CN101765591B - 用于治疗炎性或过敏性病症的嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其盐、适合的可药用盐或溶剂化物，其中基团R1、R2、Ar’、A和B如说明书中定义，本发明还涉及组合物以及该化合物在治疗通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶减轻的疾病中的用途。

Description

用于治疗炎性或过敏性病症的嘧啶衍生物
本发明涉及有机化合物、它们的制备以及它们作为药物的用途。
第一方面，本发明提供了式I化合物或其盐、适合的可药用盐或溶剂化物
Figure GPA00001009143900011
其中：
R1是氢；
R2是氢或氨基；
A是CR3；
B是CR3a或N；
Ar’是
Figure GPA00001009143900012
或者可选择的是C6-C14芳基或5-10元杂芳基，其中每个芳基或杂芳基任选被一个或多个选自列表X的取代基取代；
E是CH或N；
R3和R3a独立地是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤烷基、C4-C8碳环基、5-8元杂环基或基团-Y-Z，其中所述的环任选被一个或多个选自列表X的取代基取代；
Y是直接的键、-O-(CH2)n-或-N(R4)-(CH2)o-；
Z是苯基或5-6元杂芳基，其中所述的环任选被一个或多个选自列表X的取代基取代；
R4是氢或C1-C6-烷基；
R5是羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、SO2(C1-C6烷基)、SO2NR7R8、NR9SO2R10、NR11C(O)R12、C(O)NR13R14或NR15R16；
R6是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤烷基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-卤烷氧基；或者R5和R6一起形成5-6元杂芳基或5-8元杂环基，其中每个环任选被一个或多个选自列表X的取代基取代；
R7、R9、R11、R13和R15独立地是氢或C1-C6-烷基；
R8、R10、R12、R14和R16独立地是氢、C1-C6-烷基或-(CH2)p-R17，或者R10和R12另外独立地是C1-C6-烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基可以被1至5个卤素取代或者被羟基、C1-C6-烷氧基、NR18R19或CN取代；
R17是C6-C14-芳基、5-10元杂芳基、C4-C8碳环基、4-8元杂环基、与C4-C8碳环基或4-8元杂环基稠合的C6-C14-芳基或者与C4-C8碳环基或4-8元杂环基稠合的5-10元杂芳基，其中所述的环任选被一个或多个选自列表X的取代基取代；
或者R7和R8、R13和R14或者R15和R16可以形成包含至少一个N环原子的4-8元杂环基，其中所述的环任选被以下基团取代：卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤烷基、C1-C6-烷氧基或C1-C6-卤烷氧基或氰基；
R18和R19独立地是氢或C1-C6-烷基；
n是整数0-2，o是整数0-2并且p是整数0-2；
列表X表示羟基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-链烯基氧基、C2-C6-炔基氧基、-O-(C1-C4-亚烷基)-R20、-O-(C2-C4-亚烷基)-R21、卤素、C1-C6-烷基羰基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基磺酰基氨基、C1-C6-烷基磺酰基(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-硫代烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、二-C1-C6-烷基氨基磺酰基、苯基或5-6元杂芳基，其中每个上述烃基团可以任选被一个或多个以下基团取代：卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基或氰基，并且其中所述的苯基或杂芳基可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤烷基、C1-C6-链烯基、C1-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-链烯基氧基、C1-C6-炔基氧基、卤素、C1-C6-烷基羰基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基磺酰基氨基、C1-C6-烷基磺酰基(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-硫代烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基或二-C1-C6-烷基氨基磺酰基；
R20表示C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、卤素、氰基、硝基、C1-C6-烷基羰基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-硫代烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、二-C1-C6-烷基氨基磺酰基、苯基、C-连接的5-6元杂芳基、C4-C6碳环基团或C-连接的5-6元杂环基，其中所述的苯基或环基团可以任选被一个或多个以下基团取代：羟基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-链烯基、C1-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-链烯基氧基、C1-C6-炔基氧基、卤素、C1-C6-烷基羰基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基磺酰基氨基、C1-C6-烷基磺酰基(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-硫代烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基或二-C1-C6-烷基氨基磺酰基，其中每个上述烃基可以任选被一个或多个以下基团取代：卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基或氰基；并且
R21表示羟基、C1-C4-烷氧基、C2-C4-链烯基氧基、C2-C4-炔基氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6-烷基磺酰基(C1-C6-烷基)氨基、N-连接的5-6元杂芳基或N-连接的5-6元杂环基，其中所述的环基团可以任选被一个或多个以下基团取代：羟基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-链烯基、C1-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-链烯基氧基、C1-C6-炔基氧基、卤素、C1-C6-烷基羰基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基磺酰基氨基、C1-C6-烷基磺酰基(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-硫代烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基或二-C1-C6-烷基氨基磺酰基，其中每个上述烃基可以任选被一个或多个以下基团取代：卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基或氰基。
包含需要数目碳原子的烷基、链烯基、炔基、亚烷基和烷氧基可以是直链的或支链的。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。亚烷基的实例包括亚甲基、1，1-亚乙基、1，2-亚乙基、1，1-亚丙基、1，2-亚丙基、1，3-亚丙基和2，2-亚丙基。
“卤素”可以是氟、氯、溴或碘。
涉及任选被取代的基团指的是C-H键被需要的键代替。其中取代基是卤素的，形成的基团被定义为卤烷基。例如，其中取代基是氟，通常的卤烷基是三氟烷基、2，2，2-三氟乙基或2，2，2，1，1-五氟乙基。
C1-C6-卤烷基指的是被至多7个卤素基团、优选氟基团取代的烷基。例如，其中取代基是氟，通常的卤烷基是三氟烷基、2，2，2-三氟乙基或2，2，2，1，1-五氟乙基。
“碳环基团”指的是具有需要数目碳原子的烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
涉及C6-C14芳基指的是包含1至3个环的芳族碳环。实例包括苯基、萘基、蒽基和菲基。
杂环基指的是包含一个或多个O、N或S杂原子的饱和的或部分不饱和的环。杂环基的特别实例包括[1，3]二氧戊环、[1，4]二噁烷、环氧乙烷基、吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂
Figure GPA00001009143900041
基、氧杂
Figure GPA00001009143900042
基、氧杂氮杂
Figure GPA00001009143900043
基和二氮杂
Figure GPA00001009143900044
基。
杂芳基指的是包含一个或多个O、N或S杂原子的芳族环。单环杂芳基的实例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基和四唑基。二环杂芳基的实例包括吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基和吲唑基。
除非另外说明，说明书和其后的权利要求书的词语“包括”或其变体例如“包含”或“含有”将被理解为指的是包括所述的整体或步骤或者整体或步骤的组，但是并不排除任何其它的整体或步骤或者整体或步骤的组。
以下适合的或优选的式(I)化合物的特征可以掺入式(I)的定义并且可以以任何方式组合。
在式(I)的一个实施方案中，R2是氨基。在式(I)的另一个实施方案中，R2是氢。
根据式(I)，其中Ar’是任选取代的C6-C14芳基，该基团的亚组是任选取代的苯基或萘基。
根据式(I)，其中Ar’是5-10元杂芳基，该基团的亚组是任选取代的噻吩基或嘧啶基，例如被C1-C6-烷基例如叔丁基取代的4-取代的嘧啶基。
根据式(I)，其中Ar’是C6-C14芳基或6-10元杂芳基，其被一个或多个选自列表X的取代基取代，列表X取代基的亚组是1至4个、适合的是1至2个独立地选自下列的取代基：羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、C1-C6-烷基羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基磺酰基氨基、C1-C6-烷基磺酰基(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基或二-C1-C6-烷基氨基磺酰基，其中每个上述烃基团可以任选被一个或多个、适合的是1至3个、更适合的是1个以下基团取代：卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基或氰基。
根据式(I)，Ar’适合的是任选取代的嘧啶基，例如被C1-C6-烷基例如叔丁基取代的4-取代的嘧啶基，或者Ar’适合的是
Figure GPA00001009143900061
根据式(I)，Ar’优选是
Figure GPA00001009143900062
根据式(I)，其中R3是任选被列表X取代的基团，列表X取代基的亚组是一个或多个、适合的是1或2个独立地选自下列的基团：羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、C1-C6-烷基羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基(C1-C6-烷基)氨基，其中每个上述烃基团可以任选被一个或多个以下基团取代：卤素、羟基和C1-C6-烷氧基，适合的是卤素，例如氟。
根据式(I)，R3适合的是
(i)氢，
(ii)C1-C6-烷基，例如甲基，
(iii)5-8元杂环基，例如N-哌啶基，其任选被例如羟基或氟例如4-羟基或4-氟取代，或者N-吗啉基，
(iv)苯氧基，其任选被例如一个或多个卤素例如氟和氯取代，
(v)苄基氧基，其任选被例如一个或多个卤素例如氟和氯取代，
(vi)5-6元杂芳基氧基，例如吡啶基氧基，
(vii)5-6元杂芳基甲氧基，例如吡啶基甲氧基，
(viii)N-苯胺基，其任选被例如一个或多个卤素例如氟或氯取代，或
(ix)苄基氨基，其任选被例如一个或多个卤素例如氯取代。
根据式(I)，A优选是CH或CMe。
根据式(I)，B优选是N。
根据式(I)，在一个实施方案中，E是CH。在式(I)的另一个实施方案中，E是N。
根据式(I)，其中R5和R6形成环，形成的Ar’环的亚组是任选取代的萘基或吲哚基，例如5-吲哚基。
根据式(I)，R5适合的是C1-C3卤烷基例如三氟甲基、NR15R16例如苄基氨基、SO2NR7R8或NR9SO2R10，更适合的是SO2NR7R8或NR9SO2R10。
根据式(I)，当R5是NR15R16时，R15适合的是氢并且R16适合的是苄基。
当R7和R8形成包含至少一个N和任选O或S的4-8元杂环基环时，环适合的是吗啉代例如4-吗啉代、任选被例如羟基取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、任选被例如羟基(例如4-羟基)取代的哌啶基或任选被C1-C6-烷基(例如甲基、乙基或异丙基)取代的哌嗪基，例如4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基或4-异丙基哌嗪基。
根据式(I)，R7适合的是氢或甲基，优选氢。
根据式(I)，当R8是(CH2)p-R17并且p是0时，R17适合的是任选取代的或稠合的苯基，例如苯并[1，3]间二氧杂环戊烯；5-6元杂芳基，例如吡啶基(例如3-吡啶基)；C4-C8-碳环基，例如环戊基、环己基或环庚基；或5-8元杂环基，例如四氢吡喃。当R8是(CH2)p-R17并且p是1时，R17适合的是任选取代的苯基。当R8是(CH2)p-R17并且p是2时，R17适合的是5-8元杂环基，例如吗啉代。
根据式(I)，R8适合的是C1-C6-烷基，例如甲基或正丙基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，例如2-甲氧基乙基；羟基C1-C6-烷基，例如2-羟基乙基；氰基C1-C6-烷基，例如2-氰基乙基；NR18R19-C1-C6-烷基，例如2-二甲基氨基乙基；任选取代的苯基；稠合的苯基，例如苯并[1，3]间二氧杂环戊烯；5-6元杂芳基，例如吡啶基(例如3-吡啶基)；C4-C8-碳环基，例如环戊基、环己基或环庚基；5-8元杂环基，例如四氢吡喃；任选取代的苄基；或5-8元杂环基乙基，例如吗啉代乙基。优选R8是环己基。还优选R8是任选取代的或稠合的苯基。
