JP2010501633A - キナーゼ阻害剤としてのトリアゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化119】
[式中,XおよびR1−R5は,明細書および特許請求の範囲に記載される意味を有する]
の化合物に関する。前記化合物は,免疫学的,炎症性またはアレルギー性疾患の治療または予防のために,蛋白質キナーゼ阻害剤,特にItkまたはPI3Kの阻害剤として有用である。本発明はまた,前記化合物を含む医薬組成物,そのような化合物の製造方法,ならびに医薬品の製造および使用に関する。
Description
XはO;SまたはNR6であり;
R1は,T1;C1−6アルキル;C(O)OR7;C(O)R7;C(O)N(R7R7a);S(O)2N(R7R7a);S(O)N(R7R7a);S(O)2R7;またはS(O)R7であり,ここで,C1−6アルキルは1またはそれ以上のR8で任意に置換されていてもよく;
R2,R3の一方はT2であり,他方はR5aであり;
R4,R5,R5aは,独立して,H;ハロゲン;CN;C(O)OR9;OR9;C(O)R9;C(O)N(R9R9a);S(O)2N(R9R9a);S(O)N(R9R9a);S(O)2R9;S(O)R9;N(R9)S(O)2N(R9aR9b);SR9;N(R9R9a);OC(O)R9;N(R9)C(O)R9a;N(R9)S(O)2R9a;N(R9)S(O)R9a;N(R9)C(O)N(R9aR9b);N(R9)C(O)OR9a;OC(O)N(R9R9a);およびC1−6アルキルからなる群より選択され,ここで,C1−6アルキルは,同じであっても異なっていてもよい1またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく;
R6,R7a,R9,R9a,R9bは,独立して,H;およびC1−6アルキルからなる群より選択され,ここで,C1−6アルキルは,同じであっても異なっていてもよい1またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく;
R7は,T1;またはC1−6アルキルであり,ここで,C1−6アルキルは1またはそれ以上のR8で任意に置換されていてもよく;
R8は,T1;C1−6アルキル;ハロゲン;CN;C(O)OR11;OR11;C(O)R11;C(O)N(R11R11a);S(O)2N(R11R11a);S(O)N(R11R11a);S(O)2R11;S(O)R11;N(R11)S(O)2N(R11aR11b);SR11;N(R11R11a);OC(O)R11;N(R11)C(O)R11a;N(R11)S(O)2R11a;N(R11)S(O)R11a;N(R11)C(O)N(R11aR11b);N(R11)C(O)OR11a;またはOC(O)N(R11R11a)であり,ここで,C1−6アルキルは,同じであっても異なっていてもよい1またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく;
T1は,C3−7シクロアルキル;ヘテロシクリル;またはフェニルであり,ここで,T1は,1またはそれ以上のR10で任意に置換されていてもよく;
R11,R11a,R11bは,独立して,H;およびC1−6アルキルからなる群より選択され,ここで,C1−6アルキルは,同じであっても異なっていてもよい1またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく;
R10は,C1−6アルキル;ハロゲン;CN;C(O)OR12;OR12;オキソ(=O),(ここで,環は少なくとも部分的に飽和している);C(O)R12;C(O)N(R12R12a);S(O)2N(R12R12a);S(O)N(R12R12a);S(O)2R12;S(O)R12;N(R12)S(O)2N(R12aR12b);SR12;N(R12R12a);OC(O)R12;N(R12)C(O)R12a;N(R12)S(O)2R12a;N(R12)S(O)R12a;N(R12)C(O)N(R12aR12b);N(R12)C(O)OR12a;またはOC(O)N(R12R12a)であり,ここで,C1−6アルキルは,同じであっても異なっていてもよい1またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく;
R12,R12a,R12bは,独立して,H;およびC1−6アルキルからなる群より選択され,ここで,C1−6アルキルは,同じであっても異なっていてもよい1またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく;
T2は,T3;C(R13R13a)−T3;C(R13R13a)−C(R13bR13c)−T3;シスC(R13)=C(R13b)−T3;トランスC(R13)=C(R13b)−T3;またはC≡C−T3であり;
R13,R13a,R13b,R13cは,独立して,H;およびFからなる群より選択され;
T3は,ヘテロシクリル;ヘテロビシクリル;フェニル;ナフチル;インデニル;またはインダニルであり;ここで,T3は1またはそれ以上のR14で任意に置換されていてもよく;
R14は,C1−6アルキル;ハロゲン;CN;C(O)OR15;OR15;オキソ(=O),(ここで,環は少なくとも部分的に飽和している);C(O)R15;C(O)N(R15R15a);S(O)2N(R15R15a);S(O)N(R15R15a);S(O)2R15;S(O)R15;N(R15)S(O)2N(R15aR15b);SR15;N(R15R15a);OC(O)R15;N(R15)C(O)R15a;N(R15)S(O)2R15a;N(R15)S(O)R15a;N(R15)C(O)N(R15aR15b);N(R15)C(O)OR15a;またはOC(O)N(R15R15a)であり,ここで,C1−6アルキルは,1またはそれ以上のR16で任意に置換されていてもよく;
R15,R15a,R15bは,独立して,H;およびC1−6アルキルからなる群より選択され,ここで,C1−6アルキルはR17で任意に置換されていてもよく;
R16,R17は,独立して,ハロゲン;CN;C(O)OR18;OR18;C(O)R18;C(O)N(R18R18a);S(O)2N(R18R18a);S(O)N(R18R18a);S(O)2R18;S(O)R18;N(R18)S(O)2N(R18aR18b);SR18;N(R18R18a);OC(O)R18;N(R18)C(O)R18a;N(R18)S(O)2R18a;N(R18)S(O)R18a;N(R18)C(O)N(R18aR18b);N(R18)C(O)OR18a;OC(O)N(R18R18a);およびC1−6アルキルからなる群より選択され,ここで,C1−6アルキルは,同じであっても異なっていてもよい1またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく;
R18,R18a,R18bは,独立して,H;およびC1−6アルキルからなる群より選択され,ここで,C1−6アルキルは,同じであっても異なっていてもよい1またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよい]
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩,プロドラッグまたは代謝産物を提供する。
"アルキル"とは,二重結合または三重結合を含んでいてもよい直鎖または分枝鎖の炭素鎖を意味する。一般に,二重または三重結合を含まないことが好ましい。すなわち,"アルキル"との用語は,本発明の意味においては,アルキル基ならびにアルケニルおよびアルキニル基を含む。アルキル炭素の各水素は置換基で置き換えられていてもよい。
の化合物である。
シクロプロパンカルボン酸[5−(2−ジメチルアミノ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
シクロプロパンカルボン酸[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
シクロプロパンカルボン酸(5−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アミド;
シクロプロパンカルボン酸[5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
シクロプロパンカルボン酸[5−((E)−スチリル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
