JP2010534634A - 炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用なピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は水素であり;
R2は水素またはアミノであり;
AはCR3であり;
BはCR3aまたはNであり;
Ar’は
EはCHまたはNであり;
Yは直接結合、−O−(CH2)n−または−N(R4)−(CH2)o−であり;
Zはフェニルまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで前記環は所望によりリストXから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R4は水素またはC1−C6−アルキルであり;
R5はヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、SO2(C1−C6アルキル)、SO2NR7R8、NR9SO2R10、NR11C(O)R12、C(O)NR13R14またはNR15R16であり;
R6は水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C1−C3−アルコキシまたはC1−C3−ハロアルコキシであるか;あるいはR5とR6は一体となって、5〜6員ヘテロアリールまたは5〜8員ヘテロシクリルを形成し、ここで各環は所望によりリストXから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R7 、R9、R11、R13およびR15は独立して水素またはC1−C6−アルキルであり;
R8 、R10、R12、R14およびR16は独立して水素、C1−C6−アルキルまたは−(CH2)p−R17であるか、あるいはR10およびR12はさらに独立してC1−C6−アルコキシであり、ここで前記アルキル基および前記アルコキシ基は1〜5個のハロでまたはヒドロキシル、C1−C6−アルコキシ、NR18R19もしくはCNで置換されていてもよく;
R17はC6−C14−アリール、5〜10員ヘテロアリール、C4−C8カルボシクリル、4〜8員ヘテロシクリル、C4−C8カルボシクリルもしくは4〜8員ヘテロシクリルと縮合したC6−C14−アリールまたはC4−C8カルボシクリルもしくは4〜8員ヘテロシクリルと縮合した5〜10員ヘテロアリールであり、ここで前記環は所望によりリストXから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
あるいはR7とR8、R13とR14またはR15とR16は、少なくとも1個のN環原子を含む4〜8員ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで前記環は所望によりハロ、ヒドロキシル、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシまたはC1−C6−ハロアルコキシもしくはシアノで置換されていてもよく;
R18およびR19は独立して水素またはC1−C6−アルキルであり;
nは0〜2の整数であり、oは0〜2の整数であり、そしてpは0〜2の整数であり;
の化合物またはその塩、好適には薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
所望により置換された基についての記載は、必要な結合によるC−H結合の交換を意味する。置換基がハロゲンであるとき、形成される基は、ハロアルキル基と定義される。例えば置換基がフルオロであるとき、一般にハロアルキル基はトリフルオロアルキル、2,2,2−トリフルオロエチルまたは2,2,2,1,1−ペンタフルオロエチル基である。
「炭素環式基」は必要数の炭素原子を有する炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味する。
(i) 水素、
(ii) C1−C6−アルキル、例えばメチル、
(iii) 所望により例えばヒドロキシまたはフルオロ、例えば4−ヒドロキシまたは4−フルオロによって置換されていてもよい5〜8員ヘテロシクリル、例えばN−ピペリジルまたはN−モルホリニル、
(iv) 所望により例えばハロゲン、例えばフルオロおよびクロロの1個以上で置換されていてもよいフェノキシ、
(v) 所望により例えばハロゲン、例えばフルオロおよびクロロの1個以上で置換されていてもよいベンジルオキシ、
(vi) 5〜6員ヘテロアリールオキシ、例えばピリジルオキシ、
(vii) 5〜6員ヘテロアリールメトキシ、例えばピリジルメトキシ、
(viii) 所望により例えばハロゲン、例えばフルオロおよびクロロの1個以上で置換されていてもよいN−アニリノ、または
(ix) 所望により例えばハロゲン、例えばクロロの1個以上で置換されていてもよいベンジルアミノである。
式(I)の化合物において、Bは好ましくはNである。
式(I)の化合物において、1つの態様において、EはCHである。式(I)の他の態様において、EはNである。
式(I)の化合物において、R5は好適にはC1−C3ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、NR15R16、例えばベンジルアミノ、SO2NR7R8またはNR9SO2R10、より好適にはSO2NR7R8またはNR9SO2R10である。
式(I)の化合物において、R5がNR15R16であるとき、R15は好適には水素であり、R16は好適にはベンジルである。
式(I)の化合物において、R7は好適には水素またはメチル、好ましくは水素である。
式(I)の化合物において、R10は好適には、C1−C6−アルキル、例えばメチル、n−プロピル、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、例えば2−メトキシエチル、ヒドロキシC1−C6−アルキル、例えば2−ヒドロキシエチル、シアノC1−C6−アルキル、例えば2−シアノエチル、NR18R19−C1−C6−アルキル、例えば2−ジメチルアミノエチル、所望により置換されたフェニルまたは5〜6員ヘテロアリール、例えばピリジル、例えば3−ピリジルである。
R1は水素であり;R2は水素またはアミノであり;R3は水素またはメチルであり;EはCHまたはNであり;R5はSO2NR7R8またはNR9SO2R10であり、R6はハロまたはC1−C3−アルキルであり;R7およびR9は独立して水素またはメチルであり;R8およびR10は基−(CH2)p−R17であり、ここで前記アルキル基は1〜5個のハロでまたはヒドロキシル、C1−C6−アルコキシ、NR18R19もしくはCNで置換されていてもよく;あるいはR7とR8は少なくとも1個のN環原子を含む4〜8員ヘテロシクリルを形成し、ここで当該環は所望により、ハロ、ヒドロキシル、シアノまたはC1−C6−アルキルの1個以上で置換されていてもよく;
R17はC1−C6−アルキル、所望により置換されたフェニル、5〜6員ヘテロアリール、C4−C8−カルボシクリルまたは5〜8員ヘテロシクリルであり;ここで当該環は所望によりヒドロキシル、シアノ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、C1−C6−アルキルカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、ジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノまたは5〜6員ヘテロアリール(ここで、上記炭化水素基はそれぞれ所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1−C6−アルコキシの1個以上で置換されていてもよい)の1個以上で置換されていてもよく;
R18およびR19は独立して水素またはC1−C6−アルキルであり;
pは0〜2の整数である〕
またはその塩、好適には薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物によって定義される。
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−フェニル−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−ブロモ−N−プロピル−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−メチル−N−フェニル−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−フルオロ−N−フェニル−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−ブロモ−N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−ブロモ−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−[4−クロロ−3−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−4−メチル−ピリミジン−2−イルアミン;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド;
5−[4−ブロモ−3−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−4−メチル−ピリミジン−2−イルアミン;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−[4−ブロモ−3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−4−メチル−ピリミジン−2−イルアミン;
5−[4−ブロモ−3−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−4−メチル−ピリミジン−2−イルアミン;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−ブロモ−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2,N,N−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−(2−シアノ−エチル)−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−[4−クロロ−3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−4−メチル−ピリミジン−2−イルアミン;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−フルオロ−N−プロピル−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−(2−シアノ−エチル)−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−ベンジル−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−[4−クロロ−3−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−4−メチル−ピリミジン−2−イルアミン;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−フルオロ−N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
