 수 있다. 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또한 알콜성 간을 복구하기 위해 사용될 수 있다.
심혈관 질환
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있는 심혈관 질환은 심근병증 또는 심근염; 예컨대 특발성 심근병증, 대사 심근병증, 알콜성 심근병증, 약물-유발 심근병증, 허혈성 심근병증 및 고혈압 심근병증을 포함한다. 또한, 주요 혈관, 예컨대 대동맥, 관상 동맥, 경동맥, 뇌혈관 동맥, 신동맥, 장골 동맥, 대퇴 동맥 및 슬와 동맥의 아테롬성 장애 (대혈관 질환)가 본원에 기재된 화합물 및 방법을 사용하여 치료가능 또는 예방가능하다. 치료 또는 예방될 수 있는 다른 혈관 질환은 혈소판 응집, 망막 세동맥, 사구체 세동맥, 신경벽 혈관, 심장 세동맥, 및 눈, 신장, 심장, 및 중추 및 말초 신경계의 연합 모세혈관상과 관련된 것들을 포함한다. 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또한 개체의 혈장내 HDL 수준을 증가시키는데 사용될 수 있다.
시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물로 치료될 수 있는 또 다른 장애는, 예를 들어 관상동맥 개입 후의 재협착, 및 고밀도 및 저밀도 콜레스테롤의 비정상적 수준과 관련된 장애를 포함한다.
특정 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또 다른 심혈관제와의 조합 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 항부정맥제와의 조합 요법의 일부로서 투여할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또 다른 심혈관 작용제와의 조합 요법의 일부로서 투여될 수 있다.
세포 사멸/암
시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 소정 용량의 방사선 또는 독소를 최근에 수용하였거나 수용할 가능성이 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 용량의 방사선 또는 독소는 직업-관련 또는 의료 절차의 일부로서 수용되며, 예를 들어 예방적 조치로서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방사선 또는 독소 노출은 의도하지 않게 수용된다. 이러한 경우에, 상기 화합물은 바람직하게는 노출 후 가능한 한 신속하게 투여되어, 아폽토시스 및 후속적인 급성 방사선 증후군의 발병을 억제한다.
시르투인-조절 화합물은 암을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 암을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다. 칼로리 제한은 암을 비롯한 연령-관련 장애의 발병률의 감소와 관련되어 있다. 따라서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성의 증가는 연령-관련 장애, 예컨대 예를 들어 암의 발병을 치료 및/또는 예방하는데 유용할 수 있다. 시르투인-조절 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 예시적인 암은 뇌암 및 신장암; 유방암, 전립선암, 고환암 및 난소암을 비롯한 호르몬-의존성 암; 림프종 및 백혈병이다. 고형 종양과 연관된 암에서, 조절 화합물은 종양에 직접 투여될 수 있다. 혈액 세포의 암, 예를 들어 백혈병은 조절 화합물을 혈류 또는 골수에 투여하는 것에 의해 치료될 수 있다. 양성 세포 성장, 예를 들어 사마귀가 또한 치료될 수 있다. 치료될 수 있는 다른 질환은 자가면역 세포가 제거되어야 하는 자가면역 질환, 예를 들어 전신 홍반성 루푸스, 경피증 및 관절염을 포함한다. 헤르페스, HIV, 아데노바이러스 및 HTLV-1과 같은 바이러스 감염 연관 악성 및 양성 장애는 또한 시르투인-조절 화합물의 투여에 의해 치료될 수 있다. 다르게는, 세포를 대상체로부터 수득하고, 생체외 처리하여 특정의 바람직하지 않은 세포, 예를 들어 암 세포를 제거하고, 다시 동일하거나 상이한 대상체에게 투여할 수 있다.
화학요법제는 항암 활성을 갖는 것으로 본원에 기재된 조절 화합물, 예를 들어 아폽토시스를 유도하는 화합물, 수명을 감소시키는 화합물, 또는 세포를 스트레스에 감수성이 되게 하는 화합물과 공동-투여될 수 있다. 화학요법제는 그 자체로 세포 사멸을 유도하거나, 수명을 감소시키거나, 또는 스트레스에 대한 감수성을 증가시키는 것으로 본원에 기재된 시르투인-조절 화합물과 함께 및/또는 다른 화학치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 통상적인 화학요법제 이외에도, 본원에 기재된 시르투인-조절 화합물은 또한 원치 않는 세포 증식에 기여하는 세포성 성분의 발현을 억제하는 안티센스 RNA, RNAi 또는 기타 폴리뉴클레오티드와 함께 사용될 수 있다.
시르투인-조절 화합물 및 통상적인 화학요법제를 포함하는 조합 요법은 당업계에 공지되어 있는 조합 요법보다 유리할 수 있으며, 이는 상기 조합이 통상적인 화학요법제가 더 낮은 투여량에서 더 큰 효과를 발휘하도록 해주기 때문이다. 바람직한 실시양태에서, 화학요법제, 또는 시르투인-조절 화합물과 조합하여 사용되는 경우에 통상의 화학요법제 조합물의 유효 용량 (ED50)은 화학요법제 단독에 대한 ED50보다 적어도 2배 더 적으며, 보다 더 바람직하게는 5배, 10배 또는 심지어 25배 더 적다. 반대로, 이러한 화학요법제, 또는 본원에 기재된 시르투인-조절 화합물과 조합하여 사용되는 경우에 이러한 화학요법제 조합물의 치료 지수 (TI)는 통상의 화학치료 요법 단독에 대한 TI보다 적어도 2배 더 크며, 보다 더 바람직하게는 5배, 10배 또는 심지어 25배 더 클 수 있다.
뉴런 질환/장애
특정 측면에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 신경변성 질환, 및 중추신경계 (CNS), 척수 또는 말초 신경계 (PNS)에 대한 외상성 또는 기계적 손상을 앓는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 신경변성 질환은 전형적으로 인간 뇌의 질량 및 부피의 감소를 수반하며, 이는 뇌 세포의 위축 및/또는 사멸로 인한 것일 수 있고, 이는 노화에 기인하는 건강한 사람에서의 것보다 훨씬 더 심하다. 신경변성 질환은 장기간의 정상적인 뇌 기능 후, 특정한 뇌 영역의 진행성 퇴행 (예를 들어, 신경 세포 기능장애 및 사멸)으로 인하여 점차적으로 발생할 수 있다. 다르게는, 신경변성 질환은 외상 또는 독소와 연관된 것들과 같이 빠르게 발병될 수 있다. 뇌 변성의 실제 발병은 임상적인 발현을 수년 앞설 수 있다. 신경변성 질환의 예는 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅톤병 (HD), 근위축성 측삭 경화증 (ALS; 루게릭병), 미만성 루이 소체 질환, 무도병-유극적혈구증가증, 원발성 측삭 경화증, 안구 질환 (안구 신경염), 화학요법-유발 신경병증 (예컨대 빈크리스틴, 파클리탁셀, 보르테조밉으로부터), 당뇨병-유발 신경병증 및 프리드라이히 운동실조를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 하기에 기재되는 바와 같이 이들 장애 및 기타 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
AD는 기억 상실, 비정상적 행동, 성격 변화 및 지적 능력의 저하를 생성하는 CNS 장애이다. 이들 손실은 특정한 유형의 뇌 세포의 사멸, 및 그들 사이의 연결 및 그의 지지 네트워크 (예를 들어, 신경교 세포)의 파괴와 관련된다. 가장 초기 증상은 최근 기억의 상실, 판단 오류 및 성격의 변화를 포함한다. PD는 비제어성 신체 운동, 경직, 진전 및 이상운동증을 생성하는 CNS 장애이며, 도파민을 생산하는 뇌 영역에서의 뇌 세포의 사멸과 연관된다. ALS (운동 뉴런 질환)는 뇌를 골격근과 연결하는 CNS의 성분인 운동 뉴런을 공격하는 CNS 장애이다.
HD는 비제어성 운동, 지적 능력의 상실 및 정서 장애의 원인이 되는 또 다른 신경변성 질환이다. 테이-작스병 및 샌드호프병은 당지질 축적 질환이고, 여기서 β-헥소사미니다제에 대한 GM2 강글리오시드 및 관련 당지질 기질은 신경계에 축적되고 급성 신경변성을 촉발한다.
아폽토시스가 면역계에서 AIDS 발병기전에 역할을 한다는 것은 널리 공지되어 있다. 그러나, HIV-1은 또한 본 발명의 시르투인-조절 화합물로 치료될 수 있는 신경계 질환을 유도한다.
뉴런 손실은 프리온 질환, 예컨대 인간에서의 크로이츠펠트-야콥병, 소에서의 BSE (광우병), 양 및 염소에서의 스크래피 질환, 및 고양이의 고양이 해면상 뇌병증 (FSE)의 핵심적인 특징이다. 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 이들 상기 질환으로 인한 뉴런 손실을 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 축삭병증을 수반하는 임의의 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 원위 축삭병증은 말초 신경계 (PNS) 뉴런의 일부 대사 또는 독성 장애로부터 유래하는 한 유형의 말초 신경병증이다. 이는 대사 또는 독성 장애에 대한 신경의 가장 통상적인 반응이고, 이와 같이 대사 질환, 예컨대 당뇨병, 신부전, 결핍 증후군, 예컨대 영양실조 및 알콜중독, 또는 독소 또는 약물의 작용에 의해 야기될 수 있다. 원위 축삭병증을 갖는 이들은 통상적으로 대칭적인 글로브-스타킹 감각-운동 장애를 나타낸다. 심부건 반사 및 자율 신경계 (ANS) 기능은 또한 이환 부위에서 상실되거나 감소한다.
당뇨병성 신경병증은 당뇨병과 연관된 신경병증성 장애이다. 당뇨병성 신경병증과 연관될 수 있는 비교적 통상적인 상태는 제3 신경 마비; 단발신경병증; 다발성 단신경염; 당뇨병성 근위축; 통증성 다발신경병증; 자율 신경병증; 및 흉복부 신경병증을 포함한다.
말초 신경병증은 신경의 질환 또는 전신 질병의 부작용에 의해 야기될 수 있는 말초 신경계의 신경 손상에 대한 의학 용어이다. 말초 신경병증의 주요 원인은 발작, 영양 결핍 및 HIV를 포함하지만, 당뇨병이 가장 가능성 있는 원인이다.
예시적 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 재발성 MS 및 단일증상 MS를 비롯한 다발성 경화증 (MS), 및 다른 탈수초성 상태, 예컨대 예를 들어 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (CIDP) 또는 그와 연관된 증상을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 질환으로 인한 외상, 손상 (외과적 개입 포함) 또는 환경적 외상 (예를 들어, 신경독소, 알콜중독 등)을 비롯한 신경에 대한 외상을 치료하는데 사용될 수 있다.
시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또한 다양한 PNS 장애의 증상을 예방, 치료 및 경감시키는데 유용할 수 있다. 용어 "말초 신경병증"은 뇌 및 척수 외부의 신경-말초 신경-이 손상된 광범위한 장애를 포괄한다. 말초 신경병증은 또한 말초 신경염으로도 지칭될 수 있거나, 또는 많은 신경들이 포함되는 경우에, 용어 다발신경병증 또는 다발신경염이 사용될 수 있다.
시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물로 치료가능한 PNS 질환은 다음을 포함한다: 당뇨병, 나병, 샤르코-마리-투스병, 길랑-바르 증후군 및 상완 신경총 신경병증 (상완 신경총의 경부 및 제1 흉부 신경근, 신경 줄기, 신경삭 및 말초 신경 성분의 질환).
또 다른 실시양태에서, 시르투인 활성화 화합물은 폴리글루타민 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 예시적인 폴리글루타민 질환은 척수성 근육 위축 (케네디병), 헌팅톤병 (HD), 치상핵적핵-담창구시상하핵 위축 (하우 리버 증후군), 척수소뇌성 운동실조 제1형, 척수소뇌성 운동실조 제2형, 척수소뇌성 운동실조 제3형 (마차도-요셉병), 척수소뇌성 운동실조 제6형, 척수소뇌성 운동실조 제7형 및 척수소뇌성 운동실조 제17형을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 세포로의 혈류 감소에 반응하는 손상을 예방하기 위해 중추신경계 세포를 치료하는 방법을 제공한다. 전형적으로, 예방될 수 있는 손상의 중증도는 주로 세포로의 혈류 감소의 정도 및 감소 지속기간에 따라 달라질 것이다. 특정 실시양태에서, 아폽토시스성 또는 괴사성 세포 사멸이 예방될 수 있다. 추가 실시양태에서, 허혈-매개 손상, 예컨대 세포독성 부종 또는 중추 신경계 조직 무산소혈증을 예방할 수 있다. 각 실시양태에서, 중추 신경계 세포는 척수 세포 또는 뇌 세포일 수 있다.
또 다른 측면은 중추 신경계 허혈성 상태를 치료하기 위해 대상체에게 시르투인 활성화 화합물을 투여하는 것을 포괄한다. 다수의 중추 신경계 허혈성 상태는 본원에 기재된 시르투인 활성화 화합물에 의해 치료될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 허혈성 상태는 임의의 유형의 허혈성 중추 신경계 손상, 예컨대 아폽토시스성 또는 괴사성 세포 사멸, 세포독성 부종 또는 중추 신경계 조직 무산소증을 생성하는 졸중이다. 졸중은 뇌의 임의의 영역에 충격을 주거나, 또는 졸중의 발생을 생성하는 것으로 통상적으로 공지되어 있는 임의의 병인에 의해 야기될 수 있다. 이 실시양태의 한 대안에서, 상기 졸중은 뇌간 졸중이다. 이 실시양태의 또 다른 대안에서, 졸중은 소뇌 졸중이다. 또 다른 실시양태에서, 졸중은 색전성 졸중이다. 또 다른 대안에서, 졸중은 출혈성 졸중일 수 있다. 추가 실시양태에서, 졸중은 혈전성 졸중이다.
