MX2007010102A - Derivados de pirimidina para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos. - Google Patents

Derivados de pirimidina para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos.

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MX2007010102A
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Dhanapalan Nagarathnam
Julie A Dixon
Lin Yi
Lei Zhang
Ming Wang
Alexander Hillisch
Ann-Marie Bullion
Michael Brands
Wenlang Fu
Donald Bierer
Chunguang Wang
Jianqing Chen
Brian R Bear
Martin F Hentemann
Manoj Patel
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Abstract

Se divulgan y se reivindican derivados de la pirimidina de formula (ver formula) las composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos, y los metodos para usar estos compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas como el cancer.

Description

DERIVADOS DE PIRJMIDINA PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS HIPERPROLIFERATIVOS CAMPO- Esta solicitud esta relacionada con compuestos famiacéuticos heterocíclicos de molécula pequeña y, más específicamente, con derivados de pipmidina aminosustituida con actividad citotóxica ANTECEDENTES" Los heterociclos que contienen nitrógeno, tales como los derivados de la pirimidina, se han divulgado en publicaciones de patentes y que no son patentes; se indica que tienen diversas propiedades y usos farmacéuticos Se mencionan a continuación vanas de dichas publicaciones WO 03/062225 (Bayer) se relaciona con derivados de la pirimidma que inhiben la ro-quinasa, y su uso para tratar afecciones mediadas por la ro-quinasa, incluido el cáncer. WO 2001/87845 (Fujisawa) se relaciona con compuestos heterocíchcos que contienen N y que tienen actividad antagonista a la 5-HT Se declara que estos compuestos son útiles para tratar o prevenir trastornos del sistema nervioso central. WO 95/10506 (Du Pont Merck) se relaciona con lN-alquil-N-aplpipmidin-aminas y sus derivados; se indica que inhiben el péptido que es factor de liberación de la corticotropina (CRF) y que es útil para tratar trastornos psiquiátricos y enfermedades neurológicas WO 2004/048365 (Chiron) se relaciona con pipmidinas 2,4,6-tpsust?tu?das que son inhibidores de la fosfotidihnositol (Pl) 3-qu?nasa y su uso para tratar el cáncer. WO 2004/000820 (Cellular Genomics) se relaciona con heterociclos que contienen N y otros compuestos que son moduladores de quinasas, y su uso para tratar numerosos trastornos asociados con las quinasas, incluido el cáncer WO 01/62233 (Hoffmann La Roche) se relaciona con heterociclos que contienen nitrógeno y su uso para tratar enfermedades moduladas por el receptor de adenosina US 2004/0097504 (Vértex) se relaciona, con heterociclos que contienen nitrógeno que son útiles para tratar diversos trastornos mediados por proteínas quinasas. En el campo farmacéutico siempre hay interés por identificar nuevos compuestos farmacéuticamente activos Dichos materiales son el tema de la presente solicitud.
Compuestos de la invención En una primera representación, esta invención se relaciona con un compuesto de estructura en donde R1 representa H, R2 representa -NH2; L representa O; M es CH, n cs 1 , n' es 0, 1, ó 2, G es metilo o tnfluorometilo; G' es metilo o ammo, J es pipdilo o pinmidilo, Y es fenilo, pipdilo o pipmidilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables En una segunda representación, la presente invención se relaciona con un compuesto seleccionado del grupo integrado por (6-(2,6-d?met?lfen?l)-N -(4-{[2-(tpfluoromet?l)p?pd?n-4-?l]ox? } fen?l)p?pm?d?na-2,4- diamina) (6-(6-am?nop?pd?n-3-?l)-N4-{4-[(2-met?lp?pd?n-4-?l)ox?]fen?Hp?pm?d?na-2,4-diamina) (N6-(4- {[2-(tpfluoromet?l)p?pd?n-4-?l]ox?} fen?l)-4,5,-b?p?pm?d?na-2,6-d?am?na) (6-fen?l-N4-(4- {[2-(tpfluoromet?l)p?pm?d?n-4-?l]ox? } fen?l)p?pm?d?na-2,4-d?am?na) (6-(6-am?nop?pd?n-3-?l)-N -(4-{[2-(tpfluoromet?l)p?pm?d?n-4- ?l]ox?} feml)p?pm?d?na-2,4-d?am?na) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables En otra representación, esta invención se relaciona con compuestos de Fórmula (I) en donde R representa H, (C?-C3)alqu?lo, o ciclopropilo, R2 representa (C?-C3)alqu?lo, ciclopropilo, O(C|-C3)alqu?lo, o NR3R4 en donde R y R4 son H, (C|-C3)alqu?lo, o ciclopropilo, R"a representa H o halógeno; M representa CH o N; L representa un grupo carbonilo, O, NR3 , CR6R7 , o (C2-C3)alquilenilo que está opcionalmente sustituido hasta dos veces con grupos independientemente seleccionados entre halógeno y OH; en donde R3 es H o (C?-C3)alquilo; y R6 y R7 son independientemente H, CH3, halógeno, o OH; J representa un anillo aromático o heteroaromático seleccionado del grupo integrado por Y representa un anillo aromático o heteroaromático seleccionado del grupo integrado por en donde R8 representa H o (C?-C3)alqu?lo; G" representa un sustituyente seleccionado del grupo integrado por (C?-C3)alquilo, ciclopropilo, O(C?-C3)alquilo, halógeno, CF3, CN y CO2R9 ; en donde R9 representa H o (C?-C3)alquilo; y m representa el número de sustituyentes G", y es 0, 1 ó 2; G representa un sustituyente ubicado en el anillo J; G' representa un sustituyente ubicado en el anillo Y; n representa el número de sustituyentes G; y n' representa el número de sustituyentes G' ; n y n' son independientemente 0, 1, 2 ó 3, siempre que 1) el anillo J y el anillo Y puedan estar sustituidos independientemente hasta 3 veces con los sustituyentes mencionados a continuación con los números G1-G2, hasta un máximo total de 4 sustituyentes en los anillos J e Y, 2) el anillo J y el anillo Y puedan estar sustituidos independientemente hasta 2 veces con los sustituyentes mencionados a continuación con los números G3-G1 1, hasta un máximo total de 3 sustituyentes en los anillos e Y, y 3) el anillo J y el anillo Y puedan estar sustituidos independientemente hasta una vez con un sustituyente seleccionado entre los mencionados a continuación con los números G12-G37, y con las condiciones adicionales de que 4) cuando J sea fenilo, G no sea OH ni alquiltio, y cuando J sea fenilo o pipdilo, n sea 1, 2 ó 3, 5) cuando J sea fenilo, y G sea G4 como se muestra a continuación, entonces R" sea NRJR , Los grupos G y G Ae seleccionan independientemente del grupo integrado por G l) halógeno, G2) O(C?-C )alqu?lo opcionalmente sustituido hasta dos veces con O(C?-C2)alqu?lo, G3) OH, G4) (C?-C5)alqu?lo, que está opcionalmente sustituido independientemente hasta dos veces con grupos seleccionados entre hidroxilo y ciano, o hasta tres veces con halógeno, G5) OCF3, G6) NHC(O)(C?-C )alqu?lo; G7) NHSO2(C|-C3)alqu?lo; G8) NRI 0R", en donde R10 y R1 ' se seleccionan independientemente entre H, CH3, ciclopropilo, bencilo, NR12R13 en donde R12 y R13 son independientemente H o (C?-C3)alquilo, ssiieemmpprree qquuee F R10 y R1 1 no sean NR12R13 simultáneamente, y (C2-C )alquilo que está opcionalmente sustituido hasta tres veces con halógeno, y hasta dos veces con grupos sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, O(C,-C )alquilo, y NRI 4R15 , en donde R14 y R13 son independientemente H o (Ci-C3)alquilo, o R14 y R15 se pueden unir, formando un heterociclo de ^-N Q fórmula \ — ' en donde Q representa CH2, O, o NR16, y R1 b representa H o (C t -C3)alquilo, o bien R1 y R" se pueden unir, fonnando un anillo saturado de 5 a 6 miembros que contiene N y que está opcionalmente sustituido hasta dos veces con OH, NR17R18 , en donde R17 y R18 son H o (C,-C3)alquilo, o con (C?-C3)alquilo que está opcionalmente sustituido hasta dos veces con halógeno, OH, u O(C?-C3)alquilo; G9) (CH2)a-NR| (,R20 en donde R19 y R20 son independientemente H, (C|-C5)alquilo, o (C3-C6)cicloalquilo, o se pueden unir, formando un anillo saturado de 5 a 6 miembros que contiene N; y el subíndice "a" es un número entero entre 1-4; CH2AN Q' G10) b x — ' en donde Q' es O o R21 ; R21 es H, (C?-C3)alquilo, o ciclopropilo; y el subíndice "b" es un número entero de 1-3; Gi l) CH2NR2 (CH2)cOCH3 en donde R22 es H, (C?-C3)alquilo, o ciclopropilo; y el subíndice *'c" es un número entero de 2-4; G12) OSO2NR23R24 en donde R23 y R24 independientemente representan H, CH3, o (C2-C )alquilo que opcionalmente pueden estar sustituidos una vez con OH o NR23R2Cl , en donde R25 y R26 independientemente representan H o (C?-C3)alquilo; G13) CN; G14) NO2; G15) ciclopropilo; G16) OR27, en donde R27 representa fenilo o bencilo; G17) S(C,-C3)alquilo; Gl 8) CH=CH-(CH2)? 3-OR\ en donde R3 representa H o (C|-C3)alqu?lo, N-N N "" G19) H A NN]-^ G20) G21) C(O)NR28R29 , en donde R2 y R se seleccionan independientemente entre H, ciclopropilo, siempre que R" y R" no sean ambos simultáneamente ciclopropilo, , siempre que este grupo no constituya R28 y R ambos simultáneamente, y (C?-C3)alqu?lo que esta opcionalmente sustituido hasta dos veces con OH, R" y R se pueden unir, fonnando un anillo saturado de 5 a 6 miembros que contiene N que esta opcionalmente sustituido hasta dos veces con OH, o con (C|-C3)alqu?lo que a su vez esta opcionalmente sustituido hasta dos veces con OH o O(C?-C3)alqu?lo, i-N Q G22) en donde Q" es O o NR 30 , y R30 es H, ciclopropilo, o (C?-C3)alquilo que está opcionalmente sustituido una vez con halógeno, OH, u O(C|-C3)alquilo; G23) O-(CH2)d-NR31R32 en donde R31 y R32 son independientemente H, (C?-C3)alquilo, o ciclopropilo, o se pueden unir, formando un anillo saturado de 5 a 6 miembros que contiene N; y el subíndice "d" es un número entero de 2-4; O-{CH2)— N Q'" G24) e \ — / en donde el subíndice "e" es un número entero de 2-3; y Q'" es O o NR3 ; y R33 es H, (C|-C3)alquilo, o ciclopropilo; Q'v es O o NR34 ; y R34 es H, (C?-C3)alquilo, o ciclopropilo; G26) donde R 5 es H, (C?-C3)alquilo, o ciclopropilo; R36 es (C?-C6)alquilo opcionalmente sustituido hasta dos veces con halógeno, OH, u O(C|-C3)alquilo, y el subíndice "f ' es un número entero de 2-4; G27) CO2R37 en donde R .3J7' es H o (C C3)alquilo; G28) fenilo, que está opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos seleccionados entre halógeno, (C?-C3)alquilo, OR , CN, CF3, y NR39R40 en donde R representa H o (C?-C3)alqui lo; y R39 y R40 representan H o (C?-C3)alquilo; G29) NR41SO2NR42R43 en donde R41 representa H, o (C?-C4)alquilo, y R42 y R43 independientemente representan H, CH3, o (C2-C3)alquilo que opcionalmente puede estar sustituido una vez con -OH o NR44R45 , en donde R44 y R43 independientemente representan H o (C|-C3)alquilo; G30) OC(O)-CH2-NR46R47 en donde R4 y R4 independientemente representan H, (C 1 -C3)alquilo, o C?2(t-butilo), siempre que R 6 y R no sean ambos simultáneamente C?2(t-butilo); G31 ) N(R48)C(O)R49 en donde R48 representa H o (C|-C3)alquilo; y R representa O(C2-C4)alquilo, (CH2),.4-NR50R5' en donde R30 y R31 independientemente representan H o (C?-C3)alquilo, o CH(R52)-NR5 R54 en donde R52 representa (CH2),.4-NH2, CH2OH, CH(CH3)OH, o (C|-C3)alquilo; y R53 y R54 independientemente representan H o (C|-C3)alquilo; G32) C(O)-(C,-C3)alquilo; G33) (CH2)g-N(R55)-C(O)-R56 en donde g representa 1 , 2 ó 3; R55 representa H o (C|-C3)alqu?lo; R36 representa (C?-C3)alquilo opcionalmente sustituido hasta dos veces con OR57 o NR58R59, en donde R37 representa H o (C?-C3)alquilo, y R38 y R59 representan cada uno H o (C|-C3)alquilo, o R36 representa en donde R60 representa halógeno, (C?-C3)alquilo, O(C,-C )alquilo, CN, OH, CF3, o NR61R62, en donde R R66 l' yy F R62 representan H o (C|-C3)alquilo; y h representa 0, 1 ó 2; G34) (CH2),-N(R63)-C(O)-NR64R65 en donde i representa 1 , 2, ó 3; R63 representa H o (C|-C3)alquilo; R64 y R63 representan cada uno H o (C?-C3)alquilo; -N Qv R y R 3 se pueden unir, fonnando ^ — ^ en donde Q representa CH2, O o NR66 en donde R66 representa H o (Ci-Cjjalquilo; (CH2)J-N(R67)-SO2-7TI N68 G35) R en donde j representa 1, 2 o 3, Rd7representa H o (C|-C3)alqu?lo, y R68 representa H o (C?-C3)alqu?lo, G36) (CH2)k-N(R69)-S?2-R70 en donde k representa 1 , 2 ó 3, R69 representa H o (C|-C3)alqu?lo, y R70 representa (C?-C4)alqu?lo, o fenilo que está opcionalmente sustituido hasta estar perhalogenado con halógeno o hasta tres veces con OR7' , CN, CF3, o NR72R73 , en donde R71 representa H o (C|-C3)alqu?lo, y R72 y R73 representan cada uno H o (C|-C3)alqu?lo, G37) CH=CH-(CH2)? 3-NR74R75 en donde R74 y R75 representan H o (C?-C3)alqu?lo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de una sal, o estereoisomero de dicho compuesto Las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, además de profármacos comunmente utilizados de dichos compuestos tales como, por ejemplo, derivados O-acilo de los compuestos de la invención que contienen grupos hidroxilo, derivados éster de los compuestos de la invención que contienen grupos carboxilo, y derivados amida de los compuestos de la invención que contienen grupos amino, también están dentro del alcance de la invención Debe entenderse que .' 1) en los compuestos de la invención donde un grupo alquilo puede tener sustituyentes como grupos amino, hidroxilo, alcoxilo y halógeno, un solo átomo de carbono de este grupo alquilo no puede estar unido simultáneamente a dos grupos independientemente seleccionados entre amino, nidroxilo y alcoxilo, y cuando este grupo alquilo esta unido a un halógeno, no puede estar unido simultáneamente a un sustituyente amino, hidroxilo o alcoxilo 2) en los compuestos de la invención donde algún grupo esta definido según cierta gama numérica de átomos y este grupo además puede estar unido a cierto número de sustituyentes, si el número total posible de sustituyentes excede el número de valencias disponibles para los grupos en el extremo inferior de la gama numérica definida para los átomos, entonces el numero de sustituyentes esta limitado al número de valencias disponibles Por ejemplo, si un grupo (C?-C3)alqu?lo se define de manera que está opcionalmente unido a hasta tres halógenos y hasta dos otios sustituyentes definidos, esto significa que un grupo C? -alquilo puede estar unido a hasta tres sustituyentes (el número de valencias disponibles), donde todos pueden ser halógeno, pero no más de dos pueden ser otros grupos sustituyentes definidos Los compuestos de Fórmula (I) pueden tener uno o más centros asimétricos, según la ubicación y naturaleza de los diversos sustituyentes deseados Los átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en configuración (R) o (S) Los isómeros preferidos son aquéllos con la configuración absoluta que produce el compuesto de Fórmula (I) con la actividad biológica mas deseable En ciertos casos, también puede haber asimetría debida a una rotación restringida alrededor de cierto enlace, por ejemplo, el enlace central que une dos anillos aromáticos de los compuestos especificados La intención es que todos los isómeros (incluidos enantiomeros y diastereoisomeros), ya sea por centros de asimetría o por rotación íestringida como se ha descrito anteriormente, en forma de isómeros o mezclas racémicas que están separados, puros o parcialmente purificados, se incluyan dentro del alcance de la presente invención. La purificación de dichos isómeros y la separación de dichas mezclas isoméricas se puede lograr mediante técnicas estándar conocidas en el tema Los términos anteriormente identificados tienen los siguientes significados en todo este documento El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo así modificado puede tener entre ningún sustituyente hasta el número máximo de sustituyentes indicados. El sustituyente puede reemplazar cualquier átomo de H en el grupo asi modificado siempre que el reemplazo sea químicamente factible y químicamente estable Cuando hay dos o más sustituyentes en un grupo, cada sustituyente se elige independientemente de cualquier otro sustituyente, y puede ser, por lo tanto, igual o diferente El termino "halógeno" significa un átomo seleccionado entre Cl, Br, F e I Los términos "(C,-C2)alqu?loJ "(C?-C3)alqu?lo" "(C,-C4)alqu?lo" "(C,-C5)alqu?lo," y "(C|-C6)alqu?lo" significan grupos hidrocarbonados saturados lineales o ramificados con aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5 o aproximadamente 6 átomos de carbono, respectivamente. Dichos grupos incluyen los siguientes, entre otros metilo, etilo, /z-piopilo, isopropilo, sec-butilo, n-hexilo y semejantes El termino "alquilenilo" significa una cadena hidrocarbonada saturada y divalente, lineal o ramificada, que generalmente tiene entre aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3 átomos de carbono, en esta solicitud Dichas cadenas incluyen las siguientes, entre otras metileno (-CH2-), etilenilo (-CH2CH2)-, y propilenilo (-CH2CH2CH2-) y semejantes El término "(C3-C6)c?cloalqu?lo" significa un grupo alquilo monocíchco saturado de entre aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono e incluye grupos como el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y semejantes Composiciones farmacéuticas La invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos uno de los compuestos de la invención, o una de sus sales o pro fármacos, en un vehículo farmacéuticamente aceptable Método para tratar trastornos hiperprohferativos La presente invención también se relaciona con un método para usar los compuestos descritos mas arriba, incluidas sus sales, profármacos y correspondientes composiciones farmacéuticas, para tratar los trastornos hiperprohferativos en mamíferos Este método comprende administrarle a un paciente una cantidad de un compuesto de esta invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o profármacos, que es eficaz para tratar su trastorno hiperproliferativo Para los fines de esta invención, un paciente es un mamífero, incluidos los seres humanos, que necesita tratamiento para un cierto trastorno hferprohferativo Una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o composición es aquella cantidad que produce un resultado deseado o ejerce una influencia sobre el trastorno hiperprohferativo específico tratado Los trastornos hiperprohferativos incluyen, entre otros, los tumores sólidos, tales como cáncer del seno, de las vías respiratorias, del cerebro, del aparato reproductivo, del aparato digestivo, de las vías urinarias, ojo, hígado, piel, cabeza y cuello, tiroides, paratiroides y sus metástasis a distancia. Estos trastornos también incluyen linfomas, sarcomas y leucemias. Los ejemplos de cáncer del seno incluyen los siguientes, entre otros: carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobulillar invasivo, carcinoma ductal in situ, y carcinoma lobulillar in situ. Los ejemplos de cáncer de las vías respiratorias incluyen los siguientes, entre otros: carcinoma pulmonar microcítico y no microcítico, así como adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar. Los ejemplos de cáncer cerebral incluyen los siguientes, entre otros: glioma del tronco encefálico e hipoftálmico, astrocitoma cerebeloso y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, así como tumor neuroectodérmico y tumor pineal. Los tumores del aparato genital masculino incluyen los siguientes, entre otros: cáncer de próstata y testicular. Los tumores del aparato genital femenino incluyen los siguientes, entre otros: cáncer endometrial, cervicouterino, ovárico, vaginal y vulvar, además de sarcoma uterino. Los tumores del aparato digestivo incluyen los siguientes, entre otros: cáncer del ano, del colon, colorrectal, esofágico, de la vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, del intestino delgado y de las glándulas salivales. Los tumores de las vías urinarias incluyen los siguientes, entre otros: cáncer de la vejiga, pene, riñon, pelvis renal, uréter y uretra. El cáncer ocular incluye los siguientes, entre otros: melanoma intraocular y retinoblastoma. Los ejemplos de cáncer hepático incluyen los siguientes, entre otros: carcinoma hepatocelular (carcinoma de hepatocitos con o sin variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma de los conductos biliares intrahepáticos) y colangiocarcinoma hepatocelular mixto. El cáncer de la piel incluye los siguientes, entre otros: carcinoma espinocelular, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de células de Merkel, y cáncer de la piel no melanoma. El cáncer de cabeza y cuello incluye los siguientes, entre otros: cáncer laríngeo, hipofaríngeo, nasofaríngeo, bucofaríngeo, del labio y de la cavidad oral.