1−[5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホニル]−アゼチジン−3−オール;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−ブロモ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−[4−クロロ−3−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−4−メチル−ピリミジン−2−イルアミン;
5−[4−クロロ−3−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−4−メチル−ピリミジン−2−イルアミン;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(2−シアノ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−シクロペンチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−ベンジル−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(3−シアノ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(4−クロロ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(3,4−ジクロロ−フェニル)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−メチル−N−フェニル−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2−クロロ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(3−イミダゾール−1−イル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−[5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−フェニル]−メタンスルホンアミド;
N−[5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−シクロヘプチル−ベンゼンスルホンアミド;
1−[5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−4−オール;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;
2−tert−ブチル−4’−メチル−[4,5’]ビピリミジニル−2’−イルアミン;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−[3−(アゼチジン−1−スルホニル)−4−クロロ−フェニル]−4−メチル−ピリミジン−2−イルアミン;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(5−ヒドロキシ−アダマンタン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(3−ヒドロキシ−アダマンタン−1−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(2,2−ジメチル−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(3−ピリジン−3−イル−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(4−ピリジン−3−イル−ブチル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−ピリジン−2−イル−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−ピリジン−4−イル−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;
trans−{4−[5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−シクロヘキシルメチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
trans−{4−[5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
cis−{4−[5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
N−(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;
trans−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;
cis−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;
N−{4−[5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−シクロヘキシルメチル}−アセトアミド;
N−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;
trans−N−{4−[5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−シクロヘキシル}−アセトアミド;
cis−N−{4−[5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−シクロヘキシル}−アセトアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリジン−5−イル)−2−クロロ−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリジン−5−イル)−2−クロロ−N−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリジン−5−イル)−2−クロロ−N−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリジン−5−イル)−2−クロロ−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリジン−5−イル)−2−クロロ−N−(6−シアノ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
ピリジン−3−スルホン酸[5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロフェニル]−アミド;
N−[5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−フェニル]−3−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−フェニル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−[trans−4−(メタンスルホニルアミノ−メチル)−シクロヘキシル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−{trans−4−[N,N−(ジメチルアミノ)−スルホニルアミノ−メチル]−シクロヘキシル}−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−(trans−4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド;
trans−4−[5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−(cis−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド;
{trans−4−[5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−(4−tert−ブチル−シクロヘキシル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−N−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−(cis−4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド;および
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(3−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド;
またはその塩、好適には薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
式(I)の化合物の具体例は、後記実施例に記載されている。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
グルタチオンSトランスフェラーゼ(GST)と融合したヒトPI3−Kγの異なるフラグメントを発現するバキュロウイルスは、Stoyanova, S., Bulgarelli-Leva, G., Kirsch, C., Hanck, T., Klinger, R., Wetzker, R., Wymann, M.P. (1997) Lipid- and protein kinase activities of G protein-coupled PI 3-kinase g: structure-activity analysis and interactions with wortmannin. Biochem. J., 324:489に既に記載されている。ヒトPI3−Kγの残基38〜1102を移入ベクターpAcG2T(Pharmingen)のBamH1部位およびEcoR1部位にサブクローニングして、PI3−Kγの最初の37残基を欠くGST−PI3−Kγを作製する。組換えタンパク質を発現させるため、Sf9(Spodoptera frugiperda 9)昆虫細胞を密度3×105〜3×106細胞/mlで、TNMFH培地(Sigma)を含む血清中で維持する。Sf9細胞を密度2×106で、感染多重度(m.o.i.)1で72時間、ヒトGST−PI3−KγΔ34バキュロウイルスに感染させる。4℃で1400gで4分間遠心分離して感染させた細胞を採取し、細胞ペレットを−80℃で凍結させる。Sf9細胞とSf21細胞は等しく十分に作用する。Sf9細胞(1×109)を100mlの冷温(4℃)溶解バッファー(50mMのTris−HCl pH7.5、1%のTriton X−100、150mMのNaCl、1mMのNaF、2mMのDTTおよびプロテアーゼ阻害剤)に再懸濁する。氷上で細胞を30分間インキュベートし、次いで4℃で15000gで20分間遠心分離する。グルタチオンと結合したSEPHAROSE(商標)アガロースゲルビーズ(Amersham Pharmacia Biotech)を用いて、アフィニティークロマトグラフィーによって4℃で上清サンプルの精製を実施する。