根据式(I)，其中R8是取代的并且任选被列表X取代的苯基，列表X取代基的亚组是一个或多个、适合的是1或2个独立地选自下列的基团：羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、C1-C6-烷基羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基(C1-C6-烷基)氨基或5-6元杂芳基，其中每个上述烃基团可以任选被一个或多个以下基团取代：卤素、羟基和C1-C6-烷氧基。苯基取代基适合的选自一个或多个氰基、三氟甲基、C1-C6-烷基例如甲基、卤素例如氟或氯以及5-6元杂芳基例如咪唑基。优选苯基取代基选自3-氰基、3-三氟甲基、3-甲基-4-氟、4-氯、3，4-二氯和3-咪唑基。
根据式(I)，R9适合的是氢或甲基，优选氢。
根据式(I)，R10适合的是C1-C6-烷基，例如甲基、正丙基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，例如2-甲氧基乙基；羟基C1-C6-烷基，例如2-羟基乙基；氰基C1-C6-烷基，例如2-氰基乙基；NR18R19-C1-C6-烷基，例如2-二甲基氨基乙基；任选取代的苯基或5-6元杂芳基，例如吡啶基，例如3-吡啶基。
根据式(I)，当R5是NR9SO2R10时，R9适合的是氢并且R10适合的是任选取代的苯基或C1-C6-烷基，例如甲基。
根据式(I)，其中R10是任选被列表X取代的苯基，列表X取代基的亚组是一个或多个、适合的是1或2个独立地选自以下的基团：羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、C1-C6-烷基羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基(C1-C6-烷基)氨基，其中每个上述烃基团可以任选被一个或多个以下基团取代：卤素、羟基和C1-C6-烷氧基。
根据式(I)，其中R5和R6形成任选被列表X取代的环，列表X取代基的亚组是一个或多个、适合的是1或2个独立地选自以下的基团：羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、C1-C6-烷基羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基(C1-C6-烷基)氨基，其中每个上述烃基团可以任选被一个或多个以下基团取代：卤素、羟基和C1-C6-烷氧基。
根据式(I)，R6适合的是卤素，例如氟、溴或氯；C1-C3-烷基，例如甲基；或C1-C3-烷氧基，例如甲氧基。优选R6是氯。
根据式(I)，本发明化合物适合的亚式是由式(Ia)或其盐、适合的可药用盐或溶剂化物定义的
Figure GPA00001009143900091
其中：R1是氢；R2是氢或氨基；R3是氢或甲基；E是CH或N；R5是SO2NR7R8或NR9SO2R10，R6是卤素或C1-C3-烷基；R7和R9独立地是氢或甲基；R8和R10是基团-(CH2)p-R17，其中所述的烷基可以被1至5个卤素取代或者被羟基、C1-C6-烷氧基、NR18R19或CN取代；或者R7和R8形成包含至少1个N环原子的4-8元杂环基，其中所述的环任选被一个或多个以下基团取代：卤素、羟基、氰基或C1-C6-烷基；
R17是C1-C6-烷基、任选取代的苯基、5-6元杂芳基、C4-C8-碳环基或5-8元杂环基；其中所述的环任选被一个或多个以下基团取代：羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、C1-C6-烷基羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基(C1-C6-烷基)氨基或5-6元杂芳基，其中每个上述烃基团可以任选被一个或多个以下基团取代：卤素、羟基和C1-C6-烷氧基；
R18和R19独立地是氢或C1-C6-烷基；并且
p是整数0-2。
适合的是，R1是氢，R2是氨基，R3是甲基并且E是CH。
本发明适合的单个化合物选自：
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-苯基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-溴-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-溴-正丙基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-溴-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-甲基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-甲基-N-苯基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氟-N-苯基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-溴-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-溴-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺；
5-[4-氯-3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(2-羟基-乙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺；
5-[4-溴-3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(2-羟基-乙基)-2-甲基-苯磺酰胺；
5-[4-溴-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺；
5-[4-溴-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-溴-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2，N，N-三甲基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(2-氰基-乙基)-2-甲基-苯磺酰胺；
5-[4-氯-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氟-N-丙基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(2-氰基-乙基)-2-氟-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-苄基-2-甲基-苯磺酰胺；
5-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氟-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺；
1-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰基]-氮杂环丁烷-3-醇；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-溴-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-[4-氯-3-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺；
5-[4-氯-3-(4-异丙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-环己基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2-氰基-乙基)-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-环戊基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-苄基-2-氯-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(3-氰基-苯基)-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(4-氯-苯基)-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(4-氯-苯基)-N-甲基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(3，4-二氯-苯基)-N-甲基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-甲基-N-苯基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-氯-N-甲基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(3-咪唑-1-基-苯基)-苯磺酰胺；
N-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯基]-甲磺酰胺；
N-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯基]-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-环庚基-苯磺酰胺；
1-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰基]-哌啶-4-醇；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-氯-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-吡啶-3-基-苯磺酰胺；
2-叔丁基-4’-甲基-[4，5’]联嘧啶-2’-基胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-环丙基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-环丁基-苯磺酰胺；
5-[3-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-4-氯-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-二环[3.2.1]辛-3-基-2-氯-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-((1R，2R)-2-羟基-环己基)苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(4，4-二氟-环己基)-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(3-羟基-金刚烷-1-基)-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2，2-二甲基-丙基)-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(3-吡啶-3-基-丙基)-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(4-吡啶-3-基-丁基)-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-吡啶-2-基-2-氯-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-吡啶-4-基-2-氯-苯磺酰胺；
反式-{4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰基氨基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯；
反式-{4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯；
顺式-{4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯；
N-(4-氨基甲基-环己基)-5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺；
反式-N-(4-氨基-环己基)-5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰胺；
顺式-N-(4-氨基-环己基)-5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰胺；
N-{4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰基氨基]-环己基甲基}-乙酰胺；
N-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰胺；
反式-N-{4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰基氨基]-环己基}-乙酰胺；
顺式-N-{4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰基氨基]-环己基}-乙酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(4-羟基-环己基)-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-吡啶-5-基)-2-氯-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-吡啶-5-基)-2-氯-N-(5-氰基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-吡啶-5-基)-2-氯-N-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-吡啶-5-基)-2-氯-N-(5-氟-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-吡啶-5-基)-2-氯-N-(5-氯-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-吡啶-5-基)-2-氯-N-(6-氰基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺；
吡啶-3-磺酸[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯苯基]-酰胺；
