JP2024504602A - キナーゼ阻害剤としてのインドール誘導体 - Google Patents

キナーゼ阻害剤としてのインドール誘導体 Download PDF

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Abstract

プロテインキナーゼ阻害剤、特にブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、それらを含む医薬組成物、それらを調製するためのプロセス、並びにキナーゼ機能に関連する疾患、障害及び状態を治療又は予防するための阻害剤の使用が本明細書に開示される。特に、本発明は、ＣＮＳ透過性ＢＴＫ阻害剤に関する。

Description

本発明は、全般的にはプロテインキナーゼ阻害剤、特にブルトン型チロシンキナーゼ（Bruton tyrosine kinase、ＢＴＫ）阻害剤、それらを含む医薬組成物、それらを調製するためのプロセス、並びにキナーゼ機能に関連する疾患、障害及び状態を治療又は予防するためのそのような阻害剤の使用に関する。
プロテインキナーゼは、真核細胞における細胞内及び膜貫通シグナル伝達タンパク質の大きな群である。これらの酵素は、ＡＴＰから標的タンパク質の特定のアミノ酸残基への末端（ガンマ）ホスフェートの移動を担う。標的タンパク質中の特定のアミノ酸残基のリン酸化は、それらの活性を調節することができ、細胞シグナル伝達及び代謝の大幅な変化をもたらす。プロテインキナーゼは、細胞膜、細胞質ゾル、及び核などのオルガネラにおいて見出すことができ、代謝、細胞の成長及び分化、細胞シグナル伝達、免疫応答の調節、並びに細胞死を含む複数の細胞機能を媒介することを担う。セリンキナーゼは、標的タンパク質中のセリン又はスレオニン残基を特異的にリン酸化する。同様に、チロシン受容体キナーゼを含むチロシンキナーゼは、標的タンパク質中のチロシン残基をリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーには、ＴＥＣ、ＳＲＣ、ＡＢＬ、ＪＡＫ、ＣＳＫ、ＦＡＫ、ＳＹＫ、ＦＥＲ、ＡＣＫ、並びにＥＲＢＢ、ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＲＥＴ、及びＥＰＨを含む受容体チロシンキナーゼサブファミリーが含まれる。受容体チロシンキナーゼスーパーファミリーのサブクラスＩは、ＥＲＢＢ受容体を含み、４つのメンバー：ＥｒｂＢ１（上皮成長因子受容体（epidermal growth factor receptor、ＥＧＦＲ）とも呼ばれる）、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３及びＥｒｂＢ４を含む。
キナーゼは、健康及び疾患に関連する主要な生物学的プロセスに対する制御を発揮する。更に、様々なプロテインキナーゼの異常な活性化又は過剰な発現は、良性及び悪性の増殖を特徴とする複数の疾患及び障害、並びに免疫系の不適切な活性化から生じる疾患のメカニズムに関与している。したがって、選択キナーゼ又はキナーゼファミリーの阻害剤は、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、血栓、関節炎、移植片対宿主病、エリテマトーデス、乾癬、大腸炎、回腸炎、多発性硬化症、ブドウ膜炎、冠動脈血管障害、全身性強皮症、アテローム性動脈硬化症、喘息、移植拒絶、アレルギー、虚血、皮膚筋炎、天疱瘡などを含むがこれらに限定されない、がん、血管疾患、自己免疫疾患及び炎症状態の治療に有用であると考えられる。
Ｔｅｃキナーゼは、排他的ではないが、主に造血起源の細胞において発現される、非受容体チロシンキナーゼのファミリーである。Ｔｅｃファミリーとしては、ＴＥＣ、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、誘発性Ｔ細胞キナーゼ（inducible T-cell kinase、ＩＴＫ）、休止期リンパ球キナーゼ（ｒｅｓｔｉｎｇ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｋｉｎａｓｅ、ＲＬＫ／チロシンプロテインキナーゼの場合、ＴＸＫ）、及び骨髄発現キナーゼ（ＢＭＸ／ＥＴＫ）が挙げられる。