Los linfomas incluyen los siguientes, entre otros: linfoma relacionado al SEDA, linfoma no Hodgkin, linfoma cutáneo de linfocitos T, enfepnedad de Hodgkin y linfoma del sistema nervioso central. Los sarcomas incluyen los siguientes, entre otros: sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma y rabdomiosarcoma. Las leucemias incluyen las siguientes, entre otras: leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica y tricoleucemia. Estos trastornos están bien caracterizados en los seres humanos, pero también se presentan en otros mamíferos con una etiología semejante y se pueden tratar mediante la administración de composiciones farmacéuticas de la presente invención.
La utilidad de los compuestos de la presente invención se puede ilustrar, por ejemplo, a través de su actividad in vitro en el ensayo in vitro de proliferación de células tumorales que se describe a continuación. El vínculo entre la actividad en los ensayos de proliferación de células tumorales in vitro y la actividad antitumoral en el entorno clínico está bien establecido en la materia. Por ejemplo, la utilidad terapéutica del taxol (Silvestrini y col. Stem Cells 1993, 11(6), 528-35), taxotere (Bissery y col. Anti Cáncer Drugs 1995, 6(3), 339), y de inhibidores de la topoisomerasa (Edelman y col. Cáncer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93) se demostró a través del uso de ensayos in vitro de proliferación tumoral. En esta solicitud, cuando se usa el plural para indicar compuestos, sales y semejantes, se entiende que significa además un solo compuesto, sal o semejante. Las sales son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I como por ejemplo, sales de adición acida, preferentemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de Fórmula I que tienen un átomo de nitrógeno básico. Los ácidos inorgánicos adecuados son por ejemplo, ácidos de halógenos tales como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácido carboxílico, ácido fosfónico, ácido sulfónico o ácido sulfámico, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido -hidroxibutírico, ácido glucónico, ácido glucomonocarboxílico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azeiaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucárico, ácido galactárico, aminoácidos como el ácido glutámico, ácido aspártico, /V-metilglicina, ácido acetilaminoacético, /V-acetilasparagina o /V-acetilcisteína, ácido piriivico, ácido acetoacético, fosfoserina, ácido 2-glicerofosfórico o ácido 3-glicerofosfórico. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral, dérmica, parenteral, por inyección, por inhalación o rocío, o por via sublingual, rectal o vaginal, en fonnulaciones posológicas unitarias. El término "administrar por inyección" incluye inyecciones por vía intravenosa, intraarticular, intramuscular, subcutánea y parenteral, además del uso de técnicas de infusión. La administración dénnica puede incluir la aplicación tópica o la administración transdérmica. Uno o más compuestos pueden estar presentes asociados con uno o más vehículos no tóxicos y fapnacéuticamente aceptables y, si se desea, con otros ingredientes activos. Las composiciones destinadas al uso oral se pueden preparar a través de cualquier método adecuado conocido en el tema para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo integrado por diluyentes, edulcorantes, saborizantes, colorantes y conservantes con el fin de proporcionar preparaciones agradables al paladar. Los comprimidos contienen el ingrediente activo en una mezcla con excipientes no tóxicos y farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, como el carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y de desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; y agentes ligantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin revestimiento o se pueden revestir usando técnicas conocidas que retrasan la desintegración y absorción en el sistema gastrointestinal, permitiendo así una acción sostenida por un período más prolongado. Por ejemplo, se puede usar un material de retraso tal como el monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Estos compuestos también se pueden preparar en forma sólida, de liberación rápida. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar en forma de cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva. También se pueden usar suspensiones acuosas que contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, alginato de sodio, pohvinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia, los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido natural, por ejemplo, lecitina, o prodµctos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo esteaiato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con aleonóles ahfáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol como el monooleato de pohoxietilen-sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de pohetilen-sorbitano Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo benzoato de etilo, o benzoato de «-prop?lo, p-h?drox?benzoato, uno o más colorantes, uno o más agentes sabopzantes, y uno o más edulcorantes, como la sacarosa o la sacarina Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa al agregar agua proporcionan el ingrediente activo en una mezcla con un agente de dispersión o humectante, un agente de suspensión y uno o mas conservantes Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se han ejemplificado anteriormente También pueden incluirse excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, sabopzantes y colorantes Los compuestos también pueden estar en forma de fopriulaciones liquidas no acuosas, por ejemplo, suspensiones oleosas que se pueden fonnular mediante suspensión de los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de aráquida, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de mam, o en un aceite mineral como la parafina líquida.
Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico Se pueden agregar agentes edulcorantes como los indicados anteriormente y agentes sabopzantes para formulai preparaciones orales agradables al paladar Estas composiciones se pueden conservar con un antioxidante como el'acido ascórbico Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de aráquida, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida, o mezclas de estos Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfatidos naturales, por ejemplo lecitina de soya, y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitano, y productos de condensación de dichos esteres parciales con oxido de etileno, por ejemplo monooleato de pohoxietilen-sorbitano Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y sabopzantes Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo gliceiol, propilenghcol, sorbitol o sacarosa Dichas fonnulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante y agentes sabopzantes y colorantes Los compuestos también se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal o vaginal del medicamento Estas composiciones se pueden preparar mezclando el medicamento con un excipiente no irritante adecuado que es un solido a temperaturas habituales pero liquido a la temperatura rectal o vaginal y por lo tanto se funde en el recto o la vagina, liberando asi el medicamento Tales materiales incluyen la mantequilla de cacao y pohetilenghcoles Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía transdermica mediante métodos conocidos por las personas versadas en la técnica (ver, por ejemplo Chien, "Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker, Inc , 1987 Lipp y col WO 94/04157, marzo 3, 1994) Por ejemplo, una solución o suspensión de un compuesto de Formula I en un disolvente volátil adecuado que opcionalmente contiene agentes que favorecen la penetración se puede combinar con aditivos adicionales conocidos por los peritos en el tema, tales como materiales de matriz y bactericidas Después de la esterilización, la mezcla resultante se puede formular mediante procedimientos conocidos para preparar las formas posologicas Ademas, si se trata con agentes emulsi ficantes y agua, una solución o suspensión de un compuesto de Formula I puede fonnularse en forma de una loción o pomada Las personas v ersadas en la técnica conocen los disolventes adecuados para procesar los sistemas de entrega transdermica, que incluyen alcoholes de cadena corta como el etanol o alcohol isopropilico, las cetonas de cadena corta como la acetona, los esteres de ácidos carboxihcos de cadena corta como el acetato de etilo, los éteres polares como el tetrahidrofurano, los hidrocarburos de cadena corta como el hexano, ciclohexano o benceno, o hidrocarburos halogenados como el diclorometano, cloroformo, tpclorotp fluoroetano, o tpcloro fluoroetano Los disolventes adecuados también pueden incluir mezclas de uno o mas materiales seleccionados entre los alcoholes de cadena corta, cetonas de cadena corta, esteres de ácidos carboxilicos de cadena corta, éteres polares, hidrocarburos de cadena corta, hidrocarburos halogenados Las personas versadas en el tema conocen los materiales adecuados para realzar la penetración cuando se usan sistemas de entrega transdérmica; éstos incluyen, por ejemplo, alcoholes monohidroxílicos o polihidroxílicos como el etanol, propilenglicol o alcohol bencílico, alcoholes grasos de C8-C|8 saturados o insaturados como el alcohol laurílico o alcohol cetílico, ácidos grasos de C8-C?8 saturados o insaturados como el ácido esteárico, esteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 carbonos tales como los esteres formados entre el metilo, etilo, propilo, isopropilo, «-butilo, .sec-butilo, isobutilo, tór-butilo o monoglicerilo y el ácido acético, ácido caproico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido esteárico, o ácido palmítico, o diésteres saturados o insaturados de ácidos dicarboxílicos con un total de hasta 24 carbonos tales como el adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, sebacato de diisopropilo, maleato de diisopropilo, o fumarato de diisopropilo. Otros materiales que realzan la penetración incluyen los derivados de fosfatidilo como la lecitina o cefalina, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres como el dimetil isosórbido y dietilenglicol monoetil éter. Las formulaciones adecuadas para realzar la penetración también pueden incluir mezclas de uno o más materiales seleccionados entre los alcoholes monohidroxílicos o polihidroxílicos, alcoholes grasos de C8-C?8 saturados o insaturados, ácidos grasos de C8-Ci8 saturados o insaturados, esteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 carbonos, diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 carbonos, derivados de fosfatidilo, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres. Las personas versadas en el tema conocen los materiales ligantes adecuados para los sistemas de entrega transdérmica, que incluyen poliacrilatos, siliconas, poliuretanos, polímeros de bloque, copolímeros de estireno-butadieno, y cauchos naturales y sintéticos. Los éteres de celulosa, polietilenos derivados y silicatos también pueden ser componentes de la matriz. Se pueden agregar otros aditivos tales como resinas y aceites viscosos para aumentar la viscosidad de la matriz. Para todos los regímenes de uso divulgados en este documento para los compuestos de Fórmula I, el régimen de administración oral diaria preferentemente es entre 0,01 y 200 mg/kg de peso corporal total. La dosis diaria para la administración por inyección, incluido por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea y parenteral, y el uso de técnicas de infusión es preferentemente entre 0,01 y 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de administración rectal diaria es preferentemente entre 0,01 y 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de administración vaginal diaria es preferentemente entre 0,01 y 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de administración tópica diaria es preferentemente entre 0,1 y 200 mg administrados una a cuatro veces por día La concentración transdermica preferentemente es la necesaria para mantener una administración diaria entre 0,01 y 200 mg/kg. El régimen diario de administración por inhalación preferentemente es entre 0,01 y 10 mg/kg de peso corporal total. Las personas versadas en la materia apreciaran que cada método específico de administración dependerá de diversos factores, que de rutina se consideran cuando se administran productos terapéuticos Sin embargo, debe entenderse también que la dosis específica para cada paciente dependerá de diversos factores, incluidos los siguientes, entre otros la actividad del compuesto especifico empleado, la edad del paciente, el peso coforal del paciente, la salud general del paciente, el sexo del paciente, la dieta del paciente, la hora de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinaciones de medicamentos y la gravedad de la afección tratada por terapia Las personas versadas en el tema además apreciarán que el curso óptimo de tratamiento, es decir, el modo de tratamiento y el número diario de dosis de un compuesto de Fórmula I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables administrados durante una cantidad definida de días, puede determinarse por los peritos en la materia mediante pruebas de tratamiento convencionales Los compuestos según la invención se pueden convertir en preparaciones fapnacéuticas de la forma siguiente Comprimido: Composición 100 mg del compuesto del Ejemplo 1, 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (natural), 10 mg de pohvinilpirrolidona (PVP 25) (de BASF, Ludvvigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio Peso del comprimido 212 mg, diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm Preparación. i La mezcla de componente activo, lactosa y almidón se granula con una solución al 5% (m/m) de PVP en agua Después de secar, los granulos se mezclan con estearato de magnesio durante 5 min Esta mezcla se moldea con una prensa para comprimidos común (formato del comprimido, ver más arriba). La fuerza de moldeo aplicada típicamente es de 15 kN.
Suspensión para la administración oral: •) Composición: 1000 mg del compuesto del Ejemplo 1, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel (goma de xantano de FMC, Pensilvania, EE.UU.) y 99 g de agua. Una dosis única de 100 mg del compuesto según la invención se proporciona en 10 0 ml de suspensión oral.
Preparación: El Rhodigel se suspende en etanol y se agrega el componente activo a la suspensión. Se agrega el agua con agitación. Se sigue revolviendo durante aproximadamente 6 h hasta 5 completarse la hinchazón del Rhodigel.
Solución para la administración intravenosa: Composición: 0 1 mg del compuesto del Ejemplo 1, 15 g de polietilenglicol 400 y 250 g de agua para inyección.
Producción: El compuesto del Ejemplo 1 se disuelve con polietilenglicol 400 en el agua, con agitación. 5 La solución se esteriliza por filtración (diámetro de poro 0,22 µm) y se coloca en condiciones asépticas dentro de frascos de infusión esterilizados con calor. Los frascos se cierran con tapones de infusión y tapas de reborde metálico.
MÉTODOS GENERALES DE PREPARACIÓN 0 Los compuestos de la invención tienen la estructura química general que se indica a continuación y se pueden preparar a través de reacciones químicas y procedimientos conocidos. El procedimiento específico a utilizar en la preparación de los compuestos de esta invención depende del compuesto específico deseado. Los factores tales como la selección de los grupos J e Y, además de los sustituyentes específicos posibles en diversos lugares de la molécula, todos tienen un papel en la vía a seguir para preparar los compuestos específicos de esta invención. Las personas versadas en el tema fácilmente reconocerán esos factores. Sin embargo, se presentan los siguientes métodos generales de preparación con el fin de ayudar al lector a sintetizar los compuestos de la invención; más adelante se presentan ejemplos más detallados en la sección experimental que describe los ejemplos de trabajo.
Z E (I) Todos los grupos variables de estos métodos son como se describen en la descripción genérica, salvo si se definen específicamente a continuación. Cuando un grupo o sustituyente variable con un símbolo dado (por ej. G, G', M) se usa más de una vez en una estructura dada, debe entenderse que cada grupo o sustituyente puede variarse independientemente dentro de los límites de las definiciones para ese símbolo. Dentro de estos métodos generales, la variable Z es equivalente al grupo donde cada grupo o sustituyente variable puede variar independientemente dentro de los límites definidos para ese símbolo.
Dentro de estos métodos generales, la variable E es equivalente al grupo donde cada grupo o sustituyente variable puede vapar independientemente dentro de los límites definidos para ese símbolo Se reconoce que los compuestos de la invención con cada grupo funcional opcional reivindicado no pueden prepararse con cada uno de los métodos enumerados a continuación Dentro del alcance de cada método, se usan sustituyentes opcionales que son estables en las condiciones de la reacción, o los grupos funcionales que podrían participar en las reacciones están presentes en forma protegida cuando sea necesario, y la eliminación de dichos grupos protectores se completa en etapas apropiadas mediante métodos conocidos por las personas versadas en el tema Se pueden preparar otros compuestos de fórmula (I) a partir de otros compuestos de fónnula (I) mediante la elaboración de los grupos funcionales presentes. Dichas elaboraciones incluyen las siguientes, entre otras reacciones de hidrólisis, reducción, oxidación, alquilación, acilación, estepficación, amidación y deshidratación. Dichas transformaciones en algunas cosas podrían exigir el uso de grupos protectores mediante los métodos divulgados en T. W Greene y P G M Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley New York, (1999), que se incorporan por referencia a este documento. Tales métodos se iniciarían después de la síntesis del compuesto deseado o en algún otro lugar de la vía de síntesis, como sería evidente para las peisonas veisadas en el tema.
Método general A. Los compuestos de la invención de Fónnula 5, donde Z y E se han definido anteriormente, se pueden preparar convenientemente según una secuencia de reacciones que se muestra en el Método general "A" De esta forma, la amidina o guamdina 1 y el ß-cetoéster 2 se obtienen a través de fuentes comerciales o las personas versadas en el tema pueden sintetizarlos de acuerdo con procedimientos publicados (amidina 1. Granik y col. Russ Chem Rev. 1983, 52, 377-393, jS-cetoéster 2 Tabuchi, H y col Synlett 1993, (9), 651 -2) La amidina o guanidina 1 se tratan con, j3-cetoéster 2 en un disolvente mixto a reflujo, tal como alcohol y tolueno o benceno, obteniéndose la pipmidinona que es el Intermediario 3. El alcohol típicamente es de bajo peso molecular tal como etanol, isopropanol, «-propanol, «-butanol, ¿ss-butanol o /-butanol El Compuesto 3 se trata con un agente de cloración como el oxicloruro fosforoso, cloruro de tionilo o pentacloruro fosforoso, obteniéndose la cloropirimidina que es el Intermediario 4. El Intermediario 4 se hace reaccionar con un nucleófilo de fórmula NHR'Z en un disolvente a reflujo como alcohol, agua, DMF, DMA, acetonitrilo, acetona, dioxano o DMSO, obteniéndose el compuesto de la invención de fórmula 5 [fórmula (I), en donde R2a es H]. Tales reacciones también se pueden efectuar en una mezcla fundida exenta de disolventes o en un disolvente catalizado por ácidos como el HCl, H2SO4 o bases tales como las siguientes, entre otras: trietilamina, Cs2CO3, K2CO3, Na2CO3, K3PO4, Na3PO4, NaOH, KOH, NaH, NaNH2, KN?2, o un alcóxido de sodio o potasio o l,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Los compuestos de la invención de Fórmula 5a [(I) en donde R2a es Cl, Br o I] se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula 5 por halogenación con Cl2, Br2, o I2. Los compuestos de la invención de Fórmula 5a [(I) en donde R2a es F] se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (I) en donde R2a es Cl, Br o I, mediante una reacción de sustitución núcleo fílica que usa una fuente de fluoruro, por ej., KF.
Método general A NHR1Z 5a 5 Método general B: Los compuestos de Fórmula 5, donde R , ?', R2, Z y E se han definido anteriormente, también se pueden preparar a través de una secuencia alternativa de reacciones que se bosqueja en el Método general "B" a continuación. De esta forma, la dicloropirimidina 8, que se puede conseguir en el mercado o puede sintetizarse por personas versadas en el tema según procedimientos publicados (Bagli, J. y col., J. Med. Chem. 1988, 31(4), 814-23), se hace reaccionar con un nucleófilo de fórmula NHR'Z en un disolvente como alcohol, agua, DMF o DMSO, obteniéndose el Intermediario 9. Tales condensaciones también se pueden efectuar en un disolvente catalizadas por un ácido como HCl, H2SO4 o una de las bases antedichas El Compuesto 9 se hace reaccionar con un ácido borónico o un éster de ácido borónico de fórmula E-B(OR')2 en donde R' es H, alquilo o dos R' pueden formar un anillo, en condiciones estándares de acoplamiento de Suzuki (tales como Pd(PPh3)4 o PdCl2(dppf) CH2C12 /base/disolvente), obteniéndose el compuesto de la invención 5 Método general B 9 5 R' = H, alquilo, o dos R' pueden formar un anillo Método general C: Los compuestos de la invención de Fónnula 5 donde R1, R2 y E se han definido anteriormente, y Z, L' se definen a continuación, también se pueden preparar a través de una secuencia alternativa de reacciones que se bosqueja en el Método general "C" a continuación De esta forma, el Intermediario 4 se hace reaccionar con un nucleofilo de fórmula 6 en las condiciones antedichas (Método general A), obteniéndose el Intermediario 10 El Compuesto 10 se trata con un intermediario aromático de fórmula 7 en un disolvente aprótico y una base (tal como las bases del Método general A), obteniéndose los compuestos de la invención de fórmula 5 Método general C 10 X = X = halógeno, OTf, OMs, OTs L' = 0, NR5 Método general D: Los compuestos de la invención de fónnula 13 donde R1, R y Z se han definido anteriormente, y RD es G2, G12, G23, G24, G30, o bencilo, también se pueden preparar a través de una secuencia de reacciones como se indica en el Método general "D" a continuación. Por lo tanto, la desmetilación del Intermediario 11 (Método general A o B o C) en condiciones estándares (tales como BBr3, Me3SiI, AlC^/EtSH etc.) proporciona el intermediario 12. Posteriormente, el compuesto 12 se puede someter a una alquilación, acilación, o sulfamilación para introducir el sustituyente R y proporcionar el compuesto de fórmula 13. Se pueden usar condiciones de reacción estándares para estas transformaciones, es decir, un reactivo de fórmula R -halógeno en presencia de una base. Además, la O-alquilación se puede lograr mediante una reacción de Mitsunobu (es decir, DEAD/PPI13), obteniéndose el compuesto de la invención 13 en donde RD es alquilo.