、PCT国際公開公報WO 00/75114(ここに引用することにより本明細書に含める)に記載の(遊離形または塩形または溶媒和物形の)式Iの化合物、好ましくはその実施例の化合物、特に5−[(R)−2−(5,6−ジエチル−インダン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシ−エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オンおよびその薬学的に許容される塩を含む。かかる共治療的抗ヒスタミン剤には、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、クレマスチンフマレート、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライドが含まれる。本発明の薬剤とステロイド、ベータ−2アゴニスト、PDE4阻害剤またはLTD4アンタゴニストの組合せ剤は、例えばCOPD、特に喘息の処置に使用することができる。本発明の薬剤と抗コリン作動性もしくは抗ムスカリン剤、PDE4阻害剤、ドーパミン受容体アゴニストまたはLTB4アンタゴニストの組合せ剤は、例えば喘息または特にCOPDの処置に使用することができる。
マススペクトルはエレクトロスプレーイオン化を用いるLCMSシステムで実施する。これらはAgilent 1100 HPLCとMicromass Platform Mass Spectrometerの組合せまたはWaters Acquity UPLCとSQD Mass Spectrometerのいずれかである。[M+H]+はモノアイソトピック質量を意味する。
DMF ジメチル−ホルムアミド
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
h 時間
min 分
NMP N−メチルピロリジン
THF テトラヒドロフラン
MeOH メタノール
DCM ジクロロメタン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
LCMS 液体クロマトグラフマススペクトル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−フェニル−ベンゼンスルホンアミド
工程1: 2−クロロ−5−(2−オキソ−プロピル)−N−フェニル−ベンゼンスルホンアミド
アニリンヒドロクロライド(64.8mg、0.05mmol)を反応管中の1,4−ジオキサン(1ml)に加え、水(0.5ml)に溶解させたNa2CO3(85mg)を加える。この混合物に1,4−ジオキサン(1ml)中の2−クロロ−5−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホニルクロライド(115mg、0.43mmol)(中間体A、WO03072557、ページ77に記載のとおり製造)を加える。反応混合物を室温で一夜静置し、LC−MSでモニターする。反応混合物をアミノポリスチレン(300mg)とマクロ多孔性イソシアネート(300mg)と共に一夜撹拌し、濾過し、樹脂をMeOH(0.5ml)で洗浄する。濾液を真空下で濃縮して表題化合物を得る。
別の工程1:
変換は溶媒としてピリジンを用いて実施してもよい。
2−クロロ−5−(2−オキソ−プロピル)−N−フェニル−ベンゼンスルホンアミド(65mg、0.20mmol)をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセチル(107μl)のDCM(1ml)溶液に加える。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して表題化合物を得る。
グアニジンヒドロクロライド(48mg、0.55mmol)をEtOH中0.55mlの1MのNaOEtに懸濁し、10分間撹拌する。懸濁液を濾過し、得られた溶液を0.5mlのEtOH中の2−クロロ−5−{1−[1−ジメチルアミノ−メト−(E)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−N−フェニル−ベンゼンスルホンアミド(工程2の粗残渣)に加える。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで蒸発乾固させる。分取LC−MSで粗生成物を精製して、表題化合物を得る。
これらの化合物、すなわち
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−2)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−ブロモ−N−プロピル−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−3)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−4)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−5)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−メチル−N−フェニル−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−6)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−フルオロ−N−フェニル−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−7)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−ブロモ−N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−8)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−9)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−ブロモ−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−10)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−11)
5−[4−クロロ−3−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−4−メチル−ピリミジン−2−イルアミン(実施例1−12)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−13)
5−[4−ブロモ−3−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−4−メチル−ピリミジン−2−イルアミン(実施例1−14)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−15)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−16)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−17)
5−[4−ブロモ−3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−4−メチル−ピリミジン−2−イルアミン(実施例1−18)
5−[4−ブロモ−3−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−4−メチル−ピリミジン−2−イルアミン(実施例1−19)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−ブロモ−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−20)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2,N,N−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−21)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−(2−シアノ−エチル)−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−22)
5−[4−クロロ−3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−4−メチル−ピリミジン−2−イルアミン(実施例1−23)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−フルオロ−N−プロピル−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−24)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−(2−シアノ−エチル)−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−25)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−ベンジル−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−26)
5−[4−クロロ−3−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−4−メチル−ピリミジン−2−イルアミン(実施例1−27)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−フルオロ−N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−28)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−29)
1−[5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホニル]−アゼチジン−3−オール(実施例1−30)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−ブロモ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−31)