N-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯基]-3-氯-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-苯基-2-三氟甲基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-三氟甲基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(反式-4-羟基-环己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-[反式-4-(甲磺酰基氨基-甲基)-环己基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-{反式-4-[N，N-(二甲基氨基)-磺酰基氨基-甲基]-环己基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(反式-4-羟基甲基-环己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺；
反式-4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-环己烷甲酸甲酯；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(2-羟基-环己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(顺式-4-羟基-环己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺；
{反式-4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-((1S，2R)-2-羟基-环戊基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(4-叔丁基-环己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-((1S，2S)-2-羟基-环己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-((1R，2S)-2-羟基-环戊基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(顺式-4-羟基甲基-环己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺；
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-((1R，2S)-2-羟基-环己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺；和
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(3-羟基-环己基)-苯磺酰胺；
或其盐、适合的可药用盐或溶剂化物。
式I所示的许多化合物能形成酸加成盐，特别是可药用酸加成盐。式I化合物的可药用酸加成盐包括无机酸例如氢卤酸例如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸的盐；和有机酸例如脂族单羧酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸，脂族羟基酸例如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸，二羧酸例如马来酸或琥珀酸，芳族羧酸例如苯甲酸、对-氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸，芳族羟基酸例如邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸和磺酸例如甲磺酸或苯磺酸的盐。这些盐可以用已知的成盐方法由式I化合物制备。
包含酸性基团例如羧基的式I的化合物还能与碱、特别是可药用碱例如本领域公知的碱形成盐；适合的此类盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐例如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或可药用有机胺或杂环碱例如乙醇胺、苄基胺或吡啶形成的盐。这些盐可以用已知的成盐方法由式I化合物制备。
本发明的可药用溶剂化物包括那些其中结晶的溶剂可以被例如D2O、d6-丙酮或d6-DMSO同位素取代的溶剂化物。
本发明的某些化合物包含至少一个不对称碳原子并且因此它们以单独旋光活性异构形式或它们的混合物存在，例如作为外消旋混合物存在。在其中存在另外的不对称中心的情况下，本发明还包括单独的旋光活性异构体以及它们的混合物，例如它们的非对映异构体混合物。
本发明包括所有的此类形式，特别是纯异构体形式。不同的异构体形式可以通过常规方法彼此分离或拆分，或者任何给定的异构体可以通过常规合成方法或者通过立体特异性或不对称合成获得。由于本发明化合物旨在用于药物组合物，因此其将被理解为它们各自优选以基本纯的形式提供，例如至少60％纯度，更适合的是至少75％纯度并且优选至少85％，特别是至少98％纯度(％是重量与重量的比)。化合物的不纯的制剂可以用于制备用于药物组合物中的更纯的形式；这些化合物的纯度更差的制剂应当包含至少1％、更适合的是至少5％并且优选10至59％本发明化合物。
本发明包括所有的可药用同位素标记的式I化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数、但原子质量或质量数与通常天然存在的原子质量或质量数不同的原子代替。适合用于本发明化合物的同位素的实例包括氢的同位素，例如2H和3H；碳的同位素，例如11C、13C和14C；氯的同位素，例如36Cl；氟的同位素，例如18F；碘的同位素，例如123I和125I；氮的同位素，例如13N和15N；氧的同位素，例如15O、17O和18O；以及硫的同位素，例如35S。
某些同位素标记的式I化合物，例如那些掺入放射性同位素的式I化合物用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(3H)和碳-14(14C)特别用于该目的，这是由于它们易于掺入并且易于检测。用更重同位素例如氘(2H)取代可能实现某些治疗优势，其引起更大的代谢稳定性，例如体内半衰期增加或者剂量需要降低，并且因此在某些情况下可以是优选的。用正电子发射同位素例如11C、18F、15O和13N取代可以用于正电子发射断层成像(PET)研究以检测底物受体的存在。
同位素标记的式I化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过类似于实施例中描述的方法制备，应用适合的同位素标记的试剂代替先前所用的未标记的试剂。
某些式I化合物可以以不同的互变异构形式存在。互变异构是本领域技术人员众所周知的并且本领域技术人员将易于理解那些基团能够进行互变异构以形成不同的互变异构形式。本发明包括所有的式I化合物的互变异构形式。
式I化合物的特别实例描述于下文的实施例中。
另一方面，本发明提供了制备式(I)化合物的方法。例如，其中Ar’和R1如上文定义、A是CR3(其中R3如上文定义)其B是N的式(I)化合物以2-步合成从酮应用制备氨基嘧啶的标准方法制备，如流程图1所示。
流程图1
以上反应中的式(II)的酮是可商购获得的，其在文献例如WO03072557、WO03072557或WO2004096797中描述，或者易于通过本领域技术人员众所周知的方法制备。
制备式(I)化合物的可选择的方法如流程图2所示。例如，其中Ar’和R1如上文定义、A是CR3并且B是N的式(I)化合物以2-步合成从芳基硼酸或酯应用用于杂芳基卤化物与芳基硼酸酯/硼酸的Suzuki偶联的标准方法制备。
流程图2
Figure GPA00001009143900171
制备式(I)化合物的另一种方法如流程图3所示。例如，其中Ar’和R1如上文定义、A是CR3并且B是N的式(I)化合物以2-步合成从芳基硼酸或酯应用用于杂芳基卤化物与杂芳基硼酸酯/硼酸的Suzuki偶联的标准方法制备。
流程图3
Figure GPA00001009143900172
以上反应中的式(IV)的芳基硼酸、式(V)的嘧啶卤化物(X＝Br、I)、式(VI)的芳基卤化物(X＝Cl、Br、I)以及式(VII)的嘧啶是可商购获得的，其描述于文献中，或者是通过本领域技术人员众所周知的方法易于制备的。
式I化合物及其可药用盐可用作药物。具体地讲，它们表现出抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3激酶)，特别是γ同种型(p110γ)的作用，这些酶负责产生磷酸化的信号产物。因此，本发明化合物可用于治疗涉及PI3激酶、特别是PI3激酶γ同种型的障碍。
可以在以下的试验方法中证明式I化合物的抑制特性：
Stoyanova，S.，Bulgarelli-Leva，G.，Kirsch，C.，Hanck，T.，Klinger，R.，Wetzker，R.，Wymann，M.P.(1997)Lipid-and protein kinase activities of Gprotein-coupled PI 3-kinase g：structure-activity analysis and interactionswith wortmannin(G-蛋白偶联的PI 3-激酶γ的脂质-和蛋白激酶活性：结构-活性分析以及与渥曼青霉素的相互作用)，Biochem.J.，324：489对表达与谷胱甘肽S-转移酶(GST)融合的PI3-Kγ的不同片断的杆状病毒进行了描述。将人PI3-Kγ的38-1102残基亚克隆至转移载体pAcG2T(Pharmingen)的BamH1和EcoR1位点中以产生缺乏PI3-Kγ的前37个残基的GST-PI3-Kγ。为了表达该重组蛋白，将Sf9(Spodoptera frugiperda 9)昆虫细胞以3×105至3×106个细胞/mL的密度按照常规方法维持在包含血清的TNMFH培养基(Sigma)中。以2×106的密度将Sf9细胞用人GST-PI3-KγA34杆状病毒以1的感染倍数(m.o.i.)感染72小时。通过在4℃、1400g下离心4分钟来收获感染的细胞并且将该细胞团在-80℃下冷冻。Sf9和Sf21细胞都可以获得很好的结果。将Sf9细胞(1×109)重新悬浮于100mL冷的(4℃)裂解缓冲液(50mM Tris-HCl pH 7.5、1％Triton X-100、150mM NaCl、1mM NaF、2mM DTT和蛋白酶抑制剂)中。将细胞在冰上培养30分钟，然后将其在15000g、4℃下离心20分钟。将上清液样品在4℃下通过亲和色谱法应用与谷胱甘肽偶联的SEPHAROSETM琼脂糖凝胶珠(得自Amersham Pharmacia Biotech)进行纯化。所用细胞裂解物/GST树脂的比例为50∶1。首先将该GST树脂预冲洗以除去乙醇防腐剂，然后用裂解缓冲液平衡。加入细胞裂解物(上清液)(通常为在50mL试管中为50mL裂解物/1mL GST树脂)并且将其轻轻地在混合器上在4℃下旋转2-3小时。通过应用DENLEYTM离心机在4℃、1000g下离心5分钟来收集未结合的流出的样品。将1mL包含结合物质的GST树脂转移至15mL FALCONTM离心管中以进行随后的洗涤和洗脱步骤。首先，用15mL冰冷的洗涤缓冲液A(50mM Tris-HCl pH 7.5、1％Triton X-100、2mM DTT)进行连续3次洗涤循环(通过轻轻翻转进行混合)，其间穿插着在4℃下以1000g离心5分钟的步骤。最后一次洗涤步骤用15mL冰冷的洗涤缓冲液B(50mMTris-HCl pH 7.5，2mM DTT)进行，然后将其在1000g、4℃下离心5分钟。最后，将经过洗涤的GST树脂用1mL冰冷的洗脱缓冲液(50mMTris-HCl pH 7.5、10mM还原型谷胱甘肽、2mM DTT、150mM NaCl、1mM NaF、50％乙二醇和蛋白酶抑制剂)洗脱4次，其间穿插着在4℃下以1000g离心5分钟的步骤。将这些样品等分并且将其储存在-20℃下。
建立一种用于测量三磷酸腺苷的末端磷酸向磷脂酰肌醇转移的体外激酶试验。该激酶反应以闪烁亲近测定法的形式在白色的96孔微量滴定板中进行。各孔包含10μL在5％二甲亚砜中的试验化合物和20μL分析混合物(40mM Tris、200mM NaCl、2mM乙二醇-氨基乙基-四乙酸(EGTA)、15μg/mL磷脂酰肌醇、12.5μM三磷酸腺苷(ATP)、25mM MgCl2、0.1μCi[33p]ATP)。通过加入20μL酶混合物(40mM Tris、200mM NaCl、2mM包含重组GST-pl 10γ的EGTA)来开始反应。将该板在室温下培养60分钟并且通过向各孔中加入150μL WGA-珠停止溶液(40mM Tris、200mMNaCl、2mM EGTA、1.3mM乙二胺四乙酸(EDTA)、2.6μM ATP和0.5mg小麦胚芽凝集素-SPA珠(Amersham Biosciences)来终止反应。将该板密封，在室温下培养60分钟，在1200rpm下离心，然后将其应用闪烁计数器计数1分钟。通过加入10μL 5％二甲亚砜(DMSO)来测定总活性，并且通过加入10-50mM EDTA代替试验化合物来测定非特异性活性。
在上述试验中，所有实施例化合物的IC50小于10μM。在上述试验中，基本上下文所有的实施例化合物的IC50值为约0.004至1.113μM。以下特别的实施例化合物的IC50值如下：实施例1-1、1-15、1-30、1-50、2-1、3-1、3-17、3-35和3-53的IC50值分别为0.004、0.239、0.135、0.050、0.223、0.219、0.305、0.016和0.108μM。
考虑到其对磷脂酰肌醇3-激酶的抑制作用，游离或可药用盐形式的式I化合物(在下文可选择地也被称为“本发明的活性剂”)可用于治疗由PI3-激酶的活化介导的病症，特别是炎性或过敏性病症。本发明的治疗可以是对症治疗或预防性治疗。
因此，本发明的活性剂可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，从而例如减轻组织损伤、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病发展。本发明适于治疗的炎性或阻塞性气道疾病包括各种类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗还应理解为包括对例如小于4岁或5岁的个体的治疗，这些个体表现出喘鸣症状且被诊断或可诊断为“喘鸣婴儿(wheezy infants)”，这是一种已确立的医学上十分关注的患者类别，目前通常鉴定为初期或早期哮喘。(为方便起见，将这种特别的哮喘病症称作“喘鸣婴儿综合征”。)
哮喘治疗中的预防功效可以通过例如急性哮喘或支气管收缩这类症状发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或气道高反应性的改善而得到证实。这种功效可以进一步通过对其它对症疗法的需求的减少而得到证实，所述的其它对症疗法即用于或旨在用于在症状发生时限制症状发作或使其停止的疗法，例如抗炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。预防哮喘的有益作用在倾向于“早间发作(morning dipping)”的个体中特别明显。“早间发作”是一种公认的哮喘综合征，在相当大比例的哮喘中非常常见并且其特征在于在例如约早上4至6点的几小时之间哮喘发作，即哮喘在通常离任何预先施用的对症哮喘疗法都相当远的时间点发作。
