JP5485884B2 - 炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用なピリミジン誘導体 - Google Patents

炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用なピリミジン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、有機化合物、その製造および医薬としてのその使用に関する。
第１の局面において、本発明は式（Ｉ）
Figure 0005485884
 〔式中、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素またはアミノであり；
ＡはＣＲ３であり；
ＢはＣＲ３ａまたはＮであり；
Ａｒ’は
Figure 0005485884
 または別のＣ６−Ｃ１４アリールもしくは５〜１０員ヘテロアリール基であり、ここでアリールまたはヘテロアリールはそれぞれ所望により、リストＸから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ＥはＣＨまたはＮであり；
Ｒ３およびＲ３ａは独立して水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ４−Ｃ８カルボシクリル、５〜８員ヘテロシクリルまたは基−Ｙ−Ｚであり、ここで前記環は所望によりリストＸから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｙは直接結合、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−または−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｏ−であり；
Ｚはフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで前記環は所望によりリストＸから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ５はヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４またはＮＲ１５Ｒ１６であり；
Ｒ６は水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシであるか；あるいはＲ５とＲ６は一体となって、５〜６員ヘテロアリールまたは５〜８員ヘテロシクリルを形成し、ここで各環は所望によりリストＸから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７ 、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は独立して水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ８ 、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１６は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１７であるか、あるいはＲ１０およびＲ１２はさらに独立してＣ１−Ｃ６−アルコキシであり、ここで前記アルキル基および前記アルコキシ基は１〜５個のハロでまたはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＮＲ１８Ｒ１９もしくはＣＮで置換されていてもよく；
Ｒ１７はＣ６−Ｃ１４−アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ８カルボシクリル、４〜８員ヘテロシクリル、Ｃ４−Ｃ８カルボシクリルもしくは４〜８員ヘテロシクリルと縮合したＣ６−Ｃ１４−アリールまたはＣ４−Ｃ８カルボシクリルもしくは４〜８員ヘテロシクリルと縮合した５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで前記環は所望によりリストＸから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
あるいはＲ７とＲ８、Ｒ１３とＲ１４またはＲ１５とＲ１６は、少なくとも１個のＮ環原子を含む４〜８員ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで前記環は所望によりハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシもしくはシアノで置換されていてもよく；
Ｒ１８およびＲ１９は独立して水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
ｎは０〜２の整数であり、ｏは０〜２の整数であり、そしてｐは０〜２の整数であり；
リストＸはヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキレン）−Ｒ２０、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４−アルキレン）−Ｒ２１、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールを意味し、ここで上記炭化水素基はそれぞれ所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはシアノの１個以上で置換されていてもよく、そしてここで、前記フェニル基または前記ヘテロアリール基は所望により、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ，Ｃ１−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル基から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２０はＣ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、フェニル、Ｃ結合５〜６員ヘテロアリール基、Ｃ４−Ｃ６炭素環式基またはＣ結合５〜６員ヘテロシクリル基を意味し、ここで前記フェニル基または前記環式基は所望により、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ，Ｃ１−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル基の１個以上で置換されていてもよく、ここで上記炭化水素基はそれぞれ所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはシアノの１個以上で置換されていてもよく；
Ｒ２１はヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルキニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ結合５〜６員ヘテロアリール基またはＮ結合５〜６員ヘテロシクリルを意味し、ここで前記環式基は所望により、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル基の１個以上で置換されていてもよく、ここで上記炭化水素基はそれぞれ所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはシアノの１個以上で置換されていてもよい〕
の化合物またはその塩、好適には薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
必要数の炭素原子を含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンおよびアルコキシ基は、非分枝鎖または分枝鎖であってよい。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。アルコキシの例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシを含む。アルキレンの例は、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，１−プロピレン、１，２−プロピレン、１，３−プロピレンおよび２，２−プロピレンを含む。
「ハロゲン」または「ハロ」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってよい。
所望により置換された基についての記載は、必要な結合によるＣ−Ｈ結合の交換を意味する。置換基がハロゲンであるとき、形成される基は、ハロアルキル基と定義される。例えば置換基がフルオロであるとき、一般にハロアルキル基はトリフルオロアルキル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは２，２，２，１，１−ペンタフルオロエチル基である。
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルは、７個までのハロゲン基、好ましくはフルオロ基で置換されたアルキル基を意味する。例えば置換基がフルオロであるとき、一般にハロアルキル基はトリフルオロアルキル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは２，２，２，１，１−ペンタフルオロエチル基である。
「炭素環式基」は必要数の炭素原子を有する炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味する。
Ｃ６−Ｃ１４アリールについての記載は、１〜３個の環を含む芳香族性炭素環式基を意味する。例にはフェニル、ナフチル、アントラシルおよびフェナントリルが含まれる。
ヘテロシクリル基は、Ｏ、ＮまたはＳヘテロ原子を１個以上含む飽和または部分不飽和環を意味する。ヘテロシクリル基の具体的な例は、［１，３］ジオキソラン、［１，４］ジオキサン、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサゼピニルおよびジアゼピニルを含む。
ヘテロアリール基は、Ｏ、ＮまたはＳヘテロ原子を１個以上含む芳香環を意味する。単環式ヘテロアリール基の例はピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルを含む。二環式ヘテロアリール基の例は、インドリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリルおよびインダゾリルを含む。
本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて、文脈が他のことを要求しない限り、用語「含む」または「含み」もしくは「含有」のような変形は、何れかの他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群が除外されていない限り、記載した整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を含む意味であると理解される。
式（Ｉ）の化合物の次の好適なまたは好ましい特徴は、式（Ｉ）の定義に組み込むことができ、任意の数で組み合わせることができる。
式（Ｉ）の１つの態様において、Ｒ２はアミノである。式（Ｉ）の他の態様において、Ｒ２は水素である。
式（Ｉ）の化合物において、Ａｒ’が所望により置換されたＣ６−Ｃ１４アリールであるとき、この群のサブセットは所望により置換されたフェニルまたはナフチルを意味する。
式（Ｉ）の化合物において、Ａｒ’が５〜１０員ヘテロアリールであるとき、この群のサブセットは所望により置換されたチエニルまたはピリミジル、例えばＣ１−Ｃ６−アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチルで置換された４−置換ピリミジルを意味する。
式（Ｉ）の化合物において、Ａｒ’がリストＸから選択される１個以上の置換基で置換されたＣ６−Ｃ１４アリールまたは６〜１０員ヘテロアリール基であるとき、リストＸの置換基のサブセットは、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル（ここで、上記炭化水素基はそれぞれ所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはシアノの１個以上、好適には１〜３個、より好適には１個で置換されていてもよい）から独立して選択される１〜４個、好適には１〜２個の置換基を意味する。
式（Ｉ）の化合物において、Ａｒ’は好適には、所望により置換されたピリミジル、例えばＣ１−Ｃ６−アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチルで置換された４−置換ピリミジルであり、あるいはＡｒ’は好適には
Figure 0005485884
 である。
式（Ｉ）の化合物において、Ａｒ’は好ましくは、
Figure 0005485884
 である。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は所望によりリストＸで置換されていてもよい基であり、リストＸの置換基のサブセットは、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ（ここで、上記炭化水素基はそれぞれ所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシ、好適にはハロ、例えばフルオロの１個以上で置換されていてもよい）から独立して選択される１個以上、好適には１または２個の基を意味する。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は好適には、
（ｉ） 水素、
（ｉｉ） Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えばメチル、
（ｉｉｉ） 所望により例えばヒドロキシまたはフルオロ、例えば４−ヒドロキシまたは４−フルオロによって置換されていてもよい５〜８員ヘテロシクリル、例えばＮ−ピペリジルまたはＮ−モルホリニル、
（ｉｖ） 所望により例えばハロゲン、例えばフルオロおよびクロロの１個以上で置換されていてもよいフェノキシ、
（ｖ） 所望により例えばハロゲン、例えばフルオロおよびクロロの１個以上で置換されていてもよいベンジルオキシ、
（ｖｉ） ５〜６員ヘテロアリールオキシ、例えばピリジルオキシ、
（ｖｉｉ） ５〜６員ヘテロアリールメトキシ、例えばピリジルメトキシ、
（ｖｉｉｉ） 所望により例えばハロゲン、例えばフルオロおよびクロロの１個以上で置換されていてもよいＮ−アニリノ、または
（ｉｘ） 所望により例えばハロゲン、例えばクロロの１個以上で置換されていてもよいベンジルアミノである。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは好ましくはＣＨまたはＣＭｅである。
式（Ｉ）の化合物において、Ｂは好ましくはＮである。
式（Ｉ）の化合物において、１つの態様において、ＥはＣＨである。式（Ｉ）の他の態様において、ＥはＮである。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５とＲ６が環を形成するとき、形成されるＡｒ’環のサブセットは、所望により置換されたナフチルまたはインドリル、例えば５−インドリルを意味する。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５は好適にはＣ１−Ｃ３ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、ＮＲ１５Ｒ１６、例えばベンジルアミノ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８またはＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、より好適にはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８またはＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０である。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５がＮＲ１５Ｒ１６であるとき、Ｒ１５は好適には水素であり、Ｒ１６は好適にはベンジルである。
