CN101151258A - 用于治疗过度增生病症的嘧啶衍生物 - Google Patents

用于治疗过度增生病症的嘧啶衍生物 Download PDF

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CN101151258A
CN101151258A CNA2006800077914A CN200680007791A CN101151258A CN 101151258 A CN101151258 A CN 101151258A CN A2006800077914 A CNA2006800077914 A CN A2006800077914A CN 200680007791 A CN200680007791 A CN 200680007791A CN 101151258 A CN101151258 A CN 101151258A
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Abstract

式(I)的嘧啶衍生物，含有这些化合物的药用组合物，和使用这些化合物在治疗过度增生疾病例如癌症中的方法得到公开且要求保护。

Description

用于治疗过度增生病症的嘧啶衍生物
领域：
本申请涉及小分子杂环药物，更具体地涉及具有细胞毒活性的氨基取代嘧啶衍生物。
背景：
已经在专利和非专利出版物公开的含氮杂环例如嘧啶衍生物具有多种药用性质和效用。几种这样的出版物列举如下。
WO 03/062225(Bayer)涉及作为rho-激酶抑制剂的嘧啶衍生物，和它们在治疗rho-激酶介导病症包括癌症中的用途。
WO 2001/87845(Fujisawa)涉及具有5-HT拮抗活性的含N-杂环化合物。这些化合物被描述为用于治疗或预防中枢神经系统病症。
WO 95/10506(Du Pont Merck)涉及1N-烷基-N-芳基嘧啶胺及其衍生物，其被描述为抑制corticopropin释放因子(CRF)肽和适用于治疗精神病病症和神经疾病。
WO 2004/048365(Chiron)涉及作为磷脂酰肌醇(PI)3-激酶抑制剂的2，4，6-三取代嘧啶和它们在治疗癌症中的用途。
WO 2004/000820(Cellular Genomics)涉及作为激酶调节剂的含N-杂环和其它化合物，和它们在治疗许多激酶-相关病症包括癌症中的用途。
WO 01/62233(Hoffmann La Roche)涉及含氮杂环和它们在治疗被腺苷受体调节的疾病中的用途。
US 2004/0097504(Vertex)涉及用于治疗各种蛋白激酶-介导病症的含氮杂环。
药物领域总是对鉴定新的药物活性化合物感兴趣。这样的物质是本申请的主题。
本发明化合物
在第一个实施方案中，本发明涉及如下结构的化合物
Figure A20068000779100061
其中
R1表示H；
R2表示-NH2；
L表示O；
M为CH；
n为1；
n’为0、1或2；
G为甲基或三氟甲基；
G’为甲基或氨基；
J为吡啶基或嘧啶基；
Y为苯基、吡啶基或嘧啶基；
或其药用可接受的盐。
在第二个实施方案中，本发明涉及选自以下组的化合物：
(6-(2，6-二甲基苯基)-N4-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺)
Figure A20068000779100062
(6-(6-氨基吡啶-3-基)-N4-{4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}嘧啶-2，4-二胺)
Figure A20068000779100071
(N6-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-4，5’-联嘧啶-2，6-二胺)
Figure A20068000779100072
(6-苯基-N4-(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺)
Figure A20068000779100073
和
(6-(6-氨基吡啶-3-基)-N4-(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺)
Figure A20068000779100081
或其药用可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物
Figure A20068000779100082
其中
R1表示H、(C1-C3)烷基或环丙基；
R2表示(C1-C3)烷基、环丙基、O(C1-C3)烷基或NR3R4
其中R3和R4为H、(C1-C3)烷基或环丙基；
R2a表示H或卤素；
M表示CH或N；
L表示羰基、O、NR5、CR6R7，或(C2-C3)链烯基，其任选被独立选自卤素和OH的基团取代至多两次；其中
R5为H或(C1-C3)烷基；和
R6和R7独立为H、CH3、卤素或OH；
J表示选自以下组的芳环或杂芳环
Figure A20068000779100091
Y表示选自以下组的芳环或杂芳环
Figure A20068000779100092
其中R8表示H或(C1-C3)烷基；
G”表示选自以下组的取代基：(C1-C3)烷基、环丙基、O(C1-C3)烷基、卤素、CF3、CN和CO2R9；
其中
R9表示H或(C1-C3)烷基；且
m表示取代基G”的数目，为0、1或2；
G表示位于环J上的取代基；
G’表示位于环Y上的取代基；
n表示取代基G的数目；和
n’表示取代基G’的数目；
n和n’独立为0、1、2或3，受到的限制条件是：
1)环J和环Y每个可以被如下列举的编号G1-G2的取代基至多独立取代3次，达到在环J和Y上最大总共4个取代基，
2)环J和环Y每个可以被如下列举的编号G3-G11的取代基至多独立取代2次，达到在环J和Y上最大总共3个取代基，和
3)环J和环Y每个可以被选自如下列举的编号G12-G37的取代基独立取代1次；
并且受到进一步条件限制：
4)当J为苯基时，G不为OH或烷硫基；和当J为苯基或吡啶基时，n为1、2或3；
5)当J为苯基和G为如下显示的G4时，那么R2为NR3R4；G和G’部分独立选自以下的组：
G1)卤素；
G2)O(C1-C4)烷基，其任选被O(C1-C2)烷基取代至多2次；
G3)OH；
G4)(C1-C5)烷基，其任选被选自羟基和氰基的基团至多独立取代2次，或被卤素至多独立取代3次；
G5)OCF3；
G6)NHC(O)(C1-C3)烷基；
G7)NHSO2(C1-C3)烷基；
G8)NR10R11，其中
R10和R11独立选自
H、
CH3、
环丙基、
苄基、
NR12R13，其中
R12和R13独立为H或(C1-C3)烷基，条件是R10和R11
两者不同时是NR12R13，
并且
(C2-C4)烷基，其任选被卤素取代至多3次和被独立选自羟基、O(C1-C3)烷基，和NR14R15的取代基取代至多2次，其中
R14和R15独立为H或(C1-C3)烷基，或
R14和R15可结合形成式
Figure A20068000779100101
的杂环，其中
Q表示CH2、O或NR16，和
R16表示H或(C1-C3)烷基，
或者
R10和R11可以结合形成饱和的5-6-元含N-环，其任选被以下基团取代至多2次：OH、其中R17和R18为H或(C1-C3)烷基的NR17R18、或任选被卤素、OH或O(C1-C3)烷基取代至多2次的(C1-C3)烷基；
G9)(CH2)a-NR19R20，其中
R19和R20独立为H、(C1-C5)烷基或(C3-C6)环烷基、或可以结合形成饱和的5-6-元含N-环；和
下标“a”为1-4的整数；
G10
Figure A20068000779100111
，其中
Q’为O或NR21；
R21为H、(C1-C3)烷基或环丙基；且
下标“b”1-3的整数；
G11)CH2NR22(CH2)cOCH3，其中
R22为H、(C1-C3)烷基或环丙基；且
下标“c”为2-4的整数；
G12)OSO2NR23R24，其中
R23和R24独立表示H、CH3或(C2-C4)烷基，其可以任选被OH或NR25R26取代一次，其中
R25和R26独立表示H或(C1-C3)烷基；
G13)CN；
G14)NO2；
G15)环丙基；
G16)OR27，其中
R27表示苯基或苄基；
G17)S(C1-C3)烷基；
G18)CH＝CH-(CH2)1-3-OR5；其中
R5表示H或(C1-C3)烷基；
G19)
Figure A20068000779100112
G20)
Figure A20068000779100113
G21)C(O)NR28R29，其中
R28和R29独立选自：
H、
环丙基，条件是R28和R29两者不同时是环丙基，
条件是该基团不同时组成R28和R29二者，
和
(C1-C3)烷基，其任选被OH取代至多2次；
或
R28和R29可以结合形成饱和的5-6-元含N-环，其任选被OH或被(C1-C3)烷基取代至多2次，(C1-C3)烷基进而任选被OH或O(C1-C3)烷基取代至多2次；
G22)
Figure A20068000779100122
其中
Q”为O或NR30，和
R30为
H、
环丙基、或
(C1-C3)烷基，其任选被卤素、OH或O(C1-C3)烷基取代一次；
G23)O-(CH2)d-NR31R32，其中
R31和R32独立为H、(C1-C3)烷基或环丙基，或可以结合形成饱和的5-6-元含N-环；和
下标“d”为2-4的整数；
G24)
Figure A20068000779100123
其中
下标“e”为2-3的整数；和
Q为O或NR33；和
R33为H、(C1-C3)烷基或环丙基；
G25)
Figure A20068000779100124
其中
Qiv为O或NR34；和
R34为H、(C1-C3)烷基或环丙基；
G26)C(O)NR35(CH2)fOR36，其中
R35为H、(C1-C3)烷基或环丙基；
R36为任选被卤素、OH，或O(C1-C3)烷基取代至多2次的(C1-C6)烷基，和
下标“f”为2-4的整数；
G27)CO2R37其中
R37为H或(C1-C3)烷基；
G28)苯基，其任选被至多2个选自卤素、(C1-C3)烷基、OR38、CN、CF3和NR39R40的基团取代，
其中
R38表示H或(C1-C3)烷基；和
R39和R40表示H或(C1-C3)烷基；
G29)NR41SO2NR42R43，其中
R41表示H或(C1-C4)烷基，和
R42和R43独立表示H、CH3或(C2-C3)烷基，其可以任选被-OH或NR44R45取代一次，其中
R44和R45独立表示H或(C1-C3)烷基；
G30)OC(O)-CH2-NR46R47，其中
R46和R47独立表示H、(C1-C3)烷基或CO2(叔丁基)，条件是R46和R47不同时为CO2(叔丁基)；
G31)N(R48)C(O)R49，其中
R48表示H或(C1-C3)烷基；和
R49表示：
(CH2)1-3-CO2H、
O(C2-C4)烷基、
(CH2)1-4-NR50R51，其中
R50和R51独立表示H或(C1-C3)烷基，或CH(R52)-NR53R54，其中
R52表示(CH2)1-4-NH2、CH2OH、CH(CH3)OH或(C1-C3)烷基；和
R53和R54独立表示H或(C1-C3)烷基；
G32)C(O)-(C1-C3)烷基；
G33)(CH2)g-N(R55)-C(O)-R56，其中
g表示1、2或3；
R55表示H或(C1-C3)烷基；
R56表示：
(C1-C3)烷基，任选被OR57或NR58R59取代至多2次，其中
R57表示H或(C1-C3)烷基，和
R58和R59每个表示H或(C1-C3)烷基、
或R56表示
Figure A20068000779100141
其中
R60表示卤素、(C1-C3)烷基、O(C1-C3)烷基、CN、OH、CF3或NR61R62，其中
R61和R62表示H或(C1-C3)烷基；且
h表示0、1或2；
G34)(CH2)i-N(R63)-C(O)-NR64R65，其中i表示1、2或3；
R63表示H或(C1-C3)烷基；
R64和R65每个表示H或(C1-C3)烷基；
或
R64和R65可以结合形成其中
QV表示CH2、O或NR66，其中
R66表示H或(C1-C3)烷基；
G35)其中
j表示1、2或3；
R67表示H或(C1-C3)烷基；且
R68表示H或(C1-C3)烷基；
G36)(CH2)k-N(R69)-SO2-R70，其中
k表示1、2或3；
R69表示H或(C1-C3)烷基；且
R70表示(C1-C4)烷基或苯基，其任选被卤素取代到至多全卤代或被OR71CN、CF3或NR72R73取代至多3次，其中
R71表示H或(C1-C3)烷基；且
R72和R73每个表示H或(C1-C3)烷基；
G37)CH＝CH-(CH2)1-3-NR74R75，其中
R74和R75表示H或(C1-C3)烷基；
或其药用可接受的盐、溶剂合物、盐的溶剂合物或立体异构体。
这些化合物的药用可接受的盐以及通常使用的这些化合物的前药，例如含有羟基的本发明化合物的O-酰基衍生物，含有羧基的本发明化合物的酯衍生物和含有氨基的本发明化合物的酰胺衍生物，也在本发明范围之内。
应当理解如下：
1)在其中烷基部分可以带有取代基例如氨基、羟基、烷氧基和卤素基团的本发明的化合物中，该烷基部分的单个碳原子可以不同时带有两个独立选自氨基、羟基和烷氧基的基团；并且如果该烷基部分带有卤素，则它可以不同时还带有氨基、羟基，或烷氧基取代基。
2)在本发明的化合物中，其中任何部分依照原子数量的范围被限定，该部分进一步允许带有至多确定数量的取代基，如果取代基总数可能超过定义原子数量范围的较低端的该部分的可利用价数，则取代基数限制为可利用价数。例如，如果(C1-C3)烷基部分，如果定义为任选带有至多3个卤素和至多两个其它限定的取代基，意指C1-烷基可以带有至多3个取代基(可利用价的数目)，所有的取代基都可以是卤素，但是其中不超过两个可以是其它限定的取代基。
依据所需各种取代基的位置和性质，式(I)化合物可以含有一个或多个不对称中心。不对称碳原子可以以(R)或(S)构型存在。优选的异构体为产生具有更多所需生物活性的式(I)化合物的绝对构型。在某些情况中，不对称性还可以由于对于给定键的限制旋转而存在，例如邻接特定化合物两个芳香环的中间键。
本发明意图在于通过不对称中心性质的或通过如上文所述的限制旋转的所有的异构体(包括对映异构体和非对映异构体)，作为分离的、纯化的或部分纯化的异构体或其外消旋混合物，都包括在本发明范围之内。所述异构体的纯化和所述异构体混合物的分离可以通过本领域已知的标准技术完成。
如上确定的术语通篇具有下列的含义：
术语“任选取代”意指所修饰的部分可以含有从没有取代基直至指定的至少最高数的取代基。取代基可以替换修饰部分的任何H原子，只要该替换是化学可能的和化学稳定的。当在任何部分存在两个或更多个取代基时，每个取代基与任何其它取代基是独立选择的，因此可以为相同的或不同的。
术语“卤素”意指选自Cl、Br、F和I的原子。
术语“(C1-C2)烷基”、“(C1-C3)烷基”、“(C1-C4)烷基”、“(C1-C5)烷基”和“(C1-C6)烷基”意指分别具有从约1个至约2个、约3个、约4个、约5个或约6个C原子的直链或支链的饱和碳基团。这样的基团包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异丙基、仲-丁基、正己基等。
本申请中术语“亚烷基”意指在本申请中通常具有从约1个至约3个碳原子的二价直链或支链的饱和的碳链，这样的链包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2)-和亚丙基(-CH2CH2CH2-)等。
术语“(C3-C6)环烷基”意指从约3个至约6个碳原子的饱和单环烷基，包括这样的基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
药用组合物
本发明还涉及药用组合物，其包含在药用可接受的载体中的至少一种本发明化合物或其盐或前药。
过度增生病症的治疗方法
本发明还涉及使用上文描述的化合物，包括其盐、前药和相应的药用组合物以治疗哺乳动物过度增生病症的方法。该方法包含对患者施用对治疗患者过度增生病症有效量的本发明化合物或其药用可接受的盐或前药。对于本发明目的，患者是哺乳动物包括人，需要治疗特定的过度增生病症。化合物或组合物的药用有效量是对被治疗的特定的过度增生病症产生所需的结果或发挥影响的量。
过度增生病症包括但不限于实体肿瘤，例如乳房、呼吸道、大脑、生殖器官、消化道、尿道、眼、肝、皮肤、头和颈、甲状腺、副甲状腺的癌症和它们的远距离转移。这些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳癌实例包括但不限于侵入性的导管癌、侵入性的小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌症的实例包括但不限于小-细胞和非小-细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺胚细胞瘤。
大脑癌症的实例包括但不限于大脑干和hypophtalmic神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓质胚细胞瘤、室管膜细胞瘤以及神经外胚层的和松果体的肿瘤。
雄性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺和睾丸癌症。雌性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜、子宫颈、卵巢、阴道和外阴癌症，以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于肛门、结肠、结直肠、食道、胆囊、胃、胰腺、直肠、小肠和唾液腺癌症。
尿道肿瘤包括但不限于膀胱、阴茎、肾、肾盂、输尿管和尿道的癌症。
眼的癌症包括但不限于眼内的黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或没有纤维板层样变种的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合肝细胞胆管癌。
皮肤癌症包括但不限于鳞状细胞癌、Kaposi肉瘤、恶性黑素瘤、Merkel细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于喉部的/咽下部的/鼻咽的/口咽的癌症，和唇部和口腔癌症。
淋巴瘤包括但不限于AIDS-相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤的T-细胞淋巴瘤、霍奇金疾病和中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性的纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性骨髓白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病，和毛细胞性白血病。
这些病症在人中已经很好地表征了，但是在其它哺乳动物中也存在类似的病因，可以通过施用本发明药用组合物来治疗。
本发明化合物效用可以例如通过它们在下文描述的体外肿瘤细胞增生分析中的体外活性举例说明。肿瘤细胞增生分析体外活性与临床环境的抗-肿瘤活性之间的联系在本领域已经很好地确立。例如，紫杉醇(Silvestrini等Stem Cells 1993，11(6)，528-35)、紫杉特尔(Bissery等Anti Cancer Drugs 1995，6(3)，339)和拓扑异构酶抑制剂(Edelman等Cancer Chemother.Pharmacol.1996，37(5)，385-93)的治疗效用使用体外肿瘤增生分析得到证明。
在本申请中，用于化合物、盐等的复数形式也意指化合物、盐等的单数形式。
盐尤其是指式I化合物的药用可接受的盐，例如酸加成盐，优选带有碱性氮原子的式I化合物的有机酸或无机酸的酸加成盐。合适的无机酸例如为卤素酸如盐酸、硫酸或磷酸。合适的有机酸例如为甲酸、膦酸、磺酸、或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二碳酸、羟基乙酸、乳酸、-羟基丁酸、葡糖酸、葡萄糖单甲酸、富马酸、丁二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖二酸、半乳糖二酸、氨基酸，例如谷氨酸、天冬氨酸、N-甲基甘氨酸、乙酰氨基乙酸、N-乙酰基天冬酰胺或N-乙酰基半胱氨酸、丙酮酸、乙酰乙酸、磷酸丝氨酸、2-或3-甘油磷酸。
本发明化合物可以以剂量单位剂型口服、经皮、胃肠外、通过注射、通过吸入或喷雾或舌下、直肠或阴道施用。术语“通过注射施用”包括静脉内、关节内、肌肉内、皮下和胃肠外注射，以及使用输液技术。皮肤施用可以包括局部涂覆或经皮施用。一种或多种化合物可以与一种或多种无毒药用可接受的载体混合，如果需要与其它活性成分混合。