또 다른 측면에서, 시르투인 활성화 화합물은 중추 신경계 허혈성 상태에 이어지는 허혈성 코어의 경색 크기를 감소시키기 위해 투여될 수 있다. 또한, 시르투인 활성화 화합물은 중추 신경계 허혈성 상태에 이어지는 허혈성 반영 또는 전이 영역의 크기를 감소시키기 위해 유익하게 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 조합 약물 요법은 신경변성 장애 또는 이들 상태와 연관된 속발성 상태의 치료 또는 예방을 위한 약물 또는 화합물을 포함할 수 있다. 따라서, 조합 약물 요법은 하나 이상의 시르투인 활성화제 및 하나 이상의 항신경변성제를 포함할 수 있다.
혈액 응고 장애
다른 측면에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 혈액 응고 장애 (또는 지혈 장애)를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 교환가능하게 본원에 사용된 용어 "지혈", "혈액 응고" 및 "혈액 응고화"는 혈관수축 및 응고의 생리적 특성을 포함하는 출혈 제어를 지칭한다. 혈액 응고는 손상, 염증, 질환, 선천성 결함, 기능장애 또는 다른 파괴 후 포유동물 순환의 완전성을 유지하는 것을 돕는다. 또한, 혈전의 형성은 손상의 경우에 출혈을 제한하기도 하지만 (지혈), 중요 동맥 또는 정맥의 폐쇄에 의한 아테롬성동맥경화성 질환의 맥락에서는 심각한 기관 손상 및 사망으로 이어질 수 있다. 따라서, 혈전증은 잘못된 시간 및 장소에서의 혈전 형성이다.
따라서, 본 발명은 혈전의 형성을 억제하는 것을 목표로 하는 항응고 및 항혈전 치료를 제공하여 혈액 응고 장애, 예컨대 심근경색, 졸중, 말초 동맥 질환에 의한 사지 손실 또는 폐색전증을 예방 또는 치료한다.
교환가능하게 본원에 사용된 바와 같이, "지혈을 조정하는 것 또는 그의 조정" 및 "지혈을 조절하는 것 또는 그의 조절"은 지혈의 유도 (예를 들어, 자극 또는 증가) 뿐만 아니라 지혈의 억제 (예를 들어, 감축 또는 감소)를 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 투여하는 것에 의해 대상체에서 지혈을 감소 또는 억제하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 조성물 및 방법은 혈전성 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 본원에 사용된 용어 "혈전성 장애"는 과도하거나 원치 않는 응고 또는 지혈 활성, 또는 응고항진 상태를 특징으로 하는 임의의 장애 또는 상태를 포함한다. 혈전성 장애는 혈소판 부착 및 혈전 형성을 수반하는 질환 또는 장애를 포함하며, 증가된 혈전 형성 경향, 예를 들어 증가된 혈전 수, 이른 연령에서의 혈전증, 혈전증에 대한 가족성 경향 및 비정상적 부위에서의 혈전증으로서 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 조합 약물 요법은 혈액 응고 장애 또는 이들 상태와 연관된 속발성 상태의 치료 또는 예방을 위한 약물 또는 화합물을 포함할 수 있다. 따라서, 조합 약물 요법은 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 하나 이상의 시르투인-조절 화합물 및 하나 이상의 항응고제 또는 항혈전제를 포함할 수 있다.
체중 조절
또 다른 측면에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 대상체에서의 체중 증가 또는 비만을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은, 예를 들어 유전성 비만, 식이성 비만, 호르몬 관련 비만, 의약의 투여와 관련된 비만의 치료 또는 예방, 대상체 체중의 감소, 또는 대상체에서의 체중 증가의 감소 또는 예방에 사용될 수 있다. 이러한 치료를 필요로 하는 대상체는, 비만이거나, 비만이 될 가능성이 있거나, 과체중이거나 또는 과체중이 될 가능성이 있는 대상체일 수 있다. 비만 또는 과체중이 될 가능성이 있는 대상체는, 예를 들어 가족력, 유전, 식이, 활동 수준, 의약 섭취 또는 다양한 그의 조합을 기준으로 확인될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 대상체에서의 체중 감소를 촉진하는 것에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 다양한 다른 질환 및 상태를 앓는 대상체에게 투여될 수 있다. 이러한 질환은 예를 들어 고혈압, 고혈압증, 고도 혈액 콜레스테롤, 이상지질혈증, 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 글루코스 불내성, 고인슐린혈증, 관상동맥 심장 질환, 협심증, 울혈성 심부전, 졸중, 담석, 담낭염 및 담석증, 통풍, 골관절염, 폐쇄성 수면 무호흡 및 호흡 문제, 일부 유형의 암 (예컨대 자궁내막암, 유방암, 전립선암 및 결장암), 임신 합병증, 불량한 여성 생식 건강 (예컨대 월경 불순, 불임, 불규칙 배란), 방광 조절 문제 (예컨대 복압성 요실금); 요산 신석증; 심리 장애 (예컨대 우울증, 섭식 장애, 왜곡된 신체상 및 낮은 자존심)를 포함한다. 마지막으로, AIDS에 걸린 환자는 AIDS에 대한 조합 요법에 반응하여 지방이영양증 또는 인슐린 저항성이 발병될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 시험관내 또는 생체내에 관계없이 지방생성 또는 지방 세포 분화를 억제하는데 사용될 수 있다. 이러한 방법은 비만을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 식욕을 감소시키고/거나 포만감을 증가시킴으로써 체중 감소 또는 체중 증가의 방지를 유발하는데 사용될 수 있다. 이러한 치료를 필요로 하는 대상체는 과체중이거나 비만인 대상체, 또는 과체중이나 비만이 될 가능성이 있는 대상체일 수 있다. 상기 방법은 용량을, 예를 들어 환제의 형태로 대상체에게 매일, 또는 격일로, 또는 주당 1회 투여하는 것을 포함할 수 있다. 용량은 "식욕 감소 용량"일 수 있다.
예시적 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 체중 증가 또는 비만을 치료 또는 예방하기 위한 조합 요법으로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 하나 이상의 시르투인-조절 화합물은 하나 이상의 항비만제와 조합하여 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 약물-유발 체중 증가를 감소시키기 위해 투여될 수 있다. 예를 들어, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 식욕을 자극하거나, 또는 체중 증가, 특히 수분 저류가 아닌 다른 인자로 인한 체중 증가를 야기할 수 있는 의약과의 조합 요법으로서 투여될 수 있다.
대사 장애/당뇨병
또 다른 측면에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 대사 장애, 예컨대 인슐린-저항성, 당뇨병유발 상태, 제II형 당뇨병 및/또는 그의 합병증을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물의 투여는 대상체에서 인슐린 감수성을 증가시키고/거나 인슐린 수준을 감소시킬 수 있다. 이러한 치료를 필요로 하는 대상체는 인슐린 저항성 또는 제II형 당뇨병의 다른 전구 증상을 갖거나, 제II형 당뇨병을 갖거나, 또는 이들 상태 중 어느 것이 발병할 가능성이 있는 대상체일 수 있다. 예를 들어, 상기 대상체는 인슐린 저항성을 갖는, 예를 들어 높은 순환 수준의 인슐린 및/또는 연관 상태, 예컨대 고지혈증, 지방형성이상증, 고콜레스테롤혈증, 글루코스 내성 장애, 고도의 혈액 글루코스 당 농도, 증후군 X의 다른 징후, 고혈압증, 아테롬성동맥경화증 및 지방이영양증을 갖는 대상체일 수 있다.
예시적 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 대사 장애를 치료 또는 예방하기 위한 조합 요법으로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 하나 이상의 시르투인-조절 화합물은 하나 이상의 항당뇨병제와 조합하여 투여될 수 있다.
염증성 질환
다른 측면에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 염증과 연관된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 염증 개시의 발생 전, 염증 개시시, 또는 염증 개시 후에 투여될 수 있다. 예방적으로 사용되는 경우에, 화합물은 바람직하게는 임의의 염증 반응 또는 증상에 앞서 제공된다. 화합물의 투여는 염증 반응 또는 증상을 예방하거나 감쇠시킬 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 천식, 기관지염, 폐 섬유증, 알레르기성 비염, 산소 독성, 기종, 만성 기관지염, 급성 호흡 곤란 증후군 및 임의의 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)을 비롯한 알레르기 및 호흡기 상태를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 상기 화합물은 B형 간염 및 C형 간염을 비롯한 만성 간염 감염을 치료하는데 사용될 수 있다.
추가로, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 자가면역 질환 및/또는 자가면역 질환과 연관된 염증, 예컨대 관절염, 예컨대 류마티스 관절염, 건선성 관절염 및 강직성 척추염, 뿐만 아니라 기관-조직 자가면역 질환 (예를 들어, 레이노 증후군), 궤양성 결장염, 크론병, 경구 점막염, 경피증, 중증 근무력증, 이식 거부, 내독소 쇼크, 패혈증, 건선, 습진, 피부염, 다발성 경화증, 자가면역 갑상선염, 포도막염, 전신 홍반성 루푸스, 애디슨병, 자가면역 다선성 질환 (또한 자가면역 다선성 증후군으로 공지됨) 및 그레이브스병을 치료하는데 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 하나 이상의 시르투인-조절 화합물은 단독으로 또는 염증을 치료 또는 예방하는데 유용한 다른 화합물과 조합하여 투여될 수 있다.
홍조
또 다른 측면에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 장애의 증상인 홍조 및/또는 안면 홍조의 발생 또는 중증도를 감소시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 방법은 암 환자에서 홍조 및/또는 안면 홍조의 발생 또는 중증도를 감소시키기 위해, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 단독으로 또는 다른 작용제와 조합하여 사용하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 폐경기 및 폐경후 여성에서 홍조 및/또는 안면 홍조의 발생 또는 중증도를 감소시키기 위한, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또 다른 약물 요법의 부작용, 예컨대 약물-유발 홍조인 홍조 및/또는 안면 홍조의 발생 또는 중증도를 감소시키기 위한 요법제로서 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 약물-유발 홍조를 치료 및/또는 예방하는 방법은 하나 이상의 홍조 유발 화합물 및 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 하나 이상의 시르투인-조절 화합물을 포함하는 제제를 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 약물 유발 홍조를 치료하는 방법은 홍조를 유발하는 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 시르투인-조절 화합물을 개별적으로 투여하는 것을 포함하며, 예를 들어 여기서 시르투인-조절 화합물 및 홍조 유발제는 동일한 조성물로 제제화되지 않는다. 개별 제제를 사용하는 경우에, 시르투인-조절 화합물은 (1) 홍조 유발제의 투여와 동시에, (2) 홍조 유발제와 함께 간헐적으로, (3) 홍조 유발제의 투여에 대해 시차를 두고, (4) 홍조 유발제의 투여 전에, (5) 홍조 유발제의 투여에 후속적으로, 및 (6) 다양한 그의 조합으로 투여될 수 있다. 예시적인 홍조 유발제는 예를 들어 니아신, 랄록시펜, 항우울제, 항정신병제, 화학요법제, 칼슘 채널 차단제 및 항생제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 혈관확장제 또는 항지혈증제 (항콜레스테롤혈증제 및 친지방제 포함)의 홍조 부작용을 감소시키는데 사용될 수 있다. 예시적 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 니아신의 투여와 연관된 홍조를 감소시키는데 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 감소된 홍조 부작용을 갖는 고지혈증을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 또 다른 대표적인 실시양태에서, 상기 방법은 랄록시펜의 홍조 부작용을 감소시키기 위한, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물의 용도를 포함한다. 또 다른 대표적인 실시양태에서, 상기 방법은 항우울제 또는 항정신병제의 홍조 부작용을 감소시키기 위한, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물의 용도를 포함한다. 예를 들어, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 세로토닌 재흡수 억제제 또는 5HT2 수용체 길항제와 함께 (개별적으로 또는 함께 투여됨) 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 세로토닌 재흡수 억제제 (SRI)를 사용한 치료의 일부로서 사용되어 홍조를 감소시킬 수 있다. 또 다른 대표적인 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 화학요법제, 예컨대 시클로포스파미드 및 타목시펜의 홍조 부작용을 감소시키는데 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀의 홍조 부작용을 감소시키는데 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 항생제의 홍조 부작용을 감소시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 레보플록사신과 조합하여 사용될 수 있다.