Ｒ７とＲ８が少なくとも１個のＮと所望によりＯまたはＳを含む４〜８員ヘテロシクリル環を形成するとき、該環は好適には、モルホリノ、例えば４−モルホリノ、所望により例えばヒドロキシで置換されたアゼチジル、ピロリジル、所望により例えばヒドロキシル、例えば４−ヒドロキシルで置換されてたピペリジルまたは所望によりＣ１−Ｃ６−アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピルで置換されたピペラジニル、例えば４−メチルピペラジニル、４−エチルピペラジニルまたは４−イソプロピルピペラジニルである。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ７は好適には水素またはメチル、好ましくは水素である。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ８が（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１７であり、ｐが０であるとき、Ｒ１７は好適には、所望により置換または縮合されたフェニル、例えばベンゾ［１，３］ジオキソール；５〜６員ヘテロアリール、例えばピリジル（例えば３−ピリジル）；Ｃ４−Ｃ８−カルボシクリル、例えばシクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチル；または５〜８員ヘテロシクリル、例えばテトラヒドロピランである。Ｒ８が（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１７であり、ｐが１であるとき、Ｒ１７は好適には所望により置換されたフェニルである。Ｒ８が（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１７であり、ｐが２であるとき、Ｒ１７は好適には５〜８員ヘテロシクリル、例えばモルホリノである。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ８は好適にはＣ１−Ｃ６−アルキル、例えばメチルもしくはｎ−プロピル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えば２−メトキシエチル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、例えば２−ヒドロキシエチル；シアノＣ１−Ｃ６−アルキル、例えば２−シアノエチル；ＮＲ１８Ｒ１９−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えば２−ジメチルアミノエチル；所望により置換されたフェニル；縮合されたフェニル、例えばベンゾ［１，３］ジオキソール；５〜６員ヘテロアリール、例えばピリジル（例えば３−ピリジル）；Ｃ４−Ｃ８−カルボシクリル、例えばシクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチル；５〜８員ヘテロシクリル、例えばテトラヒドロピラン；所望により置換されたベンジル；または５〜８員ヘテロシクリルエチル、例えばモルホリノエチルである。好ましくはＲ８はシクロヘキシルである。また好ましくは、Ｒ８は所望により置換または縮合されたフェニルである。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ８が置換されまたは所望によりリストＸで置換されたフェニルであるとき、リストＸの置換基のサブセットは、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノまたは５〜６員ヘテロアリール（ここで、上記炭化水素基はそれぞれ所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシの１個以上で置換されていてもよい）から独立して選択される１個以上、好適には１または２個の基を意味する。好適には、前記フェニル置換基はシアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えばメチル、ハロ、例えばフルオロまたはクロロおよび５〜６員ヘテロアリール、例えばイミダゾリルから選択される。好ましくは、前記フェニル置換基は３−シアノ、３−トリフルオロメチル、３−メチル−４−フルオロ、４−クロロ、３，４−ジクロロおよび３−イミダゾリルから選択される。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ９は好適には水素またはメチル、好ましくは水素である。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１０は好適には、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えばメチル、ｎ−プロピル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えば２−メトキシエチル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、例えば２−ヒドロキシエチル、シアノＣ１−Ｃ６−アルキル、例えば２−シアノエチル、ＮＲ１８Ｒ１９−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えば２−ジメチルアミノエチル、所望により置換されたフェニルまたは５〜６員ヘテロアリール、例えばピリジル、例えば３−ピリジルである。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５がＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０であるとき、Ｒ９は好適には水素であり、Ｒ１０は好適には、所望により置換されたフェニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、例えばメチルである。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１０が所望によりリストＸで置換されたフェニルであるとき、リストＸの置換基のサブセットはヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ（ここで、上記炭化水素基はそれぞれ所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシの１個以上で置換されていてもよい）から独立して選択される１個以上、好適には１または２個の基を意味する。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５とＲ６が所望によりリストＸで置換されていてもよい環を形成するとき、リストＸの置換基のサブセットは、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ（ここで、上記炭化水素基はそれぞれ所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシの１個以上で置換されていてもよい）から独立して選択される１個以上、好適には１または２個の基を意味する。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は好適にはハロ、例えばフルオロ、ブロモもしくはクロロ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、例えばメチルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシ、例えばメトキシである。好ましくは、Ｒ６はクロロである。
式（Ｉ）の化合物において、本発明の化合物の好適な下位式は、式（Ｉａ）
Figure 0005485884
 〔式中、
Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素またはアミノであり；Ｒ３は水素またはメチルであり；ＥはＣＨまたはＮであり；Ｒ５はＳＯ２ＮＲ７Ｒ８またはＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ６はハロまたはＣ１−Ｃ３−アルキルであり；Ｒ７およびＲ９は独立して水素またはメチルであり；Ｒ８およびＲ１０は基−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１７であり、ここで前記アルキル基は１〜５個のハロでまたはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＮＲ１８Ｒ１９もしくはＣＮで置換されていてもよく；あるいはＲ７とＲ８は少なくとも１個のＮ環原子を含む４〜８員ヘテロシクリルを形成し、ここで当該環は所望により、ハロ、ヒドロキシル、シアノまたはＣ１−Ｃ６−アルキルの１個以上で置換されていてもよく；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６−アルキル、所望により置換されたフェニル、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ８−カルボシクリルまたは５〜８員ヘテロシクリルであり；ここで当該環は所望によりヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノまたは５〜６員ヘテロアリール（ここで、上記炭化水素基はそれぞれ所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシの１個以上で置換されていてもよい）の１個以上で置換されていてもよく；
Ｒ１８およびＲ１９は独立して水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
ｐは０〜２の整数である〕
またはその塩、好適には薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物によって定義される。
好適には、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がアミノであり、Ｒ３がメチルであり、ＥがＣＨである。
好適な個々の本発明の化合物は次から選択される：
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−フェニル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−ブロモ−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−フェニル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−［４−クロロ−３−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４−メチル−ピリミジン−２−イルアミン；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
５−［４−ブロモ−３−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４−メチル−ピリミジン−２−イルアミン；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−［４−ブロモ−３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−４−メチル−ピリミジン−２−イルアミン；
５−［４−ブロモ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−４−メチル−ピリミジン−２−イルアミン；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−ブロモ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−シアノ−エチル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−［４−クロロ−３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−４−メチル−ピリミジン−２−イルアミン；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−シアノ−エチル）−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−ベンジル−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−４−メチル−ピリミジン−２−イルアミン；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド；
１−［５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−アゼチジン−３−オール；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−［４−クロロ−３−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−４−メチル−ピリミジン−２−イルアミン；
５−［４−クロロ−３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−４−メチル−ピリミジン−２−イルアミン；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−シアノ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−ベンジル−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−クロロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−シクロヘプチル−ベンゼンスルホンアミド；
１−［５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−オール；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メチル−［４，５’］ビピリミジニル−２’−イルアミン；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−［３−（アゼチジン−１−スルホニル）−４−クロロ−フェニル］−４−メチル−ピリミジン−２−イルアミン；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−ピリジン−３−イル−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−｛４−［５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
ｔｒａｎｓ−｛４−［５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
ｃｉｓ−｛４−［５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ−（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
ｃｉｓ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−シクロヘキシルメチル｝−アセトアミド；
Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−｛４−［５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
ｃｉｓ−Ｎ−｛４−［５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
ピリジン−３−スルホン酸［５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−アミド；
Ｎ−［５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−フェニル］−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−フェニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−シクロヘキシル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［Ｎ，Ｎ−（ジメチルアミノ）−スルホニルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−４−［５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
｛ｔｒａｎｓ−４−［５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−Ｎ−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；および
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド；
またはその塩、好適には薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
多くの式（Ｉ）で示される化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸もしくはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えばモノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸、例えばマレイン酸もしくはコハク酸、芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸もしくはトリフェニル酢酸、芳香族性ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のものを含む。これらの塩は式（Ｉ）の化合物から、既知の塩形成方法によって製造することができる。