目的用于口服的组合物可以根据本领域制备药用组合物已知的任何合适的方法制备。为了提供可口的制剂，这样的组合物可以含有一种或多种选自以下组的物质：稀释剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。
片剂含有活性成分和与之混合的适合制备片剂的无毒药用可接受的赋形剂。这些赋形剂可以为例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；和粘合剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以为非包衣的或它们可以为延迟崩解和在胃肠道的吸收通过已知技术包衣的，因此提供在较长期间的持续作用。例如可以采用时间延迟材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。这些化合物还可以以固体快速释放形式制备。
用于口服的剂型还可以以硬明胶胶囊出现，其中将活性成分与惰性的固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或软明胶胶囊，其中活性成分与水或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
还可以使用含有与适合制备含水混悬剂的赋形剂混合的活性物质的含水混悬剂。这样的赋形剂为悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基-甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散或增湿剂可以为天然存在的磷脂，例如卵磷脂或环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇缩合产物，例如十七乙烯氧基十六碳醇，或环氧乙烷与来自脂肪酸和己糖醇的偏酯缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与来自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。含水混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂，对羟基苯甲酸乙酯、或正-丙基，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
通过加入水适合制备含水混悬剂的可分散散剂和颗粒剂提供与分散剂或增湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或增湿剂和悬浮剂通过如上那些已经提及的示例说明。另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂也可以存在。
化合物还可以以非水溶液液体剂型形式，例如，油性混悬剂可以通过将活性成分悬浮在植物油中配制，所述植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或花生油，或矿物油例如液体石蜡。油性混悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六烷基醇。可以加入例如那些如上提出的甜味剂和矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗-氧化剂例如抗坏血酸防腐。
本发明药用组合物还可以为水包油乳剂的形式。油相可以为植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或这些的混合物。合适的乳化剂可以为天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或西黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂和来自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，和所述的偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以含有甜味剂和矫味剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。这样的剂型还可以含有缓和剂、防腐剂和矫味剂和着色剂。
化合物还可以以用于直肠或阴道药物施用的栓剂形式施用。这些组合物可以通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合制备，所述赋形剂在常温下是固体，但是在直肠或阴道的温度下为液体，因此在直肠或阴道中溶化释放药物。这样的物质包括可可油和聚乙二醇。
本发明化合物还可以使用那些本领域技术人员已知的方法经皮施用(参见，例如Chien；“Transdermal Controlled Systemic Medications”；Marcel Dekker，Inc.；1987.Lipp等WO 94/04157，1994年3月4日)。例如，可以将任选含有渗透增强剂的式I化合物在合适的挥发性溶剂中的溶液或混悬剂，与本领域技术人员已知的那些另外的添加剂例如基质物质和杀菌剂混合。在灭菌后可以按照已知的方法将得到的混合物配制为剂型。此外，用乳化剂和水处理后，式I化合物的溶液或混悬剂可以配制为洗剂或药膏。
处理经皮传输系统合适的溶剂对于本领域那些技术人员是已知的，包括低级醇例如乙醇或异丙基醇，低级酮例如丙酮，低级羧酸酯例如乙酸乙酯，极性醚例如四氢呋喃，低级烃例如己烷、环己烷或苯，或卤代烃例如二氯甲烷、氯仿、三氯三氟乙烷或三氯氟乙烷。合适的溶剂还可以包括一种或多种选自低级醇、低级酮、低级羧酸酯、极性醚、低级烃、卤代烃的材料的混合物。
用于经皮传输系统的合适的渗透增强物质对于本领域那些技术人员是已知的，包括例如，单羟基或多羟基醇例如乙醇、丙二醇或苄基醇，饱和的或不饱和的C8-C18脂肪醇，例如十二烷基醇或十六烷基醇，饱和的或不饱和的C8-C18脂肪酸，例如硬脂酸、饱和的或不饱和的至多24个碳的脂肪酯，例如乙酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸(myristinic acid)、硬脂酸或棕榈酸的甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基异丁基叔丁基或单甘油酯，或总数至多24个碳的饱和的或不饱和的二羧酸的二酯，例如己二酸二异丙酯、己二酸二异丁酯、癸二酸二异丙基酯、马来酸二异丙基酯或富马酸二异丙基酯。另外的渗透增强物质包括磷脂酰衍生物，例如卵磷脂或脑磷酯、萜类、酰胺、酮、脲和它们的衍生物，和醚例如二甲基异山梨醇酯(isosorbid)和二乙二醇单乙醚。合适的渗透增强剂型还可以包括一种或多种选自单羟基或多羟基醇、饱和的或不饱和的C8-C18脂肪醇、饱和的或不饱和的C8-C18脂肪酸、饱和的或不饱和的至多24个碳的脂肪酯、总数至多24个碳的饱和的或不饱和二羧酸的二酯、磷脂酰衍生物，萜类、酰胺、酮、脲和它们的衍生物和醚的混合物。
用于经皮传输系统的合适的粘合物质对于本领域那些技术人员是已知的，包括聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚氨酯、嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯共聚物，以及天然和合成橡胶。纤维素醚、衍生聚乙烯和硅酸酯还可以使用作为基质成分。另外的添加剂，例如粘性的树脂或油可以加入以增加基质粘度。
对于本文公开的式I化合物用途所有的方案，日口服剂量方案优选从0.01至200mg/Kg总体重。包括静脉内、肌肉内、皮下和胃肠外注射的注射和使用输液技术的施用日剂量，优选从0.01至200mg/Kg总体重。日直肠剂量方案优选从0.01至200mg/Kg总体重。日阴道剂量方案优选从0.01至200mg/Kg总体重。日局部剂量方案优选从0.1至200mg，每日施用1至4次。经皮浓度优选必须保持日剂量从0.01至200mg/Kg。日吸入剂量方案优选从0.01至10mg/Kg总体重。
本领域那些技术人员将会理解特定的施用方法取决于多种因素，当施用治疗时所有这些都要常规地考虑。但是，还应当理解对于任何特定的患者具体的剂量水平将取决于多种因素，包括但不限于采用的具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的整体健康情况、患者的性别、患者的饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合和治疗病症的严重性。本领域技术人员应当进一步理解本领域那些技术人员可以通过使用常规的治疗实验确定最佳的疗程，即式I化合物或其药用可接受的盐在限定天数中的治疗方式和日给药次数。
本发明的化合物可以如下转化为药物制剂：
片剂：
组合物：
100mg实施例1的化合物、50mg乳糖(单水合物)、50mg玉米淀粉(本地的)、10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(来自BASF，Ludwigshafen，Germany)和2mg硬脂酸镁。
片剂重量212mg，直径8mm，曲率半径12mm。
制备：
将活性成分、乳糖和淀粉的混合物用5％PVP水溶液(m/m)制粒。在干燥后，将颗粒剂与硬脂酸镁混合5分钟。使用常规的片剂压缩机(片剂形式，见如上)将混合物压模。施用的成型压力典型地是15kN。
用于口服施用的混悬剂：
组合物：
1000mg实施例1的化合物、1000mg乙醇(96％)、400mg Rhodigel(黄原胶，来自FMC，Pennsylvania，USA)和99g水。
通过10ml口服混悬剂提供单剂量100mg的本发明化合物。
制备：
将Rhodigel悬浮在乙醇中，将活性成分加入到该混悬剂中。搅拌下加入水。连续搅拌约6小时直至完成Rhodigel的溶涨。
用于静脉内施用的溶液：
组合物：
1mg实施例1的化合物、15g聚乙二醇400和250g注射用水。
生产：
搅拌下将实施例1的化合物用在水中的聚乙二醇400溶解。通过过滤(孔直径0.22μm)将溶液灭菌，在无菌条件下将其分装到热-灭菌输液瓶中。用输液用塞子的折边帽密封。
一般制备方法
本发明化合物具有下面所示的一般化学结构，可以通过使用已知的化学反应和方法制备。用于制备本发明化合物的特定方法取决于具体所需的化合物。这样的因素例如具体的J和Y部分的选择，以及在分子各种位置的可能的具体取代基。所有因素在本发明具体化合物制备遵循路线中发挥一定作用。那些因素容易被本领域技术人员所认识到。
然而，下列给出一般制备方法以帮助读者合成本发明化合物，在下文描述工作实施例的实验部分给出更详细的特定的实施例。
Figure A20068000779100231
如果这些方法中的所有可变基团不是下文具体定义的，则它们作为一般描述所述。当在特定结构中不止一次地使用带有特定符号(即G，G’，M)的可变基团或取代基时，应当理解为这些基团或取代基的每个可以在该符号定义范围之内独立变化。
在这些通用方法内变量Z等于下面的部分
Figure A20068000779100232
其中每个可变的基团或取代基允许在该符号定义范围之内独立变化。
在这些通用方法内变量E等于下面的部分
Figure A20068000779100233
其中每个可变的基团或取代基允许在该符号定义范围之内独立变化。
认识到带有各自权利要求的任选官能团的本发明化合物不能用下文列出的每个方法制备。在每个方法范围内使用的任选取代基对于反应条件是稳定的，或者可能参与反应的官能团必要时是以被保护的形式存在，在适当的阶段通过本领域那些技术人员众所周知的方法完成这样保护基的去除。
通过对现存官能团的精心处理，可以从其它式(I)化合物制备另外的式(I)化合物。这样的精心处理包括但是不限于水解、还原、氧化、烷基化、酰化、酯化、酰胺化和脱氢反应。这样的转化在一些情况下要求使用在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis；Wiley：New York，(1999)中公开的保护基团方法，将其引入本文作为参考。可在所需的化合物合成后，或在合成路线的另一个位置开始使用本方法，这对于本领域技术人员是容易明白的。
通用方法A-其中Z和E如上文所定义的式5的本发明化合物，可以根据在通用方法“A”中显示的反应次序方便地制备。因此，脒或胍1和β-酮酯2从商业来源获得或由本领域技术人员根据发表的方法制备(脒1：Granik等Russ Chem.Rev.1983，52，377-393；β-酮酯2：Tabuchi，H.等Synlett 1993，(9)，651-2)。在回流的混合溶剂例如醇和甲苯或苯中用β-酮酯2处理脒或胍1，得到嘧啶酮中间体3。所述醇典型地为低分子量醇例如乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇、异-丁醇或叔丁醇。化合物3用氯化试剂例如氯化氧磷、亚硫酰氯或五氯化磷处理得到氯嘧啶中间体4。中间体4在回流的溶剂例如醇、水、DMF、DMA、乙腈、丙酮、二烷或DMSO中与式NHR1Z的亲核试剂反应得到式5[式(I)，其中R2a为H]的本发明化合物。这样的反应还可以在无溶剂的熔体中完成或在酸例如HCl，H2SO4催化下或碱例如但不限于三乙胺、Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、K3PO4、Na3PO4、NaOH、KOH、NaH、NaNH2、KNH2、或钠或钾醇盐或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)催化下的溶剂中完成。本发明式5a[(I)其中R2a为Cl，Br或I]化合物通过用Cl2，Br2，或I2卤化可以从式5化合物制备。本发明式5a[(I)其中R2a为F]化合物可以通过使用氟源例如KF的亲核取代反应从其中R2a为Cl，Br或I的式(I)化合物制备。
通用方法A
Figure A20068000779100251
通用方法B-其中R1，R2，Z和E如以前定义的式5化合物还可以通过下文通用方法“B”中概述的可选反应次序制备。因此，将二氯嘧啶8，其或者商购获得或由本领域技术人员根据发表的方法(Bagli，J.等，J.Med.Chem.1988，31(4)，814-23)制备，与式NHR1Z的亲核试剂在溶剂例如醇、水、DMF或DMSO中反应得到中间体9。这样的缩合还可以在酸例如HCl，H2SO4或前述碱的催化下在溶剂中完成。将化合物9与硼酸或其中R’为H、烷基或两个R’可能形成环的式E-B(OR’)2的酯，在标准Suzuki偶合条件(例如Pd(PPh3)4或PdCl2(dppf)·CH2Cl2/碱/溶剂)下反应提供本发明化合物5。
通用方法B
Figure A20068000779100252
R′＝H、烷基或两个R′可形成环
通用方法C-其中R1，R2和E如上文所定义的且Z，L’为下文定义的本发明式5化合物，还可以通过下文通用方法“C”概述的可选反应次序制备。因此，使用前述条件(通用方法A)将中间体4与式6的亲核试剂反应得到中间体10。化合物10在非质子溶剂和碱(例如在通用方法A中的碱)中用式7的芳香中间体处理提供本发明式5的化合物。
通用方法C
X＝卤素，OTf，OMs，OTs
L′＝O，NR5
通用方法D-其中R1，R2和Z如上文所定义，和RD为G2，G12，G23，G24，G30或苄基的本发明式13化合物，还可以通过下文通用方法“D”显示的反应次序制备。因此，采用标准条件(例如BBr3，Me3SiI，AlCl3/EtSH等)对中间体11(通用方法A或B或C)脱甲基化得到中间体12。随后，化合物12可经历烷基化、酰化或氨磺酰基化引入RD取代基，得到式13化合物。可以使用这些转化的标准反应条件，即在碱存在下的式RD-卤代试剂。此外，可以使用Mitsunobu反应(即DEAD/PPh3)完成O-烷基化提供其中RD为烷基的本发明化合物13。
通用方法D
Figure A20068000779100271
通用方法E-其中R1，R2，G，G”，m，n，和E如上文所定义，且M’为CH或N的本发明式16和17化合物，可以通过下文通用方法“E”显示的反应次序制备。因此，中间体14的氰基可以被水解，得到的羧酸可以与胺例如NHR28R29哌啶或吗啉在标准条件下偶合，提供其中GE -1为G21，G25或G26的化合物16。通过用LiAlH4或BH3还原酰胺16，随后任选磺酰化或酰化可以制备本发明化合物17。或者，化合物17可以通过胺15的烷基化或还原氨基化制备，胺15通过用还原试剂例如在乙酸中的H2/Pd-C还原14制备。
通用方法E
Figure A20068000779100281
通用方法F-本发明式17b化合物可以通过在任选碱例如三乙胺，Cs2CO3，K2CO3，Na2CO3，K3PO4，Na3PO4，NaOH，KOH，NaH，NaNH2，KNH2或钠或钾醇盐或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下，用以GF-1-H表示的硫、氮或氧亲核试剂例如硫醇、氨、单或二烷基胺、水或任选取代醇置换式17a化合物上的卤代取代基制备。由此制备其中GF-1为选自G2，G3，G8，G16，G17，G22，G23，和G24的式(I)化合物。此外，式17c化合物可以通过一般在碱的存在下，使用适当的试剂例如酰基卤代物或烷基磺酰基卤代物酰化或磺酰化其中至少一个H可以替换的式17b化合物而制备。由此制备其中GF-2为选自G12，G29，G30和G31的式(I)化合物。
通用方法F
通用方法(a-e)用于中间体NHR1Z的制备
方法a-其中M，G，G”，m和n如上文所定义，M’独立为CH或N，和L’为O或NR5的式18化合物可以方便地按照下文方法a显示的制备。一般说来，中间体18可以通过中间体7和中间体6的芳香取代反应制备。因此，将苯胺或氨基吡啶6在非质子溶剂例如DMF、DMA、乙腈、丙酮、二烷或DMSO和碱中用式7的芳香中间体处理得到式18中间体(当X＝OTf，OMs，OTs时，参见参考文献Sammes，P.等J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，1988，(12)，3229-31)。式18a化合物可以将18用醛在还原氨基化条件例如NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3下通过还原氨基化获得。
方法a
Figure A20068000779100301
方法b-或者，其中M，G，G”，m和n如上文所定义，M’为独立CH或N，和L’为O、NR5或CH2的式18b化合物可以方便地按照下文方法b显示的制备。因此，式20的芳香中间体在非质子溶剂中用前述的碱或LDA、n-BuLi、t-BuLi脱质子，随后与中间体19反应得到式21中间体。化合物21的硝基可以由本领域技术人员根据发表的方法例如催化氢化、Fe/HOAc和SnCl2还原提供中间体18b。
方法b
Figure A20068000779100311
方法c其中G，G”，m和n如上文所定义，P’为保护基，M’独立为CH或N，和R6为H或(C1-C3)烷基的式25，26和27的4-取代苯胺化合物可以通过下文方法c概述的反应次序制备。因此，中间体22在Friedel-Crafts酰化条件(路易斯酸例如AlCl3)下用酰氯23处理得到式24中间体。通过与R6MgBr的Grignard反应或与LiAlH4还原随后脱保护，化合物24可以转化为苯胺25。通过方法例如但不限于N2H4/OH-，Pd/C/H2，Et3SiH/路易斯酸，或NaBH4/路易斯酸(参见参考文献Ono，A.等，Synthesis，1987，(8)，736-8)还原24的羰基，或者通过形成二噻烷随后用阮内镍脱硫化可以获得苯胺26。在一些实例中，苯胺的脱保护可能是获得26所必需的。通过化合物24氨基脱保护还可以获得苯胺中间体27。
方法c
Figure A20068000779100321
方法d其中G，G”，m和n如上文所定义，M’为独立CH或N，和R6为H或(C1-C3)烷基的3-取代苯胺化合物30，30a和31可以通过下文方法d显示的反应次序方便地制备。因此，采用标准硝化条件例如但不限于HNO3/H2SO4或NaNO3/HCl硝化中间体28提供中间体29。用还原试剂例如SnCl2，Fe/HOAc或催化氢化还原29提供苯胺30。此外，通过用R6MgBr处理或用LiAlH4处理随后用如上提到的还原条件还原可以将化合物29转化为苯胺30a。通过方法例如但不限于N2H4/NaOH，Pd-C/H2，Et3SiH/路易斯酸、或NaBH4/路易斯酸(参见参考文献Ono，A.等，Synthesis，1987，(8)，736-8)还原羰基，或者通过形成二噻烷，随后用阮内镍脱硫化可以获得苯胺31。在一些实例中，通过前述方法还原硝基可能是获得苯胺31所必需的。
方法d
Figure A20068000779100331