안구 장애
본 발명의 한 측면은 환자에게 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 대사 유도체로부터 선택된 치료 투여량의 시르투인 조절제를 투여하는 것에 의한, 시각 장애를 억제, 감소 또는 달리 치료하는 방법이다.
본 발명의 특정 측면에서, 시각 장애는 시신경 또는 중추 신경계의 손상에 의해 야기된다. 특정 실시양태에서, 시신경 손상은 녹내장에 의해 생성되는 것과 같은 높은 안내압에 의해 야기된다. 다른 특정한 실시양태에서, 시신경 손상은 시신경염에서와 같이 종종 감염 또는 면역 (예를 들어, 자가면역) 반응과 연관된 신경의 팽윤에 의해 야기된다.
본 발명의 특정 측면에서, 시각 장애는 망막 손상에 의해 야기된다. 특정한 실시양태에서, 망막 손상은 눈으로의 혈류에서의 장애 (예를 들어, 동맥경화증, 혈관염)에 의해 야기된다. 특정한 실시양태에서, 망막 손상은 황반의 파괴 (예를 들어, 삼출성 또는 비-삼출성 황반 변성)에 의해 야기된다.
예시적인 망막 질환은 삼출성 연령 관련 황반 변성, 비삼출성 연령 관련 황반 변성, 망막 전자 보형물 및 RPE 이식 연령 관련 황반 변성, 급성 다초점성 판상 안료 상피병증, 급성 망막 괴사, 베스트병, 망막 분지 동맥 폐쇄, 망막 분지 정맥 폐쇄, 암 연관 및 관련 자가면역 망막병증, 중심 망막 동맥 폐쇄, 중심 망막 정맥 폐쇄, 중심 장액성 맥락망막병증, 일스병, 황반전막, 격자 변성, 대혈관류, 당뇨병성 황반 부종, 어바인-가스 황반 부종, 황반 원공, 망막하 신생혈관막, 미만성 단안 아급성 시신경망막염, 비인공수정체 낭포양 황반 부종, 추정 안구 히스토플라스마증 증후군, 삼출성 망막 박리, 수술후 망막 박리, 증식성 망막 박리, 열공성 망막 박리, 견인성 망막 박리, 색소성 망막염, CMV 망막염, 망막모세포종, 미숙아 망막병증, 산탄 망막병증, 배경 당뇨병성 망막병증, 증식성 당뇨병성 망막병증, 혈색소병증성 망막병증, 푸르처 망막병증, 발살바 망막병증, 소아 망막층간분리, 노인 망막층간분리, 터슨 증후군 및 백반 증후군을 포함한다.
다른 예시적인 질환은 안구 박테리아 감염 (예를 들어, 결막염, 각막염, 결핵, 매독, 임질), 바이러스 감염 (예를 들어, 안구 단순 헤르페스 바이러스, 바리셀라 조스터 바이러스, 시토메갈로바이러스 망막염, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)), 뿐만 아니라 HIV 또는 다른 HIV-연관 및 다른 면역결핍-연관 안구 질환에 속발성인 진행성 외부 망막 괴사를 포함한다. 또한, 안구 질환은 진균 감염 (예를 들어, 칸디다 맥락막염, 히스토플라스마증), 원충 감염 (예를 들어, 톡소플라스마증) 및 안구 톡소카라증 및 사르코이드증과 같은 기타의 것들을 포함한다.
본 발명의 한 측면은 치료 투여량의 본원에 개시된 시르투인 조절제를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한, 화학요법 약물 (예를 들어, 신경독성 약물, 또는 안내압을 상승시키는 약물, 예컨대 스테로이드)로의 치료를 겪는 대상체에서 시각 장애를 억제, 감소 또는 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 투여량의 본원에 개시된 시르투인 조절제를 투여하는 것에 의한, 복와위에서 수행되는 안구 또는 다른 수술, 예컨대 척수 수술을 비롯한 수술을 겪는 대상체에서 시각 장애를 억제, 감소 또는 치료하는 방법이다. 안구 수술은 백내장, 홍채 절개 및 수정체 대체를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 투여량의 본원에 개시된 시르투인 조절제를 투여하는 것에 의한, 백내장, 안구 건조, 연령-관련 황반 변성 (AMD), 망막 손상 등을 비롯한 연령 관련 안구 질환의 억제 및 예방적 치료를 포함하는 치료이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 투여량의 본원에 개시된 시르투인 조절제를 투여하는 것에 의한, 스트레스, 화학적 손상 또는 방사선에 의해 야기되는 눈 손상의 예방 또는 치료이다. 눈에 대한 방사선 또는 전자기 손상은 CRT, 또는 태양광 또는 UV에 대한 노출에 의해 야기되는 것을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 조합 약물 요법은 안구 장애 또는 이들 상태와 연관된 속발성 상태의 치료 또는 예방을 위한 약물 또는 화합물을 포함할 수 있다. 따라서, 조합 약물 요법은 하나 이상의 시르투인 활성화제, 및 안구 장애의 치료를 위한 하나 이상의 치료제를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 시르투인 조절제는 안내압을 감소시키기 위한 요법과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 시르투인 조절제는 녹내장을 치료 및/또는 예방하기 위한 요법과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 시르투인 조절제는 시신경염을 치료 및/또는 예방하기 위한 요법과 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 시르투인 조절제는 CMV 망막병증을 치료 및/또는 예방하기 위한 요법와 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 시르투인 조절제는 다발성 경화증을 치료 및/또는 예방하기 위한 요법과 함께 투여될 수 있다.
미토콘드리아-연관 질환 및 장애
특정 실시양태에서, 본 발명은 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 될 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료 유효량의 시르투인 활성화 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 증가된 미토콘드리아 활성은 전체적인 미토콘드리아 수 (예를 들어, 미토콘드리아 질량)는 유지하면서도 미토콘드리아 활성을 증가시키는 것, 미토콘드리아의 수를 증가시키고 이로써 미토콘드리아 활성을 증가시키는 것 (예를 들어, 미토콘드리아 생물생성을 자극하는 것에 의해), 또는 그의 조합을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 될 질환 및 장애는 미토콘드리아 기능장애와 연관된 질환 또는 장애를 포함한다.
특정 실시양태에서, 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 될 질환 또는 장애의 치료 방법은 미토콘드리아 기능장애를 앓는 대상체를 확인하는 것을 포함할 수 있다. 미토콘드리아 기능장애의 진단 방법은 분자 유전학적, 병리학적 및/또는 생화학적 분석을 포함할 수 있다. 미토콘드리아 기능장애와 연관된 질환 및 장애는 미토콘드리아 호흡 연쇄 활성의 결핍이 포유동물에서의 상기 질환 또는 장애의 병리생리상태의 발병에 기여하는 질환 및 장애를 포함한다. 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 될 질환 또는 장애는 일반적으로, 예를 들어 자유 라디칼 매개 산화성 손상이 조직 변성으로 이어지는 질환, 세포가 부적절하게 아폽토시스를 겪는 질환, 및 세포가 아폽토시스를 겪는데 실패한 질환을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 될 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 하나 이상의 시르투인 활성화 화합물을 또 다른 치료제, 예컨대 예를 들어 미토콘드리아 기능장애를 치료하는데 유용한 작용제 또는 미토콘드리아 기능장애를 수반하는 질환 또는 장애와 연관된 증상을 감소시키는데 유용한 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 될 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
예시적 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 시르투인 활성화 화합물을 투여하는 것에 의한, 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 될 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 예시적인 질환 또는 장애는, 예를 들어 신경근육 장애 (예를 들어, 프리드라이히 운동실조, 근육 이영양증, 다발성 경화증 등), 뉴런 불안정 장애 (예를 들어, 발작 장애, 편두통 등), 발달 지체, 신경변성 장애 (예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증 등), 허혈, 신세관성 산증, 연령-관련 신경변성 및 인지 저하, 화학요법 피로, 연령-관련 또는 화학요법-유발 폐경기, 또는 월경 주기 또는 배란의 불순, 미토콘드리아 근병증, 미토콘드리아 손상 (예를 들어, 칼슘 축적, 흥분독성, 산화질소 노출, 저산소증 등) 및 미토콘드리아 탈조절을 포함한다.
근이영양증은 종종 골격근의 위축 및 심근 기능장애, 예컨대 뒤시엔느 근이영양증을 초래하는 신경근육 구조 및 기능의 열화를 수반하는 질환 패밀리를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 시르투인 활성화 화합물은 근육 이영양증을 갖는 환자에서 근육 기능 능력의 저하 속도를 감소시키고, 근육 기능 상태를 개선하는데 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물은 미토콘드리아 근병증을 치료하는데 유용할 수 있다. 미토콘드리아 근병증은 경증의 천천히 진행되는 외안근의 약화에서부터 중증의 치명적 영아 근병증 및 다계통 뇌근병증까지의 범위이다. 일부 증후군들이 정의되어 있으며, 일부는 그 사이에 중복된다. 근육에 영향을 주는 확립된 증후군은 진행성 외부 안근마비, 컨스-세이어 증후군 (안근마비, 색소성 망막병증, 심장 전도 장애, 소뇌 운동실조 및 감각신경성 난청 수반), MELAS 증후군 (미토콘드리아 뇌근병증, 락트산 산증 및 졸중-유사 에피소드), MERFF 증후군 (근대간성 간질 및 불균일 적색 근섬유), 사지-대 분포 약화 및 영아 근병증 (양성 또는 중증 및 치명적)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 시르투인 활성화 화합물은 미토콘드리아에 대한 독성 손상, 예컨대 칼슘 축적, 흥분독성, 산화질소 노출, 약물 유발 독성 손상 또는 저산소증으로 인한 독성 손상을 앓는 환자를 치료하는데 유용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 시르투인 활성화 화합물은 미토콘드리아 탈조절과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는데 유용할 수 있다.
근육 수행능
다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 시르투인 활성화 화합물을 투여하는 것에 의한 근육 수행능을 증진시키는 방법을 제공한다. 예를 들어, 시르투인 활성화 화합물은 신체 지구력 (예를 들어, 신체적 과제, 예컨대 운동, 육체 노동, 스포츠 활동 등을 수행하는 능력)을 개선하고/거나, 신체적 피로를 억제 또는 지연하고/거나, 혈액 산소 수준을 증진시키고/거나, 건강한 개체에서의 에너지를 증진시키고/거나, 작업 용량 및 지구력을 증진시키고/거나, 근육 피로를 감소시키고/거나, 스트레스를 감소시키고/거나, 심장 및 심혈관 기능을 증진시키고/거나, 성적 능력을 개선하고/거나, 근육 ATP 농도를 증가시키고/거나, 혈중 락트산을 감소시키는데 유용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 미토콘드리아 활성을 증가시키고/거나, 미토콘드리아 생물발생을 증가시키고/거나, 미토콘드리아 질량을 증가시키는 시르투인 활성화 화합물의 양을 투여하는 것을 포함한다.
스포츠 수행능은 스포츠 활동에 참여하는 경우에 운동선수 근육의 수행 능력을 지칭한다. 증진된 스포츠 수행능, 강도, 속도 및 지구력은 근육 수축 강도의 증가, 근육 수축 범위의 증가, 자극과 수축 사이의 근육 반응 시간의 단축으로써 측정된다. 운동선수는 임의의 수준의 스포츠에 참여하여 그의 수행능에서 개선된 수준의 강도, 속도 및 지구력을 달성하고자 하는 개체, 예컨대 예를 들어 보디 빌더, 사이클선수, 장거리 달리기 선수, 단거리 달리기 선수 등을 지칭한다. 증진된 스포츠 수행능은 근육 피로를 극복하는 능력, 보다 장시간의 기간 동안 활동을 유지하는 능력, 및 더욱 효과적인 활동을 하는 것으로 나타난다.
운동선수 근육 수행능의 장에서, 연장된 시간 기간 동안 더 높은 수준의 내성으로 경쟁 또는 훈련하는 것을 허용하는 상태를 생성하는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법은 급성 근육감소증, 예를 들어 화상, 침상 안정, 사지 고정, 또는 주요 흉부, 복부 및/또는 정형외과 수술과 연관된 근육 위축 및/또는 악액질을 비롯한 근육 관련 병리학적 상태의 치료에 효과적일 것으로 고려된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 시르투인 조절제를 포함하는 신규 식이 조성물, 그의 제조 방법, 및 스포츠 수행능의 개선을 위한 상기 조성물의 사용 방법을 제공한다. 따라서, 지구력을 필요로 하는 스포츠 및 반복 근육 활동을 필요로 하는 노동을 비롯한 광범위하게 정의되는 활동에 관련된 그러한 사람들을 위해, 신체 지구력을 개선하고/거나 신체 피로를 억제하는 작용을 갖는 치료 조성물, 식품 및 음료가 제공된다. 이러한 식이 조성물은 전해질, 카페인, 비타민, 탄수화물 등을 추가로 포함할 수 있다.