酸性基、例えばカルボキシル基を含む式（Ｉ）の化合物はまた、塩基、特に薬学的に許容される塩基、例えば当該技術分野において周知のものとの塩を形成することができる；好適なかかる塩は、金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩もしくはカルシウム塩、またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンもしくはヘテロ環式塩基、例えばエタノールアミン、ベンジルアミンまたはピリジンとの塩を含む。これらの塩は式（Ｉ）の化合物から、既知の塩形成方法によって製造することができる。
本発明の薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体的に置換されていてもよいもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトンまたはｄ６−ＤＭＳＯを含む。
いくつかの本発明の化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子を含み、したがってそれらは個々の光学的に活性な異性体形態またはそれらの混合物、例えばラセミ混合物として存在する。さらなる不斉中心が存在するとき、本発明はまた、個々の光学的に活性な異性体およびそれらの混合物、例えばジアステレオマー混合物を含む。
本発明は全てのかかる形態、特に純粋な異性体形態を含む。別の異性体形態は常套の方法でそれぞれ分離または分割することができ、あるいは何れかの所定の異性体が常套の合成法または立体特異的合成もしくは不斉合成によって得られる。本発明の化合物は医薬組成物における使用が意図されているため、それらはそれぞれ好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも純度６０％、より好適には少なくとも純度７５％、好ましくは少なくとも純度８５％、特に少なくとも９８％（％は重量基準に対する重量である）で提供されることが容易に理解される。純粋でない当該化合物の調製物は医薬組成物において使用するより純粋な形態を調製するために使用することができる；これらのより純度が低い化合物の調製物は、少なくとも１％、より好適には少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％の本発明の化合物を含んでいるべきである。
本発明は、１個以上の原子が同じ原子番号を有するが原子質量または質量数が天然で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子によって置換されている、全ての薬学的に許容される同位体標識された式（Ｉ）の化合物を含む。本発明の化合物に含むことが好適な同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏならびに硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
ある同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものが、薬剤および／または基質組織分布試験に有用である。放射性同位体トリチウム（３Ｈ）および炭素−１４（１４Ｃ）が、容易に取り込ませることができ、検出が容易である点で、この目的のためにとりわけ有用である。より重い同位体、例えば重水素（２Ｈ）での置換は、代謝安定性の上昇、例えばインビボ半減期の延長または必要投与量の減少をもたらす治療有用性を有しており、したがってある状況では好ましい。陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎでの置換は、基質受容体結合を試験するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）に有用であり得る。
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に既知の常套の技術によって、または用いていた非標識試薬に代えて適当な同位体標識試薬を用いて実施例に記載のものと同様の方法によって、製造することができる。
ある式（Ｉ）の化合物は、異なる互変異性型で存在していてもよい。互変異性は当業者に周知であり、当業者はどの基が互変異性化して異なる互変異性体を形成することができるかを容易に理解する。本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性型を含む。
式（Ｉ）の化合物の具体例は、後記実施例に記載されている。
別の局面において本発明は式（Ｉ）の化合物を製造するための方法を提供する。例えばＡｒ’およびＲ１が上記定義の通りであり、ＡがＣＲ３（ここでＲ３は上記定義の通りである）であり、ＢがＮである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に従って、アミノピリミジンを製造する標準的な方法を用いてケトンからの２段階合成で製造する。
スキーム１
Figure 0005485884
上記反応において、式（ＩＩ）のケトンは商業的に入手可能であり、文献、例えばWO03072557、WO03072557またはWO2004096797に記載されており、あるいは当業者に周知の方法で容易に製造される。
式（Ｉ）の化合物の製造の別法をスキーム２に示す。例えば、Ａｒ’およびＲ１が上記定義の通りであり、ＡがＣＲ３であり、ＢがＮである式（Ｉ）の化合物は、ヘテロアリールハライドとアリールボロネート／ボロン酸の鈴木カップリングに関する標準的な方法を用いて、アリールボロン酸またはエステルからの２段階合成で製造する。
スキーム２
Figure 0005485884
式（Ｉ）の化合物を製造するさらなる別法をスキーム３に示す。例えば、Ａｒ’およびＲ１が上記定義の通りであり、ＡがＣＲ３であり、ＢがＮである式（Ｉ）の化合物は、ヘテロアリールハライドとヘテロアリールボロネート／ボロン酸の鈴木カップリングに関する標準的な方法を用いて、アリールボロン酸またはエステルからの２段階合成で製造する。
スキーム３
Figure 0005485884
上記反応の式（ＩＶ）のアリールボロン酸、式（Ｖ）のピリミジルハライド（Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ）、式（ＶＩ）のアリールハライド（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）および式（ＶＩＩ）のピリミジンは商業的に入手可能であり、文献に記載されており、あるいは当業者に周知の方法で容易に製造される。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は医薬として有用である。特に、それらはリン酸化シグナル伝達生成物の生産に関連するホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）酵素、特にガンマアイソフォーム（ｐ１１０γ）の阻害を示す。したがって、本発明の化合物は、ＰＩ３−キナーゼ、特にＰＩ３−キナーゼガンマアイソフォームが関与する障害の処置に有用である。
式（Ｉ）の化合物の阻害特性は次の試験方法において示すことができる：
グルタチオンＳトランスフェラーゼ（ＧＳＴ）と融合したヒトＰＩ３−Ｋγの異なるフラグメントを発現するバキュロウイルスは、Stoyanova, S., Bulgarelli-Leva, G., Kirsch, C., Hanck, T., Klinger, R., Wetzker, R., Wymann, M.P. (1997) Lipid- and protein kinase activities of G protein-coupled PI 3-kinase g: structure-activity analysis and interactions with wortmannin. Biochem. J., 324:489に既に記載されている。ヒトＰＩ３−Ｋγの残基３８〜１１０２を移入ベクターｐＡｃＧ２Ｔ（Pharmingen)のＢａｍＨ１部位およびＥｃｏＲ１部位にサブクローニングして、ＰＩ３−Ｋγの最初の３７残基を欠くＧＳＴ−ＰＩ３−Ｋγを作製する。組換えタンパク質を発現させるため、Ｓｆ９（Spodoptera frugiperda ９）昆虫細胞を密度３×１０５〜３×１０６細胞／ｍｌで、ＴＮＭＦＨ培地（Sigma）を含む血清中で維持する。Ｓｆ９細胞を密度２×１０６で、感染多重度（m.o.i.）１で７２時間、ヒトＧＳＴ−ＰＩ３−ＫγΔ３４バキュロウイルスに感染させる。４℃で１４００ｇで４分間遠心分離して感染させた細胞を採取し、細胞ペレットを−８０℃で凍結させる。Ｓｆ９細胞とＳｆ２１細胞は等しく十分に作用する。Ｓｆ９細胞（１×１０９）を１００ｍｌの冷温（４℃）溶解バッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＮａＦ、２ｍＭのＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤）に再懸濁する。氷上で細胞を３０分間インキュベートし、次いで４℃で１５０００ｇで２０分間遠心分離する。グルタチオンと結合したＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（商標）アガロースゲルビーズ（Amersham Pharmacia Biotech）を用いて、アフィニティークロマトグラフィーによって４℃で上清サンプルの精製を実施する。
５０：１の細胞溶解物／ＧＳＴ樹脂比を用いる。ＧＳＴ樹脂は最初にプレ−リンスしてエタノール保存剤を除去し、次いで溶解バッファーで平衡化する。細胞溶解物（上清）を加え（通常、５０ｍｌの試験管中の１ｍｌのＧＳＴにに５０ｍｌの溶解物として）、４℃で２〜３時間、ミキサーでゆっくりと振盪する。ＤＥＮＬＥＹ（商標）遠心分離器を用いて４℃で１０００ｇで５分間遠心分離して、未結合の流動サンプルを回収する。次の洗浄および溶出工程のために、結合した物質を含む１ｍｌのＧＳＴ樹脂を１５ｍｌのＦＡＬＣＯＮ（商標）遠沈管に移す。まず連続３サイクル洗浄（ゆっくりと倒置させて混合する）を１５ｍｌ氷冷洗浄バッファーＡ（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２ｍＭのＤＴＴ）で実施し、４℃で１０００ｇで５分間の遠心分離を組み入れる。１５ｍｌの氷冷洗浄バッファーＢ（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、２ｍＭのＤＴＴ）で最後の１回の洗浄工程を実施し、次いで４℃で１０００ｇで５分間遠心分離する。最後に洗浄したＧＳＴ樹脂を１ｍｌの氷冷溶出バッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１０ｍＭの還元グルタチオン、２ｍＭのＤＴＴ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＮａＦ、５０％のエチレングリコールおよびプロテアーゼ阻害剤）４サイクルで溶出させ、４℃で１０００ｇで５分間の遠心分離を組み入れる。サンプルを等分し、−２０℃で貯蔵する。
アデノシン三リン酸の末端リン酸のホスファチジルイノシトールへの移動を測定するインビトロキナーゼアッセイを確立した。シンチレーション近接アッセイのように、キナーゼ反応を白色９６ウェルマイクロタイタープレート中で実施する。各ウェルは１０μｌの５％のジメチルスルホキシド中試験化合物および２０μｌのアッセイ混合物（４０ｍＭのＴｒｉｓ、２００ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのエチレングリコール−アミノエチル−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）、１５μｇ／ｍｌのホスファチジルイノシトール、１２．５μＭのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、２５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１μＣｉの［３３Ｐ］ＡＴＰ）を含む。２０μｌの酵素混合物（４０ｍＭのＴｒｉｓ、２００ｍＭのＮａＣｌ、組換えＧＳＴ−ｐ１１０γを含む２ｍＭのＥＧＴＡ）を加えて反応を開始させる。該プレートを室温で６０分間インキュベートし、各ウェルにＷＧＡビーズ停止溶液（４０ｍＭのＴｒｉｓ、２００ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＥＧＴＡ、１．３ｍＭのエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、２．６μＭのＡＴＰおよび０．５ｍｇのWheat Germ Agglutinin−ＳＰＡビーズ（Amersham Biosciences））を１５０μｌ加えて反応を停止させる。プレートを密封し、室温で６０分間インキュベートし、１２００ｒｐｍで遠心分離し、次いでシンチレーションカウンターを用いて１分間計測する。試験化合物に代えて、１０μｌの５％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を加えて総活性を測定し、１０μｌの５０ｍＭのＥＤＴＡを加えて非特異的活性を測定する。
全ての実施例化合物は、上記アッセイにおいて１０μＭ未満のＩＣ５０を有する。実質的に後記実施例の全ての化合物が、上記アッセイにおいて約０．００４〜１．１１３μＭのＩＣ５０値を有する。次の具体的な実施例化合物は、次のＩＣ５０値を有する：実施例１−１、１−１５、１−３０、１−５０、２−１、３−１、３−１７、３−３５および３−５３は、それぞれ０．００４、０．２３９、０．１３５、０．０５０、０．２２３、０．２１９、０．３０５、０．０１６および０．１０８μＭのＩＣ５０値を有する。
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ酵素の阻害に注目すると、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物（以後、「本発明の薬剤」と称する）は、ＰＩ３−キナーゼ酵素の活性化によって介在される状態、特に炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。本発明の処置は対処的または予防的であってもよい。
したがって、本発明の薬剤は例えば組織損傷、気道炎症、気管支過活動、リモデリングまたは疾患進行を引き起こす炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用である。本発明が適用され得る炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息のいずれをも含むあらゆるタイプまたは起源の喘息、軽度の喘息、中度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘導性喘息、職業性喘息および細菌感染によって誘発される喘息が含まれる。喘息の処置は、例えば喘鳴症状を示し、そして「喘鳴小児」と診断されたもしくは診断される可能性があり、主要な医学的関心事項として確立された患者カテゴリーであり、そして現在ではしばしば初期または早期喘息と定義される４または５歳未満の対象の処置を含むことが理解される。（簡便上、この特定の喘息状態を「小児喘鳴症候群」と称する。）
喘息の処置における予防効果は、例えば急性喘息の症状発作または気管支収縮発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または気道過反応性の改善によって示される。これはさらに、他の対症療法、すなわち症状発作が起きたとき、その低減または阻止のためのまたはそれを意図する治療において必要とされる、例えば抗炎症剤（例えばコルチコステロイド）または気管支拡張剤を減量することによって示され得る。喘息の予防効果は、特に、「モーニング・ディッピング（morning dipping）」の傾向がある対象において明確であり得る。「モーニング・ディッピング」は、かなりの割合の喘息において共通であり、例えば朝およそ４〜６時、すなわち喘息の症状治療の直前の投与から通常相当離れた時点での喘息発症によって特徴付けられる喘息症候群と理解される。
他の炎症性または閉塞性気道疾患および本発明が適用可能である状態には、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患、気道疾患もしくは肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤもしくはＣＯＬＤ）、例えば慢性気管支炎もしくはそれに関連する呼吸困難、肺気腫、ならびに他の薬剤療法、特に他の吸入薬剤療法の結果としての気道過活動の増悪が含まれる。本発明はまた、例えば急性、アラキン酸性、カタル性、クループ性、慢性もしくは結核性気管支炎を含むあらゆるタイプまたは起源の気管支炎の処置に適用可能である。本発明を適用可能なさらなる炎症性または閉塞性気道疾患には、あらゆるタイプおよび起源の塵肺症（炎症性、通常職業性肺疾患、これはしばしば慢性または急性であろうと、気道閉塞を伴い、粉塵のくり返し吸入によって発症する）、例えばアルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症が含まれる。