方法e其中M，G，G”，m，n，R10和R11如上文所定义和Re为G2，G16，G23，和G24的式36和37化合物可以通过下文方法e显示的反应次序方便地制备。因此，将中间体吡啶32通过试剂例如m-CPBA，H2O2、CH3C(O)OOH，或CF3C(O)OOH氧化为N-氧化物，随后用氯化试剂例如氯化氧磷、亚硫酰氯或五氯化磷氯化得到氯吡啶33。在碱例如NaH存在下通过用醇处理化合物33可以转化为苯胺36，随后用还原试剂例如SnCl2，Fe/H+，或催化氢化还原硝基。用胺HNR10R11处理化合物33，随后用上述提及的试剂还原得到的化合物34的硝基来提供化合物37。
方法e
Figure A20068000779100341
通过使用如上描述的这些方法，可以制备本发明化合物。下列提出的具体的实施例进一步举例说明本文描述的发明，但是它们不应当被理解为以任何方式限制本发明的范围。
缩写和首字母缩拼词
本领域普通技术的有机化学家使用缩写的全面列表出现在Journalof Organic Chemistry每卷第一期上，该列表典型地以题名《缩写标准列表》Standard List of Abbreviations-给出。包含在所述列表中的缩写和本领域普通技术的有机化学家使用的所有的缩写都引入本文作为参考。
为本发明目的，化学元素根据元素周期表、CAS版本、《物理化学手册》(Handbook ofChemistry and Physics)，第67版，1986-87所确定。
更具体地，当在本公开全文中使用下列缩写时，它们具有下列含义：
2X        2次
3X        3次
AlMe3     三甲基铝
Boc       叔丁氧基羰基
n-BuLi    丁基锂
t-BuOK           叔丁醇钾
计算值           计算值
硅藻土         硅藻土过滤试剂，登记商品名Celite Corp.
CD3OD            甲醇-d4
CHCl3-d          氯仿-d
d                双峰
DBU              1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC              二环己基碳二亚胺
DEAD             偶氮二羧酸二乙酯
DIBAH            氢化二异丁基铝
DIEA             二异丙基乙基胺
DMA              二甲基乙酰胺
DMAP             4-二甲基氨基吡啶
DME              二甲氧基乙烷
DMF              N，N-二甲基甲酰胺
DMSO             二甲基亚砜
DMSO-d6          二甲基亚砜-d6
EDCI             1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
                 盐酸盐
EtSH             乙硫醇
EtOAc            乙酸乙酯
EtOH             乙醇
Et3SiH           三乙基甲硅烷
h                小时
HATU             O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-
                 四甲基脲六氟磷酸盐
Hex              己烷
1H NMR           质子核磁共振
HOAc             乙酸
HPLC             高效液体色谱法
LC-MS            液体色谱法/质谱法
LDA              二异丙基酰胺锂
LiHMDS                  六甲基二硅基氨基锂
m                       多重峰
m-CPBA                  3-氯过氧苯甲酸
MeOH                    甲醇
min                     分钟
Me3SiI                  三甲基甲硅烷基碘
MS ES                   带电子喷雾的质谱法
NaBH(OAc)3              三乙酰氧基硼氢化钠
OMs                     O-甲磺酰基(甲磺酰酯)
OTs                     O-对甲苯磺酰基(甲苯磺酰基)
OTf                     O-三氟乙酰基(三氟乙酰基)
Pd/C                    披钯碳
Pd2(dba)3               三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(PPh3)4               四(三苯基膦)钯(0)
PdCl2(dppf)·CH2Cl2     [1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二
                        氯甲烷的复合物
RT                      保留时间
rt                      室温
Rf                      TLC保留因子
s                       单峰
t                       三重峰
TFA                     三氟乙酸
THF                     氢呋喃
TLC                     薄层色谱法
一般分析方法
本发明代表化合物结构使用下列方法确证。
电子轰击质谱(EI-MS)用配备有带J&W DB-5柱子(0.25uM包衣；30m×0.25mm)的Hewlett Packard 5890气相色谱仪的HewlettPackard 5989A质谱仪获得。离子源保持在250℃，从50-800amu以每扫描2秒扫描谱图。
高压液相色谱法-电喷雾质谱(LC-MS)使用以下两者之一获得：
(A)配备有四级泵、设定在254nm的可变波长检测器、YMC pro C-18柱子(2×23mm，120A)和带有电喷雾离子化的Finnigan LCQ离子阱质谱仪的Hewlett-Packard 1100HPLC。根据离子源中离子数使用可变离子时间从120-1200amu扫描谱图。洗脱液为A：含有0.02％TFA的含2％乙腈的水和B：含0.018％TFA的含2％水的乙腈。在流速为1.0mL/min，经历3.5分钟从10％B至95％梯度洗脱，最初保持时间0.5分钟，在95％B最终保持时间0.5分钟。总运行时间为6.5分钟。
或者
(B)配备有两个Gilson 306泵、Gilson 215自动进样器、Gilson二极管阵列检测器、YMC Pro C-18柱子(2×23mm，120A)和带有z-喷雾电喷雾剂离子化的Micromass LCZ单四极杆质谱仪的Gilson HPLC系统。经历1.5秒从120-800amu扫描谱图。还获得作为类似物通道的ELSD(蒸发光散射检测器)数据。洗脱液为A：含有0.02％TFA的含2％乙腈的水或B：带有0.018％TFA的含2％水的乙腈。以流速1.5mL/min经历3.5分钟从10％B至90％梯度洗脱，最初保持时间0.5分钟，在95％最终保持时间0.5分钟。总运行时间为4.8分钟。额外的开关阀门用于柱子开关和再生。
在400MHz Varian Mercury-plus光谱仪上执行常规一维NMR谱。将样品溶解在购自Cambridge Isotope Labs的氘化溶剂中，转移到5mmID Wilmad NMR管中。在293K获得谱图。化学位移以ppm尺度记录，以适当的溶剂信号作为参考，例如对于1H谱，对于DMSO-d6为2.49ppm，对于CD3CN-d3为1.93ppm，对于CD3OD为3.30ppm，对于CD2Cl2-d2为5.32ppm和对于CHCl3-d为7.26ppm。
一般HPLC纯化方法
使用Gilson 215系统典型地使用YMC Pro-C18AS-342(150×20mm I.D.)柱子完成制备型反相HPLC色谱法。典型地，所用流动相是(A)含有0.1％TFA的H2O和(B)乙腈的混合物。典型的梯度为：
  时间[min]   A：％   B：％   流速[mL/min]
  0.50   90.0   10.0   1.0
  11.00   0.0   100.0   1.0
  14.00   0.0   100.0   1.0
  15.02   100.0   0.0   1.0
实验实施例
氯嘧啶胺中间体的制备
中间体1A：4-氯-6-苯基嘧啶-2-胺的制备
Figure A20068000779100381
将碳酸胍(3.60g，20mmol)在乙醇(120mL)和甲苯(20mL)中的悬浮液在氮气氛下回流1小时，在此期间通过蒸馏除去约50ml溶剂。在混合物冷却至45℃后，加入3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(7.68g，40mmol)，将溶液加热回流过夜。在反应期间所需的产物沉淀为白色固体。水(50mL)加入到反应中，混合物再回流30分钟。在冷却至室温后，用1N HCl中和混合物，放入冰箱6小时。过滤固体，用水洗涤，随后用醚洗涤，在60℃在真空下干燥得到产物，为白色固体(6.45g，86％)。MSES：188(M+H)+，计算值188；RT＝0.91分钟；TLC(CH2Cl2/2M NH3在MeOH中95/5)Rf＝0.10。
将上述产物(6.0g，32mmol)和POCl3(100mL)的混合物加热回流1小时。在真空下除去大部分POCl3，残余物用EtOAc稀释，倾入到冰/饱和NaHCO3溶液中。水层用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩。粗品有机浓缩物从EtOAc/醚中重结晶得到产物1A，为灰白色粉末(2.8g，43％)。MS ES：206(M+H)+，计算值206；RT＝2.49分钟；TLC(CH2Cl2/2M NH3在MeOH中95/5)，Rf＝0.72.(参考文献1：H.L.Skulnick，S.D.Weed，E.E.Edison，H.E.Renis，W.Wierenga，和D.A.Stringfellow，J.Med.Chem.1985，28，1854-1869)。
中间体1B：4-氯-6-(2-呋喃基)嘧啶-2-胺的制备
Figure A20068000779100391
通过与1A描述类似的方法制备(2-呋喃基)嘧啶-2-胺中间体1B，以碳酸胍和3-(2-呋喃基)-3-氧代丙酸乙酯为原料。MS ES：196(M+H)+，计算值196，RT＝2.13分钟。
中间体1C：4-氯-6-(3-呋喃基)嘧啶-2-胺的制备
Figure A20068000779100392
通过与1A描述类似的方法制备(3-呋喃基)嘧啶-2-胺中间体1C，以碳酸胍和3-(3-呋喃基)-3-氧代丙酸乙酯为原料。MS ES：196(M+H)+，计算值196，RT＝2.04分钟。
中间体1D：4-氯-6-(2-噻吩基)嘧啶-2-胺的制备
Figure A20068000779100393
步骤1：3-氧代-3-(2-噻吩基)丙酸乙酯的制备
Figure A20068000779100401
将2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(12g，83.26mmol)和噻吩-2-甲酸(8.97g，70.0mmol)和DMAP(17.10g，140mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液在在冰浴中冷却，用DCC(15.88g，76.96mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液处理。反应在室温下搅拌2小时。过滤得到的沉淀，浓缩滤液，重新溶解在EtOH(400mL)中。向该溶液中加入对甲苯磺酸(32g)，反应混合物回流1小时。在真空下除去溶剂得到粗品有机浓缩物，将其溶解在乙酸乙酯(1000mL)中，用水(300mL)洗涤。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)、1N盐酸(200mL)、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩。残余物使用硅胶柱色谱法(含0-7％乙酸乙酯的己烷)纯化得到所需的产物，为无色油状物(3.67g，27％)。MS ES199(M+H)+，计算值199；RT＝2.12分钟；TLC(25％乙酸乙酯的己烷)，Rf＝0.50。
步骤2：标题化合物(2-噻吩基)嘧啶-2-胺1D的制备
通过与1A描述类似的方法制备(2-噻吩基)嘧啶-2-胺1D，以碳酸胍和3-氧代-3-(2-噻吩基)丙酸乙酯为原料。MS ES：212(M+H)，计算值212，RT＝2.42分钟；TLC(20％EtOAc-80％己烷)：Rf＝0.29。
中间体1E：4-氯-6-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺的制备
步骤1：3-氧代-3-(3-甲氧基苯基)丙酸乙酯的制备
Figure A20068000779100411
通过与在制备1D中的3-氧代-3-(2-噻吩基)丙酸乙酯制备中描述的类似方法制备该物质，以2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮和3-甲氧基苯甲酸为原料。
步骤2：标题化合物的制备
通过对于1A描述的类似方法制备1E，以碳酸胍和3-氧代-3-(3-甲氧基苯基)丙酸乙酯为原料。
中间体1F：4-氯-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺的制备
Figure A20068000779100412
步骤1：3-氧代-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯的制备
通过与在制备1D中对于3-氧代-3-(2-噻吩基)丙酸乙酯制备中描述类似的方法制备该物质，以2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮和4-甲氧基苯甲酸为原料。
步骤2：标题化合物的制备
通过与对于1A描述类似的方法制备1F，以碳酸胍和3-氧代-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯为原料。
中间体1G：4-氯-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺的制备
Figure A20068000779100421
步骤1：3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯的制备
Figure A20068000779100422
通过与在3-氧代-3-(2-噻吩基)丙酸乙酯制备中制备1D描述类似的方法制备该物质，以2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮和4-(三氟甲基)苯甲酸为原料。
步骤2：标题化合物的制备
通过与对于1A描述类似的方法制备该物质，以碳酸胍和3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸酯为原料。
中间体1H：4-氯-6-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺的制备
Figure A20068000779100423
步骤1：3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯的制备
Figure A20068000779100424
通过与在制备1D中的3-氧代-3-(2-噻吩基)丙酸乙酯制备中描述类似的方法制备该物质，以2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮和4-氟苯甲酸为原料。
步骤2：标题化合物的制备
通过与对于1A描述类似的方法制备1H，以碳酸胍和步骤1中的产物3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯为原料。
取代苯胺中间体的制备
中间体2A：{4-[(2-乙基吡啶-4-基)氧基]苯基}胺的制备
Figure A20068000779100431
向-78℃二异丙基胺(12.1mL，86.2mmol)在THF(20mL)中的溶液中经5分钟滴加n-BuLi在己烷中的溶液(1.60M，26.9mL，43.0mmol)。搅拌混合物30分钟，然后经30分钟缓慢加入4-氯-甲基吡啶(5.00g，39.2mmol)在THF(20mL)中的溶液。反应混合物升温至-60℃，搅拌30分钟。之后，经20分钟加入碘甲烷(2.44mL，39.2mmol)在10mL THF中的溶液。在-60℃将反应搅拌30分钟，在-30℃搅拌1.5小时。通过将混合物倾入冷却的盐水中淬灭反应。用二氯甲烷萃取混合物。干燥有机层(硫酸钠)并浓缩。真空蒸馏残余物(10mm Hg，70-80℃)得到5g的4.5∶1所需的2-乙基-4-氯吡啶和异丙基类似物的混合物。
将充分搅拌的脱过气的t-BuOK(5.43g，44.5mmol)、4-氨基苯酚(4.16g，38.2mmol)和2-乙基-4-氯吡啶(4.5g，32mmol，含有20％异丙基类似物)在二甲基乙酰胺(100mL)中的溶液在100℃加热30小时。反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。残余物在二氯甲烷(200mL)和0.1N NaOH(200mL)之间分配。有机相用0.1N NaOH洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空下浓缩。粗品油状物通过硅胶色谱法(含20％EtOAc至60％EtOAc的己烷)纯化提供3.22g所需的乙基化合物2A和465mg异丙基类似物。MS ES：215(M+H)+，计算值215，RT＝0.19分钟。
中间体2B：{4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}胺的制备
Figure A20068000779100441
通过与对4-(3-氨基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(2C)描述类似的方法制备{4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}胺(2B)，以4-氨基苯酚和4-氯-2-甲基吡啶为原料，MS ES：201(M+H)+，计算值201，RT＝1.01分钟。
中间体2C：4-(3-氨基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure A20068000779100442
将3-氨基苯酚(18.12g，0.17mmol)和叔丁醇钾(12.07g，0.17mmol)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(350mL)中，在室温下搅拌30分钟。加入2-酰胺基-4-氯吡啶(20g，0.13mmol)，将混合物在90℃搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发至干燥。粗品褐色固体从乙酸乙酯中重结晶得到10.5g(27％)所需产物2C。MS ES：230(M+H)+，计算值230，RT＝1.29分钟。
中间体2D：4-(3-氨基苯氧基氨基]苯氧基)-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺的制备
通过与在WO 00/42012(Bayer Corporation，ω-CarboxyarylSubstitued Diphenyl Ureas as RAF kinase Inhibitors，作为RAF激酶抑制剂的ω-羧基芳基取代的二苯基脲)中描述的方法制备苯胺2D，以3-氨基苯酚和4-氯-2-(N-甲基酰胺)吡啶为原料。MS ES：244(M+H)+，计算值244，RT＝1.51分钟。
中间体2E：{4-[(3，5-二氟吡啶-4-基)氧基]苯基}胺的制备
Figure A20068000779100451
通过与对4-(3-氨基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(2C)描述类似的方法制备{4-[(3，5-二氟吡啶-4-基)氧基]苯基}胺(2E)，以4-氨基苯酚和3，4，5-三氟吡啶为原料，MS ES：223(M+H)+，计算值223，RT＝0.50分钟。
中间体2F：4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure A20068000779100452