シクロプロパンカルボン酸[5−(3−クロロ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
シクロプロパンカルボン酸(5−チオフェン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アミド;
シクロプロパンカルボン酸[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
3−シクロヘキシル−N−[5−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
シクロヘキサンカルボン酸(5−チオフェン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アミド;
フラン−2−カルボン酸[5−(3−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
フラン−2−カルボン酸[5−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
3−メトキシ−N−(5−チオフェン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
N−[6−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド;
シクロプロパンカルボン酸[6−(2−ジメチルアミノ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
N−[6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
4−[2−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンズアミド;
4−[2−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミド;
シクロプロパンカルボン酸(5−フラン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アミド;
N−[5−(3−アミノ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド;
シクロプロパンカルボン酸[5−(3−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
3−[2−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド;
N−[6−(3−メタンスルホニルフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−[6−(3−アセチルアミノフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−[6−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−[6−(1H−インドール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−[6−(1H−インドール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−[6−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−[6−(2,4−ジメトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−(6−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−[6−(5−メトキシピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−[6−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチルフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−(6−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−[6−(6−アミノピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−[6−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−[6−(3,4−ジクロロ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
5−(2−アセチルアミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミド;
N−[6−(3−ジメチルスルファモイル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−{6−[3−(2−ヒドロキシ−エチルスルファモイル)−フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−アセトアミド;
N−[6−(3−ヒドロキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(2−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−メチル−ブチルアミド;
2−シクロヘキシル−N−[6−(2−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
2−メトキシ−N−[6−(2−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
フラン−2−カルボン酸[6−(2−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
イソオキサゾール−5−カルボン酸[6−(2−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミド;
N−[6−(2−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−フェニル−プロピオンアミド;
N−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(3−メタンスルホニル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−2−メトキシ−アセトアミド;
N−[6−(3−メタンスルホニル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
フラン−2−カルボン酸[6−(3−メタンスルホニル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
N−[6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(3−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−[6−(3−スルファモイルフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
3−[2−アセチルアミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ベンズアミド;
3−[2−アセチルアミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N−メチルベンズアミド;
5−[2−アセチルアミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド;
4−[2−アセチルアミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ベンズアミド;
N−[6−(3−メチルスルファモイルフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−[6−(3−イソプロピルスルファモイルフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−[6−(3−tertブチルスルファモイルフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−[6−(3−ブチルスルファモイルフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−(6−イソキノリン−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(2−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