特に好酸球活性化の阻害に関連する抗炎症性活性に注目すると、本発明の薬剤は、好酸球関連障害、例えば好酸球増加、特に気道の好酸球関連障害（例えば、肺組織の病的好酸球性浸潤）、例えば気道および／または肺に作用するような好酸球過増加、ならびに例えば、Loeffler症候群をもたらしもしくはそれと同時に起こる好酸球関連障害、好酸球性肺炎、寄生（特に後生動物）侵入（熱帯性好酸球増加を含む）、気管支肺のアスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（Churg-Strauss症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬剤反応によって引き起こされる気道の好酸球関連障害の処置に有用である。
また、本発明の薬剤は、皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、じんま疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡（pemphisus）、後天性表皮水疱症、および他の炎症性またはアレルギー性皮膚状態の処置にも有用である。
本発明の薬剤は、他の疾患または状態、特に炎症性要素を有する疾患または状態の処置、例えば眼の疾患および状態、例えば結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に作用する疾患、ならびに自己免疫性応答が関与するかまたは自己免疫性要素もしくは病因を有する炎症性疾患、例えば自己免疫性血液学的障害（例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球貧血および特発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、硬皮症、ウェグナー肉腫芽症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病）、内分泌系眼疾患、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞症、慢性過敏症間質性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前および後）、乾性角結膜炎および春期カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を伴うまたは伴わない、例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフローゼ症候群を含む）の処置に使用することもできる。
本発明の薬剤で処置することができる他の疾患または状態は、血栓症、高血圧、心虚血および膵炎（Nature review Nov 2006 Vol 5）、溶血性貧血、再生不良性貧血および赤芽球貧血（WO 2006/040318）を含む貧血の処置、感染性ショック、リウマチ性関節炎、骨関節炎、増殖性疾患、例えばがん、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶反応、卒中、肥満、再狭窄、糖尿病、例えばＩ型糖尿病（若年性糖尿病）およびＩＩ型糖尿病、下痢性疾患、虚血／再灌流傷害、網膜症、例えば糖尿病性もしくは高圧酸素誘導性網膜症、および上昇した眼内圧または眼房水の分泌によって特徴付けられる状態、例えば緑内障を含む。
本発明の薬剤は、心不全、例えば（急性または慢性）鬱血性心不全、左心室機能不全、例えば心臓収縮不全、肥大型心筋障害、糖尿病性心筋障害および他のタイプの有害な心臓機能不全およびリモデリングの処置に有用であり得る。
本発明の薬剤で処置し得る他の疾患または状態は、感染性ショック、リウマチ性関節炎、骨関節炎、増殖性疾患、例えばがん、アテローム性動脈硬化症、移植後同種移植片拒絶反応、卒中、肥満、再狭窄、糖尿病、例えばＩ型糖尿病（若年性糖尿病）およびＩＩ型糖尿病、下痢性疾患、虚血／再灌流傷害、網膜症、例えば糖尿病性もしくは高圧酸素誘導性網膜症、または上昇した眼内圧または眼房水の分泌によって特徴付けられる状態、例えば緑内障を含む。
本発明の薬剤はまた、内臓障害、炎症性腸疾患、炎症性腸障害、膀胱炎、例えば間質性膀胱炎および尿失禁、例えば膀胱排尿筋過反射および膀胱過敏症の処置に有用であり得る。
炎症性状態、例えば炎症性気道疾患の阻害における本発明の薬剤の有効性は、気道炎症または他の炎症星状体の動物モデル、例えばマウスまたはラットモデルで、例えばSzarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; および Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8に記載のとおりに示すことができる。
本発明の薬剤はまた、他の薬剤物質、例えば抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤との組合せにおいて、特に閉塞性または炎症性気道疾患、例えば上記のものの処置において、例えばかかる薬剤の治療活性増強剤として、またはかかる薬剤の必要投与量または潜在的副作用を減少させる手段として使用するための共薬剤としても有用である。本発明の薬剤は他の薬剤物質と固定された医薬組成物に混合するか、または他の薬剤物質と別個に、前に、同時にまたは後に投与することができる。したがって、本発明は上記本発明の薬剤と抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤との組合せを含み、当該本発明の薬剤と薬剤物質は同一または別の医薬組成物で存在している。
かかる抗炎症剤には、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクラメタゾンジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドもしくはモメンタゾンフロエートならびにWO 0200679、WO 0288167、WO 0212266およびWO 02100879に記載の化合物、ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばUS5451700に記載のもの、ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルルカスト、ドーパミン受容体アゴニスト、例えばカベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニルエトキシ）−プロピル］−スルホニル］エチル］−アミノ］エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンおよびその薬学的に許容される塩（塩酸塩はＶｉｏｚａｎ（登録商標）である−AstraZeneca）、およびＰＤＥ４阻害剤、例えばＡｒｉｆｌｏ（登録商標）（GlaxoSmithKline）、Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ（Byk Gulden）、Ｖ−１１２９４Ａ（Napp）、ＢＡＹ１９−８００４（Bayer）、ＳＣＨ−３５１５９１（Schering-Plough）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ（Almirall Prodesfarma）、ＰＤ１８９６５９（Parke-Davis）、ＡＷＤ−１２−２８１（Asta Medica）、ＣＤＣ−８０１（Celgene）およびＫＷ−４４９０（Kyowa Hakko Kogyo）ならびにWO 98/18796およびWO 03/39544に記載のものを含む。
かかる気管支拡張剤には、抗コリン作動性または抗ムスカリン薬剤、特にイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイドおよびチオトロピウム塩、ならびにWO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357 および WO 03/33495に記載のもの、およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、特にフォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩ならびに
、ＰＣＴ国際公開公報WO 00/75114（ここに引用することにより本明細書に含める）に記載の（遊離形または塩形または溶媒和物形の）式Ｉの化合物、好ましくはその実施例の化合物、特に５−［（Ｒ）−２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンおよびその薬学的に許容される塩を含む。かかる共治療的抗ヒスタミン剤には、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、クレマスチンフマレート、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライドが含まれる。本発明の薬剤とステロイド、ベータ−２アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤またはＬＴＤ４アンタゴニストの組合せ剤は、例えばＣＯＰＤ、特に喘息の処置に使用することができる。本発明の薬剤と抗コリン作動性もしくは抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アゴニストまたはＬＴＢ４アンタゴニストの組合せ剤は、例えば喘息または特にＣＯＰＤの処置に使用することができる。
本発明の化合物と抗炎症剤の他の有用な組合せ剤は、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、Takedaアンタゴニスト、例えばＮ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド（ＴＡＫ−７７０）、およびUS 6166037（特にクレーム１８および１９）、WO 00/66558（特にクレーム８）およびWO 00/66559（特にクレーム９）に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとのものである。
Ｐｉ３キナーゼ阻害剤、例えば本発明の化合物は、アンギオテンシン受容体ブロッカー、例えばバルサルタン（アンギオテンシン受容体ブロッカー）と組み合わせて、バルサルタンの単独投与よりも高い治療効果を得ることができる。組合せレジメンはまた、驚くべきことに心臓、腎臓および脳末端器官損傷の進行速度を低減する。当該組合せ剤は、向上した抗高血圧効果（悪性、本態性、腎血管、糖尿病性、収縮期性または他の２次タイプの高血圧）および脈圧の低下をもたらす。該組合せ剤はまた、上室性および心室性不整脈、心房細動、心房粗動または有害な血管リモデリングの処置にも有用である。さらに、該組合せ剤が心筋梗塞およびその続発症の処置または予防に有益であり、アテローム性動脈硬化症、狭心症（安定性であれ不安定性であれ）、腎機能障害（糖尿病性および非糖尿病性）、末梢血管疾患、認知機能障害および卒中の処置に有用であることが示され得る。さらにまた、組合せ療法による内皮機能の改善は、正常な内皮機能が阻害されている疾患、例えば心不全、狭心症および糖尿病における利益を提供する。さらにまた、該組合せ剤は、原発性および２次性肺高血圧、腎不全状態、例えば糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿ならびに腎血管高血圧、糖尿病性網膜症、他の血管障害、例えば偏頭痛、末梢血管障害、レイナード病、内腔過形成、認知機能不全（例えばアルツハイマー病）、緑内障および卒中の処置または予防に使用することができる。
本発明の薬剤はまた、リンパ球相互作用によって介在される疾患または障害、例えば移植における例えば細胞、組織または臓器同種または異種移植片の急性または慢性拒絶または遅延した移植片機能、移植片対宿主病、自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病およびそれに関連した障害、脈管炎、悪性貧血、ショーグレン症候群、ブドウ膜炎、グレーブス眼症、円形脱毛症および他のもの、異常応答を有することもある炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝臓傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫介在性障害の皮膚症状、炎症性眼疾患、心筋炎または肝炎、腸虚血、外傷性ショック、がん、例えば乳癌、Ｔ細胞リンパ腫、またはＴ細胞白血病、感染症、例えば毒性ショック（例えば超抗原誘導性）、感染性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウィルス感染、例えばＡＩＤ、ウイルス性肝炎、慢性細菌感染または老年性認知症の処置に有用であり得る。細胞、組織または固形臓器移植の例には、例えば膵島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、心臓−肺の組合せ、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管または食道が含まれる。
本発明の薬剤は、例えば同種または異種移植片急性または慢性拒絶または炎症性もしくは自己免疫障害の処置において、他の薬剤、例えば免疫抑制剤または免疫調節剤または他の抗炎症剤と組合せて投与してもよい。例えば、式（Ｉ）の化合物はカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡまたはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、ＡＰ２３５７３、ビオリムス−７またはビオリムス−９；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１またはＡＳＭ９８１；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキセート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸またはその塩；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制ホモログ、アナログまたは誘導体；ＰＫＣ阻害剤、例えばWO 02/38561またはWO 03/82859に記載のもの、例えば実施例５６または７０の化合物；ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤、例えばＮ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−（３，４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルシンナミド（Tyrphostin AG 490）、プロジギオシン２５−Ｃ（ＰＮＵ１５６８０４）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、遊離形または薬学的に許容される塩形の３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル、例えばモノサイトレート（ＣＰ−６９０，５５０とも呼ばれる）またはWO 04/052359もしくはWO 05/066156に記載の化合物；Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたは調節剤、例えば所望によりリン酸化されていてもよいＦＴＹ７２０またはそのアナログ、例えば所望によりリン酸化されていてもよい２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオールまたは１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球受容体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列（例えばＡＴＣＣ６８６９２で登録）と結合しているＣＴＬＡ４またはその変異体、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇまたはその変異体の少なくとも細胞外部分を有する組換え結合分子、例えばＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１もしくは−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニストとの組み合わせで使用してもよい。
本発明の薬剤はまた、内臓障害、炎症性腸疾患、炎症性腸障害、膀胱炎、例えば間質性膀胱炎、ならびに膀胱排尿筋過反射および膀胱過敏症を含む尿失禁の処置に有用であり得る。
本発明の薬剤はまた、WO2006/040318に従って、貧血の処置に使用することができる。
本発明の薬剤は、あらゆる適切な経路、例えば経口的に、錠剤またはカプセル剤の形態で；非経腸的に、例えば静脈内に；吸入によって、例えば炎症性もしくは閉塞性気道疾患の処置において；鼻腔内に、例えばアレルギー性鼻炎の処置において；皮膚に局所的に、例えばアトピー性皮膚炎の処置において；または直腸的に、例えば炎症性腸疾患の処置において、投与することができる。
本発明はまた、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。組成物は、上記のような抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤のような共治療薬剤を含んでいてもよい。かかる組成物は、常套の希釈剤または賦形剤、および製剤分野で既知の技術を用いて製造することができる。したがって、経口投与形態には錠剤およびカプセル剤が含まれ得る。