Método general D Método general E: Los compuestos de la invención de Fonnula 16 y 17 donde R , R , G, G", m, n, y E se han definido anteriormente, y M' es CH o N, se pueden preparar a través de una secuencia de reacciones que se muestra en el Método general "E" a continuación. De esta forma, el grupo ciano del intermediario 14 se puede hidrohzar y el acido carboxíhco resultante se puede acoplar con una amina como NHR2 R , una piperdina, o morfolina, en condiciones estándares, obteniéndose el compuesto 16 en donde GE ' es G21, G25 o G26 El compuesto de la invención 17 se puede preparar por reducción de la amida 16 con L1AIH4 o BH3, seguida opcionalmente de una sulfonilación o acilación. Alternativamente, el compuesto 17 se puede preparar por alquilacion o aminación reductiva de la amina 15, que se prepara por reducción de 14 por un agente reductor como H2/Pd sobre C en acido acético Método general F 14 15 1 . hidrólisis opcional alquilación, 2 acoplamiento con amina acilación o sulfonilación 1 reducción 2 opcional acilación o sulfonilacion donde GE"1 = G21 , G25, G26 17 16 donde G E-2 G9 (a = 1 ), G10 (b =1 ) , G11 , G33 (g = 1 ), G34 (? = 1 ), G35 0 = 1 ), or G36 (k = 1 ) Método general F: Los compuestos de la invención de Fórmula 17b se pueden preparar por desplazamiento del sustituyente halógeno en el compuesto de fórmula 17a con un nucleófilo azufre, nitrógeno u oxígeno, representado por G "'-H, por ejemplo, un tiol, amoníaco, una monoalquilamina o dialquilamina, agua o un alcohol opcionalmente sustituido, en presencia opcionalmente de una base como la trietilamina, CS2CO3, K2CO3, Na2CO3, K3PO4, Na3PO4, NaOH, KOH, NaH, NaNH2, KNH2, o un alcóxido de sodio o potasio o l,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Así se preparan los compuestos de Fórmula (I) donde GF_I se selecciona entre G2, G3, G8, G16, G17, G22, G23 y G24. Además, los compuestos de Fórmula 17c se pueden preparar por acilación o sulfonilación de los compuestos de Fórmula 17b donde se puede reemplazar por lo menos un H, usando reactivos apropiados como haluros de acilo o haluros de alquilsulfonilo, generalmente en presencia de una base. Así se preparan los compuestos de fórmula (I) donde G , F-"2 se selecciona entre G12, G29, G30 y G31.
Método general F 17a base 17 b Métodos generales (a-e) para preparar el intermediario NHR Z Método a: Los compuestos de fórmula 18, donde M, G, G", m y n se han definido anteriormente, M' es independientemente CH o N, y L' es O o NR5, se pueden preparar convenientemente como se indica en el Método a, a continuación. Generalmente, el intermediario 18 se puede preparar por una reacción de sustitución aromática del intermediario 7 y del intermediario 6 De esa forma, la anilina o aminopipdina 6 se tratan con un intermediario aromático de fórmula 7 en un disolvente aprotico como DMF, DMA, acetonitplo, acetona, dioxano o DMSO y una base, obteniéndose el intermediario de fonnula 18 (cuando X = OTf, OMs, OTs ver ref Sammes, P y col J Chem Soc Per n Trans 1, 1988, (12), 3229-31) Los compuestos de formula 18a se pueden obtener mediante aminacion reductiva de 18 con un aldehido en condiciones de aminación reductiva como NaBH4, NaBH3CN o NaBH(OAc)3 Método a 18 ammacion reductiva 18a Método b Alternativamente, los compuestos de formula 18b, en que M, G, G", m y n se han definido anteriormente, M' es independientemente CH o N, y L' es O, NRS o CH2, se pueden preparar convenientemente como se indica en el Método b a continuación De esa fopna, el intermediario aromático de formula 20 se desprotona con una de las bases antedichas o con LDA, «-BuLi, /-BuLi en un disolvente api ótico, seguido de una reacción con el intermediario 19, obteniéndose el intermediario de fonnula 21 Las personas versadas en el tema pueden reducir el grupo nitro del compuesto 21 de acuerdo con procedimientos publicados tales como por hidrogenacion catalítica, Fe/HOAc y SnC ;, obteniéndose el intermediario 18b Método b 19 20 21 reducción 18b Método c: El compuesto de anilina 4-sust?tu?da de fórmula 25, 26 y 27 donde G, G". m y n se han definido anteriormente, P' es un grupo protector, M" es independientemente CH o N, y Rd es H o (C?-C )alqu?lo, se puede preparar a través de una secuencia de reacciones según se bosqueja en el Método c a continuación De esa forma, el intermediario 22 se trata con cloruro de acilo 23 en condiciones de acilación de Fpedel-Crafts (ácido de Lewis tal como AlCl3), obteniéndose el intermediario de fórmula 24 El compuesto 24 se puede convertir en la anilina 25 a través de la reacción de Gpgnard con R6MgBr o reducción con L?AlH4 seguida de la desprotección La anilina 26 se puede obtener por reducción del grupo carbonilo de 24 mediante métodos tales como los siguientes, entre otros N2H4/OH , Pd/C/H2, Et3S?H/ác?do de Lewis, o NaBH4/ác?do de Lewis (ver ref Ono, A y col , Synthesis, 1987, (8), 736-8), o alternativamente por formación de un ditiano y su posterior desulfuración con Níquel Raney En algunos casos, la desprotección de la anilina puede ser necesaria para obtener 26. Al desproteger el grupo amino del compuesto 24, la anilina que es el intermediario 27 también se puede obtener R°MgBr Método c (cuando R = alquilo) p1 = grupo protector Método d: Los compuestos de anilina 3-sustituida 30, 30a y 31 donde G, G", m y n se han definido anteriormente, M' es independientemente CH o N, y R6 es H o ( - C3)alquilo, se pueden preparar convenientemente a través de una secuencia de reacciones como se indica en el Método d a continuación. De esa forma, la nitración del intermediario 28 a través de condiciones estándares de nitración que usan los siguientes, entre otros: HNO /H2SO o NaN?3/HCl, proporciona el intermediario 29. La reducción de 29 con un agente reductor como SnCl2, Fe/HOAc, o hidrogenación catalítica proporciona la anilina 30. Además, el compuesto 29 se puede convertir en la anilina 30a mediante tratamiento con R MgBr o reducción con LiAlH seguida de las condiciones de reducción antedichas. La anilina 31 se puede obtener por reducción del grupo carbonilo mediante métodos que incluyen los siguientes, entre otros: N2H4/NaOH, Pd-C/H2, Et SiH/ácido de Lewis, o NaBH4/ácido de Lewis (ver ref. Ono, A. y col., Synthesis, 1987, (8), 736-8), o alternativamente por formación de ditiano y una posterior desulfuración con Níquel Raney.
En algunos casos, puede ser necesario reducir el grupo nitro mediante uno de los métodos antedichos para obtener la anilina 31.
Método d 1 R6MgBr (cuando R6 = alquilo) reducción or M' = independientemente CH o N L?AIH4 (cuando R = H) 2 reducción Método e: Los compuestos de fórmula 36 y 37 donde M, G, G", m, n, R10 y R1 1 se han definido anteriormente y Re es G2, G16, G23, y G24, se pueden preparar convenientemente a través de la secuencia de reacciones que se indica en el Método e a continuación. De esa forma, el intermediario piridina 32 se oxida con un reactivo como m-CPBA, H2O2, CH3C(O)OOH, o CF3C(O)OOH, formándose el /V-óxido, seguido de una cloración con un agente de cloración como el oxicloruro fosforoso, cloruro de tionilo o pentacloruro fosforoso, obteniéndose la cloropiridina 33. El compuesto 33 se puede convertir en la anilina 36 por tratamiento con alcohol en presencia de una base como NaH, seguido de una reducción del grupo nitro con un agente reductor tal como SnC ;, Fe/H+, o hidrogenación catalítica. El tratamiento del compuesto 33 con una amina HNR10Rp seguido de una reducción del grupo nitro del compuesto 34 resultante con los reactivos antedichos proporciona el compuesto 37.
Método e HRe, base reducción Re = G2, G 16, G23, G24 Los métodos descritos anteriormente permiten preparar los compuestos de la invención Los siguientes ejemplos específicos se presentan con el fin de ilustrar adicionalmente la invención descrita en este documento, pero no deben de manera alguna interpretarse como limitantes del alcance de la invención Abreviaturas y acrónimos Una lista amplia de las abreviaturas utilizadas por químicos orgánicos de habilidades normales en la técnica aparece en el primer número de cada volumen de Journal of Organic Chemistry, esta lista típicamente se presenta en una tabla titulada Standard List of Abbreviations Las abreviaturas en dicha lista y todas las abreviaturas utilizadas por químicos orgánicos de habilidades normales en la técnica se incorporan por referencia a este documento Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 67a Ed , 1986-87 Concretamente, cuando se usan las siguientes abreviaturas en esta divulgación, tienen el siguiente significado. 2X dos veces 3X tres veces AlMe tpmetilaluminio Boc /-butoxicarbonilo >7-BuL? butil-htio í-BuOK í-butóxido de potasio cale calculado Cehte® agente de filtración a través de tierra de diatomeas, marca registrada de Cehte Corp. CD3OD metanol-í 4 CKC\3-d cloroformo-f/ d doblete DBU l ,8-d?azob?c?clo[5 4 0]undec-7-eno DCC diciclohexilcarbodnmida DEAD azodicarboxilato de dietilo DIBAH hidruro de dnsobutilaluminio DIEA dusopropiletilamina DMA dimetilacetamida DMAP 4-d?met?lam?nop?pd?na DME dimetoxietano DMF ¿V,/V-d?met?lformam?da DMSO dimetilsulfóxido DMSO-¿ d?met?lsulfóx?do-rf6 EDCl clorhidrato de l-(3-d?met?lam?noprop?l)-3-et?lcarbodnm?da EtSH etanotiol EtOAc acetato de etilo EtOH etanol Et3S?H tpetilsilano h hora u horas HATU hexafluorofosfato de c -(7-azabenzotr?azol- l -?l)-?^,/V,?/",?^'-tetrametiluronio Hex hexanos ? NMR resonancia magnética nuclear de protones HOAc ácido acético HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento LC-MS cromatografía líquida / espectrometría de masas LDA dusopropilamida de litio LiHMDS hexametildisilazida de litio m multiplete m-CPBA ácido 3-cloroperox?benzo?co MeOH metanol min minuto o minutos Me3S?I yoduro de tnmetilsihlo MS ES espectrometría de masas con rocío de electrones NaBH(OAc)3 tpacetoxiborohidruro de sodio OMs O-metansulfonilo (mesilato) OTs O- -toluensulfononilo (tosilato) OTf O-tpfluoroacetilo (tpflilo) Pd/C paladio sobre carbón Pd2(dba)3 tps(d?benc?hdenacetona)d?palad?o(0) Pd(PPh3)4 tetrak?s(tnfen?lfosfina)palad?o(0) PdCl2(dppf) CH2C12 complejo de [l , r-b?s(d?fen?lfosfino)ferroceno]d?cloropalad?o(II) con diclorometano RT tiempo de retención ta temperatura ambiente R? factor de retención en TLC s singulete t tpplete TFA ácido tpfluoroacético THF tetrahidro furano TLC cromatografía en capa delgada Procedimientos analíticos generales La estructura de compuestos representativos de esta invención se han confirmado mediante los siguientes procedimientos Se obtuvieron espectros de masas por impacto de electiones (EI-MS) con un espectrómetro de masas Hewlett Packard 5989A equipado con un cromatógrafo de gases Hewlett Packard 5890 con una columna J & W DB-5 (revestimiento 0,25 µM, 30 m x 0,25 mm) La fuente de iones se mantuvo a 250 °C y los espectros se leyeron desde 50-800 amu a 2 segundos por barrido Se obtuvieron espectros de masa por electrospray luego de cromatografía líquida de alta presión (LC-MS) mediante (A) Un aparato HPLC Hewlett-Packard 1 100 equipado con una bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable fijado en 254 nm, una columna YMC pro C- 18 (2 * 23 mm, 120A), y un espectrómetro de masas con trampa de iones marca Fumigan LCQ con ionización por electrospray Los espectros se leyeron a 120-1200 amu utilizando un tiempo de iones variable según el numero de iones en la fuente Los eluyentes fueron A acetonitplo al 2% en agua con TFA al 0,02% y B agua al 2% en acetonitplo con TFA al 0,018%o Se usa un gradiente de elución desde 10%> B hasta 95%o B a lo largo de 3,5 min a una velocidad de flujo de 1,0 ml/mín con una retención inicial de 0,5 min y una retención final con 95% B de 0,5 min La duración total de la corrida es 6,5 min o bien (B) Un sistema HPLC Gilson equipado con dos bombas Gilson 306, un muestrador automático Gilson 215, un detector de conjunto de diodos Gilson, una columna YMC Pro C-18 (2 * 23 mm, 120 A), y un espectrómetro de masas de cuadrupolo único Micromass LCZ con ionización electrospray de tipo z-spray Los espectros se leyeron a 120-800 amu a lo largo de 1,5 segundos Los datos del Detector de Dispersión de Luz Evaporativa (ELSD o Evaporative Light Scattering Detector) se adquieren en un canal analógico Los eluyentes eran A acetonitplo al 2%> en agua con TFA al 0,02%> o B- agua al 2% en acetonitnlo con TFA al 0,018% Se usa un gradiente de elución entre 10%> B hasta 90% B a lo largo de 3,5 min a una velocidad de flujo de 1 ,5 mL/mín con una retención inicial de 0,5 min y una retención final con 90%> B de 0,5 min La duración total de la corrida es 4,8 min Se usa una válvula adicional para altemai la columna y para regenerar la columna La espectrometría NMR unidimensional de rutina se realiza con espectrómetros Varian Mercury-plus de 400 MHz. Las muestras se disuelven en disolventes deuterados obtenidos de Cambridge Isotope Labs, y se transfieren a tubos para NMR Wilmad de 5 mm de DI. Los espectros se obtienen a 293 K. Los desplazamientos químicos se registran en la escala de ppm y se usan como referencia las correspondientes señales de los disolventes, tales como 2,49 ppm para DMSO-£ 6, 1-93 ppm para CD3CV-rfj, 3,30 ppm para CD3OD, 5,32 ppm para CT^CL-rf? y 7,26 ppm para CHCAd para espectros de ?.
Método general de purificación por HPLC Se lleva a cabo la cromatografía preparativa HPLC de fase reversa, con un sistema Gilson 215, típicamente con una columna YMC Pro-C18 AS-342 (150 * 20 mm DI). Típicamente, la fase móvil usada es una mezcla de (A) H2O con TFA al 0,1%) , y (B) acetonitrilo. Un gradiente típico es: Ejemplos experimentales Preparación de intermediarios amina de cloropirimidina Intermediario 1A: Preparación de 4-cloro-6-fenilpirimidin-2-amina Una suspensión de carbonato de guanidina (3,60 g; 20 mmol) en etanol (120 ml) y tolueno (20 ml) se somete a reflujo bajo nitrógeno durante 1 h; en ese intervalo se eliminan unos 50 ml de disolvente por destilación. Después de enfriar la mezcla hasta 45 °C, se agrega 3-oxo-3-fenilpropanoato de etilo (7,68 g; 40 mmol) y la solución se calienta a reflujo durante la noche. El producto deseado precipita en forma de un sólido blanco durante la reacción. Se agrega agua (50 ml) a la reacción y la mezcla se somete a reflujo durante 30 minutos adicionales. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se neutraliza con HCl 1 N y se coloca en el refrigerador durante 6 h. El sólido se separa por filtración, se lava con agua y después con éter y se seca a 60 °C al vacío, obteniéndose el producto en forma de un sólido blanco (6,45 g; 86%). MS ES: 188 (M+H)+, cale. 188; RT = 0,91 min; TLC (CH2C12/ NH3 2 M en MeOH 95/5) R, = 0,10. Una mezcla del producto anterior (6,0 g; 32 mmol) y POCI3 (100 ml) se calienta a reflujo durante 1 h. La mayoría del POCI3 se elimina al vacío y el residuo se diluye con EtOAc y se vierte sobre una mezcla de hielo y solución saturada de NaHC?3 . La capa acuosa se extrae con EtOAc y la combinación de capas orgánicas se lava con salmuera, se seca (Na2SO4) y se concentra. El concentrado orgánico impuro se recristaliza con EtOAc/éter, obteniéndose el producto 1A en forma de un polvo blanquecino (2,8 g; 43%>). MS ES: 206 (M+H)"\ cale. 206; RT = 2,49 min; TLC (CH2C12/ NH3 2 M en MeOH 95/5) R, = 0,72. (Referencia 1 : H. L. Skulnick, S. D. Weed, E. E. Edison, H. E. Reñís, W. Wierenga, y D. A. Stringfellow, J. Med. Chem. 1985, 28, 1854-1869).
Intermediario IB: Preparación de 4-cloro-6- (2-furil) pirimidin-2-amina La (2-furil) pirimidin-2-amina que es el intermediario I B se prepara mediante un método análogo al descrito para 1A, a partir de carbonato de guanidina y 3-(2-furil)-3-oxopropanoato de etilo. MS ES: 196 (M+H)+, cale. 196, RT = 2,13 min.
Intermediario 1C: Preparación de 4-cloro-6- (3-furil) pirimidin-2-amina La (3-furil) pirimidin-2-amina que es el intermediario 1C se prepara mediante un método análogo al descrito para 1A, a partir de carbonato de guanidina y 3-(3-furil)-3-oxopropanoato de etilo. MS ES: 196 (M+H)+, cale. 196, RT = 2,04 min.
Intermediario ID: Preparación de 4-cloro-6-(2-tienil) pirimidin-2-amina Paso 1 : Preparación de 3-oxo-3- (2-tienil) propanoato de etilo Una solución de 2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona (12 g; 83,26 mmol) y ácido tiofeno-2-carboxílico (8,97 g; 70,0 mmol) y DMAP (17, 10 g; 140 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) se enfría en un baño de hielo y se trata con una solución de DCC (15,88 g; 76,96 mmol) en cloruro de metileno (50 ml). La reacción se revuelve a temperatura ambiente durante 2 h. El precipitado resultante se filtra y el filtrado se concentra y se vuelve a disolver en EtOH (400 ml). A esta solución se agrega ácido p-toluensulfónico (32 g) y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 1 h. El disolvente se elimina al vacío, obteniéndose el concentrado orgánico impuro que se disuelve en acetato de etilo (1000 ml) y se lava con agua (300 ml). La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml), ácido clorhídrico 1 N (200 ml), solución acuosa saturada de cloruro de sodio; se seca (Na2SO4) y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 0-7% en hexano), obteniéndose el producto deseado en forma de un aceite incoloro (3,67 g; 27%). MS ES 199 (M+H)\ cale. 199; RT = 2,12 min; TLC (acetato de etilo al 25%> en hexano) Rt = 0,50. Paso 2: Preparación del compuesto del título (2-tienil) pirimidin-2-amina ID Se prepara (2-tienil) pirimidin-2-amina ID mediante un método análogo al descrito para 1A, a partir de carbonato de guanidina y 3-oxo-3-(2-tienil) propanoato de etilo. MS ES: 212 (M+H), cale. 212, RT = 2,42 min; TLC (20% EtOAc-80% hexano): R, = 0,29.
Intermediario 1E: Preparación de 4-cloro-6-(3-metoxifenil)pirimidin-2-amina Paso 1: Preparación de 3-oxo-3-(3-metoxifenil) propanoato de etilo Este material se prepara mediante un método análogo al descrito en la síntesis de 3-oxo-3-(2-tienil)propanoato de etilo para preparar ID, a partir de 2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona y ácido 3-metoxibenzoico. Paso 2: Preparación del compuesto del título 1E se prepara por un método análogo al descrito en 1A, a partir de carbonato de guanidina y 3-oxo-3-(3-metoxifenil) propanoato de etilo.
Intermediario 1F: Preparación de 4-cloro-6-(4-metoxifenil)pirimidim?-2-amina Paso 1 : Preparación de 3-oxo-3-(4-metoxifenil) propanoato de etilo Este material se prepara mediante un método análogo al descrito en la síntesis de 3- oxo-3-(2-tienil)propanoato de etilo para preparar ID, a partir de 2,2-dimetil-l,3-dioxano- 4,6-diona y ácido 4-metoxibenzoico. Paso 2: Preparación del compuesto del título 1F se prepara por un método análogo al descrito en 1A, a partir de carbonato de guanidina y 3-oxo-3-(4-metoxifenil) propanoato de etilo.
Intermediario 1G: Preparación de 4-cloro-6-[4-(trifluorometil) fenil] pirimidip-2- amina Paso 1: Preparación de 3-oxo-3-[4-(trifluorometil) feniljpropanoato de etilo Este material se prepara mediante un método análogo al descrito en la síntesis de 3-oxo-3-(2-tienil)propanoato etilo para preparar ID, a partir de 2,2-d¡metil-l,3-dioxano-4,6-diona y ácido 4-(trifluorometil)benzoico. Paso 2: Preparación del compuesto del título Este material se prepara mediante un método análogo al descrito en 1A, a partir de carbonato de guanidina y 3-oxo-3-[4-(trifluorometil) fenil]propanoato.
Intermediario 1H: Preparación de 4-cloro-6-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina Paso 1 : Preparación de 3-(4-fluorofenil)-3-oxopropanoato de etilo Este material se prepara mediante un método análogo al descrito en la síntesis de 3-oxo-3-(2-tienil)propanoato de etilo para preparar ID, a partir de 2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona y ácido 4-fluorobenzoico. Paso 2: Preparación del compuesto del título 1H se prepara por un método análogo al descrito en 1A, a partir de carbonato de guanidina y el producto del Paso 1 , 3-(4-fluorofenil)-3-oxopropanoato de etilo.