シクロプロパンカルボン酸[6−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
N−[6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド;
N−[6−(3−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(4−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(3−メタンスルホニル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−ブチルアミド;
N−(6−ピリミジン−5−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アセトアミド;
N−[6−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(3−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−{6−[5−(2−ヒドロキシ−エチルスルファモイル)−ピリジン−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−アセトアミド;
N−(6−チオフェン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アセトアミド;
N−(8−メチル−6−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アセトアミド;
N−[6−(3−メタンスルホニル−フェニル)−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(4−クロロ−3−メタンスルホニル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(3−アミノフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−{6−[3−(メタンスルホニルメチルアミノ)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}アセトアミド;
N−[6−(6−アミノピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−N−ベンズアミド;
シクロヘキサンカルボン酸[6−(3−メタンスルホニルアミノフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
シクロプロパンカルボン酸[6−(3−メタンスルホニルアミノフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
N−[6−(5−(メタンスルホニルアミノピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−N−アセトアミド;
N−[6−(6−クロロ−5−(メタンスルホニルアミノピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−N−アセトアミド;
N−[6−(5−ブチルスルファモイルピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
3−(2−アセトアミド−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)安息香酸;
N−(6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(6−(3,4−ジフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(6−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
4−(2−アセトアミド−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド;
N−(6−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(6−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(6−(3,4−ジメトキシ−2−メチルフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(6−(3−イソプロポキシ−4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(6−(4−(トリフルオロメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−[6−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(3−メトキシ−ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−(6−イソキノリン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アセトアミド;
N−(6−キノリン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アセトアミド;
N−[6−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−{6−[3−(2−メトキシ−エチルスルファモイル)−フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−アセトアミド;
N−{6−[3−(3−ヒドロキシ−プロピルスルファモイル)−フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−アセトアミド;
N−(6−{3−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−スルファモイル]−フェニル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アセトアミド;
N−{6−[3−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピルスルファモイル)−フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−アセトアミド;
N−[6−(5−スルファモイル−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−{6−[5−(3,3,3−トリフルオロ−プロピルスルファモイル)−ピリジン−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−アセトアミド;
N−[6−(5−tert−ブチルスルファモイル−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−{6−[5−(2−エチル−ブチルスルファモイル)−ピリジン−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−アセトアミド;
2−[6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミノ]−エタノール;
N−(5−メチル−6−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(8−メチル−6−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N,N−ジメチル−6−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン;
N−(6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(6−(3,4−ジメトキシフェニル)−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−(6−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)ウレア;