5−[4−クロロ−3−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−4−メチル−ピリミジン−2−イルアミン(実施例1−32)
5−[4−クロロ−3−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−4−メチル−ピリミジン−2−イルアミン(実施例1−33)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−34)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(2−シアノ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−35)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−シクロペンチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−36)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−37)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−ベンジル−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−38)
は、適切なベンゼンスルホニルクロライド中間体および市販のアミンから、実施例1−1に準じて製造する。これらの化合物は反応混合物から回収して、分取LC−MSを用いて精製する。
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(3−シアノ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド
工程1: 2−クロロ−N−(3−シアノ−フェニル)−5−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド
3−アミノベンゾニトリル(442mg、3.7mmol、1当量)をアルゴンの不活性雰囲気下で無水ピリジン(606μl、7.5mmol、2当量)に溶解させる。1,4−ジオキサン(2ml)中の2−クロロ−5−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホニルクロライド(中間体A)(1.0g、3.7mmol)を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をDCMおよび0.5MのHCl中に溶解させる。相を分離し、有機部を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を得る。
この化合物は2−クロロ−5−(2−オキソ−プロピル)−N−フェニル−ベンゼンスルホンアミドを2−クロロ−N−(3−シアノ−フェニル)−5−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミドに置き換えて実施例1−1に準じて、反応混合物を24時間室温で混合して製造して、表題化合物を得る。
この化合物は2−クロロ−5−{1−[1−ジメチルアミノ−メト−(E)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−N−フェニル−ベンゼンスルホンアミドを2−クロロ−N−(3−シアノ−フェニル)−5−{1−[1−ジメチルアミノ−メト−(E)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−ベンゼンスルホンアミド(工程2の粗生成物)に置き換えて実施例1−1に準じて製造する。該反応は60℃で24時間実施し、シリカのフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%のMeOH:DCMで溶出)で精製して表題化合物を得る。
これらの化合物、すなわち
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−40)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−41)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−42)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(4−クロロ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−43)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(4−クロロ−フェニル)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−44)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(3,4−ジクロロ−フェニル)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−45)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−メチル−N−フェニル−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−46)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2−クロロ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−47)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(3−イミダゾール−1−イル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−48)
は、2−クロロ−5−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホニルクロライド(中間体A)と適切なアミン/アニリン出発物質から、実施例1−39に準じて製造する。適切な量のEtOH/NaOEt中1.1当量〜4.4当量のグアニジンを加えて、反応温度室温〜60℃で反応を実施する。本化合物は反応混合物から回収し、例えばフラッシュクロマトグラフィーのような常套の技術を用いて精製する。
N−[5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−フェニル]−メタンスルホンアミド
工程1: N−[2−クロロ−5−(2−オキソ−プロピル)−フェニル]−メタンスルホンアミド
1−(3−アミノ−4−クロロ−フェニル)−プロパン−2−オン(中間体D)(0.5g、2.73mmol)のDCM(2ml)およびピリジン(1ml)溶液に、メタンスルホニルクロライド(0.34g、0.23ml、3.0mmol)を0℃(氷浴)で滴下する。反応混合物を室温に温め、3日間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAcに溶解させ、水で洗浄し、有機部をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAcで溶出)で粗残渣を精製して、表題化合物を得る。
この化合物は、2−クロロ−N−(3−シアノ−フェニル)−5−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミドをN−[2−クロロ−5−(2−オキソ−プロピル)−フェニル]−メタンスルホンアミド(工程1の粗生成物)に置き換えて実施例1−39に準じて製造して、表題化合物を得る。
グアニジン(遊離塩基)のEtOH溶液を次の通り調製する:グアニジンヒドロクロライド(1g、10.5mmol)をEtOH(11ml)に溶解させ、EtOH中のNaOEt(21%、3M)(3.9ml、12mmol)を加える。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで該混合物を濾過して塩化ナトリウムを除去して、透明な溶液を得る。
N−(2−クロロ−5−{1−[1−ジメチルアミノ−メト−(E)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−フェニル)−メタンスルホンアミド(工程2の粗生成物)をEtOH(2ml)に溶解させる。次いでグアニジンのEtOH(3.6ml、2.4mmol)溶液を加え、反応混合物を80℃で3時間加熱する。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣を2MのHCl(aq)に溶解させ、EtOAcで洗浄し、2MのNaOH(aq)を加えて水性部をpH6に調節し、EtOAc(3×)で抽出する。合併した有機部をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、得られた泡状物をMeOHでトリチュレートして、表題化合物を白色結晶固体として得る。
N−[5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
脱気したDME(3ml)および2MのNa2CO3(1ml)を含むマイクロウェーブバイアルにN−[2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(中間体B)(50mg、0.13mmol)、5−ブロモ−4−メチル−ピリミジン−2−イルアミン(中間体C)(26mg、0.14mmol)およびPdCl2(dppf).DCM(10mg、0.013mmol)を加える。得られた混合物をマイクロウェーブ照射して100℃で45分間加熱する。反応混合物をDCMで希釈し、MgSO4を加え、混合物をセライト(登録商標)(濾過剤)で濾過する。濾液をシリカに吸着させ、シリカのフラッシュクロマトグラフィー(MeOH:DCM(1%〜2%のMeOH)で溶出)で精製して、表題化合物を得る。
これらの化合物、すなわち
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−51)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−シクロヘプチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例1−52)
1−[5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−4−オール(実施例1−53)
を2−クロロ−5−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホニルクロライド(中間体A)と適切なアミン/ピペリジン出発物質から、実施例1−39に準じて製造する。該化合物は反応混合物から回収し、例えばフラッシュクロマトグラフィーのような常套の技術を用いて精製する。
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
工程1: N−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2−クロロ−5−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド
この化合物は、3−アミノベンゾニトリルを3,4−(メチレンジオキシ)アニリンに置き換えて、実施例1−39に準じて製造する。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/イソヘキサン(30%))で粗残渣を精製して、表題化合物を得る。
この化合物は、2−クロロ−N−(3−シアノ−フェニル)−5−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミドをN−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2−クロロ−5−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミドに置き換えて、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセチルをt−ブトキシ−ビス(ジメチルアミノ)メタンに置き換えて、実施例1−39に準じて製造して、表題化合物を得る。
この化合物は、2−クロロ−N−(3−シアノ−フェニル)−5−{1−[1−ジメチルアミノ−メト−(E)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−ベンゼンスルホンアミドをN−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2−クロロ−5−{1−[1−ジメチルアミノ−メト−(E)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−ベンゼンスルホンアミドに置き換えて、実施例1−39に準じて製造して、表題化合物を得る。
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−ピリジン−3−イル−ベンゼンスルホンアミド
この化合物は、工程1の3,4−(メチレンジオキシ)アニリンを3−アミノピリジンに置き換えて、実施例1−54に準じて製造して、表題化合物を得る。
2−tert−ブチル−4’−メチル−[4,5’]ビピリミジニル−2’−イルアミン
工程1: 1−(2−tert−ブチル−ピリミジン−4−イル)−プロパン−2−オン
この化合物はWO2004096797に記載のとおりに製造する。
この化合物は、1−[4−クロロ−3−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロパン−2−オンを1−(2−tert−ブチル−ピリミジン−4−イル)−プロパン−2−オンに置き換えて、実施例1−1(工程2および3)に準じて製造して、表題化合物を得る。
これらの化合物、すなわち
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−1)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−2)
5−[3−(アゼチジン−1−スルホニル)−4−クロロ−フェニル]−4−メチル−ピリミジン−2−イルアミン(実施例3−3)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−4)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド(実施例3−5)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−6)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(5−ヒドロキシ−アダマンタン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−7)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(3−ヒドロキシ−アダマンタン−1−イル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−8)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(2,2−ジメチル−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−9)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−10)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(3−ピリジン−3−イル−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−11)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(4−ピリジン−3−イル−ブチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−12)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−ピリジン−2−イル−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−13)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−ピリジン−4−イル−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−14)
trans−{4−[5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−シクロヘキシルメチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例3−15)
trans−{4−[5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例3−16)
cis−{4−[5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例3−17)
は、適切なベンゼンスルホニルクロライド中間体とアミンから、実施例1−1に準じて製造する。当該化合物は反応混合物から回収し、例えばフラッシュクロマトグラフィーのような常套の技術を用いて精製する。
N−(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン(1.2ml)中4MのHClを{4−[5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−シクロヘキシルメチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例3−17)(0.25g、0.49mmol)のジオキサン(1ml)溶液に撹拌下で加える。18時間後、溶媒を除去して表題化合物を得る。
これらの化合物、すなわち
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−ピペリジン−4−イル−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−19)
trans−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−20)
cis−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−21)
は、適切なBOC保護アミンから実施例3−18に準じて製造する。当該化合物は反応混合物から回収し、例えばフラッシュクロマトグラフィーのような常套の技術を用いて精製する。
N−{4−[5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−シクロヘキシルメチル}−アセトアミド
アセチルクロライド(0.045ml、0.066mmol)をN−(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−18)(0.090g、0.22mmol)の無水ピリジン(1ml)容器に撹拌下で加える。30分後、反応混合物をシリカに吸着させ、生成物をシリカのクロマトグラフィー(酢酸エチルで溶出)で精製して、表題化合物を得る。
これらの化合物、すなわち
N−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−23)
trans−N−{4−[5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−シクロヘキシル}−アセトアミド(実施例3−24)
cis−N−{4−[5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−シクロヘキシル}−アセトアミド(実施例3−25)
は、適切なアミン(実施例3−19、3−20、3−21)から、実施例3−22に準じて製造する。当該化合物は反応混合物から回収し、例えばフラッシュクロマトグラフィーのような常套の技術を用いて精製する。
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド
工程1: 5−ブロモ−2−クロロ−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド
5−ブロモ−2−クロロ−ベンゼンスルホニルクロライド(1.0g、3.45mmol)(中間体E、工程1)およびピリジン(2ml)をtrans−4−アミノシクロヘキサノール(2.0g、17.2mmol)のDCM(20ml)懸濁液に撹拌下で加える。18時間後、溶媒を除去し、残渣を1MのHCl水溶液と酢酸エチル間で分配する。有機抽出物をMg2SO4で乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をシリカのクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン(1:1〜1:0)で溶出)で精製して、表題化合物を得る。
5−ブロモ−2−クロロ−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド(0.832g、2.26mmol)、ビス(ピナコラート)ジボラン(0.63g、2.48mmol)および酢酸カリウム(0.332g、3.39mmol)のDME(15ml)混合物に、撹拌下で窒素を15分間バブルする。PdCl2(dppf).DCM(0.184g、0.23mmol)を加え、反応物を窒素下、90℃で18時間撹拌する。次いで反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標)パッド(濾過剤)で濾過し、濃縮する。酢酸エチルに残渣を溶解させ、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を除去して表題化合物(1.48g)を得て、この粗物質を次の工程で使用する。