기타 용도
시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 바이러스 감염 (예컨대 인플루엔자, 헤르페스 또는 유두종 바이러스에 의한 감염)을 치료 또는 예방하기 위해 또는 항균제로서 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 바이러스성 질환의 치료를 위한 또 다른 치료제와의 조합 약물 요법제의 일부로서 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또 다른 항균제와의 조합 약물 요법의 일부로서 투여될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이 치료될 수 있는 대상체는 진핵생물, 예컨대 포유동물, 예를 들어 인간, 양, 소, 말, 돼지, 개, 고양이, 비-인간 영장류, 마우스 및 래트를 포함한다. 치료될 수 있는 세포는, 예를 들어 상기 기재된 대상체로부터의 진핵 세포, 또는 식물 세포, 효모 세포, 및 원핵 세포, 예를 들어 박테리아 세포를 포함한다. 예를 들어, 조절 화합물은 사육 조건을 더 오래 견디는 그의 능력을 개선하기 위해 사육 동물에게 투여될 수 있다.
시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또한 식물에서 수명, 스트레스 저항성 및 아폽토시스에 대한 저항성을 증가시키는데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 예를 들어 주기적으로 식물에, 또는 진균에 적용된다. 또 다른 실시양태에서, 식물은 유전자 변형되어 화합물을 생산한다. 또 다른 실시양태에서, 식물 및 과일은 화합물로 처리된 후에 수확 및 선적하여 선박운송 동안의 손상에 대한 저항성을 증가시킨다. 식물 종자는 또한 본원에 기재된 화합물과 접촉시켜, 예를 들어 그를 보존할 수 있다.
다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 효모 세포에서 수명을 조절하는데 사용될 수 있다. 효모 세포의 수명이 연장되는 것이 바람직할 수 있는 상황은 효모가 사용되는 임의의 과정, 예들 들어 맥주, 요구르트 및 제빵 품목, 예를 들어 빵을 제조하는 것을 포함한다. 연장된 수명을 갖는 효모의 사용은 더 적은 효모를 사용하거나, 또는 효모가 보다 장시간의 기간 동안 활성이도록 하는 것으로 이어질 수 있다. 단백질을 재조합 생산하는데 사용되는 효모 또는 다른 포유동물 세포를 또한 본원에 기재된 바와 같이 처리될 수 있다.
시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 곤충에서 수명, 스트레스 저항성 및 아폽토시스에 대한 저항성을 증가시키는데 사용될 수 있다. 이 실시양태에서, 화합물은 유용 곤충, 예를 들어 식물의 수분에 관여하는 벌 및 다른 곤충에 적용될 것이다. 구체적 실시양태에서, 화합물은 꿀의 생산에 관여하는 벌에 적용될 것이다. 일반적으로, 본원에 기재된 방법은 상업적 중요성을 가질 수 있는 모든 유기체, 예를 들어 진핵생물에 적용될 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은 어류 (수산양식) 및 조류 (예를 들어, 닭 및 가금류)에 적용될 수 있다.
시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 더 높은 용량의 시르투인-조절 화합물은 또한 발육 동안 침묵화된 유전자의 조절 및 아폽토시스의 조절을 방해함으로써 살충제로서 사용될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 화합물은 화합물이 곤충 유충에 대해서는 생체-사용가능하고 식물에 대해서는 그렇지 않도록 하는 것으로 당업계에 공지된 방법을 사용하여 식물에 적용될 수 있다.
적어도, 생식 및 장수명 사이의 연관성의 관점에서, 시르투인 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 유기체, 예컨대 곤충, 동물 및 미생물의 생식에 영향을 미치는데 적용될 수 있다.
4. 검정
본원에서 고려되는 또 다른 방법은 시르투인을 조절하는 화합물 또는 작용제를 확인하기 위한 스크리닝 방법을 포함한다. 작용제는 핵산, 예컨대 압타머일 수 있다. 검정은 세포 기반 또는 무세포 포맷으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 검정은 시르투인을 조절하는 것으로 공지된 제제에 의해 시르투인이 조절될 수 있는 조건 하에 시르투인을 시험 작용제와 함께 배양하는 것 (또는 접촉시키는 것), 및 시험 작용제의 부재와 비교하여 시험 작용제의 존재 하에 시르투인의 조절 수준을 모니터링 또는 결정하는 것을 포함할 수 있다. 시르투인의 조절 수준은 기질을 탈아세틸화하는 그의 능력을 결정함으로써 결정될 수 있다. 예시적인 기질은 바이오몰(BIOMOL) (펜실베니아주 플리무스 미팅)에서 입수될 수 있는 아세틸화 펩티드이다. 바람직한 기질은 p53의 펩티드, 예컨대 아세틸화 K382를 포함하는 것들을 포함한다. 특히 바람직한 기질은 플루오르 드(Fluor de) Lys-SIRT1 (바이오몰), 즉 아세틸화 펩티드 Arg-His-Lys-Lys이다. 다른 기질은 인간 히스톤 H3 및 H4로부터의 펩티드 또는 아세틸화 아미노산이다. 기질은 형광성일 수 있다. 시르투인은 SIRT1, Sir2, SIRT3 또는 그의 부분일 수 있다. 예를 들어, 재조합 SIRT1은 바이오몰로부터 입수될 수 있다. 반응은, 예를 들어 니코틴아미드를 사용하여 약 30분 동안 수행된 후 중지될 수 있다. HDAC 형광 활성 검정/약물 개발 키트 (AK-500, 바이오몰 리서치 래보러토리즈(BIOMOL Research Laboratories))가 아세틸화의 수준을 결정하는데 사용될 수 있다. 유사한 검정이 문헌 [Bitterman et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:45099]에 기재되어 있다. 검정에서의 시르투인의 조절 수준은 양성 또는 음성 대조군으로서 작동할 수 있는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 (개별적으로 또는 동시에)의 존재 하에 시르투인의 조절 수준과 비교될 수 있다. 검정에 사용하기 위한 시르투인은 전장 시르투인 단백질 또는 그의 부분일 수 있다. 활성화 화합물이 SIRT1의 N-말단과 상호작용하는 것으로 보인다고 본원에서 밝혀진 바 있기 때문에, 검정에 사용하기 위한 단백질은 시르투인의 N-말단 부분, 예를 들어 SIRT1의 대략 아미노산 1-176 또는 1-255; Sir2의 대략 아미노산 1-174 또는 1-252를 포함한다.
특정 실시양태에서, 스크리닝 검정은 (i) 시험 작용제의 부재 하에 시르투인이 기질을 탈아세틸화하기에 적절한 조건 하에 시르투인을 시험 작용제 및 아세틸화된 기질과 접촉시키는 것; 및 (ii) 기질의 아세틸화 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 시험 작용제의 부재와 비교한 시험 작용제의 존재 하에 기질의 아세틸화의 더 낮은 수준은 시험 작용제가 시르투인에 의한 탈아세틸화를 자극한다는 것을 나타내는 반면, 시험 작용제의 부재와 비교한 시험 작용제의 존재 하에 기질의 아세틸화의 더 높은 수준은 시험 작용제가 시르투인에 의한 탈아세틸화를 억제한다는 것을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 스크리닝 검정은 시르투인-매개 NAD-의존성 탈아세틸화의 2'/3'-O-아세틸-ADP-리보스 산물의 형성을 검출할 수 있다. 이 O-아세틸-ADP-리보스 산물은 시르투인 탈아세틸화 반응의 탈아세틸화 펩티드 산물과 동몰량으로 형성된다. 따라서, 스크리닝 검정은 (i) 시험 작용제의 부재 하에 시르투인이 기질을 탈아세틸화하기에 적절한 조건 하에 시르투인을 시험 작용제 및 아세틸화된 기질과 접촉시키는 것; 및 (ii) O-아세틸-ADP-리보스 형성의 양을 결정하는 것을 포함하며, 여기서 시험 작용제의 부재와 비교한 시험 작용제의 존재 하에 O-아세틸-ADP-리보스 형성에서의 증가는 시험 작용제가 시르투인에 의한 탈아세틸화를 자극한다는 것을 나타내는 반면, 시험 작용제의 부재와 비교한 시험 작용제의 존재 하에 O-아세틸-ADP-리보스 형성에서의 감소는 시험 작용제가 시르투인에 의한 탈아세틸화를 억제한다는 것을 나타낸다.
생체내 시르투인을 조절, 예를 들어 자극하는 작용제를 확인하는 방법은 (i) 시험 작용제의 부재 하에 시르투인이 기질을 탈아세틸화하기에 적절한 조건 하에 부류 I 및 부류 II HDAC 억제제의 존재 하에 세포를 시험 작용제 및 세포에 진입할 수 있는 기질과 접촉시키는 것; 및 (ii) 기질의 아세틸화 수준을 측정하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 시험 작용제의 부재와 비교한 시험 작용제의 존재 하에 기질의 아세틸화의 더 낮은 수준은 시험 작용제가 시르투인에 의한 탈아세틸화를 자극한다는 것을 나타내는 반면, 시험 작용제의 부재와 비교한 시험 작용제의 존재 하에 기질의 아세틸화의 더 높은 수준은 시험 작용제가 시르투인에 의한 탈아세틸화를 억제한다는 것을 나타낸다. 바람직한 기질은 아세틸화 펩티드이며, 이는 또한 바람직하게는 본원에서 추가 기재되는 바와 같이 형광성이다. 상기 방법은 추가로 세포를 용해시켜 기질의 아세틸화 수준을 결정하는 것을 포함할 수 있다. 기질은 약 1μM 내지 약 10mM의 범위, 바람직하게는 약 10μM 내지 1mM, 보다 더 바람직하게는 약 100μM 내지 1mM, 예컨대 약 200μM 범위의 농도로 세포에 첨가될 수 있다. 바람직한 기질은 아세틸화 리신, 예를 들어 ε-아세틸 리신 (플루오르 드 Lys, FdL) 또는 플루오르 드 Lys-SIRT1이다. 부류 I 및 부류 II HDAC의 바람직한 억제제는 트리코스타틴 A (TSA)이며, 이는 약 0.01 내지 100μM의 범위, 바람직하게는 약 0.1 내지 10μM, 예컨대 1 μM의 농도로 사용될 수 있다. 세포와 시험 화합물 및 기질과의 인큐베이션은 약 10분 내지 5시간, 바람직하게는 약 1-3시간 동안 수행될 수 있다. TSA는 모든 부류 I 및 부류 II HDAC를 억제하고, 특정 기질, 예를 들어 플루오르 드 Lys는 SIRT2에 대해 불량한 기질이고, SIRT3-7에 대해서는 보다 더 불량한 기질이므로, 이러한 검정은 생체내 SIRT1의 조절제를 확인하는데 사용될 수 있다.
5. 제약 조성물
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 생리학상 또는 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 통상의 방식으로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은, 예를 들어 주사 (예를 들어, SubQ, IM, IP), 흡입 또는 취입 (구강 또는 코를 통함)에 의한 투여, 또는 경구, 협측, 설하, 경피, 비내, 비경구 또는 직장 투여용으로 제제화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 표적 세포가 존재하는 부위, 즉 특정한 조직, 기관 또는 체액 (예를 들어, 혈액, 뇌척수액 등)에 국소로 투여될 수 있다.
상기 화합물은 전신, 및 국소 또는 국부 투여를 비롯한 다양한 투여 방식을 위해 제제화될 수 있다. 기술 및 제제는 일반적으로 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Meade Publishing Co., Easton, PA]에서 발견할 수 있다. 비경구 투여의 경우에, 근육내, 정맥내, 복강내 및 피하를 비롯한 주사가 바람직하다. 주사의 경우에, 화합물은 바람직하게는 생리학상 상용성인 완충제, 예컨대 행크 용액 또는 링거액 중에서 액체 용액으로 제제화될 수 있다. 또한, 화합물은 고체 형태로 제제화되어, 사용 직전에 재용해 또는 현탁될 수 있다. 동결건조 형태가 또한 포함된다.
경구 투여의 경우에, 제약 조성물은, 예를 들어 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 결합제 (예를 들어, 예비젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제 (예를 들어, 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 칼슘 히드로겐 포스페이트); 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 활석 또는 실리카); 붕해제 (예를 들어, 감자 전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어, 소듐 라우릴 술페이트)를 사용하는 통상의 수단에 의해 제조된 정제, 로젠지 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 당업계에 널리 공지되어 있는 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는, 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 구성하기 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 제약상 허용되는 첨가제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화 식용 지방); 유화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클 (예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알콜 또는 분별 식물성 오일); 및 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)를 사용하는 통상의 수단에 의해 제조될 수 있다. 상기 제제는 적절한 경우에 따라 완충 염, 향미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수 있다. 경구 투여용 제제는 활성 화합물의 제어 방출을 제공하도록 적합하게 제제화될 수 있다.