Preparación de intermediarios de anilina sustituida Intermediario 2A: Preparación de {4-[(2-etilpiridin-4-il) oxi] fenil} amina A una solución a -78 °C de diisopropilamina ( 12,1 ml; 86,2 mmol) en THF (20 ml) se agrega una solución de «-BuLi en hexanos (1,60 M; 26,9 ml; 43,0 mmol) gota a gota a lo largo de 5 min. La mezcla se revuelve durante 30 min, luego se agrega lentamente una solución de 4-cloro-picolina (5,00 g; 39,2 mmol) en THF (20 ml) a lo largo de 30 min. La mezcla de reacción se entibia hasta -60 °C y se revuelve durante 30 min. Después se agrega una solución de yoduro de metilo (2,44 ml; 39,2 mmol) en 10 mi THF a lo largo de 20 min. La reacción se revuelve durante 30 min a -60 °C y 1 ,5 h a -30 °C. Para detener la reacción, la mezcla se vierte en salmuera fría. La mezcla se extrae con diclorometano. La combinación de capas orgánicas se seca (sulfato de sodio) y se concentra. El residuo se destila al vacío (10 mm Hg, 70-80 °C), obteniéndose 5 g de una mezcla 4,5:1 de la 2-etil-4-cloropiridina deseada y el análogo isopropilo. Una solución bien revuelta y desgasificada de í-BuOK (5,43 g; 44,5 mmol), 4-aminofenol (4,16 g; 38,2 mmol) y 2-etil-4-cloropiridina (4,5 g; 32 mmol, contiene el análogo isopropilo al 20%o) en dimetilacetamida (100 ml) se calienta a 100 °C durante 30 h. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo se somete a partición entre diclorometano (200 ml) y NaOH 0,1 N (200 ml). La fase orgánica se lava con NaOH 0,1 N, se seca (Na SO4) y se concentra al vacío. El aceite impuro se purifica por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 20% hasta EtOAc al 60% en hexanos), obteniéndose 3,22 g del compuesto etilo deseado 2A y 465 mg del análogo isopropilo. MS ES: 215 (M+H)+, cale. 215, RT = 0,19 min.
Intermediario 2B: Preparación de {4-[(2-metiIpiridin-4-il) oxi] fenil} amina Se prepara {4-[(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil } amina (2B) mediante un método análogo al descrito para la 4-(3-aminofenoxi) piridina-2-carboxamida (2C), a partir de • 4-aminofenol y 4-cloro-2-metilpiridina, MS ES: 201 (M+H)+, cale. 201, RT = 1,01 min.
Intermediario 2C: Preparación de 4-(3-aminofenoxi) piridina-2-carboxamida Se suspenden 3-aminofenol (18,12 g; 0,17 mmol) y í-butóxido de potasio (12,07 g; 0,17 mmol) en /V,yV-dimetilformida (350 ml) y se revuelve la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se agrega 2-amido-4-cloropiridina (20 g; 0,13 mmol) y la mezcla se revuelve a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se somete a partición entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. La combinación de capas orgánicas se seca (Na2SO4) y se evapora hasta sequedad. El sólido impuro de color beige se recristaliza con acetato de etilo, obteniéndose 10,5 g (27%) del producto deseado 2C. MS ES: 230 (M+H)+, cale. 230, RT = 1,29 min.
Intermediario 2D: Preparación de 4-(3-aminofenoxiamino] fenoxi)-7V-metil-piridi?p?a-2- carboxamida Se prepara la anilina 2D mediante un procedimiento descrito en WO 00/42012 (Bayer Corporation, ?-Carboxyaryl Substitued Diphenyl Ureas as RAF kinase Inhibitors), a partir de 3-aminofenol y 4-cloro-2-(/V-metilamido)piridina. MS ES: 244 (M+H)+, cale. 244, RT = 1,51 min.
Intermediario 2E: Preparación de {4-[(3, 5-difluoropiridin-4-il) oxi] fenil} amina Se prepara la {4-[(3, 5-difluoropiridin-4-il) oxi] fenil } amina (2E) mediante un método análogo al descrito para la 4-(3-aminofenoxi) piridina-2-carboxamida (2C), a partir de 4-aminofenol y 3, 4, 5-trifluoropiridina, MS ES: 223 (M+H)+, cale. 223, RT = 0,50 min.
Intermediario 2F: Preparación de 4-(4-aminofenoxi)-yV-metilpiridina-2-carboxamifida Se prepara 4-(4-aminofenoxi)-/V-metilpiridina-2-carboxamida (2F) mediante un procedimiento descrito en WO 00/42012 (Bayer Corporation, ?-Carboxyaryl Substitued D?henyl Ureas as RAF kinase Inhibitors), a partir de 4-aminofenol y 4-cloro-2-(?r- metilamido)piridina MS ES: 244 (M+H)+, cale. 244, RT = 1 ,16 min.
Intermediario 2G: Preparación de 4-(4-amino-3-fluorofenoxi) piridina-2-carboraitrüo Se prepara 4-(4-amino-3-fluoro fenoxi) piridina-2-carbonitrilo (2G) mediante un método análogo al descrito para la 4-(3-aminofenoxi) piridina-2-carboxamida (2C), a partir de 4-amino-3-fluoro fenol y 4-cloro-2-cianopiridina, MS ES: 230 (M+H)+, cale. 230, RT = 2,85 min.
Intermediario 2H: Preparación de 4-(4-amino-2-fiuorofenoxi) piridina-2-carbonitrilo Se prepara 4-(4-amino-2-fluorofenoxi) piridina-2-carbonitrilo (2H) mediante un método análogo al descrito para la 4-(3-aminofenoxi) piridina-2-carboxamida (2C), a partir de 4-amino-2-fluorofenol y 4-cloro-2-cianopiridina. MS ES: 230 (M+H)+, cale. 230, RT = 2, 18 min.
Intermediario 21: Preparación de 4-(4-aminofenox¡) piridina-2-carbonitrilo Se prepara 4-(4-amino fenoxi) piridina-2-carbonitrilo (21) mediante un método análogo al descrito para la 4-(3-aminofenoxi) piridina-2-carboxamida (2C), a partir de 4-amino fenol y 4-cloro-2-cianopiridina, MS ES: 212 (M+H)+, cale. 212, RT = 1 ,23 min.
Intermediario 2J: Preparación de {3-fluoro-4-[(2-metilpiridin-4-il)oxi]fenil}-ami?na Se prepara {3-fluoro-4-[(2-metilpiridin-4-il)oxi]feniU-amina (2J) mediante un método análogo al descrito para la 4-(3-aminofenoxi) piridina-2-carboxamida (2C), a partir de 4-amino-2-fluorofenol y 4-cloro-2-cianopiridina, MS ES: 219 (M+H)+, cale. 219, RT 1 ,07 min.
Intermediario 2K: Preparación de [4-(4-metoxifenoxi) fenil] amina Se suspenden l-fluoro-4-nitrobenceno (7,76 g; 55,0 mmol) y carbonato de potasio (12,0 g; 86,8 mmol) en DMF anhidro (100 ml) y la mezcla se revuelve a 125 °C durante 2 h. Se agrega 4-metoxifenol (6,21 g; 50,0 mmol) y la mezcla se revuelve enérgicamente a 125 °C durante 4 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte sobre agua con hielo (1000 ml) y se revuelve enérgicamente durante 30 min. El sólido amarillo resultante se aisla por filtración con ayuda de vacío y se lava con agua, obteniéndose 1 1 ,7 g del intermediario nitro que se seca al vacío durante la noche. Este intermediario nitro (8,00 g; 32,6 mmol) se suspende en etanol (180 ml) y se agrega a un matraz cargado con Pd al 10%> en C (0,35 g). La mezcla de reacción se purga con gas hidrógeno tres veces y luego se revuelve a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante la noche. El catalizador se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El precipitado resultante se aisla por filtración con ayuda de vacío, obteniéndose un producto sólido blanco (6,76 g; 96%). MS ES 216 (M+H)+, cale. 216, RT = 1,24 min; TLC (acetato de etilo al 25% en hexano) Rt- = 0, 18.
Intermediario 2L: Preparación de 4-[4-amino-3-(trifluorometil)fenoxi] piridina-2-carbonitrilo Este material se prepara mediante un método análogo al descrito para la preparación de 2C, a partir de 4-amino-3-(trifluorometil) fenol y 4-cloro-2-cianopiridina.
Intermediario 2M: Preparación de {4-[(2-metilpirimidin-4-il)oxi]fenil}amina Este material se prepara mediante un método análogo al descrito para la preparación de 2C, a partir de 4-amino-fenol y 4-cloro-2-metilpirimidina.
Intermediario 2N: Preparación de 4-(4-aminofenoxi)-N-(2-{[íer-butil(dimetil)silñl]oxi} etil)piridina-2-carboxamida Se prepara 4-(4-aminofenoxi)-A(2- ([/er-butil(dimetil)silil]oxi}etil)piridina-2-carboxamida mediante un método análogo al descrito para la 4-(3-aminofenoxi) piridina-2-carboxamida (Intermediario 2C), a partir de 4-aminofenol y N-(2- j[íer-butil(dimetil)silil] oxi}etil)cloropiridina-2-carboxamida MS ES: 388 (M+H)\ cale. 388, RT = 3,60 min.
Intermediario 2O: Preparación de 4-(4-fluoro-bencil)-fenilamina Paso 1. Preparación de (4-fluoro-fenil)-(4-nitrofenil)-metanona A una solución de 4-nitrocloruro de benzoílo (2,3 g; 13 mmol) en nitroetano (20 ml) se agrega cloruro de aluminio (3,5 g; 26 mmol) seguido de fluorobenceno (1,2 ml; 13 mmol). La mezcla se revuelve a temperatura ambiente durante 4 h, y luego la reacción se detiene cuidadosamente con HCl 6 M. La mezcla de reacción se lava con solución acuosa diluida de NaOH y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra al vacío, obteniéndose el producto impuro en forma de un sólido amarillo claro. El sólido se purifica por recristalización con hexanos, obteniéndose (4- fluoro- fenil)- (4-nitrofenil)-metanona (2,0 g; 65%). ? NMR (CRC -d) d 8,41-8,32 (m, 5H); 7,90 (m, 1H); 7,84 (m, l H); 7,20 (m, 1H).
Paso 2. Preparación de l-fluoro-4(4-nitrobencil)benceno A una solución de (4-fluoro-fenil)-(4-nitrofenil)-metanona (2,0 g; 8,2 mmol) en diclorometano (16 ml) a 0 °C se agrega ácido trifluorometansulfónico (1,4 ml; 16 mmol) en diclorometano (16 ml). Después se agrega una solución de trietilsilano (2 ml; 12 mmol) en diclorometano (16 ml), gota a gota, produciéndose una reacción exotérmica. Después de 5 min, se agrega una cantidad adicional de ácido trifluorometansulfónico (1,4 ml; 16 mmol), seguido de trietilsilano (2,0 ml; 12 mmol). La mezcla de reacción se revuelve a temperatura ambiente durante 2 h, después se vierte sobre una solución saturada fría de bicarbonato de sodio y se extrae varias veces con diclorometano. La combinación de extractos orgánicos se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. Se purifica por cromatografía en columna, usando como eluyente acetato de etilo al 0- 10% en hexanos. Se obtiene el producto deseado en forma de un sólido blanco (260 mg; 14%,). ? NMR (CHC -cT) d 8,14 (m, 2H); 7,31 (m, 2H); 7,12 (m, 2H); 7,01 (m, 2H); 4,06 (s, 2H). Paso 3. Preparación del compuesto del título A una solución del producto preparado en el Paso 2 (260 mg; 1,1 mmol) en etanol (4 ml) y agua (1 ,2 ml) se agrega hierro en polvo ( 188 mg; 3,40 mmol) y cloruro de amonio (36 mg; OJO mmol). La reacción se revuelve a 85 °C durante 2 h, se enfría hasta temperatura ambiente, y se filtra a través de Celite®. El filtrado se concentra y luego se diluye en diclorometano, se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. La combinación de capas orgánicas se concentra al vacío, obteniéndose 4-(4-fluoro-bencil)-fenilamina en forma de un aceite color café claro que se cristaliza al dejarlo en reposo (150 mg; 67%>). 1H NMR (CHCh-c d 7,1 1 (m, 2H); 6,95 (m, 4H); 6,62 (m, 2H); 3,85 (s, 2H); 3,59 (br s, 2H).
Intermediario 2P: Preparación de 4-(2-trifluorometil-piridin-4-ilmetil)-fenilamina Paso 1. Preparación del éster etílico del ácido (4-nitro-fenil)-(2-trifluorometil-• piridin-4-il)-acético A una solución de (4-nitrofenil)aceí?to de etilo (760 mg; 3,6 mmol) en DMF (10 ml) se agrega hidruro de sodio al 60% (145 mg; 3,6 mmol). La mezcla de reacción, de color morado intenso, se revuelve a temperatura ambiente durante 30 min, luego se agrega 4-fluoro-2-trifluorometil-piridina (500 mg; 3,0 mmol). Después de calentar a 70 °C durante 2 h, la mezcla se vierte sobre agua con hielo y se extrae con acetato de etilo. La combinación de capas orgánicas se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografia en columna, usando como eluyente acetato de etilo al 10-30% en hexanos. Se obtiene el éster etílico del ácido (4- nitro-fenil)-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-acético en fonna de un aceite amarillo viscoso (440 mg; 41%). ? NMR (CHCl -¿) d 8,70 (d, J = 5,1 Hz, 1H); 8,23 (m, 2H); 7,63 (m, 1H); 7,50 (m, 2H); 7,44 (dd, J = 5,0; 1 ,6 Hz, 1H); 5,15,(s, 1 H); 4,27 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Paso 2. Preparación de 4-(4-nitrobencil)-2-(trifluorometil)piridina A una solución del producto preparado en el Paso 1 (440 mg; 1,24 mmol) en metanol (13 ml) que contiene una gota de agua, se agrega LiOH en polvo (36 mg; 1,5 mmol) y la mezcla se revuelve a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentra para eliminar el metanol, se diluye en diclorometano y se lava con agua. La combinación de extractos orgánicos se seca sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío y se purifica por cromatografía en columna, usando como eluyente acetato de etilo al 10-25%) en hexanos. Se obtiene 4-(4-nitrobencil)-2-(trifluorometil)piridina en forma de un sólido amarillo claro (100 mg; 29%). ? NMR ( ñClyd) d 8,65 (d, J = 4,7 Hz, 1H); 8,21 (m, 2H); 7,49 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,28 (m, 1H); 4,18 (s, 2H). Paso 3. Preparación del compuesto del título Se purga Pd al 10%> en carbón Degussa (15 mg; 0,14 mmol) con nitrógeno y después se diluye en etanol (2 ml). Luego se agregan una solución de 4-(4-nitrobencil)-2-(trifluorometil)piridina (100 mg; 0,35 mmol) en etanol (2 ml) y piridina (14 mg; 0,18 mmol), y la mezcla se vuelve a purgar con nitrógeno antes de colocar un balón con hidrógeno sobre el matraz. La mezcla se revuelve a temperatura ambiente durante la noche y después se filtra a través de Celite® y se concentra. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se filtra a través de un cilindro de gel de sílice, usando como eluyente acetato de etilo al 50-100%) en hexanos. Se obtiene 4-(2-trifluorometil-piridin-4-ilmetil)-fenilamina en fonna de un aceite incoloro transparente (76 mg; 85%). ? NMR (CHCl d) d 8,57 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,26 (m, 1H); 6,93 (m, 2H); 6,65 (m, 2H); 3,92 (s, 2H); 3,57 (br s, 2H).
Intermediario 2Q: Preparación de 4-(4-amino-bencil)-piridina-2-carbonitrüo Paso 1. Preparación de 4-(4-nitro-bencil)-piridina-2-carbonitrilo A una solución de 1 -óxido de 4-(4-nitro-bencil)-piridina (1,0 g; 4,3 mmol) en diclorometano (9 ml) se agrega cianuro de trimetilsililo (2,3 ml; 17 mmol). Después de 5 min, se agrega cloruro de benzoílo (1,0 ml; 8,7 mmol) gota a gota y la mezcla se revuelve a temperatura ambiente durante 30 min más. Se agrega agua (10 ml) cuidadosamente, seguida de carbonato de potasio sólido (2,1 g). Después de 30 min, la fase acuosa se extrae con diclorometano y la combinación de capas orgánicas se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna, usando como eluyente acetato de etilo al 5-25% en hexanos. Se obtiene un aceite anaranjado que luego se tritura con tolueno, obteniéndose 4-(4-nitro-bencil)-piridina-2-carbonitrilo en forma de un sólido beige (353 mg; 34%). ? NMR (CHC13A) d 8,63 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 8,21 (m, 2H); 7,49 (m, 1H); 7,32 (m, 3H); 4,15 (s, 2H). Paso 2. Preparación del compuesto del título Se purga Pd al 10%> en carbón Degussa (40 mg; 0,38 mmol) con nitrógeno y luego se diluye en etanol (5 ml). Después se agregan 4-(4-nitro-bencil)-piridina-2-carbonitrilo (250 mg; 1,05 mmol) en etanol (5 ml) y piridina (42 mg; 0,52 mmol). La mezcla se vuelve a purgar con nitrógeno y después se coloca un balón con hidrógeno sobre el matraz. La mezcla se revuelve a temperatura ambiente durante la noche y luego se filtra a través de Celite® y se concentra. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se filtra a través de un cilindro de gel de sílice, usando como eluyente acetato de etilo al 50-100%) en hexanos. Se obtiene 4-(4-amino-bencil)-piridina-2-carbonitrilo (134 mg; 61%). ? NMR (CHC -d) d 8,55 (d, J = 5,2 Hz, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,30 (d, J = 4,8 Hz, 1 H); 6,93 (d, J - 8,3 Hz, 2H); 6,66 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 3,91 (s, 2H).
Intermediario 2R: Preparación de 4-(4-aminofenoxi)-2-cloropiridina Se prepara 4-(4-aminofenoxi)-2-cloropiridina mediante un método análogo al descrito para la 4-(3-aminofenoxi) piridina-2-carboxamida (2C), a partir de 4-aminofenol y 2,4-dicloropiridina MS ES: 221 (M+H)+, cale. 221, RT = 0,32 min.
Intermediario 2S: Preparación de 4-(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-fenilamina Se prepara 4-(2-cloro-p?pd?n-4-?lmet?l)-fen?lam?na mediante un método análogo al descrito para la 4-(2-tnfluoromet?l-p?pd?n-4-?lmet?l)-fen?lam?na (Intermediario 2P), a partir de (4-n?trofen?l)acetato de etilo y 2-cloro-4-n?tro-p?pd?na !H NMR (CHCh-í ) d 8,23 (dd, J = 5,1, 0,5 Hz, 1H), 7,1 1 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,65 (m, 2H), 3,83 (s, 2H) Intermediario 2T: Preparación de 4-[(4-bromopiridin-2-il)oxi]anilina Se agrega una solución de 4-ammofenol (1,86 g, 17,05 mmol) en DMF anhidro a una suspensión de í-butoxido de potasio (2,10 g, 18,75 mmol) en DMF La mezcla se revuelve a temperatura ambiente durante 1 h Se agrega 4-bromo-2-fluorop?pd?na (3,00 g, 17,05 mmol) a la mezcla de reacción y se calienta a 90 °C con agitación durante 20 h. Se enfria hasta temperatura ambiente y luego se agregan 100 ml de agua lentamente, para detener la reacción La mezcla de reacción se concentra al vacio, obteniéndose un residuo que se extrae con EtOAc (3 X) y se lava con agua (3 X) La capa orgánica se seca (MgSO ) y se concentra, obteniéndose el producto impuro, que se purifica por cromatografía flash (Hexano EtO Ac=6 4) Se obtienen 1,02 g (23%>) del íntepnediapo 2T en forma de un solido amarillo MS ES 265 (M-rH)+, cale 265, RT = 2,52 min, TLC (Hexano/EtOAc=6/4) R, = 0,26 I Intermediario 2U: Preparación de 4-{[2-(trifIuorometil)piridin-4-il]oxi}anilina Una solución fría (-5 °C) y desgasificada de 4-aminofenol (41,6 g; 0,38 mol) en ?//V-dimetilacetamida (250 ml) se trata con ¿er-butóxido de potasio y se revuelve mientras se entibia hasta 20 °C. Una solución que contiene 4-fluoro-2-trifluorometilpiridina (60 g; 0,36 mol) en dimetilacetamida (150 ml) se agrega lentamente y la mezcla se revuelve a 25 °C durante 18 h. La mezcla de reacción luego se concentra al vacío y el residuo se agrega a agua (1 L), con agitación enérgica. Los sólidos que precipitan se aislan por filtración con aspiración y se lavan con isopropanol/éter (1 : 1) y después con éter y hexano. El sólido de color café amarillento se seca, obteniéndose 72,8 g (79%>) del producto. ? NMR (DMSO-d6) d 5,20 (s, 2H, -NH2); 6,62 (m, 2H); 6,86 (m, 2H); 7,04 (dd, 1H, J=5,6; 2,4 Hz); 7,24 (d, 1H, J=2,4 Hz); 8,54 (d, 1H, 5,7 Hz). MS ES 255 (M+H)+, cale. 255, RT=1,66 min.