通过在WO 00/42012(Bayer Corporation，ω-Carboxyaryl SubstituedDiphenyl Ureas as RAF kinase Inhibitors，作为RAF激酶抑制剂的ω-羧基芳基取代的二苯基脲)中描述的方法制备4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(2F)，以4-氨基苯酚和4-氯-2-(N-甲基酰胺)吡啶为原料。MS ES：244(M+H)+，计算值244，RT＝1.16分钟。
中间体2G：4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-腈的制备
通过与对4-(3-氨基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(2C)描述类似的方法制备4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-腈(2G)，以4-氨基-3-氟苯酚和4-氯-2-氰基吡啶为原料，MS ES：230(M+H)+，计算值230，RT＝2.85分钟。
中间体2H：4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-腈的制备
Figure A20068000779100461
通过与对4-(3-氨基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(2C)描述类似的方法制备4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-腈(2H)，以4-氨基-2-氟苯酚和4-氯-2-氰基吡啶为原料，MS ES：230(M+H)+，计算值230，RT＝2.18分钟。
中间体2I：4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-腈的制备
Figure A20068000779100462
通过与对4-(3-氨基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(2C)描述类似的方法制备4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-腈(2I)，以4-氨基苯酚和4-氯-2-氰基吡啶为原料，MS ES：212(M+H)+，计算值212，RT＝1.23分钟。
中间体2J：{3-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}-胺的制备
通过与对4-(3-氨基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(2C)描述类似的方法制备{3-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}-胺(2J)，以4-氨基-2-氟苯酚和4-氯-2-氰基吡啶为原料，MS ES：219(M+H)+，计算值219，RT＝1.07分钟。
中间体2K：[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]胺的制备
Figure A20068000779100471
将1-氟-4-硝基苯(7.76g，55.0mmol)和碳酸钾(12.0g，86.8mmol)悬浮在无水DMF(100mL)中并在125℃搅拌2小时。加入4-甲氧基苯酚(6.21g，50.0mmol)，将混合物在125℃剧烈搅拌4小时。在冷却至室温后，将反应混合物倾入到冰-水(1000mL)中，剧烈搅拌30分钟。通过真空过滤收集得到的黄色固体，用水洗涤得到11.7g硝基中间体，在真空下干燥过夜。将该硝基中间体(8.00g，32.6mmol)悬浮在乙醇(180mL)中，加入到装有10％Pd/C(0.35g)的烧瓶中。将反应混合物用氢气冲洗3次，然后在室温下在氢气氛下搅拌过夜。通过过滤除去催化剂，浓缩滤液。通过真空过滤收集形成的沉淀，得到白色固体产物(6.76g，96％)。MS ES 216(M+H)+，计算值216，RT＝1.24分钟；TLC(25％乙酸乙酯-己烷)Rf＝0.18。
中间体2L：4-[4-氨基-3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-腈的制备
Figure A20068000779100472
通过与对制备2C描述类似的方法制备该物质，以4-氨基-3-(三氟甲基)苯酚和4-氯-2-氰基吡啶为原料。
中间体2M：{4-[(2-甲基嘧啶-4-基)氧基]苯基}胺的制备
通过与对制备2C描述类似的方法制备该物质，以4-氨基-苯酚和4-氯-2-甲基嘧啶为原料。
中间体2N：4-(4-氨基苯氧基)-N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure A20068000779100482
通过与对4-(3-氨基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(中间体2C)描述类似的方法制备4-(4-氨基苯氧基)-N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)吡啶-2-甲酰胺，以4-氨基苯酚和N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氯吡啶-2-甲酰胺为原料。MS ES：388(M+H)+，计算值388，RT＝3.60分钟。
中间体2O：4-(4-氟-苄基)-苯基胺的制备
Figure A20068000779100483
步骤1.(4-氟-苯基)-(4-硝基苯基)-甲酮的制备
Figure A20068000779100484
向4-硝基苯甲酰氯(2.3g，13mmol)在硝基乙烷(20mL)中的溶液中加入氯化铝(3.5g，26mmol)，随后加入氟苯(1.2mL，13mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时，然后用6M HCl小心地淬灭。用NaOH稀水溶液和盐水洗涤反应混合物，硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩得到粗产物，为浅黄色固体。通过将固体从己烷中重结晶纯化，得到(4-氟-苯基)-(4-硝基苯基)-甲酮(2.0g，65％)。1H NMR(CHCl3-d)δ8.41-8.32(m，5H)，7.90(m，1H)，7.84(m，1H)，7.20(m，1H)。
步骤2.1-氟-4(4-硝基苄基)苯的制备
在0℃向(4-氟-苯基)-(4-硝基苯基)-甲酮(2.0g，8.2mmol)在二氯甲烷(16mL)中的溶液中加入在二氯甲烷(16mL)中的三氟甲烷磺酸(1.4mL，16mmol)。随后滴加三乙基甲硅烷(2mL，12mmol)在二氯甲烷(16mL)中的溶液，导致放热。5分钟后，加入另外的三氟甲烷磺酸(1.4mL，16mmol)，随后加入三乙基甲硅烷(2.0mL，12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后倾入到冷却的饱和碳酸氢钠中，用二氯甲烷萃取几次。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化，用含0-10％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到所需的产物，为白色固体(260mg，14％)。1H NMR(CHCl3-d)δ8.14(m，2H)，7.31(m，2H)，7.12(m，2H)，7.01(m，2H)，4.06(s，2H)。
步骤3.标题化合物的制备
向步骤2制备产物(260mg，1.1mmol)在乙醇(4mL)和水(1.2mL)中的溶液中加入铁粉末(188mg，3.40mmol)和氯化铵(36mg，0.70mmol)。反应在85℃搅拌2小时，冷却至室温，通过硅藻土过滤。滤液浓缩，然后在二氯甲烷中稀释，用水洗涤，经硫酸钠干燥。在真空下浓缩合并的有机层得到4-(4-氟-苄基)-苯基胺，为浅棕色油状物，其在放置时结晶(150mg，67％)。1H NMR(CHCl3-d)δ7.11(m，2H)，6.95(m，4H)，6.62(m，2H)，3.85(s，2H)，3.59(br s，2H)。
中间体2P：4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基甲基)-苯基胺的制备
Figure A20068000779100501
步骤1.(4-硝基-苯基)-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-乙酸乙酯的制备
Figure A20068000779100502
向(4-硝基苯基)乙酸乙酯(760mg，3.6mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入60％氢化钠(145mg，3.6mmol)。将该深紫色反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入4-氟-2-三氟甲基-吡啶(500mg，3.0mmol)。在70℃加热2小时后，将混合物倾入到冰水上，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，用含10-30％乙酸乙酯的己烷洗脱得到(4-硝基-苯基)-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-乙酸乙酯，为粘性的黄色油状物(440mg，41％)。1H NMR(CHCl3-d)δ8.70(d，J＝5.1Hz，1H)，8.23(m，2H)，7.63(m，1H)，7.50(m，2H)，7.44(dd，J＝5.0，1.6Hz，1H)，5.15(s，1H)，4.27(q，J＝7.0Hz，2H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2.4-(4-硝基苄基)-2-(三氟甲基)吡啶的制备
Figure A20068000779100503
向步骤1制备的产物(440mg，1.24mmol)在含有一滴水的甲醇(13mL)中的溶液中加入粉末状LiOH(36mg，1.5mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物除去甲醇，在二氯甲烷中稀释，用水洗涤。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，在真空下浓缩，通过柱色谱法纯化，用含10-25％乙酸乙酯的己烷洗脱得到4-(4-硝基苄基)-2-(三氟甲基)吡啶，为浅黄色固体(100mg，29％)。1H NMR(CHCl3-d)δ8.65(d，J＝4.7Hz，1H)，8.21(m，2H)，7.49(s，1H)，7.35(m，2H)，7.28(m，1H)，4.18(s，2H)。
步骤3.标题化合物的制备
将10％Degussa披钯碳(15mg，0.14mmol)用氮吹扫，然后在乙醇(2mL)中稀释。随后加入4-(4-硝基苄基)-2-(三氟甲基)吡啶(100mg，0.35mmol)在乙醇(2mL)和吡啶(14mg，0.18mmol)中的溶液，将混合物再次用氮吹扫，之后在烧瓶上放上氢气球。在室温下将混合物搅拌过夜，然后通过硅藻土过滤和浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中，通过硅胶短柱过滤，用含50-100％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基甲基)-苯基胺，为澄清的无色油状物(76mg，85％)。
1H NMR(CHCl3-d)δ8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.26(m，1H)，6.93(m，2H)，6.65(m，2H)，3.92(s，2H)，3.57(brs，2H)。
中间体2Q：4-(4-氨基-苄基)-吡啶-2-腈的制备
Figure A20068000779100511
步骤1.4-(4-硝基-苄基)-吡啶-2-腈的制备
Figure A20068000779100512
向4-(4-硝基-苄基)-吡啶1-氧化物(1.0g，4.3mmol)在二氯甲烷(9mL)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基氰化物(2.3mL，17mmol)。在5分钟后，滴加苯甲酰氯(1.0mL，8.7mmol)，混合物在室温下再搅拌30分钟。小心地加入水(10mL)，随后加入固体碳酸钾(2.1g)。在30分钟后，水相用二氯甲烷萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，用含5-25％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到橙色油状物。随后用甲苯研制该油状物得到4-(4-硝基-苄基)-吡啶-2-腈，为褐色固体(353mg，34％)。1H NMR(CHCl3-d)δ8.63(d，J＝4.8Hz，1H)，8.21(m，2H)，7.49(m，1H)，7.32(m，3H)，4.15(s，2H)。
步骤2.标题化合物的制备
10％Degussa披钯碳(40mg，0.38mmol)用氮吹扫，然后在乙醇(5mL)中稀释。随后加入在乙醇(5mL)中的4-(4-硝基-苄基)-吡啶-2-腈(250mg，1.05mmol)，和吡啶(42mg，0.52mmol)，混合物再次用氮吹扫，之后在烧瓶上放置氢气球。混合物在室温下搅拌过夜，然后通过硅藻土过滤并浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中，通过硅胶短柱过滤，用含50-100％乙酸乙酯的己烷洗脱得到4-(4-氨基-苄基)-吡啶-2-腈(134mg，61％)。1H NMR(CHCl3-d)δ8.55(d，J＝5.2Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.30(d，J＝4.8Hz，1H)，6.93(d，J＝8.3Hz，2H)，6.66(d，J＝8.2Hz，2H)，3.91(s，2H)。
中间体2R：4-(4-氨基苯氧基)-2-氯吡啶的制备
Figure A20068000779100521
通过与对4-(3-氨基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(2C)描述类似的方法制备4-(4-氨基苯氧基)-2-氯吡啶，以4-氨基苯酚和2，4-二氯吡啶为原料。MS ES：221(M+H)+，计算值221，RT＝0.32分钟。
中间体2S：4-(2-氯-吡啶-4-基甲基)-苯基胺的制备
通过与对4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基甲基)-苯基胺(中间体2P)描述类似的方法制备4-(2-氯-吡啶-4-基甲基)-苯基胺，以(4-硝基苯基)乙酸乙酯和2-氯-4-硝基-吡啶为原料。1H NMR(CHCl3-d)δ8.23(dd，J＝5.1，0.5Hz，1H)，7.11(m，1H)，7.01(m，1H)，6.95(m，2H)，6.65(m，2H)，3.83(s，2H)。
中间体2T：4-[(4-溴吡啶-2-基)氧基]苯胺的制备
将4-氨基苯酚(1.86g，17.05mmol)在无水DMF中的溶液加入到叔丁醇钾(2.10g，18.75mmol)在DMF中的悬浮液中。混合物在室温下搅拌1小时。将4-溴-2-氟吡啶(3.00g，17.05mmol)加入反应混合物中，在90℃加热搅拌20小时。冷却至室温，缓慢加入100ml水以淬灭反应。反应混合物真空浓缩得到残余物，将其用EtOAc(3X)萃取，用水(3X)洗涤。有机层干燥(MgSO4)和浓缩得到粗产物。通过快速色谱法(己烷∶EtOAc＝6∶4)纯化提供1.02g(23％)的中间体2T，为黄色固体。MS ES265(M+H)+，计算值265，RT＝2.52分钟；TLC(己烷/EtOAc＝6/4)Rf＝0.26。
中间体2U：4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯胺的制备
Figure A20068000779100532
将4-氨基苯酚(41.6g，0.38mol)在N，N-二甲基乙酰胺(250mL)中的冷却的(-5℃)脱气溶液用叔丁醇钾处理，并搅拌同时升温至20℃。缓慢加入4-氟-2-三氟甲基吡啶(60g，0.36mol)在二甲基乙酰胺(150mL)中的溶液，混合物在25℃搅拌18小时。然后在真空下浓缩反应混合物，将残余物加入到剧烈搅拌的水(1L)中。通过抽滤收集沉淀的固体，用异丙醇/醚(1∶1)和洗涤，随后用醚和己烷洗涤。将黄褐色固体干燥得到72.8g(79％)产物。1H NMR(DMSO-d6)δ5.20(s，2H，-NH2)，6.62(m，2H)，6.86(m，2H)，7.04(dd，1H，J＝5.6，2.4Hz)，7.24(d，1H，J＝2.4Hz)，8.54(d，1H，5.7Hz)。MS ES 255(M+H)+，计算值255，RT＝1.66分钟。
中间体2V：4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-甲酸甲酯的制备
Figure A20068000779100541
步骤1.4-氯吡啶-2-甲酸甲酯HCl盐的合成
Figure A20068000779100542
在40-48℃将无水DMF(10.0mL)缓慢加入到SOCl2(300mL)中。将溶液搅拌10分钟，然后经30分钟加入吡啶甲酸(100g，812mmol)。将得到的溶液在72℃加热(剧烈释放SO2)产生黄色固体。得到的混合物冷却至室温，用甲苯(500mL)稀释，浓缩至200mL。甲苯加入/浓缩过程重复两次。过滤得到的接近干燥的残余物，用甲苯(50mL)洗涤固体，在高真空下干燥4小时得到4-氯吡啶-2-甲酰氯HCl盐，为灰白色固体(27.2g，16％)。该物质留出备用。
将如上得到的红色滤液加入到MeOH(200mL)中，加入速度使内温保持低于55℃。在室温下搅拌内容物45分钟，冷却至5℃，滴加Et2O(200mL)处理。过滤得到的固体，用Et2O(200mL)洗涤，在减压下在35℃干燥提供4-氯吡啶-2-甲酸甲酯HCl盐，为白色固体(110g，65％)：mp 108-112℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ3.88(s，3H)；7.82(dd，J＝5.5，2.2Hz，1H)；8.08(d，J＝2.2Hz，1H)；8.68(d，J＝5.5Hz，1H)；10.68(br s，1H)；MS ES 172(M+H)+，计算值172。
步骤2.标题化合物的制备
通过与对4-(3-氨基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(2C)描述类似的方法制备4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-甲酸甲酯，以步骤1的产物和4-氨基苯酚为原料。
本发明化合物的制备
实施例1：N4-{4-[(2-乙基吡啶-4-基)氧基]苯基}-6-苯基-嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure A20068000779100551
将氯嘧啶1A(75mg，0.35mmol)和苯胺2A(72mg，0.35mmol)悬浮在含有浓盐酸(0.1mL)的水(2mL)中，在100℃搅拌17小时。在冷却至室温后，用1N氢氧化钠水溶液中和混合物并搅拌20分钟。通过过滤收集沉淀，通过硅胶柱色谱法(0-5％甲醇-二氯甲烷)纯化得到43mg(32％)的标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.31(d，5.7Hz，1H)，7.91-7.93(m，2H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45-7.47(m，3H)，7.07-7.09(m，2H)，6.76(d，J＝2.3Hz，1H)，6.68(dd，J＝5.6Hz，1.3Hz，1H)，6.49(s，1H)，6.37(b，2H)，2.69(q，J＝7.6Hz，2H)，1.19(t，J＝7.4Hz，3H)，MS ES 384(M+H)+，计算值384，RT＝1.87分钟；TLC(5/95v/v甲醇-二氯甲烷)，Rf＝0.41。反应混合物还可以通过制备型HPLC纯化，使用含有0.1％TFA的含15％至85％乙腈的水的洗脱梯度，用Phenomenex Luna 5μC18150×30mm柱子经15分钟得到标题化合物，为其TFA盐。