1−(6−(3,4−ジメトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−(2−ヒドロキシエチル)ウレア;
1−(6−(3,4−ジメトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−メチルウレア;
6−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン;
メチル6−(3,4−ジメトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルカルバメート;および
N−(6−(4−ヒドロキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド。
NMRスペクトルは,Brukerdpx 400で取得した。LCMSは,Agilent 1100により,ZORBAX(登録商標)SB−C18,4.6x150mm,5ミクロンまたはZORBAX(登録商標)SB−C18,4.6x75mm,3.5ミクロンカラムを用いて行った。カラム流速は1ml/minであり,用いた溶媒は水およびアセトニトリル(0.1%ギ酸)であり,注入容量10μlである。波長は254および210nmである。方法は下記に説明される。
カラム:ZORBAX(登録商標)SB−C18,4.6x150mm,5ミクロン
カラム:ZORBAX(登録商標)SB−C18,4.6x75mm,3.5ミクロン
カラム:Gemini C18,3x30mm,3ミクロン
流速:1.2ml/min
本発明の好ましい化合物を製造する一般的方法においては,市販の2−アミノ−6−ブロモピリジンまたは2−アミノ−5−ブロモピリジンをDCM中で20℃でエトキシカルボニルイソチオシアネートと反応させて,中間体生成物としてチオウレア誘導体を生成し,これをプロトン性溶媒(NH2OH.HCl,iPr2NEt,EtOH/MeOH,Δ)中でヒドロキシルアミンを用いる環化反応に供して,鍵となる中間体2−アミノ−5−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−α]ピリジンまたは2−アミノ−6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−α]ピリジンを得る。次にピリジンを,それぞれのアルキルおよびアリール酸塩化物を用いて,CH3CN中Et3Nの存在下で20℃でアシル化して,一般に,ビスアシル化生成物を得る。これは,メタノール性アンモニア溶液を用いて20℃で加水分解して,モノアシル化生成物を得る必要がある。本発明の好ましい化合物は,モノアシル化生成物を,DMF/H2O中で80℃で,スズキ反応条件下で,PdP(Ph3)2Cl2を触媒として,CsFを塩基として用いて,それぞれのアリールボロン酸またはエステルとカップリングさせることにより合成する。
シクロプロパンカルボン酸[5−(2−ジメチルアミノ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
シクロプロパンカルボン酸[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
シクロプロパンカルボン酸(5−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アミド;
シクロプロパンカルボン酸[5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
シクロプロパンカルボン酸[5−((E)−スチリル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
シクロプロパンカルボン酸[5−(3−クロロ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
シクロプロパンカルボン酸(5−チオフェン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アミド;
シクロプロパンカルボン酸[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
3−シクロヘキシル−N−[5−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
シクロヘキサンカルボン酸(5−チオフェン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アミド;
フラン−2−カルボン酸[5−(3−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
フラン−2−カルボン酸[5−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
3−メトキシ−N−(5−チオフェン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
N−[6−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド;
シクロプロパンカルボン酸[6−(2−ジメチルアミノ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
N−[6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
4−[2−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンズアミド;
4−[2−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミド;
シクロプロパンカルボン酸(5−フラン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アミド;
N−[5−(3−アミノ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド;
シクロプロパンカルボン酸[5−(3−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;および
3−[2−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド。
一般的プロトコルにしたがって,以下の化合物を製造する。
N−[6−(3−メタンスルホニルフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド
置換2−アミノ−6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンは,適当に置換された2−アミノ−5−ブロモピリジンを用いて上述と類似した方法により製造する。
化合物による,キナーゼ活性およびItk(組換えヒトItk,GST−タグ付き;カタログ番号V4193,Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)の阻害は,Z’−LYTEキナーゼアッセイキット−Tyr1ペプチド(カタログ番号PV3190)を用いて,製造元(Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)の指針にしたがって測定する。
実施例2および3に記載される本発明の化合物を,先に記載されているようにして(EP06016205.4),PI3Kキノビーズアッセイにおいて試験する。簡単には,試験化合物(種々の濃度)およびフェニルチアゾールリガンド1が固定化されたアフィニティーマトリクスを細胞溶解物アリコートに加え,溶解物サンプル中の蛋白質に結合させる。所定の時間インキュベーションした後,蛋白質が捕捉されたビーズを溶解物から分離する。次に結合した蛋白質を溶出し,特異的抗体を用いてドットブロット法およびOdyssey赤外線検出システムでPI3Kガンマの存在を検出し,定量する。
Claims (37)
- 式(I):
Xは,O;SまたはNR6であり;
R1は,T1;C1−6アルキル;C(O)OR7;C(O)R7;C(O)N(R7R7a);S(O)2N(R7R7a);S(O)N(R7R7a);S(O)2R7;またはS(O)R7であり,ここで,C1−6アルキルは1またはそれ以上のR8で任意に置換されていてもよく;
R2,R3の一方はT2であり,他方はR5aであり;