局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達システム、例えばパッチの形態を取り得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の微粉化製剤もしくは乾燥粉末製剤を含み得る。
組成物がエアロゾル製剤を含むとき、それは好ましくは、例えばヒドロ−フルオロ−アルカン（ＨＦＡ）プロペラント、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含み、そして１種以上の当該技術分野において既知の共溶媒、例えばエタノール（２０重量％まで）および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエート、および／または１種以上の充填剤、例えばラクトースを含んでいてもよい。組成物が乾燥粉末製剤を含むとき、それは好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒子径を有する式Ｉの化合物と、所望により、所望の粒度分布の希釈剤または担体、例えばラクトースおよび湿気による製品品質低下に対する保護を補助する化合物、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。組成物が微粉化製剤を含むとき、それは好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールもしくはプロピレングリコールおよび界面活性剤であり得る安定化剤を含むビークルに溶解または懸濁した式Ｉの化合物を含む。
本発明の実施に使用する本発明の薬剤の投与量は、例えば処置する具体的な状態、望まれる効果および投与形態に依存して、当然変化する。一般に、好適な経口投与についての１日用量は、０．１から１０ｍｇ／ｋｇ程度である。
実施例
最終化合物の製造
式（Ｉ）の化合物である式（ＶＩＩＩ）
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 の化合物は次の表１に示し、その製造方法はその後に記載している。表はマススペクトルデータも示す。
表１
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さらなる好ましい本発明の化合物は、下記表２に示すとおりである。その製造方法はその後に記載している。
表２
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式（ＩＸ）
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 の化合物であるさらなる好ましい式（Ｉ）の化合物は次の表３に示す：
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下記実施例に関して、好ましい態様の化合物は、本明細書に記載の方法または当該技術分野において既知の他の方法を用いて合成する。
好ましい態様の有機化合物は互変異性現象を示し得ることを理解されたい。本明細書内の化学構造は取り得る互変異性型の１つのみを示しているため、当該好ましい態様は図示した構造のあらゆる互変異性型を包含することを理解されたい。
本発明は、説明のために本明細書に記載した態様に限定されず、上記の範囲に含まれる全ての形態を含むことが理解される。
一般条件：
マススペクトルはエレクトロスプレーイオン化を用いるＬＣＭＳシステムで実施する。これらはAgilent 1100 HPLCとMicromass Platform Mass Spectrometerの組合せまたはWaters Acquity UPLCとSQD Mass Spectrometerのいずれかである。［Ｍ＋Ｈ］＋はモノアイソトピック質量を意味する。
ＮＭＲスペクトルは、ICON-NMRを用いて、オープンアクセスBruker AVANCE 400 NMRスペクトロメーター上で実施する。スペクトルは２９８Ｋで測定し、溶媒ピークを用いて参照する。
多様な出発物質、中間体および好ましい態様の化合物は、適切であるとき、沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留およびクロマトグラフィーのような常套の技術を用いて単離および精製することができる。特に定めのない限り、全ての出発物質は販売業者から得て、さらに精製することなく使用する。塩は既知の塩形成方法によって化合物から製造することができる。
さらに、入手可能な多様な市販薬および物質を用いる。かかる反応剤および物質は、記載の業者から容易に入手できる。
下記の例示および本明細書を通じて、次の略語は次の意味を有する。定義がない限り、当該用語は一般に許容される意味を有する。
略語：
ＤＭＦ ジメチル−ホルムアミド
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ｈ 時間
ｍｉｎ 分
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ メタノール
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフマススペクトル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
実施例１−１：
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−フェニル−ベンゼンスルホンアミド
工程１： ２−クロロ−５−（２−オキソ−プロピル）−Ｎ−フェニル−ベンゼンスルホンアミド
アニリンヒドロクロライド（６４．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を反応管中の１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に加え、水（０．５ｍｌ）に溶解させたＮａ２ＣＯ３（８５ｍｇ）を加える。この混合物に１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中の２−クロロ−５−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド（１１５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）（中間体Ａ、WO03072557、ページ７７に記載のとおり製造）を加える。反応混合物を室温で一夜静置し、ＬＣ−ＭＳでモニターする。反応混合物をアミノポリスチレン（３００ｍｇ）とマクロ多孔性イソシアネート（３００ｍｇ）と共に一夜撹拌し、濾過し、樹脂をＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）で洗浄する。濾液を真空下で濃縮して表題化合物を得る。
別の工程１：
変換は溶媒としてピリジンを用いて実施してもよい。
工程２： ２−クロロ−５−｛１−［１−ジメチルアミノ−メト−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−プロピル｝−Ｎ−フェニル−ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−５−（２−オキソ−プロピル）−Ｎ−フェニル−ベンゼンスルホンアミド（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセチル（１０７μｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液に加える。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して表題化合物を得る。
工程３： ５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−フェニル−ベンゼンスルホンアミド
グアニジンヒドロクロライド（４８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中０．５５ｍｌの１ＭのＮａＯＥｔに懸濁し、１０分間撹拌する。懸濁液を濾過し、得られた溶液を０．５ｍｌのＥｔＯＨ中の２−クロロ−５−｛１−［１−ジメチルアミノ−メト−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−プロピル｝−Ｎ−フェニル−ベンゼンスルホンアミド（工程２の粗残渣）に加える。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで蒸発乾固させる。分取ＬＣ−ＭＳで粗生成物を精製して、表題化合物を得る。
実施例１−２〜１−３８：
これらの化合物、すなわち
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−２）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−ブロモ−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−３）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−４）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−５）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−６）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−フェニル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−７）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−８）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−９）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−１０）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−１１）
５−［４−クロロ−３−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４−メチル−ピリミジン−２−イルアミン（実施例１−１２）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−１３）
５−［４−ブロモ−３−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−４−メチル−ピリミジン−２−イルアミン（実施例１−１４）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−１５）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−１６）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−１７）
５−［４−ブロモ−３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−４−メチル−ピリミジン−２−イルアミン（実施例１−１８）
５−［４−ブロモ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−４−メチル−ピリミジン−２−イルアミン（実施例１−１９）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−ブロモ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−２０）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−２１）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−シアノ−エチル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−２２）
５−［４−クロロ−３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−４−メチル−ピリミジン−２−イルアミン（実施例１−２３）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−２４）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−シアノ−エチル）−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−２５）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−ベンジル−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−２６）
５−［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−４−メチル−ピリミジン−２−イルアミン（実施例１−２７）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−２８）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−２９）
１−［５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−アゼチジン−３−オール（実施例１−３０）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−３１）
５−［４−クロロ−３−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−４−メチル−ピリミジン−２−イルアミン（実施例１−３２）
５−［４−クロロ−３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−４−メチル−ピリミジン−２−イルアミン（実施例１−３３）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−３４）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−シアノ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−３５）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−３６）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−３７）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−ベンジル−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−３８）
は、適切なベンゼンスルホニルクロライド中間体および市販のアミンから、実施例１−１に準じて製造する。これらの化合物は反応混合物から回収して、分取ＬＣ−ＭＳを用いて精製する。
実施例１−３９：
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
工程１： ２−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−フェニル）−５−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド
３−アミノベンゾニトリル（４４２ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、１当量）をアルゴンの不活性雰囲気下で無水ピリジン（６０６μｌ、７．５ｍｍｏｌ、２当量）に溶解させる。１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の２−クロロ−５−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体Ａ）（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭおよび０．５ＭのＨＣｌ中に溶解させる。相を分離し、有機部を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を得る。
工程２： ２−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−フェニル）−５−｛１−［１−ジメチルアミノ−メト−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
この化合物は２−クロロ−５−（２−オキソ−プロピル）−Ｎ−フェニル−ベンゼンスルホンアミドを２−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−フェニル）−５−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミドに置き換えて実施例１−１に準じて、反応混合物を２４時間室温で混合して製造して、表題化合物を得る。