通过将标题化合物溶解在适当的溶剂例如MeOH或二烷中，加入1N HCl或1N甲烷磺酸，过滤分离得到相应的HCl或甲磺酸盐。
实施例2：N4-{4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}-6苯基嘧啶-2，4-二胺的制备
以氯嘧啶1A和苯胺2B为原料，通过与实施例1描述类似的方法制备该化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，8.25(d，J＝5.7Hz，1H)，7.89-7.92(m，2H)，7.83-7.86(m，2H)，7.42-7.48(m，3H)，7.04(d，J＝8.9Hz，2H)，6.73(d，J＝2.4Hz，1H)，6.67-6.69(m，1H)，6.47(s，1H)，6.34(s，2H)，2.37(s，3H)；MS ES：370(M+H)+，计算值370，RT＝1.41分钟；TLC(5/95甲醇-二氯甲烷)，Rf＝0.33。
实施例3：4-{3-[(2-氨基-6-苯基嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure A20068000779100561
以氯嘧啶1A和苯胺2C为原料，使用与实施例1描述类似的方法制备该物质。1H NMR(DMSO-d6)δ9.43(s，1H)，8.50(d，J＝5.6Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.88-7.90(m，2H)，7.75(t，J＝2.2Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43-7.46(m，4H)，7.38(t，J＝8Hz，1H)，7.19(dd，J＝5.5Hz，1.5Hz，1H)，6.75(dd，J＝7.5Hz，1.0Hz，1H)，6.48(s，1H)，6.38(b，2H)；MS ES 399(M+H)+，计算值399，RT＝2.64分钟；TLC(5/95甲醇-二氯甲烷)，Rf＝0.27。
实施例4：4-{3-[(2-氨基-6-苯基嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure A20068000779100562
以氯嘧啶1A和苯胺2D为原料，使用与实施例1类似的方法制备该物质。1H NMR(DMSO-d6)δ9.43(s，1H)，8.76-8.79(m，1H)，8.50(d，J＝5.8Hz，1H)，7.88-7.90(m，2H)，7.75(t，J＝2.0Hz，1H)，7.59(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42-7.47(m，4H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，7.17-7.19(m，1H)，6.75(dd，J＝8.0Hz，1.0Hz，1H)，6.48(s，1H)，6.38(s，2H)，2.78(d，J＝4.8Hz，3H)；MS ES 413(M+H)+，计算值413，RT＝2.13分钟；TLC(5/95甲醇-二氯甲烷)，Rf＝0.31。
实施例5：N4-{4-[(3，5-二氟吡啶-4-基)氧基]苯基}-6-苯基嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure A20068000779100571
以氯嘧啶1A和苯胺2E为原料，通过与实施例1描述类似的方法制备该化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.24(s，1H)，8.63(s，2H)，7.88-7.90(m，2H)，7.74(d，J＝9.0Hz，2H)，7.43-7.46(m，3H)，7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，6.44(s，1H)，6.31(b，2H)；MS ES 392(M+H)+，计算值392，RT＝2.27分钟。
实施例6：4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-腈盐酸盐的制备
Figure A20068000779100572
以氯嘧啶1A和苯胺2G为原料，通过与实施例1描述类似的方法制备该化合物。在反应完成后，过滤固体，用MeOH洗涤得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.99(s，宽峰，1H，10.51(s，宽峰，1H)8.63(d，J＝6.0Hz，1H)，8.07(s，宽峰，1H)，7.88(m，2H)，7.79(d，J＝2.4Hz，1H)，7.66(m，3H)，7.45(dd，J＝11.2Hz，2.4Hz，1H)，7.30(d，J＝3.2Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)，6.82(s，宽峰，1H)；MS ES：399(M+H)+，计算值399，RT＝2.24分钟。
实施例7：N4-{3-氟-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}-6-苯基嘧啶-2，4-二胺
Figure A20068000779100581
以氯嘧啶1A和苯胺2H为原料，通过与实施例1描述类似的方法制备该物质。1H NMR(DMSO-d6)δ9.54(s，1H)，8.24-8.30(m，2H)，7.19(dd，J＝7.6Hz，2.4Hz，2H)，7.44-7.48(m，3H)，7.23(t，J＝9.2Hz，1H)，6.70-6.76(m，2H)，6.49(b，2H)，2.41(s，3H)；MS ES 388(M+H)+，计算值388，RT＝1.70分钟。
实施例8：4-{4-[(2-氨基-6-苯基嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}吡啶-2-腈的制备
Figure A20068000779100591
以氯嘧啶1A和苯胺2I为原料，通过与实施例1描述类似的方法制备该物质。1H NMR(DMSO-d6)δ12.73(b，1H)，10.85(b，2H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，7.94-7.96(m，2H)，7.83-7.85(m，2H)，7.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.63-7.67(m，3H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.18-7.21(m，1H)，6.65(s，1H)；MS ES 381(M+H)+，计算值381，RT＝2.22分钟。
实施例9：4-(3-{[2-氨基-6-(3-呋喃基)嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备
以氯嘧啶1C和苯胺2D为原料，通过与实施例1描述类似的方法制备该物质。1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.77(d，J＝5.0Hz，1H)，8.50(d，J＝5.0Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.71-7.74(m，2H)，7.56-7.59(m，1H)，7.43(d，J＝4.0Hz，1H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.16-7.18(m，1H)，6.79-6.80(m，1H)，6.72-6.73(m，1H)，6.29(s，2H)，6.22(b，1H)，2.78(d，J＝5.0Hz，3H)；MS ES 403(M+H)+，计算值403，RT＝1.99分钟；TLC(5/95甲醇-二氯甲烷)，Rf＝0.27。
实施例10：4-(4-{[2-氨基-6-(3-呋喃基)嘧啶-4-基]氨基}-苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure A20068000779100601
以氯嘧啶1C和苯胺2F为原料，通过与实施例1描述类似的方法制备该物质。1H NMR(DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，8.76(d，J＝5.0Hz，1H)，8.47(d，J＝6.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.85(d，J＝7.2Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.36(d，J＝3.0Hz，1H)，7.10-7.14(m，3H)，6.81(s，1H)，6.18(s，2H)，6.23(s，1H)，2.78(d，J＝5.0Hz，3H)；MS ES 403(M+H)+，计算值403，RT＝1.94分钟；TLC(5/95甲醇-二氯甲烷)，Rf＝0.26。
实施例11：N4-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-6-苯基嘧啶-2，4二胺的制备
Figure A20068000779100602
以氯嘧啶1A和[4-(4-硝基苯氧基)苯基]胺为原料，通过与实施例1描述类似的方法制备该物质。1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.23(d，J＝9.2Hz，2H)，7.87-7.93(m，4H)，7.43-7.48(m，3H)，7.08-7.12(m，4H)，6.49(s，1H)，6.37(b，2H)；MS ES 400(M+H)+，计算值400，RT＝3.01分钟；TLC(5/95甲醇-二氯甲烷)，Rf＝0.67。
实施例12：N4-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-6-苯基嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure A20068000779100611
以氯嘧啶1A和[4-(4-氯苯氧基)苯基]胺为原料，通过与实施例1描述类似的方法制备该物质。1H NMR(DMSO-d6)δ9.24(s，1H)，7.90(dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，2H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(m，3H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(m，4H)，6.46(s，1H)，6.31(s，2H)；MS ES 389(M+H)+，计算值389，RT＝2.78分钟；TLC(CH2C12/2M NH3，在MeOH中95/5)，Rf＝0.33。
实施例13：N4-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-6-苯基嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure A20068000779100612
以氯嘧啶1A和苯胺2K为原料，通过与实施例1描述类似的方法制备该物质。1H NMR(DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，7.90(dd，J＝9.6Hz，1.6Hz，2H)，7.70(m，2H)，7.44(m，3H)，6.93(m，4H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，6.43(s，1H)，6.27(s，2H)，3.72(s，3H)；MS ES 385(M+H)+，计算值385，RT＝2.48分钟。
实施例14：4-{4-[(2-氨基-6-苯基嘧啶-4-基)氨基]-2-氟苯氧基}吡啶-2-腈的制备
Figure A20068000779100621
通过与实施例1描述类似的方法制备该物质。以2H和1A为原料。
实施例15：4-{4-[(2-氨基-6-苯基嘧啶-4-基)氨基]-3(三氟甲基)苯氧基}吡啶-2-腈的制备
Figure A20068000779100622
通过与实施例1描述类似的方法制备该物质，以2L和1A为原料。
实施例16：N4-{4-[(2-甲基嘧啶-4-基)氧基]苯基}-6-苯基嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure A20068000779100623
通过与实施例1描述类似的方法制备该物质，以2M和1A为原料。
实施例17：N4-{4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}-6-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure A20068000779100631
步骤1：6-(4-甲氧基苯基)-N4-{4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure A20068000779100632
通过与实施例1描述类似的方法制备该物质，以1F和2B为原料。
步骤2：4-[2-氨基-6-({4-[(2-甲基吡啶-4-基}氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]苯酚的制备
在0℃在二氯甲烷中将从如上步骤1的中间体用BBr3处理12小时。在通过发表的方法(J.F.W.McOmie和D.E.West，Org.Synth.，Collect.Vol.V，412(1973))进行后处理和纯化后，获得所需的化合物。
步骤3：6-[4-(2-溴乙氧基)苯基]-N4-{4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure A20068000779100641
向步骤2产物(1当量)在DMF中的溶液中加入1，2-二溴乙烷(1当量)和K2CO3(3当量)。将混合物回流过夜。在冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释，相继用1N NaOH、水和盐水洗涤。有机层干燥(Na2SO4)并浓缩得到粗品产物，其在下一步骤中使用没有进一步纯化。
步骤4：标题化合物的制备
将步骤3产物(1当量)、吡咯烷(2当量)和K2CO3(8当量)在DMF中的混合物在65℃搅拌过夜。除去溶剂，将残余物溶解在EtOAc中。用水洗涤有机溶液，干燥，并蒸发至干燥。残余物通过在硅胶柱上色谱法纯化得到标题化合物。
实施例18：4-[4-({2-氨基-6-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]吡啶-2-腈的制备
Figure A20068000779100642
通过与实施例17描述类似的方法制备该化合物，以1F、2I和在步骤4中使用哌啶为原料。
实施例19：4-{4-[(2-氨基-6-苯基嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}吡啶-2-甲酸甲酯的制备
Figure A20068000779100651
以氯嘧啶1A和苯胺2V为原料，使用与在实施例1描述类似的方法制备该物质。1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，lH)，8.52(d，1H)，7.85(m，4H)，7.41(m，4H)，7.16(m，3H)，6.45(s，1H)，6.36(s，2H)，3.79(s，3H)；MS ES 414(M+H)+，计算值414，RT＝2.16分钟。
实施例20：4-{4-[(2-氨基-6-苯基嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}吡啶-2-甲酸的制备
Figure A20068000779100652
将含有4-{4-[(2-氨基-6-苯基嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}吡啶-2-腈(20g，0.05mol，实施例8)在浓硫酸(150mL)中的溶液在70℃加热12小时。然后将反应混合物冷却至-40℃，加入水(30mL)，随后在70℃加热12小时。将溶液冷却至室温，倾入到剧烈搅拌的冰水(2L)中，连续搅拌2小时。然后通过抽滤收集固体，用水(500mL)洗涤，通过空气抽气干燥。然后这个轻微潮湿的物质溶解在最小体积的热的(90℃)N，N-二甲基甲酰胺中，加入三乙胺直至测试混合物呈轻微酸性。然后将冷却的溶液倾入到冰水(2L)中，搅拌0.5-1小时，通过抽滤收集沉淀的物质。用水洗涤过滤的滤饼，随后用异丙醇、乙醚洗涤，最终用己烷洗涤。相继空气干燥得到所述甲酸，为灰白色固体，18.5g(90％)。1HNMR(DMSO-d6)δ9.40(s，1H)。8.53(d，1H，J＝5.8Hz)，7.90(m，4H)，7.46(m，3H)，7.40(d，1H，J＝7.1Hz)，7.16(m，1H)，7.13(d，2H，J＝9.1Hz)，6.50(s，1H)，6.40(s，2H)，3.30(br s，1H)，MS ES 400(M+H)+，计算值400，RT＝1.71分钟。
通过将实施例20的化合物加入到1N HCl中制备标题化合物的HCl盐(实施例78)。
实施例21：N4-(4-{[2-(吗啉-4-基羰基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-6-苯基嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure A20068000779100661
向4-{4-[(2-氨基-6-苯基嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}吡啶-2-甲酸(实施例20，0.15g，0.38mmol)在干燥的DMA(3mL)中的溶液中加入HATU(0.14g，0.38mmol)和DIEA(0.15g，1.13mmol)。将溶液在室温下搅拌0.5小时，随后加入吗啉(0.16g，1.88mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜，随后用制备型-HPLC分离得到77mg(35％)纯的产物。1H NMR(DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，8.40(s，1H)，7.85(m，2H)，7.74(m，2H)，7.60(m，3H)，7.21(m，2H)，7.00(m，2H)，6.59(s，1H)，3.49(m，8H)；MS ES 469(M+H)+，计算值469。
实施例22：4-{4-[(2-氨基-6-苯基嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure A20068000779100671
通过与在实施例21中描述类似的方法制备该物质，以4-{4-[(2-氨基-6-苯基嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}吡啶-2-甲酸和二甲基胺为原料。
实施例23：4-{4-[(2-氨基-6-苯基嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-甲酰胺的制备
通过与实施例21中描述类似的方法制备该物质，以4-{4-[(2-氨基-6-苯基嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}吡啶-2-甲酸和2-甲氧基乙基胺为原料。
实施例24：4-[4-({2-氨基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-甲酰胺的制备
步骤1：4-[4-({2-氨基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]吡啶-2-甲酸的制备
Figure A20068000779100682
通过与对实施例1和实施例20描述类似的方法制备该物质，以2I和1G为原料。
步骤2：标题化合物的制备
通过与实施例21中描述类似的方法制备该物质，以2-甲氧基乙基胺和4-[4-({2-氨基-6(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]吡啶-2-甲酸为原料。
实施例25：4-{4-[(2-氨基-6-苯基嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure A20068000779100691