Intermediario 2V: Preparación de 4-(4-aminofenoxi)piridina-2-carboxilato de metilo Paso 1. Síntesis de la sal clorhidrato de 4-cloropiridina-2-carboxilato de metilo Se agrega DMF anhidro (10,0 ml) lentamente a SOCl2 (300 mL) a 40-48 °C. La solución se revuelve durante 10 min, y luego se agrega ácido picol ínico (100 g; 812 mmol) a lo largo de 30 min. La solución resultante se calienta a 72 °C (con desprendimiento enérgico de SO2) durante 16 h, produciéndose un sólido amarillo. La mezcla resultante se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con tolueno (500 ml) y se concentra hasta 200 ml. Se repite dos veces el procedimiento de agregar tolueno y después concentrar. El residuo casi seco resultante se filtra, y los sólidos se lavan con tolueno (50 ml) y se secan en un vacío elevado durante 4 h, obteniéndose la sal clorhidrato de 4-cloropiridina-2- carbonilo en forma de un sólido blanquecino (27,2 g; 16%>). Este material se reserva. El filtrado rojo obtenido anteriormente se agrega a MeOH (200 ml) a una velocidad capaz de mantener la temperatura interna por debajo de 55 °C. El contenido se revuelve a temperatura ambiente durante 45 min, se enfría a 5 °C y se trata con Et2O (200 ml) gota a gota. Los sólidos resultantes se filtran, se lavan con Et2O (200 ml) y se secan a presión reducida a 35 °C, obteniéndose la sal clorhidrato de 4-cloropiridina-2-carboxilato de metilo en forma de un sólido blanco (110 g; 65%): p.f. 108-1 12 °C; ?-NMR (DMSO- d6) d 3,88 (s, 3H); 7,82 (dd, J=5,5; 2,2 Hz, 1H); 8,08 (d, J=2,2 Hz, 1H); 8,68 (d, J=5,5 Hz, 1H); 10,68 (br s, 1H); MS ES 172 (M+H)+ cale. 172. Paso 2. Preparación del compuesto del título Se prepara el 4-(4-aminofenoxi)piridina-2-carboxilato de metilo mediante un método análogo al descrito para la 4-(3-amino fenoxi) piridina-2-carboxamida (2C), a partir del producto del paso 1 y 4-amino fenol.
Preparación de los compuestos de la invención Ejemplo 1 : Preparación de /V'-{4-[(2-etilpiridin-4-il) oxi]fenil}-6-fenil-pirimidioa-2,4-diamina Se suspenden cloropirimidina 1A (75 mg; 0,35 mmol) y anilina 2A (72 mg; 0,35 mmol) en agua (2 ml) que contiene ácido clorhídrico concentrado (0,1 ml) y la mezcla se revuelve a 100 °C durante 17 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se neutraliza con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y se revuelve durante 20 min. El precipitado se aisla por filtración y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol al 0-5%> en cloruro de metileno), obteniéndose 43 mg (32%>) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. ? NMR (DMSO-cfc) d 9,34 (s, 1H); 8,31 (d, 5,7 Hz, 1 H); 7,91-7,93 (m, 2H); 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,45-7,47 (m, 3H); 7,07-7,09 (m, 2H); 6,76 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,68 (dd, J = 5,6 Hz, 1 ,3 Hz, 1 H); 6,49 (s, 1H); 6,37 (b, 2H); 2,69 (q, J = 7,6 Hz, 2H); 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H), MS ES 384 (M+H)+, cale. 384, RT = 1,87 min; TLC (5/95 v/v metanol-cloruro de metileno) Rt = 0,41. La mezcla de reacción también se puede purificar por HPLC preparativa, usando un gradiente de elución de acetonitrilo 15%>-85%> en agua que contiene TFA al 0.1 %, a lo largo de 15 min en una columna Phenomenex Luna 5 µ C18 150 x 30 mm; se obtiene el compuesto del título en forma de la sal de TFA. El compuesto del título se disuelve en un disolvente apropiado tal como MeOH o dioxano, se agrega HCl 1 N o ácido metansulfónico 1 N, y se filtra, aislando así la correspondiente sal clorhidrato o metansulfonato.
Ejemplo 2: Preparación de /V,-{4-[(2-metiIpiridin-4-il)oxi]fenil}-6 fenilpirimidina-2,4-diamina A partir de cloropirimidina 1A y anilina 2B, se prepara este compuesto mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1. ? NMR (DMSO-cfc) d 9,31 (s, 1H); 8,25 (d, J = 5,7 Hz, 1H); 7,89-7,92 (m, 2H); 7,83-7,86 (m, 2H); 7,42-7,48 (m, 3H); 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 6,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,67-6,69 (m, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,34 (s, 2H); 2,37 (s, 3H); MS ES: 370 (M+H)+, cale. 370, RT = 1,41 min; TLC (5/95 metanol-cloruro de metileno) Rt = 0,33.
Ejemplo 3: Preparación de 4-{3-[(2-amino-6-fenilpirimidin-4-il)amino]fenoxi} piridina-2-carboxamida A partir de cloropirimidina 1A y anilina 2C, se prepara este material mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1. ? NMR (DMSO-¿ 6) d 9,43 (s, 1H); 8,50 (d, J = 5,6 Hz, 1H); 8,12 (s, 1H); 7,88-7,90 (m, 2H); 7,75 (t, .1 = 2,2 Hz, 1 H); 7,70 (s, 1H); 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,43-7,46 (m, 4H); 7,38 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,19 (dd, J = 5,5 Hz, 1,5 Hz, 1H); 6,75 (dd, J = 7,5 Hz, 1,0 Hz, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,38 (b, 2H); MS ES 399 (M+H)+, cale. 399, RT = 2,64 min; TLC (5/95 metanol-cloruro de metileno) Rr =0,27.
Ejemplo 4: Preparación de 4-{3-[(2-amino-6-feniIpirimidin-4-il)amino]fenoxi}-iV-metilpiridina-2-carboxamida A partir de cloropirimidina 1A y anilina 2D, se prepara este material mediante un método similar al Ejemplo 1. ? NMR (DMSO-</6) d 9,43 (s, 1 H); 8,76-8,79 (m, 1H); 8,50 (d, J = 5,8 Hz, 1H); 7,88-7,90 (m, 2H); 7,75 (t, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,42-7,47 (m, 4H); 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,17-7, 19 (m, 1H); 6,75 (dd, J = 8,0 Hz, 1 ,0 Hz, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,38 (s, 2H); 2,78 (d, J = 4,8 Hz, 3H); MS ES 413 (M+H)+, cale. 413, RT = 2,13 min; TLC (5/95 metanol-cloruro de metileno) R, = 0,31.
Ejemplo 5: Preparación de 7V'-{4-[(3,5-difluoropiridin-4-il)oxi]fenil}-6-fenilpirimidina-2,4-diamina A partir de cloropirimidina 1A y anilina 2E, se prepara este compuesto mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1. ? NMR (DMSO- ) d 9,24 (s, 1H); 8,63 (s, 2H); 7,88-7,90 (m, 2H); 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,43-7,46 (m, 3H); 7,03 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 6,44 (s, 1H); 6,31 (b, 2H); MS ES 392 (M+H)+, cale. 392, RT = 2,27 min.
Ejemplo 6: Preparación de clorhidrato de 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridina-2-carbonitrilo A partir de cloropirimidina 1A y anilina 2G, se prepara este material mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1. Después de completarse la reacción, el sólido se aisla por filtración y se lava con MeOH, obteniéndose el compuesto del título. ? NMR (DMSO-¿ ) d 12,99 (s, ancho, 1H, 10,51 (s, ancho, 1H) 8,63 (d, .1 = 6,0 Hz, 1H); 8,07 (s, ancho, 1H); 7,88 (m, 2H); 7,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,66 (m, 3H); 7,45 (dd, J = 11,2 Hz, 2,4 Hz, 1H); 7,30 (d, J = 3,2 Hz, 1H); 7,16 (dd, J = 8,8 Hz, 1 ,6 Hz, 1 H); 6,82 (s, ancho, 1H); MS ES: 399 (M+H)+, cale. 399, RT = 2,24 min.
Ejemplo 7: iV/-{3-fluoro-4-[(2-metilpirid¡n-4-il)oxilfenil}-6-fen¡lpirimid¡na-2,4-diamina A partir de cloropirimídina 1A y anilina 2H, se prepara este material mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1. ? NMR (DMSO--4) d 9,54 (s, 1H); 8,24- 8,30 (m, 2H); 7,19 (dd, J = 7,6 Hz; 2,4 Hz, 2H); 7,44-7,48 (m, 3H); 7,23 (t, J = 9,2 Hz, 1H); 6,70-6,76 (m, 2H); 6,49 (b, 2H); 2,41 (s, 3H); MS ES 388 (M+H)+, cale. 388, RT = 1,70 min.
Ejemplo 8: Preparación de 4-{4-[(2-amino-6-fenilpirimidin-4-il)amino] fenoxi}piridina-2-carbonitrilo A partir de cloropirimidina 1A y anilina 21, se prepara este material mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1. ? NMR (DMSO- ) d 12,73 (b, 1H); 10,85 (b, 2H); 8,56 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 7,94-7,96 (m, 2H); 7,83-7,85 ( , 2H); 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1 H); 7,63-7,67 (m, 3H); 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,18-7,21 (m, 1 H); 6,65 (s, 1H); MS ES 381 (M+H)+, cale. 381, RT = 2,22 min.
Ejemplo 9: Preparación de 4-(3-{[2-amino-6-(3-furil)pirimidin-4-il]amino}fenoxi)-j'V-metilpiridina-2-carboxamida A partir de cloropirimidina 1C y anilina 2D, se prepara este material mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1. ? NMR (DMSO-rf6) d 9,37 (s, 1H); 8,77 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 8,50 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 8, 1 1 (s, 1H); 7,71 -7,74 (m, 2H); 7,56-7,59 (m, 1H); 7,43 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,16-7,18 (m, 1H); 6,79-6,80 (m, 1 H); 6,72-6,73 (m, 1H); 6,29 (s, 2H); 6,22 (b, 1H); 2,78 (d, J - 5,0 Hz, 3H); MS ES 403 (M+H)\ cale. 403, RT = 1,99 min; TLC (5/95 metanol-cloruro de metileno) Rf= 0,27.
Ejemplo 10: Preparación de 4-(4-{[2-amino-6-(3-furil)pirimidin-4-il]amino}-fep?oxi)-/V-metilpiridina-2-carboxamida A partir de cloropirimidina 1C y anilina 2F, se prepara este material mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1. ? NMR (DMSO- ) d 9,31 (s, 1H); 8,76 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 8,47 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 8,12 (s, 1H); 7,85 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,36 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 7,10-7,14 (m, 3H); 6,81 (s, 1 H); 6,18 (s, 2H); 6,23 (s, 1H); 2,78 (d, J = 5,0 Hz, 3H); MS ES 403 (M+H)+, cale. 403, RT = 1,94 min; TLC (5/95 metanol-cloruro de metileno) Rf = 0,26.
Ejemplo 11 : Preparación de /V'-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]-6-fenilpirimidina-2,4 diaimina A partir de cloropirimidina 1A y [4-(4-nitrofenoxi) fenil] amina, se prepara este material mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1. ? NMR (DMSO-£Z*6) d 9,36 (s, 1H); 8,23 (d, J = 9,2 Hz, 2H); 7,87-7,93 (m, 4H); 7,43-7,48 (m, 3H); 7,08-7,12 (m, 4H); 6,49 (s, 1H); 6,37 (b, 2H); MS ES 400 (M+H)+, cale. 400, RT = 3,01 min; TLC (5/95 metanol-cloruro de metileno) Rf = 0,67.
Ejemplo 12: Preparación de 7V/-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-6-fenilpirimidina-2,4-diamina A partir de cloropirimidina 1A y [4-(4-cloro fenoxi) fenil] amina, se prepara este material mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1. 1H NMR (DMSO-¿/6) d 9,24 (s, 1H); 7,90 (dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, 2H); 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,45 (m, 3H); 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,99 (m, 4H); 6,46 (s, 1H); 6,31 (s, 2H); MS ES 389 (M+H)+, cale. 389, RT = 2,78 min; TLC (CH2C12/ 2M NH3 en MeOH 95/5) R, = 0,33 Ejemplo 13: Preparación de ?^-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-6-fenilpirimidina-2,4-diamina A partir de cloropirimidina 1A y anilina 2K, se prepara este material mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1. ? NMR (DMSO-< 6) d 9,15 (s, 1H); 7,90 (dd, J = 9,6 Hz, 1,6 Hz, 2H); 7,70 (m, 2H); 7,44 (m, 3H); 6,93 (m, 4H); 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,43 (s, 1H); 6,27 (s, 2H); 3,72 (s, 3H); MS ES 385 (M+H)+, cale. 385, RT = 2,48 min.
Ejemplo 14: Preparación de 4-{4-[(2-amino-6-fenilpirimidin-4-il)amino]-2-fluorofenoxi}piridina-2-carbonitrilo Este material se prepara mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de 2H y 1A.
Ejemplo 15: Preparación de 4-{4-[(2-amino-6-fenilpirimidin-4-il)amino]-3 (trifluorometil) fenoxi} piridina-2-carbonitrilo Este material se prepara mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de 2L y 1A.
Ejemplo 16: Preparación de /V-{4-[(2-metilpirimidin-4-il)oxi]fenil}-6-fenilpirimidina-2,4-diamina Este material se prepara mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de 2M y 1A.
Ejemplo 17: Preparación de A^-{4-[(2-metilpiridin-4-il)oxi]fenil}-6-[4-(2-pirrolidin-l-iletoxi)fenil|pirimidina-2,4-diamina Paso 1 : Preparación de 6-(4-metox?fen?l)-N4-{4-[(2-met?lp?pd?n-4-?l)ox?]fen?l}p?pm?d?na-2,4-d?am?na Este material se prepara mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a part?r de lF y 2B Paso 2: Preparación de 4-[2-am?no-6-( {4-[(2-met?lp?pd?n-4-?l)ox?]fen?l} am?no)p?pm?d?n-4-?l] fenol El intermediario del Paso 1 anterior se trata con BBr3 en cloruro de metileno a 0 °C durante 12 h. Después de una mayor elaboración y purificación mediante un procedimiento publicado (J. F. W. McOmie y D. E. West, Org. Synth., Collect. Vol. V, 412 (1973) ), se obtiene el compuesto deseado. Paso 3: Preparación de 6-[4-(2-bromoetoxi)fenil]-N4-{4-[(2-metilpiridin-4-il)oxi]fenil}pirimidina-2,4-diamina A una solución del producto del Paso 2 ( 1 equiv) en DMF se agrega 1 ,2-dibromoetano (1 equiv) y K2CO3 (3 equiv). La mezcla se somete a reflujo durante la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluye con EtOAc y se lava secuencialmente con NaOH 1 N, agua y salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO ) y se concentra, obteniéndose un producto impuro que se usa en el paso siguiente sin purificación adicional. Paso 4: Preparación del compuesto del título Una mezcla del producto del Paso 3 (1 equiv), pirrolidina (2 equiv) y K2CO3 (8 equiv) en DMF se revuelve a 65 °C durante la noche. Se elimina el disolvente y el residuo se disuelve en EtOAc. La solución orgánica se lava con agua, se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice, obteniéndose el compuesto del título.
Ejemplo 18: Preparación de 4-[4-({2-amino-6-[4-(2-piperidin-l -iletoxi) fenil] pirimidin-4-il}amino)fenoxi]piridina-2-carbonitrilo Esto se prepara por un método análogo al descrito en el Ejemplo 17, a partir de 1F, 21 y usando piperidina en el paso 4.
Ejemplo 19: Preparación de 4-{4-[(2-amino-6-fenilpirimidin-4-il)amino]fenoxi} piridina-2-carboxilato de metilo A partir de cloropirimidina 1A y anilina 2V, se prepara este material mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1. ? NMR (DMSO-¿ ) d 9,37 (s, 1H); 8,52 (d, 1H); 7,85 (m, 4H); 7,41 (m, 4H); 7,16 (m, 3H); 6,45 (s, 1 H); 6,36 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); MS ES 414 (M+H)+, cale. 414, RT = 2,16 min.
Ejemplo 20: Preparación de ácido 4-{4-[(2-amino-6-fenilpirimidin-4-il)amino]ffeooxi} piridina-2-carboxílico Una solución que contiene el 4-{4-[(2-amino-6-fenilpirimidin-4-il)amino] fenoxi }piridina-2-carbonitrilo (20 g; 0,05 mol, Ejemplo 8) en ácido sulfúrico concentrado (150 mL) se calienta a 70 °C durante 12 h. Luego se enfría la mezcla de reacción hasta -40 °C y se agrega agua (30 ml). En seguida se calienta a 70 °C durante 12 h. La solución se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte sobre agua con hielo (2 L) con agitación enérgica. Se sigue revolviendo durante 2 h. Los sólidos se aislan por filtración con aspiración, se lavan con agua (500 ml) y se secan al aire con aspiración. El material ligeramente húmedo se disuelve en un volumen mínimo de /V,/V-dimetilformamida caliente (90 °C) y se agrega trietilamina hasta que los análisis de la mezcla indican que está ligeramente acida. La solución enfriada luego se vierte en agua con hielo (2 L), se revuelve durante 0,5-1 h y el material que precipita se aisla por filtración con aspiración. El sólido de filtración se lava con agua, y luego se lava con isopropanol, dietil éter, y finalmente con hexano. Se seca al aire en forma secuencial, obteniéndose el ácido carboxílico en forma de un sólido blanquecino, 18,5 g (90%). ? NMR (DMSO- db) d 9,40 (s, 1H); 8,53 (d, 1H, J=5,8 Hz); 7,90 (m, 4H); 7,46 (m, 3H); 7,40 (d, 1H, J=l,\ Hz); 7,16 (m, 1H,); 7,13 (d, 2H, 7=9,1 Hz); 6,50 (s, 1H); 6,40 (s, 2H); 3,30 (br s, IH); MS ES 400 (M+H)+, cale. 400, RT = 1,71 min. La sal clorhidrato del compuesto del título (Ejemplo 78) se prepara agregando el compuesto del Ejemplo 20 a HCl 1 N.
Ejemplo 21 : Preparación de /V,-(4-{[2-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-4-il]oxi}fe???il)-6-fenilpirimidina-2,4-diamina A una solución de ácido 4-{4-[(2-amino-6-fenilpirimidin-4-il)amino]fenoxi} piridina-2-carboxílico (Ejemplo 20, 0,15 g; 0,38 mmol) en DMA seco (3 ml) se agregan HATU (0,14 g; 0,38 mmol) y DIEA (0,15 g; 1,13 mmol). La solución se revuelve a temperatura ambiente durante 0,5 h, y luego se agrega morfolina (0,16 g; 1,88 mmol). La solución resultante se revuelve a temperatura ambiente durante la noche. Luego se separa por HPLC preparativa, obteniéndose 77 mg (35%>) del producto puro. ? NMR (DMSO-db) d 10,79 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 7,85 (m, 2H); 7,74 (m, 2H); 7,60 (rn, 3H); 7,21 (m, 2H); 7,00 (m, 2H); 6,59 (s, 1H); 3,49 (m, 8H); MS ES 469 (M+H)+, cale. 469.
Ejemplo 22: Preparación de 4-{4-[(2-amino-6-fenilpirimidin-4-il)amino]fenoxi}-/V,7V-dimetilpiridina-2-carboxamida Este material se prepara mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 21, a partir del ácido 4- {4-[(2-amino-6-fenilpirimidin-4-il)amino] fenoxi }piridina-2-carboxílico y dimetilamina.
Ejemplo 23: Preparación de 4-{4-[(2-amino-6-fenilpirimidin-4-il)amino]fenoxi}- V-(2- metoxietil)piridina-2-carboxamida Este material se prepara mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 21, a partir del ácido 4-{4-[(2-amino-6-fenilpirimidin-4-il)amino] fenoxi }piridina-2-carboxílico y 2-metoxietilamina. Ejemplo 24: Preparación de 4-[4-({2-amino-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4- il}amino)fenoxi]-/V-(2-metoxieti?)piridina-2-carboxamida Paso 1 : Preparación del ácido 4-[4-({2-amino-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin- -il}amino)fenoxi]piridina-2-carboxílico Este material se prepara mediante métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 1 y Ejemplo 20, a partir de 21 y 1G. Paso 2: Preparación del compuesto del título Este material se prepara mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 21 a partir de 2-metoxietilamina y ácido 4-[4-({2-amino-6 (trifluorometil)fenil] pirimidin-4-il } amino)fenoxi]piridina-2-carboxílico.