工程３： ５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
この化合物は２−クロロ−５−｛１−［１−ジメチルアミノ−メト−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−プロピル｝−Ｎ−フェニル−ベンゼンスルホンアミドを２−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−フェニル）−５−｛１−［１−ジメチルアミノ−メト−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド（工程２の粗生成物）に置き換えて実施例１−１に準じて製造する。該反応は６０℃で２４時間実施し、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出）で精製して表題化合物を得る。
実施例１−４０〜１−４８：
これらの化合物、すなわち
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−４０）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−４１）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−４２）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−４３）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−４４）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−４５）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−４６）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−クロロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−４７）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−４８）
は、２−クロロ−５−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体Ａ）と適切なアミン／アニリン出発物質から、実施例１−３９に準じて製造する。適切な量のＥｔＯＨ／ＮａＯＥｔ中１．１当量〜４．４当量のグアニジンを加えて、反応温度室温〜６０℃で反応を実施する。本化合物は反応混合物から回収し、例えばフラッシュクロマトグラフィーのような常套の技術を用いて精製する。
実施例１−４９：
Ｎ−［５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−フェニル］−メタンスルホンアミド
工程１： Ｎ−［２−クロロ−５−（２−オキソ−プロピル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
１−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−プロパン−２−オン（中間体Ｄ）（０．５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）およびピリジン（１ｍｌ）溶液に、メタンスルホニルクロライド（０．３４ｇ、０．２３ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃（氷浴）で滴下する。反応混合物を室温に温め、３日間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水で洗浄し、有機部をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃで溶出）で粗残渣を精製して、表題化合物を得る。
工程２： Ｎ−（２−クロロ−５−｛１−［１−ジメチルアミノ−メト−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−プロピル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−フェニル）−５−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミドをＮ−［２−クロロ−５−（２−オキソ−プロピル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（工程１の粗生成物）に置き換えて実施例１−３９に準じて製造して、表題化合物を得る。
工程３： Ｎ−［５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−フェニル］−メタンスルホンアミド
グアニジン（遊離塩基）のＥｔＯＨ溶液を次の通り調製する：グアニジンヒドロクロライド（１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１１ｍｌ）に溶解させ、ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（２１％、３Ｍ）（３．９ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで該混合物を濾過して塩化ナトリウムを除去して、透明な溶液を得る。
Ｎ−（２−クロロ−５−｛１−［１−ジメチルアミノ−メト−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−プロピル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（工程２の粗生成物）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）に溶解させる。次いでグアニジンのＥｔＯＨ（３．６ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）溶液を加え、反応混合物を８０℃で３時間加熱する。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣を２ＭのＨＣｌ（ａｑ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃで洗浄し、２ＭのＮａＯＨ（ａｑ）を加えて水性部をｐＨ６に調節し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。合併した有機部をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、得られた泡状物をＭｅＯＨでトリチュレートして、表題化合物を白色結晶固体として得る。
実施例１−５０：
Ｎ−［５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
脱気したＤＭＥ（３ｍｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（１ｍｌ）を含むマイクロウェーブバイアルにＮ−［２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ）（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４−メチル−ピリミジン−２−イルアミン（中間体Ｃ）（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物をマイクロウェーブ照射して１００℃で４５分間加熱する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＭｇＳＯ４を加え、混合物をセライト（登録商標）（濾過剤）で濾過する。濾液をシリカに吸着させ、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１％〜２％のＭｅＯＨ）で溶出）で精製して、表題化合物を得る。
実施例１−５１〜１−５３：
これらの化合物、すなわち
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−５１）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−シクロヘプチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１−５２）
１−［５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−オール（実施例１−５３）
を２−クロロ−５−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体Ａ）と適切なアミン／ピペリジン出発物質から、実施例１−３９に準じて製造する。該化合物は反応混合物から回収し、例えばフラッシュクロマトグラフィーのような常套の技術を用いて精製する。
実施例１−５４：
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
工程１： Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−クロロ−５−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド
この化合物は、３−アミノベンゾニトリルを３，４−（メチレンジオキシ）アニリンに置き換えて、実施例１−３９に準じて製造する。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（３０％））で粗残渣を精製して、表題化合物を得る。
工程２： Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−クロロ−５−｛１−［１−ジメチルアミノ−メト−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミド
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−フェニル）−５−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミドをＮ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−クロロ−５−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミドに置き換えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセチルをｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタンに置き換えて、実施例１−３９に準じて製造して、表題化合物を得る。
工程３： ５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−フェニル）−５−｛１−［１−ジメチルアミノ−メト−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミドをＮ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−クロロ−５−｛１−［１−ジメチルアミノ−メト−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−プロピル｝−ベンゼンスルホンアミドに置き換えて、実施例１−３９に準じて製造して、表題化合物を得る。
実施例１−５５：
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド
この化合物は、工程１の３，４−（メチレンジオキシ）アニリンを３−アミノピリジンに置き換えて、実施例１−５４に準じて製造して、表題化合物を得る。
実施例２−１：
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メチル−［４，５’］ビピリミジニル−２’−イルアミン
工程１： １−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オン
この化合物はWO2004096797に記載のとおりに製造する。
工程２： ２−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メチル−［４，５’］ビピリミジニル−２’−イルアミン
この化合物は、１−［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロパン−２−オンを１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オンに置き換えて、実施例１−１（工程２および３）に準じて製造して、表題化合物を得る。
実施例３−１〜３−１７：
これらの化合物、すなわち
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−１）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−２）
５−［３−（アゼチジン−１−スルホニル）−４−クロロ−フェニル］−４−メチル−ピリミジン−２−イルアミン（実施例３−３）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−４）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（実施例３−５）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−６）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−７）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−８）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−９）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−１０）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−１１）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−ピリジン−３−イル−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−１２）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−１３）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−１４）
ｔｒａｎｓ−｛４−［５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３−１５）
ｔｒａｎｓ−｛４−［５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３−１６）
ｃｉｓ−｛４−［５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３−１７）
は、適切なベンゼンスルホニルクロライド中間体とアミンから、実施例１−１に準じて製造する。当該化合物は反応混合物から回収し、例えばフラッシュクロマトグラフィーのような常套の技術を用いて精製する。
実施例３−１８：
Ｎ−（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン（１．２ｍｌ）中４ＭのＨＣｌを｛４−［５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３−１７）（０．２５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍｌ）溶液に撹拌下で加える。１８時間後、溶媒を除去して表題化合物を得る。
実施例３−１９〜３−２１：
これらの化合物、すなわち
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−１９）
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−２０）
ｃｉｓ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−２１）
は、適切なＢＯＣ保護アミンから実施例３−１８に準じて製造する。当該化合物は反応混合物から回収し、例えばフラッシュクロマトグラフィーのような常套の技術を用いて精製する。
実施例３−２２：
Ｎ−｛４−［５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−シクロヘキシルメチル｝−アセトアミド
アセチルクロライド（０．０４５ｍｌ、０．０６６ｍｍｏｌ）をＮ−（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−１８）（０．０９０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１ｍｌ）容器に撹拌下で加える。３０分後、反応混合物をシリカに吸着させ、生成物をシリカのクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製して、表題化合物を得る。
