JP2014511887A - トリアゾロピリジン類 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、Mps−1(単極紡錘体:Monopolar Spindle 1)キナーゼ(チロシンスレオニンキナーゼ、TTKとしても知られる)を阻害する化学物質に関する。Mps−1は、有糸分裂チェックポイント(紡錘体チェックポイント、紡錘体形成チェックポイントとしても知られる)の活性化において重要な役割を担う二重特異性Ser/Thrキナーゼであり、これにより有糸分裂中の適切な染色体を分離させる[Abrieu A et al., Cell, 2001, 106, 83−93]。各々の分割細胞は、複製された染色体を2つの娘細胞に均等に分けることを確実に行わなければならない。有糸分裂を開始すると、染色体は、その動原体にて紡錘体装置の微小管に付着される。有糸分裂チェックポイントは、付着していない動原体が存在する限り活性であり、付着されていない染色体を持ったまま有糸分裂細胞が後期に移行し、細胞分裂を完了させることを妨げるという監視機構である[Suijkerbuijk SJ and Kops GJ, BioChemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24−31; Musacchio A and Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379−93]。全ての動原体が、有糸分裂紡錘体と正しい二方向性、すなわち二極性の様式で付着されると、このチェックポイントの目的が果たされ、細胞は後期に進み、有糸分裂が進行する。有糸分裂チェックポイントは、MAD(有糸分裂停止欠陥、MAD1−3)およびBub(ベンゾイミダゾールにより阻害されない発芽、Bub1−3)ファミリーのメンバー、モータータンパク質CENP−E、Mps−1キナーゼならびに他の成分を包含する多数の主要タンパク質の複雑なネットワークからなり、これらの多くは細胞(例えば、癌細胞)および組織を増殖する際に過剰発現されている[Yuan B et al., Clinical , Cancer Research, 2006, 12, 405−10]。有糸分裂チェックポイントのシグナル伝達におけるMps−1キナーゼ活性の主な役割は、shRNA−サイレンシング、遺伝生化学ならびにMps−1キナーゼの化学的阻害剤により示されてきた[Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415;Jones MH et al., Current Biology, 2005, 15, 160−65; Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070−76; Schmidt M et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866−72]。
WO2009/024824A1は、増殖性障害の処置のためのMps−1阻害剤として、2−アニリノプリン−8−オンを開示している。WO2010/124826A1は、Mps−1キナーゼまたはTTKの阻害剤としての、置換イミダゾキノキサリン化合物を開示している。WO2011/026579A1は、Mps−1阻害剤としての置換アミノキノキサリン類を開示している。
WO2008/025821A1(Cellzome (UK) Ltd)は、免疫疾患、炎症疾患またはアレルギー性疾患を処置または予防するための、キナーゼ阻害剤、特にITKまたはPI3Kの阻害剤としてのトリアゾール誘導体に関する。該トリアゾール誘導体は、位置2にてアミド、尿素または脂肪族アミン置換基を有するものとして例示される。
− 10μATPの濃度を用いるMps−1キナーゼアッセイにおいて2nMより低いIC50(2nMよりもかなり強力)、
− 2mM ATPの濃度を用いるMps−1キナーゼアッセイにおいて30nMより低いIC50(30nMよりもかなり強力)、
− pH2にて24時間後に10%未満の分解を有する、高い加水分解的安定性
により特徴付けられることが見出された。
本発明は、一般式(I)
[式中、
R1は、フェニル基またはピリジル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されており:
R6−(C1−C6−アルコキシ)−、R6−O−、−C(=O)R6、−C(=O)O−R6、−N(H)C(=O)R6、−N(H)C(=O)NR6R7、−NR6R7、−C(=O)N(H)R6、−C(=O)NR6R7、R6−S−、R6−S(=O)2−、−N(H)S(=O)2R6、−S(=O)2N(H)R6;
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、ヒドロキシ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、−N(H)C(=O)R8、−N(H)C(=O)NR8R7、−C(=O)N(H)R8、−N(H)S(=O)2R8;
R2は、基
(式中、*は、分子の残りの部分との該基の結合点を示し、
Q1は、N、CH、C−(C1−C6−アルキル)、C−(C1−C6−アルコキシ)、C−ハロから選択される基を表し、
Q2は、N、CH、CR5bから選択される基を表し、
Q3は、N、CH、CR5bから選択される基を表し、
R5aは、ハロ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、R8−(C1−C6−アルコキシ)−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S(=O)−、R8−S(=O)2−、(C3−C6−シクロアルキル)−(CH2)n−O−から選択される基を表し、
R5bは、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、R8−(C1−C6−アルキル)−、R8−(CH2)n(CHOH)(CH2)m−、R8−(C1−C6−アルコキシ)−、R8−(CH2)n(CHOH)(CH2)p−O−、R8−(C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル)−、R8−(C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル)−O−、−O−(CH2)n−C(=O)NR8R7、R8−O−、−C(=O)R8、−C(=O)O−R8、−OC(=O)−R8、−N(H)C(=O)R8、−N(R7)C(=O)R8、−N(H)C(=O)NR8R7、−N(R7)C(=O)NR8R7、−NR8R7、−NR7R7、−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7、R8−S−、R8−S(=O)−、R8−S(=O)2−、−N(H)S(=O)R8、−N(R7)S(=O)R8、−S(=O)N(H)R8、−S(=O)NR8R7、−N(H)S(=O)2R8、−N(R7)S(=O)2R8、−S(=O)2N(H)R8、−S(=O)2NR8R7、−S(=O)(=NR8)R7、−S(=O)(=NR7)R8、−N=S(=O)(R8)R7から選択される基を表す)
を表し、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、C1−C4−アルキル基、ハロ−C1−C4−アルキル基、C1−C4−アルコキシ基、ハロ−C1−C4−アルコキシ基、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル基、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルキル基、ハロ−C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルキル基、C2−C6−アルケニル基、C2−C6−アルキニル基、ハロ−C2−C6−アルケニル基、ハロ−C2−C6−アルキニル基、C3−C6−シクロアルキル基、またはハロ−C3−C6−シクロアルキル−基を表し、
R5は、水素原子を表し、
R6は、C3−C6−シクロアルキル−、3ないし10員のヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、−(CH2)q−(C3−C6−シクロアルキル)、−(CH2)q−(3ないし10員のヘテロシクリル)、−(CH2)q−アリール、または−(CH2)q−ヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、該基は、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、R8−(C1−C6−アルキル)−、R8−(CH2)n(CHOH)(CH2)m−、R8−(C1−C6−アルコキシ)−、R8−(CH2)n(CHOH)(CH2)p−O−、R8−(C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル)−、R8−(C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル)−O−、アリール−、R8−O−、−C(=O)R8、−C(=O)O−R8、−OC(=O)−R8、−N(H)C(=O)R8、−N(R7)C(=O)R8、−N(H)C(=O)NR8R7、−N(R7)C(=O)NR8R7、−NR8R7、−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7、R8−S−、R8−S(=O)−、R8−S(=O)2−、−N(H)S(=O)R8、−N(R7)S(=O)R8、−S(=O)N(H)R8、−S(=O)NR8R7、−N(H)S(=O)2R8、−N(R7)S(=O)2R8、−S(=O)2N(H)R8、−S(=O)2NR8R7、−S(=O)(=NR8)R7、−S(=O)(=NR7)R8、−N=S(=O)(R8)R7;
R7は、水素原子、C1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、
R8は、水素原子、C1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、 該C1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基は、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、ヒドロキシ−、−NHR7、−NR7R7、−N(C1−C3−アルキル)−C(=O)R7、−N(C1−C3−アルキル)−C(=O)OR7、C1−C3−アルキル−、R7−S(=O)2−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルコキシ−;
n、m、pは、それぞれ独立して、0、1、2または3の整数であり、
qは、0、1、2または3の整数である]
で示される新規化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはそれらの混合物を提供する。
本文脈で説明される用語は、好ましくは以下の意味を持つ:
用語“ハロゲン原子”または“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると理解されるべきである。
[式中、
R1は、フェニル基またはピリジル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されており:
R6−(C1−C6−アルコキシ)−、R6−O−、−C(=O)R6、−C(=O)O−R6、−N(H)C(=O)R6、−N(H)C(=O)NR6R7、−NR6R7、−C(=O)N(H)R6、−C(=O)NR6R7、R6−S−、R6−S(=O)2−、−N(H)S(=O)2R6、−S(=O)2N(H)R6;
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、ヒドロキシ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、−N(H)C(=O)R8、−N(H)C(=O)NR8R7、−C(=O)N(H)R8、−N(H)S(=O)2R8;
R2は、基
(式中、*は、分子の残りの部分との該基の結合点を示し、
Q1は、N、CH、C−(C1−C6−アルキル)、C−(C1−C6−アルコキシ)、C−ハロから選択される基を表し、
Q2は、N、CH、CR5bから選択される基を表し、
Q3は、N、CH、CR5bから選択される基を表し、
R5aは、ハロ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、R8−(C1−C6−アルコキシ)−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S(=O)−、R8−S(=O)2−、(C3−C6−シクロアルキル)−(CH2)n−O−から選択される基を表し、
R5bは、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、R8−(C1−C6−アルキル)−、R8−(CH2)n(CHOH)(CH2)m−、R8−(C1−C6−アルコキシ)−、R8−(CH2)n(CHOH)(CH2)p−O−、R8−(C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル)−、R8−(C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル)−O−、−O−(CH2)n−C(=O)NR8R7、R8−O−、−C(=O)R8、−C(=O)O−R8、−OC(=O)−R8、−N(H)C(=O)R8、−N(R7)C(=O)R8、−N(H)C(=O)NR8R7、−N(R7)C(=O)NR8R7、−NR8R7、−NR7R7、−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7、R8−S−、R8−S(=O)−、R8−S(=O)2−、−N(H)S(=O)R8、−N(R7)S(=O)R8、−S(=O)N(H)R8、−S(=O)NR8R7、−N(H)S(=O)2R8、−N(R7)S(=O)2R8、−S(=O)2N(H)R8、−S(=O)2NR8R7、−S(=O)(=NR8)R7、−S(=O)(=NR7)R8、−N=S(=O)(R8)R7から選択される基を表す)
を表し、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、C1−C4−アルキル基、ハロ−C1−C4−アルキル基、C1−C4−アルコキシ基、ハロ−C1−C4−アルコキシ基、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル基、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルキル基、ハロ−C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルキル基、C2−C6−アルケニル基、C2−C6−アルキニル基、ハロ−C2−C6−アルケニル基、ハロ−C2−C6−アルキニル基、C3−C6−シクロアルキル基、またはハロ−C3−C6−シクロアルキル−基を表し、
R5は、水素原子を表し、
R6は、C3−C6−シクロアルキル−、3ないし10員のヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、−(CH2)q−(C3−C6−シクロアルキル)、−(CH2)q−(3ないし10員のヘテロシクリル)、−(CH2)q−アリール、または−(CH2)q−ヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、該基は、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、R8−(C1−C6−アルキル)−、R8−(CH2)n(CHOH)(CH2)m−、R8−(C1−C6−アルコキシ)−、R8−(CH2)n(CHOH)(CH2)p−O−、R8−(C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル)−、R8−(C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル)−O−、アリール−、R8−O−、−C(=O)R8、−C(=O)O−R8、−OC(=O)−R8、−N(H)C(=O)R8、−N(R7)C(=O)R8、−N(H)C(=O)NR8R7、−N(R7)C(=O)NR8R7、−NR8R7、−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7、R8−S−、R8−S(=O)−、R8−S(=O)2−、−N(H)S(=O)R8、−N(R7)S(=O)R8、−S(=O)N(H)R8、−S(=O)NR8R7、−N(H)S(=O)2R8、−N(R7)S(=O)2R8、−S(=O)2N(H)R8、−S(=O)2NR8R7、−S(=O)(=NR8)R7、−S(=O)(=NR7)R8、−N=S(=O)(R8)R7;
R7は、水素原子、C1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、
R8は、水素原子、C1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、 該C1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基は、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、ヒドロキシ−、−NHR7、−NR7R7、−N(C1−C3−アルキル)−C(=O)R7、−N(C1−C3−アルキル)−C(=O)OR7、C1−C3−アルキル−、R7−S(=O)2−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルコキシ−;
n、m、pは、それぞれ独立して、0、1、2または3の整数であり、
qは、0、1、2または3の整数である]
で示される化合物を包含する。
R1が、フェニル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されており:
R6−(C1−C6−アルコキシ)−、R6−O−、−C(=O)R6、−C(=O)O−R6、−N(H)C(=O)R6、−N(H)C(=O)NR6R7、−NR6R7、−C(=O)N(H)R6、−C(=O)NR6R7、R6−S−、R6−S(=O)2−、
−N(H)S(=O)2R6、−S(=O)2N(H)R6;
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよい:
ハロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、−N(H)C(=O)R8、−C(=O)N(H)R8、
である、式(I)の化合物に関する。
R1が、フェニル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されており:
R6−(C1−C6−アルコキシ)−、R6−O−、−N(H)C(=O)R6、−N(H)C(=O)NR6R7、−C(=O)N(H)R6、−C(=O)NR6R7;
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよい:
ハロ−、ヒドロキシ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、−N(H)C(=O)R8、−N(H)C(=O)NR8R7、−C(=O)N(H)R8、−N(H)S(=O)2R8、
である、式(I)の化合物に関する。
R1が、フェニル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されており:
R6−(C1−C6−アルコキシ)−、R6−O−、−N(H)C(=O)R6、−N(H)C(=O)NR6R7、−C(=O)N(H)R6、−C(=O)NR6R7;
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、−N(H)C(=O)R8、−C(=O)N(H)R8、
である、式(I)の化合物に関する。
R1が、フェニル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されており:
−N(H)C(=O)R6、−C(=O)N(H)R6;
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、−N(H)C(=O)R8、−C(=O)N(H)R8、
である、式(I)の化合物に関する。
R1が、フェニル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されており:
R6−(C1−C6−アルコキシ)−、R6−O−、−N(H)C(=O)R6、−N(H)C(=O)NR6R7、−C(=O)N(H)R6、−C(=O)NR6R7;
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、
である、式(I)の化合物に関する。
R1が、フェニル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されており:
−N(H)C(=O)R6、−C(=O)N(H)R6;
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、
である、式(I)の化合物に関する。
R1が、フェニル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる−N(H)C(=O)R6置換基により1回またはそれ以上置換されており、
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、ヒドロキシ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、−N(H)C(=O)R8、−N(H)C(=O)NR8R7、−C(=O)N(H)R8、−N(H)S(=O)2R8、
である、式(I)の化合物に関する。
R1が、フェニル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる−C(=O)N(H)R6置換基により1回またはそれ以上置換されており、
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、ヒドロキシ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、−N(H)C(=O)R8、−N(H)C(=O)NR8R7、−C(=O)N(H)R8、−N(H)S(=O)2R8、
である、式(I)の化合物に関する。
R1が、フェニル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる−N(H)C(=O)R6置換基により1回またはそれ以上置換されており、
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、
である、式(I)の化合物に関する。
R1が、フェニル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる−C(=O)N(H)R6置換基により1回またはそれ以上置換されており、
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、
である、式(I)の化合物に関する。
R1が、フェニル基を表し、
− これは、分子の残りの部分とのフェニル基の結合点に対してパラ位で、−N(H)C(=O)R6で置換されており、
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、ヒドロキシ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、−N(H)C(=O)R8、−N(H)C(=O)NR8R7、−C(=O)N(H)R8、−N(H)S(=O)2R8、
である、式(I)の化合物に関する。
R1が、フェニル基を表し、
− これは、分子の残りの部分とのフェニル基の結合点に対してパラ位で、−C(=O)N(H)R6で置換されており、
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、ヒドロキシ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、−N(H)C(=O)R8、−N(H)C(=O)NR8R7、−C(=O)N(H)R8、−N(H)S(=O)2R8、
である、式(I)の化合物に関する。
R1が、フェニル基を表し、これは、分子の残りの部分とのフェニル基の結合点に対して、式(I)に示す通り、以下から選択される置換基でパラ置換されており:
R6−(C1−C6−アルコキシ)−、R6−O−、−C(=O)R6、−C(=O)O−R6、−N(H)C(=O)R6、−N(H)C(=O)NR6R7、−NR6R7、−C(=O)N(H)R6、−C(=O)NR6R7、R6−S−、R6−S(=O)2−、−N(H)S(=O)2R6、−S(=O)2N(H)R6;
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよい:
ハロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、−N(H)C(=O)R8、−C(=O)N(H)R8、
である、式(I)の化合物に関する。
R1が、フェニル基を表し、これは、分子の残りの部分とのフェニル基の結合点に対して、式(I)に示す通り、以下から選択される置換基でパラ置換されており:
R6−(C1−C6−アルコキシ)−、R6−O−、−N(H)C(=O)R6、−N(H)C(=O)NR6R7、−C(=O)N(H)R6、−C(=O)NR6R7;
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよい:
ハロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、−N(H)C(=O)R8、−C(=O)N(H)R8、
である、式(I)の化合物に関する。
R1が、フェニル基を表し、これは、分子の残りの部分とのフェニル基の結合点に対して、式(I)に示す通り、以下から選択される置換基でパラ置換されており:
−N(H)C(=O)R6、−C(=O)N(H)R6;
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、−N(H)C(=O)R8、−C(=O)N(H)R8、
である、式(I)の化合物に関する。
R1が、フェニル基を表し、これは、分子の残りの部分とのフェニル基の結合点に対して、式(I)に示す通り、以下から選択される置換基でパラ置換されており:
−N(H)C(=O)R6、−C(=O)N(H)R6;
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよい:
ハロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、
である、式(I)の化合物に関する。
Q1が、CH、C−(C1−C6−アルキル)、C−(C1−C6−アルコキシ)、C−ハロから選択される基を表す、式(I)の化合物に関する。
好ましくは、Q1がCHを表す。
Q2が、N、CH、C−R5c(式中、R5cが、ハロ−、シアノ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、−N(H)C(=O)R7、−N(R7)C(=O)R7、−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7、R8−S(=O)−、R8−S(=O)2−、−S(=O)(=NR7)R8からなる基から選択される)から選択される基を表す、式(I)の化合物に関する。
好ましくは、Q2がCHを表す。
Q3が、N、CH、C−R5c(式中、R5cが、ハロ−、シアノ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、−N(H)C(=O)R7、−N(R7)C(=O)R7、−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7、R8−S(=O)−、R8−S(=O)2−、−S(=O)(=NR7)R8からなる基から選択される)から選択される基を表す、式(I)の化合物に関する。
好ましくは、Q3が、CHまたはNを表す。
Q1およびQ2がCHを表し、Q3がCHまたはNを表す、式(I)の化合物に関する。
R3が、水素原子、ハロ−、ヒドロキシ−、C1−C4−アルキル−、ハロ−C1−C4−アルキル−、またはC1−C4−アルコキシ−基を表す、式(I)の化合物に関する。
好ましくは、R3が水素原子を表す。
R4が、水素原子、ハロ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、またはC1−C6−アルコキシ−基を表す、式(I)の化合物に関する。
好ましくは、R4が水素原子を表す。
R3およびR4が、水素原子を表す、式(I)の化合物に関する。
R5aが、ハロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、R8−(C1−C6−アルコキシ)−、R8−O−、R8−S−、R8−S(=O)2−、(C3−C6−シクロアルキル)−(CH2)n−O−から選択される基を表す、式(I)の化合物に関する。
好ましくは、R5aが、ハロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、(C3−C6−シクロアルキル)−(CH2)n−O−から選択される。
より好ましくは、R5aが、F−、メチル−、メトキシ−、エトキシ−、n−プロポキシ−、イソ−プロポキシ−、シクロプロピル−O−、シクロプロピル−CH2−O−、CH3−O−CH2CH2−O−、CHF2−O−、CF3−O−、CF3CH2−O−から選択される。
R5aが、C1−C6−アルコキシ−基を表す、式(I)の化合物に関する。
R5aが、C1−C3−アルコキシ−基を表す、式(I)の化合物に関する。
R5aが、ハロ−C1−C6−アルコキシ−基を表す、式(I)の化合物に関する。
R5aが、ハロ−C1−C3−アルコキシ−基を表す、式(I)の化合物に関する。
R5aが、(C3−C6−シクロアルキル)−(CH2)n−O−基を表す、式(I)の化合物に関する。
R5bが、ハロ−、シアノ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、R8−O−、−C(=O)R8、−C(=O)O−R8、−N(H)C(=O)R8、−N(R7)C(=O)R8、−N(H)S(=O)2R8、−NR8R、−NR7R7、−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7、R8−S(=O)−、
R8−S(=O)2−、−S(=O)(=NR7)R8から選択される基を表す、式(I)の化合物に関する。
好ましくは、R5bが、ハロ−、シアノ−、−NR7R7、C1−C6−アルコキシ−、−N(H)C(=O)R8,−N(R7)C(=O)R8、−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7、R8−S(=O)−、R8−S(=O)2−、−S(=O)(=NR7)R8、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、−N(H)S(=O)2R8から選択される。
より好ましくは、R5bが、フルオロ−、シアノ−、メトキシ−、−CH2−OH、−C(OH)(CH3)2、−N(CH3)2、−C(=O)NH2、−C(=O)N(CH3)2、−C(=O)N(C2H5)2、−C(=O)N(CH3)(C2H5)、−C(=O)NH(C2H5)、−C(=O)NH(CH3)、−C(=O)NH(C(CH3)3)、−C(=O)NH(CH2CH2OH)、−C(=O)NH(CH2CH2F)、−C(=O)NH(CH2CH2OCH3)、−C(=O)NH(CH2CH2OCH2CH3)、−C(=O)NH(C(CH3)2CH2OH)、−C(=O)NH(CH2C(CH3)2OH)、−C(=O)NH(CH2CF3)、−S(=O)CH3、(CH3)S(=O)2−、(C2H5)S(=O)2−、−N(H)C(=O)CH3、
(式中、*は、分子の残りの部分との該基の結合点を示す)
から選択される。
R5bが、−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7、R8−S(=O)−、R8−S(=O)2−、−S(=O)(=NR7)R8から選択される基を表す、式(I)の化合物に関する。
R5bが、−C(=O)N(H)R8基を表す、式(I)の化合物に関する。
R5bが、−C(=O)NR8R7基を表す、式(I)の化合物に関する。
R5bが、R8−S(=O)−基を表す、式(I)の化合物に関する。
R5bが、R8−S(=O)2−基を表す、式(I)の化合物に関する。
R5bが、−S(=O)(=NR7)R8基を表す、式(I)の化合物に関する。
R5bが、−C(=O)N(H)R7基を表す、式(I)の化合物に関する。
R5bが、R7−S(=O)2−基を表す、式(I)の化合物に関する。
R6が、C3−C6−シクロアルキル−、3ないし10員のヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、−(CH2)q−(C3−C6−シクロアルキル)、−(CH2)q−(3ないし10員のヘテロシクリル)、−(CH2)q−アリール、または−(CH2)q−ヘテロアリールから選択される基を表し;
ここで、該基が、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−;
ここで、qが1または2である、式(I)の化合物に関する。
R6が、−(CH2)q−(C3−C6−シクロアルキル)、−(CH2)q−(3ないし10員のヘテロシクリル)、−(CH2)q−アリール、または−(CH2)q−ヘテロアリールから選択される基を表し;
ここで、該基が、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、C1−C6−アルキル−;
ここで、qが0または1である、式(I)の化合物に関する。
該C3−C6−シクロアルキル基は、好ましくは、シクロプロピル−基であり、該アリール基は、好ましくは、フェニル基であり、該ヘテロアリール基は、好ましくはピリジル基である。
R6が、−(CH2)−(C3−C6−シクロアルキル)、−(CH2)−アリールから選択される基を表し;
ここで、該基が、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよい:
ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、
式(I)の化合物に関する。
該C3−C6−シクロアルキル基は、好ましくは、シクロプロピル基であり、該アリール基は、好ましくはフェニル基である。
R6が、−CH2−(C3−C6−シクロアルキル)または−CH2−アリールから選択される基を表し;
ここで、該基が、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよい:
ハロ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、
式(I)の化合物に関する。
該C3−C6−シクロアルキル基は、好ましくはシクロプロピル基であり、該アリール基は、好ましくはフェニル基である。
R6が、−(CH2)−(C3−C6−シクロアルキル)、−(CH2)−アリールから選択される基を表し;
ここで、該基が、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよい:
ハロ−、C1−C6−アルキル−、
式(I)の化合物に関する。
該C3−C6−シクロアルキル基は、好ましくはシクロプロピル基であり、該アリール基は、好ましくはフェニル基である。
R6が、−(CH2)−アリールから選択される基を表し、ここで、該基が、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよい:
ハロ−、C1−C6−アルキル−、
式(I)の化合物に関する。
該アリール基は、好ましくはフェニル基である。