通过与实施例21中描述类似的方法制备该物质，以4-{4-[(2-氨基-6-苯基嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}吡啶-2-甲酸和2-甲氧基乙基-N-甲基胺为原料。
实施例26：N4-[4-({2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-6-苯基嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure A20068000779100692
通过与实施例21中描述类似的方法制备该物质，以4-{4-[(2-氨基-6-苯基嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}吡啶-2-甲酸(实施例20)和1-甲基哌嗪为原料。1H NMR(DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，10.19(s，1H)，8.42(d，1H)，7.90(m，2H)，7.74(m，3H)，7.59(m，4H)，7.22(m，3H)，7.06(m，2H)，6.60(s，1H)，4.51(m，1H)，4.08(m，1H)，3.45(m，3H)，3.17(m，3H)，2.78(s，3H)；MS ES 482(M+H)+，计算值482，RT＝1.86分钟。
实施例27：N4-{4-[(2-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-6-苯基嘧啶-2，4-二胺的制备
将得自实施例23的4-{4-[(2-氨基-6-苯基嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-甲酰胺(50mmol)在无水THF(50mL)中的溶液分批加入预先在冰浴中冷却的氢化锂铝(100mmol，1.0M在THF中)在无水THF(150mL)中的溶液中。在0℃搅拌反应30分钟直至氢停止释放。在氮气氛下将反应混合物回流48小时。使混合物升温至5-10℃，小心地用水(3.8mL)、15％NaOH(3.8mL)和水(12mL)淬灭。用EtOAc萃取混合物，干燥有机层，浓缩得到粗品产物，通过在硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物。
(参考文献：Org.Synth.Collect.，1988，Vol.VI，382-385)。
实施例28：6-(4-氟苯基)-N4-(4-{[2-(哌啶-1-基羰基)吡啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure A20068000779100702
步骤1：4-(4-{[2-氨基-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)吡啶-2-甲酸的制备
Figure A20068000779100711
通过与实施例1和20中描述类似的方法制备该物质，以1H和2I为原料。
步骤2：6-(4-甲氧基苯基)-N4-(4-{[2-(吗啉-4-基羰基)吡啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure A20068000779100712
通过与实施例21中描述类似的方法制备该物质，以6-(4-氟苯基)-N4-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2，4-二胺和哌啶为原料。
步骤3：标题化合物的制备
通过与实施例27中描述类似的方法制备该物质，以6-(4-甲氧基苯基)-N4-(4-{[2-(吗啉-4-基羰基)吡啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺为原料。
实施例29：6-(4-甲氧基苯基)-N4-(4-{[2-(吗啉-4-基甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure A20068000779100721
步骤1：4-(4-{[2-氨基-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)吡啶-2-甲酸的制备
Figure A20068000779100722
通过与实施例1和20中描述类似的方法制备该物质，以1F和2I为原料。
步骤2：6-(4-甲氧基苯基)-N4-(4-{[2-(吗啉-4-基羰基)吡啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure A20068000779100723
通过与实施例21中描述类似的方法制备该物质，以得自步骤1中产物为原料。
步骤3：标题化合物的制备
通过与实施例27中描述类似的方法制备该物质，以步骤2的产物为原料。
实施例30：N2-乙基-6-(3-甲氧基-苯基)-N4-[4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺的制备
步骤1：2，4-二氯-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶的制备
Figure A20068000779100732
在室温下将三氯嘧啶(11.83g，64.49mmol)加入到3-甲氧基苯基硼酸(9.8g，64.49mmol)在乙醇(30mL)、甲苯(30mL)和2M碳酸氢钠水溶液(96.7mL)的溶剂混合物中的溶液中。在真空下将得到的混合物脱气几分钟，之后将烧瓶用氮吹扫。加入二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(2.4g，3.22mmol)，将得到的混合物在50℃加热3小时。通过硅胶垫过滤冷却的反应混合物，将该硅胶垫用丙酮洗涤。在减压下蒸发滤液。粗品通过柱色谱法纯化，用0至45％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱得到2，4-二氯-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶，为白色固体(14.4g，65.4％)。MS ES 255(M+H)+，计算值255，RT＝3.35分钟。
步骤2：[2-氯-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-[4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-胺的制备
Figure A20068000779100741
将2，4-二氯-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶(1.0g，3.92mmol)和4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基胺中间体2U(1.0g，3.92mmol)悬浮在异丙醇/水2∶8(40mL)混合物中。反应混合物加热回流24小时，此时TLC显示反应完成。用烧结玻璃漏斗过滤反应混合物。粗品残余物通过HPLC纯化，用0至71％乙腈/水梯度洗脱，两种溶剂中都含有0.1％TFA，获得[2-氯-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-[4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-胺的TFA盐，为黄色油状物，放置时固化(926mg，50.1％)。MS ES 473(M+H)+，计算值473，RT＝3.98分钟。
步骤3：标题化合物：N2-乙基-6-(3-甲氧基-苯基)-N4-[4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺的制备
将[2-氯-6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-[4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-胺(100mg，0.21mmol)和乙胺(2MTHF，1mL)溶解在正-丁醇(3mL)中，反应混合物在120℃加热过夜。在真空下蒸发反应混合物，将粗品残余物通过HPLC纯化，用10至85％乙腈/水梯度洗脱，在两种溶剂中含有0.1％的TFA，获得N2-乙基-6-(3-甲氧基-苯基)-N4-[4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(13.9mg，11％)的TFA盐，为米色固体。1H NMR(丙酮-d6)δ10.36(br，1H)，10.06(Br，1H)，8.62(d，J＝6Hz，1H)，8.00(br，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.47-7.31(m，2H)，7.19-7.12(m，3H)，6.66(s，1H)，3.94(s，3H)，3.59-3.56(m，2H)，1.31(t，J＝7Hz，3H)。MS ES482(M+H)+，计算值482，RT＝2.83分钟。
实施例31：4-[4-(2-氨基-5-溴-6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-吡啶-2-腈的制备
Figure A20068000779100751
在室温下向4-[4-(2-氨基-6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-吡啶-2-腈(实施例8，200mg，0.53mmo1)和乙酸钠(146.6mg，459.8mmol)在乙酸(4mL)中的溶液加入溴(84mg，0.53mmol)。将反应放置2小时，在此后，加入二氯甲烷(20mL)，随后加入水(20mL)。分离各相，用饱和碳酸氢盐水溶液洗涤有机层。经MgSO4干燥合并的有机萃取液，然后在真空下蒸发。粗品通过柱色谱法纯化，用0至60％AcOEt/己烷梯度洗脱得到4-[4-(2-氨基-5-溴-6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-吡啶-2-腈，为橙色固体(200mg，83％)。1H NMR(DMSOd6)δ8.58(d，J＝5Hz，1H，8.50(Br，1H)，7.90-7.86(m，2H)，7.67(d，J＝2Hz，1H)，7.54-7.51(m，2H)，7.47-7..41(m，3H)，7.20-7.16(m，3H)，6.57(Br，2H)。MS ES 459(M+H)+，计算值459，RT＝2.85分钟。
实施例32：N4-{4-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-4-基氧基]-苯基}-6-苯基-嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure A20068000779100752
将N4-[4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-苯基]-6-苯基-嘧啶-2，4-二胺(实施例48，75mg，0.19mmol)溶解在甲苯(1.5mL)中。随后加入2-吗啉-4-基-乙醇(61mg，0.46mmol)、粉末状KOH(22mg，0.38mmol)和18-冠-6(20mg，0.08mmol)。将混合物在90℃搅拌过夜，在此后，将其用水稀释，用乙酸乙酯和二氯甲烷两者萃取。浓缩合并的有机萃取液，残余物通过制备型HPLC纯化得到标题化合物(14mg，15％)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.79(br s，1H)，9.99(br s，1H)，8.08(d，J＝5.8Hz，1H)，7.90(m，2H)，7.77(dd，J＝7.6，2.0Hz，2H)，7.64(m，3H)，7.21(d，J＝8.9Hz，2H)，6.69(dd，J＝5.8，2.1Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.22(d，J＝2.2Hz，1H)，4.57(t，J＝5.1Hz，2H)，3.96(m，2H)，3.68(m，2H)，3.50(m，4H)，3.15(m，2H)；MS ES：485(M+H)+，计算值485，RT＝1.96分钟。
实施例33：6-苯基-N4-[4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基甲基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure A20068000779100761
以氯嘧啶1A和苯胺2P为原料，使用与实施例1描述类似的方法制备该物质。1H NMR(DMSO-d6)δ12.90(br s，1H)，10.82(br s，1H)，8.64(d，J＝5.1Hz，1H)，7.83(m，3H)，7.74(m，2H)，7.64(m，4H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，6.67(br s，1H)，4.11(s，2H)；MS ES：422(M+H)+，计算值422，RT＝2.51分钟。
实施例34：N4-[4-(2-氯-吡啶-4-基甲基)-苯基)-6-苯基-嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure A20068000779100762
以氯嘧啶1A和苯胺2S为原料，使用与实施例1描述类似的方法制备该物质。1H NMR(DMSO-d6)δ12.80(br s，1H)，10.74(br s，1H)，8.29(dd，J＝5.4，0.6Hz，1H)，7.83(m，2H)，7.67(m，2H)，7.63(m，3H)，7.41(m，1H)，7.30(m，3H)，6.61(br s，1H)，3.98(s，2H)；MS ES：388(M+H)+，计算值388，RT＝2.38分钟。
实施例35：4-[4-(2-氨基-6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-吡啶-2-腈的制备
以氯嘧啶1A和中间体2Q为原料，使用与实施例1描述类似的方法制备该物质。1H NMR(DMSO-d6)δ12.74(br s，1H)，10.73(br s，1H)，8.63(d，J＝4.9Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.82(m，2H)，7.72(m，2H)，7.61(m，4H)，7.30(d，J＝7.9Hz，2H)，6.61(s，1H)，4.05(s，2H)；MS ES：379(M+H)+，计算值379，RT＝2.35分钟。
实施例36：N4-[4-(2-氨基甲基-吡啶-4-基甲基)-苯基]-6-苯基-嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure A20068000779100772
用氮吹扫10％Degussa披钯碳(15mg，0.14mmol)，然后在甲醇(1mL)中稀释。随后加入在甲醇(2mL)中的4-[4-(2-氨基-6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-吡啶-2-腈(实施例35，90mg，0.24mmol)和浓HCl(0.03mL)，将混合物再次用氮吹扫，之后在烧瓶上放置氢气球。将混合物在室温下搅拌3小时，然后通过硅藻土过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化得到N4-[4-(2-氨基甲基-吡啶-4-基甲基)-苯基]-6-苯基-嘧啶-2，4-二胺(10mg，11％)。1H NMR(CD3OD)δ8.50(d，J＝5.3Hz，1H)，7.76(m，4H)，7.63(m，3H)，7.28(m，4H)，6.53(s，1H)，4.22(s，2H)，4.05(s，2H)；MS ES：383(M+H)+，计算值383，RT＝1.84分钟。
实施例37：6-苯基-N4-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure A20068000779100781
以氯嘧啶1A和4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基胺2U为原料，使用与实施例1描述类似的方法制备标题化合物。1HNMR(CD3OD)δppm 6.59(1H，s)，7.16(1H，dd，J＝5.6，2.4Hz)，7.29-7.33(2H，m)，7.42(1H，d，J＝2.4Hz)，7.61-7.67(3H，m)，7.75-7.79(2H，m)，7.94(2H，s)，8.63(1H，d，J＝5.7Hz)，10.79(1H，s)；MS ES 424(M+H)+，计算值424，RT＝2.48分钟。
实施例38：N4-(4-{[1-氧化-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-6-苯基嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure A20068000779100791
向6-苯基-N4-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺(0.10g，0.24mmol，实施例37)在CHCl3中的溶液中加入m-CPBA(77％，0.053g，0.24mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去溶剂，残余物溶解在DMF中，通过制备型HPLC纯化得到11mg灰白色固体(11％)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，8.64(d，J＝5.7Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.86-7.92(m，2H)，7.52-7.56(m，2H)，7.41-7.49(m，5H)，7.30-7.39(m，2H)，7.24(dd，J＝5.7Hz，1H)，6.71(s，1H)。MS ES 440(M+H)+，计算值440，RT＝2.97分钟。
实施例39：N4-(4-{[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-6-苯基嘧啶-2，4-二胺
Figure A20068000779100792
将含有4-{4-[(2-氨基-6-苯基嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}吡啶-2-腈(3.2g，8.4mmol，实施例8)和10％披钯碳催化剂(0.75g，Degussa，Germany)在冰醋酸(100mL)中的混合物在Parr氢化设备(3atmH2)上振荡直至氢消耗停止。通过硅藻土过滤悬浮液，滤液真空下浓缩。残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，用三乙胺处理直至碱性，然后加入到剧烈搅拌的冰水中。通过抽滤收集沉淀的固体，用水、异丙醇、乙醚和最终用己烷洗涤。产物通过空气抽吸干燥得到褐色粉末2.36g(73％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 9.39(s，1H)，8.30(m，1H)，7.89(m，4H)，7.44(m，3H)，7.05(m，2H)，6.96(dm，1H)，6.69(dm，1H)，6.51(s，1H)，6.36(s，2H)，4.16(d，0.5H，J＝5.8Hz、CH2NH2)，3.73(s，1.5H、CH2NH2)，3.28(br s，2H，NH2)，MS ES 385(M+H)+，计算值385，RT＝1.75分钟。
上述反应混合物通过制备型HPLC获得TFA盐(实施例92)。
实施例40：N-[(4-{4-[(2-氨基-6-苯基嘧啶-4-基)氨基]-苯氧基}吡啶-2-基)甲基]甲磺酰胺的制备
Figure A20068000779100801
在0℃将甲磺酰氯(0.040mL，0.52mmol)加入到N4-(4-{[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-6-苯基嘧啶-2，4-二胺(实施例39，0.20g，0.52mmol)和DMAP(0.064g，0.52mmol)在吡啶(8.0mL)中的溶液中。使混合物升温至室温，搅拌过夜。在真空下浓缩混合物，将残余物吸收在DMF中，通过制备型HPLC纯化得到82mg灰白色固体(27％)。1H NMR(CD3OD)δppm 8.57(1H，d，J＝6.8Hz)，8.00(2H，s)，7.77-7.80(2H，m)，7.63(3H，d，J＝7.4Hz)，7.42(1H，d，J＝2.5Hz)，7.29-7.33(3H，m)，6.58(1H，s)，4.54(2H，s)，3.04(3H，s)；MS ES463(M+H)+，计算值463，RT＝1.17分钟。