本发明适于治疗的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、气管或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，其包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难、肺气肿以及由于其它药物疗法、特别是其它吸入药物疗法导致的气道高反应性加剧。本发明还适用于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。另外，本发明适用于治疗的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的肺尘埃沉着病(无论是慢性的还是急性的，该疾病常伴随有气道阻塞并且因反复吸入尘埃引起，是一种炎性并且通常为职业性的肺病)，包括例如矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、硅肺、烟尘肺和棉尘肺。
考虑到本发明的活性剂的抗炎活性、特别是与抑制嗜酸性粒细胞活化有关的抗炎活性，本发明的活性剂还适用于治疗与嗜酸性粒细胞有关的障碍，例如嗜酸性粒细胞增多，特别是与嗜酸性粒细胞有关的气道障碍(例如包括嗜酸性粒细胞对肺组织的病态浸润)，包括影响气道和/或肺的嗜酸细胞过多症以及例如作为勒夫勒综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)感染(包括热带嗜酸性粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-施综合征)、嗜酸细胞肉芽肿的结果或与之同时发生的与嗜酸性粒细胞有关的气道障碍和因药物反应引起的侵害气道的与嗜酸性粒细胞有关的障碍。
本发明的活性剂还可用于治疗炎性或过敏性皮肤病症，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、后天性大疱性表皮松解和其它炎性或过敏性皮肤病症。
本发明的活性剂还可用于治疗其它疾病或病症，特别是具有炎性组分的疾病或病症，例如用于治疗眼睛的疾病和病症，例如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎、影响鼻部的疾病包括过敏性鼻炎以及其中涉及自身免疫反应或者具有自身免疫性组分或病原学的炎性疾病，包括自身免疫性血液学障碍(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、单纯红细胞性贫血和自发性血小板减少症)、系统性红斑狼疮、多软骨炎、硬化病、韦格纳肉芽肿、皮肤肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、斯-琼氏综合征、自发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克隆病)、内分泌性眼病、格雷夫斯氏病、结节病、肺泡炎、慢性超敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性硬化、眼色素层炎(前眼色素层炎和后眼色素层炎)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病关节炎和肾小球性肾炎(伴有和不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小病变肾病)。
本发明的活性剂还可用于治疗其它疾病或病症，包括血栓形成、高血压、心脏局部缺血和胰腺炎(Nature review 2006年11月，第5卷)，贫血的治疗包括溶血性贫血、再生障碍性贫血和单纯红细胞贫血(WO2006/040318)、脓毒性休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、增殖性疾病例如癌症、动脉粥样硬化、移植后的同种异体移植物排斥反应、中风、肥胖、再狭窄、糖尿病例如I型糖尿病(青少年糖尿病)和II型糖尿病、腹泻疾病、局部缺血/再灌注损伤、视网膜病例如糖尿病性视网膜病或高压氧诱导的视网膜病以及特征为眼内压升高或眼睛的房水分泌增加的病症，例如青光眼。
本发明的活性剂可用于治疗或预防心力衰竭例如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障碍包括心肌收缩力损伤、肥厚型心肌病、糖尿病心肌病和其它类型的有害心肌功能障碍和重塑。
可以用本发明的活性剂治疗的其它疾病或病症包括脓毒性休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、增殖性疾病例如癌症、动脉粥样硬化、移植后的同种异体移植物排斥反应、中风、肥胖、再狭窄、糖尿病例如I型糖尿病(青少年糖尿病)和II型糖尿病、腹泻疾病、局部缺血/再灌注损伤、视网膜病例如糖尿病性视网膜病或高压氧诱导的视网膜病以及特征为眼内压升高或眼睛的房水分泌增加的病症，例如青光眼。
本发明的活性剂还可用于治疗内脏障碍、炎性肠病、炎性肠障碍、膀胱炎例如间质性膀胱炎以及尿失禁包括膀胱逼尿肌反射亢进和膀胱过敏。
本发明的活性剂抑制炎性病症，例如炎性气道疾病的效力可以在气道炎症或其它炎性病症的动物模型、例如小鼠或大鼠模型中得到证明，例如可以用如Szarka等人，J.Immunol.Methods(1997)202：49-57；Renzi等人，Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148：932-939；Tsuyuki等人，J.Clin.Invest.(1995)96：2924-2931；和Cernadas等人(1999)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.20：1-8所述的模型来证明。
本发明的活性剂还可用作用于与其它药物例如抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药组合应用的共同治疗剂，特别是在治疗例如上文提及的那些阻塞性或炎性气道疾病时，例如作为此类药物的治疗活性的增效剂或作为减少从类药物的所需剂量或潜在副作用的手段。可以将本发明的活性剂与其它药物混合成固定的药物组合物或者可以在施用其它药物的同时、之前或之后单独施用。因此，本发明包括上文所述的本发明的活性剂与抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药的组合，所述的本发明的活性剂和所述的药物在相同或不同的药物组合物中。此类抗炎药包括甾族化合物，特别是糖皮质激素例如布地奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松以及在WO 0200679、WO 0288167、WO 0212266和WO 02100879中所述的化合物；LTB4拮抗剂例如在US 5451700中所述的那些；LTD4拮抗剂例如孟鲁司特和扎鲁司特；多巴胺受体激动剂例如卡麦角林、溴隐亭、罗匹尼罗和4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)-丙基]-磺酰基]乙基]-氨基]乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮及其可药用盐(盐酸盐是
Figure GPA00001009143900221
-AstraZeneca)，以及PDE4抑制剂例如
Figure GPA00001009143900231
(GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD 189659(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)和KW-4490(Kyowa HakkoKogyo)以及WO 98/18796和WO 03/39544中描述的那些。此类支气管扩张药包括抗胆碱能剂或抗毒蕈碱剂，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵和噻托溴铵(tiotropium)盐，但是也可以是WO 01/04118、WO 02/51841、WO02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357和WO 03/33495中描述的那些；以及β-2肾上腺素能受体激动剂例如沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗并且特别是福莫特罗及其可药用盐，和PCT国际专利公布号WO00/75114中的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)，将其并入本发明作为参考，优选其实施例化合物，特别是5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮及其可药用盐。共同治疗的抗组胺药包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索那定。可以用本发明的活性剂和甾族化合物、β-2激动剂、PDE4抑制剂或LTD4拮抗剂的组合来例如治疗COPD或特别是哮喘。本发明的活性剂与抗胆碱能剂或抗毒蕈碱剂、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂或LTB4拮抗剂的组合例如可用于治疗哮喘或特别是COPD。
本发明的活性剂与抗炎药的其它有用的组合是那些与趋化因子受体例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5的拮抗剂，特别是CCR-5拮抗剂例如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda拮抗剂例如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-铵盐酸盐(TAK-770)和US 6166037(特别是权利要求18和19)、WO0066558(特别是权利要求8)和WO 0066559(特别是权利要求9)中所述的CCR-5拮抗剂的组合。
Pi3激酶抑制剂，例如本发明的那些化合物，其可以与血管紧张素受体阻断剂例如缬沙坦(血管紧张素受体阻断剂)组合并且比单独施用缬沙坦获得更好的治疗效果。令人惊奇的是，组合方案还降低了心脏、肾和脑终端器官损伤的进程的速率。该组合引起抗高血压作用的增强(无论是恶性、原发型、肾血管型、糖尿病型、单独的心脏收缩型还是其它继发型高血压)并且降低脉压。该组合还有效用于治疗室上性心律失常和室性心律失常、心房颤动、心房扑动或有害的血管重塑。可以进一步显示该组合在治疗和预防心肌梗塞及其后遗症中有效，以及其可以用于治疗动脉粥样硬化、心绞痛(无论是稳定型还是不稳定型)、肾功能不全(糖尿病型和非糖尿病型)、外周血管疾病、认知功能障碍和中风。另外，用该组合治疗在改善内皮功能方面给其中正常内皮功能被损害的疾病提供了益处，所述的其中正常内皮功能被损害的疾病例如心力衰竭、心绞痛和糖尿病。另外，该组合可以用于治疗或预防原发和继发性肺动脉高压、肾衰竭病症例如糖尿病肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿以及肾血管性高血压、糖尿病视网膜病变、其它血管障碍的处理例如偏头痛、外周血管疾病、雷诺病、腔增生、认知功能障碍(例如阿尔茨海默病)、青光眼和中风。
本发明的活性剂还可以用于治疗由淋巴细胞相互作用介导的疾病或障碍，例如在移植中，例如疾病或慢性细胞、组织或器官同种异体移植或异种移植或延迟移植功能中的排斥反应、移植物抗宿主病、自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、乔本病、多发性硬化、重症肌无力、I型或II型糖尿病及其相关障碍、脉管炎、恶性贫血、舍格伦综合征、眼色素层炎、格雷夫斯眼病、斑秃以及其它任选具有潜在异常反应的炎性疾病例如炎性肠病、克隆病或溃疡性结肠炎、内源性哮喘、炎性肺损伤、炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、动脉粥样硬化、骨关节炎以及进一步的湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介导的障碍的皮肤现象、炎性眼病、心肌炎或肝炎、肠局部缺血、创伤性休克、癌症例如乳腺癌、T细胞淋巴瘤或T细胞白血病、感染性疾病例如中毒性休克(例如超抗原诱导的)、脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合征或病毒感染例如AIDS、病毒性肝炎、慢性细菌性感染或老年性痴呆。细胞、组织或实体器官移植的实例包括例如胰岛、干细胞、骨髓、角膜组织、神经元组织、心脏、肺、心脏和肺组合、肾、肝、肠、胰、气管或食道。
本发明的活性剂可以例如作为佐剂与其它药物一起施用，所述的其它药物例如免疫抑制剂或免疫调节剂以及其它抗炎药，例如用于治疗或预防同种异体或异种移植物急性或慢性排斥反应或者炎性或免疫性障碍。例如，式I化合物可以与以下药物组合应用：例如环孢菌素A或FK 506；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、AP23573、biolimus-7或biolimus-9；具有免疫抑制性质的子囊霉素，例如ABT-281或ASM981；皮质类固醇；环磷酰胺；咪唑硫嘌呤；甲氨蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；麦考酚酸或盐；麦考酚酸吗乙酯；15-脱氧spergualine或其免疫抑制同系物、类似物或衍生物；PKC抑制剂，例如WO 02/38561或WO 03/82859中公开的，例如实施例56或70的化合物；JAK3激酶抑制剂，例如N-苄基-3，4-二羟基-亚苄基-氰基乙酰胺α-氰基-(3，4-二羟基)-]N-苄基肉桂酰胺(Tyrphostin AG 490)、灵菌红素25-C(PNU156804)、[4-(4’-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)、[4-(3’-溴-4’-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3’，5’-二溴-4’-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211、3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈(游离形式或可药用盐形式，例如一柠檬酸盐(也称为CP-690,550))，或者WO 04/052359或WO 05/066156中公开的化合物；S1P受体激动剂或调节剂，例如任选被磷酸化的FTY720或其类似物，例如任选被磷酸化的2-氨基-2-[4-(3-苄基氧基苯基硫代)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇或1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸或其可药用盐；免疫抑制单克隆抗体，例如白细胞受体例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86或其配体的单克隆抗体；其它免疫调节化合物，例如至少具有CTLA4或其突变的细胞外区域部分、例如至少具有与非-CTLA4蛋白序列结合的CTLA4或其突变的细胞外区域部分的重组结合分子，例如CTLA4Ig(例如设计的ATCC 68629)或其突变，例如LEA29Y；粘附分子抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂。