R4,R5,R5aは,独立して,H;ハロゲン;CN;C(O)OR9;OR9;C(O)R9;C(O)N(R9R9a);S(O)2N(R9R9a);S(O)N(R9R9a);S(O)2R9;S(O)R9;N(R9)S(O)2N(R9aR9b);SR9;N(R9R9a);OC(O)R9;N(R9)C(O)R9a;N(R9)S(O)2R9a;N(R9)S(O)R9a;N(R9)C(O)N(R9aR9b);N(R9)C(O)OR9a;OC(O)N(R9R9a);およびC1−6アルキルからなる群より選択され,ここで,C1−6アルキルは,同じであっても異なっていてもよい1またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく;
R6,R7a,R9,R9a,R9bは,独立して,H;およびC1−6アルキルからなる群より選択され,ここで,C1−6アルキルは,同じであっても異なっていてもよい1またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく;
R7は,T1;またはC1−6アルキルであり,ここで,C1−6アルキルは1またはそれ以上のR8で任意に置換されていてもよく;
R8は,T1;C1−6アルキル;ハロゲン;CN;C(O)OR11;OR11;C(O)R11;C(O)N(R11R11a);S(O)2N(R11R11a);S(O)N(R11R11a);S(O)2R11;S(O)R11;N(R11)S(O)2N(R11aR11b);SR11;N(R11R11a);OC(O)R11;N(R11)C(O)R11a;N(R11)S(O)2R11a;N(R11)S(O)R11a;N(R11)C(O)N(R11aR11b);N(R11)C(O)OR11a;またはOC(O)N(R11R11a)であり,ここで,C1−6アルキルは,同じであっても異なっていてもよい1またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく;
T1は,C3−7シクロアルキル;ヘテロシクリル;またはフェニルであり,ここで,T1は1またはそれ以上のR10で任意に置換されていてもよく;
R11,R11a,R11b,は,独立して,H;およびC1−6アルキルからなる群より選択され,ここで,C1−6アルキルは,同じであっても異なっていてもよい1またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく;
R10は,C1−6アルキル;ハロゲン;CN;C(O)OR12;OR12;オキソ(=O),(ここで,環は少なくとも部分的に飽和している);C(O)R12;C(O)N(R12R12a);S(O)2N(R12R12a);S(O)N(R12R12a);S(O)2R12;S(O)R12;N(R12)S(O)2N(R12aR12b);SR12;N(R12R12a);OC(O)R12;N(R12)C(O)R12a;N(R12)S(O)2R12a;N(R12)S(O)R12a;N(R12)C(O)N(R12aR12b);N(R12)C(O)OR12a;またはOC(O)N(R12R12a)であり,ここで,C1−6アルキルは,同じであっても異なっていてもよい1またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく;
R12,R12a,R12bは,独立して,H;およびC1−6アルキルからなる群より選択され,ここで,C1−6アルキルは,同じであっても異なっていてもよい1またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく;
T2は,T3;C(R13R13a)−T3;C(R13R13a)−C(R13bR13c)−T3;シスC(R13)=C(R13b)−T3;トランスC(R13)=C(R13b)−T3;またはC≡C−T3であり;
R13,R13a,R13b,R13cは,独立して,H;およびFからなる群より選択され;
T3は,ヘテロシクリル;ヘテロビシクリル;フェニル;ナフチル;インデニル;またはインダニルであり;ここで,T3は1またはそれ以上のR14で任意に置換されていてもよく;
R14は,C1−6アルキル;ハロゲン;CN;C(O)OR15;OR15;オキソ(=O)(ここで,環は少なくとも部分的に飽和している);C(O)R15;C(O)N(R15R15a);S(O)2N(R15R15a);S(O)N(R15R15a);S(O)2R15;S(O)R15;N(R15)S(O)2N(R15aR15b);SR15;N(R15R15a);OC(O)R15;N(R15)C(O)R15a;N(R15)S(O)2R15a;N(R15)S(O)R15a;N(R15)C(O)N(R15aR15b);N(R15)C(O)OR15a;またはOC(O)N(R15R15a)であり,ここで,C1−6アルキルは,1またはそれ以上のR16で任意に置換されていてもよく;
R15,R15a,R15bは,独立して,H;およびC1−6アルキルからなる群より選択され,ここで,C1−6アルキルはR17で任意に置換されていてもよく;
R16,R17は,独立して,ハロゲン;CN;C(O)OR18;OR18;C(O)R18;C(O)N(R18R18a);S(O)2N(R18R18a);S(O)N(R18R18a);S(O)2R18;S(O)R18;N(R18)S(O)2N(R18aR18b);SR18;N(R18R18a);OC(O)R18;N(R18)C(O)R18a;N(R18)S(O)2R18a;N(R18)S(O)R18a;N(R18)C(O)N(R18aR18b);N(R18)C(O)OR18a;OC(O)N(R18R18a);およびC1−6アルキルからなる群より選択され,ここで,C1−6アルキルは,同じであっても異なっていてもよい1またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく;
R18,R18a,R18bは,独立して,H;およびC1−6アルキルからなる群より選択され,ここで,C1−6アルキルは,同じであっても異なっていてもよい1またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよい]
の化合物,またはその薬学的に許容しうる塩,プロドラッグまたは代謝産物。 - 式(Ia):
の請求項1記載の化合物。 - 式(Ib):
の請求項1記載の化合物。 - XはNR6である,請求項1−3のいずれかに記載の化合物。
- R6は,HまたはCH3である,請求項1−4のいずれかに記載の化合物。
- R1は,C(O)R7,C(O)OR7,C(O)N(R7R7a)または1またはそれ以上のR8で任意に置換されていてもよいC1−6アルキルである,請求項1−5のいずれかに記載の化合物。
- R4およびR5は,独立して,HまたはCH3である,請求項1−6のいずれかに記載の化合物。
- R5aは,HまたはC1−6アルキルである,請求項1−7のいずれかに記載の化合物。
- R7は,T1;未置換C1−6アルキル;または1個のR8で置換されているC1−6アルキルである,請求項1−8のいずれかに記載の化合物。
- R7はメチルである,請求項1−9のいずれかに記載の化合物。
- R8は,T1;OH;OC1−6アルキル;C(O)O−C1−6アルキル;C(O)NH2;C(O)NH−C1−6アルキル;またはC(O)N(C1−6アルキル)2である,請求項1−10のいずれかに記載の化合物。
- T1は,未置換C3−7シクロアルキル;未置換非芳香族性ヘテロシクリル;または未置換芳香族性ヘテロシクリルである,請求項1−11のいずれかに記載の化合物。
- T1は,シクロプロピル;シクロヘキシル;フリル;またはピリジルである,請求項1−12のいずれかに記載の化合物。
- R13,R13a,R13b,R13cはHである,請求項1−13のいずれかに記載の化合物。
- T2はT3である,請求項1−14のいずれかに記載の化合物。
- T3は,未置換フェニル;置換フェニル;未置換ヘテロシクリル;置換ヘテロシクリル;未置換ヘテロビシクリル;または置換ヘテロビシクリルである,請求項1−15のいずれかに記載の化合物。
- T3は,未置換であるか,または同じまたは異なる3個までのR14で置換されている,請求項1−16のいずれかに記載の化合物。
- T3は,フェニル;ピロリル;フリル;チエニル;オキサゾリル;チアゾリル;ピリジルおよびそれらのN−オキシド;ピリミジニル;インドリル;インドリニル;インダゾリル;キノリニル,イソキノリニル,ベンゾジオキソリル,ジヒドロベンゾフリル;ジヒドロベンズオキサジニル;またはベンゾジオキサニルである,請求項1−17のいずれかに記載の化合物。