R6が、−(CH2)−(C3−C6−シクロアルキル)から選択される基を表し、ここで、該基が、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよい:
ハロ−、C1−C6−アルキル−、
式(I)の化合物に関する。
該C3−C6−シクロアルキル基は、好ましくはシクロプロピル基である。
R6が、−(CH2)−フェニル、−(CH2)−シクロプロピルから選択される基を表し、ここで、該基が、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、C1−C6−アルキル−;
ここで、qが0または1である、
式(I)の化合物に関する。
R7が、水素原子またはC1−C6−アルキル−を表す、式(I)の化合物に関する。
R7が、水素原子またはC3−C6−シクロアルキル基を表す、式(I)の化合物に関する。
R8が、水素原子またはC1−C6−アルキル基を表し、
ここで、該C1−C6−アルキル基が、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよい:
ハロ−、ヒドロキシ−、−NHR7、−NR7R7、−N(C1−C3−アルキル)−C(=O)R7、−N(C1−C3−アルキル)−C(=O)OR7、C1−C3−アルキル−、R7−S(=O)2−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルコキシ−、
式(I)の化合物に関する。
R8が、水素原子またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、
ここで、該C3−C6−シクロアルキル基が、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよい:
ハロ−、ヒドロキシ−、−NHR7、−NR7R7、−N(C1−C3−アルキル)−C(=O)R7、−N(C1−C3−アルキル)−C(=O)OR7、C1−C3−アルキル−、R7−S(=O)2−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルコキシ−、
式(I)の化合物に関する。
R8が、水素原子またはC1−C6−アルキル基を表し、
ここで、該C1−C6−アルキル基が、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよい:
ハロ−、C1−C3−アルキル−、R7−S(=O)2−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルコキシ−、
式(I)の化合物に関する。
R8が、水素原子またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、
ここで、該C3−C6−シクロアルキル基が、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよい:
ハロ−、C1−C3−アルキル−、R7−S(=O)2−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルコキシ−、
式(I)の化合物に関する。
R8が、水素原子またはC1−C6−アルキル基を表し、
ここで、該C1−C6−アルキル基が、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよい:
ハロ−、
式(I)の化合物に関する。
nが、0、1または2の整数である、式(I)の化合物に関する。
好ましくは、nが、0または1である。
qが、0、1または2である、式(I)の化合物に関する。
好ましくは、qが、1または2である。
より好ましくは、q=1である。
組合せのいくつかの例を以下に挙げる。しかしながら、本発明はこれらの組合せに限定されない。
[式中、
R1がフェニル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されており:
R6−(C1−C6−アルコキシ)−、R6−O−、−N(H)C(=O)R6、−N(H)C(=O)NR6R7、−C(=O)N(H)R6、−C(=O)NR6R7;
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、−N(H)C(=O)R8、−C(=O)N(H)R8;
R2は、基
R2は、基
(式中、*は、分子の残りの部分との該基の結合点を示し、
R5aは、ハロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、R8−(C1−C6−アルコキシ)−、R8−O−、R8−S−、R8−S(=O)2−、(C3−C6−シクロアルキル)−(CH2)n−O−から選択される基を表し、
R5bは、ハロ−、シアノ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、R8−O−、−C(=O)R8、−C(=O)O−R8、−N(H)C(=O)R8、−N(R7)C(=O)R8、−NR8R7、−NR7R7、−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7、R8−S(=O)−、R8−S(=O)2−、−S(=O)(=NR7)R8から選択される基を表し、
Q1は、CH、C−(C1−C6−アルキル)、C−(C1−C6−アルコキシ)、C−ハロから選択される基を表し、
Q2は、N、CH、CR5bから選択される基を表し、
ここで、R5cが、ハロ−、シアノ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、−N(H)C(=O)R7、−N(R7)C(=O)R7、−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7、R8−S(=O)−、R8−S(=O)2−、−S(=O)(=NR7)R8からなる群より選択され、
Q3は、N、CH、CR5bから選択される基を表し、
ここで、R5cが、ハロ−、シアノ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、−N(H)C(=O)R7、−N(R7)C(=O)R7、−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7、R8−S(=O)−、R8−S(=O)2−、−S(=O)(=NR7)R8からなる群より選択される)
を表し、
R4が、水素原子、ハロ、C1−C6−アルキル基、ハロ−C1−C6−アルキル基、またはC1−C6−アルコキシ基を表し、
R5が、水素原子を表し、
R6が、C3−C6−シクロアルキル−、3ないし10員のヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、−(CH2)q−(C3−C6−シクロアルキル)、−(CH2)q−(3ないし10員のヘテロシクリル)、−(CH2)q−アリール、または−(CH2)q−ヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、該基は、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−;
R7が、水素原子、C1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、
R8が、水素原子、C1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、
ここで、該C1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基は、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、ヒドロキシ−、−NHR7、−NR7R7、−N(C1−C3−アルキル)−C(=O)R7、−N(C1−C3−アルキル)−C(=O)OR7、C1−C3−アルキル−、R7−S(=O)2−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルコキシ−;
nが、0、1または2の整数であり、
qが、0、1または2の整数である、
式(I)の化合物に関する。
R1が、フェニル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されており:
−N(H)C(=O)R6、−C(=O)N(H)R6;
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−;
R2が、基
(式中、*は、分子の残りの部分との該基の結合点を示し、
Q1はCHを表し、
Q2はCHを表し、
Q3は、CHまたはNを表し、
R5aは、ハロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、(C3−C6−シクロアルキル)−(CH2)n−O−から選択される基を表し、
R5bは、ハロ−、シアノ−、C1−C6−アルコキシ−、−N(H)C(=O)R8、−N(R7)C(=O)R8、−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7、R8−S(=O)−、R8−S(=O)2−、−S(=O)(=NR7)R8から選択される基を表す)
を表し、
R3、R4およびR5が水素原子を表し、
R6が、−(CH2)−(C3−C6−シクロアルキル)または−(CH2)−アリール〜選択される基を表し、
ここで、該基は、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−;
R7が、水素原子、C1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、
R8が、水素原子、C1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、
ここで、該C1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基は、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、ヒドロキシ−、−NHR7、−NR7R7、−N(C1−C3−アルキル)−C(=O)R7、−N(C1−C3−アルキル)−C(=O)OR7、C1−C3−アルキル−、R7−S(=O)2−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルコキシ−;
nが、0、1または2の整数を表し、
qが、1または2の整数を表す、
式(I)の化合物に関する。
R1が、フェニル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されており:
−N(H)C(=O)R6、−C(=O)N(H)R6;
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−;
R2が、基
(式中、*は、分子の残りの部分との該基の結合点を示し、
Q1はCHを表し、
Q2はCHを表し、
Q3は、CHまたはNを表し、
R5aは、ハロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、(C3−C6−シクロアルキル)−(CH2)n−O−から選択される基を表し、
R5bは、ハロ−、シアノ−、C1−C6−アルコキシ−、−N(H)C(=O)R8、−N(R7)C(=O)R8、−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7、R8−S(=O)−、R8−S(=O)2−、−S(=O)(=NR7)R8から選択される基を表す)
を表し、
R3、R4およびR5が、水素原子を表し、
R6が、−CH2−(シクロプロピル)または−CH2−(フェニル)から選択される基を表し、
ここで、該基は、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−;
R7が、水素原子、C1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、
R8が、水素原子、C1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、
ここで、該C1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基は、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、ヒドロキシ−、−NHR7、−NR7R7、−N(C1−C3−アルキル)−C(=O)R7、−N(C1−C3−アルキル)−C(=O)OR7、C1−C3−アルキル−、R7−S(=O)2−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルコキシ−;
nが、0または1の整数を表し、
qが整数1を表す、
式(I)の化合物に関する。
R1が、フェニル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されており:
−N(H)C(=O)R6、−C(=O)N(H)R6;
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−;
R2が、基
(式中、*は、分子の残りの部分との該基の結合点を示し、
Q1はCHを表し、
Q2はCHを表し、
Q3は、CHまたはNを表し、
R5aは、ハロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、(C3−C6−シクロアルキル)−(CH2)n−O−から選択される基を表し、
R5bは、ハロ−、シアノ−、C1−C6−アルコキシ−、−N(H)C(=O)R8、−N(R7)C(=O)R8、−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7、R8−S(=O)−、R8−S(=O)2−、−S(=O)(=NR7)R8から選択される基を表す)
を表し、
R3、R4およびR5が、水素原子を表し、
R6が、−CH2−(C3−C6−シクロアルキル)または−CH2−アリールから選択される基を表し、
ここで、該基は、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−;
R7が、水素原子、C1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、
R8が、水素原子、C1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、
ここで、該C1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基は、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、ヒドロキシ−、−NHR7、−NR7R7、−N(C1−C3−アルキル)−C(=O)R7、−N(C1−C3−アルキル)−C(=O)OR7、C1−C3−アルキル−、R7−S(=O)2−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルコキシ−;
nが、0または1の整数を表し、
qが整数1を表す、
式(I)の化合物に関する。
一般式(5):
[式中、R1、R3、R4およびR5は、上記の一般式(I)の化合物に定義の通りである]
で示される中間体化合物を、一般式(5a):
R2−Y (5a)
[式中、R2は、請上記の一般式(I)の化合物に定義の通りであり、Yは、ハロゲン原子である]
で示されるハロゲン化アリールと反応させて、一般式(I):
[式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、上記の一般式(I)の化合物に定義の通りである]
で示される化合物を提供する方法に関する。
一般式(7):
[式中、R2、R3、R4およびR5は、上記の一般式(I)の化合物に定義の通りであり、R1aは、NH2置換基がそれに結合しているアリール基である]
で示される中間体化合物を、一般式:
R1b−X (7a)
[式中、R1bは、−C(=O)R6、−C(=O)NR6R7、−S(=O)R6、−S(=O)2R6(ここで、R6およびR7は、上記の一般式(I)の化合物に定義の通りである)であり、Xは、好適な官能基(例えば、−OH、−O−C1−C6−アルキル基、またはハロゲン原子)であり、それを介して、R1b−X化合物(7a)のR1bが、例えば、化合物(7)のアリール基R1aに結合する−NH2置換基に、アミドカップリング反応のようなカップリング反応を介してカップリングし、かくして該Xが該R1aと置き換えられている]
で示される化合物と反応させて、一般式(I):
で示される化合物を提供する方法に関する。
a)一般式(5):
[式中、R1、R3、R4およびR5は、上記の一般式(I)の化合物に定義の通りである]
で示される化合物、および
b)一般式(7)
[式中、R2、R3、R4およびR5は、上記の一般式(I)の化合物に定義の通りであり、R1aは、それを介して−NH2置換基が結合されるアリール基である]
で示される化合物を包含する。
以下の表は、この段落および実施例の章で使用される略語を挙げている。NMRピークの形は、それらがスペクトルに現れる場合に記述され、可能性のあるより高次な効果は、考慮されていない。
本発明の一般式(I)の化合物の合成
スキーム1
式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、上記の式(I)の化合物に定義のとおりであって、Yは上掲に規定したようなハロゲン原子であり、ZはR1−Z化合物のR1を、カップリング反応により化合物(4)のY上にある炭素原子でカップリングして、該Yを該R1部分で置換できる好適な官能基を表す。式R2−Yの多くのハロゲン化アリールを購入できる。該一般構造式のR1a−ZおよびR1−Zの反応材は、例えばボロン酸アリールまたはボロン酸エステルアリールあってもよい。かかる一般構造式R1a−ZおよびR1−Zの多くの反応材もまた購入できる。該一般構造式R1a−ZおよびR1−Zの反応材をハロゲン化アリールから製造できる[例えば K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald, ngew. Chem. 2007, 119, 5455 または T.Graening, Nachrichten aus der Chem ie, Jan 2009, 57, 34を参照されたい]。
スキーム2:一般式(II)の化合物の合成
スキーム2:一般式(11)の化合物の合成、式中R2、R3、R4、R5およびR6は、上記の式(I)の化合物に定義のとおりである。Yは本明細書の定義において規定したハロゲンである。Rxyは、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6−アルキルである。a)一般式(5)の中間体の合成のために上掲したとおりの条件を用いるカップリング反応;b)一般式(4)の中間体の合成のために上掲したとおりの条件を用いるカップリング反応;c)当業者には既知の条件を用いるBoc保護基の除去(例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照されたい);d)アミド結合の形成のための条件、例えばHATUまたはTBTUのようなカップリング反応材、および炭酸カリウムまたはDIPEAのような塩基を、THF、DMF、DCMまたはNMPのような不活性溶媒中で用いる。
スキーム3:一般式(12)の中間体の合成、式中R2、R3、R4、R5およびR6は、上記の式(I)の化合物に定義のとおりである。Rxyは、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6−アルキルである。a)スルホンアミドの形成のための条件、例えば、塩化スルホニルおよびDIPEAのような塩基を、不活性溶媒(例えば、THF、DMF、DCMまたはNMPのような)中で室温から70℃の範囲の温度で用いる。
スキーム5:一般式(15)の化合物の合成、式中、R2、R3、R4、およびR5は上記の式(I)の化合物に定義のとおりである。Rxyは、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6−アルキルである。Rxzは、脱離基であり、例えば、ハロゲンである。RHetは、上記に規定した3〜10員ヘテロシクリルである。a)アミド結合の形成のための条件、例えば、不活性溶媒(例えば、THF、DMF、DCMまたはNMPのような)中で、カップリング反応材(例えば、HATUまたはTBTUのような)および塩基(例えば、炭酸カリウムまたはDIPEAのような)を用いる。あるいは、酸塩化物および塩(例えば、ピリジンなど)を、不活性溶媒(例えば、THFまたはDCMなど)中で使用する。b) 極性溶媒(例えば、DMFまたはNMPなど)中で、塩基(例えば炭酸カリウムなど)、所望によりヨウ化カリウムの触媒量を用いる複素環式アミン(例えば、ピペリジンなど)との反応。
スキーム6:一般式(11)の化合物の合成、式中、R2、R3、R4、R5およびR6は、上記の式(I)の化合物に定義のとおりである。Rxyは、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6−アルキルである。a)当業者には既知の条件を用いるBoc保護基の除去(例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照されたい);b)アミド結合の形成のための条件、例えば不活性溶媒(例えば、THF、DMF、DCMまたはNMPなど)において、カップリング反応材(例えば、HATUまたはTBTUなど)および塩基(例えば、炭酸カリウムまたはDIPEAなど)を用いる;c)一般式(4)の中間体の合成のために上掲したような条件を用いるカップリング反応。
スキーム7:一般式(21)の化合物の合成、式中、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、上記の式(I)の化合物に定義のとおりである。Rxyは、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6−アルキルである。Rアルキルは、C1−C6−アルキルである。a)一般式(5)の中間体の合成のために上記した条件を用いるカップリング反応;b)当業者には既知の条件を用いるエステルの形成(例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照されたい)、例えば、室温から100℃の範囲の温度で好適なアルコール中で塩化チオニルを用いる;c)一般式(4)の中間体の合成のために上記した条件を用いるカップリング反応;d)当業者には既知の条件を用いるエステルのための加水分解(例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照されたい)、例えば、室温で、THF、メタノールおよび水の混合物中の水酸化ナトリウム;e)アミド結合の形成のための条件、例えば、不活性溶媒(例えばTHF、DMF、DCMまたはNMPなど)中でカップリング反応材(例えばHATUまたはTBTUなど)および塩基(例えば炭酸カリウムまたはDIPEAなど)を用いる。
方法A:系:PDA検出器およびWaters ZQ 質量分光計を備えたUPLC Acquity (Waters);カラム:Acquity BEH C18 1.7μm 2.1x50 mm;温度:60℃;溶媒A:水+0.1% ギ酸;溶媒B:アセトニトリル;勾配:99%→1% A(1.6分)→1% A(0.4分);流速:0.8 mL/分;注入容量:1.0 μl(0.1mg−1mg/mL サンプル濃度);検出:PDA スキャン範囲210−400nm−固定およびESI(+)、スキャン範囲170−800m/z。
中間体例 Int1.1
エチル[(5−ブロモピリジン−2−イル)カルバモチオイル]カルバメート
エトキシカルボニルイソチオシアナート(16.7g)を、ジオキサン中の2−アミノ−5−ブロモピリジン(20g)の撹拌溶液(200mL)に添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。白色固体が沈殿した。ヘキサン(20mL)を添加し、白色固体を濾過により集めた。
収量:30.4gの表題化合物。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6):δ [ppm]=1.22 (t, 3H), 4.19 (q, 2H), 8.08 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.57 (br. d, 1H), 11.37−12.35 (m, 2H).
6−ブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
塩化ヒドロキシルアンモニウム(39.8g)を、メタノール(200mL)およびエタノール(190mL)中に溶解し、ヒューニッヒ塩基(59mL)を室温で添加した。混合物を60℃まで加熱し、Int1.1(30g)を少しずつ添加し、混合物を60℃で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、水(150mL)を添加した。固体を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
収量:19.3gの表題化合物。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6):δ [ppm]=6.10 (s, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H).
4−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N−シクロプロピル−ベンズアミド
THF(30mL)中の426mg(2mmol)のInt1.2の撹拌溶液に、615mg(3mmol、1.5当量)の[4−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル]−ボロン酸、163mg(0.2mmol、0.1当量)のPd(dppf)Cl2および6mLの炭酸カリウム溶液(水中1M、3当量)を、マイクロ波反応器中、室温にて添加した。溶液を、マイクロ波照射下で、150℃で120分間加熱した。冷却後、溶液を濾過し、分取逆相HPLCにより精製して、49.9mg(8.5%)の表題化合物を得た。
UPLC−MS:RT=0.69分;m/z (ES+) 294.3 [MH+];所要MW=293.3。
tert−ブチル[4−(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]カルバメート
1−プロパノール(400mL)中のInt1.2(5.82g)の撹拌溶液に、2M 炭酸カリウム溶液(41mL)、{4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}ボロン酸(8.6g)、トリフェニルホスフィン(150mg)およびPdCl2(PPh3)2(1.9g)を添加した。混合物を4時間加熱還流し、溶媒を真空下で除去し、水(150mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(500mL)で抽出した。有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、セライトを通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をDCMを用いて粉末化して、表題化合物を白色固体として得た。収量:7.2g。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ [ppm]=1.37−1.55 (m, 9H), 5.99 (s, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.48−7.55 (m, 2H), 7.55−7.62 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 8.78 (dd, 1H), 9.44 (s, 1H).
6−(4−アミノフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
DCM(210mL)中のInt3.1(7.05g)の撹拌懸濁液に、TFA(66mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。炭酸カリウムの飽和溶液をpH10に達するまで添加し、混合物をDCMおよびメタノール(10:1)で3回抽出した。有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去し、4.6gの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6):δ [ppm]=5.26 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.64 (d, 2H), 7.29−7.45 (m, 3H), 7.64 (dd, 1H), 8.60−8.70 (m, 1H).
N−[4−(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]−2−フェニルアセトアミド
DMF(45mL)中のInt3.2(1.09g)の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム(3.3g)、フェニル酢酸(791mg)およびTBTU(3.1g)を添加した。混合物を室温で24時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、870mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ [ppm]=3.67 (s, 2H), 6.04 (s, 2H), 7.22−7.28 (m, 1H), 7.30−7.37 (m, 4H), 7.40 (dd, 1H), 7.63−7.72 (m, 4H), 7.74 (dd, 1H), 8.84 (dd, 1H), 10.31 (s, 1H).
N−[4−(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−アセトアミド
THF(475mL)中のInt3.2(8.80g)の撹拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(7.4mL)、(4−フルオロフェニル)酢酸(6.62g)、およびHATU(16.3g)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。水を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により集め、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、10.6gの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6):δ [ppm]=3.63 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 7.03−7.19 (m, 2H), 7.27−7.41 (m, 3H), 7.58−7.79 (m, 5H), 8.80 (dd, 1H), 10.26 (s, 1H).
N−[4−(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]−2−シクロプロピル−アセトアミド
THF(95mL)中のInt3.2(3.0g)の撹拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(2.75mL)、シクロプロピル酢酸(1.65g)およびHATU(6.1g)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。水を添加し、混合物を室温で20分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により集め、水およびメタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、3.08gの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6):δ [ppm]=0.12−0.21 (m, 2H), 0.39−0.50 (m, 2H), 0.93−1.15 (m, 1H), 2.19 (d, 2H), 6.00 (br. s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.56−7.78 (m, 5H), 8.80 (d, 1H), 9.88 (s, 1H).
N−[4−(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)アセトアミド
DMF(135mL)中のInt3.2(1.50g)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(4.6g)、(2,4−ジフルオロフェニル)酢酸(2.29g)、およびHATU(5.06g)を添加した。混合物を室温で72時間撹拌した。水を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により集め、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーを行い、次いで分取逆相HPLCにより、692mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6):δ [ppm]=3.71 (s, 2H), 6.00 (s, 2H), 7.03 (td, 1H), 7.19 (td, 1H), 7.31−7.50 (m, 2H), 7.57−7.77 (m, 5H), 8.81 (d, 1H), 10.29 (s, 1H).
3−(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)安息香酸
1−プロパノール(480mL)中のInt1.2(7.0g)の撹拌溶液に、2M炭酸カリウム溶液(48mL)、3−カルボキシフェニル−ボロン酸(10.7g)、トリフェニルホスフィン(177mg)およびPdCl2(PPh3)2(2.26g)を添加した。混合物を15時間加熱還流した。水(1000mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(1000mL)で洗浄した。pH5に達するまで水相に4N塩酸溶液を添加した。沈殿した白色固体を濾過により集め、水およびエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。収量:7.3gの表題化合物。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=6.11 (br. s., 2H), 7.45 (d, 1H), 7.56−7.68 (m, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.90−8.04 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.88−9.07 (m, 1H), 13.13 (br. s., 1H).
4−(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)安息香酸
1−プロパノール(470mL)中のInt1.2(10.0g)の撹拌溶液に、2M 炭酸カリウム溶液(70mL)、4−カルボキシフェニルボロン酸(10.3g)、トリフェニルホスフィン(1.23g)およびPdCl2(PPh3)2(3.30g)を添加した。混合物を1時間加熱還流した。水(1.0L)を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した(2x400mL)。pH5に達するまで水相に1N 塩酸を添加した。沈殿した固体を濾過により集め、水およびエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、9.55gの表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=6.12 (br. s., 2H), 7.42 (d, 1H), 7.76−7.87 (m, 3H), 7.98 (d, 2H), 8.98 (d, 1H), 12.99 (br. s., 1H).