本发明的活性剂可以用于治疗内脏障碍、炎性肠病、炎性肠障碍、膀胱炎例如间质性膀胱炎和尿失禁包括膀胱逼尿肌反射亢进和膀胱过敏。
根据WO2006/040318，本发明的活性剂可以用于治疗贫血。
本发明的活性剂可以通过任何适合的途径施用，例如口服施用，例如以片剂或胶囊剂的形式；非肠道施用，例如静脉内施用；吸入施用，例如用于治疗炎性或阻塞性气道疾病；鼻内施用，例如用于治疗过敏性鼻炎；局部施用于皮肤，例如用于治疗特应性皮炎；或者直肠施用，例如用于治疗炎性肠病。
本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包含游离形式或可药用盐形式的式I化合物、任选包含可药用稀释剂或载体。该组合物可包含共同治疗剂，例如上文所述的抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药。此类组合物可以用常规稀释剂或赋形剂以及盖仑制剂领域已知的技术来进行制备。因此，口服剂型可包括片剂和胶囊剂。
用于局部施用的制剂可以采取乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或经皮传递系统，例如贴剂的形式。用于吸入的组合物可以包括气雾剂或其它可雾化的制剂或干粉制剂。
当该组合物包括气雾剂时，其优选包含例如氢-氟-烷(HFA)抛射剂例如HFA134a或HFA227或这些物质的混合物，并且可以包含一种或多种现有技术中已知的共溶剂例如乙醇(最高20％重量)和/或一种或多种表面活性剂例如油酸或脱水山梨醇三油酸酯和/或一种或多种填充剂例如乳糖。当该组合物包括干粉制剂时，其优选包含例如具有至多10微米粒径的式I化合物，任选包含具有所需粒度分布的稀释剂或载体例如乳糖和有助于保护产品不会由于水分而使产品性能变差的化合物。当该组合物包括雾化制剂时，其优选包含例如溶解或悬浮于包含水、共溶剂例如乙醇或丙二醇和稳定剂(其可以是表面活性剂)的载体中的式I化合物。
在本发明的实践中所用的本发明活性剂的剂量当然将取决于例如被治疗的特别病症、所需的作用和给药方式而不同。用于口服施用的适合日剂量为0.1至10mg/kg级。
实施例
制备最终化合物
式(VIII)化合物，其是式(I)化合物
Figure GPA00001009143900271
如下表1所示，制备方法在下文中描述。该表也显示了质谱数据。
表1
Figure GPA00001009143900272
Figure GPA00001009143900281
Figure GPA00001009143900301
Figure GPA00001009143900311
Figure GPA00001009143900321
Figure GPA00001009143900331
Figure GPA00001009143900351
Figure GPA00001009143900361
进一步优选的本发明化合物如下表2所示。制备方法在下文中描述。
表2
进一步优选的式(I)化合物，其是式(IX)化合物
Figure GPA00001009143900363
如下表3所示：
Figure GPA00001009143900371
Figure GPA00001009143900381
Figure GPA00001009143900411
Figure GPA00001009143900421
Figure GPA00001009143900431
Figure GPA00001009143900441
涉及以下实施例、优选的实施方案的化合物是应用下述方法或其它本领域已知的方法合成的。
应当理解的是优选实施方案的有机化合物可以显示出互变异构现象。本发明中的化学结构可以仅代表可能的互变异构形式中的一种，应当理解的是优选的实施方案包括绘出的结构的任何互变异构形式。
应当理解的是本发明不局限于本文中所示的用于说明的实施方案，而是包括落在以上公开范围内的所有其此类形式。
通用条件：
质谱在应用电喷雾离子化的LCMS系统上运行。它们是Agilent 1100HPLC/Micromass Platform Mass Spectrometer组合或具有SQD质谱的Waters Acquity UPLC。[M+H]+指的是单同位素分子量。
NMR光谱在开放使用的Bruker AVANCE 400NMR光谱仪上运行，应用ICON-NMR。光谱在298K下测量并且应用溶剂峰作为参考。
多种原料、中间体和优选实施方案中的化合物适合时可以应用以下常规技术进行分离和纯化，所述的常规技术例如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱。除非另外说明，所有原料从供应商获得并且应用而无需进一步纯化。盐可以通过已知的成盐方法从化合物制备。
另外，多种可获得的商购试剂和物质已经应用。此类试剂和物质可以从所述供应商处容易获得。
对于以下实施例以及全部申请，以下缩略语具有以下含义。如果没有定义，术语具有它们通常可接受的含义。
缩略语：
DMF         二甲基甲酰胺
DIPEA       二异丙基乙基胺
h           小时
min         分钟
NMP         N-甲基吡咯烷
THF         氢呋喃
MeOH        甲醇
DCM         二氯甲烷
EtOAc       乙酸乙酯
EtOH        乙醇
LCMS        液相色谱质谱
TEA         三乙胺
TFA         三氟乙酸
HPLC        高效液相色谱
实施例1-1：
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-苯基-苯磺酰胺
步骤1：2-氯-5-(2-氧代-丙基)-N-苯基-苯磺酰胺
在反应管中，将盐酸苯胺(64.8mg，0.05mmol)溶于1，4-二噁烷(1mL)中并且加入溶于水(0.5mL)中的Na2CO3(85mg)。在该混合物中加入在1，4-二噁烷(1mL)中的2-氯-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰氯(115mg，0.43mmol)(中间体A，如WO03072557，第77页中描述的制备)。将反应混合物置于室温过夜并且通过LC-MS监控。将反应混合物与氨基聚苯乙烯(300mg)和大孔异氰酸酯(300mg)一起振摇过夜，过滤并且将树脂用MeOH(0.5mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到标题化合物。
可选择的步骤1：
转化可以选择地应用吡啶作为溶剂进行。
步骤2：2-氯-5-{1-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-2-氧代-丙基}-N-苯基- 苯磺酰胺
将2-氯-5-(2-氧代-丙基)-N-苯基-苯磺酰胺(65mg，0.20mmol)加入至N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙酰基(107μL)的DCM(1mL)溶液中。将反应混合物在室温下振摇2小时，然后真空浓缩，得到标题化合物。
步骤3：5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-苯基-苯磺酰胺
将盐酸胍(48mg，0.55mmol)悬浮于0.55mL在EtOH中的1M NaOEt中并且振摇10分钟。将悬浮液过滤并且将形成的溶液加入至在0.5mLEtOH中的2-氯-5-{1-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-2-氧代-丙基}-N-苯基-苯磺酰胺(步骤2的粗残留物)中。将反应混合物在室温下振摇过夜，然后蒸发至干燥。将粗产物通过制备LC-MS纯化，得到标题化合物。
实施例1-2至1-38：
这些化合物，即
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-溴-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺(实施例1-2)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-溴-N-丙基-苯磺酰胺(实施例1-3)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-溴-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-苯磺酰胺(实施例1-4)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-甲基-苯磺酰胺(实施例1-5)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-甲基-N-苯基-苯磺酰胺(实施例1-6)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氟-N-苯基-苯磺酰胺(实施例1-7)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-溴-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯磺酰胺(实施例1-8)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-苯磺酰胺(实施例1-9)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-溴-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(实施例1-10)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(实施例1-11)
5-[4-氯-3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺(实施例1-12)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(2-羟基-乙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺(实施例1-13)
5-[4-溴-3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺(实施例1-14)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N，N-二甲基-苯磺酰胺(实施例1-15)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯磺酰胺(实施例1-16)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(2-羟基-乙基)-2-甲基-苯磺酰胺(实施例1-17)
5-[4-溴-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺(实施例1-18)
5-[4-溴-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺(实施例1-19)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-溴-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯磺酰胺(实施例1-20)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2，N，N-三甲基-苯磺酰胺(实施例1-21)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(2-氰基-乙基)-2-甲基-苯磺酰胺(实施例1-22)
5-[4-氯-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺(实施例1-23)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氟-N-丙基-苯磺酰胺(实施例1-24)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(2-氰基-乙基)-2-氟-苯磺酰胺(实施例1-25)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-苄基-2-甲基-苯磺酰胺(实施例1-26)
5-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺(实施例1-27)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氟-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯磺酰胺(实施例1-28)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺(实施例1-29)
1-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰基]-氮杂环丁烷-3-醇(实施例1-30)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-溴-N，N-二甲基-苯磺酰胺(实施例1-31)
5-[4-氯-3-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺(实施例1-32)
5-[4-氯-3-(4-异丙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺(实施例1-33)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-环己基-苯磺酰胺(实施例1-34)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2-氰基-乙基)-苯磺酰胺(实施例1-35)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-环戊基-苯磺酰胺(实施例1-36)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺(实施例1-37)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-苄基-2-氯-苯磺酰胺(实施例1-38)
类似于实施例1-1从适合的苯磺酰氯中间体和可商购的胺制备。将化合物从反应混合物中回收并且应用制备LC-MS纯化。
实施例1-39：
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(3-氰基-苯基)-苯磺酰胺
步骤1：2-氯-N-(3-氰基-苯基)-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰胺
在氩气惰性气氛下，将3-氨基苄腈(442mg，3.7mmol，1当量)溶于干燥的吡啶(606μL，7.5mmol，2当量)中。加入在1，4-二噁烷(2mL)中的2-氯-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰氯(中间体A)(1.0g，3.7mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂真空除去并且将残留物溶于DCM和0.5M HCl中。将各相分离并且将有机部分用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到标题化合物。
步骤2：2-氯-N-(3-氰基-苯基)-5-{1-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-2-氧代 -丙基}-苯磺酰胺
该化合物类似于实施例1-1通过用2-氯-N-(3-氰基-苯基)-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰胺代替2-氯-5-(2-氧代-丙基)-N-苯基-苯磺酰胺并且在室温下将反应混合物搅拌24小时制备，得到标题化合物。
步骤3：5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(3-氰基-苯基)-苯磺酰胺
该化合物类似于实施例1-1通过用2-氯-N-(3-氰基-苯基)-5-{1-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-2-氧代-丙基}-苯磺酰胺(步骤2的粗产物)代替2-氯-5-{1-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-2-氧代-丙基}-N-苯基-苯磺酰胺制备。将反应在60℃下进行24小时，并且通过快速硅胶色谱纯化，用0-10％MeOH:DCM洗脱，得到标题化合物。
实施例1-40至1-48：
这些化合物，即
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺(实施例1-40)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-苯磺酰胺(实施例1-41)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺(实施例1-42)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(4-氯-苯基)-苯磺酰胺(实施例1-43)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(4-氯-苯基)-N-甲基-苯磺酰胺(实施例1-44)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(3，4-二氯-苯基)-N-甲基-苯磺酰胺(实施例1-45)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-甲基-N-苯基-苯磺酰胺(实施例1-46)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-氯-N-甲基-苯磺酰胺(实施例1-47)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(3-咪唑-1-基-苯基)-苯磺酰胺(实施例1-48)
类似于实施例1-39从2-氯-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰氯(中间体A)和适合的胺/苯胺原料制备。将反应用加入量为1.1当量至4.4当量的胍、在适合量的EtOH/NaOEt中并且反应温度范围为室温至60℃进行。将化合物从反应混合物中回收并且应用常规方法例如快速色谱纯化。
实施例1-49：
N-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯基]-甲磺酰胺
步骤1：N-[2-氯-5-(2-氧代-丙基)-苯基]-甲磺酰胺
在0℃(冰浴)下，在1-(3-氨基-4-氯-苯基)-丙-2-酮(中间体D)(0.5g，2.73mmol)的DCM(2mL)和吡啶(1mL)溶液中滴加入甲磺酰氯(0.34g，0.23mL，3.0mmol)。将反应混合物温至室温并且搅拌3天。将溶剂真空除去并且将残留物溶于EtOAc中并且用水洗涤，将有机部分经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。将粗残留物通过快速硅胶色谱纯化，用EtOAc洗脱，得到标题化合物。
步骤2：N-(2-氯-5-{1-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-2-氧代-丙基}-苯基)- 甲磺酰胺
该化合物类似于实施例1-39通过用N-[2-氯-5-(2-氧代-丙基)-苯基]-甲磺酰胺(步骤1的粗产物)代替2-氯-N-(3-氰基-苯基)-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰胺制备，得到标题化合物。
步骤3：N-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯基]-甲磺酰胺
胍(游离碱)的EtOH溶液制备如下：将盐酸胍(1g，10.5mmol)溶于EtOH(11mL)中并且加入在EtOH中的NaOEt(21％，3M)(3.9mL，12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后将混合物过滤以除去氯化钠，产生澄清溶液。
将N-(2-氯-5-{1-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-2-氧代-丙基}-苯基)-甲磺酰胺(步骤2的粗产物)溶于EtOH(2mL)中。然后，加入胍的EtOH溶液(3.6mL，2.4mmol)并且将反应混合物在80℃下加热3小时。将溶剂真空除去并且将产生的残留物溶于2M HCl(水溶液)中并且用EtOAc洗涤，通过加入2M NaOH(水溶液)将水部分调节至pH 6并且用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机部分经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩并且将产生的泡沫状物用MeOH研磨，得到标题化合物，为白色结晶固体。
实施例1-50：
N-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯基]-苯磺酰胺
将N-[2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺(中间体B)(50mg，0.13mmol)、5-溴-4-甲基-嘧啶-2-基胺(中间体C)(26mg，0.14mmol)和PdCl2(dppf).DCM(10mg，0.013mmol)置于微波小瓶中，该小瓶中包含脱气的DME(3mL)和2M Na2CO3(1mL)。将产生的混合物应用微波辐射在100℃下加热45分钟。将反应混合物用DCM稀释，加入MgSO4并且将混合物通过硅藻土(过滤剂)过滤。将滤液在硅胶上吸附并且通过快速硅胶色谱纯化，用MeOH:DCM(1％至2％MeOH)洗脱，得到标题化合物。
实施例1-51至1-53：
这些化合物，即：
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯磺酰胺(实施例1-51)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-环庚基-苯磺酰胺(实施例1-52)
1-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰基]-哌啶-4-醇(实施例1-53)
类似于实施例1-39从2-氯-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰氯(中间体A)和适合的胺/哌啶原料制备。将化合物从反应混合物中回收并且应用常规技术例如快速色谱纯化。
实施例1-54：
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-氯-苯磺酰胺
步骤1：N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-氯-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰 胺
该化合物类似于实施例1-39通过用3，4-(亚甲基二氧基)苯胺代替3-氨基苄腈制备。将粗残留物通过快速硅胶色谱纯化，用EtOAc/异己烷(30％)洗脱，得到标题化合物。
步骤2：N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-氯-5-{1-[1-二甲基氨基-甲 -(E)-亚基]-2-氧代-丙基}-苯磺酰胺
该化合物类似于实施例1-39通过用N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-氯-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰胺代替2-氯-N-(3-氰基-苯基)-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰胺并且用叔丁氧基-二(二甲基氨基)甲烷代替N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙酰基制备，得到标题化合物。
步骤3：5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基 -2-氯-苯磺酰胺
该化合物类似于实施例1-39通过用N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-氯-5-{1-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-2-氧代-丙基}-苯磺酰胺代替2-氯-N-(3-氰基-苯基)-5-{1-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-2-氧代-丙基}-苯磺酰胺制备，得到标题化合物。
实施例1-55：
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-吡啶-3-基-苯磺酰胺
该化合物类似于实施例1-54通过在步骤1中用3-氨基吡啶代替3，4-(亚甲基二氧基)苯胺制备，得到标题化合物。
实施例2-1：
2-叔丁基-4’-甲基-[4，5’]联嘧啶-2’-基胺
步骤1：1-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮
该化合物如WO2004096797中描述的制备。
步骤2：2-叔丁基-4’-甲基-[4，5’]联嘧啶-2’-基胺
该化合物类似于实施例1-1(步骤2&3)通过用1-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮代替1-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙-2-酮制备，得到标题化合物。
实施例3-1至3-17：
这些化合物，即
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-环丙基-苯磺酰胺(实施例3-1)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-环丁基-苯磺酰胺(实施例3-2)
5-[3-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-4-氯-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺(实施例3-3)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-二环[3.2.1]辛-3-基-2-氯-苯磺酰胺(实施例3-4)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-((1R，2R)-2-羟基-环己基)苯磺酰胺(实施例3-5)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(4，4-二氟-环己基)-苯磺酰胺(实施例3-6)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-苯磺酰胺(实施例3-7)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(3-羟基-金刚烷-1-基)-苯磺酰胺(实施例3-8)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2，2-二甲基-丙基)-苯磺酰胺(实施例3-9)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯磺酰胺(实施例3-10)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(3-吡啶-3-基-丙基)-苯磺酰胺(实施例3-11)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(4-吡啶-3-基-丁基)-苯磺酰胺(实施例3-12)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-吡啶-2-基-2-氯-苯磺酰胺(实施例3-13)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-吡啶-4-基-2-氯-苯磺酰胺(实施例3-14)
反式-{4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰基氨基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例3-15)
反式-{4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例3-16)
顺式-{4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例3-17)
类似于实施例1-1从适合的苯磺酰氯中间体和胺制备。将化合物从反应混合物中回收并且应用常规技术例如快速色谱纯化。
实施例3-18：
N-(4-氨基甲基-环己基)-5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰胺
将在二噁烷(1.2mL)中的4M HCl加入至搅拌的{4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰基氨基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例3-17)(0.25g，0.49mmol)的二噁烷(1mL)溶液中。18小时后，将溶剂除去，得到标题化合物。
实施例3-19至3-21：
这些化合物，即