- R14は,オキソ(=O),(ここで,環は少なくとも部分的に飽和している);F;Cl;N(R15R15a);OR15;C(O)OR15;C(O)N(R15R15a);N(R15)S(O)2R15a;S(O)2N(R15R15a);S(O)2R15;S(O)R15;N(R15)C(O)R15a;または1またはそれ以上のR16で任意に置換されていてもよいC1−6アルキルである,請求項1−18のいずれかに記載の化合物。
- R15,R15aは,独立して,H;CH3;CH2CH3;n−ブチル;tert−ブチル;イソプロピル;2−エチルブチル;CF3;CH2CH2OH;CH2CH2CH2OH;CH2C(CH3)2CH2OH;CH2CH2OCH3;CH2CH2NH2;CH2CH2CF3;CH2CH2NHCH3;およびCH2CH2N(CH3)2からなる群より選択される,請求項1−19のいずれかに記載の化合物。
- R16は,F;Cl;Br;OH;CH3;またはCH2CH3である,請求項1−20のいずれかに記載の化合物。
- R14は,F;Cl;NH2;NH(CH3);N(CH3)2;NH(CH2)2OH;N((CH2)2OH)2;OH;OCH3;OCF3;OCH(CH3)2;CH2OH;CH2OCH3;CH2Br;CH3;CH2CH3;CH(CH3)2;C(CH3)3;CF3;C(O)OH;C(O)OCH3;C(O)OCH2CH3;C(O)NH2;C(O)NH(CH3);C(O)(CH3)2;C(O)NHCH2CH3;C(O)N(CH3)CH2CH3;C(O)NHCH2CH2OH;C(O)N(CH3)CH2CH2OH;C(O)NHCH2CH2OCH3;C(O)N(CH3)CH2CH2OCH3;C(O)NHCH2CH2NH2;C(O)N(CH3)CH2CH2NH2;C(O)NHCH2CH2NHCH3;C(O)N(CH3)CH2CH2NHCH3;C(O)NHCH2CH2N(CH3)2;C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2;HNC(O)H3;S(O)2CH3;S(O)CH3;S(O)2NH2;S(O)2NHC(CH3)3;S(O)2NHCH2CH(CH2CH3)2;S(O)2NH(CH2)2OH;S(O)2NH(CH2)2CF3;S(O)2NH(CH2)3OH;S(O)2NHCH2C(CH3)2CH2OH;S(O)2NH(CH2)2OCH3;またはNHS(O)2CH3である,請求項1−21のいずれかに記載の化合物。
- 以下の化合物:
シクロプロパンカルボン酸[5−(2−ジメチルアミノ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
シクロプロパンカルボン酸[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
シクロプロパンカルボン酸(5−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アミド;
シクロプロパンカルボン酸[5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
シクロプロパンカルボン酸[5−((E)−スチリル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
シクロプロパンカルボン酸[5−(3−クロロ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
シクロプロパンカルボン酸(5−チオフェン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アミド;
シクロプロパンカルボン酸[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
3−シクロヘキシル−N−[5−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
シクロヘキサンカルボン酸(5−チオフェン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アミド;
フラン−2−カルボン酸[5−(3−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
フラン−2−カルボン酸[5−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
3−メトキシ−N−(5−チオフェン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
N−[6−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド;
シクロプロパンカルボン酸[6−(2−ジメチルアミノ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
N−[6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
4−[2−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンズアミド;
4−[2−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミド;
シクロプロパンカルボン酸(5−フラン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アミド;
N−[5−(3−アミノ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド;
シクロプロパンカルボン酸[5−(3−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
3−[2−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド;
N−[6−(3−メタンスルホニルフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−[6−(3−アセチルアミノフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−[6−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−[6−(1H−インドール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−[6−(1H−インドール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−[6−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−[6−(2,4−ジメトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−(6−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−[6−(5−メトキシピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−[6−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチルフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−(6−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−[6−(6−アミノピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−[6−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−[6−(3,4−ジクロロ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
5−(2−アセチルアミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミド;
N−[6−(3−ジメチルスルファモイル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−{6−[3−(2−ヒドロキシ−エチルスルファモイル)−フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−アセトアミド;
N−[6−(3−ヒドロキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(2−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−メチル−ブチルアミド;