Ejemplo 25: Preparación de 4-{4-[(2-amino-6-fenilpirimidin-4-il)amino]fenoxi}-?í-(2-metoxietil)-/V-metilpiridina-2-carboxamida Este material se prepara mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 21, a partir del ácido 4- {4-[(2-amino-6-fenilpirimidin-4-il)amino] fenoxi piridina-2-carboxílico y 2-metoxietil-?-metilamina.
Ejemplo 26: Preparación de ?^-[4-({2-[(4-metilpiperazin-l-il)carboniI]piridin-4-il}oxi)fenil]-6-fenilpirimidina-2,4-diamina Este material se prepara mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 21, a partir de ácido 4-{4-[(2-amino-6-fenilpirimidin-4-il)amino]fenoxi } piridina-2-carboxílico (Ejemplo 20) y 1-metilpiperizina. ? NMR (DMSO--4) d 10,85 (s, 1H); 10,19 (s, 1H); 8,42 (d, 1H); 7,90 (m, 2H); 7,74 (m, 3H); 7,59 (m, 4H); 7,22 (m, 3H); 7,06 (m, 2H); 6,60 (s,lH); 4,51 (m, 1H); 4,08 (m, 1H); 3,45 (m, 3H); 3,17 (m, 3H); 2,78 (s, 3H); MS ES 482 (M+H)+, cale. 482, RT = 1 ,86 min.
Ejemplo 27: Preparación de ?^-{4-[(2-{[(2-metoxietil)amino|metil}piridin-4- il)oxi]fenil}-6-fenilpirimidina-2,4-diamina Una solución de 4-{4-[(2-amino-6-fenilpirimidin-4-il) amino] fenoxi }-/V-(2-metoxietil)piridina-2-carboxamida del Ejemplo 23 (50 mmol) en THF anhidro (50 ml) se agrega en porciones a una solución hidruro de litio-aluminio (100 mmol; 1,0 M en THF) en THF anhidro (150 ml) previamente enfriada en un baño de agua con hielo. La reacción se revuelve a 0 °C durante 30 min hasta que deja de desprenderse hidrógeno. La mezcla de reacción se somete a reflujo bajo nitrógeno durante 48 h. La mezcla se entibia cuidadosamente hasta 5-10 °C y la reacción se detiene cuidadosamente con agua (3,8 ml), NaOH al 15% (3,8 ml) y agua (12 ml). La mezcla se extrae con EtOAc y la capa orgánica se seca y se concentra. El producto impuro producido se purifica por cromatografía en columna de sílice, obteniéndose el compuesto del título. (Referencia: Org. Synth. Collect., 1988, Vol. VI, 382-385) Ejemplo 28: Preparación de 6-(4-fluorofenil)- /V/-(4-{[2-(piperidin-l-ilcarb?Diil) piridin-4-il]oxi}feniI)pirimidina-2,4-diamina Paso 1 : Preparación de ácido 4-(4-{[2-amino-6-(4-fluorofenil)pirimidin-4- il]amino} fenoxi)piridina-2-carboxílico Este material se prepara mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 y el Ejemplo 20 a partir de 1 H y 21. Paso 2: Preparación de 6-(4-metoxifenil)-/V4-(4- { [2-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin- 4-il]oxi}fenil)pirimidina-2,4-diamina Este material se prepara mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 21, a partir de 6-(4-fluorofenil)-./V4-[4-(piridin-4-iloxi) fenil] pirimidina-2,4-diamina y piperidina. Paso 3: Preparación del compuesto del título Este material se prepara mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 27, a partir de 6-(4-metoxifenil)-? -(4-{[2-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-4-il]oxi} fenil) pirimidina-2,4-diamina.
Ejemplo 29: Preparación de 6-(4-metoxifenil)- /V'-(4-{[2-(morfolin-4-ilmetil) piridin-4-il]oxi}fenil)pirimidina-2,4-diamina Paso 1 : Preparación de ácido 4-(4-{[2-amino-6-(4-metoxifenil)pirimidin-4-il]amino}fenoxi)piridina-2-carboxílico Este material se prepara mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 y el Ejemplo 20, a partir de 1F y 21. Paso 2: Preparación de 6-(4-metoxifenil)-?/4-(4- {[2-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-4-il]oxi}fenil)pirimidina-2,4-diamina Este material se prepara mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 21, a partir del producto del paso 1. Paso 3: Preparación del compuesto del título Este material se prepara mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 27, a partir del producto del paso 2.
Ejemplo 30: Preparación de iV^-etil-6-(3-metoxi-fenil)- iV-[4-(2-trifluorometil-piridin-4-iloxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina Paso 1 : Preparación de 2,4-dicloro-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidina Se agrega tricloropirimidina (1 1,83 g; 64,49 mmol) a una solución de ácido 3-metoxifenilborónico (9,8 g; 64,49 mmol) en una mezcla disolvente de etanol (30 ml), tolueno (30 ml) y solución acuosa de bicarbonato de sodio 2 M (96J ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se desgasifica al vacío durante varios minutos antes de purgar el matraz con nitrógeno. Se agrega un aducto de dicloro[l ,l '-bis(difenilfosf?no) ferroceno]paladio(II)diclorometano (2,4 g; 3,22 mmol) y la mezcla resultante se calienta durante 3 h a 50 °C. La mezcla de reacción se enfría y se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice; la almohadilla se lava con acetona. El filtrado se evapora a presión reducida. El material impuro se purifica por cromatografía en columna, usando como eluyente un gradiente de acetato de etilo al 0-45%> en hexanos; se obtiene 2,4-dicloro-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidina en forma de un sólido blanco (14,4 g; 65,4%>). MS ES 255 (M+H)+, cale. 255, RT = 3,35 min. Paso 2: Preparación de [2-cloro-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-[4-(2-trifluorometil-piridin-4-iloxi)-fenil]-amina Se suspenden 2,4-dicloro-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidina (1 ,0 g; 3,92 mmol) y 4-(2-trifluorometil-piridin-4-iloxi)-fenilamina que es el Intermediario 2U (1,0 g; 3,92 mmol) en una mezcla de isopropanol/agua 2:8 (40 ml). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 24 h y en ese momento una prueba por TLC indica que la reacción se ha completado. La mezcla de reacción se filtra a través de un embudo de vidrio sinterizado. El residuo impuro se purifica por HPLC, usando como eluyente un gradiente de acetonitrilo al 0-71%o en agua, con TFA al 0,1% en ambos disolventes. La sal TFA de la [2-cloro-6-(3- metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-[4-(2-trifluorometil-piridin-4-iloxi)-fenil]-amina se obtiene en forma de un aceite amarillo que se solidifica al dejarlo en reposo (926 mg; 50,1%). MS ES 473 (M+H)+, cale. 473, RT = 3,98 min. Paso 3: Preparación del compuesto del título: /V"?-etil-6-(3-metoxi-fenil)- N*-[4-(2- trifluorometil-piridin-4-iloxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina Se disuelven [2-cloro-6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-[4-(2-trifluorometil-piridin- 4-iloxi)-fenil]-amina (100 mg; 0,21 mmol) y etilamina (2 M en THF; 1 ml) en n-butanol (3 mL) y la mezcla de reacción se calienta a 120 °C durante la noche. La mezcla de reacción se evapora al vacío y el residuo impuro se purifica por HPLC, usando como eluyente un gradiente de acetonitrilo al 10-85% en agua, con TFA al 0,1% en ambos disolventes. La sal TFA de ?^-Etil-ó-P-metoxi-fenil)- /V4-[4-(2-trifluorometil-piridin-4-iloxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (13,9 mg; 1 1%) se obtiene en forma de un sólido beige. ? NMR (acetona-í/6) d 10,36 (br, 1H); 10,06 (Br, 1H); 8,62 (d, J = 6 Hz, 1 H); 8,00 (br, 1H); 7,53- 7,51 (m, 1H); 7,47-7,31 (m, 2H); 7,19-7,12 (m, 3H); 6,66 (s, 1H); 3,94 (s, 3H); 3,59-3,56 (m, 2H); 1,31 (t, J = 7 Hz, 3H). MS ES 482 (M+H)+, cale. 482, RT = 2,83 min.
Ejemplo 31: Preparación de 4-[4-(2-amino-5-bromo-6-feniI-pirimidi?n-4-ilamieo)-fenoxi]-piridina-2-carbonitrilo A una solución de 4-[4-(2-amino-6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-fenoxi]-piridina-2-carbonitrilo (Ejemplo 8, 200 mg; 0,53 mmol) y acetato de sodio (146,6 mg; 459,8 mmol) en ácido acético (4 mL) a temperatura ambiente se agrega bromo (84 mg; 0,53 mmol). La reacción se deja en reposo durante 2 h y luego se agrega diclorometano (20 ml) seguido de agua (20 ml). Las fases se separan y la capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La combinación de extractos orgánicos se seca sobre MgSO4 y se evapora al vacío. El material impuro se purifica por cromatografía en columna, usando como eluyente un gradiente de AcOEt al 0-60% en hexanos. Se obtiene 4-[4-(2- amino-5-bromo-6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-fenoxi]-piridina-2-carbonitrilo en forma de un sólido anaranjado (200 mg; 83%). ? NMR (DMSO d ) d 8,58 (d, J = 5 Hz, 1H, 8,50 (Br, 1H); 7,90-7,86 (m, 2H); 7,67 (d, J = 2Hz, 1H); 7,54-7,51 (m, 2H); 7,47-7,41 (m, 3H); 7,20- 7,16 (m, 3H); 6,57 (Br, 2H). MS ES 459 (M+H)+, cale. 459, RT = 2,85 min.
Ejemplo 32: Preparación de /V-{4-[2-(2-morfolin-4-il-etox¡)-p¡ridin-4-iloxi]-fen?il}-6-fenil-pirimidina-2,4-diamina Se disuelve ?^-[4-(2-cloro-p?pd?n-4-?lox?)-fen?l]-6-fen?l-p?rim?d?na-2,4-d?amina (Ejemplo 48, 75 mg; 0, 19 mmol) en tolueno (1,5 ml) Después se agregan 2-morfol?n-4-il-etanol (61 mg, 0,46 mmol), KOH en polvo (22 mg; 0,38 mmol) y 18-corona-6 (20 mg; 0,08 mmol). La mezcla se revuelve a 90 °C durante la noche, luego se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo y con diclorometano. La combinación de extractos orgánicos se concentra y el residuo se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto del título (14 mg; 15%). 1H NMR (DMSO- ) d 10,79 (br s, 1 H), 9,99 (br s, 1H); 8,08 (d, J = 5,8 Hz, 1H); 7,90 (m, 2H); 7,77 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 2H); 7,64 (m, 3H); 7,21 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 6,69 (dd, J = 5,8, 2,1 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,22 (d, .1 = 2,2 Hz, 1 H); 4,57 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,96 (m, 2H); 3,68 (m, 2H), 3,50 (m, 4H); 3,15 (m, 2H); MS ES. 485 (M+H)+, cale. 485, RT = 1,96 min.
Ejemplo 33: Preparación de 6-fenil-/V/-[4-(2-trifluorometil-piridin-4-ilmetil)-fe?p?il|-pirimidina-2,4-diamina A partir de cloropipmidina 1A y anilina 2P, se prepara este material mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 ? NMR (DMSO-c/6) d 12,90 (br s, 1H); 10,82 (br s, 1H); 8,64 (d, J = 5, 1 Hz, 1H); 7,83 (m, 3 H); 7,74 (m, 2H); 7,64 (m, 4H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 6,67 (br s, 1 H); 4,11 (s, 2H); MS ES: 422 (M+H)+, cale. 422, RT 2,51 min.
Ejemplo 34: Preparación de ?^-[4-(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-fenil)-6-fenü-piri?nidina-2,4-diamina A partir de cloropirimidina 1A y anilina 2S, se prepara este material mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1. ? NMR (DMSO-c/f)) d 12,80 (br s, 1H); 10,74 (br s, 1H); 8,29 (dd, J = 5,4; 0,6 Hz, 1H); 7,83 (m, 2H); 7,67 (m, 2H); 7,63 (m, 3H); 7,41 (m, 1H); 7,30 (m, 3H); 6,61 (br s, 1H); 3,98 (s, 2H); MS ES: 388 (M+H)+, cale. 388, RT = 2,38 min.
Ejemplo 35: Preparación de 4-[4-(2-amino-6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-bencil]-piridina-2-carbonitrilo A partir de cloropirimidina 1A y el Intermediario 2Q, se prepara este material mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1. ? NMR (DMSO-í/6) d 12,74 (br s, 1 H); 10,73 (br s, 1H); 8,63 (d, J = 4,9 Hz, 1H); 7,96 (s, 1 H); 7,82 (m, 2H); 7,72 (m, 2H); 7,61 (m, 4H); 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 2H); 6,61 (s, 1H); 4,05 (s, 2H); MS ES: 379 (M+H)+, cale. 379, RT = 2,35 min.
Ejemplo 36: Preparación de /V-[4-(2-aminometil-piridin-4-ilmetil)-fenil]-6-ferail-pirimidina-2,4-diamina Se purga Pd al 10%> en carbón Degussa (15 mg; 0,14 mmol) con nitrógeno y luego se diluye en metanol (1 ml). Después se agregan 4-[4-(2-amino-6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-bencil]-piridina-2-carbonitrilo (Ejemplo 35, 90 mg; 0,24 mmol) en metanol (2 ml) y HCl concentrado (0,03 ml). La mezcla se purga nuevamente con nitrógeno y después se coloca un balón con hidrógeno sobre el matraz. La mezcla se revuelve a temperatura ambiente durante 3 h, se filtra a través de Celite® y se concentra. El residuo se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose ?/4-[4-(2-aminometil-piridin-4-ilmetil)-fenil]-6-fenil-pirimidina-2,4-diamina (10 mg; 1 1%). ? NMR (CD3OD) d 8,50 (d, J = 5,3 Hz, 1H); 7,76 (m, 4H); 7,63 (m, 3H); 7,28 (m, 4H); 6,53 (s, 1H); 4,22 (s, 2H); 4,05 (s, 2H); MS ES: 383 (M+H)+, cale. 383, RT = 1,84 min.
Ejemplo 37: Preparación de 6-fenil- /V**-(4-{[2-(trifluoromet¡l)p¡ridin-4-il]oxi}fenil)pirimidina-2,4-diamina A partir de cloropirimidina 1A y 4-(2-trifluorometil-piridin-4-iloxi)-fenilamina 2U, se prepara el compuesto del título mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1. ? NMR (CD3OD) d ppm 6,59 (1 H, s); 7,16 (1 H, dd, J = 5,6; 2,4 Hz); 7,29 - 7,33 (2 H, m); 7,42 (1 H, d, J = 2,4 Hz); 7,61 - 7,67 (3 H, m); 7,75 - 7,79 (2 H, m); 7,94 (2 H, s); 8,63 (1 H, d, J= 5,1 Hz); 10,79 (1 H, s); MS ES 424 (M+H)+, cale. 424, RT = 2,48 min.
Ejemplo 38: Preparación de 7V/-(4-{[l-oxido-2-(tritluorometil)pirid¡n-4-il]oxi}fe?p?il)-6-fenilpirimidina-2,4-diamina A una solución de 6-fenil- ?^-(4-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]oxi}fenil)pirimidina-2,4-diamina (0,10 g; 0,24 mmol, Ejemplo 37) en CHCI3, se agrega m-CPBA (77%>; 0,053 g; 0,24 mmol) y la mezcla se revuelve a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se elimina al vacío y el residuo se recoge en DMF y se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose 11 mg de un sólido blanquecino (11%). ? NMR (DMSO-í/6) dl0,20 (s, 1H); 8,64 (d, J = 5,7 Hz, 1 H); 7,93 (s, 1H); 7,86 - 7,92 (m, 2H); 7,52 - 7,56 (m, 2H); 7,41 - 7,49 (m, 5H); 7,30 - 7,39 (m, 2H); 7,24 (dd, J = 5,7 Hz, 1H); 6,71 (s, 1H). MS ES 440 (M+H)+, cale. 440, RT = 2,97 min.
Ejemplo 39: ?^-(4-{[2-(aminometil)piridin-4-il|oxi}fenil)-6-fenilpirimidi?na-2,4-diamina Una mezcla que contiene 4-{4-[(2-amino-6-fenilpirimidin-4-il)amino] fenoxi }piridina-2-carbonitrilo (3,2 g; 8,4 mmol, Ejemplo 8) y catalizador de paladio al 10%o sobre carbón (0J5 g; Degussa, Alemania) en ácido acético glacial (100 mL) se agita en un aparato de hidrogenación de Parr (3 atm de H2) hasta que deja de consumirse hidrógeno. La suspensión se filtra a través de tierra de diatomeas y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se disuelve en /V,/V-dimetilformamida y se trata con trietilamina hasta que esté alcalino, luego se agrega a agua con hielo con agitación enérgica. Los sólidos que precipitan se aislan por filtración con aspiración y se lavan con agua, isopropanol, dietil éter y finalmente con hexano. El producto se seca al aire con aspiración, obteniéndose un polvo beige, 2,36 g (73%). ? NMR (DMSO-cfe) d ppm 9,39 (s, 1 H); 8,30 (m, 1H); 7,89 (m, 4H); 7,44 (m, 3H); 7,05 (m, 2H); 6,96 (dm, 1H); 6,69 (dm, 1H); 6,51 (s, 1 H); 6,36 (s, 2H); 4,16 (d, 0.5H, J=5,8 Hz, CH2NH2); 3,73 (s, 1,5H, CH2NH2); 3,28 (br s, 2H, NH2); MS ES 385 (M+H)+, cale. 385 RT=1 ,75 min. La sal TFA (Ejemplo 92) se obtiene por HPLC preparativa de la anterior mezcla de reacción.
Ejemplo 40: Preparación de /V-[(4-{4-[(2-amino-6-fenilpirimidin-4-il)amino]-fenoxi}piridin-2-il)metil]metansulfonamida Se agrega cloruro de metansulfonilo (0,040 ml; 0,52 mmol) a una solución de ?/ -(4- {[2-(aminometil)piridin-4-il]oxi}fenil)-6-fenilpirimidina-2,4-diamina (Ejemplo 39, 0,20 g; 0,52 mmol) y DMAP (0,064 g; 0,52 mmol) en piridina (8,0 ml) a 0 °C. La mezcla se deja entibiar hasta temperatura ambiente y se revuelve durante la noche. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se recoge en DMF y se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose 82 mg de un sólido blanquecino (27%). ? NMR (CD3OD) d ppm 8,57 (1 H, d, J=6,8 Hz); 8,00 (2 H, s); 7,77 - 7,80 (2 H, m); 7,63 (3 H, d, J=7,4 Hz); 7,42 (1 H, d, J=2,5 Hz); 7,29 -7,33 (3 H, m); 6,58 (1 H, s); 4,54 (2 H, s); 3,04 (3 H, s); MS ES 463 (M+H)+, cale. 463, RT = 1 ,17 min.
Ejemplo 41 : Preparación de 7V-[(4-{4-[(2-amino-6-fenilpirimidin-4- il)amino]fenoxi}piridin-2-il)metil]-4-fluorobenzamida Se suspenden /V4-(4-{[2-(aminometil)piridin-4-il]oxi } fenil)-6-fenilpirimidina-2,4-diamina (50 mg; 0,13 mmol, Ejemplo 39) y 4-fluorocloruro de benzoílo (20,6 mg; 0,13 mmol) en THF (1 ml) y la mezcla se revuelve a temperatura ambiente durante 24 h. Se usan TLC y LC-MS para indicar cuándo se completa la reacción. La mezcla se extrae con EtOAc y se lava con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (2X) y H2O (3X). La capa orgánica se seca y se concentra, obteniéndose 68 mg del producto impuro. El residuo se purifica por TLC preparativa (CH3?H:EtOAc=2:8), obteniéndose 38 mg (58%») del producto del título en forma de un aceite amarillento. ? NMR (CD3OD) d 8,34 (d, 1H); 7,82 (m, 4H); 7,78 (d, 2H); 7,44 (m, 3H); 7,15 (t, 2H); 7,02 (d, 2H); 6,85 (d, 1H); 6,82 (s, 1H); 6,42 (s, 1H); 4,59 (s, 2H); MS ES 507 (M+H)+, cale. 507, RT = 2,50 min; TLC (MeOH/EtOAc=20/80) R, = 0,57.