実施例３−２３〜３−２５：
これらの化合物、すなわち
Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−２３）
ｔｒａｎｓ−Ｎ−｛４−［５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−シクロヘキシル｝−アセトアミド（実施例３−２４）
ｃｉｓ−Ｎ−｛４−［５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−シクロヘキシル｝−アセトアミド（実施例３−２５）
は、適切なアミン（実施例３−１９、３−２０、３−２１）から、実施例３−２２に準じて製造する。当該化合物は反応混合物から回収し、例えばフラッシュクロマトグラフィーのような常套の技術を用いて精製する。
実施例３−２６：
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド
工程１： ５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド
５−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニルクロライド（１．０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）（中間体Ｅ、工程１）およびピリジン（２ｍｌ）をｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（２．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）懸濁液に撹拌下で加える。１８時間後、溶媒を除去し、残渣を１ＭのＨＣｌ水溶液と酢酸エチル間で分配する。有機抽出物をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をシリカのクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（１：１〜１：０）で溶出）で精製して、表題化合物を得る。
工程２： ２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド（０．８３２ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボラン（０．６３ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．３３２ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５ｍｌ）混合物に、撹拌下で窒素を１５分間バブルする。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．１８４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下、９０℃で１８時間撹拌する。次いで反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）パッド（濾過剤）で濾過し、濃縮する。酢酸エチルに残渣を溶解させ、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去して表題化合物（１．４８ｇ）を得て、この粗物質を次の工程で使用する。
工程３： ５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド
脱気したＤＭＥ（１０ｍｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（２ｍｌ）を含むマイクロウェーブバイアル中に、工程２の粗２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（１．４８ｇ）、５−ブロモ−４−メチル−ピリミジン−２−イルアミン（中間体）（０．６６９ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．４３６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物をマイクロウェーブ照射で１００℃で１５分間加熱する。溶媒の蒸発後、反応混合物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（エタノールで溶出）で精製して、表題化合物を得る。
実施例３−２７：
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
工程１： ５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物は、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−フェニル−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｅ、工程２）について記載のとおりに、この方法のアニリンを５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンに置き換えて製造する。
工程２： ５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
５ｍｌのマイクロウェーブ管に５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（０．０６７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（脱気した、３ｍｌ）、４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミン（中間体Ｇ）（０．０５３５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（６４０μｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．００４４８ｇ、５．４μｍｏｌ）を加え、該混合物をマイクロウェーブ照射で１１０℃で１５分間加熱する。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に取り、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。粗生成物をＤＣＭ（０．５ｍｌ）でトリチュレートし、濾過し、ＤＣＭで洗浄して、純粋な表題化合物を得る。
実施例３−２８〜３−３３：
これらの化合物、すなわち
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−２８）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−２９）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−３０）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−３１）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−３２）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−３３）
は、実施例３−２７と同様の方法で、最初の工程で適切なアミノを用いて製造する。
実施例３−３４：
ピリジン−３−スルホン酸［５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−アミド
工程１： ピリジン−３−スルホン酸［５−ブロモ−２−クロロ−フェニル］−アミド
この化合物は、中間体Ｅ（工程２）と同様に、この方法の５−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニルクロライドをピリジン−３−スルホニルクロライドに、そしてアニリンを５−ブロモ−２−クロロアニリンに置き換えて製造して、表題化合物を得る。
工程２： ピリジン−３−スルホン酸［５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−アミド
この化合物は４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミン（中間体Ｇ）およびピリジン−３−スルホン酸［５−ブロモ−２−クロロ−フェニル］−アミドから、実施例３−２５（工程２）に記載のとおりに製造する。
実施例３−３５：
Ｎ−［５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−フェニル］−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
この化合物は、実施例３−３４の方法に準じて、最初の工程のピリジン−３−スルホニルクロライドを３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロライドに置き換えて製造する。
実施例３−３６：
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−フェニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
この化合物は実施例３−２６に準じて、工程３の２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドを２−トリフルオロメチル−Ｎ−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｆ）に置き換えて、反応温度／時間を１２０℃／１５分に変更して製造する。
実施例３−３７：
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
工程１： Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
この化合物は、５−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニルクロライドを５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライドに置き換えて、アニリンを３，４−（メチレンジオキシ）アニリンに置き換えて、中間体Ｅ（工程２）に準じて製造して、表題化合物を得る。
工程２： ５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
脱気したＤＭＥ（２ｍｌ）と２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．２３ｍｌ）を含むマイクロウェーブバイアル中にＮ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（０．０８８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（中間体ｇ、WO 2007/084786、p.92の通りに製造）（０．０８２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．０１８５ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物をマイクロウェーブ照射で１２０℃で６０分間加熱する。溶媒を蒸発させた後、反応混合物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶出）で精製して、表題化合物を得る。
実施例３−３８〜３−５６：
これらの化合物、すなわち
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−３８）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−３９）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−４０）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−４１）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−４２）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−シクロヘキシル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−４３）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［Ｎ，Ｎ−（ジメチルアミノ）−スルホニルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−４４）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−４５）
ｔｒａｎｓ−４−［５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（実施例３−４６）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−４７）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−４８）
｛ｔｒａｎｓ−４−［５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３−４９）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−５０）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−５１）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−５２）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−５３）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−Ｎ−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−５４）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−５５）
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例３−５６）
は、５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライドと適切なアミンから、実施例４と同様に製造する。粗生成物は全てシリカのフラッシュクロマトグラフィーまたは逆相分取ＨＰＬＣあるいは両方の組合せによって精製する。
実施例３−５７：
５−（２−アミノ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド
この化合物は、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（工程１）を３−アミノ−シクロヘキサノールに置き換えて、実施例３−２６に準じて製造する。
中間体の製造：
中間体Ａ
２−クロロ−５−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド
WO03072557、ページ７７に記載のとおりに製造する。
中間体Ｂ
Ｎ−［２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
工程１： Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
５−ブロモ−２−クロロアニリン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に、ベンゼンスルホニルクロライド（２８０ｍｇ、２０２μｌ、１．５８ｍｍｏｌ）とピリジン（１９５μｌ、２．４２ｍｍｏｌ）を撹拌下で加える。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、反応混合物を０．１ｍのＨＣｌ（２０ｍｌ）で洗浄し、相を分離させ、有機部を水（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、真空オーブン中で乾燥させて、表題化合物を得る。
工程２： Ｎ−［２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（脱気、５ｍｌ）溶液に、ビス（ピナコレート）ジボロン（１５８ｍｇ、０．６２）、ＫＯＡｃ（４７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（６９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を撹拌下で加える。反応混合物を１０５℃で一夜加熱する。室温に冷却後、粗残渣をシリカに予め吸着させて、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１〜１：１）で溶出）で精製して、表題化合物を得る。