2−シクロヘキシル−N−[6−(2−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
2−メトキシ−N−[6−(2−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
フラン−2−カルボン酸[6−(2−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
イソオキサゾール−5−カルボン酸[6−(2−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミド;
N−[6−(2−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3−フェニル−プロピオンアミド;
N−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(3−メタンスルホニル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−2−メトキシ−アセトアミド;
N−[6−(3−メタンスルホニル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
フラン−2−カルボン酸[6−(3−メタンスルホニル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
N−[6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(3−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−[6−(3−スルファモイルフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
3−[2−アセチルアミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ベンズアミド;
3−[2−アセチルアミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N−メチルベンズアミド;
5−[2−アセチルアミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド;
4−[2−アセチルアミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ベンズアミド;
N−[6−(3−メチルスルファモイルフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−[6−(3−イソプロピルスルファモイルフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−[6−(3−tertブチルスルファモイルフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−[6−(3−ブチルスルファモイルフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−(6−イソキノリン−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(2−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
シクロプロパンカルボン酸[6−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
N−[6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド;
N−[6−(3−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(4−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(3−メタンスルホニル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−ブチルアミド;
N−(6−ピリミジン−5−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アセトアミド;
N−[6−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(3−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−{6−[5−(2−ヒドロキシ−エチルスルファモイル)−ピリジン−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−アセトアミド;
N−(6−チオフェン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アセトアミド;
N−(8−メチル−6−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アセトアミド;
N−[6−(3−メタンスルホニル−フェニル)−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(4−クロロ−3−メタンスルホニル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(3−アミノフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−{6−[3−(メタンスルホニルメチルアミノ)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}アセトアミド;
N−[6−(6−アミノピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−N−ベンズアミド;
シクロヘキサンカルボン酸[6−(3−メタンスルホニルアミノフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
シクロプロパンカルボン酸[6−(3−メタンスルホニルアミノフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミド;
N−[6−(5−(メタンスルホニルアミノピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−N−アセトアミド;
N−[6−(6−クロロ−5−(メタンスルホニルアミノピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−N−アセトアミド;
N−[6−(5−ブチルスルファモイルピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アセトアミド;
3−(2−アセトアミド−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)安息香酸;
N−(6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(6−(3,4−ジフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(6−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
4−(2−アセトアミド−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド;
N−(6−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(6−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(6−(3,4−ジメトキシ−2−メチルフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(6−(3−イソプロポキシ−4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(6−(4−(トリフルオロメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−[6−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(3−メトキシ−ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−(6−イソキノリン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アセトアミド;