흡입에 의한 투여 (예를 들어, 폐 전달)의 경우에, 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 분무 제제의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물의 분말 믹스 및 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분을 함유하여 제제화될 수 있다.
화합물은 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 주사용 제제는, 예를 들어 보존제가 첨가된 앰플 또는 다중-용량 용기 중 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 제제화 작용제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원-무함유수로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
화합물은 또한, 예를 들어 통상의 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세리드를 함유하는 직장 조성물, 예컨대 좌제 또는 정체 관장제로 제제화될 수 있다.
상기 기재된 제제들 이외에, 화합물은 또한 데포 제제로서 제제화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제제는 이식 (예를 들어, 피하로 또는 근육내로)에 의해, 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용되는 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지를 사용하여, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로서 제제화될 수 있다. 제어 방출 제제는 또한 패치를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 중추 신경계 (CNS)로의 전달을 위해 제제화될 수 있다 (문헌 [Begley, Pharmacology & Therapeutics 104: 29-45 (2004)]에서 검토). CNS로의 약물 전달을 위한 통상의 접근법은 다음을 포함한다: 신경외과적 전략 (예를 들어, 뇌내 주사 또는 뇌실내 주입); BBB의 내인성 수송 경로 중 하나를 사용하기 위한 시도에서의 작용제의 분자 조작 (예를 들어, 내피 세포 표면 분자에 대한 친화도를 갖는 수송 펩티드를, 그 자체로는 BBB를 횡단할 수 없는 작용제와 조합하여 포함하는 키메라 융합 단백질의 제조); 작용제의 지질 용해도를 증가시키도록 설계되는 약리학적 전략 (예를 들어, 수용성 작용제의 지질 또는 콜레스테롤 담체에의 접합); 및 고삼투압 파괴에 의한 BBB의 완전성의 일시적인 파괴 (경동맥으로의 만니톨 용액의 주입, 또는 생물학적 활성제, 예컨대 안지오텐신 펩티드의 사용으로부터 생성됨).
리포솜은 용이하게 주사가능한 추가의 약물 전달 시스템이다. 따라서, 본 발명의 방법에서, 활성 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 포스파티딜콜린의 스테아릴아민으로부터 형성될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용가능한 리포솜은 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포를 비롯한 모든 유형의 리포솜을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 화합물의 제제, 특히 용액을 제조하기 위한 또 다른 방법은 시클로덱스트린의 사용을 고려한다. 시클로덱스트린은 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린을 의미한다. 시클로덱스트린은 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 4,727,064 (Pitha et al.)에 상세하게 기재되어 있다. 시클로덱스트린은 글루코스의 시클릭 올리고머이고; 이들 화합물은 분자가 시클로덱스트린 분자의 친지성기-추구 기공에 정합될 수 있는 임의의 약물과의 포접 복합체를 형성한다.
신속하게 붕해 또는 용해되는 투여 형태는 제약 활성제의 신속한 흡수, 특히 협측 및 설하 흡수에 유용하다. 신속 용융 투여 형태는 통상적인 고체 투여 형태, 예컨대 캐플릿 및 정제를 삼키는데 어려움이 있는 환자, 예컨대 노인 및 소아 환자에게 유익하다. 또한, 신속 용융 투여 형태는, 예를 들어 츄어블 투여 형태와 관련된 결점을 회피하며, 여기서 활성제가 환자의 구강에 남아 있는 시간의 길이는 미각 차폐의 양, 및 환자가 활성제의 인후 이물감에 대하여 거부할 수 있는 정도를 결정하는데 중요한 역할을 한다.
제약 조성물 (화장품 제제 포함)은 약 0.00001 내지 100 중량%, 예컨대 0.001 내지 10 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 5 중량%의 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 (i) 0.05 내지 1000 mg의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (ii) 0.1 내지 2 그램의 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은, 일반적으로 국소 약물 투여에 적합한 국소용 담체를 함유하며 당업계에 공지된 임의의 이러한 물질을 포함하는 국소 제제에 혼입된다. 국소 담체는 조성물을 바람직한 형태로, 예를 들어 연고, 로션, 크림, 마이크로에멀젼, 겔, 오일, 용액 등으로 제공하도록 선택될 수 있으며, 자연 발생 또는 합성 기원의 물질로 구성될 수 있다. 선택된 담체는 활성제 또는 국소 제제의 다른 성분에 부정적인 영향을 미치지 않는 것이 바람직하다. 본원에 사용하기에 적합한 국소 담체의 예는 물, 알콜 및 다른 비독성 유기 용매, 글리세린, 미네랄 오일, 실리콘, 석유 젤리, 라놀린, 지방산, 식물성 오일, 파라벤, 왁스 등을 포함한다.
제제는 무색, 무취 연고, 로션, 크림, 마이크로에멀젼 및 겔일 수 있다.
화합물은, 통상적으로 페트롤라툼 또는 다른 석유 유도체를 기재로 하는 일반적으로 반고체 제제인 연고에 혼입될 수 있다. 당업자에 의해 인지될 것과 같이, 사용되는 구체적인 연고 베이스는 최적 약물 전달을 제공하고, 바람직하게는 다른 바람직한 특성, 예를 들어 완화성 등을 또한 제공한다. 다른 담체 또는 비히클과 마찬가지로, 연고 베이스는 불활성이고, 안정하고, 비자극성이고, 비감수성이어야 한다.
화합물은, 일반적으로 마찰 없이 피부 표면에 적용되는 제제이고 전형적으로 활성제를 비롯한 고체 입자가 물 또는 알콜 베이스 중에 존재하는 액체 또는 반액체 제제인 로션에 혼입될 수 있다. 로션은 보통 고체의 현탁액이며, 수중유 형태의 액체 유성 에멀젼을 포함할 수 있다.
화합물은, 일반적으로 수중유 또는 유중수의 점성 액체 또는 반고체 에멀젼인 크림에 혼입될 수 있다. 크림 베이스는 물로 세척가능하며, 유상, 유화제 및 수성 상을 함유한다. 유상은 일반적으로 페트롤라툼 및 지방 알콜, 예컨대 세틸 또는 스테아릴 알콜로 구성되고; 수성 상은 필수적이지는 않지만 보통 부피에 있어서 유상을 초과하고, 일반적으로 함습제를 함유한다. 크림 제제 내 유화제는, 상기 문헌 [Remington's]에서 설명된 바와 같이, 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제이다.
화합물은, 일반적으로 계면활성제 분자의 경계면 필름에 의해 안정화된 2종의 불혼화성 액체, 예컨대 오일 및 물의 열역학적으로 안정하고 등방성으로 명백한 분산액인 마이크로에멀젼에 혼입될 수 있다 (문헌 [Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (New York: Marcel Dekker, 1992), volume 9]).
화합물은, 일반적으로 소형 무기 입자로 제조된 현탁액 (2상계) 또는 담체 액체 전체에 걸쳐 실질적으로 균일하게 분산된 대형 유기 분자 (단일 상 겔)로 구성되는 반고체계인 겔 제제에 혼입될 수 있다. 겔은 통상적으로 수성의 담체 액체를 사용하지만, 알콜 및 오일은 또한 담체 액체로서 사용될 수 있다.
다른 활성제, 예를 들어 다른 항염증제, 진통제, 항미생물제, 항진균제, 항생제, 비타민, 항산화제, 및 선스크린 제제에서 통상적으로 발견되는 선블록 작용제, 예컨대 비제한적으로 안트라닐레이트, 벤조페논 (특히 벤조페논-3), 캄포르 유도체, 신나메이트 (예를 들어, 옥틸 메톡시신나메이트), 디벤조일 메탄 (예를 들어, 부틸 메톡시디벤조일 메탄), p-아미노벤조산 (PABA) 및 그의 유도체, 및 살리실레이트 (예를 들어, 옥틸 살리실레이트)가 또한 제제에 포함될 수 있다.
특정의 국소 제제에서, 활성제는 제제의 대략 0.25 중량% 내지 75 중량%의 범위, 바람직하게는 제제의 대략 0.25 중량% 내지 30 중량%의 범위, 보다 바람직하게는 제제의 대략 0.5 중량% 내지 15 중량%의 범위, 가장 바람직하게는 제제의 대략 1.0 중량% 내지 10 중량%의 범위의 양으로 존재한다.
눈의 상태는, 예를 들어 화합물의 전신, 국소, 안내 주사에 의해, 또는 화합물을 방출하는 지속 방출 장치의 삽입에 의해 치료 또는 예방될 수 있다. 화합물이 각막 및 예를 들어 전방, 후방, 유리체, 방수, 유리체액, 각막, 홍채/섬모체, 수정체, 맥락막/망막 및 공막과 같은 눈의 내부 영역을 관통하도록 하는 충분한 시간 동안, 화합물이 눈 표면과 접촉하여 유지되도록 화합물이 제약상 허용되는 안과용 비히클 내에 전달될 수 있다. 제약상 허용되는 안과용 비히클은, 예를 들어 연고, 식물성 오일 또는 캡슐화 물질일 수 있다. 다르게는, 본 발명의 화합물은 유리체액 및 방수 내에 직접 주사될 수 있다. 추가 대안에서, 화합물은 전신으로, 예컨대 정맥내 주입 또는 주사에 의해 눈의 치료를 위해 투여될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 무산소 환경에 저장될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 경구 투여용 기밀 캡슐, 예컨대 화이자, 인크.(Pfizer, Inc.)로부터의 캡슈겔(Capsugel)에서 제조될 수 있다.
세포, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물로 생체외 처리된 세포는 대상체에게 이식편을 투여하는 방법에 따라 투여될 수 있으며, 이는 예를 들어 면역억제 약물, 예를 들어 시클로스포린 A의 투여가 동반될 수 있다. 의약 제제에서의 일반적인 원리에 대해서는, 문헌 [Cell Therapy: Stem Cell Transplantation, Gene Therapy, and Cellular Immunotherapy, by G. Morstyn ＆ W. Sheridan eds, Cambridge University Press, 1996; 및 Hematopoietic Stem Cell Therapy, E. D. Ball, J. Lister ＆ P. Law, Churchill Livingstone, 2000]을 참조한다.
화합물의 독성 및 치료 효능은 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 제약 절차에 의해 결정될 수 있다. LD50은 집단의 50%에 대한 치사 용량이다. ED50은 집단의 50%에서 치료상 효과적인 용량이다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비 (LD50/ED50)는 치료 지수이다. 큰 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 화합물이 사용될 수 있지만, 주의할 것은 이러한 화합물을 이환 조직 부위에 표적화하는 전달 시스템을 고안하여 비감염 세포에 대한 잠재적 손상을 최소화시키고, 이로써 부작용을 줄이도록 해야 한다.
세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득되는 데이터는 인간에 사용하기 위한 투여량 범위를 제제화하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은, 독성이 거의 없거나 또는 전혀 없이, ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있을 수 있다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다. 임의의 화합물에 대하여, 치료 유효 용량은 세포 배양 검정으로부터 최초로 평가될 수 있다. 용량은 세포 배양에서 결정된 바와 같은 IC50 (즉, 증상의 절반-최대 억제를 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하는 동물 모델에서 제제화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서의 유용한 용량을 더욱 정확하게 결정하는데 사용될 수 있다. 혈장내 수준은, 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
6. 키트