脱気したDME(10ml)および2MのNa2CO3(2ml)を含むマイクロウェーブバイアル中に、工程2の粗2−クロロ−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド(1.48g)、5−ブロモ−4−メチル−ピリミジン−2−イルアミン(中間体)(0.669g、3.36mmol)およびPdCl2(dppf).DCM(0.436g、0.53mmol)を加える。得られた混合物をマイクロウェーブ照射で100℃で15分間加熱する。溶媒の蒸発後、反応混合物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー(エタノールで溶出)で精製して、表題化合物を得る。
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド
工程1: 5−ブロモ−2−クロロ−N−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物は、5−ブロモ−2−クロロ−N−フェニル−ベンゼンスルホンアミド(中間体E、工程2)について記載のとおりに、この方法のアニリンを5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミンに置き換えて製造する。
5mlのマイクロウェーブ管に5−ブロモ−2−クロロ−N−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド(0.067g、0.16mmol)およびDME(脱気した、3ml)、4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキソボロラン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(中間体G)(0.0535g、0.19mmol)、2MのNa2CO3水溶液(640μl)およびPdCl2(dppf).DCM(0.00448g、5.4μmol)を加え、該混合物をマイクロウェーブ照射で110℃で15分間加熱する。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル(50ml)中に取り、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮する。粗生成物をDCM(0.5ml)でトリチュレートし、濾過し、DCMで洗浄して、純粋な表題化合物を得る。
これらの化合物、すなわち
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリジン−5−イル)−2−クロロ−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−28)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリジン−5−イル)−2−クロロ−N−(5−シアノ−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−29)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリジン−5−イル)−2−クロロ−N−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−30)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリジン−5−イル)−2−クロロ−N−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−31)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリジン−5−イル)−2−クロロ−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−32)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリジン−5−イル)−2−クロロ−N−(6−シアノ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−33)
は、実施例3−27と同様の方法で、最初の工程で適切なアミノを用いて製造する。
ピリジン−3−スルホン酸[5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロフェニル]−アミド
工程1: ピリジン−3−スルホン酸[5−ブロモ−2−クロロ−フェニル]−アミド
この化合物は、中間体E(工程2)と同様に、この方法の5−ブロモ−2−クロロ−ベンゼンスルホニルクロライドをピリジン−3−スルホニルクロライドに、そしてアニリンを5−ブロモ−2−クロロアニリンに置き換えて製造して、表題化合物を得る。
この化合物は4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキソボロラン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(中間体G)およびピリジン−3−スルホン酸[5−ブロモ−2−クロロ−フェニル]−アミドから、実施例3−25(工程2)に記載のとおりに製造する。
N−[5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−フェニル]−3−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
この化合物は、実施例3−34の方法に準じて、最初の工程のピリジン−3−スルホニルクロライドを3−クロロ−ベンゼンスルホニルクロライドに置き換えて製造する。
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−フェニル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
この化合物は実施例3−26に準じて、工程3の2−クロロ−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミドを2−トリフルオロメチル−N−フェニル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド(中間体F)に置き換えて、反応温度/時間を120℃/15分に変更して製造する。
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
工程1: N−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
この化合物は、5−ブロモ−2−クロロ−ベンゼンスルホニルクロライドを5−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライドに置き換えて、アニリンを3,4−(メチレンジオキシ)アニリンに置き換えて、中間体E(工程2)に準じて製造して、表題化合物を得る。
脱気したDME(2ml)と2MのNa2CO3(0.23ml)を含むマイクロウェーブバイアル中にN−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(0.088g、0.23mmol)、4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(中間体g、WO 2007/084786、p.92の通りに製造)(0.082g、0.34mmol)およびPdCl2(dppf).DCM(0.0185g、0.023mmol)を加える。得られた混合物をマイクロウェーブ照射で120℃で60分間加熱する。溶媒を蒸発させた後、反応混合物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc(1:2)で溶出)で精製して、表題化合物を得る。
これらの化合物、すなわち
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−38)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−(trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−39)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−40)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−41)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−42)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−[trans−4−(メタンスルホニルアミノ−メチル)−シクロヘキシル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−43)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−{trans−4−[N,N−(ジメチルアミノ)−スルホニルアミノ−メチル]−シクロヘキシル}−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−44)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−(trans−4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−45)
trans−4−[5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(実施例3−46)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−(2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−47)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−(cis−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−48)
{trans−4−[5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例3−49)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−50)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−(4−tert−ブチル−シクロヘキシル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−51)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−52)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−53)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−N−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−54)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−(cis−4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−55)