N−(6−キノリン−3−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アセトアミド;
N−[6−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−{6−[3−(2−メトキシ−エチルスルファモイル)−フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−アセトアミド;
N−{6−[3−(3−ヒドロキシ−プロピルスルファモイル)−フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−アセトアミド;
N−(6−{3−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−スルファモイル]−フェニル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アセトアミド;
N−{6−[3−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピルスルファモイル)−フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−アセトアミド;
N−[6−(5−スルファモイル−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−{6−[5−(3,3,3−トリフルオロ−プロピルスルファモイル)−ピリジン−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−アセトアミド;
N−[6−(5−tert−ブチルスルファモイル−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アセトアミド;
N−{6−[5−(2−エチル−ブチルスルファモイル)−ピリジン−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−アセトアミド;
2−[6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミノ]−エタノール;
N−(5−メチル−6−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(8−メチル−6−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N,N−ジメチル−6−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン;
N−(6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(6−(3,4−ジメトキシフェニル)−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−(6−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)ウレア;
1−(6−(3,4−ジメトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−(2−ヒドロキシエチル)ウレア;
1−(6−(3,4−ジメトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−3−メチルウレア;
6−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン;
メチル6−(3,4−ジメトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルカルバメート;および
N−(6−(4−ヒドロキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド
からなる群より選択される請求項1記載の化合物。 - 請求項1−23のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を,薬学的に許容しうる担体とともに,任意に1またはそれ以上の他の医薬組成物との組み合わせで含む医薬組成物。
- 請求項1−23のいずれかに記載の化合物からなる群より選択され,第1の化合物ではない,1またはそれ以上の追加の化合物またはその薬学的に許容しうる塩;他のItk阻害剤;他のPI3K阻害剤,ステロイド,ロイコトリエンアンタゴニスト,抗ヒスタミン剤,シクロスポリンまたはラパマイシンを含む,請求項24記載の医薬組成物。
- 医薬品として使用するための,請求項1−23のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- 請求項1−23のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の,ItkまたはPI3Kに関連する疾病および疾患を治療または予防するための医薬品の製造における使用。
- 請求項1−23のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の,免疫学的,炎症性またはアレルギー性疾患を治療または予防するための医薬品の製造における使用。
- 自己免疫疾患;臓器および骨髄移植拒絶;対宿主性移植片病;急性または慢性炎症;接触皮膚炎;乾癬;慢性関節リウマチ;多発性硬化症;I型糖尿病;炎症性腸疾患;クローン病;潰瘍性大腸炎;対宿主性移植片病;エリテマトーデス;喘息;慢性閉塞性肺疾患(COPD);急性呼吸窮迫症候群(ARDS);気管支炎;結膜炎;皮膚炎;またはアレルギー性鼻炎を治療または予防するための医薬品の製造における,請求項28記載の使用。
- 請求項1−23のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の,癌または心臓血管疾患を治療または予防するための医薬品の製造における使用。
- 治療を必要とする哺乳動物患者において,ItkおよびPI3Kに関連する疾病および疾患からなる群より選択される1またはそれ以上の状態を治療,管理,遅延または予防する方法であって,前記患者に治療上有効量の請求項1−23のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
- 治療を必要とする哺乳動物患者において,免疫学的;炎症性;およびアレルギー性疾患からなる群より選択される1またはそれ以上の状態を治療,管理,遅延または予防する方法であって,前記患者に治療上有効量の請求項1−23のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
- 1またはそれ以上の状態は,自己免疫疾患;臓器および骨髄移植拒絶;対宿主性移植片病;急性または慢性炎症;接触皮膚炎;乾癬;慢性関節リウマチ;多発性硬化症;I型糖尿病;炎症性腸疾患;クローン病;潰瘍性大腸炎;対宿主性移植片病;エリテマトーデス;喘息;慢性閉塞性肺疾患(COPD);急性呼吸窮迫症候群(ARDS);気管支炎;結膜炎;皮膚炎;およびアレルギー性鼻炎からなる群より選択される,請求項32記載の方法。
- 治療を必要とする哺乳動物患者において,癌;および心臓血管疾患からなる群より選択される1またはそれ以上の状態を治療,管理,遅延または予防する方法であって,前記患者に治療上有効量の請求項1−23のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
- 請求項1−23のいずれかに記載の化合物を製造する方法であって,
(a)式(II):
のトリアゾールを,
R1−X’
[式中,X’は残基XHとの置換反応に適した脱離基であり,R1は請求項11において示される意味を有する]
と反応させて,式(III):
(b)トリアゾール(III)をスズキ反応においてボロン酸T2−B(OH)2と反応させて,式(I)の化合物を得る,
の各工程を含む方法。 - XがNHである式(II)のトリアゾールが,式(IV):
- XがNHであり,R1がC(O)R7である式(III)のトリアゾールが,式(II)のトリアゾールを酸塩化物R7−C(O)Clと反応させ,任意にそれぞれのビスアシル化副生成物を部分的に加水分解した後に,式(III)のトリアゾールを得ることにより製造される,請求項35または36記載の方法。
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