4−(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N−(4−フルオロベンジル)ベンズアミド
DMSO(20mL)およびDMF(20mL)中のInt5.1(1.0g)の懸濁液を、50℃で2時間撹拌した。50℃にて、該撹拌した懸濁液に、炭酸カリウム(2.72g)、1−(4−フルオロフェニル)メタンアミン(0.66g)およびTBTU(1.77g)を添加した。混合物を50℃で1時間撹拌した。水(600mL)を添加し、混合物を室温で20分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により集め、水およびエタノールおよびヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、1.29gの表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=4.44 (d, 2H), 6.08 (s, 2H), 7.08−7.16 (m, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.78−7.86 (m, 3H), 7.97 (d, 2H), 8.91−8.99 (m, 1H), 9.16 (t, 1H).
4−(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N−ベンジルベンズアミド
1−プロパノール(280mL)中のInt5.1(4.0g)の撹拌溶液に、2M 炭酸カリウム溶液(28mL)、[4−(ベンジルカルバモイル)フェニル]ボロン酸(6.2g)、トリフェニルホスフィン(0.25g)およびPdCl2(PPh3)2(0.66g)を添加した。混合物を1時間加熱還流した。混合物を真空下で濃縮し、水(100mL)および酢酸エチル(100mL)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により集め、水およびエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、6.09gの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=4.47 (d, 2H), 6.08 (s, 2H), 7.16−7.25 (m, 1H), 7.26−7.33 (m, 4H), 7.41 (dd, 1H), 7.75−8.02 (m, 5H), 8.97 (dd, 1H), 9.10 (t, 1H).
4−(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N−(シクロプロピルメチル)ベンズ−アミド
THF(80mL)中のInt5.1(3.0g)の撹拌懸濁液に、ヒューニッヒ塩基(2.42mL)、1−シクロプロピルメタンアミン(1.03g)およびTBTU(4.55g)を添加した。混合物を室温で72時間撹拌した。水を添加し、混合物を室温で20分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により集め、水およびメタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、1.45gの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.14−0.26 (m, 2H), 0.32−0.47 (m, 2H), 0.91−1.10 (m, 1H), 3.13 (t, 2H), 6.02−6.13 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.76−7.85 (m, 3H), 7.87−7.99 (m, 2H), 8.59 (t, 1H), 8.96 (d, 1H).
4−(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N−(シクロペンチルメチル)ベンズ−アミド
DMF(100mL)中のInt5.1(5.0g)の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム(13.6g)、1−シクロペンチルメタンアミン塩酸塩(5.4g)およびHATU(12.7g)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。水を添加し、反応混合物をDCMおよびメタノール(10:1)の混合物で抽出した。有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それを酢酸エチルから再結晶させた。収量:3.9gの表題化合物。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.22 (dd, 2H), 1.36−1.74 (m, 6H), 2.03−2.21 (m, 1H), 3.17 (t, 2H), 6.08 (s, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.71−7.96 (m, 5H), 8.51 (t, 1H), 8.96 (s, 1H).
4−(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N−(2,4−ジフルオロベンジル)ベンズ−アミド
Int5.1および2,4−ジフルオロベンジルアミンから出発して、中間体例Int5.6を、中間体例Int5.5の製造と同様の方法で製造した。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=4.50 (d, 13H), 6.12 (s, 2H), 7.07 (td, 1H), 7.19−7.28 (m, 1H), 7.39−7.47 (m, 2H), 7.82−7.90 (m, 3H), 7.99 (d, 2H), 9.01 (d, 1H), 9.11 (t, 1H).
4−(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)ベンズ−アミド
Int5.1および3,4−ジフルオロベンジルアミンから出発して、中間体例Int5.7を、中間体例Int5.5の製造と同様の方法で製造した。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=4.48 (d, 2H), 6.08−6.14 (m, 2H), 7.18 (ddd, 1H), 7.34−7.48 (m, 3H), 7.81−7.92 (m, 3H), 7.99 (d, 2H), 9.01 (d, 1H), 9.16 (t, 1H).
4−(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N−(3−フルオロベンジル)ベンズアミド
Int5.1および3−フルオロベンジルアミンから出発して、中間体例Int5.8を、中間体例Int5.5の製造と同様の方法で製造した。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=4.51 (d, 6H), 6.12 (s, 2H), 7.07 (t, 1H), 7.11−7.22 (m, 2H), 7.33−7.42 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.81−7.92 (m, 3H), 8.03 (d, 2H), 9.01 (s, 1H), 9.29 (t, 1H).
4−(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−2−フルオロ安息香酸
1−プロパノール(150mL)中のInt1.2(4.45g)の撹拌溶液に、2M 炭酸カリウム溶液(31mL)、4−カルボキシ−3−フルオロフェニルボロン酸(3.92g)、トリフェニルホスフィン(0.55g)およびPdCl2(PPh3)2(1.50g)を添加した。混合物を2時間加熱還流した。水(800mL)を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した(2x500mL)。pH3に達するまで水相に1N塩酸を添加した。沈殿した固体を濾過により集め、水、エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、3.10gの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=6.13 (s, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.59−7.96 (m, 4H), 9.06 (s, 1H), 13.24 (br. s., 1H).
4−(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−2−フルオロ−N−(4−フルオロベンジル)−ベンズアミド
DMF(60mL)中のInt6.1(1.6g)の撹拌懸濁液にモレキュラーシーブ(4A)を添加し、混合物を1.5時間撹拌した。撹拌した混合物に、炭酸カリウム(4.1g)、1−(4−フルオロフェニル)メタンアミン(1.14g)およびHATU(3.35g)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。固体を濾過により除去した。混合物を真空下で濃縮した。水を添加し、反応混合物をDCMおよびメタノール(10:1)の混合物で抽出した。有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。残渣を温エタノールを用いて粉末化して、0.55gの表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=4.43 (d, 2H), 6.11 (s, 2H), 7.10−7.18 (m, 2H), 7.32−7.38 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.64−7.78 (m, 3H), 7.83 (dd, 1H), 8.84−8.91 (m, 1H), 9.03 (d, 1H).
4−(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−2−メチル安息香酸
1−プロパノール(65mL)中のInt1.2(1.45g)の撹拌溶液に、2M炭酸カリウム溶液(10mL)、4−カルボキシ−3−メチルフェニルボロン酸(1.22g)、トリフェニルホスフィン(0.17g)およびPdCl2(PPh3)2(0.35g)を添加した。混合物を1時間加熱還流した。水(200mL)を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した(2x100mL)。pH5に達するまで水相に1N 塩酸を添加した。沈殿した固体を濾過により集め、水、エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、0.8gの表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=2.57 (s, 3H), 6.37 (br. s., 2H), 7.52 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 9.06 (d, 1H), 12.87 (br. s., 1H).
4−(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−ベンズアミド
DMF(12mL)中のInt7.1(0.425g)の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム(1.1g)、1−(4−フルオロフェニル)メタンアミン(0.31g)およびHATU(1.21g)を添加した。混合物を室温で60分間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加し、混合物を室温で20分間撹拌し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。残渣を温エタノールを用いて粉末化して、0.58gの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=2.37 (s, 3H), 4.39 (d, 2H), 6.05 (s, 2H), 7.14 (t, 2H), 7.28−7.46 (m, 4H), 7.50−7.66 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 8.74−8.99 (m, 2H).
4−(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−2−クロロ安息香酸
1−プロパノール(100mL)中のInt1.2(2.0g)の撹拌溶液に、2M炭酸カリウム溶液(15mL)、4−カルボキシ−3−クロロフェニルボロン酸(1.92g)、トリフェニルホスフィン(0.25g)およびPdCl2(PPh3)2(0.66g)を添加した。混合物を1時間加熱還流した。水(200mL)を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した(2x100mL)。pH5に達するまで水相に1N塩酸を添加した。沈殿した固体を濾過により集め、水、エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、1.6gの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=6.13 (br. s., 2H), 7.41 (d, 1H), 7.73−7.88 (m, 3H), 7.92 (d, 1H), 9.04 (d, 1H), 13.37 (br. s., 1H).
4−(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−2−クロロ−N−(4−フルオロベンジル)−ベンズアミド
DMF(12mL)中のInt8.1(0.425g)の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム(1.1g)、1−(4−フルオロフェニル)メタンアミン(0.38g)およびHATU(1.40g)を添加した。混合物を室温で24時間撹拌した。さらに、1−(4−フルオロフェニル)メタンアミン(95mg)およびHATU(280g)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。固体を濾過により除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を室温で20分間撹拌し、混合物をDCMおよびメタノール(10:1)の混合物で抽出した。有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。残渣を温エタノールを用いて粉末化して、0.38gの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=4.42 (d, 2H), 6.10 (br. s, 2H), 7.09−7.20 (m, 2H), 7.33−7.43 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.77 (ddd, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.94−9.06 (m, 2H).
4−(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−2−メトキシ安息香酸
1−プロパノール(24mL)中のInt1.2(0.52g)の撹拌溶液に、2M炭酸カリウム溶液(3.6mL)、4−カルボキシ−3−メトキシフェニルボロン酸(0.48g)、トリフェニルホスフィン(63mg)およびPdCl2(PPh3)2(170mg)を添加した。混合物を1時間加熱還流した。水(200mL)を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した(2x100mL)。pH4に達するまで水相に2N塩酸を添加した。沈殿した固体を濾過により集め、水、エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、466mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6, 検出シグナル): δ [ppm]=3.98 (s, 3H), 4.46 (d, 2H), 6.08 (s, 2H), 7.07−7.18 (m, 2H), 7.29−7.47 (m, 5H), 7.75−7.88 (m, 2H), 8.72 (t, 1H), 9.03 (dd, 1H).
4−(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−2−メトキシベンズアミド
DMF(8.5mL)中のInt9.1(0.30g)の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム(0.73g)、1−(4−フルオロフェニル)メタンアミン(0.20g)およびHATU(0.80g)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。固体を濾過により除去した。溶媒を真空下で除去した。ジクロロメタンおよびメタノール(10:1)ならびに重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を室温で20分間撹拌した。混合物をDCMおよびメタノール(10:1)の混合物で抽出した。有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。残渣を温エタノールを用いて粉末化して、0.36gの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.98 (s, 3H), 4.46 (d, 2H), 6.08 (s, 2H), 7.07−7.18 (m, 2H), 7.29−7.47 (m, 5H), 7.75−7.88 (m, 2H), 8.72 (t, 1H), 9.03 (dd, 1H).
メチル 4−ブロモ−3−メトキシベンゾエート
DMF(50mL)中のメチル 4−ブロモ−3−ヒドロキシベンゾエート(10.0g)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(17.9g)およびヨードメタン(9.2mg)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去して、10gの表題化合物を得て、それをさらに精製することなく用いた。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.82 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.41 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.67 (d, 1H).
4−ブロモ−3−メトキシ安息香酸
THF(130mL)、メタノール(45mL)および水(45mL)中のメチル 4−ブロモ−3−メトキシベンゾエート(11.2g)の撹拌溶液に、1M水酸化リチウム水溶液(140mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。水を添加し、氷浴で冷却しながらpH4に達するまで1N塩酸を添加した。沈殿した固体を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、10.1gの表題化合物を得て、それをさらに精製することなく用いた。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.87 (s, 3H), 7.42 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 13.21 (br. s., 1H).
4−ブロモ−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−メトキシベンズアミド
DCM(50mL)中の4−ブロモ−3−メトキシ安息香酸(1.65g)の撹拌懸濁液に、DMF(0.5mL)および塩化オキサリル(0.98g)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をTHF(40mL)中に溶解した。ヒューニッヒ塩基(3.7mL)および2−アミノエタノール(0.65g)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルおよびメタノール(100:1)の混合物を添加し、混合物を塩化アンモニウムの半飽和溶液で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、1.87gの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, クロロホルム−d): δ [ppm]=2.75 (br. s., 1H), 3.56−3.67 (m, 2H), 3.75−3.89 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.74 (br. s., 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.55 (d, 1H).
4−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−メトキシベンズアミド
DCM(30mL)中の4−ブロモ−3−メトキシ安息香酸(1.5g)の撹拌懸濁液に、DMF(0.5mL)および塩化オキサリル(1.05g)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をDCM(40mL)中に溶解した。1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(1.7g)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより1.45gの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.06 (s, 6H), 3.17−3.24 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.52 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.34 (t, 1H).
4−ブロモ−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−メトキシベンズアミド
DCM(22mL)およびDMF(1.0mL)中の4−ブロモ−3−メトキシ安息香酸(1.7g)の撹拌溶液に、塩化オキサリル(1.19g)を0℃にて添加した。混合物を室温で0.5時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をDCM(30mL)中に溶解し、2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(1.93g)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより、1.90gの表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.27 (s, 6H), 3.48 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.85 (t, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.57−7.62 (m, 2H).
4−ブロモ−N−(2−エトキシエチル)−3−メトキシベンズアミド
DCM(40mL)中の4−ブロモ−3−メトキシ安息香酸(1.55g)の撹拌懸濁液に、DMF(0.5mL)および塩化オキサリル(0.92g)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をTHF(40mL)中に溶解した。ヒューニッヒ塩基(3.4mL)および2−エトキシエタナミン(0.89g)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルを添加し、混合物を塩化アンモニウムの半飽和溶液で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。残渣をジイソプロピルエーテルおよびシクロヘキサンから再結晶させて、1.8gの表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, クロロホルム−d): δ [ppm]=1.22 (t, 3H), 3.54 (q, 2H), 3.58−3.68 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 6.53 (br. s., 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.58 (d, 1H).
4−ブロモ−3−メトキシ−N−メチル−N−[2−(メチルアミノ)エチル]ベンズアミド
DCM(150mL)中の4−ブロモ−3−メトキシ安息香酸(2.0g)の撹拌懸濁液に、DMF(0.5mL)および塩化オキサリル(1.4g)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をDCM(40mL)中に溶解した。この混合物をN,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(2.24g)のDCM溶液(40mL)に0℃でゆっくり添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。4N塩酸水溶液を添加し(100mL)、混合物をDCMで洗浄した。pH8に達するまで水酸化ナトリウム水溶液を水相に添加し、混合物をDCMで抽出した。有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、1.25gの表題化合物を得た。
1H−NMR (500MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=2.28 (br. s., 3H), 2.69 (br. s., 2H), 2.96 (s, 3H), 3.05 (br. s., 1H), 3.39 (br. s., 2H), 3.90 (s, 3H), 6.91 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.61 (d, 1H).
N−{2−[アセチル(メチル)アミノ]エチル}−4−ブロモ−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド
DCM(15mL)中のInt10.7(720mg)の撹拌溶液に、ピリジン(580μL)および塩化アセチル(340μL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を塩化アンモニウムの半飽和溶液で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、1.94gの表題化合物を得た。
1H−NMR (500MHz, DMSO−d6, 80℃, 選択したシグナル): δ [ppm]=3.90 (s, 3H), 6.87 (dd, 1H), 7.07 (br. s., 1H), 7.62 (d, 1H).
tert−ブチル {2−[(4−ブロモ−3−メトキシベンゾイル)(メチル)アミノ]エチル}メチル−カルバメート
DCM(35mL)中のInt10.7(890mg)の撹拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(1.5mL)および二炭酸ジ−tert−ブチル(775mg)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、1.0gの表題化合物を得た。
1H−NMR (500MHz, DMSO−d6, 80℃): δ [ppm]=1.37 (s, 9H), 2.70 (br. s., 3H), 2.95 (s, 3H), 3.35 (br. s., 2H), 3.48 (br. s., 2H), 3.88 (s, 3H), 6.85 (dd, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.59 (d, 1H).
1−ブロモ−2−メトキシ−4−(メチルスルファニル)ベンゼン
DMF(40mL)中の1−ブロモ−4−フルオロ−2−メトキシベンゼン(4.0g)の撹拌溶液に、ナトリウムメタンチオラート(2.76g)を添加した。混合物を室温で30分間および85℃で2時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、280mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=2.46 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.74 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.44 (d, 1H).
DMF(100mL)中の1−ブロモ−4−フルオロ−2−メトキシベンゼン(10.0g)の撹拌溶液に、ナトリウムメタンチオラート(4.44g)を添加した。混合物を65℃で2時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、ヨウ化メチル(4.55mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、さらにナトリウムメタンチオラート(4.44g)を添加した。混合物を65℃で1時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、ヨウ化メチル(4.55mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、6.2gの表題化合物を、出発物質との2:1混合物として得た。該混合物を精製することなく次工程に用いた。
1−ブロモ−2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)ベンゼン
クロロホルム(10mL)中のInt10.10(265mg)の撹拌溶液に、3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(mCPBA)(890mg)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をDCMで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、252mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.22 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.39 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.84 (d, 1H).
4−ブロモ−3−メトキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド
THF(100mL)中の4−ブロモ−3−メトキシ安息香酸(2.0g)の撹拌懸濁液に、2,2,2−トリフルオロエチルアミン(1.26g)、HATU(3,87g)、およびDIEA(1.7mL)を添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。水(350mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(350mL)を添加した。有機相を分け、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、2.57gの表題化合物を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.92 (s, 3H), 4.11 (qd, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 9.19 (t, 1H).
4−ブロモ−3−メトキシ−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]ベンズアミド
THF(50mL)中の4−ブロモ−3−メトキシ安息香酸(1.0g)の撹拌懸濁液に、2−(メチルスルホニル)エタナミン塩酸塩(1.09g)、HATU(1.97g)、およびDIEA(0.89mL)を添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。水(350mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(350mL)を添加した。有機相を分け、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、809mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.04 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 3.63−3.72 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.36 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.84 (t, 1H).
メチル 4−ブロモ−3−エトキシベンゾエート
DMF(35mL)中のメチル 4−ブロモ−3−ヒドロキシベンゾエート(6.4g)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(11.5g)およびヨードエタン(6.48mg)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルを添加し、混合物を水で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。残渣を温エタノールを用いて粉末化して、5.7gの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.34 (t, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.14 (q, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.70 (d, 1H).
4−ブロモ−3−エトキシ安息香酸
THF(180mL)、メタノール(60mL)および水(60mL)中のメチル 4−ブロモ−3−エトキシベンゾエート(17.3g)の撹拌溶液に、1M水酸化リチウム水溶液(200mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。水を添加し、pH4に達するまで1N塩酸を添加した。沈殿した固体を濾過により集め、水で洗浄した。固体をDCMおよびメタノール(10:1)中に溶解した。溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。残渣を温エーテルを用いて粉末化して、15.4gの表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.34 (t, 3H), 4.13 (q, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 13.17 (br. s., 1H).
4−ブロモ−N−tert−ブチル−3−エトキシベンズアミド
DCM(25mL)中の4−ブロモ−3−エトキシ安息香酸(2.5g)の撹拌懸濁液に、DMF(0.8mL)および塩化オキサリル(1.42g)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をTHF(50mL)中に溶解した。ヒューニッヒ塩基(5.3mL)および2−メチルプロパン−2−アミン(1.13g)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、DCMおよびメタノール(100:1)の混合物を添加し、混合物を塩化アンモニウムの半飽和溶液で洗浄した。有機相を重炭酸ナトリウムの半飽和溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。残渣をイソプロパノールから再結晶させて、2.4gの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, クロロホルム−d): δ [ppm]=1.38−1.54 (m, 12H), 4.15 (q, 2H), 5.94 (br. s., 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.52 (d, 1H).
4−ブロモ−3−エトキシ−N−エチルベンズアミド 101,3
DCM(35mL)中の4−ブロモ−3−エトキシ安息香酸(3.0g)の撹拌懸濁液に、DMF(0.1mL)および塩化オキサリル(2.0g)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をDCM(30mL)中に溶解した。エタナミン(1.6g)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を重炭酸ナトリウムの半飽和溶液で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、2.7gの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.08 (t, 3H), 1.34 (t, 3H), 3.17−3.29 (m, 2H), 4.13 (q, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.51 (t, 1H).
4−ブロモ−3−エトキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
DCM(50mL)中の4−ブロモ−3−エトキシ安息香酸(1.65g)の撹拌懸濁液に、DMF(0.5mL)および塩化オキサリル(1.45g)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をTHF(50mL)中に溶解した。ヒューニッヒ塩基(3.5mL)および2−アミノエタノール(0.62g)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルを添加し、混合物を重炭酸ナトリウムの半飽和溶液および塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、1.3gの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.34 (t, 3H), 3.20−3.33 (m, 2H), 3.40−3.53 (m, 2H), 4.13 (q, 2H), 4.71 (t, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.50 (t, 1H).
4−ブロモ−3−エトキシ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ベンズアミド
DCM(25mL)中の4−ブロモ−3−エトキシ安息香酸(1.8g)の撹拌懸濁液に、DMF(0.1mL)および塩化オキサリル(1.19g)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をDCM(25mL)中に溶解した。1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(1.93g)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を重炭酸ナトリウムの半飽和溶液で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、1.8gの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.06 (s, 6H), 1.34 (t, 3H), 3.21 (d, 2H), 4.14 (q, 2H), 4.51 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.32 (t, 1H).
4−ブロモ−3−エトキシ−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド
DCM(50mL)中の4−ブロモ−3−エトキシ安息香酸(1.7g)の撹拌懸濁液に、DMF(0.5mL)および塩化オキサリル(1.50g)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をTHF(50mL)中に溶解した。ヒューニッヒ塩基(3.6mL)および2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(0.98g)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルおよびメタノール(100:1)を添加し、混合物を重炭酸ナトリウムの半飽和溶液および塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、1.66gの表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.27 (s, 6H), 1.34 (t, 3H), 3.44−3.51 (m, 2H), 4.13 (q, 2H), 4.84 (t, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.57 (br. s, 1H), 7.59 (d, 1H).
4−ブロモ−3−エトキシ−N,N−ジエチルベンズアミド
THF(50mL)中の4−ブロモ−3−エトキシ安息香酸(1.0g)の撹拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.82mL)、ジエチルアミン(0.50mL)およびHATU(1.83g)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。酢酸エチルおよびヘキサン(3:1)の混合物を添加し、混合物を重炭酸ナトリウムの半飽和溶液および塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、850mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, クロロホルム−d): δ [ppm]=0.98−1.34 (m, 6H), 1.47 (t, 3H), 3.10−3.67 (m, 4H), 4.11 (q, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.54 (d, 1H).
4−ブロモ−3−エトキシ−N−エチル−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド
THF(25mL)中の4−ブロモ−3−エトキシ安息香酸(0.83g)の撹拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.68mL)、2−エトキシ−N−エチルエタナミン(0.50mL)およびHATU(1.51g)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を重炭酸ナトリウムの半飽和溶液および塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより、870mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.90−1.15 (m, 3H), 1.31 (t, 3H), 3.09−3.59 (m, 9H), 4.09 (q, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.02 (br. d, 1H), 7.57 (d, 1H).
4−ブロモ−3−エトキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンズアミド
DCM(45mL)中の4−ブロモ−3−エトキシ安息香酸(1.5g)の撹拌懸濁液に、DMF(0.1mL)および塩化オキサリル(1.01g)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をDCM(25mL)中に溶解した。2−(メチルアミノ)エタノール(1.38g)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を重炭酸ナトリウムの半飽和溶液で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、次いでアミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより、1.3gの表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.32 (t, 3H), 2.82−2.98 (m, 3H), 3.15−3.63 (m, 4H), 4.02−4.14 (m, 2H), 4.71−4.84 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.98−7.13 (m, 1H), 7.51−7.63 (m, 1H).