实施例41：N-[(4-{4-[(2-氨基-6-苯基嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)甲基]-4-氟苯甲酰胺的制备
Figure A20068000779100811
将N4-(4-{[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-6-苯基嘧啶-2，4-二胺(50mg，0.13mmol，实施例39)和4-氟苯甲酰氯(20.6mg，0.13mmol)悬浮在THF(1mL)中，在室温下搅拌24小时。TLC和LC-MS显示反应完成。混合物用EtOAc萃取，用1N氢氧化钠水溶液(2X)和H2O(3X)洗涤。干燥有机层，并浓缩得到68mg粗产物。通过制备型-TLC(CH3OH∶EtOAc＝2∶8)纯化残余物获得38mg(58％)的标题产物，为黄色油状物。1H NMR(CD3OD)δ8.34(d，1H)，7.82(m，4H)，7.78(d，2H)，7.44(m，3H)，7.15(t，2H)，7.02(d，2H)，6.85(d，1H)，6.82(s，1H)，6.42(s，1H)，4.59(s，2H)；MS ES 507(M+H)+，计算值507，RT＝2.50分钟；TLC(MeOH/EtOAc＝20/80)Rf＝0.57。
实施例42：N’-[(4-{4-[(2-氨基-6-苯基嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)甲基]-N，N-二乙基脲的制备
Figure A20068000779100812
将N4-(4-{[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-6-苯基嘧啶-2，4-二胺(50mg，0.13mmol，实施例39)和二乙基氨基甲酰氯(20.6mg，0.13mmol)悬浮在THF(1mL)中，在室温下搅拌24小时。TLC和LC-MS显示反应完成。用EtOAc萃取混合物，用1N氢氧化钠水溶液(2X)和H2O(3X)洗涤。有机层干燥和浓缩得到72mg粗产物。残余物通过制备型TLC(CH3OH∶EtOAc＝2∶8)纯化获得40mg(63％)的标题产物，为黄色油状物。1H NMR(CD3OD)δ8.28(d，1H)，7.84(m，3H)，7.81(s，1H)，7.48(m，3H)，7.05(d，2H)，6.84(m，1H)，6.75(s，1H)，6.44(s，1H)，4.39(s，2H)，3.23(m，4H)，1.20(t，6H)；MS ES 484(M+H)+，计算值484，RT＝2.37分钟；TLC(MeOH/EtOAc＝20/80)，Rf＝0.4。
实施例43：N4-[4-({4-[(2S)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}氧基)苯基]-6-苯基嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure A20068000779100821
N4-{4-[(4-溴吡啶-2-基)氧基]苯基}-6-苯基嘧啶-2，4-二胺(75mg，0.17mmol，通过实施例1方法制备，使用中间体2T和1A作为原料)。然后将N4-[4-(4-溴-吡啶-2-基氧基)-苯基]-6-苯基-嘧啶-2，4-二胺与(S)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(99.5mg，0.86mmol)在5-mL反应烧瓶中混合，在108℃加热搅拌24小时。TLC和LC-MS显示反应完成。在冷却至室温后，用EtOAc萃取反应混合物，用1N氢氧化钠水溶液(2X)和H2O(3X)洗涤。有机层干燥和浓缩得到75mg粗产物。残余物通过制备型TLC(CH3OH∶EtOAc＝2∶8)纯化获得32mg(40％)标题产物，为黄色油状物。1H NMR(CD3OD)δ7.82(m，2H)，7.70(m，3H)，7.41(m，3H)，7.04(d，2H)，6.41(m，2H)，5.94(s，1H)，3.86(s，1H)，3.38(m，2H)，3.30(m，3H)，3.18(m，1H)，2.01(m，4H)，1.30(m，1H)；MS ES 469(M+H)+，计算值469，RT＝1.9分钟；TLC(EtOAc)Rf＝0.2。
实施例44：N4-[4-({2-[(异丙基氨基)甲基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-6-苯基嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure A20068000779100831
将丙酮(11.51mg，0.20mmol)，N4-(4-{[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-6-苯基嘧啶-2，4-二胺(80mg，0.21mmol，实施例39)和甲醇钛(IV)(68.2mg，0.40mmol)悬浮在CH2Cl2(5mL)中，在室温下搅拌24小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(105mg，0.50mmol)加入反应混合物中，混合物在室温下再搅拌24小时。通过硅藻土垫过滤混合物，用CH2Cl2洗涤。将小量硅藻土加入到滤液中，加入5ml水淬灭反应。在搅拌20分钟后，在真空下除去CH2Cl2。残余物溶解在乙酸乙酯中，用1N NaOH(2X)和水(3X)洗涤。有机层浓缩，通过制备型TLC(MeOH)纯化得到36mg(42.2％)的标题产物，为白色固体。1H NMR(CD3OD)δ8.35(d，1H)，7.82(d，2H)，7.00(d，2H)，7.44(m，3H)，7.08(m，2H)，7.01(s，1H)，6.82(m，1H)，6.46(s，1H)，3.81(s，2H)，2.80(m，1H)，1.10(d，6H)；MS ES 427(M+H)+，计算值427，RT＝2.59分钟；TLC(MeOH)Rf＝0.38。
实施例45：4-[4-(2-氨基-6-苯基嘧啶-4-基氨基)苯氧基]吡啶-2-甲酸(2-羟基乙基)酰胺的制备
Figure A20068000779100832
将氯嘧啶1A(0.2g，0.97mmol)和中间体2N(0.38g，0.97mmol)悬浮在正丁醇(5mL)中，在80℃加热12小时。LC-MS显示反应完成。然后将KF加入到反应混合物中，连续在80℃加热5小时。通过旋转蒸发除去溶剂，残余物用10％碳酸钠处理，用EtOAc萃取(20mL×3)。合并有机萃取液，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发得到固体，用甲醇洗涤得到纯的产物，0.19g(44％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.62(t，1H)，8.45(d，1H)，7.88(m，4H)，7.47(m，3H)，7.38(d，1H)，7.11(m，3H)，6.45(s，1H)，6.34(s，2H)，3.49(t，2H)，3.36(t，2H)；MS ES 443(M+H)+，计算值443。
实施例46：6-苯基-N4-{4-[2-(1H-四唑-5-基)吡啶-4-基氧基]苯基}嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure A20068000779100841
将4-{4-[(2-氨基-6-苯基嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}吡啶-2-腈(0.20g，0.53mmol，在实施例8中制备)，叠氮化钠(0.051g，0.79mmol)，和三乙胺(0.11g，0.79mmol)在甲苯(15mL)中的混合物100℃加热2天。然后用冷却的水处理混合物。通过过滤收集固体，用水和甲醇洗涤得到纯的产物，0.14g(63％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.51(s，1H)，8.62(d，1H)，7.94(m，4H)，7.55(d，1H)，7.48(m，3H)，7.19(m，3H)，6.48(m，3H)；MS ES 424(M+H)+计算值424。
实施例47：N4-{4-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基]苯基}-6-苯基嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure A20068000779100851
将4-{4-[(2-氨基-6-苯基嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}吡啶-2-腈(0.2g，0.53mmol，在实施例8中制备)、亚乙基二胺(0.095g，1.58mmol)和硫(0.05g，1.58mmol)在DMF(3mL)中的混合物在80℃加热3天。然后在减压下通过蒸发除去溶剂。残余物通过制备型HPLC，随后用制备型TLC(EtOAc∶NH4OH＝99∶2)纯化，得到纯的产物0.01g(5％)。1HNMR(DMSO-d6)δ9.39(s，1H)，8.41(d，1H)，7.84(m，4H)，7.42(m，3H)，7.37(d，1H)，7.09(m，3H)，6.95(s，1H)，6.46(s，1H)，6.37(s，2H)；MS ES 424(M+H)+计算值424。
实施例48：N4-[4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-苯基]-6-苯基-嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure A20068000779100852
通过在实施例1中描述的1A与2R的反应方法制备该化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.22(d，1H)，7.85(m，4H)，7.45(m，3H)，7.11(m，2H)，6.88(m，2H)，6.46(s，1H)，6.36(s，2H)；MS ES390(M+H)+，计算值390，RT＝2.27分钟。
实施例49：(S)-N4-{4-[2-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)吡啶-4-基氧基]苯基}-6-苯基嘧啶-2，4-二胺的制备
将N4-{4-[(2-氯吡啶-4-基)氧基]苯基}-6-苯基嘧啶-2，4-二胺(0.15g，0.38mmol，在实施例48中制备)和(S)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(2mL)的混合物在80℃加热3天。将混合物冷却至室温，通过制备型HPLC直接分离。合并所需的部分，用10％碳酸钠中和，用EtOAc(3X)萃取。合并萃取液，经硫酸镁干燥并蒸发得到纯的产物，0.04g(22％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.24(s，1H)，7.89(m，3H)，7.78(m，2H)，7.42(m，3H)，7.00(m，2H)，6.44(s，1H)，6.34(s，2H)，6.10(m，1H)，5.85(d，1H)，4.06(m，2H)，3.40(m，1H)，3.21(s，3H)，3.08(m，4H)，1.82(m，4H)；MS ES 469(M+H)+，计算值469。
实施例50：2-氨基-N-(4-{2-氨基-6-[4-(2-三氟甲基吡啶-4-基氧基)苯基氨基]嘧啶-4-基}苯基)-3-羟基丙酰胺的制备
Figure A20068000779100862
向(4S)-3-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-1，3-唑烷-4-甲酸(0.56g，2.3mmol)在干燥的N，N-二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液中加入HATU(0.11g，2.87mmol)和DIEA(0.742g，5.75mmol)。在将反应溶液在室温下搅拌1小时后，加入6-(4-氨基苯基)-N4-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺(0.84g，1.92mmol)。将溶液在室温下再搅拌24小时，通过制备型HPLC分离得到固体中间体，用甲醇(10mL)和浓HCl(0.5mL)在室温下处理12小时。得到的混合物用DMSO稀释，通过HPLC纯化得到固体。将固体与饱和的碳酸氢钠和EtOAc搅拌2小时。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥和蒸发得到0.433g(43％)的纯产物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.59(d，1H)，7.88(m，4H)，7.76(d，2H)，7.37(s，1H)，7.16(m，3H)，6.45(s，1H)，6.36(s，2H)，4.88(t，1H)，3.56(m，2H)，3.39(m，1H)；MS ES 526(M+H)+，计算值526。
实施例51：4-{2-氨基-6-[(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯酚的制备
Figure A20068000779100871
步骤1：6-氯-N4-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure A20068000779100872
将搅拌着的含有2-氨基-4，6-二氯嘧啶(17.74g，0.11mol)和4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯胺(中间体2U)在水(400mL)、异丙醇(100mL)和浓盐酸(5mL)中的溶液在65℃加热18小时。反应冷却至0℃，通过抽滤收集黄褐色固体，用水洗涤。将过滤产物溶解在热N，N-二甲基甲酰胺(90℃)中，缓慢加入三乙胺直至溶液呈轻微碱性(pH～8)。然后冷却溶液至室温，加入到剧烈搅拌着的冰水(1.2L)中，连续搅拌1小时。通过抽滤收集固体，相继用水、异丙醇、乙醚和最终用己烷洗涤。通过空气抽吸干燥该物质得到浅褐色固体，28.8g(77％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 9.46(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.6Hz)，7.81(d，2H，J＝9.0)，7.37(d，1H，J＝2.4Hz)，7.17(d，2H，J＝9.0Hz)，7.11(dd，1H，J＝2.6，5.6Hz)，6.78(s，2H)，6.00(s，1H)。MS ES 382(M+H)+，计算值382RT＝2.93分钟。
步骤2：标题化合物的制备
向8mL微波管中加入6-氯-N4-(4-{[2-(三氟甲基)-吡啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺(0.2g，0.52mmol)、硼酸酯(0.17g，0.79mmol)、PdCl2dppf-CH2Cl2复合物(0.023g，0.03mmol)、碳酸钾(0.18g，1.3mmol)、N，N-二甲基乙酰胺(3mL)和水(1mL)。将混合物脱气，用氮吹扫，在微波反应器中150℃加热15分钟。过滤混合物，通过制备型HPLC分离滤液。合并所需的部分，碱化，用EtOAc(3X)萃取。然后用水和盐水洗涤EtOAc萃取液，经硫酸镁干燥和蒸发得到45mg(20％)纯的产物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.75(s，1H)，9.22(s，1H)，8.58(d，1H)，7.86(d，2H)，7.76(d，2H)，7.35(s，1H)，7.12(m，3H)，6.78(m，2H)，6.39(s，1H)，6.20(s，2H)；MS ES 440(M+H)+，计算值440。
实施例52：氨基磺酸、4-{2-氨基-6-[4-(2-三氟甲基吡啶-4-基氧基)苯基氨基]嘧啶-4-基}苯基酯的制备
Figure A20068000779100881
向纯的异氰酸氯磺酰基酯(0.166g，1.37mmol)中滴加甲酸(97％，0.63g，1.37mmol)，同时在冰浴中冷却。在室温下搅拌混合物直至停止释放气体。在0℃将得到的氨磺酰氯加入到4-{2-氨基-6-[(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯酚(0.06g，0.14mmol，实施例51)在干燥的N，N-二甲基乙酰胺中的溶液中。然后在室温下搅拌反应混合物12小时。用甲醇稀释溶液，通过制备型HPLC分离。合并所需的部分，用饱和的碳酸钠碱化，用EtOAc(3X)萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥和蒸发得到所需的产物，0.025g(35％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.42(s，1H)，8.59(d，1H)，8.09(d，2H)，7.98(m，2H)，7.85(m，2H)，7.35(m，3H)，7.10(m，3H)，6.42(s，1H)，6.36(s，2H)；MS ES 519(M+H)+，计算值519。
实施例53：N4-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)苯基]-6-苯基嘧啶-2，4-二胺的制备
向8-mL小瓶中加入Pd2(dba)3(0.028g，0.03mmol)、2-二环己基膦基联苯(0.025g，0.070mmol)和N4-{4-[(2-氯吡啶-4-基)氧基]苯基}-6-苯基嘧啶-2，4-二胺(0.20g，0.51mmol，实施例48)。密封小瓶，排空，用氮返充。然后通过注射器加入THF，随后加入LiHMDS(1M，在THF中，0.72mL，0.72mmol)。将混合物在65℃加热过夜。然后冷却混合物至室温，用1N HCl处理，在室温下搅拌12小时。然后混合物用1N NaOH中和，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有机的萃取液，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，通过制备型HPLC纯化得到0.035g所需的产物(18％)。1H NMR(CD3OD)δ7.96(d，2H)，7.79(m，3H)，7.60(m，3H)，7.22(m，2H)，6.61(d，1H)，6.58(s，1H)，6.20(s，1H)；MS ES 371(M+H)+，计算值371。
实施例54：高速类似(HSA)合成方法A
向在5mL微波反应容器中的1当量氯嘧啶(100mg，例如化合物9通用方法B)、2当量硼酸(例如通用方法B)和0.06当量PdCl2(dppf)CH2Cl2复合物在2.3mL无水N，N-二甲基乙酰胺的混合物中加入3.1当量2MK2CO3水溶液。在使用N2对所得混合物脱气10分钟后，将小瓶密封，在微波反应器中在150℃加热20分钟。过滤反应混合物，通过制备型HPLC纯化滤液，使用Phenomenex Luna 5μC18150×30mm柱子，用15％至85％乙腈洗脱得到最终产物。
实施例55：高速类似(HSA)合成方法B
向在8mL微波反应容器中的1当量氯嘧啶(100mg，例如化合物9通用方法B)、2当量硼酸(通用方法B)和0.06当量PdCl2(dppf)CH2Cl2复合物在2.3mL无水N，N-二甲基乙酰胺的混合物中加入3.1当量2MK2CO3水溶液。在使用N2对所得混合物脱气10分钟后，密封小瓶，在微波反应器中140℃加热20分钟。过滤反应混合物，通过制备型HPLC纯化滤液，使用Phenomenex Luna 5μC18150×30mm柱子，用15％至85％乙腈洗脱得到最终产物。
实施例56：高速类似(HSA)合成方法C
在氮气氛下将在5mL微波反应容器中的1当量氯嘧啶(例如化合物9通用方法B)、2当量硼酸(通用方法B)和0.1当量PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物在2.5mL无水N，N-二甲基乙酰胺和0.5ml 2M K2CO3水溶液中的混合物在个人微波反应器140℃加热20分钟。过滤反应混合物，通过制备型HPLC纯化滤液，使用Phenomenex Luna 5μC18150×30mm柱子，用含有0.1％TFA的15％至85％乙腈洗脱，得到最终产物。