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺(实施例3-19)
反式-N-(4-氨基-环己基)-5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰胺(实施例3-20)
顺式-N-(4-氨基-环己基)-5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰胺(实施例3-21)
类似于实施例3-18从适合的BOC保护的胺制备。
将化合物从反应混合物中回收并且应用常规技术例如快速色谱纯化。
实施例3-22：
N-{4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰基氨基]-环己基甲基}-乙酰胺
将乙酰氯(0.045mL，0.066mmol)加入至搅拌的N-(4-氨基甲基-环己基)-5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰胺(实施例3-18)(0.090g，0.22mmol)的干燥吡啶(1mL)溶液中。30分钟后，将反应混合物吸附在硅胶上并且将产物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
实施例3-23至3-25：
这些化合物，即
N-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰胺(实施例3-23)
反式-N-{4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰基氨基]-环己基}-乙酰胺(实施例3-24)
顺式-N-{4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰基氨基]-环己基}-乙酰胺(实施例3-25)
类似于实施例实施例3-22从适合的胺(实施例3-19、3-20、3-21)制备。将化合物从反应混合物中回收并且应用常规技术例如快速色谱纯化。
实施例3-26：
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(4-羟基-环己基)-苯磺酰胺
步骤1：5-溴-2-氯-N-(4-羟基-环己基)-苯磺酰胺
将5-溴-2-氯-苯磺酰氯(1.0g，3.45mmoD(中间体E，步骤1)和吡啶(2mL)加入至搅拌的悬浮于DCM(20mL)中的反式-4-氨基环己醇(2.0g，17.2mmol)的悬浮液中。18小时后，将溶剂除去并且将残留物在1M HCl水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机萃取物经Mg2SO4干燥并且将溶剂除去。将残留物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1至1∶0)洗脱，得到标题化合物。
步骤2：2-氯-N-(4-羟基-环己基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环 戊烷-2-基)-苯磺酰胺
将氮鼓入至搅拌的5-溴-2-氯-N-(4-羟基-环己基)-苯磺酰胺(0.832g，2.26mmol)、二(频哪醇)二硼烷(0.63g，2.48mmol)和乙酸钾(0.332g，3.39mmol)在DME(15mL)中的混合物中达15分钟。加入PdCl2(dppf).DCM(0.184g，0.23mmol)并且将反应在90℃、氮气下搅拌18小时。将反应冷却，然后用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土垫(过滤剂)过滤并且浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯中并且用水洗涤，然后用盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。将溶剂除去，得到标题化合物(1.48g)，将其以粗品用于下一步。
步骤3：5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(4-羟基-环己基)-苯磺酰胺
将步骤2的粗品2-氯-N-(4-羟基-环己基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰胺(1.48g)、5-溴-4-甲基-嘧啶-2-基胺(中间体C)(0.669g，3.36mmol)和PdCl2(dppf).DCM(0.436g，0.53mmol)置于微波小瓶中，该小瓶包含脱气的DME(10mL)和2M Na2CO3(2mL)。将产生的混合物应用微波辐射在100℃下加热15分钟。将溶剂蒸发后，将反应混合物通过快速硅胶色谱纯化，用乙醇洗脱，得到标题化合物。
实施例3-27：
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺
步骤1：5-溴-2-氯-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺
标题化合物如在5-溴-2-氯-N-苯基-苯磺酰胺(中间体E，步骤2)中描述的通过在该方法中用5-三氟甲基-吡啶-2-基胺代替苯胺制备。
步骤2：5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基) 苯磺酰胺
在5mL微波小瓶中装入5-溴-2-氯-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺(0.067g，0.16mmol)和DME(脱气的，3mL)、4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基]-嘧啶-2-基胺(中间体G)(0.0535g，0.19mmol)、2M Na2CO3水溶液(640μL)和PdCl2(dppf).DCM(0.00448g，5.4μmol)并且将混合物应用微波辐射在110℃下加热15分钟。冷却至室温后，将混合物溶于乙酸乙酯(50mL)中，用水洗涤，经MgSO4干燥并且真空浓缩。将粗产物用DCM(0.5mL)研磨，过滤并且用DCM洗涤，得到纯的标题化合物。
实施例3-28至3-33：
这些化合物，即
5-(2-氨基-4-甲基-吡啶-5-基)-2-氯-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺(实施例3-28)
5-(2-氨基-4-甲基-吡啶-5-基)-2-氯-N-(5-氰基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺(实施例3-29)
5-(2-氨基-4-甲基-吡啶-5-基)-2-氯-N-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺(实施例3-30)
5-(2-氨基-4-甲基-吡啶-5-基)-2-氯-N-(5-氟-吡啶-2-基)-苯磺酰胺(实施例3-31)
5-(2-氨基-4-甲基-吡啶-5-基)-2-氯-N-(5-氯-吡啶-2-基)-苯磺酰胺(实施例3-32)
5-(2-氨基-4-甲基-吡啶-5-基)-2-氯-N-(6-氰基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺(实施例3-33)
通过类似于实施例3-27的方法在第一步中应用适合的胺制备。
实施例3-34：
吡啶-3-磺酸[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯苯基]-酰胺
步骤1：吡啶-3-磺酸[5-溴-2-氯-苯基]-酰胺
该化合物类似于中间体E(步骤2)通过在该步骤中用吡啶-3-磺酰氯代替5-溴-2-氯-苯磺酰氯并且用5-溴-2-氯苯胺代替苯胺制备，得到标题化合物。
步骤2：吡啶-3-磺酸[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯苯基]-酰胺
该化合物如实施例3-25(步骤2)中描述的从4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基]-嘧啶-2-基胺(中间体G)和吡啶-3-磺酸[5-溴-2-氯-苯基]-酰胺制备。
实施例3-35：
N-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯基]-3-氯-苯磺酰胺
该化合物通过实施例3-34的类似方法在第一步中用3-氯-苯磺酰氯代替吡啶-3-磺酰氯制备。
实施例3-36：
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-苯基-2-三氟甲基-苯磺酰胺
该化合物类似于实施例3-26通过在步骤3中用2-三氟甲基-N-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰胺(中间体F)代替2-氯-N-(4-羟基-环己基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰胺并且改变反应温度/时间为120℃/15分钟制备。
实施例3-37：
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-三氟甲基-苯磺酰胺
步骤1：N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-氯-2-三氟甲基-苯磺酰胺
该化合物类似于中间体E(步骤2)通过用5-氯-2-三氟甲基-苯磺酰氯代替5-溴-2-氯-苯磺酰氯并且用3，4-(亚甲基二氧基)苯胺代替苯胺制备，得到标题化合物。
步骤2：5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基 -2-三氟甲基-苯磺酰胺
将N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-氯-2-三氟甲基-苯磺酰胺(0.088g，0.23mmol)、4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺(中间体G，根据WO 2007/084786，第92页制备)(0.082g，0.34mmol)和PdCl2(dppf).DCM(0.0185g，0.023mmol)置于微波小瓶中，该小瓶包含脱气的DME(2mL)和2M Na2CO3(0.23mL)。将产生的混合物应用微波辐射在120℃下加热60分钟。将溶剂蒸发后，将反应混合物通过快速硅胶色谱纯化，用环己烷/EtOAc(1∶2)洗脱，得到标题化合物。
实施例3-38至3-56：
这些化合物，即
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例3-38)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(反式-4-羟基-环己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例3-39)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例3-40)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例3-41)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例3-42)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-[反式-4-(甲磺酰基氨基-甲基)-环己基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例3-43)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-{反式-4-[N，N-(二甲基氨基)-磺酰基氨基-甲基]-环己基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例3-44)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(反式-4-羟基甲基-环己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例3-45)
反式-4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-环己烷甲酸甲酯(实施例3-46)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(2-羟基-环己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例3-47)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(顺式-4-羟基-环己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例3-48)
{反式-4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例3-49)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-((1S，2R)-2-羟基-环戊基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例3-50)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(4-叔丁基-环己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例3-51)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-((1S，2S)-2-羟基-环己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例3-52)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-((1R，2S)-2-羟基-环戊基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例3-53)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-苯磺酰胺(实施例3-54)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(顺式-4-羟基甲基-环己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例3-55)
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-((1R，2S)-2-羟基-环己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例3-56)
类似于实施例4从5-氯-2-三氟甲基-苯磺酰氯和适合的胺制备。将粗产物均通过快速硅胶色谱或通过制备HPLC在反相柱上或通过二者的组合纯化。
实施例3-57：
5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(3-羟基-环己基)-苯磺酰胺