4−ブロモ−N−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−3−エトキシ−N−メチル−ベンズアミド
THF(15mL)中のInt10.10(1.3g)の撹拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.88mL)、イミダゾール(30mg)およびtert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン(0.78g)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、1.45gの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=−0.13−0.11 (m, 6H), 0.81 (d, 9H), 1.31 (t, 3H), 2.92 (br. s., 3H), 3.29−3.82 (m, 4H), 4.08 (q, 2H), 6.75−6.90 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.48−7.66 (m, 1H).
4−ブロモ−3−エトキシ−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]ベンズアミド
THF(53mL)中の4−ブロモ−3−エトキシ安息香酸(1.1g)の撹拌懸濁液に、2−(メチルスルホニル)エタナミン塩酸塩(1.13g)、HATU(2.05g)、およびDIEA(0.92mL)を添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。水(350mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(350mL)を添加した。有機相を分け、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、808mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.38 (t, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 3.61−3.71 (m, 2H), 4.16 (q, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.82 (t, 1H).
1−ブロモ−2−エトキシ−4−フルオロベンゼン
DMF(30mL)中の2−ブロモ−5−フルオロフェノール(5.0g)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(10.8g)およびヨードエタン(6.12g)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。水を添加し、混合物を、酢酸エチルおよびヘキサン(3:1)の混合物で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去して、5.06gの表題化合物を粗生成物として得て、それを精製することなく次工程に用いた。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.31 (t, 3H), 4.08 (q, 2H), 6.71 (td, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H).
1−ブロモ−2−エトキシ−4−(メチルスルファニル)ベンゼン
DMF(20mL)中の1−ブロモ−2−エトキシ−4−フルオロベンゼン(2.0g)の撹拌溶液に、ナトリウムメタンチオラート(1.66g)を添加した。混合物を65℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ヨウ化エチル(1.3mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、1.65gの表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.24−1.36 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.08 (q, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.43 (d, 1H).
1−ブロモ−2−エトキシ−4−(メチルスルホニル)ベンゼン
クロロホルム(65mL)中のInt11.14(1.65g)の撹拌溶液に、3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(mCPBA)(4.49g)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。氷浴中で冷却しながら、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液および0.2Mチオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を30分間撹拌し、混合物をDCMで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、1.35gの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.35 (t, 3H), 3.22 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.84 (d, 1H).
1−ブロモ−2−エトキシ−4−(エチルスルファニル)ベンゼン
DMF(19mL)中の1−ブロモ−4−フルオロ−2−エトキシベンゼン(2.0g)の撹拌溶液に、ナトリウムエタンチオラート(1.66g)を添加した。混合物を65℃で2時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより2.02gの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.20 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 2.96 (q, 2H), 4.08 (q, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.44 (d, 1H).
1−ブロモ−2−エトキシ−4−(エチルスルホニル)ベンゼン
クロロホルム(75mL)中のInt11.16(2.0g)の撹拌溶液に、3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(mCPBA)(5.15g)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。氷浴中で冷却しながら、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液および0.2Mチオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を30分間撹拌し、混合物をDCMで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、1.71gの表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.07 (t, 3H), 1.35 (t, 3H), 3.31 (q, 2H), 4.20 (q, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.85 (d, 1H).
メチル 4−ブロモ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾエート
マイクロ波チューブ中、アセトニトリル(0.5mL)およびDMF(10mL)中のメチル 4−ブロモ−3−ヒドロキシベンゾエート(2.5g)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(2.93g)および2,2,2−トリフルオロエチル トリフルオロメタン−スルホナート(2.79g)を添加した。混合物を、マイクロ波オーブン中、150℃まで30分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルを添加し、混合物を水で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。残渣をエタノールから再結晶させて、1.2gの表題化合物を得た。母液を真空下で濃縮し、アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィー、その後のメタノールおよび水からの再結晶により精製して、さらに0.64gの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, クロロホルム−d): δ [ppm]=3.93 (s, 3H), 4.47 (q, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.58−7.70 (m, 2H).
4−ブロモ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)安息香酸
THF(30mL)、メタノール(10mL)および水(10mL)中のInt12.1(1.83g)の撹拌溶液に、1M水酸化リチウム水溶液(18mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。水を添加し、pH4に達するまで2N塩酸を添加した。沈殿した固体を濾過により集め、水で洗浄した。固体をトルエンに懸濁し、真空下で濃縮した。残渣をヘキサンを用いて粉末化して、1.6gの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=4.95 (q, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 13.29 (br. s., 1H).
4−ブロモ−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
DCM(35mL)中のInt12.2(1.53g)の撹拌懸濁液に、DMF(0.4mL)および塩化オキサリル(0.97g)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をTHF(25mL)中に溶解した。ヒューニッヒ塩基(2.7mL)および2−アミノエタノール(0.47g)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルを添加し、混合物を重炭酸ナトリウムの半飽和溶液および塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、1.50gの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.24−3.35 (m, 2H), 3.42−3.52 (m, 2H), 4.73 (t, 1H), 4.89 (q, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.50 (t, 1H).
4−ブロモ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド
THF(100mL)中の4−ブロモ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)安息香酸(2.0g)の撹拌懸濁液に、2,2,2−トリフルオロエチルアミン(0.99g)、HATU(3.05g)、およびDIEA(1.03mL)を添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。水(350mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(350mL)を添加した。有機相を分け、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、2.42gの表題化合物を無色固体として得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=4.13 (qd, 2H), 4.95 (q, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 9.17 (t, 1H).
4−ブロモ−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズ−アミド
THF(70mL)中の4−ブロモ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)安息香酸(1.8g)の撹拌懸濁液に、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(0.85g)、HATU(2.75g)、およびDIEA(1.23mL)を添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。水(350mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(350mL)を添加した。有機相を分け、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、1.97gの表題化合物を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.31 (s, 6H), 3.52 (d, 2H), 4.88 (t, 1H), 4.94 (q, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.70 (d, 1H).
4−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
THF(70mL)中の4−ブロモ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)安息香酸(1.8g)の撹拌懸濁液に、2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(0.85g)、HATU(2.75g)、およびDIEA(1.23mL)を添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。水(350mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(350mL)を添加した。有機相を分け、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、2.2gの表題化合物を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.10 (s, 6H), 3.26 (d, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.95 (q, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.36 (t, 1H).
1−ブロモ−4−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゼン
マイクロ波管中、アセトニトリル(0.5mL)およびDMF(8.5mL)中の2−ブロモ−5−フルオロフェノール(1.5g)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(2.1g)およびトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(2.37g)を添加した。混合物を、マイクロ波オーブン中で30分間、150℃まで加熱した。第二のマイクロ波管中、同様の反応を繰り返した。両方の混合物を合わせた。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルおよびヘキサン(1:1)を添加し、混合物を水で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、4.0gの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, クロロホルム−d): δ [ppm]=4.39 (q, 2H), 6.62−6.78 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H).
1−ブロモ−4−(メチルスルファニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゼン
DMF(15mL)中のInt12.7(4.0g)の撹拌溶液に、ナトリウムメタンチオラート(1.0g)を添加した。混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去して、3.8gの粗表題化合物を得て、それを精製することなく次工程に用いた。
1H−NMR (300MHz, クロロホルム−d): δ [ppm]=2.48 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 6.78−6.88 (m, 2H), 7.46 (d, 1H).
1−ブロモ−4−(メチルスルホニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゼン
クロロホルム(100mL)中のInt12.8(3.8g)の撹拌溶液に、3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(mCPBA)(8.48g)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。氷浴中で冷却しながら、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液および0.2Mチオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を30分間撹拌し、混合物をDCMで抽出した。有機相を0.2Mチオ硫酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それをエーテルを用いて粉末化して、2.1gの表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, クロロホルム−d): δ [ppm]=3.06 (s, 3H), 4.50 (q, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H).
N−tert−ブチル−3−ヒドロキシ−4−ヨードベンズアミド
3−ヒドロキシ−4−ヨード安息香酸(WO2006/18325)(3.00g)をTHF(50mL)中に溶解し、tert−ブチルアミン(997mg)、N−エチル−ジイソプロピルアミン(1.76g)、およびHATU(5.18g)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、それを酢酸エチル(400mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム溶液、緩衝溶液(pH2)、および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル勾配4:1ないし1:1)により精製して、2.5g(60%収率、88%純度)の表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.35 (s, 9H), 7.00 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.68−7.72 (m, 2H), 10.49 (br. s, 1H).
N−tert−ブチル−4−ヨード−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−ヒドロキシ−4−ヨードベンズアミド(Int13.1)(1.20g)を、DMF(7.8mL)およびアセトニトリル(0.3mL)中に溶解し、炭酸カリウム(1.04g)およびトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(916mg)を添加した。混合物を、マイクロ波オーブン中で3分間、150℃まで加熱した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化アンモニウム水溶液で3回洗浄し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、1.43g(93%)の表題化合物を白色結晶として得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.38 (s, 9H), 4.91 (q, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.78 (br. s, 1H), 7.87 (d, 1H).
N−エチル−3−ヒドロキシ−4−ヨードベンズアミド
3−ヒドロキシ−4−ヨード安息香酸(WO2006/18325)(3.00g)をTHF(50mL)およびエチルアミン(THF中2M溶液、6.8mL)に溶解し、N−エチル−ジイソプロピルアミン(1.76g)およびHATU(5.18g)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、それを酢酸エチル(200mL)で希釈し、1/2飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をDCMを用いて粉末化し、沈殿を吸引濾過により集めて、1.67g(49%収率)の表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.10 (t, 3H), 3.20−3.28 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.42 (t, 1H), 10.52 (br. s, 1H).
N−エチル−4−ヨード−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
N−エチル−3−ヒドロキシ−4−ヨードベンズアミド(Int14.1)(1.00g)をDMF(7.1mL)およびアセトニトリル(0.29mL)中に溶解し、炭酸カリウム(950mg)およびトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(837mg)を添加した。混合物を、マイクロ波オーブン中で30分間、150℃まで加熱した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化アンモニウム水溶液で3回洗浄し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、1.25g(98%)の表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.13 (t, 3H), 3.25−3.33 (m, 2H), 4.89 (q, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.51 (t, 1H).
N,N−ジエチル−3−ヒドロキシ−4−ヨードベンズアミド
3−ヒドロキシ−4−ヨード安息香酸(WO2006/18325)(10.0g)をDCM(75mL)およびDMF(50mL)の混合物中に溶解し、0℃まで冷却した。塩化オキサリル(7.21g)を添加し、混合物を10分間撹拌した。その後、ジエチルアミン(6.93g)を添加し、混合物を室温まで温め、1.5時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を緩衝溶液(pH2)、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。表題化合物(8.40g、66%)を油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.07 (br. s, 6H), 3.16 (br. s, 2H), 3.39 (br. s, 2H), 6.55 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 10.56 (br. s, 1H).
N,N−ジエチル−4−ヨード−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
N,N−ジエチル−3−ヒドロキシ−4−ヨードベンズアミド(Int15.1)(1.00g)を、DMF(6.5mL)およびアセトニトリル(0.26mL)中に溶解し、炭酸カリウム(866mg)およびトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(764mg)を添加した。混合物を、マイクロ波オーブン中で30分間、150℃まで加熱した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化アンモニウム水溶液で3回洗浄し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、1.25g(99%)の表題化合物を油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.99−1.18 (m, 6H), 3.11−3.22 (m, 2H), 3.36−3.47 (m, 2H), 4.89 (q, 2H), 6.79 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.86 (d, 1H).
N,N−ジエチル−4−ヨード−3−プロポキシベンズアミド
N,N−ジエチル−3−ヒドロキシ−4−ヨードベンズアミド(Int15.1)(630mg)を、DMF(4.2mL)およびアセトニトリル(0.17mL)中に溶解し、炭酸カリウム(546mg)および1−ヨードプロパン(352mg)を添加した。混合物を、マイクロ波オーブン中で30分間、150℃まで加熱した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化アンモニウム水溶液で3回洗浄し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、670mg(94%)の表題化合物を油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.00−1.18 (m, 6H), 1.03 (t, 3H), 1.69−1.80 (m, 2H), 3.10−3.25 (m, 2H), 3.35−3.47 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
3−(シクロプロピルメトキシ)−N,N−ジエチル−4−ヨードベンズアミド
N,N−ジエチル−3−ヒドロキシ−4−ヨードベンズアミド(Int15.1)(618mg)を、DMF(2.7mL)およびアセトニトリル(0.1mL)中に溶解し、炭酸カリウム(535mg)および1−(ブロモメチル)シクロプロパン(275g)を添加した。混合物を、マイクロ波オーブン中で30分間、150℃まで加熱した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化アンモニウム水溶液で3回洗浄し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、498mg(63%)の表題化合物を油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.34−0.40 (m, 2H), 0.54−0.60 (m, 2H), 0.99−1.08 (m, 3H), 1.09−1.16 (m, 3H), 1.17−1.28 (m, 1H), 3.09−3.23 (m, 2H), 3.35−3.45 (m, 2H), 3.94 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
N,N−ジエチル−4−ヨード−3−イソプロポキシベンズアミド
N,N−ジエチル−3−ヒドロキシ−4−ヨードベンズアミド(Int15.1)(400mg)を、DMF(2.7mL)およびアセトニトリル(0.10mL)中に溶解し、炭酸カリウム(346mg)および2−ヨードプロパン(224mg)を添加した。混合物を、マイクロ波オーブン中で30分間、150℃まで加熱した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化アンモニウム水溶液で3回洗浄し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、425mg(92%)の表題化合物を油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.00−1.18 (m, 6H), 1.29 (d, 6H), 3.11−3.25 (m, 2H), 3.34−3.47 (m, 2H), 4.72 (spt, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
N,N−ジエチル−4−ヨード−3−(2−メトキシエトキシ)ベンズアミド
N,N−ジエチル−3−ヒドロキシ−4−ヨードベンズアミド(Int15.1)(423mg)を、DMF(2.8mL)およびアセトニトリル(0.11mL)中に溶解し、炭酸カリウム(266mg)および1−ブロモ−2−メトキシエタン(193mg)を添加した。混合物を、マイクロ波オーブン中で30分間、150℃まで加熱した。その後、さらに1−ブロモ−2−メトキシエタン(193mg)を添加し、混合物をさらに30分間加熱した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化アンモニウム水溶液で3回洗浄し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、470mg(94%)の表題化合物を油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.98−1.19 (m, 6H), 3.10−3.24 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.36−3.47 (m, 2H), 3.68−3.71 (m, 2H), 4.17−4.20 (m, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.81 (d, 1H).
tert−ブチル{2−[(4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンゾイル)(メチル)アミノ]−エチル}メチルカルバメート
中間体Int3.4およびtert−ブチル{2−[(4−ブロモ−3−メトキシベンゾイル)(メチル)アミノ]エチル}メチルカルバメート(Int10.9)から出発して、中間体例Int16.1を、実施例11.2の製造方法と同様の方法で製造した。
1H−NMR (500MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.34−1.43 (m, 9H), 2.71 (br. s., 3H), 3.00 (s, 3H), 3.34−3.43 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.97−7.04 (m, 2H), 7.09−7.16 (m, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.71 (s, 4H), 7.86−7.95 (m, 2H), 8.30 (d, 1H), 9.00 (d, 1H), 10.03 (s, 1H).
tert−ブチル{2−[{4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−3−メトキシベンゾイル}(メチル)アミノ]−エチル}メチルカルバメート
中間体Int5.2およびtert−ブチル{2−[(4−ブロモ−3−メトキシ−ベンゾイル)(メチル)アミノ]エチル}メチルカルバメート(Int10.9)から出発して、中間体例Int16.2を、実施例2.5の製造と同様の方法で製造した。
1H−NMR (500MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.32−1.43 (m, 9H), 2.72 (br. s., 3H), 3.00 (s, 3H), 3.34−3.42 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.50 (d, 2H), 6.97−7.05 (m, 2H), 7.08−7.16 (m, 2H), 7.35−7.43 (m, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.85−7.92 (m, 2H), 7.94−8.04 (m, 4H), 8.30 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 9.15 (d, 1H).
N−(シクロプロピルメチル)−4−{2−[(2−エトキシ−4−ニトロフェニル)アミノ][1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}ベンズアミド
密封管中、トルエン(3.0mL)およびNMP(0.3mL)中のInt5.4(103mg)の撹拌懸濁液に、1−ブロモ−2−エトキシ−4−ニトロベンゼン(124mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノ−エチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−tert−ブチルエーテル付加物(28mg)、X−Phos(16mg)、およびナトリウムtert−ブトキシド(161mg)を添加した。フラスコを2回脱気し、アルゴンを再充填した。混合物を、油浴を用いて130℃まで2時間加熱した。水を添加し、反応混合物を、DCMおよびメタノール(100:1)の混合物で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、150mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.11−0.28 (m, 2H), 0.33−0.47 (m, 2H), 0.93−1.10 (m, 1H), 1.44 (t, 3H), 3.14 (t, 2H), 4.25 (q, 2H), 7.74 (dd, 2H), 7.85−8.00 (m, 5H), 8.05 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.29 (s, 1H).
4−{2−[(4−アミノ−2−エトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}−N−(シクロプロピルメチル)ベンズアミド
エタノール(100mL)およびDCM(60mL)中のInt16.3(210mg)の撹拌溶液にラネーニッケル(3.0mg)を添加し、混合物を、水素雰囲気下、室温にて20時間撹拌した。触媒を濾過により取り除き、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより、31mgの表題化合物を得た。
MW:442,52;MS(ESI) 実測値:[M+1] 443.
1−ブロモ−2−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロベンゼン
DMF(600mL)中の2−ブロモ−5−フルオロフェノール(21.0g)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(107.5g)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(52.3g)および水(29.4mL)を添加した。混合物を100℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、得られた溶液をペンタンで抽出した(4x400mL)。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去して、7.14gの表題化合物を粗生成物として得た。シリカゲルクロマトグラフィーにより、3.2gの表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=7.10−7.16 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.33−7.36 (m, 1H), 7.79 (dd, 1H).
1−ブロモ−2−(ジフルオロメトキシ)−4−(メチルスルファニル)ベンゼン
DMF(9.5mL)中のInt17.1(1.0g)の撹拌溶液に、ナトリウムメタンチオラート(460mg)を添加した。混合物を60℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水(150mL)を添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、850mgの表題化合物を得た。
1−ブロモ−2−(ジフルオロメトキシ)−4−(メチルスルホニル)ベンゼン
DCM(10mL)中のInt17.2(812mg)の撹拌溶液に、3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(mCPBA)(2.23g)を0℃で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。その後、反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、硫酸ナトリウム水溶液(10%)で2回洗浄し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、633mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.29 (s, 3H), 7.46 (t, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.06 (d, 1H).
1−ブロモ−2−(ジフルオロメトキシ)−4−(エチルスルファニル)ベンゼン
DMF(4.75mL)中のInt17.1(500mg)の撹拌溶液に、ナトリウムエタンチオラート(276mg)を添加した。混合物を60℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水(150mL)を添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、302mgの表題化合物を得た。
1−ブロモ−2−(ジフルオロメトキシ)−4−(エチルスルホニル)ベンゼン
DCM(2.8mL)中のInt17.4(285mg)の撹拌溶液に、3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(mCPBA)(625g)を0℃で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。その後、反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、硫酸ナトリウム水溶液(10%)で2回洗浄し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、275mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.12 (t, 3H), 3.38 (q, 2H), 7.26−7.66 (m, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.07 (d, 1H).
1−ブロモ−2−(シクロプロピルオキシ)−4−フルオロベンゼン
マイクロ波管中、DMF(15mL)中の2−ブロモ−5−フルオロフェノール(1.0g)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(5.0g)、ヨウ化カリウム(130mg)およびブロモシクロプロパン(1.82g)を添加した。混合物を、マイクロ波オーブン中、180℃で1時間または200℃で1時間および220℃で1時間加熱した。酢酸エチルを添加し、混合物を水で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、1.14gの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.62−0.88 (m, 4H), 3.90−4.00 (m, 1H), 6.77 (td, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.48−7.63 (m, 1H).
1−ブロモ−2−(シクロプロピルオキシ)−4−(メチルスルファニル)ベンゼン
DMF(12mL)中のInt18.1(1.4g)の撹拌溶液に、ナトリウムメタンチオラート(546mg)を添加した。混合物を90℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、1.17gの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.59−0.85 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 3.95 (tt, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.43 (d, 1H).
1−ブロモ−2−(シクロプロピルオキシ)−4−(メチルスルホニル)ベンゼン
クロロホルム(45mL)中のInt18.2(1.15g)の撹拌溶液に、3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(mCPBA)(2.98g)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。氷浴中で冷却しながら、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液および0.2M チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を30分間撹拌し、混合物をDCMで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、0.91gの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.66−0.93 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 4.09 (tt, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.84 (d, 1H).