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例3−56)
は、5−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライドと適切なアミンから、実施例4と同様に製造する。粗生成物は全てシリカのフラッシュクロマトグラフィーまたは逆相分取HPLCあるいは両方の組合せによって精製する。
5−(2−アミノ−4−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−クロロ−N−(3−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド
この化合物は、trans−4−アミノシクロヘキサノール(工程1)を3−アミノ−シクロヘキサノールに置き換えて、実施例3−26に準じて製造する。
中間体A
2−クロロ−5−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホニルクロライド
WO03072557、ページ77に記載のとおりに製造する。
N−[2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
工程1: N−(5−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド
5−ブロモ−2−クロロアニリン(100mg、0.48mmol)のDCM(5ml)溶液に、ベンゼンスルホニルクロライド(280mg、202μl、1.58mmol)とピリジン(195μl、2.42mmol)を撹拌下で加える。反応混合物を室温で18時間撹拌する。EtOAc(20ml)を加え、反応混合物を0.1mのHCl(20ml)で洗浄し、相を分離させ、有機部を水(3×)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、真空オーブン中で乾燥させて、表題化合物を得る。
N−(5−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド(200mg、0.58mmol)のDME(脱気、5ml)溶液に、ビス(ピナコレート)ジボロン(158mg、0.62)、KOAc(47mg、0.58mmol)およびPdCl2(dppf).DCM(69mg、0.084mmol)を撹拌下で加える。反応混合物を105℃で一夜加熱する。室温に冷却後、粗残渣をシリカに予め吸着させて、シリカのフラッシュクロマトグラフィー(イソヘキサン/EtOAc(3:1〜1:1)で溶出)で精製して、表題化合物を得る。
5−ブロモ−4−メチル−ピリミジン−2−イルアミン
2−アミノ−4−メチルピリミジン(10g、91.6mmol)、n−ブロモスクシンイミド(17.9g、100.8mmol)およびCHCl3を一つに混合し、室温で1時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、水を加え、混合物を室温で30分間撹拌する。生じた沈殿を濾過して回収し、真空オーブン下で乾燥させて、表題化合物を得る。
1−(3−アミノ−4−クロロ−フェニル)−プロパン−2−オン
工程1: 1−クロロ−2−ニトロ−4−((E)−2−ニトロ−プロペニル)−ベンゼン
3−ニトロ−4−クロロベンズアルデヒド(10g、53.89mmol)、酢酸アンモニウム(1.39g、18mmol)およびニトロエタン(31.3ml、432mmol)の撹拌混合物を撹拌下、還流温度(80℃)で一夜加熱する。室温に冷却後、反応混合物を真空下で濃縮して固体を得て、これをDCM(200ml)に溶解させ、水(3×200ml)、次いで塩水(200ml)で洗浄する。有機部をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を橙色固体として得る。
1−クロロ−2−ニトロ−4−((E)−2−ニトロ−プロペニル)−ベンゼン(13.6g、56mmol)の氷酢酸(100ml)溶液を鉄粉末(34g、610mmol)の氷酢酸(100ml)スラリーに、撹拌下でゆっくりと、60℃で加える。反応混合物を60℃で1時間撹拌し、次いで室温に冷却させて、一夜撹拌する。反応混合物を氷水(300ml)に注ぎ、セライト(登録商標)(濾過剤)で濾過して、DCM(500ml)で洗浄する。有機部を分離し、水(2×300ml)および塩水(300ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色油状物を得る。
粗残渣をシリカに吸着させ、シリカのフラッシュクロマトグラフィー(20%のEtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、表題化合物を得る。
2−クロロ−N−フェニル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド
工程1: 5−ブロモ−2−クロロ−ベンゼンスルホニルクロライド
2−クロロ−5−ブロモアニリン(2g、9.69mmol)の氷酢酸(60ml)および濃HCl(20ml)溶液に、撹拌下で、水(8ml)中の亜硝酸ナトリウム(668mg、9.69mmol)を0℃で加える。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いでSO2/AcOH/CuCl2/H2O(150ml)溶液を加え、室温で18時間撹拌する。反応混合物を水(800ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×100ml)で抽出する。合併した有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。濾過後、溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得る。
報告された方法(E. E. Gilbert, Synthesis 1969, 1-10, p6)に従って、氷酢酸(100ml)を室温で激しく撹拌し、SO2ガスでバブルして処理する。飽和溶液を得た後(約10g/100ml)、該溶液を水(5ml)中の塩化銅(II)(4g)で処理する。得られた混合物を静置すると、緑色溶液が得られる。
アニリン(0.324ml、3.55mmol)のDCM(10ml)溶液に、撹拌下でピリジン(1.44ml、17.76mmol)、次いで5−ブロモ−2−クロロ−ベンゼンスルホニルクロライド(1.03g、3.55mmol)のDCM(10ml)溶液を加える。反応混合物を室温で18時間撹拌する。DCM(20ml)を加え、反応混合物を2MのHCl(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物を得る。
5−ブロモ−2−クロロ−N−フェニル−ベンゼンスルホンアミド(453mg、1.31mmol)、ビス(ピナコレート)ジボロン(365mg、1.44mmol)、KOAc(192mg、1.97mmol)およびPdCl2(dppf).DCM(107mg、0.13mmol)のDME(脱気、10ml)混合物を撹拌下で、90℃で一夜加熱する。室温に冷却後、反応混合物をシリカに予め吸着させて、フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM(1:99)で溶出)で精製して、表題化合物を得る。
2−トリフルオロメチル−N−フェニル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
この化合物は中間体Eに準じて、工程1の5−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミンを5−クロロ−2−トリフルオロメチルアニリンに置き換えて、工程3の反応温度/時間を100℃/2時間に変更して製造する。
4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキソボロラン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミン
パラジウムIIジクロライド(0.189g、1.06mmol)を[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン](0.608g、1.06mmol)の脱気ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に加え、該混合物を50℃で15分間撹拌する。室温に冷却した後、5−ブロモ−4−メチルピリミジン−2−イルアミン(1.0g、5.32mmol)、ビス−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル]−ボラン(1.65g、6.38mmol)および酢酸カリウム(1.57g、16mmol)を加える。該混合物を95℃で16時間加熱し、次いで溶媒を減圧下で除去する。粗混合物をDCM(250ml)中に懸濁し、セライト(登録商標)パッド(濾過剤)で濾過し、濾液を水(20ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させる。シクロヘキサン/酢酸エチル(4:1)混合物を用いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
Claims (14)
- 式(I)
R1は水素であり;
R2は水素またはアミノであり;
AはCR3であり;
BはCR3aまたはNであり;
Ar’は
EはCHまたはNであり;
R3およびR3aは独立して水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C4−C8カルボシクリル、5〜8員ヘテロシクリルまたは基−Y−Zであり、ここで前記環は所望によりリストXから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
Yは直接結合、−O−(CH2)n−または−N(R4)−(CH2)o−であり;
Zはフェニルまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで前記環は所望によりリストXから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R4は水素またはC1−C6−アルキルであり;
R5はヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、SO2NR7R8、NR9SO2R10、NR11C(O)R12、C(O)NR13R14またはNR15R16であり;
R6は水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C1−C3−アルコキシまたはC1−C3−ハロアルコキシであるか;あるいはR5とR6は一体となって、5〜6員ヘテロアリールまたは5〜8員ヘテロシクリルを形成し、ここで各環は所望によりリストXから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R7 、R9、R11、R13およびR15は独立して水素またはC1−C6−アルキルであり;