实施例57：4-[2-氨基-6-({4-[(2-氯吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]苯酚的制备
Figure A20068000779100901
步骤1：4-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯基叔丁基碳酸酯的制备
Figure A20068000779100911
向2-氨基-4，6-二氯嘧啶(1.5g，9.15mmol)、叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基碳酸酯(2.9g，9.15mmol)、PdCl2dppf CH2Cl2复合物(0.45g，0.55mmol)和DME(14mL)的混合物中加入碳酸钾(3.2g，22.9mmol)在水(4mL)中的溶液。然后将混合物脱气，用氮吹扫，加热80℃过夜。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥和蒸发。残余物通过柱(2％MeOH：50％己烷：48％EtOAc)纯化得到0.64g(22％)所需的产物。MS ES 322(M+H)+，计算值322，RT＝3.37分钟。
步骤2：标题化合物的制备
通过与实施例1描述类似的方法制备该物质，以来自4-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯基叔丁基碳酸酯的产物和中间体2R为原料。1HNMR(DMSO-d6)δ9.79(s，1H)，9.25(s，1H)，8.22(d，1H)，7.86(m，2H)，7.74(m，2H)，7.09(m，2H)，6.95(m，2H)，6.80(m，2H)，6.39(s，1H)，6.23(s，2H)；MS ES 406(M+H)+，计算值406，RT＝2.74分钟。
实施例58：(3E)-4-(4-{4-[(2-氨基-6-苯基嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)丁-3-烯-1-醇的制备
Figure A20068000779100912
将N4-{4-[(2-氯吡啶-4-基)氧基]苯基}-6-苯基嘧啶-2，4-二胺(0.10g，0.26mmol，实施例48)、K2CO3(0.089g，0.64mmol)和DMA(2.5mL)放入微波小瓶。将混合物脱气10分钟，之后加入(3E)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丁-3-烯-1-醇(0.10g，0.33mmol)和Pd(dppf)Cl2CH2Cl2复合物(0.012g，0.020mmol)。将混合物在微波反应器中150℃加热20分钟。混合物冷却、过滤、通过制备型HPLC纯化。浓缩所需的部分得到0.016g标题化合物(10％)。MS ES：426(M+H)+，计算值426，RT＝1.90分钟。
实施例59：(4-{4-[(2-氨基-6-苯基嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}吡啶-2-基)甲醇三氟乙酸盐)的制备
Figure A20068000779100921
在室温下向4-{4-[(2-氨基-6-苯基嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}吡啶-2-甲酸(748mg，1.87mmol，实施例20)在无水DMF(50mL)的混浊溶液中加入羰基二咪唑(456mg，2.81mmol)。将白色悬浮液在80℃搅拌过夜，浓缩体积至10mL，用无水THF(7mL)稀释。将反应混合物冷却至0℃，加入水(10mL)。在加入NaBH4(142mg，3.75mmol)时将混合物剧烈搅拌。经2小时使其从0℃升温至室温，之后用在冰浴中的浓HCl(1mL)淬灭。在搅拌15分钟后，在0℃将混合物缓慢加入到搅拌着的饱和NaHCO3(20mL)溶液中。在搅拌30分钟后，用EtOAc(3×100mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤和浓缩得到灰白色胶质(420mg，85％纯度)。粗品(100mg)通过制备型HPLC纯化得到37mg(40％产率)的标题化合物，为无色胶质。1H NMR(DMSO-d6)δ10.8(s，1H)，8.55(d，1H)，7.90(m，2H)，7.75(m，2H)，7.60(m，3H)，7.35(d，2H)，7.20(m，2H)，6.60(s，1H)，4.60(s，2H)；MS ES 386(M+H)+计算值386，RT＝1.73分钟。
实施例335：6-(2，6-二甲基苯基)-N4-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure A20068000779100931
向6-氯-N4-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺(1.0g，2.6mmol；通过2-氨基-4，6-二氯嘧啶和{4-[(2-三氟甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}胺缩合得到，在WO 2003/099771中描述，将其引入本文作为参考)和1，3-二甲基苯基硼酸(786mg，5.2mmol)在DMF(13mL)中的混合物中加入含水Na2CO3(2M，3.9mL)和四(三苯基膦化)钯(0)(303mg，0.26mmol)。将得到的混合物脱气10分钟，之后放置在微波反应器(Personal Chemistry的Emrys optimizer)中在150℃20分钟。将得到的混合物冷却至室温，之后将其过滤，用DMF洗涤不可溶的物质。真空下浓缩滤液，溶解在EtOAc中。用水洗涤得到的混合物，经Na2SO4干燥有机层。在真空下除去溶剂得到粗品，用40Mbiotage纯化，用Hex/EtOAc(1/1)洗脱，提供标题化合物，为灰白色固体(657mg，56％)：1H NMR(DMSO-d6)：δ9.27(s，1H)，8.59(d，1H)，7.86-7.90(m，2H)，7.35(d，1H)，7.04-7.17(m，6H)，6.35(s，2H)，5.86(s，1H)，2.10(s，6H)ppm；MS ES 452(M+H)+，RT＝2.76分钟。
实施例336：6-(6-氨基吡啶-3-基)-N4-{4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure A20068000779100941
步骤1：{4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}胺的制备
Figure A20068000779100942
将4-氨基苯酚(44.9g，410mmol)加入到1L 3-颈烧瓶中，用N，N-二甲基乙酰胺(600mL)溶解。然后将搅拌的混合物冷却至9℃，分批加入叔丁醇钾(46.18g，410mmol)；在叔丁醇钾加入完成之前溶液变成绿色并固化。重新建立搅拌，缓慢加入含有4-氯-2-甲基吡啶(50g，390mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(400mL)中的溶液，将混合物在90℃加热17小时。然后使混合物冷却至45℃，过滤并在真空下浓缩至接近干燥得到棕色残余物。将残余物缓慢加入到剧烈搅拌的水(1L)中，搅拌悬浮液1小时。然后通过抽滤收集固体，用小量异丙醇、醚洗涤，并干燥得到{4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}胺(49.9g，64％)，为浅褐色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ8.21(d，1H)，6.78(d，2H)，6.57-6.63(m，4H)，5.10(s，2H)，2.35(s，3H)；MS ES 201(M+H)+，计算值201，RT＝1.04分钟。
步骤2：6-氯-N4-(4-{[2-甲基吡啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure A20068000779100943
将{4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}胺(47.5g，237mmol)和2-氨基-4，6-二氯嘧啶(40.8g，249mmol)悬浮在水(900mL)和2-丙醇(300mL)中。然后加入2M盐酸水溶液(23.7mL)，然后将混合物在95℃加热17小时。然后使混合物升温至室温，通过抽滤收集固体，用小量异丙醇洗涤。然后将固体重新悬浮在DMF中，并在90℃加热。然后加入三乙胺(20mL)，在90℃再搅拌混合物10分钟。然后加入过量水直至在该温度下保持混浊。冷却至约5℃，通过抽滤收集形成的沉淀，用水洗涤，在40℃在真空烘箱中干燥得到所需的产物(50g，64％)，为浅褐色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.27(d，1H)，7.76(d，2H)，7.06(d，2H)，6.75(brs，2H)，6.72(d，1H)，6.66(s，1H)，5.98(s，1H)；MS ES 328(M+H)+，计算值328，RT＝1.45分钟。
步骤3：标题化合物的制备
向6-氯-N4-(4-{[2-甲基吡啶-4-y1]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺(2.0g，6.1mmol)和2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(1.6g，7.3mmol)在DMF(30mL)中的混合物中加入Na2CO3水溶液(2M，9.0mL)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)氯化物(223mg，0.3mmol)。将得到的混合物脱气10分钟，之后在80℃加热过夜。将得到的混合物冷却至室温，之后在真空下浓缩，溶解在EtOAc中。将得到的混合物用水和盐水洗涤，有机层经Na2SO4干燥，在真空下除去溶剂得到粗品物质，将其用40M biotage纯化，首先用100％EtOAc洗脱，然后用95％CH2Cl2和5％2N在MeOH中氨洗脱得到标题化合物，为灰白色固体(1340mg，57％)：1H NMR(DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)，8.51(dd，1H)，8.27(d，1H)，7.81-7.88(m，3H)，7.03-7.06(m，2H)，6.72(d，1H)，6.68(dd，1H)，6.47(dd，1H)，6.33(s，1H)，6.32(s，2H)，6.23(s，2H)，2.39(s，3H)ppm；MS ES 386(M+H)+，RT＝1.06分钟。
实施例337：N6-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-4，5’-联嘧啶-2，6-二胺的制备
Figure A20068000779100961
将6-氯-N4-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺(150mg，0.39mmol，参见实施例335)、嘧啶-5-基硼酸(97.37mg，0.79mmol)、四(三苯基膦化)钯(0)(45.41mg，0.04mmol)、碳酸钠(208.23mg，1.96mmol)在2.5ml无水DMF中的悬浮液脱气10分钟。将混合物在180℃微波条件下反应20分钟。过滤反应混合物和浓缩。残余物用EtOAc(6ml)萃取，用1M NaOH溶液(1mL×2)和水(1mL×3)洗涤。有机层干燥得到129mg粗产物。通过制备型TLC(Hex∶EtOAc＝2∶8)纯化粗产物得到38mg(23％)的标题化合物，为黄色固体。1HNMR(CD3OD)：δ9.28(s，2H)，9.20(s，1H)，8.54(d，1H)，7.88(d，2H)，7.32(d，1H)，7.15(m，3H)，6.56(s，1H)ppm；MS ES 426(M+H)+、计算值426，RT＝2.35分钟；TLC(己烷∶EtOAc＝1∶9)，Rf＝0.25。
实施例338：6-苯基-N4-(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
步骤1.4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶的制备
Figure A20068000779100971
将2-(三氟甲基)嘧啶-4-醇(3.0g，18.28mmol，从FluorochemLtd.，UK购买)悬浮在POCl3(17mL)中，加入N，N-二甲基苯胺(1.16mL，9.14mmol)。然后将混合物加热至回流2小时。将混合物冷却，倾入到碎冰中，然后，用醚萃取两次。用小量水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，和浓缩得到4-氯-2-三氟甲基)嘧啶(2.5g，71％)，为浅黄色油状物(2.5g，71％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.05(d，1H)，8.14(d，1H)；MS EI 182(M)+，计算值482，LCMS RT＝2.25，GCMS RT＝3.2分钟。
步骤2.4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}苯胺的制备
Figure A20068000779100972
向4-氨基苯酚(1.64g，15mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(1.69g，15mmol)，将得到的混合物在室温搅拌15分钟。然后加入在DMF(10mL)中的4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶，将得到的混合物在室温搅拌16小时。然后加入水。用乙酸乙酯萃取混合物，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。粗品使用Biotage flash 40M(2∶1，己烷，乙酸乙酯)纯化得到4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}苯胺(2.2g，63％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.78(d，1H)，7.16(d，1H)，6.90(d，2H)，6.60(d，2H)，5.17(brs，2H)；MS ES 256(M+H)+，计算值256，RT＝2.42分钟。
步骤3.标题化合物的制备
将4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}苯胺(1.0g，3.9mmol)和4-氯-6-苯基嘧啶-2-胺(806mg，3.9mol)悬浮在水(39mL)和异丙醇(13mL)中，混合物在95℃加热17小时。在冷却至室温后，将混合物用1N氢氧化钠水溶液中和并搅拌20分钟。通过过滤收集沉淀得到6-苯基-N4-(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺(1.2g，72％)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.85(d，1H)，7.85-7.91(m，4H)，7.42-7.47(m，3H)，7.30(d，1H)，7.18(d，2H)，6.48(s，1H)，6.38(brs，2H)；MS ES 425(M+H)+，计算值425，RT＝2.53分钟。
实施例339：6-(6-氨基吡啶-3-基)-N4-(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure A20068000779100981
通过与在实施例338(步骤3)描述类似的方法制备6-(6-氨基吡啶-3-基)-N4-(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺。1H NMR(DMSO-d6)δ8.88(d，1H)，8.46(d，1H)，7.81-7.94(m，6H)，7.38(d，1H)，7.30(d，2H)，6.63(brs，2H)，6.46(brs，2H)；MS ES441(M+H)+，计算值441，RT＝1.98分钟。
本发明化合物的细胞毒活性
下列部分描述可以用于表征本发明化合物的分析，例如测试化合物对细胞的细胞毒活性。
将人肿瘤细胞例如HCT116细胞以3.0×103细胞/孔接种在96-孔板中，在含有10％胎牛血清(Hyclone，Logan，Utah，USA)和10mM HEPES的100μl RPMI完全介质(Invitrogen Corporation，Grand Island，NY，USA)中在37℃5％CO2培养器中生长16小时。向每个孔中加入50μl另外的含有20μM至60nM浓度化合物带有0.2％DMSO的生长介质。细胞在37℃再生长72小时。将20μl Alamar Blue(Trek Diagnostic Systems，Inc.，Cleveland，Ohio，USA)试剂加入到每个孔中，在37℃培养4小时。将板在带有544nm激发光和590nm发射光波长的SpectraMaxGemini(Molecular Devices，CA，USA)中读数。通过相对于百分比抑制的对数药物浓度的线性回归分析确定IC50值。
实施例的示范 性IC50显示在下表中。
  实施例数   HCT-116IC50[nM]
  335   62
  336   6
  337   135
  338   17
  339   3
从考虑本说明书和本发明公开的实践，本领域技术人员对本发明其它实施方案将是明白的。本说明书和实施例目的在于仅仅作为示范性的，本发明真正的范围和精神通过下列权利要求指出。

Claims (13)

1.如下结构的化合物：
Figure A2006800077910002C1
其中：
R1表示H；
R2表示-NH2；
L表示O；
M为CH；
n为1；
n’为0、1或2；
G为甲基或三氟甲基；
G’为甲基或氨基；
J为吡啶基或嘧啶基；
Y为苯基、吡啶基或嘧啶基；
或其药用可接受的盐。
2.选自以下组的化合物：
6-(2，6-二甲基苯基)-N4-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺)
(6-(6-氨基吡啶-3-基)-N4-{4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}嘧啶-2，4-二胺)
(N6-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-4，5’-联嘧啶-2，6-二胺)
Figure A2006800077910003C2
(6-苯基-N4-(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺)
Figure A2006800077910003C3
和
(6-(6-氨基吡啶-3-基)-N4-(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺)
Figure A2006800077910004C1
或其药用可接受的盐。
3.一种药用组合物，其包含权利要求1的化合物和药用可接受的载体。
4.权利要求3的药用组合物，用于治疗或预防癌症。
5.制备权利要求3药用组合物的方法，包含将至少一种权利要求1的化合物与至少一种药用可接受的载体或赋形剂结合，使所得结合物成为适用于所述药用组合物的形式。
6.治疗过度增生病症的方法，包含对需要其的对象施用有效量的权利要求1的化合物。
7.权利要求6的方法，其中所述的过度增生病症为癌症。
8.权利要求1的化合物，用于治疗或预防病症。
9.权利要求1的化合物用于制备治疗或预防疾病的药用组合物的用途。
10.权利要求9的用途，其中所述疾病为癌症。
11.权利要求9的用途，其中所述用途为治疗。
12.包装的药用组合物，包括含权利要求3的药用组合物的容器，和使用药用组合物以治疗哺乳动物疾病或状况的说明书。
13.权利要求12的包装的药用组合物，其中所述疾病或状况为癌症。
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