1−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシ−4−(メチルスルファニル)ベンゼン
DMF(15mL)中のナトリウムメタンチオラート(0.47g)の撹拌溶液に、0℃にて、1−ブロモ−4,5−ジフルオロ−2−メトキシベンゼン(1.5g)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、1.46gの表題化合物を得た。
1−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)ベンゼン
クロロホルム(10mL)中のInt10.22.01(485mg)の撹拌溶液に、0℃にて、3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(mCPBA)(1.30g)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液およびチオ硫酸二ナトリウムの溶液を添加し、混合物を室温で30分間撹拌し、混合物をDCMで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、311mgの表題化合物を得た。
1−ブロモ−2−メトキシ−4−(メチルスルフィニル)ベンゼン
DCM(150mL)中のInt10.10(4.30g)の撹拌溶液に、3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(mCPBA)(4.13g;純度:77%w/w)を0℃にて添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をDCMで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、2.43gの表題化合物を得た。
1−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシ−4−(メチルスルフィニル)ベンゼン
クロロホルム(60mL)中のInt10.22.01(1.45g)の撹拌溶液に、3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(mCPBA)(1.29g;純度:77%w/w)を0℃で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液およびチオ硫酸二ナトリウムの溶液を添加し、混合物を室温で30分間撹拌し、混合物をDCMで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、950mgの表題化合物を得た。
N−[(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
DCM(80mL)中のInt10.23(1.6g)の撹拌溶液に、2,2,2−トリフルオロアセトアミド(1.60g)、ヨウ化マグネシウム(1.14g)およびジアセトキシ(フェニル)−λ3−ヨーダン(3.41g)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンで充填した。混合物を室温で5分間撹拌した。酢酸ロジウム(II)ダイマー(142mg)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、1.97gの表題化合物を得た。
1−ブロモ−2−メトキシ−4−(S−メチルスルホンイミドイル)ベンゼン
メタノール(50mL)中のInt10.25.01(1.95g)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(1.50g)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去して、1.36gの表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
tert−ブチル[(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]−カルバメート
THF(25mL)中のInt10.25.02(850mg)の撹拌懸濁液に、水素化ナトリウム(油中60%w/w;193mg)を0℃で添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。二炭酸ジ−tert−ブチル(1.40g)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより、890mgの表題化合物を得た。
tert−ブチル[(4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシフェニル)(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]カルバメート
トルエン(10mL)およびNMP(5mL)中のInt3.4(350mg)の撹拌懸濁液に、Int10.25.03(529mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−tert−ブチルエーテル付加物(80mg)およびX−Phos(47mg)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で5分間撹拌した。粉末リン酸カリウム(1.03g)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を1時間加熱還流した。反応混合物を、アミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより、固体を得て、それをエタノールを用いて粉末化して、438mgの表題化合物を得た。
tert−ブチル[{4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−3−メトキシフェニル}(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]カルバメート
トルエン(3mL)およびNMP(1.5mL)中のInt5.2(100mg)の撹拌懸濁液に、Int10.25.03(151mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−tert−ブチルエーテル付加物(23mg)およびX−Phos(13mg)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で5分間撹拌した。粉末リン酸カリウム(293mg)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を1時間加熱還流した。反応混合物をアミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それをエタノールを用いて粉末化して、153mgの表題化合物を得た。
4−ブロモ−N−tert−ブチル−3−メトキシベンゼンスルホンアミド
DMF(4.6mL)中の塩化4−ブロモ−3−メトキシベンゼンスルホニル(350mg)の撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.18mL)およびtert−ブチルアミン(0.26mL)を添加した。混合物を16時間撹拌した。反応混合物の蒸発後、得られた残渣を水(50mL)と酢酸エチル(30mL)の間に分配させた。有機相を分け、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、315mgの表題化合物を得た。
1−ブロモ−4−(クロロメチル)−2−メトキシベンゼン
DCM(20mL)中の(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)メタノール(660mg)の撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.59mL)および塩化メタンスルホニル(0.36mL)を添加し、混合物を室温で16撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をDCMで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、700mgの表題化合物を得た。
2−[(4−ブロモ−3−メトキシベンジル)(エチル)アミノ]−2−メチルプロパン−1−オール
DMF(17mL)中のInt10.27.01(700mg)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(1.23g)、ヨウ化カリウム(50mg)および2−(エチルアミノ)−2−メチルプロパン−1−オール塩酸塩(0.69g)を添加した。混合物を60℃で30分間撹拌し、室温で60時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。水を添加し、混合物をDCMおよびメタノール(100:1混合物)で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、900mgの表題化合物を得た。
[(4−ブロモ−3−メトキシベンジル)オキシ](tert−ブチル)ジメチルシラン
THF(25mL)中の(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)メタノール(1.8g)の撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.7mL)、イミダゾール(56mg)およびtert−ブチル(クロロ)ジフェニルシラン(1.5g)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルおよびヘキサン(1:1混合物)で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、2.7gの表題化合物を得た。
N−[4−(2−{[4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−メトキシフェニル]−アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−アセトアミド
トルエン(4mL)およびNMP(1mL)中のInt3.4(100mg)の撹拌懸濁液に、Int10.28.01(183mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−tert−ブチルエーテル付加物(23mg)、X−Phos(13mg)および粉末リン酸カリウム(293mg)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を2時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を粗生成物として得て(100mg)、それを精製することなく次工程(脱保護)に用いた。
4−(2−{[4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−メトキシフェニル]アミノ}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N−(4−フルオロベンジル)ベンズアミド
トルエン(4mL)およびNMP(1mL)中のInt5.2(100mg)の撹拌懸濁液に、Int10.28.01(183mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−tert−ブチルエーテル付加物(23mg)、X−Phos(13mg)および粉末リン酸カリウム(293mg)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を2時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を粗生成物として得て(120mg)、それを精製することなく次工程(脱保護)に用いた。
2−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)プロパン−2−オール
THF(250mL)中のInt10.1(5.3g)の撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロマイド(21.5mL;c=3.0M)を室温にて添加し、混合物を1時間加熱還流した。塩化アンモニウムの半飽和水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、3.09gの表題化合物を得た。
エチル 4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾエート
エタノール(100mL)中の4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(5.0g)の撹拌溶液に、塩化チオニル(2.47mL)を0℃で添加した。混合物を3時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、混合物を重炭酸ナトリウムの半飽和溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去して、4.81gの表題化合物を得て、それを精製することなく次工程に用いた。
エチル 4−ブロモ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾエート
濃臭化水素酸(53mL)中のInt15.07.01(4.8g)の撹拌溶液に、5℃にて、9.0mLの3M硝酸ナトリウム溶液を添加した。混合物を10分間撹拌し、臭化銅(1)(2.76g)を添加した。混合物を5分間撹拌し、水(125mL)を添加し、混合物を1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、4.1gの表題化合物を得た。
4−ブロモ−3−(トリフルオロメトキシ)安息香酸
エタノール(150mL)中のInt15.07.02(4.1g)の撹拌溶液に、9.8mLの2M水酸化ナトリウム溶液を添加し、該溶液を室温で2時間撹拌した。pH3に達するまで塩酸水溶液を添加した。約100mLの溶媒を真空下で除去し、水を添加し、残渣を酢酸エチルで抽出した。溶液を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去して、3.4gの表題化合物を得て、それを精製することなく次工程に用いた。
4−ブロモ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
DCM(80mL)中のInt15.07.03(1.50g)の撹拌溶液に、DMF(0.05mL)および塩化オキサリル(0.85g)を添加した。混合物を室温で0.5時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をDCM(40mL)中に溶解した。濃アンモニア水溶液(2.0mL)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をDCMで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、1.32gの表題化合物を得た。
5−ブロモ−2−エテニル−4−メチルピリジン
1−プロパノール(200mL)中の2,5−ジブロモ−4−メチルピリジン(5.1g)の撹拌溶液に、2M炭酸カリウム溶液(30mL)、2,4,6−トリビニルボロキシン−ピリジン複合体(2.0g)、トリフェニルホスフィン(219mg)およびPdCl2(PPh3)2(1.40g)を添加した。混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去した。水(100mL)を添加し、混合物を酢酸エチルおよびヘキサン(1:1混合物)で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、1.66gの表題化合物を得た。
カリウム 5−ブロモ−4−メチルピリジン−2−カルボキシラート
アセトン(65mL)および水(65mL)中のInt15.17.01(1.66g)の撹拌溶液に、過マンガン酸カリウム(2.65g)を添加した。混合物を室温で60時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去して、2.4gの表題化合物を粗生成物として得て、それを精製することなく次工程に用いた。
メチル 5−ブロモ−4−メチルピリジン−2−カルボキシラート
メタノール(90mL)中の粗生成物Int15.17.02(2.4g)の撹拌懸濁液に、塩化チオニル(2.01mL)を添加した。混合物を2時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、1.0gの表題化合物を得た。
5−ブロモ−4−メチルピリジン−2−カルボン酸
THF(20mL)、メタノール(5mL)および水(5mL)中のInt15.17.03(1.0g)の撹拌溶液に、水酸化リチウム水溶液(6.1mL;c=1M)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。pH4に達するまで塩酸水溶液を添加した。混合物を、連続液体/液体抽出機(Normag Labor− und Prozesstechnik GmbH, Ilmenau, Germany)を用いてクロロホルムで16時間抽出した。溶媒を真空下で除去して、870mgの表題化合物を得た。
本発明の化合物
実施例01.1
N,N−ジエチル−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンズアミド
トルエン(3.5mL)およびNMP(0.5mL)中のInt3.4(150mg)の撹拌懸濁液に、4−ブロモ−N,N−ジエチル−3−メトキシベンズアミド(237mg)、Pd2dba3(19mg)およびrac−BINAP(26mg)を添加した。フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で5分間撹拌した。炭酸セシウム(405mg)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填し、混合物を20時間加熱還流した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それをシクロヘキサンを用いて粉末化して、27mgの表題化合物を得た。
1H−NMR(300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.10(t, 6H), 3.33(br. s, 4H), 3.64(s, 2H), 3.87(s, 3H), 6.91−7.00(m, 2H), 7.13(t, 2H), 7.34(dd, 2H), 7.57−7.77(m, 5H), 7.90(dd, 1H), 8.17(s, 1H), 8.27(d, 1H), 9.09(s, 1H), 10.27(s, 1H).
N−(4−{2−[(4−シアノ−2−メトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.64 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.13 (s, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.39−7.49 (m, 2H), 7.63−7.77 (m, 5H), 7.93 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 10.28 (s, 1H).
出発物質:中間体Int3.4;4−ブロモ−3−メトキシベンゾニトリル
N−(4−{2−[(2−エトキシ−4−フルオロフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.37 (t, 3H), 3.64 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 6.76 (td, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.13 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.64−7.74 (m, 4H), 7.87 (dd, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.08−8.18 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
出発物質:中間体Int3.4;1−ブロモ−2−エトキシ−4−フルオロベンゼン
N−エチル−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンズアミド
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.10 (t, 3H), 3.19−3.29 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.13 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.44−7.52 (m, 2H), 7.59−7.78 (m, 5H), 7.91 (dd, 1H), 8.21−8.35 (m, 3H), 9.11 (d, 1H), 10.28 (s, 1H).
出発物質:中間体Int3.4;市販の4−ブロモ−N−エチル−3−メトキシベンズアミド
N−tert−ブチル−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンズアミド
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.36 (s, 9H), 3.64 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.13 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.39−7.50 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.60−7.78 (m, 5H), 7.91 (dd, 1H), 8.13−8.39 (m, 2H), 9.10 (d, 1H), 10.28 (s, 1H).
出発物質:中間体Int3.4;市販の4−ブロモ−N−tert−ブチル−3−メトキシベンズアミド
4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−2−イル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−メトキシベンズアミド
密封管中、トルエン(4.0mL)およびNMP(0.4mL)中のInt3.4(100mg)の撹拌懸濁液に、Int10.3(114mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−tert−ブチルエーテル付加物(23mg)、X−Phos(13mg)、および粉末リン酸カリウム(294mg)を添加した。フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を油浴を用いて130℃で2時間加熱した。水を添加し、反応混合物をDCMおよびメタノール(100:1)の混合物で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それを温エタノールを用いて粉末化して、40mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.30−3.36 (m, 2H), 3.41−3.54 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.72 (t, 1H), 7.06−7.19 (m, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.46−7.55 (m, 2H), 7.59−7.78 (m, 5H), 7.91 (dd, 1H), 8.21−8.37 (m, 3H), 9.11 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
N−(2−エトキシエチル)−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンズアミド
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.09 (t, 3H), 3.34−3.50 (m, 6H), 3.64 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.13 (t, 2H), 7.35 (dd, 2H), 7.47−7.54 (m, 2H), 7.61−7.76 (m, 5H), 7.91 (dd, 1H), 8.23−8.34 (m, 2H), 8.39 (t, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
出発物質:中間体Int3.4;4−ブロモ−N−(2−エトキシエチル)−3−メトキシベンズアミド(Int10.6)。
3−エトキシ−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.42 (t, 3H), 3.24−3.35 (m, 2H), 3.42−3.53 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.70 (t, 1H), 7.13 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.45−7.54 (m, 2H), 7.59−7.78 (m, 5H), 7.91 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.23−8.36 (m, 2H), 9.11 (s, 1H), 10.27 (s, 1H).
出発物質:中間体Int3.4;4−ブロモ−3−エトキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド(Int11.5)。
3−エトキシ−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.29 (s, 6H), 1.42 (t, 3H), 3.49 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.92 (t, 1H), 7.06−7.19 (m, 2H), 7.27−7.50 (m, 5H), 7.58−7.77 (m, 5H), 7.91 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
出発物質:中間体Int3.4;4−ブロモ−3−エトキシ−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド(Int11.7)。
3−エトキシ−N,N−ジエチル−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}ベンズアミド
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6, 検出シグナル): δ [ppm]=1.09 (t, 6H), 1.39 (t, 3H), 3.64 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 6.89−6.99 (m, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.29−7.39 (m, 2H), 7.58−7.76 (m, 5H), 7.90 (dd, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
出発物質:中間体Int3.4;4−ブロモ−3−エトキシ−N,N−ジエチル−ベンズアミド(Int11.8)。
4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−2−イル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.25−3.37 (m, 2H), 3.49 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.73 (t, 1H), 4.89 (q, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.27−7.42 (m, 2H), 7.54−7.78 (m, 7H), 7.92 (dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.25−8.40 (m, 2H), 9.12 (d, 1H), 10.28 (s, 1H).
出発物質:中間体Int3.4;4−ブロモ−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド(Int12.3)。
4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−2−イル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−メトキシベンズアミド
トルエン(3.0mL)およびNMP(1.0mL)中のInt3.4(100mg)の撹拌懸濁液に、Int10.4(167mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−tert−ブチルエーテル付加物(23mg)およびX−Phos(13mg)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で5分間撹拌した。粉末リン酸カリウム(294mg)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を2時間加熱還流した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それをエタノールから再結晶して、106mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.08 (s, 6H), 3.23 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.58 (s, 1H), 7.13 (t, 2H), 7.35 (dd, 2H), 7.48−7.57 (m, 2H), 7.60−7.77 (m, 5H), 7.91 (dd, 1H), 8.16 (t, 1H), 8.23−8.39 (m, 2H), 9.11 (d, 1H), 10.30 (s, 1H).
4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−2−イル]アミノ}−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−メトキシ−ベンズアミド
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.29 (s, 6H), 3.49 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.93 (t, 1H), 7.06−7.18 (m, 2H), 7.29−7.49 (m, 5H), 7.60−7.77 (m, 5H), 7.90 (dd, 1H), 8.19−8.35 (m, 2H), 9.09 (d, 1H), 10.28 (s, 1H).
出発物質:中間体Int3.4;4−ブロモ−N−(1−ヒドロキシ−2−メチル−プロパン−2−イル)−3−メトキシベンズアミド(Int10.5)。
N−{2−[アセチル(メチル)アミノ]エチル}−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}−フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド
1H−NMR (500MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.97 (s, 3H), 2.71−3.13 (m, 6H), 3.55 (br. d, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.99−7.07 (m, 2H), 7.10−7.19 (m, 2H), 7.35−7.45 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.73 (s, 4H), 7.91 (dd, 1H), 7.95 (br. s., 1H), 8.32 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.05 (s, 1H).
出発物質:中間体Int3.4;N−{2−[アセチル(メチル)アミノ]エチル}−4−ブロモ−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド(Int10.8)。
2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]アセトアミド
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.16 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.08−7.17 (m, 2H), 7.30−7.37 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.65−7.76 (m, 5H), 7.93 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.12 (dd, 1H), 10.29 (s, 1H).
出発物質:中間体Int3.4;1−ブロモ−2−メトキシ−4−(メチル−スルホニル)ベンゼン(Int10.11)。
3−エトキシ−N−エチル−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}ベンズアミド
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.10 (t, 3H), 1.42 (t, 3H), 3.21−3.27 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.35 (dd, 2H), 7.44−7.51 (m, 2H), 7.59−7.77 (m, 5H), 7.91 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.25−8.34 (m, 2H), 9.11 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
出発物質:中間体Int3.4;4−ブロモ−3−エトキシ−N−エチルベンズアミド(Int11.4)。
3−エトキシ−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ベンズアミド
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.08 (s, 6H), 1.42 (t, 3H), 3.23 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.57 (s, 1H), 7.09−7.17 (m, 2H), 7.31−7.38 (m, 2H), 7.48−7.55 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.66−7.76 (m, 4H), 7.91 (dd, 1H), 8.10−8.18 (m, 2H), 8.32 (d, 1H), 9.05−9.17 (m, 1H), 10.29 (s, 1H).
出発物質:中間体Int3.4;4−ブロモ−3−エトキシ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ベンズアミド(Int11.6)。
3−エトキシ−N−エチル−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.08 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.46 (br. s., 6H), 3.64 (s, 2H), 4.12 (d, 2H), 6.92−7.03 (m, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.56−7.78 (m, 5H), 7.90 (dd, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
出発物質:中間体Int3.4;4−ブロモ−3−エトキシ−N−エチル−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド(Int11.9)。
3−エトキシ−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンズアミド
トルエン(3.0mL)およびNMP(0.5mL)中のInt3.4(100mg)の撹拌懸濁液に、Int11.11(176mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−tert−ブチルエーテル付加物(16mg)およびX−Phos(9mg)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で5分間撹拌した。粉末リン酸カリウム(294mg)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を1時間加熱還流した。さらにクロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−tert−ブチルエーテル付加物(16mg)およびX−Phos(9mg)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填し、混合物を2時間加熱還流した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルおよびメタノール(10:1)で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。エタノール(5mL)および2N 塩酸(1mL)を残渣に添加し、混合物を15分間撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それをジイソプロピルエーテルを用いて粉末化して、84mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.40 (t, 3H), 2.95 (br. s., 3H), 3.32−3.60 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 4.79 (br. s., 1H), 6.98−7.08 (m, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.35 (dd, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.65−7.76 (m, 4H), 7.90 (dd, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 9.09 (br. d, 1H), 10.28 (s, 1H).
4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシ−N−メチル−N−[2−(メチルアミノ)エチル]−ベンズアミド
DCM(3mL)中の中間体例Int16.1(125mg)の撹拌懸濁液に、TFA(1.5mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を、pH9に達するまで添加した。沈殿した固体を濾過により集めた。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、78mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (500MHz, DMSO−d6, 検出シグナル): δ [ppm]=2.30 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.06 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.12−7.18 (m, 2H), 7.36−7.44 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.73 (s, 4H), 7.91 (dd, 1H), 7.93 (br. s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.96−9.07 (m, 1H), 10.05 (s, 1H).
N−tert−ブチル−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
N−[4−(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−アセトアミド(Int3.4)(100mg)、N−tert−ブチル−4−ヨード−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ベンズアミド Int13.2(133mg)、クロロ(ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジ−メトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン−[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(8.8mg)、Brett−Phos(5.9mg)、およびナトリウムtert−ブトキシド(48.6mg)を予め混合し、脱気したトルエン(2.0mL)を添加した。混合物を130℃で12時間加熱し、次いで、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(20g、溶離剤:酢酸エチル/シクロヘキサン 5:1)により精製して、34mg(18%)の表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.40 (s, 9H), 3.68 (s, 2H), 4.95 (q, 2H), 7.13−7.20 (m, 2H), 7.35−7.41 (m, 2H), 7.56−7.63 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.70−7.79 (m, 4H), 7.96 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.31 (s, 1H).
N,N−ジエチル−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
N−[4−(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−アセトアミド(Int3.4)(40.5mg)、N,N−ジエチル−4−ヨード−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド Int15.2(54mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)tertブチルメチルエーテル付加物(3.7mg)、X−Phos(2.1mg)、およびナトリウムtert−ブトキシド(19.7mg)を予め混合し、脱気したトルエン(1.3mL)を添加した。混合物を130℃で8時間加熱し、次いでDCMで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(20g、溶離剤:酢酸エチル/シクロヘキサン勾配 2:1ないし4:1)により精製して、25mg(35%)の表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.13 (t, 6H), (4H under 水), 3.68 (s, 2H), 4.92 (q, 2H), 7.10 (dd, 1H), 7.13−7.19 (m, 2H), 7.19−7.21 (m, 1H), 7.35−7.41 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.69−7.78 (m, 4H), 7.94 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 9.12 (br. s, 1H), 10.30 (s, 1H).
N,N−ジエチル−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−プロポキシベンズアミド
N−[4−(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−アセトアミド(Int3.4)(79mg)、N,N−ジエチル−4−ヨード−3−プロポキシベンズアミド Int15.3(95mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノ−エチル)フェニル]パラジウム(II)tertブチルメチルエーテル付加物(7.2mg)、X−Phos(4.2mg)、およびナトリウムtert−ブトキシド(38.5mg)を予め混合し、脱気したトルエン(1.6mL)を添加した。混合物を130℃で8時間加熱し、次いで、DCMで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(20g、溶離剤:酢酸エチル/シクロヘキサン勾配 2:1ないし8:1)により精製して、45mg(35%)の表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.04 (t, 3H), 1.13 (t, 6H), 1.79−1.90 (m, 2H), 3.30−3.40 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 6.97−7.01 (m, 2H), 7.13−7.20 (m, 2H), 7.36−7.41 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.74 (d, 4H), 7.94 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.31 (s, 1H).
3−(シクロプロピルメトキシ)−N,N−ジエチル−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]−アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}ベンズアミド
N−[4−(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−アセトアミド(Int3.4)(61mg)、3−(シクロプロピルメトキシ)−N,N−ジエチル−4−ヨードベンズアミド Int15.4(76mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)tertブチルメチルエーテル付加物(5.6mg)、X−Phos(3.2mg)、およびナトリウムtert−ブトキシド(29.8mg)を予め混合し、脱気したトルエン(1.9mL)を添加した。混合物を130℃で8時間加熱し、次いで、飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(20g、溶離剤:酢酸エチル/シクロヘキサン勾配 2:1ないし4:1)により精製して、30mg(28%)の表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.39(q, 2H), 0.58−0.64(m, 2H), 1.12(t, 6H), 1.30−1.40(m, 1H), 3.31−3.39(m, 4H), 3.68(s, 2H), 3.98(d, 2H), 6.97−7.01(m, 2H), 7.16(t, 1H), 7.38(dd, 1H), 7.66(d, 1H), 7.70−7.77(m, 4H), 7.93(d, 1H), 7.95−7.97(m, 1H), 8.31(d, 1H), 9.13(br. s, 1H), 10.30(br. s, 1H).
N,N−ジエチル−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−イソプロポキシベンズアミド
N−[4−(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−アセトアミド(Int3.4)(79mg)、N,N−ジエチル−4−ヨード−3−イソプロポキシベンズアミド Int15.5(95mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)tertブチルメチルエーテル付加物(7.2mg)、X−Phos(4.2mg)、およびナトリウムtert−ブトキシド(38.5mg)を予め混合し、脱気したトルエン(1.6mL)を添加した。混合物を130℃で8時間加熱し、次いで、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(20g、溶離剤:酢酸エチル/シクロヘキサン勾配 2:1ないし8:1)により精製して、27mg(20%)の表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.13 (t, 6H), 1.36 (d, 6H), 3.30−3.40 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 4.72−4.80 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.00−7.02 (m, 1H), 7.13−7.20 (m, 2H), 7.35−7.41 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.70−7.77 (m, 4H), 7.94 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 9.13 (br. s, 1H), 10.31 (s, 1H).
N,N−ジエチル−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−(2−メトキシエトキシ)ベンズアミド
N−[4−(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−アセトアミド(Int3.4)(60mg)、N,N−ジエチル−4−ヨード−3−(2−メトキシエトキシ)ベンズアミド Int15.6(75mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)tertブチルメチルエーテル付加物(5.5mg)、X−Phos(3.2mg)、およびナトリウムtert−ブトキシド(29mg)を予め混合し、脱気したトルエン(0.9mL)を添加した。混合物を130℃で8時間加熱し、次いでDCMで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(20g、溶離剤:酢酸エチル/シクロヘキサン勾配 2:1ないし1:0)により精製して、12mg(12%)の表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.13 (t, 6H), 3.31−3.44 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.74−3.78 (m, 2H), 4.22−4.26 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.13−7.20 (m, 2H), 7.35−7.41 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.70−7.78 (m, 4H), 7.94 (dd, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 9.13−9.14 (m, 1H), 10.31 (s, 1H).
4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−2−イル]アミノ}−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ベンズアミド
トルエン(3.0mL)およびNMP(0.4mL)中のInt3.4(85mg)の撹拌懸濁液に、Int12.4(156mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−tert−ブチルエーテル付加物(14mg)およびX−Phos(8mg)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で5分間撹拌した。粉末リン酸カリウム(250mg)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を3時間加熱還流した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それを温エタノールを用いて粉末化して、122mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.68 (s, 2H), 4.06−4.20 (m, 2H), 4.95 (q, 2H), 7.10−7.23 (m, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.65−7.81 (m, 7H), 7.96 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.93 (t, 1H), 9.16 (d, 1H), 10.32 (s, 1H).
3−エトキシ−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]ベンズアミド
Int3.4およびInt11.12から出発して、実施例01.28の化合物を、実施例01.27の製造方法と同様の方法で製造した。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.46 (t, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 3.60 3.74 (m, 4H), 4.20 (q, 2H), 7.10−7.22 (m, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.47−7.56 (m, 2H), 7.63−7.81 (m, 5H), 7.95 (dd, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.62 (t, 1H), 9.15 (s, 1H), 10.33 (s, 1H).