Ejemplo 42: Preparación de N'-[(4-{4-[(2-amino-6-fenilpirimidin-il)amino] fenoxi} piridin-2-il)metil]-/V,/V-dietilu rea Se suspenden ?^-(4-{[2-(aminometil)piridin-4-il]oxi }fenil)-6-fenilpirimidina-2,4-diamina (50 mg; 0,13 mmol, Ejemplo 39) y cloruro de dietilcarbamilo (20,6 mg; 0,13 mmol) en THF (1 ml) y la mezcla se revuelve a temperatura ambiente durante 24 h. Se usan TLC y LC-MS para indicar cuándo se completa la reacción. La mezcla se extrae con EtOAc y se lava con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (2X) y H2O (3X). La capa orgánica se seca y se concentra, obteniéndose 72 mg del producto impuro. El residuo se purifica por TLC preparativa (CH3?H:EtOAc=2:8), obteniéndose 40 mg (63%>) del producto del título en forma de un aceite amarillento. ? NMR (CD OD) d 8,28 (d, 1H); 7,84 (m, 3H); 7,81 (s, 1H); 7,48 (m, 3H); 7,05 (d, 2H); 6,84 (m, 1 H); 6J5 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 4,39 (s, 2H); 3,23 (m, 4H); 1,20 (t, 6H); MS ES 484 (M+H)+. cale. 484, RT = 2,37 min; TLC (MeOH/EtOAc = 20/80) R, = 0,4 Ejemplo 43: Preparación de iV'-[4-({4-[(2S)-(+)-2-(metox¡metil)pirrolidin-l-il]piridin-2-il}oxi)fenil]-6-fenilpirimidina-2,4-diamina Se prepara iV4-{4-[(4-bromopiridin-2-il)oxi]fenil }-6-fenilpirimidina-2,4-diamina (75 mg; 0,17 mmol) mediante el método del Ejemplo 1, usando los Intermediarios 2T y 1A como materias primas. Luego la ?^-[4-(4-bromo-piridin-2-iloxi)-fenil]-6-fenil-pirimidina-2,4-diamina se combina con (5 -(+)-2-(metoximetil)pirrolidina (99,5 mg; 0,86 mmol) en un matraz de reacción de 5 ml y se calienta a 108 °C con agitación durante 24 h. Se usan TLC y LC-MS para indicar cuándo se completa la reacción. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc y se lava con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (2X) y H2O (3X). La capa orgánica se seca y se concentra, obteniéndose 75 mg del producto impuro. El residuo se purifica por TLC preparativa (CH3?H:EtOAc=2:8), obteniéndose 32 mg (40%>) del producto del título en forma de un aceite amarillento. ? NMR (CD3OD) d 7,82 (m, 2H); 7,70 (m, 3H); 7,41 (m, 3H); 7,04 (d, 2H); 6,41 (m, 2H); 5,94 (s, 1H); 3,86 (s, 1H); 3,38 (m, 2H); 3,30 (m, 3H); 3,18 (m, 1H); 2,01 (m, 4H); 1,30 (m, 1H); MS ES 469 (M+H)+, cale. 469, RT = 1,9 min; TLC (EtOAc) Rf = 0,2.
Ejemplo 44: Preparación de /V/-[4-({2-[(isopropilamino)metil]piridin-4-il}oxi)feu?il]-6- fenilpirimidina-2,4-diamina Se suspenden acetona (1 1,51 mg; 0,20 mmol), ?^-(4-{[2-(aminometil)piridin-4-il]oxi}fenil)-6-fenilpirimidina-2,4-diamina (80 mg; 0,21 mmol, Ejemplo 39) y metóxido de titanio (IV) (68,2 mg; 0,40 mmol) en CH2CI2 (5 ml) y la mezcla se revuelve a temperatura ambiente durante 24 h. Se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (105 mg; 0,50 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se revuelve a temperatura ambiente durante 24 h más. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de Celite® y se lava con CH2CI2. Se agrega una pequeña cantidad de Celite® al filtrado y se agregan 5 ml de agua para detener la reacción. Después de revolver durante 20 min, el CH2CI2 se elimina al vacío. El residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con NaOH 1 N (2X) y agua (3X). La capa orgánica se concentra y se purifica por TLC preparativa (MeOH), obteniéndose 36 mg (42,2%>) del producto del título en forma de un sólido blanco. ? NMR (CD3OD) d 8,35 (d, 1 H); 7,82 (d, 2H); 7,00 (d, 2H); 7,44 (m, 3H); 7,08 (m, 2H); 7,01 (s, 1H); 6,82 (m, 1 H); 6,46 (s, 1H); 3,81 (s, 2H); 2,80 (m, 1H); 1,10 (d, 6H); MS ES 427 (M+H)+, cale. 427, RT = 2,59 min; TLC (MeOH) Rr = 0,38.
Ejemplo 45: Preparación de la (2-hidroxietil)amida del ácido 4-[4-(2-amino-6-fenilpirimidin-4-ilamino)fenoxi]piridina-2-carboxílico Se suspenden cloropirimidina 1A (0,2 g; 0,97 mmol) y el Intermediario 2N (0,38 g; 0,97 mmol) en n-butanol (5 ml) y la mezcla se calienta a 80 °C durante 12 h. Se usa LCMS para indicar que se ha completado la reacción. Se agrega KF a la mezcla de reacción y se sigue calentando a 80 °C durante 5 h. El disolvente se elimina por evaporación rotatoria, el residuo se trata con carbonato de sodio al 10%> y se extrae con EtOAc (20 ml x 3). La combinación de extractos orgánicos se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora, obteniéndose un sólido que se lava con metanol para generar el producto puro (0,19 g; 44%). ? NMR (DMSO- ) d 9,36 (s, 1H); 8,62 (t, 1H); 8,45 (d, 1H); 7,88 (m, 4H); 7,47 (m, 3H); 7,38 (d, 1H); 7,1 1 (m, 3H); 6,45 (s, 1H); 6,34 (s, 2H); 3,49 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); MS ES 443 (M+H)+ cale. 443.
Ejemplo 46: Preparación de 6-fenil- ?-,-{4-[2-(l/ -tetrazol-5-il)piridi???-4-iloxi]fenil}pirimidina-2, 4-diamina Una mezcla de 4-{4-[(2-amino-6-fenilpirimidin-4-il)amino]fenoxi}piridina-2-carbonitrilo (0,20 g; 0,53 mmol, preparado en el Ejemplo 8), azida de sodio (0,051 g; 0J9 mmol), y trietilamina (0,1 1 g; 0,79 mmol) en tolueno ( 15 ml) se calienta a 100 °C durante 2 días. Luego la mezcla se trata con agua fría. El sólido se aisla por filtración y se lava con agua y metanol, obteniéndose el producto puro (0,14 g; 63%). ? NMR (DMSO-<i6) d 9,51 (s, 1H); 8,62 (d, 1H); 7,94 (m, 4H); 7,55 (d, 1H); 7,48 (m, 3H); 7,19 (m, 3H); 6,48 (m, 3H); MS ES 424 (M+H)+ cale 424.
Ejemplo 47: Preparación de A^-{4-[2-(4,5-dihidro-l H-imidazol-2-il)piridin-4- iloxi] fenil}-6-fenilpirimidina-2,4-diamina Una mezcla de 4-{4-[(2-amino-6-fenilpirimidin-4-il)amino]fenoxi}piridina-2-carbonitrilo (0,2 g; 0,53 mmol, preparado en el Ejemplo 8), etilendiamina (0,095 g; 1,58 mmol), y azufre (0,05 g; 1,58 mmol) en DMF (3 ml) se calienta a 80 °C durante 3 días. El disolvente se elimina por evaporación a presión reducida. El residuo se purifica por HPLC preparativa seguida de TLC preparativa (EtOAc:NH4OH = 99:2), obteniéndose el producto puro (0,01 g; 5%). ? NMR (DMSO-¿ 6) d 9,39 (s, 1 H); 8,41 (d, 1 H); 7,84 (m, 4H); 7,42 (rn, 3H); 7,37 (d, 1H); 7,09 (m, 3H); 6,95 (s, 1H); 6,46 (s, 1 H); 6,37 (s, 2H); MS ES 424 (M+H)+ cale 424.
Ejemplo 48: Preparación de /V-[4-(2-cloro-piridin-4-iloxi)-fenil]-6-fen¡l-pirimid5na-2,4-diamina Este compuesto se prepara haciendo reaccionar 1A con 2R mediante el método descrito en el Ejemplo 1. ? NMR (DMSO- ) d 9,40 (s, 1 H); 8,22 (d, 1H); 7,85 (m, 4H); 7,45 (m, 3H); 7,11 (m, 2H); 6,88 (m, 2H); 6,46 (s, 1H); 6,36 (s, 2H); MS ES 390 (M+H)+, cale. 390, RT = 2,27 min.
Ejemplo 49: Preparación de (5)-/V-{4-[2-(2-metoximetilpirrolidin-l-il)piridin-4- iloxi] fenil }-6-fenilpirimidina-2,4-diamina Una mezcla de ?'4-{4-[(2-cloropiridin-4-il)oxi]fenil }- 6-fenilpirimidina-2,4-diamina (0.15 g; 0,38 mmol, preparada en el Ejemplo 48) y (5)-(+)-2-(metoximetil)pirrolidina (2 mL) se calienta a 80 °C durante 3 días. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y directamente se separa por HPLC preparativa. La combinación de fracciones deseadas se neutraliza con carbonato de sodio al 10%> y se extrae con EtOAc (3X). La combinación de extractos se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora, obteniéndose el producto puro (0,04 g; 22%). ? NMR (DMSO-d6) d 9,24 (s, 1H); 7,89 (m, 3H); 7,78 (m, 2H); 7,42 (m, 3H); 7,00 (m, 2H); 6,44 (s, 1H); 6,34 (s, 2H); 6,10 (m, 1 H); 5,85 (d, 1H); 4,06 (m, 2H); 3,40 (m, 1H); 3,21 (s, 3H); 3,08 (m, 4H); 1,82 (m, 4H); MS ES 469 (M+H)+ cale 469.
Ejemplo 50: Preparación de 2-amino-/V-(4-{2-am¡no-6-[4-(2-trifluorometilpiridi?s-4-iloxi)feniIamino]pirimidin-4-il}fenil)-3-hidroxipropionamida A una solución de ácido (4S)-3-(ter-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-l ,3-oxazolidina-4-carboxílico (0,56 g; 2,3 mmol) en /V,¿V-dimetilacetamida seca (10 ml) se agregan HATU (0,11 g; 2,87 mmol) y DIEA (0,742 g; 5,75 mmol). Después de revolver la solución de reacción a temperatura ambiente durante 1 h, se agrega 6-(4-aminofenil)-./V -(4-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]oxi}fenil)pirimidina-2,4-diamina (0,84 g; 1,92 mmol). La solución se revuelve a temperatura ambiente durante 24 h más y se separa por HPLC preparativa, obteniéndose un intermediario sólido que se trata con metanol (10 ml) y HCl concentrado (0,5 ml) durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluye con DMSO y se purifica por HPLC, obteniéndose un sólido que se revuelve con solución saturada de bicarbonato de sodio y EtOAC durante 2 h. La capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora, obteniéndose 0,433 g (43%) del producto puro. ? NMR (DMSO-cfc) d 9,34 (s, 1 H); 8,59 (d, 1H); 7,88 (m, 4H); 7,76 (d, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,16 (m, 3H); 6,45 (s, 1H); 6,36 (s, 2H); 4,88 (t, 1H); 3,56 (m, 2H); 3,39 (m, 1H); MS ES 526 (M+H)+ cale. 526.
Ejemplo 51 : Preparación de 4-{2-amino-6-[(4-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]oxi}fenil)amino|pirimidin-4-iI} fenol Paso 1 : Preparación de 6-cloro-?^-(4-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]oxi } fenil)pirimidina-2,4-diamina Una solución revuelta que contiene 2-amino-4,6-dicloropirimidina (17,74 g; 0,11 mol) y 4-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]oxi}anilina (Intermediario 2U) en agua (400 ml), isopropanol (100 ml) y ácido clorhídrico concentrado (5 ml) se calienta a 65 °C durante 18 h. La reacción se enfría hasta 0 °C y el sólido beige-amarillento se aisla por filtración con aspiración y se lava con agua. El producto filtrado se disuelve en /V.yV-dimetilformamida caliente (90 °C) y se agrega trietilamina lentamente hasta que la solución alcanza una alcalinidad ligera (pH~8). La solución se enfría hasta temperatura ambiente, se agrega a agua con hielo (1,2 L) con agitación enérgica y se sigue revolviendo durante 1 h. Los sólidos beige se aislan por filtración con aspiración y se lavan secuencialmente con agua , isopropanol, dietil éter y finalmente con hexano. El material se seca al aire con aspiración, obteniéndose un sólido beige claro, 28,8 g (77%). ? NMR (DMSO- d6) d ppm 9,46 (s, 1 H); 8,59 (d, 1H, J=5,6 Hz); 7,81 (d, 2H, J=9,0); 7,37 (d, 1 H, 7=2,4 Hz); 7,17 (d, 2H, 7=9,0 Hz); 7,1 1 (dd, 1H, 7= 2,6; 5,6 Hz); 6,78 (s, 2H); 6,00 (s, 1 H). MS ES 382 (M+H)+, cale. 382 RT=2,93 min. Paso 2: Preparación del compuesto del título A un tubo de microondas de 8 ml se agrega 6-cloro-?^- 4-{[2-(trifluorometil)-piridin-4-il]oxi}fenil)pirimidina-2,4-diamina (0,2 g; 0,52 mmol), éster borónico (0,17 g; 0,79 mmol), complejo de PdC dppf-C^Ch (0,023 g; 0,03 mmol), carbonato de potasio (0, 18 g; 1,3 mmol), /V(/V-dimetilacetamida (3 ml) y agua (1 ml). La mezcla se desgasifica, se purga con nitrógeno y se calienta a 150 °C durante 15 min en un reactor de microondas. La mezcla se filtra, y el filtrado se separa por HPLC preparativa. La combinación de fracciones deseadas se alcaliniza y se extrae con EtOAc (3X). La combinación de extractos en EtOAc se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora, obteniéndose 45 mg (20%) de producto puro. ? NMR (DMSO- ) d 9,75 (s, 1H); 9,22 (s, 1H); 8,58 (d, 1H); 7,86 (d, 2H); 7,76 (d, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,12 (m, 3H); 6,78 (m, 2H); 6,39(s, 1H); 6,20 (s, 2H); MS ES 440 (M+H)+, cale. 440.
Ejemplo 52: Preparación del éster del ácido 4-{2-amino-6-[4-(2-trifluorometüparidin -4-iloxi)fenilamino]pirimidin-4-il}fenil sulfámico A isocianato de clorosulfonilo puro (0,166 g; 1 ,37 mmol) se agrega gota a gota ácido fórmico (97%; 0,63 g; 1,37 mmol), enfriando en un baño de agua con hielo. La mezcla se revuelve a temperatura ambiente hasta que deja de desprenderse gas. El cloruro de sulfamoílo resultante se agrega a una solución de 4-{2-amino-6-[(4-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]oxi} fenil) amino] pirimidin-4-il } fenol (0,06 g; 0,14 mmol, Ejemplo 51) en /V./V-dimetilacetamida seca a 0 °C. La mezcla de reacción se revuelve a temperatura ambiente durante 12 h. La solución se diluye con metanol y se separa por HPLC preparativa. La combinación de fracciones deseadas se alcaliniza con solución saturada de carbonato de sodio y se extrae con EtOAc (3X). La combinación de extractos se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora, obteniéndose el producto deseado, 0,025 g (35%). ? NMR (DMSO-f 6) d 9,42 (s, 1 H); 8,59 (d, 1H); 8,09 (d, 2H); 7,98 (m, 2H); 7,85 (m, 2H); 7,35 (m, 3H); 7,10 (m, 3H); 6,42 (s, 1H); 6,36 (s, 2H); MS ES 519 (M+H)+ calc. 519.
Ejemplo 53: Preparación de /V'-[4-(2-aminopiridin-4-iloxi)fenil]-6-fenilpirimidñp?a-2,4-diamina A un vial de 8 ml se agrega Pd2(dba)3 (0,028 g; 0,03 mmol), 2-diciclohexilfosfinobifenilo (0,025 g; 0,070 mmol), y N4- { 4-[(2-cloropiridin-4-il)oxi] fenil} -6-fenilpirimidina-2,4-diamina (0,20 g; 0,51 mmol, Ejemplo 48). El vial se sella, se somete a vacío y se vuelve a llenar con nitrógeno. Luego se agrega THF con una jeringa, seguido de LiHMDS (1 M en THF; 0,72 ml; 0,72 mmol). La mezcla se calienta a 65 °C durante la noche. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, se trata con HCl 1 N y se revuelve durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla se neutraliza con NaOH 1 N y se extrae con cloruro de metileno (10 ml * 3). La combinación de extractos orgánicos se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose 0,035 g del producto deseado (18%). ? NMR (CD3OD) d 7,96 (d, 2H); 7,79 (m, 3H); 7,60 (m, 3H); 7,22 (m, 2H); 6,61 (d, 1H); 6,58 (s, 1 H); 6,20 (s, 1H); MS ES 371 (M+H)+ cale. 371.
Ejemplo 54: Método A de síntesis paralela de alta velocidad A una mezcla de 1 equivalente de la cloropirimidina (100 mg; por ejemplo, el compuesto 9 del Método general B), 2 equivalentes de ácido borónico (por ejemplo, del Método general B), y 0,06 equivalentes de complejo de PdCl2(dppf) CH2CI en 2,3 ml de N,N- dimetilacetamida anhidra, en un recipiente de reacción de 5 ml para microondas, se agregan 3,1 equivalentes de solución acuosa de K2CO3 2 M Después de desgasificar la mezcla resultante durante 10 min mediante N2, el vial se sella y se calienta a 150 °C durante 20 min en un reactor de microondas La mezcla de reacción se filtra, y el filtrado se purifica por HPLC preparativa, usando como eluyente acetomtplo al 15%-85%> en una columna Phenomenex Luna 5 µ C18 150 x 30 mm para obtener el producto final Ejemplo 55: Método B de síntesis paralela de alta velocidad A una mezcla de 1 equivalente de la cloropipmidina (100 mg, por ejemplo, el compuesto 9 Método general B), 2 equivalentes de ácido borónico (Método general B), y 0,06 equivalentes de complejo de PdCl2(dppf) CH2CI2 en 2,3 ml de /V,/V-d?met?lacetamida anhidra en un recipiente de reacción para microondas de 8 ml se agregan 3,1 equivalentes de una solución acuosa de K2CO32 M Después de desgasificar la mezcla resultante durante 10 min con N2, el vial se sella y se calienta a 140 °C durante 20 min en un reactor de microondas La mezcla de reacción se filtra, y el filtrado se purifica por HPLC preparativa, usando como eluyente acetonitplo al 15%>-85% en una columna Phenomenex Luna 5 µ C18 150 x 30 mm para obtener el producto final Ejemplo 56 Método C de síntesis paralela de alta velocidad Una mezcla de 1 equivalente de cloropipmidina (por ejemplo, el compuesto 9 Método general B), 2 equivalentes de ácido borónico (Método general B), y 0,1 equivalente de complejo de PdCl2(dppf)-CH2?2 en 2,5 ml de /V,/V-d?met?lacetam?da anhidra y 0,5 ml de K2CO3 2 M en agua en un recipiente de reacción para microondas de 5 ml bajo nitrógeno se calienta a 140 °C durante 20 min en el reactor de microondas de Personal Chemistry. La mezcla de reacción se filtra, y el filtrado se purifica por HPLC preparativa, usando como eluyente acetonitplo al 15%-85%o que contiene TFA al 0,1%, en una columna Phenomenex Luna 5 µ C18 150 x 30 mm para obtener el producto final Ejemplo 57: Preparación de 4-[2-amino-6-({4-[(2-cIoropiridin-4il)oxi]feniI} apuno) pirimidin-4-il]fenol Paso 1 : Preparación de 4-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)fenil-carbonato de ter- butilo A una mezcla de 2-amino-4,6-dicloropirimidina ( 1 ,5 g; 9,15 mmol), carbonato de /-butil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilo (2,9 g; 9,15 mmol), complejo de PdCl2dppf CH2C12 (0,45 g; 0,55 mmol) y DME (14 mi), se agrega una solución de carbonato de potasio (3,2 g; 22,9 mmol) en agua (4 ml). La mezcla se desgasifica, se purga con nitrógeno y se calienta a 80 °C durante la noche. La capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica por columna (2%> MeOH:50%> hexano:48% EtOAc), obteniéndose 0,64 g (22%>) del producto deseado. MS ES 322 (M+H)+, cale. 322, RT = 3,37 min. Paso 2: Preparación del compuesto del título Este material se prepara mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir del producto obtenido del ¿er-butilcarbonato de 4-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)fenilo y el Intermediario 2R. ? NMR (DMSO-c/6) d 9,79 (s, 1 H); 9,25 (s, 1H); 8,22 (d, 1H); 7,86 (m, 2H); 7,74 (m, 2H); 7,09 (m, 2H); 6,95 (m, 2H); 6,80 (m, 2H); 6,39 (s, 1H); 6,23 (s, 2H); MS ES 406 (M+H)+, cale. 406, RT = 2,74 min.