R8 、R10、R12、R14およびR16は独立して水素、C1−C6−アルキルまたは−(CH2)p−R17であるか、あるいはR10およびR12はさらに独立してC1−C6−アルコキシであり、ここで前記アルキル基および前記アルコキシ基は1〜5個のハロでまたはヒドロキシル、C1−C6−アルコキシ、NR18R19もしくはCNで置換されていてもよく;
R17はC6−C14−アリール、5〜10員ヘテロアリール、C4−C8カルボシクリル、4〜8員ヘテロシクリル、C4−C8カルボシクリルもしくは4〜8員ヘテロシクリルと縮合したC6−C14−アリールまたはC4−C8カルボシクリルもしくは4〜8員ヘテロシクリルと縮合した5〜10員ヘテロアリールであり、ここで前記環は所望によりリストXから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
あるいはR7とR8、R13とR14またはR15とR16は、少なくとも1個のN環原子を含む4〜8員ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで前記環は所望によりハロ、ヒドロキシル、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシまたはC1−C6−ハロアルコキシもしくはシアノで置換されていてもよく;
R18およびR19は独立して水素またはC1−C6−アルキルであり;
nは0〜2の整数であり、oは0〜2の整数であり、そしてpは0〜2の整数であり;
リストXはヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルケニルオキシ、C2−C6−アルキニルオキシ、−O−(C1−C4−アルキレン)−R20、−O−(C2−C4−アルキレン)−R21、ハロゲン、C1−C6−アルキルカルボニル、カルボキシ、C1−C6−アルコキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、ジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニル(C1−C6−アルキル)アミノ、C1−C6−チオアルキル、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−C6−アルキルアミノスルホニル、ジ−C1−C6−アルキルアミノスルホニル、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリールを意味し、ここで上記炭化水素基はそれぞれ所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6−アルコキシ、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノまたはシアノの1個以上で置換されていてもよく、そしてここで、前記フェニル基または前記ヘテロアリール基は所望により、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルケニル、C1−C6−アルキニル、C1−C6−アルコキシ,C1−C6−アルケニルオキシ、C1−C6−アルキニルオキシ、ハロゲン、C1−C6−アルキルカルボニル、カルボキシ、C1−C6−アルコキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、ジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニル(C1−C6−アルキル)アミノ、C1−C6−チオアルキル、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−C6−アルキルアミノスルホニルまたはジ−C1−C6−アルキルアミノスルホニル基から選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
R20はC2−C4−アルケニル、C2−C4−アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキルカルボニル、カルボキシ、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C6−チオアルキル、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−C6−アルキルアミノスルホニル、ジ−C1−C6−アルキルアミノスルホニル、フェニル、C結合5〜6員ヘテロアリール基、C4−C6炭素環式基またはC結合5〜6員ヘテロシクリル基を意味し、ここで前記フェニル基または前記環式基は所望により、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルケニル、C1−C6−アルキニル、C1−C6−アルコキシ,C1−C6−アルケニルオキシ、C1−C6−アルキニルオキシ、ハロゲン、C1−C6−アルキルカルボニル、カルボキシ、C1−C6−アルコキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、ジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニル(C1−C6−アルキル)アミノ、C1−C6−チオアルキル、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−C6−アルキルアミノスルホニルまたはジ−C1−C6−アルキルアミノスルホニル基の1個以上で置換されていてもよく、ここで上記炭化水素基はそれぞれ所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6−アルコキシ、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノまたはシアノの1個以上で置換されていてもよく;
R21はヒドロキシル、C1−C4−アルコキシ、C2−C4−アルケニルオキシ、C2−C4−アルキニルオキシ、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、ジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニル(C1−C6−アルキル)アミノ、N結合5〜6員ヘテロアリール基またはN結合5〜6員ヘテロシクリルを意味し、ここで前記環式基は所望により、ヒドロキシル、ニトロ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルケニル、C1−C6−アルキニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルケニルオキシ、C1−C6−アルキニルオキシ、ハロゲン、C1−C6−アルキルカルボニル、カルボキシ、C1−C6−アルコキシカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、ジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノ、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニル(C1−C6−アルキル)アミノ、C1−C6−チオアルキル、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−C6−アルキルアミノスルホニルまたはジ−C1−C6−アルキルアミノスルホニル基の1個以上で置換されていてもよく、ここで上記炭化水素基はそれぞれ所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6−アルコキシ、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノまたはシアノの1個以上で置換されていてもよい〕
の化合物またはその塩、好適には薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R2がアミノである、請求項1の化合物。
- R3が水素またはメチルである、請求項1または2の化合物。
- BがNである、請求項1〜3の何れかの化合物。
- EがCHである、請求項1〜5の何れかの化合物。
- R5がC1−C3ハロアルキル、NR15R16、SO2NR7R8またはNR9SO2R10である、請求項1〜6の何れかの化合物。
- R5がSO2NR7R8であり、R7が水素またはメチルであり、R8がC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、ヒドロキシC1−C6−アルキル、シアノC1−C6−アルキル、NR18R19−C1−C6−アルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、C4−C8−カルボシクリル、5〜8員ヘテロシクリル、C4−C8−カルボシクリルもしくは5〜8員ヘテロシクリルと縮合したフェニル、ベンジルまたは5〜8員ヘテロシクリルエチルであり、ここで前記環はヒドロキシル、シアノ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、C1−C6−アルキルカルボニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、ジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル(C1−C6−アルキル)アミノまたは5〜6員ヘテロアリールから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく、ここで上記炭化水素基はそれぞれ所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1−C6−アルコキシの1個以上で置換されていてもよい、請求項1〜7の何れかの化合物。
- R8が、所望によりシアノ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルキルまたはハロの1個以上で置換されていてもよいフェニルである、請求項8の化合物。
- R6がハロ、C1−C3−アルキルまたはC1−C3−アルコキシである、請求項1〜9の何れかの化合物。
- 請求項1〜10の何れかの化合物と好適な賦形剤を含む医薬組成物。
- 医薬としての請求項1〜10の何れかの化合物の使用。
- ホスファチジルイノシトール3−キナーゼによって介在される疾患の処置用医薬の製造における、請求項1〜10の何れかの化合物の使用。
- 呼吸器疾患、アレルギー、リウマチ性関節炎、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、感染性ショック、増殖性障害、例えばがん、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶反応、糖尿病、卒中、肥満または再狭窄の処置用医薬の製造における、請求項1〜10の何れかの化合物の使用。
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