4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−2−イル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)ベンズアミド
Int3.4およびInt12.6から出発して、実施例01.29の化合物を、実施例01.27の製造方法と同様の方法で製造した。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.12 (s, 6H), 3.27 (d, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.95 (q, 2H), 7.11−7.21 (m, 2H), 7.32−7.43 (m, 2H), 7.63−7.81 (m, 7H), 7.96 (dd, 1H), 8.18 (t, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.15 (d, 1H), 10.32 (s, 1H).
4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド
Int3.4および4−ブロモ−3−メトキシ−N−メチルベンズアミドから、実施例01.30の化合物を、実施例01.27の製造方法と同様の方法で製造した。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=2.79 (d, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.12−7.20 (m, 2H), 7.34−7.42 (m, 2H), 7.47−7.54 (m, 2H), 7.64−7.80 (m, 5H), 7.94 (dd, 1H), 8.25−8.38 (m, 3H), 9.14 (d, 1H), 10.31 (s, 1H).
4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド
Int3.4およびInt10.12から出発して、実施例01.31の化合物を、実施例01.27の製造方法と同様の方法で製造した。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.70 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.10 (dd, 2H), 7.12−7.20 (m, 2H), 7.36−7.43 (m, 2H), 7.57−7.65 (m, 2H), 7.66−7.71 (m, 1H), 7.75 (s, 4H), 7.95 (dd, 1H), 8.35−8.42 (m, 2H), 8.98 (t, 1H), 9.12−9.18 (m, 1H), 10.47 (s, 1H).
N−[4−(2−{[2−エトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド
トルエン(5.0mL)およびNMP(2.5mL)中のInt3.4(200mg)の撹拌懸濁液に、Int11.15(232mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−tert−ブチルエーテル付加物(46mg)およびX−Phos(27mg)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で5分間撹拌した。粉末リン酸カリウム(587mg)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を2時間加熱還流した。反応混合物をアミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それを温DCMを用いて粉末化して、150mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.43 (t, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 7.08−7.16 (m, 2H), 7.31−7.38 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.62−7.78 (m, 5H), 7.93 (dd, 1H), 8.41−8.54 (m, 2H), 9.10 (dd, 1H), 10.27 (s, 1H).
N−[4−(2−{[2−エトキシ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド
トルエン(2.5mL)およびNMP(1.4mL)中のInt3.4(100mg)の撹拌懸濁液に、Int11.17(122mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−tert−ブチルエーテル付加物(23mg)およびX−Phos(13mg)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で5分間撹拌した。粉末リン酸カリウム(293mg)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を35分間加熱還流した。反応混合物をアミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それを温DCMを用いて粉末化して、68mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.08 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 3.22 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 7.09−7.17 (m, 2H), 7.31−7.38 (m, 3H), 7.47 (dd, 1H), 7.64−7.76 (m, 5H), 7.93 (dd, 1H), 8.45−8.55 (m, 2H), 9.11 (dd, 1H), 10.27 (s, 1H).
2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[4−(メチルスルホニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]アセトアミド
密封管中、トルエン(15mL)およびNMP(5mL)中のInt3.4(500mg)の撹拌懸濁液に、Int12.9(600mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−tert−ブチルエーテル付加物(114mg)、X−Phos(67mg)、および粉末リン酸カリウム(1.03g)を添加した。該管を2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を油浴中120℃で16時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それをエタノールを用いて粉末化して、600mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.17 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 5.00 (q, 2H), 7.07−7.19 (m, 2H), 7.30−7.39 (m, 2H), 7.57−7.77 (m, 7H), 7.94 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 10.27 (s, 1H).
N−[4−(2−{[2−(ジフルオロメトキシ)−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド
Int3.4およびInt17.3から出発して、実施例01.35の化合物を、実施例01.27の製造方法と同様の方法で製造した。
1H−NMR (40 0MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.22 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 7.16 (t, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.38 (dd, 2H), 7.68−7.80 (m, 6H), 7.82 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.65 (d, 1H), 9.13−9.16 (m, 1H), 9.46 (s, 1H), 10.31 (s, 1H).
N−[4−(2−{[2−(ジフルオロメトキシ)−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド
Int3.4およびInt17.5から出発して、実施例01.36の化合物を、実施例01.27の製造方法と同様の方法で製造した。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.13 (t, 3H), 3.28 (q, 2H), 3.68 (s, 2H), 7.16 (t, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.38 (dd, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.69−7.81 (m, 6H), 7.98 (dd, 1H), 8.67 (d, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 10.30 (s, 1H).
N−[4−(2−{[2−(シクロプロピルオキシ)−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド
トルエン(2.5mL)およびNMP(1.4mL)中のInt3.4(98mg)の撹拌懸濁液に、Int18.3(118mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−tert−ブチルエーテル付加物(22mg)およびX−Phos(13mg)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で5分間撹拌した。粉末リン酸カリウム(288mg)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を油浴中85℃で35分間加熱した。反応混合物をアミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それを温DCMを用いて粉末化して、65mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.72−0.94 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 4.03−4.14 (m, 1H), 7.06−7.19 (m, 2H), 7.27−7.40 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.61−7.78 (m, 6H), 7.92 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 10.26 (s, 1H).
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−メトキシベンズアミド
密封管中、トルエン(4.0mL)およびNMP(1.0mL)中のInt5.2(100mg)の撹拌懸濁液に、Int10.3(114mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−tert−ブチルエーテル付加物(23mg)、X−Phos(13mg)、および粉末リン酸カリウム(294mg)を添加した。フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を油浴中130℃で2時間加熱した。DCMおよびメタノール(100:1)の混合物を添加し、固体を濾過により除去し、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それを温エタノールを用いて粉末化して、70mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.30−3.35 (m, 2H), 3.42−3.54 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.45 (d, 2H), 4.71 (t, 1H), 7.13 (t, 2H), 7.28−7.39 (m, 2H), 7.45−7.55 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.83−8.05 (m, 5H), 8.22−8.40 (m, 3H), 9.11 (t, 1H), 9.27 (s, 1H).
3−エトキシ−4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.43 (t, 3H), 3.27−3.34 (m, 2H), 3.44−3.52 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.46 (d, 2H), 4.71 (t, 1H), 7.08−7.17 (m, 2H), 7.30−7.38 (m, 2H), 7.47−7.54 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.88−8.04 (m, 5H), 8.21 (s, 1H), 8.28−8.35 (m, 2H), 9.12 (t, 1H), 9.28 (d, 1H).
出発物質:中間体Int5.2;4−ブロモ−3−エトキシ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)ベンズアミド(Int11.5)。
3−エトキシ−4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.29 (s, 6H), 1.42 (t, 3H), 3.43−3.53 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.45 (d, 2H), 4.87−4.96 (m, 1H), 7.07−7.18 (m, 2H), 7.28−7.51 (m, 5H), 7.68 (d, 1H), 7.87−8.05 (m, 5H), 8.19 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 9.12 (t, 1H), 9.26 (d, 1H).
出発物質:中間体Int5.2;4−ブロモ−3−エトキシ−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド(Int11.7)
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.29−3.36 (m, 2H), 3.43−3.53 (m, 2H), 4.45 (d, 2H), 4.68−4.77 (m, 1H), 4.90 (q, 2H), 7.06−7.19 (m, 2H), 7.29−7.40 (m, 2H), 7.56−7.74 (m, 3H), 7.85−8.07 (m, 5H), 8.24−8.39 (m, 3H), 9.12 (t, 1H), 9.24−9.33 (m, 1H).
出発物質:中間体Int5.2;4−ブロモ−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド(Int12.3)。
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−メトキシベンズアミド
トルエン(3.0mL)およびNMP(1.5mL)中のInt5.2(100mg)の撹拌懸濁液に、Int10.4(167mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−tert−ブチルエーテル付加物(23mg)およびX−Phos(13mg)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で5分間撹拌した。粉末リン酸カリウム(294mg)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を2時間加熱還流した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それを酢酸エチルから再結晶させて、72mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.08 (s, 6H), 3.23 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.45 (d, 2H), 4.58 (s, 1H), 7.07−7.20 (m, 2H), 7.30−7.38 (m, 2H), 7.49−7.57 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.86−8.05 (m, 5H), 8.16 (t, 1H), 8.26−8.39 (m, 2H), 9.07−9.17 (m, 1H), 9.27 (d, 1H).
N−(4−フルオロベンジル)−4−(2−{[2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ベンズアミド
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.17 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.45 (d, 2H), 7.08−7.18 (m, 2H), 7.31−7.38 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.88−8.00 (m, 4H), 8.03 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.12 (t, 1H), 9.25−9.32 (m, 1H).
出発物質:中間体Int5.2;1−ブロモ−2−メトキシ−4−(メチル−スルホニル)ベンゼン(Int10.11)。
3−エトキシ−4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ベンズアミド
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.08 (s, 6H), 1.43 (t, 3H), 3.23 (d, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.45 (d, 2H), 4.57 (s, 1H), 7.13 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.48−7.57 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.85−8.06 (m, 5H), 8.14 (t, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 9.12 (t, 1H), 9.27 (d, 1H).
出発物質:中間体Int5.2;4−ブロモ−3−エトキシ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ベンズアミド(Int11.6)。
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−メトキシベンズアミド
トルエン(6.5mL)およびNMP(3.0mL)中のInt5.2(250mg)の撹拌懸濁液に、Int10.5(314mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−tert−ブチルエーテル付加物(57mg)およびX−Phos(34mg)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で5分間撹拌した。粉末リン酸カリウム(734mg)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を2時間加熱還流した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィー、その後のシリカゲルクロマトグラフィーにより、210mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.28 (br. s., 6H), 3.50 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.46 (d, 2H), 4.94 (t, 1H), 7.09−7.17 (m, 2H), 7.31−7.37 (m, 2H), 7.38−7.43 (m, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.87−8.05 (m, 5H), 8.24−8.34 (m, 2H), 9.12 (t, 1H), 9.26 (dd, 1H).
N−{2−[アセチル(メチル)アミノ]エチル}−4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]−フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド
中間体Int5.2およびN−{2−[アセチル(メチル)アミノ]エチル}−4−ブロモ−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド(Int10.8)から出発して、実施例02.9の化合物を、実施例02.8の製造方法と同様の方法で製造した。
1H−NMR (500MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.97 (s, 3H), 2.72−3.15 (m, 6H), 3.55 (br. d, 4H), 3.96 (s, 3H), 4.52 (d, 2H), 7.00−7.07 (m, 2H), 7.10−7.18 (m, 2H), 7.36−7.44 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.96−8.06 (m, 4H), 8.33 (d, 1H), 8.89 (t, 1H), 9.18 (s, 1H).
N−(2−エトキシエチル)−4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−3−メトキシベンズアミド
密封管中、トルエン(3.0mL)およびNMP(0.3mL)中のInt5.2(100mg)の撹拌懸濁液に、Int10.6(125mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−tert−ブチルエーテル付加物(23mg)、X−Phos(13mg)、およびナトリウムtert−ブトキシド(133mg)を添加した。フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を油浴中で2時間、130℃まで加熱した。水を添加し、反応混合物をDCMおよびメタノール(100:1)の混合物で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それを温エタノールを用いて粉末化して、70mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.09 (t, 3H), 3.34−3.50 (m, 6H), 3.91 (s, 3H), 4.45 (d, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.47−7.56 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.87−8.05 (m, 5H), 8.29−8.35 (m, 2H), 8.40 (t, 1H), 9.12 (t, 1H), 9.28 (s, 1H).
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−メチル−N−[2−(メチルアミノ)エチル]ベンズアミド
DCM(1mL)中の中間体例Int16.2(65mg)の撹拌懸濁液に、TFA(0.5mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を、pH9に達するまで添加した。沈殿した固体を濾過により集めた。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、38mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (500MHz, DMSO−d6, 検出シグナル): δ [ppm]=2.30 (s, 3H), 2.69−2.76 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.52 (d, 2H), 7.04−7.18 (m, 4H), 7.41 (dd, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.96−8.06 (m, 4H), 8.31 (d, 1H), 8.84−8.91 (m, 1H), 9.18 (s, 1H).
3−エトキシ−4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンズアミド
トルエン(3.0mL)およびNMP(1.3mL)中のInt5.2(100mg)の撹拌懸濁液に、Int11.11(176mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−tert−ブチルエーテル付加物(16mg)およびX−Phos(9mg)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で5分間撹拌した。粉末リン酸カリウム(294mg)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を1時間加熱還流した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルおよびメタノール(10:1)で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。エタノール(5mL)および2N塩酸(1mL)を残渣に添加し、混合物を15分間撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それをジイソプロピルエーテルを用いて粉末化して、27mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.40 (t, 3H), 2.96 (br. s., 3H), 3.32−3.63 (m, 4H), 4.13 (q, 2H), 4.45 (d, 2H), 4.79 (br. s., 1H), 6.99−7.08 (m, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.86−8.05 (m, 5H), 8.13 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 9.12 (t, 1H), 9.26 (s, 1H).
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド
トルエン(3.0mL)およびNMP(0.4mL)中のInt5.2(90mg)の撹拌懸濁液に、4−ブロモ−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド(104mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−tert−ブチルエーテル付加物(14mg)およびX−Phos(8mg)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で5分間撹拌した。粉末リン酸カリウム(254mg)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を3時間加熱還流した。
水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それを温エタノールを用いて粉末化して、95mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=2.80 (d, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.49 (d, 2H), 7.12−7.21 (m, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.48−7.56 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.90−7.98 (m, 2H), 7.98−8.08 (m, 3H), 8.27−8.38 (m, 3H), 9.15 (t, 1H), 9.31 (d, 1H).
N−tert−ブチル−4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−3−メトキシベンズアミド
Int5.2および4−ブロモ−N−tert−ブチル−3−メトキシベンズアミドから出発して、実施例02.14の化合物を、実施例02.13の製造方法と同様の方法で製造した。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.40 (s, 9H), 3.95 (s, 3H), 4.49 (d, 2H), 7.12−7.21 (m, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.90−7.98 (m, 2H), 7.99−8.07 (m, 3H), 8.29−8.35 (m, 2H), 9.16 (t, 1H), 9.30 (d, 1H).
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]ベンズアミド
Int5.2およびInt10.13から出発して、実施例02.15の化合物を、実施例02.13の製造方法と同様の方法で製造した。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.05 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 3.68 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.49 (d, 2H), 7.11−7.21 (m, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.49−7.57 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.91−7.98 (m, 2H), 7.98−8.08 (m, 3H), 8.37 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.64 (t, 1H), 9.16 (t, 1H), 9.31 (d, 1H).
4−{2−[(2,4−ジメトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}−N−(4−フルオロベンジル)ベンズアミド
Int5.2および1−ブロモ−2,4−ジメトキシベンゼンから出発して、実施例02.16の化合物を、実施例02.13の製造方法と同様の方法で製造した。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.76 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.48 (d, 2H), 6.55 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.12−7.21 (m, 2H), 7.33−7.41 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.86−7.93 (m, 3H), 7.93−8.03 (m, 4H), 9.14 (t, 1H), 9.21 (d, 1H).
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド
Int5.2およびInt10.12から出発して、実施例02.17の化合物を、実施例02.13の製造方法と同様の方法で製造した。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.96 (s, 3H), 4.05−4.17 (m, 2H), 4.49 (d, 2H), 7.12−7.21 (m, 2H), 7.34−7.42 (m, 2H), 7.54−7.65 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.91−7.98 (m, 2H), 7.99−8.08 (m, 3H), 8.39 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.95 (t, 1H), 9.16 (t, 1H), 9.32 (d, 1H).
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ベンズアミド
Int5.2およびInt12.5から出発して、実施例02.18の化合物を、実施例02.13の製造方法と同様の方法で製造した。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.33 (s, 6H), 3.54 (d, 2H), 4.49 (d, 2H), 4.90−5.00 (m, 3H), 7.12−7.21 (m, 2H), 7.34−7.44 (m, 3H), 7.57−7.64 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.91−7.98 (m, 2H), 7.99−8.09 (m, 3H), 8.28 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.16 (t, 1H), 9.30 (d, 1H).
3−エトキシ−4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]ベンズアミド
Int5.2およびInt11.12から出発して、実施例02.19の化合物を、実施例02.13の製造方法と同様の方法で製造した。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.43 (t, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.35 (t, 2H), 3.59−3.68 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.46 (d, 2H), 7.09−7.19 (m, 2H), 7.30−7.38 (m, 2H), 7.45−7.53 (m, 2H), 7.66−7.72 (m, 1H), 7.87−7.93 (m, 2H), 7.96−8.05 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.59 (t, 1H), 9.12 (t, 1H), 9.27 (d, 1H).
N−エチル−4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−2−イル)アミノ]−3−メトキシベンズアミド
Int5.2および4−ブロモ−N−エチル−3−メトキシ−ベンズアミドから出発して、実施例013.21の化合物を、実施例02.13の製造方法と同様の方法で製造した。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.10 (t, 3H), 3.26 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.45 (d, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.46−7.52 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.88−7.93 (m, 2H), 7.98 (d, 3H), 8.29−8.35 (m, 3H), 9.12 (t, 1H), 9.28 (s, 1H).
N−tert−ブチル−3−エトキシ−4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]ベンズアミド
Int5.2およびInt11.3から出発して、実施例02.21の化合物を、実施例02.13の製造方法と同様の方法で製造した。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.40 (s, 9H), 1.46 (t, 3H), 4.21 (q, 2H), 4.49 (d, 2H), 7.17 (t, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.90−7.98 (m, 2H), 7.99−8.08 (m, 3H), 8.21 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 9.16 (t, 1H), 9.30 (s, 1H).
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズ−アミド
Int5.2およびInt12.6から出発して、実施例02.22の化合物を、実施例02.13の製造方法と同様の方法で製造した。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.12 (s, 6H), 3.28 (d, 2H), 4.49 (d, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.95 (q, 2H), 7.17 (t, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.63−7.78 (m, 3H), 7.91−7.99 (m, 2H), 7.99−8.09 (m, 3H), 8.19 (t, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.15 (t, 1H), 9.31 (s, 1H).
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド
Int5.2およびInt12.4から出発して、実施例02.23の化合物を、実施例02.13の製造方法と同様の方法で製造した。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=4.06−4.20 (m, 2H), 4.49 (d, 2H), 4.95 (q, 2H), 7.11−7.21 (m, 2H), 7.33−7.43 (m, 2H), 7.67−7.78 (m, 3H), 7.92−7.98 (m, 2H), 7.99−8.09 (m, 3H), 8.38−8.46 (m, 2H), 8.94 (t, 1H), 9.16 (t, 1H), 9.29−9.35 (m, 1H).
4−(2−{[4−(ジメチルアミノ)−2−メチルフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−6−イル)−N−(4−フルオロベンジル)ベンズアミド
Int5.2および4−ブロモ−N,N,3−トリメチルアニリンから出発して、実施例02.24の化合物を、実施例02.13の製造方法と同様の方法で製造した。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=2.22 (s, 3H), 2.86 (s, 6H), 4.48 (d, 2H), 6.53−6.64 (m, 2H), 7.11−7.20 (m, 2H), 7.33−7.41 (m, 3H), 7.51 (d, 1H), 7.84−7.93 (m, 3H), 7.96−8.03 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 9.12 (t, 1H).
4−(2−{[2−エトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−6−イル)−N−(4−フルオロベンジル)ベンズアミド
Int5.2およびInt11.15から出発して、実施例02.25の化合物を、実施例01.32の製造方法と同様の方法で製造した。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.44 (t, 3H), 3.16 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 4.46 (d, 2H), 7.05−7.17 (m, 2H), 7.31−7.38 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.87−8.05 (m, 5H), 8.49 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.10 (t, 1H), 9.27 (dd, 1H).
4−(2−{[2−エトキシ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−6−イル)−N−(4−フルオロベンジル)ベンズアミド
Int5.2およびInt11.17から出発して、実施例02.26の化合物を、実施例01.33の製造方法と同様の方法で製造した。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.08 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 3.23 (q, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.45 (d, 2H), 7.06−7.19 (m, 2H), 7.28−7.39 (m, 3H), 7.47 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.85−8.08 (m, 5H), 8.50 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.12 (t, 1H), 9.28 (d, 1H).
N−(4−フルオロベンジル)−4−(2−{[4−(メチルスルホニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ベンズアミド
Int5.2およびInt12.9から出発して、実施例02.27の化合物を、実施例01.32の製造方法と同様の方法で製造した。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.17 (s, 3H), 4.46 (d, 2H), 5.00 (q, 2H), 7.06−7.19 (m, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.56−7.67 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.85−8.09 (m, 5H), 8.50 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.10 (t, 1H), 9.28 (s, 1H).
4−(2−{[2−(ジフルオロメトキシ)−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N−(4−フルオロベンジル)ベンズアミド
Int5.2およびInt17.3から出発して、実施例02.28の化合物を、実施例01.27の製造方法と同様の方法で製造した。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.23 (s, 3H), 4.49 (d, 2H), 7.13−7.20 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.35−7.41 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.92−7.98 (m, 2H), 8.00−8.05 (m, 2H), 8.08 (dd, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.14 (t, 1H), 9.29−9.33 (m, 1H), 9.51 (s, 1H).
4−(2−{[2−(シクロプロピルオキシ)−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N−(4−フルオロベンジル)ベンズアミド
Int5.2およびInt18.3から出発して、実施例02.29の化合物を、実施例01.37の製造方法と同様の方法で製造した。
1H−NMR (500MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.83−0.96 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 4.13 (tt, 1H), 4.50 (d, 2H), 7.13−7.21 (m, 2H), 7.39 (dd, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.93−8.05 (m, 4H), 8.07 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.16 (t, 1H), 9.32 (d, 1H).
2−フルオロ−N−(4−フルオロベンジル)−4−[2−({4−[(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−カルバモイル]−2−メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド
密封管中、トルエン(4.0mL)およびNMP(1.0mL)中のInt6.2(100mg)の撹拌懸濁液に、Int10.5(119mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−tert−ブチルエーテル付加物(22mg)、X−Phos(13mg)、および粉末リン酸カリウム(280mg)を添加した。フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を、油浴中で2時間、130℃まで加熱した。DCMおよびメタノール(100:1)の混合物を添加し、固体を濾過により取り除き、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それを酢酸エチルを用いて粉末化して、40mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.29 (s, 6H), 3.49 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.44 (d, 2H), 4.92 (t, 1H), 7.08−7.21 (m, 2H), 7.30−7.51 (m, 5H), 7.63−7.75 (m, 3H), 7.82 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.24−8.37 (m, 2H), 8.85−8.96 (m, 1H), 9.32 (d, 1H).
N−(4−フルオロベンジル)−4−[2−({4−[(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)カルバモイル]−2−メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]−2−メチルベンズ−アミド
密封管中、トルエン(4.0mL)およびNMP(1.0mL)中のInt7.2(100mg)の撹拌懸濁液に、Int10.5(120mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−tert−ブチルエーテル付加物(22mg)、X−Phos(13mg)、および粉末リン酸カリウム(282mg)を添加した。フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を、油浴中で2時間、130℃まで加熱した。DCMおよびメタノール(100:1)の混合物を添加し、固体を濾過により除去し、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより、45mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.29 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 3.49 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.41 (d, 2H), 4.89−4.97 (m, 1H), 7.09−7.21 (m, 2H), 7.31−7.50 (m, 6H), 7.61−7.73 (m, 3H), 7.96 (dd, 1H), 8.23−8.35 (m, 2H), 8.85 (t, 1H), 9.19 (dd, 1H).