该化合物类似于实施例3-26通过用3-氨基-环己醇代替反式-4-氨基环己醇(步骤1)制备。
中间体的制备：
中间体A
2-氯-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰氯
如WO03072557，第77页中描述的制备。
中间体B
N-[2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺
步骤1：N-(5-溴-2-氯-苯基)-苯磺酰胺
在搅拌的5-溴-2-氯苯胺(100mg，0.48mmol)的DCM(5mL)溶液中加入苯磺酰氯(280mg，202μL，1.58mmol)和吡啶(195μL，2.42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入EtOAc(20mL)并且将反应混合物用0.1m HCl(20mL)洗涤，将各相分离并且将有机部分用水(3×)洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩并且在真空箱中干燥，得到标题化合物。
步骤2：N-[2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯 基]-苯磺酰胺
在搅拌的N-(5-溴-2-氯-苯基)-苯磺酰胺(200mg，0.58mmol)的DME(脱气的，5mL)溶液中加入二(频哪醇)二硼(158mg，0.62)、KOAc(47mg，0.58mmol)和PdCl2(dppf).DCM(69mg，0.084mmol)。将反应混合物在105℃下加热过夜。冷却至室温后，将粗残留物在硅胶上预吸附并且通过快速硅胶色谱纯化，用异己烷/EtOAc(3∶1至1∶1)洗脱，得到标题化合物。
中间体C
5-溴-4-甲基-嘧啶-2-基胺
将2-氨基-4-甲基嘧啶(10g，91.6mmol)、正-溴琥珀酰亚胺(17.9g，100.8mmol)和CHCl3一起混合并且在室温下搅拌1小时。将溶剂真空除去，加入水并且将混合物在室温下搅拌30分钟。将产生的沉淀通过过滤收集并且在真空箱中干燥，得到标题化合物。
中间体D
1-(3-氨基-4-氯-苯基)-丙-2-酮
步骤1：1-氯-2-硝基-4-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯
将搅拌的3-硝基-4-氯苯甲醛(10g，53.89mmol)、乙酸铵(1.39g，18mmol)和硝基乙烷(31.3mL，432mmol)混合物在回流(80℃)下加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，得到固体，将该固体溶于DCM(200mL)中并且用水(3×200mL)洗涤，然后用盐水(200mL)洗涤。将有机部分经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到标题化合物，为橙色固体。
步骤2：1-(3-氨基-4-氯-苯基)-丙-2-酮
在60℃下，将1-氯-2-硝基-4-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯(13.6g，56mmol)的冰醋酸(100mL)溶液缓慢加入至搅拌的铁粉(34g，610mmol)在冰醋酸(100mL)中的浆液中。将反应混合物在60℃下搅拌1小时，然后，将其冷却至室温并且搅拌过夜。将反应混合物倾倒入冰水(300mL)中并且通过硅藻土(过滤剂)过滤，用DCM(500mL)洗涤。将有机部分分离并且用水(2×300mL)和盐水(300mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到棕色油状物。
将粗残留物吸附在硅胶上并且通过快速硅胶色谱纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。
中间体E
2-氯-N-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰胺
步骤1：5-溴-2-氯-苯磺酰氯
在0℃下，在搅拌的2-氯-5-溴苯胺(2g，9.69mmol)的冰醋酸(60mL)和浓HCl(20mL)溶液中加入在水(8mL)中的亚硝酸钠(668mg，9.69mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后加入至SO2/AcOH/CuCl2/H2O溶液(150mL)中并且在室温下搅拌18小时。将反应混合物倾倒入水(800mL)中并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤并且经MgSO4干燥。过滤后，将溶剂真空除去，得到标题化合物。
试剂SO2/AcOH/CuCl2/H2O的制备：
根据报道的方法(E.E.Gilbert，Synthesis 1969，1-10，第6页)，将在室温下剧烈搅拌的冰醋酸(100mL)通过鼓入SO2气处理。一旦获得饱和的溶液(约10g/100mL)，将溶液用在水(5mL)中的氯化铜(II)(4g)处理。将产生的混合物放置，获得绿色溶液。
步骤2：5-溴-2-氯-N-苯基-苯磺酰胺
在搅拌的苯胺(0.324mL，3.55mmol)的DCM(10mL)溶液中加入吡啶(1.44mL，17.76mmol)，然后加入5-溴-2-氯-苯磺酰氯(1.03g，3.55mmol)的DCM(10mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入DCM(20mL)并且将反应混合物用2M HCl(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并且真空浓缩，得到标题化合物。
步骤3：2-氯-N-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)- 苯磺酰胺
将在DME(脱气的，10mL)中的包含5-溴-2-氯-N-苯基-苯磺酰胺(453mg，1.31mmol)、二(频哪醇)二硼(365mg，1.44mmol)、KOAc(192mg，1.97mmol)和PdCl2(dppf).DCM(107mg，0.13mmol)的混合物在90℃下加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物预吸附在硅胶上并且通过快速色谱纯化，用MeOH/DCM(1∶99)洗脱，得到标题化合物。
中间体F
2-三氟甲基-N-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺
该化合物类似于中间体E通过在步骤1中用5-氯-2-三氟甲基苯胺代替5-溴-2-氯-苯基胺并且在步骤3中改变反应温度/时间为100℃/2小时制备。
中间体G
4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基]-嘧啶-2-基胺
将二氯化钯II(0.189g，1.06mmol)加入至[1，1-二(二苯基膦基)二茂铁](0.608g，1.06mmol)在脱气的二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中并且将混合物在50℃下搅拌15分钟。冷却至室温后，加入5-溴-4-甲基嘧啶-2-基胺(1.0g，5.32mmol)、二-(4，4，5，5-四甲基-[1，3]二氧杂硼杂环戊烷-2-基]-硼烷(1.65g，6.38mmol)和乙酸钾(1.57g，16mmol)。将混合物在95℃下加热16小时，然后将溶剂减压除去。将粗混合物悬浮于DCM(250mL)中并且通过硅藻土垫(过滤剂)过滤，将滤液用水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至干燥。通过快速硅胶色谱纯化，应用环己烷/乙酸乙酯(4∶1)混合物洗脱，得到标题化合物。

Claims (17)

1.式I化合物或其可药用盐，
Figure FSB0000112736760000011
其中：
R1是氢；
R2是氨基；
A是CR3；
B是N；
Ar'是
E是CH或N；
R3是氢、C1-C6-烷基或C1-C6-卤烷基；
R5是SO2NR7R8或NR9SO2R10；
R6是氢、卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-卤烷基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-卤烷氧基；
R7和R9独立地是氢或C1-C6-烷基；
R8和R10独立地是氢、C1-C6-烷基或-(CH2)p-R17，或者R10另外是C1-C6-烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基可以被1至5个卤素取代或者被羟基、C1-C6-烷氧基、NR18R19或CN取代；
R17是C6-C14-芳基、5-10元杂芳基、C4-C8碳环基、4-8元杂环基、与C4-C8碳环基或4-8元杂环基稠合的C6-C14-芳基或者与C4-C8碳环基或4-8元杂环基稠合的5-10元杂芳基，其中所述的环任选被一个或多个选自列表X的取代基取代；
或者R7和R8可以形成包含至少一个N环原子的4-8元杂环基，其中所述的环任选被以下基团取代：卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤烷基、C1-C6-烷氧基或C1-C6-卤烷氧基或氰基；
R18和R19独立地是氢或C1-C6-烷基；
p是整数0-2；
列表X表示羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、苯基或5-6元杂芳基，其中每个上述烃基团可以任选被一个或多个以下基团取代：卤素、羟基、C1-C6-烷氧基，并且其中所述的苯基或杂芳基可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或卤素。
2.权利要求1的化合物，其中R3是氢或甲基。
3.权利要求1的化合物，其中E是CH。
4.权利要求2的化合物，其中E是CH。
5.权利要求1的化合物，其中R5是SO2NR7R8，R7是氢或甲基并且R8是C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基C1-C6-烷基、氰基C1-C6-烷基、NR18R19-C1-C6-烷基、苯基、5-6元杂芳基、C4-C8-碳环基、5-8元杂环基、与C4-C8-碳环基或5-8元杂环基稠合的苯基、苄基或5-8元杂环基乙基，其中所述的环可以被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、苯基或5-6元杂芳基，其中每个上述烃基团可以任选被一个或多个以下基团取代：卤素、羟基和C1-C6-烷氧基，并且其中所述的苯基或杂芳基可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或卤素。
6.权利要求2的化合物，其中R5是SO2NR7R8，R7是氢或甲基并且R8是C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基C1-C6-烷基、氰基C1-C6-烷基、NR18R19-C1-C6-烷基、苯基、5-6元杂芳基、C4-C8-碳环基、5-8元杂环基、与C4-C8-碳环基或5-8元杂环基稠合的苯基、苄基或5-8元杂环基乙基，其中所述的环可以被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、苯基或5-6元杂芳基，其中每个上述烃基团可以任选被一个或多个以下基团取代：卤素、羟基和C1-C6-烷氧基，并且其中所述的苯基或杂芳基可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或卤素。
7.权利要求3的化合物，其中R5是SO2NR7R8，R7是氢或甲基并且R8是C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基C1-C6-烷基、氰基C1-C6-烷基、NR18R19-C1-C6-烷基、苯基、5-6元杂芳基、C4-C8-碳环基、5-8元杂环基、与C4-C8-碳环基或5-8元杂环基稠合的苯基、苄基或5-8元杂环基乙基，其中所述的环可以被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、苯基或5-6元杂芳基，其中每个上述烃基团可以任选被一个或多个以下基团取代：卤素、羟基和C1-C6-烷氧基，并且其中所述的苯基或杂芳基可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或卤素。
8.权利要求4的化合物，其中R5是SO2NR7R8，R7是氢或甲基并且R8是C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基C1-C6-烷基、氰基C1-C6-烷基、NR18R19-C1-C6-烷基、苯基、5-6元杂芳基、C4-C8-碳环基、5-8元杂环基、与C4-C8-碳环基或5-8元杂环基稠合的苯基、苄基或5-8元杂环基乙基，其中所述的环可以被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、苯基或5-6元杂芳基，其中每个上述烃基团可以任选被一个或多个以下基团取代：卤素、羟基和C1-C6-烷氧基，并且其中所述的苯基或杂芳基可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或卤素。
9.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中R8是苯基，其任选被一个或多个以下基团取代：氰基、三氟甲基、C1-C6-烷基或卤素。
10.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中R6是卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基。
11.权利要求9的化合物，其中R6是卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基。
12.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1-11中任意一项的化合物和适合的赋形剂。
13.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1-11中任意一项的化合物和共同治疗剂。
14.权利要求1-11中任意一项的化合物在制备用于治疗磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病的药物中的用途。
15.权利要求1-11中任意一项的化合物在制备用于治疗呼吸疾病、变态反应、类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿障碍、银屑病、溃疡性结肠炎、克隆病、脓毒性休克、增殖性障碍、动脉粥样硬化、移植后同种异体移植物排斥反应、糖尿病、中风、肥胖或再狭窄的药物中的用途。
16.权利要求15的用途，其中治疗是用于哮喘。
17.权利要求15的用途，其中治疗是用于癌症。
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