또한, 키트, 예를 들어 치료 목적을 위한 키트, 또는 세포의 수명 조절 또는 아폽토시스의 조절을 위한 키트가 본원에 제공된다. 키트는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물을, 예를 들어 사전측정된 용량으로 포함할 수 있다. 키트는 임의로 세포를 화합물과 접촉시키기 위한 장치 및 사용 지침서를 포함할 수 있다. 장치는 화합물을 대상체 (예를 들어, 대상체의 혈관)에 도입하거나, 또는 그것을 대상체의 피부에 적용하기 위한 시린지, 스텐트 및 기타 장치를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 개별적이지만 서로 연관된 투여 형태로 본 발명의 화합물 및 또 다른 치료제 (조합 요법 및 조합 조성물에 사용되는 것과 동일한 것)를 포함하는 물질의 조성물을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "서로 연관된"은, 개별 투여 형태를 동일한 요법의 일부로서 판매 및 투여하고자 의도된다는 것이 용이하게 명백하도록, 개별 투여 형태가 함께 포장되거나 또는 달리 서로 부착되는 것을 의미한다. 화합물 및 다른 작용제는 바람직하게는 블리스터 팩 또는 다른 다중-챔버 패키지로, 또는 사용자에 의해 분리될 수 있는 (예를 들어, 2개의 용기 사이의 절개선 상을 찢는 것에 의함) 연결된 개별 밀봉된 용기 (예컨대 호일 파우치 등)로서 함께 포장된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 본 발명의 화합물; 및 b) 명세서의 다른 곳에 기재된 것들과 같은 또 다른 치료제를 개별 용기에 포함하는 키트를 제공한다.
달리 나타내지 않는 한, 본 방법의 실시는 당업계의 기술에 속하는 세포 생물학, 세포 배양, 분자 생물학, 트랜스제닉 생물학, 미생물학, 재조합 DNA 및 면역학의 통상의 기술을 사용할 것이다. 이러한 기술은 문헌에 상세하게 설명된다. 예를 들어, 문헌 [Molecular Cloning A Laboratory Manual, 2nd Ed., ed. by Sambrook, Fritsch and Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory Press: 1989); DNA Cloning, Volumes I and II (D. N. Glover ed., 1985); Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait ed., 1984); Mullis et al. U.S. Patent No: 4,683,195; Nucleic Acid Hybridization (B. D Hames & S. J. Higgins eds. 1984); Transcription And Translation (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984); Culture Of Animal Cells (R. I. Freshney, Alan R. Liss, Inc., 1987); Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press, 1986); B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984); the treatise, Methods In Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.); Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells (J. H. Miller and M. P. Calos eds., 1987, Cold Spring Harbor Laboratory); Methods In Enzymology, Vols. 154 and 155 (Wu et al. eds.), Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology (Mayer and Walker, eds., Academic Press, London, 1987); Handbook Of Experimental Immunology, Volumes I-IV (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds., 1986); Manipulating the Mouse Embryo, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1986)]을 참조한다.
실시예
지금까지 일반적으로 기재된 본 발명은, 하기의 실시예들을 참조함으로써 그것이 더욱 용이하게 이해될 것이며, 이들은 단순히 본 발명의 특정 측면 및 실시양태를 예시할 목적으로 포함되는 것이고, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1. N-(티아졸-2-일)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-카르복스아미드의 제조:
단계 1. 6-클로로피리다진-3-카르복실산의 합성:
Figure pct00031
진한 H2SO4 (20.0 mL) 중 3-클로로-6-메틸피리다진 (5.0 g, 39.0 mmol)의 교반 용액에 K2Cr2O7 (13.7 g, 46.8 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하고, 혼합물을 얼음에 부었다. 수층을 EtOAc로 6회 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2.5 g, 40%)을 수득하였다.
Figure pct00032
단계 2. 에틸 3-(트리플루오로메톡시)벤조에이트의 합성:
Figure pct00033
EtOH (50.0 mL) 중 3-(트리플루오로메톡시)벤조산 (2.9 g, 14.55 mmol) 및 진한 H2SO4 (1.0 mL)의 혼합물을 환류에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 물과 에틸 아세테이트 (EtOAc) 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 에틸 3-(트리플루오로메톡시)벤조에이트 (2.9 g, 85%)를 수득하였다.
Figure pct00034
단계 3. 3-(트리플루오로메톡시)벤조히드라지드의 합성:
Figure pct00035
에탄올 (EtOH) (50.0 mL) 중 에틸 3-(트리플루오로메톡시)벤조에이트 (1.0 g, 4.27 mmol), 히드라진 수화물 (5.0 mL)의 혼합물을 환류에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 3-(트리플루오로메톡시)벤조히드라지드 (0.9 g, 수율 96%)를 수득하였다.
Figure pct00036
단계 4. 3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-카르복실산의 합성:
Figure pct00037
크실렌 (50.0 mL) 중 3-(트리플루오로메톡시)벤조히드라지드 (0.6 g, 2.73 mmol), 6-클로로피리다진 -3-카르복실산 (0.65 g, 4.09 mmol) 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 (1.1 g, 8.18 mmol)의 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-카르복실산 (0.23 g, 수율 28%)을 수득하였다.
Figure pct00038
이 일반적 커플링 절차를 사용하여, 단계 2에서 3-(트리플루오로메톡시)벤조산 대신에 적절한 벤조산 모이어티로 대체함으로써 다양한 3-치환된 [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-카르복실레이트를 제조할 수 있었다.
단계 5. N-(티아졸-2-일)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-카르복스아미드의 합성:
Figure pct00039
티아졸-2-아민 (37.0 mg, 0.37 mmol)을 3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-카르복실산 (80.0 mg,0.247 mmol), (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) (HATU) (141.0 mg, 0.37 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA) (48.0 mg, 0.37 mol)과 함께 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (3.0 mL)에 녹였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 분획을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(티아졸-2-일)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-카르복스아미드 (30.0 mg, 수율 30%)를 수득하였다.
Figure pct00040
이 일반적 커플링 절차를 사용하여, 티아졸-2-아민 대신에 적절한 아민 모이어티로 대체함으로써 다양한 3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)- 및 3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-카르복스아미드를 제조할 수 있었다.
실시예 2. 3-(3-모르폴리노페닐)-N-(티아졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-카르복스아미드의 제조:
단계 1. 6-클로로피리다진-3-카르보닐 클로라이드의 합성:
Figure pct00041
디클로로메탄 (DCM) (15.0 mL) 중 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (700.0 mg, 4.42 mmol)의 용액에 옥살릴 디클로라이드 (560.0 mg, 4.42 mmol)를 적가하였다. 이어서, 2 방울의 DMF를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 6-클로로피리다진-3-카르보닐 클로라이드 (690.0 mg, 88%)를 수득하였다.
Figure pct00042
단계 2. 6-클로로-N-(티아졸-2-일)피리다진-3-카르복스아미드의 합성:
Figure pct00043
DCM (20.0 mL) 중 6-클로로피리다진-3-카르보닐 클로라이드 (690.0 mg, 3.90 mmol)의 용액에 티아졸-2-아민 (586.0 mg, 5.85 mmol)을 첨가하였다. 트리에틸아민 (1.18 g, 11.70 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 유기 층을 1.0 N 수성 HCl로 세척하고, 이어서 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-클로로-N-(티아졸-2-일)피리다진-3-카르복스아미드 (655.0 mg, 70%)를 수득하였다.
Figure pct00044
이 일반적 커플링 절차를 사용하여, 티아졸-2-아민 대신에 적절한 아민 모이어티로 대체함으로써 다양한 6-클로로-피리다진-3-카르복스아미드를 제조할 수 있었다.
단계 3. 3-(3-모르폴리노페닐)-N-(티아졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-카르복스아미드의 합성:
Figure pct00045
크실렌 (30.0 mL) 중 3-모르폴리노벤조히드라지드 (83.0 mg, 0.374 mmol), 6-클로로-N-(티아졸- 2-일)피리다진-3-카르복스아미드 (90.0 mg, 0.374 mmol) 및 트리에틸아민 (114.0 mg, 1.12 mmol)의 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(3-모르폴리노페닐)-N-(티아졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-카르복스아미드 (50.0 mg, 수율 32.8%)를 수득하였다.
Figure pct00046
이 일반적 커플링 절차를 사용하여, 3-모르폴리노벤조히드라지드 대신에 적절한 벤조히드라지드로 대체함으로써 다양한 3-(3-모르폴리노페닐)- 및 3-(3-(메틸술포닐)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-카르복스아미드를 제조할 수 있었다.
실시예 3. N-(3-(2-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조:
단계 1. 3-(2-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민의 합성:
Figure pct00047
3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (1.8 g, 7.0 mmol), 2-플루오로페닐보론산 (1.33 g,7.0 mmol), Cs2CO3 (4.57 g, 14.0 mmol) 및 Pd[PPh3]4 (0.4 g,0.35 mmol)를 혼합 용매 (디옥산:물:에탄올 = 4:1:10 방울) 중에 용해시켰다. 반응물을 100℃에서 약 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 3-(2-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (1.05 g,55%)을 수득하였다.
Figure pct00048
이 일반적 커플링 절차를 사용하여, 2-플루오로페닐보론산 대신에 적절한 보론산 또는 보론산 에스테르로 대체함으로써 다양한 3-치환된 이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민을 제조할 수 있었다.
단계 2. N-(3-(2-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 합성:
Figure pct00049
DCM (8.0 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐 클로라이드 (38.0 mg, 0.263 mmol), 3-(2-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (60.0 mg, 0.263 mmol)의 혼합물에 25℃에서 Et3N (53.1 mg, 0.526 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 농축시키고, MeOH를 첨가하였다. 침전물을 수집하고, MeOH로 세척하고, 건조시켜 N-(3-(2-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드를 수득하였다.