N−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−4−(2−{[4−(メチルスルホニル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ベンズアミド
Int7.2およびInt12.9から出発して、実施例04.2の化合物を、実施例04.1の製造方法と同様の方法で製造した。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=2.39 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 4.41 (d, 2H), 5.00 (q, 2H), 7.09−7.21 (m, 2H), 7.32−7.40 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.58−7.76 (m, 5H), 8.00 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.84 (t, 1H), 9.22 (dd, 1H).
2−クロロ−N−(4−フルオロベンジル)−4−[2−({4−[(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−カルバモイル]−2−メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド
密封管中、トルエン(3.0mL)およびNMP(0.3mL)中のInt8.2(100mg)の撹拌懸濁液に、Int10.5(115mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−tert−ブチルエーテル付加物(221mg)、X−Phos(12mg)、および粉末リン酸カリウム(268mg)を添加した。フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を、油浴中で3時間、100℃まで加熱した。DCMおよびメタノール(100:1)の混合物を添加し、固体を濾過により取り除き、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィー、その後の分取逆相HPLCにより固体を得て、それをDCMおよびジイソプロピルエーテルから再結晶させて、35mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.29 (s, 6H), 3.50 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.43 (d, 2H), 4.92 (t, 1H), 7.09−7.21 (m, 2H), 7.34−7.43 (m, 4H), 7.46 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.94−8.04 (m, 2H), 8.25−8.35 (m, 2H), 9.02 (t, 1H), 9.30 (d, 1H).
4−[(6−{4−[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−2−イル)アミノ]−3−エトキシ−N−エチルベンズアミド
トルエン(44.0mL)およびNMP(9.0mL)中のInt5.4(1500mg)の撹拌懸濁液に、4−ブロモ−3−エトキシ−N−エチルベンズアミド(Int11.4)(1762mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノ−エチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−tert−ブチルエーテル付加物(242mg)およびX−Phos(140mg)を添加した。フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で5分間撹拌した。ナトリウムtert−ブトキシド(2.35g)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを再充填して、混合物を2時間加熱還流した。水を添加し、沈殿した固体を濾過により単離した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それをDCMを用いて粉末化して、2.2gの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.16−0.25 (m, 2H), 0.36−0.45 (m, 2H), 0.95−1.05 (m, 1H), 1.10 (t, 3H), 1.42 (t, 3H), 3.14 (t, 2H), 3.20−3.28 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 7.43−7.53 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.82−8.05 (m, 5H), 8.19 (s, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.62 (t, 1H), 9.27 (d, 1H).
4−[(6−{4−[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−2−イル)アミノ]−3−エトキシ−N−エチル−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド
トルエン(3.0mL)中のInt5.4(96mg)の撹拌懸濁液に、4−ブロモ−3−エトキシ−N−エチル−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド(Int11.9)(206mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−tert−ブチルエーテル付加物(13mg)およびX−Phos(8mg)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で5分間撹拌した。ナトリウムtert−ブトキシド(150mg)を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を2時間加熱還流した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー、その後のアミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それを酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を用いて粉末化して、62mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.17−0.25 (m, 2H), 0.36−0.47 (m, 2H), 0.92−1.14 (m, 4H), 1.40 (t, 3H), 3.14 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.31−3.58 (m, 6H), 4.13 (q, 2H), 6.93−7.05 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.85−7.97 (m, 4H), 8.00 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.62 (t, 1H), 9.26 (s, 1H).
4−[(6−{4−[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−2−イル)アミノ]−3−エトキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
密封管中、トルエン(4.0mL)およびNMP(1.0mL)中のInt5.4(80mg)の撹拌懸濁液に、Int11.5(112mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−tert−ブチルエーテル付加物(22mg)、X−Phos(13mg)、および粉末リン酸カリウム(276mg)を添加した。フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を、油浴中で2時間、130℃まで加熱した。DCMおよびメタノール(100:1)の混合物を添加し、固体を濾過により除去して、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それを温エタノールを用いて粉末化して、75mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.18−0.24 (m, 2H), 0.38−0.44 (m, 2H), 0.96−1.08 (m, 1H), 1.43 (t, 3H), 3.14 (t, 2H), 3.30−3.34 (m, 2H), 3.48 (q, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.69−4.74 (m, 1H), 7.47−7.54 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.86−7.98 (m, 4H), 8.01 (dd, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.28−8.36 (m, 2H), 8.62 (t, 1H), 9.28 (dd, 1H).
4−[(6−{4−[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−2−イル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
中間体Int5.4および4−ブロモ−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド(Int12.3)から出発して、実施例06.4の化合物を、実施例06.3の製造方法と同様の方法で製造した。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.17−0.24 (m, 2H), 0.36−0.45 (m, 2H), 0.96−1.07 (m, 1H), 3.14 (t, 2H), 3.30−3.35 (m, 2H), 3.44−3.52 (m, 2H), 4.70−4.78 (m, 1H), 4.90 (q, 2H), 7.58−7.73 (m, 3H), 7.87−7.98 (m, 4H), 8.02 (dd, 1H), 8.26−8.37 (m, 3H), 8.63 (t, 1H), 9.29 (dd, 1H).
出発物質:中間体Int5.4;4−ブロモ−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド(Int12.3)。
4−[(6−{4−[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−2−イル)アミノ]−N−エチル−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
4−(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N−(シクロプロピルメチル)ベンズアミド Int5.4(100mg、76%純度)、N−エチル−4−ヨード−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド Int14.2(111mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(18mg)、X−Phos(12mg)、およびナトリウムtert−ブトキシド(43.4mg)を予め混合し、脱気したトルエン(1.5mL)を添加した。混合物を6時間、130℃まで加熱した。その後、DCMを添加し、混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/シクロヘキサン勾配 4:1ないし8:1)により精製した。生成物をDCM/tert−ブチルメチルエーテル/ペンタンを用いて粉末化し、吸引濾過により集めて、30mg(21%)の表題化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.22−0.28 (m, 2H), 0.41−0.49 (m, 2H), 1.00−1.11 (m, 1H), 1.15 (t, 3H), 3.18 (t, 2H), 3.26−3.37 (m, 2H), 4.93 (q, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.90−8.02 (m, 4H), 8.06 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.32−8.40 (m, 2H), 8.66 (t, 1H), 9.32 (s, 1H).
N−エチル−4−[(6−{4−[(3−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−2−イル)アミノ]−3−メトキシベンズアミド
Int5.8および4−ブロモ−N−エチル−3−メトキシ−ベンズアミドから出発して、実施例07.1の化合物を、実施例02.13の製造方法と同様の方法で製造した。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.14 (t, 3H), 3.25−3.32 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.53 (d, 2H), 7.04−7.12 (m, 1H), 7.12−7.22 (m, 2H), 7.35−7.43 (m, 1H), 7.48−7.57 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.91−8.00 (m, 2H), 8.00−8.10 (m, 3H), 8.31−8.40 (m, 3H), 9.19 (t, 1H), 9.32 (s, 1H).
N−(4−フルオロベンジル)−4−[2−({4−[(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)カルバモイル]−2−メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]−2−メトキシベンズ−アミド
トルエン(3.0mL)およびNMP(1.0mL)中のInt9.2(100mg)の撹拌懸濁液に、Int10.5(115mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−tert−ブチルエーテル付加物(21mg)、X−Phos(12mg)および粉末リン酸カリウム(271mg)を添加した。フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を3時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィー、次いで分取逆相HPLCにより、200mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.29 (s, 6H), 3.49 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.47 (d, 2H), 4.92 (t, 1H), 7.04−7.19 (m, 2H), 7.30−7.54 (m, 7H), 7.68 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.25−8.34 (m, 2H), 8.74 (t, 1H), 9.33 (s, 1H).
N−(4−フルオロベンジル)−2−メトキシ−4−(2−{[2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ベンズアミド
Int9.2およびInt10.11から出発して、実施例09.1の化合物を、実施例01.32の製造方法と同様の方法で製造した。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.17 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.47 (d, 2H), 7.08−7.18 (m, 2H), 7.30−7.39 (m, 2H), 7.40−7.47 (m, 2H), 7.49−7.55 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.74 (t, 1H), 9.35 (d, 1H).
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[4−(2−{[2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]アセトアミド
Int3.6およびInt10.11から出発して、実施例10.1の化合物を、実施例01.32の製造方法と同様の方法で製造した。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.16 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 6.98−7.08 (m, 1H), 7.19 (td, 1H), 7.37−7.47 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.61−7.79 (m, 5H), 7.93 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 10.31 (s, 1H).
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−4−(2−{[2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ベンズアミド
Int5.7およびInt10.11から出発して、実施例11.1の化合物を、実施例1.27の製造方法と同様の方法で製造した。
1H−NMR (400M Hz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.20 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.51 (d, 2H), 7.07 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.40−7.50 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.92−7.98 (m, 2H), 7.99−8.09 (m, 3H), 8.52 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.11 (t, 1H), 9.31 (s, 1H).
2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[2−メトキシ−4−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル]−アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]アセトアミド
DCM(5mL)中のInt10.25.04(430mg)の撹拌懸濁液に、TFA(1mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。pH9に達するまで、炭酸カリウムの飽和溶液を添加した。混合物をDCMで抽出した。溶液を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それをジクロロメタンから再結晶させて、302mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.03 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.01 (s, 1H), 7.07−7.18 (m, 2H), 7.30−7.39 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.63−7.77 (m, 5H), 7.92 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 10.29 (s, 1H).
N−(4−フルオロベンジル)−4−(2−{[2−メトキシ−4−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル]−アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ベンズアミド
DCM(1mL)中のInt10.25.05(132mg)の撹拌懸濁液に、TFA(0.5mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。pH9に達するまで、炭酸カリウムの飽和溶液を添加した。混合物をDCMで抽出した。溶液を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それをジクロロメタンから再結晶させて、51mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.03 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.02 (s, 1H), 4.45 (d, 2H), 7.05−7.19 (m, 2H), 7.26−7.38 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.84−8.07 (m, 5H), 8.43 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.12 (t, 1H), 9.27 (d, 1H).
2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[4−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシフェニル]アミノ}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]アセトアミド
エタノール(5mL)中のInt10.28.02(100mg)の撹拌溶液に、塩酸を添加した(2.0mL;c=2N)。混合物を室温で10分間撹拌した。pH9に達するまで、炭酸カリウムの飽和溶液を添加した。混合物をDCMおよびメタノール(10:1混合物)で抽出した。溶液を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それをエタノールから再結晶させて、50mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.64 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.43 (d, 2H), 5.07 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.07−7.18 (m, 2H), 7.30−7.39 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.64−7.75 (m, 4H), 7.83−7.93 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 10.27 (s, 1H).
N−(4−フルオロベンジル)−4−(2−{[4−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシフェニル]アミノ}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ベンズアミド
エタノール(5mL)中のInt10.28.03(120mg)の撹拌溶液に、塩酸を添加した(2.0mL;c=2N)。混合物を室温で10分間撹拌した。pH9に達するまで、炭酸カリウムの飽和溶液を添加した。混合物をDCMおよびメタノール(10:1混合物)で抽出した。溶液を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それをエタノールから再結晶させて、70mgの表題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.84 (s, 3H), 4.39−4.50 (m, 4H), 5.08 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.07−7.19 (m, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.83−8.03 (m, 6H), 8.13 (d, 1H), 9.11 (t, 1H), 9.23 (d, 1H).
この発明は、1以上の本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの組成物を、それが必要な患者に投与することにより所望の薬理効果を達成するために利用できる。本発明の目的のための患者は、特定の症状または疾患についての処置を必要とするヒトを含む哺乳動物である。従って、本発明は、医薬的に許容し得る担体および薬剤学的に有効な量の本発明の化合物またはその塩よりなる、医薬組成物を含む。医薬的に許容し得る担体は、好ましくは、担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を損なわないように、有効成分の有効な活性と矛盾しない濃度で、患者に対して相対的に非毒性かつ無害である担体をいう。医薬的に許容し得る量の化合物は、治療される特定の状態または疾患に対して結果を生じまたは影響を与える量である。本発明の化合物は、当該分野で周知の医薬的に許容し得る担体と共に、即時に、ゆっくりとおよび指定時間に合わせて放出する製剤を含む、経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、耳に、舌下に、径直腸的に、経膣的に等、任意の効果的な慣用の投与単位形態を用いて投与することができる。
酸性化剤(例として、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられるが、これらに限定されない);
アルカリ化剤(例として、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられるが、これらに限定されない。);
吸着剤(例として、粉末化セルロースおよび活性炭が挙げられるが、これらに限定されない。);
エアロゾル噴射剤(例として、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3が挙げられるが、これらに限定されない。);
空気置換剤(例として、窒素およびアルゴンが挙げられるが、これらに限定されない。);
抗真菌性保存剤(例として、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。);
抗菌性保存剤(例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられるが、これらに限定されない。);
結合剤(例として、ブロックポリマー、天然のおよび合成のゴム、ポリアクリレート類、ポリウレタン類、シリコーン類、ポリシロキサン類およびスチレン・ブタジエンコポリマー類が挙げられるが、これらに限定されない);
緩衝剤(例として、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム、およびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられるが、これらに限定されない。);
担体(例として、アカシアシロップ、芳香性シロップ、芳香性エリキシル、チェリーシロップ、カカオシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱物油、落花生油、ゴマ油、制菌性の塩化ナトリウム注射液、および制菌性の注射用水が挙げられるが、これらに限定されない。);
キレート化剤(例として、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられるが、これらに限定されない。);
着色剤(例として、FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、カラメルレッドおよび酸化鉄レッドが挙げられるが、これらに限定されない。);
清澄化剤(例として、ベントナイトが挙げられるが、これに限定されない。);
乳化剤(例として、アカシアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50が挙げられるが、これらに限定されない。);
カプセル化剤(例として、ゼラチンおよびセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されない。);
香味剤(例として、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油、およびバニリンが挙げられるが、これらに限定されない。);
軟釈剤(例として、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられるが、これらに限定されない。);
研磨剤(例として、鉱物油およびグリセリンが挙げられるが、これらに限定されない。);
軟膏基剤(例として、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、流動パラフィン、親水性流動パラフィン、白色軟膏、黄色軟膏、およびローズ水軟膏が挙げられるが、これらに限定されない。);
透過促進剤(経皮送達)(例として、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、1価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類および尿素類が挙げられるが、これらに限定されない。);
可塑剤(例として、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが挙げられるが、これらに限定されない。);
溶媒(例として、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水、および洗浄(irrigation)用滅菌水が挙げられるが、これらに限定されない。);
硬化剤(例として、セチルアルコール、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ワックスおよび黄色ワックスが挙げられるが、これらに限定されない。);
坐剤基剤(例として、カカオ脂およびポリエチレングリコール類(混合物)が挙げられるが、これらに限定されない。);
界面活性剤(例として、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクストキシノノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられるが、これらに限定されない。);
懸濁剤(例として、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントゴムおよびビーゴムが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤付着防止剤(例として、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤結合剤(例として、アカシアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能糖、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース液、メチルセルロース、無架橋ポリビニルピロリドン、および予め膠化させたデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤およびカプセル剤賦形剤(例として、第二リン酸カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末化セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤コーティング剤(例として、グルコース液、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、およびセラックが挙げられるが、これらに限定されない。);
直打錠賦形剤(例として、第二リン酸カルシウムが挙げられるが、これに限定されない。);
錠剤崩壊剤(例として、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリン(polacrillin)カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、スターチグリコレートナトリウムおよびデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤滑剤(例として、コロイド状シリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤/カプセル剤不透明化剤(例として、二酸化チタンが挙げられるが、これに限定されない。);
錠剤光沢剤(例として、カルナウバロウおよび白ロウが挙げられるが、これらに限定されない。);
増粘剤(例として、ミツロウ、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられるが、これらに限定されない。);
等張化剤(例として、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。);
粘度増加剤(例として、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントゴムが挙げられるが、これらに限定されない。);並びに
湿潤剤(例として、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレン酸ソルビトール、およびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。)
50mg/mLの本発明の所望の水不溶性化合物
5mg/mLのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg/mLのTWEEN80
9mg/mLの塩化ナトリウム
9mg/mLのベンジルアルコール。
本発明の化合物を、単独の医薬物質として、または、組合せが許容できない有害な作用をもたらさない場合、1種またはそれ以上の他の医薬物質と組み合わせて投与できる。本発明はまた、かかる組合せにも関する。例えば、本発明の化合物は、既知の抗過剰増殖剤または他の適応症の物質など、並びにそれらの混合物および組合せ物と組み合わせることができる。他の適応症の物質は、抗血管形成剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、DNA−挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節物質、または抗ホルモンを包含するが、これに限定するものではない。
(1)いずれかの物質を単独で投与するのと比較して、腫瘍の成長を低減させるのにより良好な効力を達成するか、または、腫瘍を除去する、
(2)より少ない量での化学療法剤の投与を提供する、
(3)有害な薬理的合併症が単剤の化学療法およびある種の併用療法で観察されるものよりも少ない、患者に良好に耐容される化学療法を提供する、
(4)哺乳動物、特にヒトにおいて、より幅広い範囲の様々な癌のタイプの処置を提供する、
(5)処置される患者の間に、より高い応答率を提供する、
(6)標準的な化学療法の処置と比較して、処置される患者の間により長い生存時間を提供する、
(7)より長い時間の腫瘍の進行をもたらす、および/または、
(8)他の癌作用物質の組合せが拮抗作用を奏する既知の例と比較して、単独で使用される物質のものと少なくとも同程度に良好な効力および耐容性の結果を達成する。
本発明の独特な態様においては、本発明の化合物は、放射線に対して細胞を増感するために使用され得る。すなわち、細胞の放射線処理前の、本発明の化合物による細胞の処理は、該細胞を、本発明の化合物によるいずれの処理も不在下にある細胞よりも、DNA損傷および細胞死に対してより敏感にする。1つの実施形態においては、細胞は少なくとも1つの本発明の化合物により処理される。
本発明は、哺乳動物の過剰増殖障害を処置するための本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。化合物は、細胞増殖および/または細胞分裂を阻害、阻止、低減、減少などするために、ならびに/またはアポトーシスをもたらすために利用できる。この方法は、それを必要としているヒトを含む哺乳動物に、その障害を処置するのに有効な量の本発明の化合物、または、その医薬的に許容し得る塩、異性体、多形物、代謝物、水和物、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む。過剰増殖障害には、乾癬、ケロイド、および、他の皮膚を冒す過形成、良性前立腺肥大症(BPH)、固形腫瘍、例えば、乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化器、泌尿器、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠隔転移が含まれるが、これらに限定されない。これらの障害は、リンパ腫、肉腫および白血病もまた含む。
本発明はまた、次のものに限定するものではないが、卒中、心不全、肝腫脹、心肥大、糖尿病、アルツハイマー疾患、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶反応の症候、敗血性ショックまたは喘息を含む異常な分裂促進因子の細胞外キナーゼ活性と関連した障害を処置するための方法を提供する。
本発明はまた、過剰および/または異常な血管新生に関連する障害および疾患の処置方法も提供する。
過剰増殖障害および血管新生障害の処置に有用な化合物を評価するために知られている標準的な実験室の技術に基づき、哺乳動物における上記で同定される症状の処置の測定のための標準的な毒性試験および標準的な薬理アッセイにより、そして、これらの結果をこれらの症状の処置に使用される既知の医薬の結果と比較することにより、各所望の適応症の処置のために、本発明の化合物の有効投与量を容易に決定できる。これらの症状の一つの処置において投与されるべき有効成分の量は、用いる特定の化合物および投与単位、投与様式、処置期間、処置される患者の年齢および性別、並びに、処置される症状の性質および程度などの考慮事項によって幅広く変動し得る。
培養した腫瘍細胞(MCF7、ホルモン依存性ヒト乳癌細胞、ATCC HTB22;NCI−H460、ヒト非小細胞肺癌腫細胞、ATCC HTB−177;DU 145、ホルモン依存性ヒト前立腺癌細胞、ATCC HTB−81;HeLa−MaTu、ヒト頚部癌腫細胞、EPO−GmbH、Berlin;HeLa−MaTu−ADR、多剤耐性ヒト頚部癌腫細胞、EPO−GmbH、Berlin;HeLa ヒト頚部腫瘍細胞、ATCC CCL−2;B16F10 マウス黒色腫細胞、TCC CRL−6475)を、5000 細胞/ウェル(MCF7、DU145、HeLa−MaTu−ADR)、3000 細胞/ウェル(NCI−H460、HeLa−MaTu、HeLa)、または1000細胞/ウェル(B16F10)の密度で、10%子ウシ血清を添加した各増殖培地(200μl)に96ウェルマルチタイタープレートに播種した。24時間後、一枚のプレートの細胞(ゼロポイントのプレート)を、クリスタルバイオレット(以下を参照されたい)により染色し、もう一方のプレートの該培地を新しい培養培地(200μl)に置換し、これに試験物質を、種々の濃度で添加した(0μM、ならびに0.01−30μMの範囲で;溶媒のジメチルスルホキシドの終濃度は0.5%であった)。該細胞を、試験物質の存在下で4日間培養した:細胞増殖を、細胞をクリスタルバイオレットによる染色にて決定した:該細胞を、15分室温にて11%グルタルアルデヒド溶液(20μl)/測定ポイントを添加することにより固定した。該固定された細胞を水で洗浄するサイクルを3回行った後に、該プレートを、室温にて乾燥させた。0.1%クリスタルバイオレット溶液(pH3.0)(100μl)/測定ポイントを添加することにより、該細胞を染色した。水により染色細胞を洗浄するサイクルを3回行った後、該プレートを室温にて乾燥させた。染料を、10%酢酸溶液/測定ポイント(100μl)を添加して溶解させた。消失を、595nmの波長で側光法により決定した。細胞数の変化(パーセント)を、ゼロポイントプレート(=0%)の消失値(extinction value)と非処理(0μm)細胞(=100%)の消失値に対する測定値の正規化により計算した。該IC50値を、自社のソフトウェアを用いて4つのパラメーターの適合度により決定した。
ヒトキナーゼMps−1は、ビオチン化基質ペプチドをリン酸化する。このリン酸化生成物の検出を、供与体としてユーロピウム標識された抗ホスホ−セリン/スレオニン抗体から、受容体としてストレプトアビジン標識された交差アロフィコシアニン(SA−XLent)への均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)により達成した。化合物を、該キナーゼ活性のその阻害について試験した。
ヒトキナーゼMps−1は、ビオチン化基質ペプチドをリン酸化する。このリン酸化生成物の検出を、供与体としてユーロピウム標識された抗ホスホ−セリン/スレオニン抗体から、受容体としてストレプトアビジン標識された交差アロフィコシアニン(SA−XLent)への均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)により達成した。化合物を、該キナーゼ活性のその阻害について試験した。
紡錘体形成チェックポイントは、有糸分裂中の染色体の好適な分配を確実に行う。有糸分裂を開始する際に、染色体は、セリン10上のヒストンH3のリン酸化を随伴して濃縮を開始する。セリン10上でのヒストンH3の脱リン酸化は、早期の有糸分裂終期での後期および終結を開始する。従って、セリン10でのヒストンH3のリン酸化を、有糸分裂における細胞のマーカーとして利用できる。ノコダゾールは微小管の攪乱物質である。すなわち、ノコダゾールは、微小管動態に干渉し、紡錘体形成チェックポイントを駆動する。該細胞は、G2/M遷移時の有糸分裂において停止し、セリン10でのリン酸化ヒストンH3を示す。Mps−1阻害剤による紡錘体形成チェックポイントの阻害は、ノコダゾールの存在下では有糸分裂の遮断を無効にし、該細胞は有糸分裂を途中で完了する。この変化を、セリン10上のヒストンH3のリン酸化を有する細胞の減少により検出する。この低下をマーカーとして使用して、有糸分裂の成功を誘導するための本発明の化合物の能力を決定する。
加水分解安定性アッセイは、水性の緩衝液系における化合物の安定性を調査する。標準的溶液安定性アッセイは、37℃にて、pH7.4(血漿のpH)での0.05Mのリン酸緩衝液中で行われる。消化管中の化合物が広範な種々のpHに暴露されるのと同様に、任意の適切なpH(以下の実験において、消化管の酸性条件をシミュレーションするためのpH2のような)を選択できる。化合物を、37℃にて適切な溶液中でインキュベートし、インキュベーション後、ならびに1、2および24時間後直ちにHPLCによって分析した。分割率(減少%)を、時間0注入から1、2および24時間後のピーク面積によって計算する。
− 10μM濃度のATPを用いるMps−1キナーゼアッセイにおいて、2nMより低いIC50(2nMよりも強力)、
− 2mM濃度のATPを用いるMps−1キナーゼアッセイにおいて、30nMより低いIC50(30nMよりも強力)、
− pH2にて24時間後に10%未満の分解を有する、高い加水分解的安定性
により特徴付けられる。
Claims (17)
- 一般式(I):
[式中、
R1は、フェニル基またはピリジル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されており:
R6−(C1−C6−アルコキシ)−、R6−O−、−C(=O)R6、−C(=O)O−R6、−N(H)C(=O)R6、−N(H)C(=O)NR6R7、−NR6R7、−C(=O)N(H)R6、−C(=O)NR6R7、R6−S−、R6−S(=O)2−、−N(H)S(=O)2R6、−S(=O)2N(H)R6;
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、ヒドロキシ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、−N(H)C(=O)R8、−N(H)C(=O)NR8R7、−C(=O)N(H)R8、−N(H)S(=O)2R8;
R2は、基
(式中、*は、分子の残りの部分との該基の結合点を示し、
Q1は、N、CH、C−(C1−C6−アルキル)、C−(C1−C6−アルコキシ)、C−ハロから選択される基を表し、
Q2は、N、CH、CR5bから選択される基を表し、
Q3は、N、CH、CR5bから選択される基を表し、
R5aは、ハロ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、R8−(C1−C6−アルコキシ)−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S(=O)−、R8−S(=O)2−、(C3−C6−シクロアルキル)−(CH2)n−O−から選択される基を表し、
R5bは、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、R8−(C1−C6−アルキル)−、R8−(CH2)n(CHOH)(CH2)m−、R8−(C1−C6−アルコキシ)−、R8−(CH2)n(CHOH)(CH2)p−O−、R8−(C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル)−、R8−(C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル)−O−、−O−(CH2)n−C(=O)NR8R7、R8−O−、−C(=O)R8、−C(=O)O−R8、−OC(=O)−R8、−N(H)C(=O)R8、−N(R7)C(=O)R8、−N(H)C(=O)NR8R7、−N(R7)C(=O)NR8R7、−NR8R7、−NR7R7、−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7、R8−S−、R8−S(=O)−、R8−S(=O)2−、−N(H)S(=O)R8、−N(R7)S(=O)R8、−S(=O)N(H)R8、−S(=O)NR8R7、−N(H)S(=O)2R8、−N(R7)S(=O)2R8、−S(=O)2N(H)R8、−S(=O)2NR8R7、−S(=O)(=NR8)R7、−S(=O)(=NR7)R8、−N=S(=O)(R8)R7から選択される基を表す)
を表し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、C1−C4−アルキル基、ハロ−C1−C4−アルキル基、C1−C4−アルコキシ基、ハロ−C1−C4−アルコキシ基、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル基、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルキル基、ハロ−C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルキル基、C2−C6−アルケニル基、C2−C6−アルキニル基、ハロ−C2−C6−アルケニル基、ハロ−C2−C6−アルキニル基、C3−C6−シクロアルキル基、またはハロ−C3−C6−シクロアルキル基を表し、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、C1−C4−アルキル基、ハロ−C1−C4−アルキル基、C1−C4−アルコキシ基、ハロ−C1−C4−アルコキシ基、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル基、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルキル基、ハロ−C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルキル基、C2−C6−アルケニル基、C2−C6−アルキニル基、ハロ−C2−C6−アルケニル基、ハロ−C2−C6−アルキニル基、C3−C6−シクロアルキル基、またはハロ−C3−C6−シクロアルキル−基を表し、