Ejemplo 58: Preparación de (3E)-4-(4-{4-[(2-amino-6-fenilpirimidin-4-il)amino] fenoxi}piridin-2-il)but-3-en-l-ol Se colocan ?/4-{4-[(2-cloropiridin-4-il)oxi]fenil }-6-fenilpirimidina-2,4-diamina (0,10 g; 0,26 mmol, Ejemplo 48), K2CO3 (0,089 g; 0,64 mmol) y DMA (2,5 ml) en un pequeño vial para microondas. La mezcla se desgasifica durante 10 min y luego se agregan (3E)-4-(4,4,5,5-tetramet?l-l,3,2-dioxaborolan-2-il)but-3-en-l -ol (0, 10 g; 0,33 mmol) y complejo de Pd(dppf)Cl2 CH2C12 (0,012 g; 0,020 mmol). La mezcla se calienta a 150 °C durante 20 min en un reactor de microondas. La mezcla se enfría, se filtra y se purifica por HPLC preparativa. Las fracciones deseadas se concentran, obteniéndose 0,016 g del compuesto del título (10%). MS ES: 426 (M+H)+, cale. 426, RT = 1 ,90 min.
Ejemplo 59: Preparación de trifluoroacetato de (4-{4-[(2-amino-6-fenilpirimidim-4-iljamino] fenoxi} piridin-2-il)metanol) A una solución turbia de ácido 4-{4-[(2-amino-6-fenilpirimidin-4-il)amino] fenoxi} piridina-2-carboxílico (748 mg; 1,87 mmol; Ejemplo 20) en DMF anhidro (50 mL) a temperatura ambiente se agrega carbonildiimidazol (456 mg; 2,81 mmol). La suspensión blanca se revuelve a 80 °C durante la noche, se concentra hasta un volumen de 10 ml y se diluye con THF anhidro (7 ml). La mezcla de reacción se enfría hasta 0 °C y se agrega agua (10 ml). La mezcla se revuelve enérgicamente a medida que se agrega NaBH (142 mg; 3,75 mmol) y se deja entibiar desde 0 °C hasta temperatura ambiente a lo largo de 2 h antes de detener la reacción con HCl concentrado (1 ml) en un baño de hielo. Después de revolver durante 15 min, la mezcla se agrega lentamente a una solución saturada revuelta de NaHCÜ3 (20 ml) a 0 °C Después de revolver durante 30 min, se extrae con EtOAc (3 x 100 mL) La combinación de capas orgánicas se seca sobre Na2SO , se filtra y se concentra, obteniéndose una goma blanquecina (420 mg, pureza del 85%>) El material impuro (100 mg) se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose 37 mg (rendimiento del 40%) del compuesto del título en forma de una goma incolora H NMR (DMSO-í/ß) d 10,8 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,20 (m, 2H), 6,60 (s, 1 H), 4,60 (s, 2H), MS ES 386 (M+H)+ cale 386, RT = 1,73 min Ejemplo 335: Preparación de 6-(2,6-dimetilfenil)-N4-(4-{(2-(trifluorometiI)piridño-4-il]oxi}fenil)pirimidina-2,4-diamina A una mezcla de 6-cloro-N -(4-{[2-(tpfluoromet?l)p?r?d?n-4-?l]ox?} fen?l)p?pm?d?na- 2,4-d?am?na (1,0 g, 2,6 mmol, se consigue por condensación de 2-am?no-4,6-dicloropipmidina y {4-[(2-tpfluromet?lp?pd?n-4-?l) oxi] fen?l }am?na, como se descnbe en WO 2003/099771, que por referencia se incorpora a este documento) y ácido 1,3-dimetilfenilborónico (786 mg, 5,2 mmol) en DMF (13 ml), se agrega una solución acuosa de Na2CO3 (2 M, 3,9 ml) y tetrak?s(tpfen?lfosfino)palad?o(0) (303 mg, 0,26 mmol). La mezcla resultante se desgasifica durante 10 min y luego se coloca en un reactor de micioondas (Emrys Optimizer de Personal Chemistry) a 150 °C durante 20 min La mezcla resultante se enfría hasta temperatura ambiente y luego se filtra El material insoluble se lava con DMF El filtrado se concentra al vacío y se disuelve en EtOAc La mezcla resultante se lava con agua y la capa orgánica se seca sobre Na2SO4 El disolvente se elimina al vacío, obteniéndose el material impuro que se purifica por columna Biotage 40 M, usando como eluyente Hex/EtOAc (1/1) Se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (657 mg; 56%): ? NMR (DMSO-76): d 9,27 (s, 1H); 8,59 (d, 1H); 7,86-7,90 (m, 2H); 7,35 (d, 1H); 7,04-7,17 (m, 6H); 6,35 (s, 2H); 5,86 (s, 1H); 2,10 (s, 6H) ppm; MS ES 452 (M+H)+, RT = 2,76 min.
Ejemplo 336: Preparación de 6-(6-aminopiridin-3-il)-N4-{4-[(2-metilpiridin-4-il)oxi|fenil}pirimidina-2,4-diamina Paso 1 : Preparación de (4-[(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil} amina Se agrega 4-amino fenol (44,9 g; 410 mmol) a un matraz de un litro con tres cuellos y se disuelve con /V,./V-dimetilacetamida (600 ml). Luego la mezcla revuelta se enfría hasta 9 °C y se agrega t-butóxido de potasio (46,18 g; 410 mmol) en porciones; la solución se vuelve de color verde y se solidifica antes de completar el agregado de t-butóxido de potasio. Se vuelve a revolver y una solución que contiene 4-cloro-2-picolina (50 g; 390 mmol) en N.N-dimetilacetamida (400 ml) se agrega lentamente. La mezcla se calienta a 90 °C durante 17 h. La mezcla luego se deja enfriar hasta 45 °C, se filtra y se concentra hasta casi sequedad al vacío. Se obtiene un residuo color café, que lentamente se agrega a agua (1 L) enérgicamente revuelta, y la suspensión se revuelve durante 1 h. Los sólidos se aislan por filtración con aspiración y se lavan con pequeñas cantidades de isopropanol y éter; se seca, obteniéndose (4-[(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil} amina (49,9 g; 64%>) en forma de un sólido beige claro. ? NMR (DMSO-76) d 8,21 (d, 1 H); 6,78 (d, 2H); 6,57-6,63 (m, 4H); 5,10 (s, 2H); 2,35 (s, 3H); MS ES 201 (M+H)+, calc. 201 , RT = 1,04 min.
Paso 2: Preparación de 6-cloro-N4-(4- {[2-metilpiridin-4-il]oxi } fenil)pirimidina-2,4-diamina Se suspenden (4-[(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil} amina (47,5 g; 237 mmol) y 2-amino-4,6-dicloropirimidina (40,8 g; 249 mmol) en agua (900 ml) y 2-propanol (300 ml). Luego se agrega una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 M (23J ml) y la mezcla se calienta a 95 °C durante 17 h. Se deja que la mezcla alcance temperatura ambiente. Los sólidos se aislan por filtración con aspiración y se lavan con una pequeña cantidad de isopropanol. Los sólidos se vuelven a suspender en DMF y la mezcla se calienta a 90 °C. Luego se agrega trietilamina (20 ml) y la mezcla se revuelve durante 10 min más a 90 °C. Se agrega un exceso de agua hasta que se mantiene la turbidez a esa temperatura. Se enfría hasta aproximadamente 5 °C y se forma un precipitado que se aisla por filtración con aspiración. Se lava con agua y se seca en un horno al vacío a 40 °C, obteniéndose el producto deseado (50 g; 64%) en forma de un sólido beige claro. ? NMR (DMSO- ) d 9,40 (s, 1H); 8,27 (d, 1H); 7,76 (d, 2H); 7,06 (d, 2H); 6,75 (brs, 2H); 6,72 (d, 1 H); 6,66 (s, 1H); 5,98 (s, 1H); MS ES 328 (M+H)+, calc. 328, RT = 1,45 min.
Paso 3: Preparación del compuesto del título: A una mezcla de 6-cloro-N4-(4-{[2-metilpiridin-4-il]oxi } fenil)pirimidina-2,4-diamina (2,0 g; 6,1 mmol) y 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (1 ,6 g; 7,3 mmol) en DMF (30 ml) se agrega una solución acuosa de Na2C?3 (2 M; 9,0 ml) y cloruro de l, r-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) (223 mg; 0,3 mmol). La mezcla resultante se desgasifica durante 10 min y luego se calienta a 80 °C durante la noche. La mezcla resultante se enfría hasta temperatura ambiente y luego se concentra al vacío y se disuelve en EtOAc. La mezcla resultante se lava con agua y salmuera y la capa orgánica se seca sobre Na2SO4. El disolvente se elimina al vacío, obteniéndose el material impuro que se purifica por columna Biotage 40 M, usando como eluyente primero EtOAc al 100%> y luego 95%o CH2CI2 y 5% amoníaco 2 N en MeOH. Se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (1340 mg; 57%): ? NMR (DMSO-rfd): d 9,20 (s, 1H); 8,51 (dd, 1H); 8,27 (d, 1H); 7,81-7,88 (m, 3H); 7,03-7,06 (m, 2H); 6,72 (d, 1H); 6,68 (dd, 1H); 6,47 (dd, 1H); 6,33 (s, 1H); 6,32 (s, 2H); 6,23 (s, 2H); 2,39 (s, 3H) ppm; MS ES 386 (M+H)+, RT = 1,06 min.
Ejemplo 337: Preparación de N -(4-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]oxi}fenil)-4,5'-bipirimidina-2,6-diamina Una suspensión de 6-cloro-N -(4-{ [2-(trifluorometil)piridin-4-il]oxi} fenil)pirimidina-2,4-diamina (150 mg; 0,39 mmol, ver el Ejemplo 335), ácido pirimidin-5-il-borónico (97,37 mg; 0,79 mmol), tetrakis(trifenilfosf?no)paladio(0) (45,41 mg; 0,04 mmol), carbonato de sodio (208,23 mg; 1 ,96 mmol) en 2,5 ml de DMF anhidro se desgasifica durante 10 min. La mezcla se hace reaccionar en un horno de microondas a 180 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se filtra y se concentra. El residuo se extrae con EtOAc (6 ml) y se lava con una solución de NaOH 1 M (1 ml><2) y agua (1 ml <3). La capa orgánica se seca, obteniéndose 129 mg del producto impuro. El producto impuro se purifica por TLC preparativa (Hex:EtOAc=2:8), obteniéndose 38 mg (23%>) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. ? NMR (CD3OD): d 9,28 (s, 2H); 9,20 (s, 1H); 8,54 (d, 1 H); 7,88 (d, 2H); 7,32 (d, 1H); 7,15 (m, 3H); 6,56 (s, 1 H) ppm; MS ES 426 (M+H)+, cale. 426, RT = 2,35 min; TLC (Hexano : EtO Ac= 1 :9) R, = 0,25.
Ejemplo 338: Preparación de 6-fenil-N -(4-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4- il]oxi}fenil)pirimidina-2,4-diamina Paso 1. Preparación de 4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidina Se suspende 2-(trifluorometil)pirimidin-4-ol (3,0 g; 18,28 mmol, disponible de Fluorochem Ltd., Reino Unido) en POCI3 (17 ml) y se agrega N,N-dimetilanilina (1,16 ml; 9, 14 mmol). La mezcla se calienta a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfría y se vierte sobre hielo picado, y luego se extrae dos veces con éter. La combinación de capas orgánicas se lava con una pequeña cantidad de agua, se seca (Na2SO ) y se concentra, obteniéndose 4-cloro-2-trifluorometil)pirimidina en forma de un aceite amarillo claro (2,5 g; 71%). ? NMR (DMSO-cfe) d 9,05 (d, 1H); 8,14 (d, 1 H); MS El 182 (M)+, cale. 482, LCMS RT = 2,25; GCMS RT = 3,2 min.
Paso 2. Preparación de 4-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]oxi ^anilina A una solución de 4-amino fenol (1,64 g; 15 mmol) en DMF (40 ml) se agrega ter-butóxido de potasio (1,69 g; 15 mmol) y la mezcla resultante se revuelve a temperatura ambiente durante 15 min. Luego se agrega 4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidina en DMF (10 ml) y la mezcla resultante se revuelve a temperatura ambiente durante 16 h. Se agrega agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra al vacío. El producto impuro se purifica por cromatografía flash en Biotage 40M (2: 1 , Hexano, Acetato de etilo), obteniéndose 4-{ [2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]oxi} anilina (2,2 g; 63%). ? NMR (DMSO- ) d 8J8 (d, 1 H); 7,16 (d, 1H); 6,90 (d, 2H); 6,60 (d, 2H); 5,17 (brs, 2H); MS ES 256 (M+H)+, calc. 256, RT = 2,42 min.
Paso 3. Preparación de los compuestos del título Se suspenden 4- {[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]oxi }anilina ( 1,0 g; 3,9 mmol) y 4-cloro-6-fenilpirimidin-2-amina (806 mg; 3,9 mol) en agua (39 ml) e isopropanol (13 ml) y la mezcla se calienta a 95 °C durante 17 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se neutraliza con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y se revuelve durante 20 min. El precipitado se aisla por filtración, obteniéndose 6-fenil-N4-(4-{[2-(trifluorometil) pirimidin-4-il]oxi}fenil)pirimidina-2,4-diamina (1 ,2 g; 72%>) en forma de un sólido amarillo. ? NMR (DMSO- ) d 9,35 (s, 1 H); 8,85 (d, 1 H); 7,85-7,91 (m, 4H); 7,42-7,47 (m, 3H); 7,30 (d, 1H); 7,18 (d, 2H); 6,48 (s, 1 H); 6,38 (brs, 2H); MS ES 425 (M+H)+, cale. 425, RT = 2,53 min.
Ejemplo 339: Preparación de 6-(6-aminopiridin-3-ii)-N -(4-{[2-(trifluorometil) pirimidin-4-il]oxi}fenil)pirimidina-2,4-diamina Se prepara 6-(6-aminopiridin-3-il)-N -(4- j [2-(trifluorometil)pirimidin-4- il]oxi} fenil)pirimidina-2,4-diamina mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 338 (paso 3). *H NMR (DMSO-d6) d 8,88 (d, 1H); 8,46 (d, 1 H); 7,81-7,94 (m, 6H); 7,38 (d, 1 H); 7,30 (d, 2H); 6,63 (brs, 2H); 6,46 (brs, 2H); MS ES 441 (M+H)+, cale. 441, RT = 1,98 min.
Actividad citotóxica de los compuestos de la invención La siguiente sección describe un ensayo que se puede usar para caracterizar los compuestos de la invención, por ejemplo, para probar la actividad citotóxica de los compuestos en las células. Se siembran células de tumores humanos, por ejemplo, células HCT116, en una placa de 96 pocilios a una concentración de 3,0>< 103 células/pocilio y se cultivan en 100 µL de medio completo RPMI (Invitrogen Corporation, Grand Island, NY, EE.UU.) que contiene un \0% de suero bovino fetal (Hyclone, Logan, Utah, EE.UU.) y HEPES 10 mM, a 37 °C durante 16 h en una incubadora con CO2. al 5%. A cada pocilio se agregan 50 µL de medio de crecimiento adicional que contiene concentraciones entre 20 µM y 60 nM del compuesto, agregando DMSO al 0,2%>. Las células se cultivan durante 72 h adicionales a 37 °C. Se agregan 20 µL de reactivo Azul Alamar (Trek Diagnostic Systems, Inc., Cleveland, Ohio, EE.UU.) a cada pocilio y se incuba durante 4 h a 37 °C. Las placas se leen en un aparato SpectraMax Gemini (Molecular Devices, CA, EE.UU.) con una longitud de onda de excitación de 544 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm. Los valores de CI50 se determinan por análisis de regresión lineal de la inhibición porcentual en función del logaritmo de la concentración de fármaco. Las CI50 de los ejemplos se muestran en la tabla siguiente.
Hay otras representaciones de la invención que serán aparentes para las personas versadas en el tema a partir de una consideración de esta especificación o la práctica de la invención aquí divulgada. La intención es que la especificación y los ejemplos sean considerados como ejemplos solamente, y que las siguientes reivindicaciones indiquen el verdadero alcance y espíritu de la invención.

Claims (13)

REIVINDICACIONES: Reivindicamos:
1. Un compuesto de estructura en donde R1 representa H; R2 representa -NH2; L representa O; M es CH; n es 1 ; n' es 0, 1 ó 2; G es metilo o trifluorometilo; G' es metilo o amino; J es piridilo o pirimidilo; Y es fenilo, piridilo o pirimidilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto seleccionado del grupo integrado por 6-(2,6-dimetilfenil)-N4-(4- {[2-(trifluorometil)piridin-4- il]oxi}fenil)pirimidina-2,4-diamina) (6-(6-aminopiridin-3-il)-N4-{4-[(2-metilpiridin-4-il)oxi]fenil}pirimidina-2,4-diamina) (N6-(4- {[2-(trifluorometil)piridin-4-il]oxi } fenil)-4,5'-bipirimidina-2,6-diamina) (6-fenil-N4-(4-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]oxi } fenil)pirimidina-2,4- diamina) (6-(6-aminopiridin-3-il)-N4-(4-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4- il]oxi}fenil)pirimidina-2,4-diamina) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica de la reivindicación 3 para el tratamiento o la prevención del cáncer.
5. Un procedimiento para preparar la composición fanriacéutica de la reivindicación 3, que comprende combinar por lo menos un compuesto según la reivindicación 1 con por lo menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptables y elaborar la combinación resultante para que adquiera una forma adecuada para dicha composición farmacéutica.
6. Un método para tratar un trastorno hiperproliferativo que comprende administrarle una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 a un sujeto que necesite dicho tratamiento.
7. El método de la reivindicación 6 en donde dicho trastorno hiperproliferativo es cáncer.
8. Un compuesto de la reivindicación 1 para el tratamiento o la prevención de trastornos.
9. Un uso de un compuesto de la reivindicación 1 para fabricar una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una enfermedad.
10. El uso de la reivindicación 9, en donde la enfennedad es cáncer.
1 1. El uso de la reivindicación 9, en donde el uso es el tratamiento.
12. Una composición farmacéutica envasada que comprende un recipiente que contiene la composición farmacéutica de la reivindicación 3 e instrucciones para usar la composición farmacéutica en el tratamiento de una enfermedad o afección en un mamífero.
13. La composición farmacéutica envasada de la reivindicación 12, en donde la enfermedad o la afección es cáncer.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2646971A1 (en) * 2006-03-20 2007-09-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Paclitaxel combination
ES2394126T3 (es) * 2007-07-26 2013-01-22 Novartis Ag Derivados de pirimidina útiles para el tratamiento de estados inflamatorios o alérgicos
DE102008015032A1 (de) * 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Pyrazolamide und ihre Verwendung
DE102008015033A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Pyrazolyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
DE102008062863A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Thiophenyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
DE102008062878A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Furancarboxamide und ihre Verwendung
EP2621486A1 (en) 2010-10-01 2013-08-07 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted n-(2-arylamino)aryl sulfonamide-containing combinations
WO2012085815A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Novartis Ag Bi-heteroaryl compounds as vps34 inhibitors
JP6027095B2 (ja) 2011-04-22 2016-11-16 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 置換されたジアミノカルボキサミドおよびジアミノカルボニトリルピリミジン、その組成物、ならびに、それを用いた治療方法
MX385385B (es) 2012-11-21 2025-03-18 Ptc Therapeutics Inc Inhibidores de bmi-1 de pirimidina inversa sustituida.
CN103408573B (zh) * 2013-07-12 2015-12-23 上海工程技术大学 硼酸衍生物及其制备方法和应用
KR102232595B1 (ko) * 2013-08-30 2021-03-26 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 치환된 피리미딘 bmi-1 저해제
US10584115B2 (en) 2013-11-21 2020-03-10 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted pyridine and pyrazine BMI-1 inhibitors
NZ715903A (en) 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
US9638690B2 (en) 2014-11-07 2017-05-02 The University Of British Columbia Compounds and compositions for use as alkylating agent sensors and methods of use thereof
ES3009592T3 (en) 2015-01-29 2025-03-27 Signal Pharm Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
ES2819374T3 (es) 2015-07-24 2021-04-15 Celgene Corp Métodos de síntesis del hidrocloruro de (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilciclohexanol e intermedios útiles en los mismos
TWI609028B (zh) 2016-05-06 2017-12-21 財團法人工業技術研究院 共聚物與含其之樹脂組合物、封裝膜及封裝結構
WO2020055544A2 (en) 2018-08-17 2020-03-19 Ptc Therapeutics, Inc. Method for treating pancreatic cancer
CN111518078B (zh) * 2020-05-30 2021-02-26 南方医科大学 一种含氨基吡啶的嘧啶类化合物及其应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3089480B2 (ja) * 1990-09-20 2000-09-18 ソニー株式会社 フリットシール装置
ATE381557T1 (de) * 2002-01-23 2008-01-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Rho-kinase inhibitoren
US6924290B2 (en) * 2002-01-23 2005-08-02 Bayer Pharmaceuticals Corporation Rho-kinase inhibitors
WO2005035507A2 (en) * 2003-10-10 2005-04-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-aminopyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders

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Publication number Publication date
CN101151258A (zh) 2008-03-26
UY29414A1 (es) 2006-10-02
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