Figure pct00050
이 일반적 커플링 절차를 사용하여, 1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐 클로라이드 대신에 적절한 산 클로라이드로 대체함으로써 다양한 3-(2-플루오로페닐)-, 3-(3-플루오로페닐)-, 3-(2-클로로페닐)-, 3-(3-클로로페닐)- 및 3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)- 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일) 카르복스아미드를 제조할 수 있었다.
실시예 4. 3-(3-클로로페닐)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복스아미드의 제조:
단계 1. 3-(3-클로로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실산의 합성:
Figure pct00051
메틸 3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트 (0.8 g, 3.1 mmol), 3-클로로페닐보론산 (0.58 g, 3.75 mmol), Cs2CO3 (2.03 g, 6.25 mmol) 및 Pd[PPh3]4 (0.18 g, 0.156 mmol)를 혼합 용매 (디옥산 : 물 : 에탄올 = 4:1:10 방울) 중에 용해시켰다. 반응물을 100℃에서 약 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (20.0 mL)을 첨가하였다. 불순물을 DCM으로 추출하였다. 물을 분리하고, 여과하였다. 수성 층의 pH를 4-5로 조정하여 고체를 수득하였다. 고체를 여과하고, 건조시켜 3-(3-클로로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실산 (0.7 g, 81%)을 수득하였다.
Figure pct00052
이 일반적 커플링 절차를 사용하여, 3-클로로페닐보론산 대신에 적절한 보론산 또는 보론산 에스테르 모이어티로 대체함으로써 다양한 3-치환된 이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실산을 제조할 수 있었다.
단계 2. 3-(3-클로로페닐)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복스아미드의 합성:
Figure pct00053
3-(3-클로로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실산 (150.0 mg, 0.55 mmol), 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (180.0 mg, 1.11 mmol), DIEA (142.0 mg, 1.11 mmol) 및 HATU (422.0 mg, 1.11 mmol)를 DMF (30.0 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 약 6시간 동안 교반하고, 이어서 물에 붓고, 여과하였다. 고체를 물로 세척하였다. 정제하여 3-(3-클로로페닐)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복스아미드 (62.0 mg, 28%)를 수득하였다.
Figure pct00054
이 일반적 커플링 절차를 사용하여, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 적절한 아민 모이어티로 대체함으로써 다양한 3-(3-클로로페닐)-, 3-(3-플루오로페닐)-, 3-(2-클로로페닐)-, 3-(2-플루오로페닐)- 및 3-(3-트리플루오로메틸페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 카르복스아미드를 제조할 수 있었다.
실시예 5. 6-모르폴리노피리딘-2-아민의 제조:
Figure pct00055
DMSO (150.0 mL) 중 6-클로로피리딘-2-아민 (19.3 g, 150 mmol), K2CO3 (41.7 g, 0.30 mol) 및 모르폴린 (38.9 mL, 450 mmol)의 혼합물을 190℃ (오일조)에서 10시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (300.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 x 150.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 25.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10:1 석유 에테르 : 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 6-모르폴리노피리딘-2-아민을 백색 고체 (9.0 g, 54.8 mmol)로서 수득하였다.
Figure pct00056
6-모르폴리노피리딘-3-아민
Figure pct00057
을 6-클로로피리딘-3-아민으로부터 출발하여 상기 동일한 순서에 의해 제조하였다.
실시예 6 생물학적 활성
질량 분광측정법 기반 검정은 SIRT1 활성의 조절제를 확인하는데 사용되었다. TAMRA 기반 검정은 다음과 같은 20개 아미노산 잔기를 갖는 펩티드를 사용하였다: Ac-EE-K(비오틴)-GQSTSSHSK(Ac)NleSTEG-K(5TMR)-EE-NH2 (서열 1), 여기서 K(Ac)는 아세틸화 리신 잔기이고, Nle는 노르류신이다. 펩티드는 C-말단에서 형광단 5TMR (여기 540 nm/방출 580 nm)로 표지되었다. 펩티드 기질의 서열은 여러 변형을 갖는 p53을 기준으로 하였다. 또한, 서열에 자연적으로 존재하는 메티오닌 잔기는 메티오닌이 합성 및 정제 동안 산화에 영향받기 쉬울 수 있기 때문에 노르류신으로 대체되었다. Trp 기반 검정은 다음과 같은 아미노산 잔기를 갖는 펩티드를 사용하였다: Ac-R-H-K-K(Ac)-W-NH2 (서열 2).
TAMRA 기반 질량 분광측정법 검정은 다음과 같이 수행하였다: 0.5 μM 펩티드 기질 및 120 μM βNAD+를 10 nM SIRT1과 함께 반응 완충제 (50 mM 트리스(Tris)-아세테이트 pH 8, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1 mM MgCl2, 5 mM DTT, 0.05% BSA) 중에서 25℃에서 25분 동안 인큐베이션하였다. T7-프로모터 함유 벡터 내로 SirT1 유전자를 클로닝하고, 이를 이어서 형질변환시키고, BL21(DE3) 박테리아 세포에서 발현시킴으로써, SIRT1 단백질을 수득하였다. 시험 화합물을 다양한 농도로 이 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 반응물을 모니터링하였다. SIRT1과의 25분 인큐베이션 후에, 10 μL의 10% 포름산을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 생성된 반응물을 이후의 질량 스펙트럼 분석을 위해 밀봉 및 동결시켰다. 시르투인-매개 NAD-의존성 탈아세틸화 반응에 의해 형성된 탈아세틸화 기질 펩티드의 양 (또는, 대안적으로, 생성된 O-아세틸-ADP-리보스 (OAADPR)의 양)의 결정은 다양한 농도의 시험 화합물 대 시험 화합물 결핍의 대조군 반응물의 존재 하에서의 상대적 SIRT1 활성의 정밀 측정을 위해 허용되었다.
Trp 질량 분광측정법 검정은 다음과 같이 수행하였다. 0.5 μM 펩티드 기질 및 120 μM βNAD+를 10 nM SIRT1과 함께 반응 완충제 (50 mM HEPES pH 7.5, 1500 mM NaCl,1 mM DTT, 0.05% BSA) 중에서 25℃에서 25분 동안 인큐베이션하였다. T7-프로모터 함유 벡터 내로 SirT1 유전자를 클로닝하고, 이를 이어서 BL21(DE3) 박테리아 세포에서 발현시키고, 하기에 추가로 상세하게 기재된 바와 같이 정제함으로써, SIRT1 단백질을 수득하였다. 시험 화합물을 다양한 농도로 이 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 반응물을 모니터링하였다. SIRT1과의 25분 인큐베이션 후에, 10 μL의 10% 포름산을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 생성된 반응물을 이후의 질량 스펙트럼 분석을 위해 밀봉 및 동결시켰다. 이어서, 다양한 농도의 시험 화합물 대 시험 화합물 결핍의 대조군 반응물의 존재 하에서의 NAD-의존성 시르투인 탈아세틸화 반응에 의해 형성된 O-아세틸-ADP-리보스 (OAADPR)의 양 (또는, 대안적으로, 생성된 탈아세틸화 Trp 펩티드의 양)을 측정함으로써 상대적 SIRT1의 활성을 결정하였다. 시험 작용제가 SIRT1에 의한 탈아세틸화를 활성화시키는 정도는 EC1 .5 (즉, SIRT1 활성을 시험 화합물 결핍의 대조군보다 50% 증가시키는데 필요한 화합물의 농도) 및 최대 활성화 퍼센트 (즉, 시험 화합물에 대해 수득된 대조군 (100%)에 비교한 최대 활성)로서 표현되었다.
시르투인 활성의 억제에 대한 대조군은 반응 출발시 500 mM 니코틴아미드 1 μL를 음성 대조군으로서 첨가함으로써 수행되었다 (예를 들어, 최대 시르투인 억제의 결정을 허용함). 화합물 대신에 DMSO 1 μL와 함께 10 nM 시르투인 단백질을 사용하여 시르투인 활성의 활성화에 대한 대조군을 수행하여, 검정의 선형 범위 내에 주어진 시점에서의 기질의 탈아세틸화의 양을 결정하였다. 이 시점은 시험 화합물에 대해 사용된 것과 동일하고, 선형 범위 내에서 종점은 속도 변화를 나타낸다.
상기 검정의 경우에, SIRT1 단백질을 다음과 같이 발현 및 정제하였다. SirT1 유전자를 T7-프로모터 함유 벡터 내로 클로닝하고, BL21(DE3) 내로 형질전환시켰다. 단백질을 18℃에서 밤새 1 mM IPTG로의 유도에 의해 N-말단 His-태그 융합 단백질로서 발현시키고, 30,000 x g에서 수확하였다. 세포를 용해 완충제 (50 mM 트리스-HCl, 2 mM 트리스[2-카르복시에틸]포스핀 (TCEP), 10 μM ZnCl2, 200 mM NaCl) 중에 리소자임을 사용하여 용해시키고, 추가로 10분 동안 음파처리하여 용해를 완료하였다. 단백질을 Ni-NTA 칼럼 (아머샴(Amersham)) 상에서 정제하고, 순수한 단백질을 함유한 분획을 모으고, 농축시키고, 사이징 칼럼 (세파덱스(Sephadex) S200 26/60 글로벌)에서 구동시켰다. 가용성 단백질을 함유한 피크를 수집하고, 이온-교환 칼럼 (모노큐(MonoQ))에서 구동시켰다. 구배 용리 (200 mM - 500 mM NaCl)로 순수한 단백질을 수득하였다. 이 단백질을 농축시키고, 투석 완충액 (20 mM 트리스-HCl, 2 mM TCEP)에 대해 밤새 투석시켰다. 상기 단백질을 분취하고, 추가 사용시까지 -80℃에서 동결시켰다.
SIRT1을 활성화시키는 화학식 I의 시르투인-조절 화합물을 상기 기재된 겸정을 이용하여 확인하고, 하기 표 1에 나타내었다. EC1 .5 값은 SIRT1의 150% 활성화를 생성하는 시험 화합물의 농도를 나타낸다. 화학식 I의 활성화 화합물을 활성화시키는 EC1 .5 값은 A (EC1 .5 <1 μM), B (EC1 .5 1 - 25 μM), C (EC1 .5 >25 μM)로 나타내었다. 최대 배수 활성화 퍼센트는 A (배수 활성화 ≥350%) 또는 B (배수 활성화 <350%)로 나타내었다. "NT"는 시험되지 않는 것을 의미하고; "ND"는 측정가능하지 않음을 의미한다.
SIRT1을 활성화시키는 화학식 I의 시르투인-조절 화합물을 상기 기재된 겸정을 이용하여 확인하고, 하기 표 1에 나타내었다. EC1 .5 값은 SIRT1의 150% 활성화를 생성하는 시험 화합물의 농도를 나타낸다. 화학식 I의 활성화 화합물을 활성화시키는 EC1 .5 값은 A (EC1 .5 <1 μM), B (EC1 .5 1 - 25 μM), C (EC1 .5 >25 μM)로 나타내었다. 최대 배수 활성화 퍼센트는 A (배수 활성화 ≥350%) 또는 B (배수 활성화 <350%)로 나타내었다. "NT"는 시험되지 않는 것을 의미하고; "ND"는 측정가능하지 않음을 의미한다.
<표 1>
화학식 I의 화합물
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화합물 번호 9, 10, 12, 16, 18, 20, 22, 23, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 36, 47 및 48 중 어느 하나로부터 선택된다.
등가물
본 발명은 특히 시르투인-조절 화합물 및 그의 사용 방법을 제공한다. 본 발명의 구체적 실시양태가 논의되어 왔지만, 상기 명세서는 예시적인 것이며, 제한적이지 않다. 본 발명의 많은 변형은 본 명세서의 고찰에 따라 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범주는 그의 전체 등가물 범주와 함께 청구항을, 및 해당 변형들과 함께 명세서를 참조함으로써 결정되어야 한다.
참고문헌 개재
하기에 열거되는 항목들을 비롯한 본원에 언급된 모든 공개물 및 특허는, 각 개별 공개물 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 나타나 있는 바와 같이, 그 전체가 참조로 포함된다. 상충되는 경우에, 본원의 모든 정의를 비롯한 본 명세서가 제어할 것이다.
또한, 미국 게놈 연구소(The Institute for Genomic Research; TIGR; www.tigr.org) 및/또는 미국 국립 생물 정보 센터(National Center for Biotechnology Information; NCBI; www.ncbi.nlm.nih.gov)에 의해 유지되는 것들과 같은 공공 데이터베이스의 등재와 연계되어 있는 등록 번호를 인용하는 임의의 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드 서열이 그 전체가 참고로 포함된다.