R5は、水素原子を表し、
R6は、C3−C6−シクロアルキル−、3ないし10員のヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、−(CH2)q−(C3−C6−シクロアルキル)、−(CH2)q−(3ないし10員のヘテロシクリル)、−(CH2)q−アリール、または−(CH2)q−ヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、該基は、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、R8−(C1−C6−アルキル)−、R8−(CH2)n(CHOH)(CH2)m−、R8−(C1−C6−アルコキシ)−、R8−(CH2)n(CHOH)(CH2)p−O−、R8−(C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル)−、R8−(C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル)−O−、アリール−、R8−O−、−C(=O)R8、−C(=O)O−R8、−OC(=O)−R8、−N(H)C(=O)R8、−N(R7)C(=O)R8、−N(H)C(=O)NR8R7、−N(R7)C(=O)NR8R7、−NR8R7、−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7、R8−S−、R8−S(=O)−、R8−S(=O)2−、−N(H)S(=O)R8、−N(R7)S(=O)R8、−S(=O)N(H)R8、−S(=O)NR8R7、−N(H)S(=O)2R8、−N(R7)S(=O)2R8、−S(=O)2N(H)R8、−S(=O)2NR8R7、−S(=O)(=NR8)R7、−S(=O)(=NR7)R8、−N=S(=O)(R8)R7;
R7は、水素原子、C1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、
R8は、水素原子、C1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、 該C1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基は、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、ヒドロキシ−、−NHR7、−NR7R7、−N(C1−C3−アルキル)−C(=O)R7、−N(C1−C3−アルキル)−C(=O)OR7、C1−C3−アルキル−、R7−S(=O)2−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルコキシ−;
n、m、pは、それぞれ独立して、0、1、2または3の整数であり、
qは、0、1、2または3の整数である]
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはそれらの混合物。 - R1がフェニル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されており:
R6−(C1−C6−アルコキシ)−、R6−O−、−N(H)C(=O)R6、−N(H)C(=O)NR6R7、−C(=O)N(H)R6、−C(=O)NR6R7;
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、−N(H)C(=O)R8、−C(=O)N(H)R8;
R3が、水素原子、ハロ、ヒドロキシ基、C1−C4−アルキル基、ハロ−C1−C4−アルキル基、またはC1−C4−アルコキシ基を表し、
R4が、水素原子、ハロ、C1−C6−アルキル基、ハロ−C1−C6−アルキル基、またはC1−C6−アルコキシ基を表し、
R5aが、ハロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、R8−(C1−C6−アルコキシ)−、R8−O−、R8−S−、R8−S(=O)2−、(C3−C6−シクロアルキル)−(CH2)n−O−から選択される基を表し、
R5bが、ハロ−、シアノ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、
ハロ−C1−C6−アルコキシ−、R8−O−、−C(=O)R8、−C(=O)O−R8、−N(H)C(=O)R8、−N(R7)C(=O)R8、−NR8R7、−NR7R7、−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7、R8−S(=O)−、R8−S(=O)2−、−S(=O)(=NR7)R8から選択される基を表し、
Q1が、CH、C−(C1−C6−アルキル)、C−(C1−C6−アルコキシ)、C−ハロから選択される基を表し、
Q2が、N、CH、C−R5cから選択される基を表し、
ここで、R5cは、ハロ−、シアノ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、−N(H)C(=O)R7、−N(R7)C(=O)R7、−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7、R8−S(=O)−、R8−S(=O)2−、−S(=O)(=NR7)R8からなる群から選択され、
Q3が、N、CH、C−R5cから選択される基を表し、
ここで、R5cが、ハロ−、シアノ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、−N(H)C(=O)R7、−N(R7)C(=O)R7、−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7、R8−S(=O)−、R8−S(=O)2−、−S(=O)(=NR7)R8からなる群から選択され、
R6が、C3−C6−シクロアルキル−、3ないし10員のヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、−(CH2)q−(C3−C6−シクロアルキル)、−(CH2)q−(3ないし10員のヘテロシクリル)、−(CH2)q−アリール、または−(CH2)q−ヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、該基は、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−;
nが、0、1または2の整数であり、
qが、0、1または2の整数である、
請求項1記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはそれらの混合物。 - R1が、フェニル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されており:
−N(H)C(=O)R6、−C(=O)N(H)R6;
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−;
R3およびR4が、水素原子を表し、
Q1がCHを表し、
Q2がCHを表し、
Q3がCHまたはNを表し、
R5aが、以下から選択される基を表し、
ハロ−、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、(C3−C6−シクロアルキル)−(CH2)n−O−;
R5bが、以下から選択される基を表し、
ハロ−、シアノ−、C1−C6−アルコキシ−、−N(H)C(=O)R8、−N(R7)C(=O)R8、−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7、R8−S(=O)−、R8−S(=O)2−、−S(=O)(=NR7)R8;
R6が、以下から選択される基を表し、
−(CH2)q−(C3−C6−シクロアルキル)または−(CH2)q−アリール;
該基は、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−;
nが、0、1または2の整数であり、
qが、1または2の整数である、
請求項1または2記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはそれらの混合物。 - R6が、以下から選択される基を表し、
−CH2−(C3−C6−シクロアルキル)または−CH2−アリール;
ここで、該基は、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよく:
ハロ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−;
nが、0または1の整数であり、
qが整数1である、
請求項1、2または3記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはそれらの混合物。 - N,N−ジエチル−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンズアミド、
N−(4−{2−[(4−シアノ−2−メトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド、
N−(4−{2−[(2−エトキシ−4−フルオロフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド、
N−エチル−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンズアミド、
N−tert−ブチル−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンズアミド、
4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−メトキシベンズアミド、
N−(2−エトキシエチル)−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンズアミド、
3−エトキシ−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド、
3−エトキシ−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド、
3−エトキシ−N,N−ジエチル−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}ベンズアミド、
4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド、
4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−メトキシベンズアミド、
4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−メトキシベンズアミド、
N−{2−[アセチル(メチル)アミノ]エチル}−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}−フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]アセトアミド、
3−エトキシ−N−エチル−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}ベンズアミド、
3−エトキシ−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ベンズアミド、
3−エトキシ−N−エチル−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド、
3−エトキシ−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンズアミド、
4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシ−N−メチル−N−[2−(メチルアミノ)エチル]ベンズアミド、
N−tert−ブチル−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド、
N,N−ジエチル−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド、
N,N−ジエチル−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−プロポキシベンズアミド、
3−(シクロプロピルメトキシ)−N,N−ジエチル−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}−フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}ベンズアミド、
N,N−ジエチル−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−イソプロポキシベンズアミド、
N,N−ジエチル−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−(2−メトキシエトキシ)ベンズアミド、
4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド、
3−エトキシ−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]ベンズアミド、
4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド、
4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド、
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アミノ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−メトキシベンズアミド、
3−エトキシ−4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−2−イル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド、
3−エトキシ−4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−2−イル)アミノ]−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド、
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アミノ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド、
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アミノ]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−メトキシベンズアミド、
N−(4−フルオロベンジル)−4−(2−{[2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ベンズアミド、
3−エトキシ−4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−2−イル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ベンズアミド、
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アミノ]−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−メトキシベンズアミド、
N−{2−[アセチル(メチル)アミノ]エチル}−4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド、
N−(2−エトキシエチル)−4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−3−メトキシベンズアミド、
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ−N−メチル−N−[2−(メチルアミノ)エチル]ベンズアミド、
3−エトキシ−4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−2−イル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンズアミド、
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド、
N−tert−ブチル−4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−3−メトキシベンズアミド、
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]ベンズアミド、
4−{2−[(2,4−ジメトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}−N−(4−フルオロベンジル)ベンズアミド、
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アミノ]−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ベンズアミド、
3−エトキシ−4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−2−イル)アミノ]−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]ベンズアミド、
N−エチル−4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−2−イル)アミノ]−3−メトキシベンズアミド、
N−tert−ブチル−3−エトキシ−4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]ベンズアミド、
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アミノ]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド、
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アミノ]−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4−(2−{[4−(ジメチルアミノ)−2−メチルフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N−(4−フルオロベンジル)ベンズアミド、
2−フルオロ−N−(4−フルオロベンジル)−4−[2−({4−[(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−カルバモイル]−2−メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド、
N−(4−フルオロベンジル)−4−[2−({4−[(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)カルバモイル]−2−メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]−2−メチルベンズアミド、
2−クロロ−N−(4−フルオロベンジル)−4−[2−({4−[(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−カルバモイル]−2−メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]ベンズアミド、
4−[(6−{4−[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−3−エトキシ−N−エチルベンズアミド、
4−[(6−{4−[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−3−エトキシ−N−エチル−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド、
4−[(6−{4−[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−3−エトキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド、
4−[(6−{4−[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド、
4−[(6−{4−[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−N−エチル−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド、
N−エチル−4−[(6−{4−[(3−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−2−イル)アミノ]−3−メトキシベンズアミド、
N−(4−フルオロベンジル)−4−[2−({4−[(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)カルバモイル]−2−メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]−2−メトキシベンズアミド、
4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N−[4−(2−{[2−エトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド、
N−[4−(2−{[2−エトキシ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[4−(メチルスルホニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]アセトアミド、
N−[4−(2−{[2−(ジフルオロメトキシ)−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド、
N−[4−(2−{[2−(ジフルオロメトキシ)−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド、
N−[4−(2−{[2−(シクロプロピルオキシ)−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド、
4−(2−{[2−エトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N−(4−フルオロベンジル)ベンズアミド、
4−(2−{[2−エトキシ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N−(4−フルオロベンジル)ベンズアミド、
N−(4−フルオロベンジル)−4−(2−{[4−(メチルスルホニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ベンズアミド、
4−(2−{[2−(ジフルオロメトキシ)−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N−(4−フルオロベンジル)ベンズアミド、
4−(2−{[2−(シクロプロピルオキシ)−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N−(4−フルオロベンジル)ベンズアミド、
N−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−4−(2−{[4−(メチルスルホニル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ベンズアミド、
N−(4−フルオロベンジル)−2−メトキシ−4−(2−{[2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ベンズアミド、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[4−(2−{[2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]アセトアミド、
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−4−(2−{[2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ベンズアミド、
4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド、
4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシ−N,N−ジメチルベンズアミド、
4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシ−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]ベンズアミド、
4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンズアミド、
N−(2−フルオロエチル)−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンズアミド、
N−エチル−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド、
N−(2,2−ジフルオロエチル)−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンズアミド、
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド、
4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシ−N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンズアミド、
4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−N−(3−フルオロプロピル)−3−メトキシベンズアミド、
N−[4−(2−{[5−フルオロ−2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[2−メトキシ−4−(メチルスルフィニル)フェニル]アミノ}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]アセトアミド、
N−[4−(2−{[5−フルオロ−2−メトキシ−4−(メチルスルフィニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド、
N−[4−(2−{[4−(tert−ブチルスルファモイル)−2−メトキシフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メトキシフェニル]−アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]アセトアミド、
N−(4−{2−[(2,4−ジメトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド、
3−エトキシ−N−エチル−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−N−メチルベンズアミド、
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−エトキシ−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}ベンズアミド、
4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド、
4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ベンズアミド、
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[4−(メチルスルフィニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]アセトアミド、
4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−[4−(2−{[2−(ジフルオロメトキシ)−4−(プロパン−2−イルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド、
N−[4−(2−{[2−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド、
4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メチルベンズアミド、
4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N−(2−フルオロエチル)−4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メチルベンズアミド、
4−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−N,N,3−トリメチルベンズアミド、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[2−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]アセトアミド、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[2−メチル−4−(メチルスルフィニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]アセトアミド、
2−(4−フルオロフェニル)−N−{4−[2−({2−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]フェニル}アセトアミド、
2−(4−フルオロフェニル)−N−(4−{2−[(4−メトキシ−2−メチルフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}フェニル)アセトアミド、
N−[4−(2−{[4−(ジメチルアミノ)−2−メチルフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド、
N−エチル−5−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−4−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
5−{[6−(4−{[(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−4−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(2−{[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド、
2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−N−[4−(2−{[2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]アセトアミド、
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(2−{[2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]アセトアミド、
N−[4−(2−{[2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−6−イル)フェニル]−2−フェニルアセトアミド、
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−3−メトキシベンズアミド、
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド、
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−N−(2−フルオロエチル)−3−メトキシベンズアミド、
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N,N−ジメチルベンズアミド、
N−(2,2−ジフルオロエチル)−4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−3−メトキシベンズアミド、
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−3−メトキシベンズアミド、
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド、
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−N−(3−フルオロプロピル)−3−メトキシベンズアミド、
N−(4−フルオロベンジル)−4−(2−{[2−メトキシ−4−(メチルスルフィニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ベンズアミド、
4−(2−{[4−(tert−ブチルスルファモイル)−2−メトキシフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−6−イル)−N−(4−フルオロベンジル)ベンズアミド、
N−(4−フルオロベンジル)−4−(2−{[4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メトキシフェニル]アミノ}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ベンズアミド、
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−エトキシ−4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]−フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]ベンズアミド、
3−エトキシ−N−エチル−4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−N−メチルベンズアミド、
3−エトキシ−4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−2−イル)アミノ]−N−(2−フルオロエチル)ベンズアミド、
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド、
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−N−(2−フルオロエチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド、
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
4−(2−{[2−(ジフルオロメトキシ)−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N−(4−フルオロベンジル)ベンズアミド、
4−(2−{[2−(ジフルオロメトキシ)−4−(プロパン−2−イルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N−(4−フルオロベンジル)ベンズアミド、
4−(2−{[2−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N−(4−フルオロベンジル)ベンズアミド、
N−エチル−4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−3−メチルベンズアミド、
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−3−メチルベンズアミド、
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−3−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4−[(6−{4−[(4−フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−N−(2−フルオロエチル)−3−メチルベンズアミド、
N−(4−フルオロベンジル)−4−(2−{[2−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ベンズアミド、
N−(4−フルオロベンジル)−4−(2−{[2−メチル−4−(メチルスルフィニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ベンズアミド、
N−(4−フルオロベンジル)−4−[2−({2−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]ベンズアミド、
N−(4−フルオロベンジル)−4−{2−[(4−メトキシ−2−メチルフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリジン−6−イル}ベンズアミド、
4−[(6−{4−[(4−クロロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N−(4−クロロベンジル)−4−(2−{[2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ベンズアミド、
N−(4−クロロベンジル)−4−(2−{[2−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ベンズアミド、
N−(4−クロロベンジル)−4−(2−{[2−メチル−4−(メチルスルフィニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ベンズアミド、
4−(2−{[2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−6−イル)−N−(4−メチルベンジル)ベンズアミド、
N−(4−メチルベンジル)−4−(2−{[2−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ベンズアミド、
N−(4−メチルベンジル)−4−(2−{[2−メチル−4−(メチルスルフィニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ベンズアミド、
4−[(6−{4−[(2,4−ジフルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−2−メチル−4−(2−{[4−(メチルスルホニル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ベンズアミド、
N−(4−フルオロベンジル)−4−(2−{[4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メトキシフェニル]アミノ}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−2−メトキシベンズアミド、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[2−メトキシ−4−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル]−アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]アセトアミド、
N−(4−フルオロベンジル)−4−(2−{[2−メトキシ−4−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル]−アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ベンズアミド、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[4−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシフェニル]アミノ}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]アセトアミド、および
N−(4−フルオロベンジル)−4−(2−{[4−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシフェニル]アミノ}[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ベンズアミド、
からなる群から選択される請求項1記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはそれらの混合物。 - 請求項1ないし5のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物の製造方法であって、一般式(5):
[式中、R1、R3、R4およびR5は、請求項1ないし5のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物に定義の通りである]
で示される中間体化合物を、一般式(5a):
R2−Y(5a)
[式中、R2は、請求項1ないし5のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物に定義の通りであり、Yは、例えばハロゲン原子、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基またはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基のような脱離基である]
で示されるハロゲン化アリールと反応させて、一般式(I):
[式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、請求項1ないし5のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物に定義の通りである]
で示される化合物を提供する、方法。 - 請求項1ないし5のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物の製造方法であって、一般式(7):
[式中、R2、R3、R4およびR5は、請求項1ないし5のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物に定義の通りであり、R1aは、NH2置換基がそれに結合しているアリール基である]
で示される中間体化合物を、一般式:
R1b−X(7a)
[式中、R1bは、−C(=O)R6、−C(=O)NR6R7、−S(=O)R6、−S(=O)2R6であり、Xは、好適な官能基であり、それを介して、R1b−X化合物(7a)のR1bが、例えば、化合物(7)のアリール基R1aに結合する−NH2置換基に、アミドカップリング反応のようなカップリング反応を介してカップリングし、かくして該Xが該R1aと置き換えられている]
で示される化合物と反応させて、一般式(I):
[式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、請求項1ないし5のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物に定義の通りである]
で示される化合物を提供する、方法。 - 疾患の処置または予防における使用のための、請求項1ないし5のいずれか一項記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特に薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物。
- 請求項1ないし5のいずれか一項記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特に薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物、ならびに薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
- − 1種またはそれ以上の請求項1ないし5のいずれか一項記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特に薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物;
ならびに
− 1種またはそれ以上の、ドセタキセル、パクリタキセルまたはタキソールのようなタキサン;イクサベピロン、パツピロン(Patupilone)、またはサゴピロンのようなエポチロン;ミトキサントロン;;プレジニソロン(Predinisolone);デキサメタゾン;エストラムスチン;ビンブラスチン;ビンクリスチン;ドキソルビシン;アドリアマイシン;イダルビシン;ダウノルビシン;ブレオマイシン;エトポシド;シクロホスファミド;イホスファミド;プロカルバジン;メルファラン;5−フルオロウラシル;カペシタビン;フルダラビン;シタラビン;Ara−C;2−クロロ−2’−デオキシアデノシン;チオグアニン;フルタミド、酢酸シプロテロン、またはビカルタミドのような抗アンドロゲン;ボルテゾミブ;シスプラチンまたはカルボプラチンのようなプラチナ誘導体;クロラムブシル;メトトキサレート;および、リツキシマブから選択される薬剤、
を含む、医薬組合せ剤。 - 疾患の予防または処置を目的とする、請求項1ないし5のいずれか一項記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特に薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物の使用。
- 疾患の予防または処置のための医薬の製造を目的とする、請求項1ないし5のいずれか一項記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特に薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物の使用。
- 該疾患が、制御されていない細胞成長、増殖および/または生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症性応答に関する疾患であって、特に、制御されていない細胞成長、増殖および/または生存、不適切な細胞免疫応答、あるいは不適切な細胞炎症性応答が、Mps−1により仲介されるものであって、より具体的には制御されていない細胞成長、増殖および/または生存、不適切な細胞免疫応答、あるいは不適切な細胞炎症性応答の疾患が、血液の癌、固形腫瘍ならびに/またはその転移癌、例えば、血液の癌、固形腫瘍、および/またはその転移癌など、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頚部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺および他の婦人科系腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに/またはそれらの転移癌である、請求項8、11または12に記載の使用。
- 請求項1ないし5のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物の製造のための、請求項14記載の一般式(5)の化合物の使用。
- 請求項1ないし5のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物の製造のための、請求項15記載の一般式(7)の化合物の使用。
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