中間体Ｃ
５−ブロモ−４−メチル−ピリミジン−２−イルアミン
２−アミノ−４−メチルピリミジン（１０ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）、ｎ−ブロモスクシンイミド（１７．９ｇ、１００．８ｍｍｏｌ）およびＣＨＣｌ３を一つに混合し、室温で１時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、水を加え、混合物を室温で３０分間撹拌する。生じた沈殿を濾過して回収し、真空オーブン下で乾燥させて、表題化合物を得る。
中間体Ｄ
１−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−プロパン−２−オン
工程１： １−クロロ−２−ニトロ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−プロペニル）−ベンゼン
３−ニトロ−４−クロロベンズアルデヒド（１０ｇ、５３．８９ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．３９ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびニトロエタン（３１．３ｍｌ、４３２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を撹拌下、還流温度（８０℃）で一夜加熱する。室温に冷却後、反応混合物を真空下で濃縮して固体を得て、これをＤＣＭ（２００ｍｌ）に溶解させ、水（３×２００ｍｌ）、次いで塩水（２００ｍｌ）で洗浄する。有機部をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を橙色固体として得る。
工程２： １−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−プロパン−２−オン
１−クロロ−２−ニトロ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−プロペニル）−ベンゼン（１３．６ｇ、５６ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１００ｍｌ）溶液を鉄粉末（３４ｇ、６１０ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１００ｍｌ）スラリーに、撹拌下でゆっくりと、６０℃で加える。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却させて、一夜撹拌する。反応混合物を氷水（３００ｍｌ）に注ぎ、セライト（登録商標）（濾過剤）で濾過して、ＤＣＭ（５００ｍｌ）で洗浄する。有機部を分離し、水（２×３００ｍｌ）および塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色油状物を得る。
粗残渣をシリカに吸着させ、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製して、表題化合物を得る。
中間体Ｅ
２−クロロ−Ｎ−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
工程１： ５−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニルクロライド
２−クロロ−５−ブロモアニリン（２ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）の氷酢酸（６０ｍｌ）および濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）溶液に、撹拌下で、水（８ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（６６８ｍｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＳＯ２／ＡｃＯＨ／ＣｕＣｌ２／Ｈ２Ｏ（１５０ｍｌ）溶液を加え、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を水（８００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出する。合併した有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過後、溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得る。
反応剤ＳＯ２／ＡｃＯＨ／ＣｕＣｌ２／Ｈ２Ｏの製造：
報告された方法（E. E. Gilbert, Synthesis 1969, 1-10, p6）に従って、氷酢酸（１００ｍｌ）を室温で激しく撹拌し、ＳＯ２ガスでバブルして処理する。飽和溶液を得た後（約１０ｇ／１００ｍｌ）、該溶液を水（５ｍｌ）中の塩化銅（ＩＩ）（４ｇ）で処理する。得られた混合物を静置すると、緑色溶液が得られる。
工程２： ５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−フェニル−ベンゼンスルホンアミド
アニリン（０．３２４ｍｌ、３．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、撹拌下でピリジン（１．４４ｍｌ、１７．７６ｍｍｏｌ）、次いで５−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニルクロライド（１．０３ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液を加える。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。ＤＣＭ（２０ｍｌ）を加え、反応混合物を２ＭのＨＣｌ（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物を得る。
工程３： ２−クロロ−Ｎ−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−フェニル−ベンゼンスルホンアミド（４５３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（３６５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１９２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（１０７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（脱気、１０ｍｌ）混合物を撹拌下で、９０℃で一夜加熱する。室温に冷却後、反応混合物をシリカに予め吸着させて、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９）で溶出）で精製して、表題化合物を得る。
中間体Ｆ
２−トリフルオロメチル−Ｎ−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
この化合物は中間体Ｅに準じて、工程１の５−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミンを５−クロロ−２−トリフルオロメチルアニリンに置き換えて、工程３の反応温度／時間を１００℃／２時間に変更して製造する。
中間体Ｇ
４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミン
パラジウムＩＩジクロライド（０．１８９ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］（０．６０８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の脱気ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に加え、該混合物を５０℃で１５分間撹拌する。室温に冷却した後、５−ブロモ−４−メチルピリミジン−２−イルアミン（１．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、ビス−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル］−ボラン（１．６５ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．５７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加える。該混合物を９５℃で１６時間加熱し、次いで溶媒を減圧下で除去する。粗混合物をＤＣＭ（２５０ｍｌ）中に懸濁し、セライト（登録商標）パッド（濾過剤）で濾過し、濾液を水（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させる。シクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）混合物を用いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0005485884
     〔式中、
    Ｒ１は水素であり；
    Ｒ２はアミノであり；
    ＡはＣＲ３であり；
    ＢはＮであり；
    Ａｒ’は
    Figure 0005485884
     であり；
    ＥはＣＨまたはＮであり；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ４−Ｃ８カルボシクリル、５〜８員ヘテロシクリルまたは基−Ｙ−Ｚであり、ここで前記環は所望によりリストＸから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｙは直接結合、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−または−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｏ−であり；
    Ｚはフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで前記環は所望によりリストＸから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
    Ｒ５はＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり；
    Ｒ６は水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシであり；
    Ｒ７は水素またはメチルであり；
    Ｒ８はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、シアノＣ１−Ｃ６−アルキル、ＮＲ１８Ｒ１９−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ８−カルボシクリル、５〜８員ヘテロシクリル、Ｃ４−Ｃ８−カルボシクリルもしくは５〜８員ヘテロシクリルと縮合したフェニル、ベンジルまたは５〜８員ヘテロシクリルエチルであり、ここで前記環はヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノまたは５〜６員ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで上記炭化水素基はそれぞれ所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシの１個以上で置換されていてもよく；
    Ｒ１８およびＲ１９は独立して水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
    ｎは０〜２の整数であり、ｏは０〜２の整数であり；
    リストＸはヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキレン）−Ｒ２０、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４−アルキレン）−Ｒ２１、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールを意味し、ここで上記炭化水素基はそれぞれ所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはシアノの１個以上で置換されていてもよく、そしてここで、前記フェニル基または前記ヘテロアリール基は所望により、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル基から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
    Ｒ２０はＣ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、フェニル、Ｃ結合５〜６員ヘテロアリール基、Ｃ４−Ｃ６炭素環式基またはＣ結合５〜６員ヘテロシクリル基を意味し、ここで前記フェニル基または前記環式基は所望により、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル基の１個以上で置換されていてもよく、ここで上記炭化水素基はそれぞれ所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはシアノの１個以上で置換されていてもよく；
    Ｒ２１はヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルキニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ結合５〜６員ヘテロアリール基またはＮ結合５〜６員ヘテロシクリルを意味し、ここで前記環式基は所望により、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル基の１個以上で置換されていてもよく、ここで上記炭化水素基はそれぞれ所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはシアノの１個以上で置換されていてもよい〕
    の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  2. Ｒ３が水素またはメチルである、請求項１の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  3. ＥがＣＨである、請求項１〜２の何れかの化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  4. Ｒ８が、所望によりシアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはハロの１個以上で置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜３の何れかの化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  5. Ｒ６がハロ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシである、請求項１〜４の何れかの化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  6. 請求項１〜５の何れかの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と好適な賦形剤を含む医薬組成物。
  7. 請求項１〜５の何れかの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬。
  8. 呼吸器疾患、アレルギー、リウマチ性関節炎、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、感染性ショック、増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶反応、糖尿病、卒中、肥満または再狭窄の処置に用いるための、請求項１〜５の何れかの化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  9. 呼吸器疾患、アレルギー、リウマチ性関節炎、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、感染性ショック、増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶反応、糖尿病、卒中、肥満または再狭窄の処置に用いるための、請求項１〜５の何れかの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬。
  10. 請求項１〜５の何れかの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と共治療薬剤を含む医薬組成物。
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