Claims (26)

  1. 하기 구조 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00067

    상기 식에서,
    D 및 E 중 1개는 N이고, 다른 것은 C이고;
    D가 N인 경우에, A 및 B 중 1개는 N이고, 다른 것은 CR이고;
    E가 N인 경우에, B는 N이고, A는 N 또는 CR이고;
    각각의 R은 독립적으로 수소, 할로, OH, C≡N, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시-치환된 C1-C4 알킬, 히드록시-치환된 C1-C8 알킬, O-R3, -O-(C1-C4 알킬)-OR3, S-(C1-C4 알킬), S-(할로-치환된 C1-C4 알킬), N(히드록시-치환된 C1-C4 알킬)2, N(메톡시-치환된 C1-C4 알킬)2, N(C1-C4 알킬)(히드록시-치환된 C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)(메톡시-치환된 C1-C4 알킬), C3-C7 시클로알킬 및 4- 내지 8-원 비-방향족 헤테로사이클로부터 선택되고;
    R1은 모노시클릭 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 R1은 할로, C≡N, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시-치환된 C1-C4 알킬, 히드록시-치환된 C1-C8 알킬, O-R3, O-(C1-C4 알킬)-OR3, =O, C3-C7 시클로알킬, SO2R3, S-R3, (C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), N(R3)(R3), O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), O-(C0-C4 알킬)-CR3R3-(C0-C4 알킬), (C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), C(=O)-N(R3)(R3), (C1-C4-알킬)-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2는 헤테로사이클 또는 방향족 카르보사이클이고, 여기서 R2는 플루오로, 브로모, C≡N, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시-치환된 C1-C4 알킬, 히드록시-치환된 C1-C8 알킬, O-R3, O-(C1-C4 알킬)-OR3, =O, C3-C7 시클로알킬, SO2R3, S-R3, (C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), N(R3)(R3), O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), O-(C0-C4 알킬)-CR3R3-(C0-C4 알킬), (C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(R3)(R3), C(=O)-N(R3)(R3), (C1-C4 알킬)-C(=O)-N(R3)(R3), 페닐, O-페닐, 제2 헤테로사이클, O-(제2 헤테로사이클), 3,4-메틸렌디옥시, 할로-치환된 3,4-메틸렌디옥시, 3,4-에틸렌디옥시 또는 할로-치환된 3,4-에틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R2의 임의의 페닐, 포화 헤테로사이클 또는 제2 헤테로사이클 치환기는 할로, C≡N, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, O-(할로-치환된 C1-C4 알킬), O-(C1-C4 알킬), S-(C1-C4 알킬), S-(할로-치환된 C1-C4 알킬) 및 NR3R3으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, D가 N인 경우에, R2는 추가로 임의로 치환된 비-방향족 카르보사이클일 수 있고, E가 N이거나 또는 D 및 A 둘 다가 N인 경우에, R2 치환기는 추가로 클로로로부터 선택될 수 있고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, 및 OH, O-(C1-C4 알킬), 할로, NH2, NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)2, NH(메톡시-치환된 C1-C4 알킬), NH(히드록시-치환된 C1-C4 알킬), N(메톡시-치환된 C1-C4 알킬)(히드록시-치환된 C1-C4 알킬), -N(히드록시-치환된 C1-C4 알킬)2 또는 N(메톡시-치환된-C1-C4 알킬)2 중 1개 이상으로 임의로 치환된 -C1-C4 알킬로부터 선택되거나; 또는
    2개의 R3은 이들이 결합되어 있는 질소 또는 탄소 원자와 함께 N, S, S(=O), S(=O)2 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4- 내지 8-원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 2개의 R3에 의해 형성된 헤테로사이클은 임의의 탄소 원자에서 OH, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, 할로, NH2, NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)2, O(C1-C4 알킬), NH(히드록시-치환된 C1-C4 알킬), N(히드록시-치환된 C1-C4 알킬)2, N(메톡시-치환된 C1-C4 알킬)(히드록시-치환된 C1-C4 알킬), NH(메톡시-치환된 C1-C4 알킬) 또는 N(메톡시-치환된 C1-C4 알킬)2 중 1개 이상으로 임의로 치환되고, 임의의 치환가능한 질소 원자에서 C1-C4 알킬 또는 할로-치환된 C1-C4 알킬로 임의로 치환되고;
    2개의 Rx는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 N, S, S(=O), S(=O)2 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4- 내지 8-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 임의의 탄소 원자에서 OH, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, 할로, NH2 및 N(R3)(R3) 중 1개 이상으로 임의로 치환되고, 임의의 치환가능한 질소 원자에서 C1-C4 알킬 또는 할로-치환된 C1-C4 알킬로 임의로 치환되고;
    D 및 B 둘 다가 N이거나 또는 E가 N인 경우에, X는 C(=O)-NH-†, NH-C(=O)†, C(=O)-NH-CR4R5-†, S(=O)-NH-†, S(=O)2-NH-†, NH-C(=S)-†, C(=S)-NH-†, NH-S(=O)-†, NH-S(=O)2-†, NH-S(=O)2-NR4-†, NR4-S(=O)2-NH-†, NH-C(=O)O-†, OC(=O)-NH-†, NH-C(=O)NH-†, NH-C(=O)NR4-†, NR4-C(=O)NH-†, CR4R5-NH-C(=O)-†, NH-C(=S)-CR4R5-†, CR4R5-C(=S)-NH-†, NH-S(=O)-CR4R5-†, CR4R5-S(=O)-NH-†, NH-S(=O)2-CR4R5-†, CR4R5-S(=O)2-NH-†, CR4R5-O-C(=O)-NH-†, NH-C(=O)-CR4R5-†, NH-C(=O)-CR4R5-NH-† 및 CR4R5-NH-C(=O)-O-†로부터 선택되고;
    A 및 D 둘 다가 N인 경우에, X는 C(=O)-NH-†, NH-C(=O)-†, NH-CR4R5-†, C(=O)-NH-CR4R5-†, S(=O)-NH-†, S(=O)2-NH-†, CR4R5-NH-†, NHC(=O)-O-CR4R5-†, NH-†, NH-C(=S)-†, C(=S)-NH-†, NH-S(=O)-†, NH-S(=O)2-†, NH-S(=O)2-NR4-†, NR4-S(=O)2-NH-†, NH-C(=O)O-†, O-C(=O)-NH-†, NH-C(=O)NH-†, NH-C(=O)NR4-†, NR4-C(=O)NH-†, CR4R5-NH-C(=O)-†, NH-C(=S)-CR4R5-†, CR4R5-C(=S)-NH-†, NH-S(=O)-CR4R5-†, CR4R5-S(=O)-NH-†, NH-S(=O)2-CR4R5-†, CR4R5-S(=O)2-NH-†, CR4R5-O-C(=O)-NH-†, NH-C(=O)-CR4R5-†, NH-C(=O)-CR4R5-NH† 및 CR4R5-NH-C(=O)-O-†로부터 선택되고, 여기서
    †는 X가 R1에 결합되는 위치를 나타내고;
    각각의 R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, CF3 또는 (C1-C3 알킬)-CF3이며,
    단, 화합물은
    Figure pct00068
    이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 임의로 치환된
    Figure pct00069

    로부터 선택된 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이
    Figure pct00070

    Figure pct00071

    Figure pct00072

    Figure pct00073

    Figure pct00074

    로부터 선택된 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이
    Figure pct00075

    로부터 선택된 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 임의로 치환된
    Figure pct00076

    로부터 선택된 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct00077

    Figure pct00078

    Figure pct00079

    Figure pct00080

    로부터 선택된 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R2가
    Figure pct00081

    로부터 선택된 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 임의로 치환된 카르보사이클 및 임의로 치환된 비-방향족 헤테로사이클로부터 선택된 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 임의로 치환된 방향족 카르보사이클 및 임의로 치환된 비-방향족 헤테로사이클로부터 선택된 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 임의로 치환된 비-방향족 카르보사이클 및 임의로 치환된 비-방향족 헤테로사이클로부터 선택된 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R2가 임의로 치환된 비-방향족 헤테로사이클인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R2가 R2의 질소 원자에 의해 화합물의 나머지 부분에 부착된 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 브로모, 플루오로, 클로로, C1-C4 알킬, O-R3 및 N(R3)(R3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C(=O)-NH-†인 화합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X가 NH-C(=O)-†인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, E 및 B 둘 다가 N이고, A가 N 또는 CR인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, A가 N인 화합물.
  18. 제16항에 있어서, A가 CR인 화합물.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, D 및 B 둘 다가 N이고, A가 CR인 화합물.
  20. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, D 및 A 둘 다가 N이고, B가 CR인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R이 수소, 할로, C1-C4 알킬, O-R3 및 4- 내지 8-원 비-방향족 헤테로사이클로부터 선택된 것인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 화합물 번호 9, 10, 12, 16, 18, 20, 22, 23, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 36, 47 및 48 중 어느 하나인 화합물.
  23. 제약상 허용되는 담체 또는 희석제 및 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 추가의 활성제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  25. 세포를 제23항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 시르투인-1(sirtuin-1) 활성을 증가시키는 방법.
  26. 인슐린 저항성, 대사 증후군, 당뇨병 또는 그의 합병증의 치료 또는 인슐린 감수성의 증가를 필요로 하는 대상체에게 제23항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인슐린 저항성, 대사 증후군, 당뇨병 또는 그의 합병증을 앓거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체를 치료하거나 또는 대상체에서 인슐린 감수성을 증가시키는 방법.
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