ＢＴＫは、Ｂ細胞受容体シグナル伝達、並びにＢ細胞の発生及び活性化の調節において重要である。ヒトにおけるＢＴＫをコードする遺伝子の変異により、Ｂ細胞の成熟障害、免疫グロブリン及び末梢Ｂ細胞のレベルの低下、並びにＴ細胞非依存性免疫応答の低下を含む、免疫機能の低下を特徴とするＸ連鎖無ガンマグロブリン血症が引き起こされる。ＢＴＫは、Ｓｒｃファミリーキナーゼによって活性化され、ＰＬＣガンマをリン酸化して、Ｂ細胞の機能及び生存に影響を与える。更に、ＢＴＫは、肥満細胞、マクロファージ及び好中球の細胞機能にとって重要であり、ＢＴＫ阻害が、炎症、骨障害及びアレルギー性疾患を含む、これらの細胞及び関連細胞によって媒介される疾患の治療に有効であることを示している。ＢＴＫ阻害は、リンパ腫細胞の生存においても重要であり、ＢＴＫの阻害がリンパ腫及び他のがんの治療に有用であることを示している。したがって、ＢＴＫ及び関連キナーゼの阻害剤は、抗炎症剤及び抗がん剤として非常に興味深いものである。ＢＴＫは、血小板機能及び血栓形成にとっても重要であり、ＢＴＫ選択的阻害剤も抗血栓剤として有用であることを示している。更に、ＢＴＫは、インフラマソームの活性化に必要であり、ＢＴＫの阻害は、脳卒中、痛風、２型糖尿病、肥満誘発インスリン抵抗性、アテローム性動脈硬化症及びマックル・ウェルズ（Muckle-Wells）症候群を含むインフラマソーム関連障害の治療に使用され得る。加えて、ＢＴＫは、ＨＩＶ感染Ｔ細胞において発現され、ＢＴＫ阻害剤による治療は、感染細胞をアポトーシス死に対して感作させ、ウイルス産生の低下をもたらす。したがって、ＢＴＫ阻害剤は、ＨＩＶ－ＡＩＤＳ及び他のウイルス感染症の治療において有用であると考えられる。
したがって、プロテインキナーゼを全般的に調節する化合物、並びにＢＴＫなどの特定のプロテインキナーゼを調節する化合物、並びにそのような調節から恩恵を受けるであろう疾患、障害、及び状態を治療するための関連組成物及び方法が依然として必要とされている。
一態様では、式（Ｉ）：
Figure 2024504602000001
［式中、
Figure 2024504602000002
ＲＢは、－Ｈ又は－Ｍｅであり、
ＲＣは、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ≡ＣＨ、又は－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３であり、
ＲＡは、
Figure 2024504602000003
であり、式中、
ＲＡ１は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、又は－ＣＮであり、
ＲＡ２は、－Ｈ又は－Ｆである］の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体若しくは同位体が提供される。
一実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物が提供される。
一実施形態では、プロテインキナーゼを調節する方法であって、プロテインキナーゼを、有効量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは医薬組成物と接触させることを含む、方法が提供される。一実施形態では、プロテインキナーゼはＢＴＫである。
一実施形態では、ＢＴＫ依存性状態を治療するための方法であって、ＢＴＫ依存性状態の治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
一実施形態では、医薬品の製造における、式（Ｉ）の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは医薬組成物の使用が提供される。
特に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術的及び科学的用語は、特許請求の範囲に記載される主題が属する分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。詳細な説明は、例示的かつ説明的なものにすぎず、特許請求の範囲に記載される任意の主題を制限するものではないことを理解されたい。本出願では、特に明記しない限り、単数形の使用は複数形を含む。本明細書において使用するときに、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈によって別段明確に指示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。本出願では、「又は」の使用は、特に明記しない限り、「及び／又は」を意味する。更に、「含む（including）」という用語、並びに「含む（include）」、「含む（includes）」、及び「含まれる（included）」などの他の形態の使用は、限定的ではない。
本発明の様々な特質は、単一の実施形態の文脈で説明され得るが、それらの特質はまた、別々に又は任意の好適な組み合わせで提供され得る。逆に、本発明は、明確にするために別々の実施形態の文脈において本明細書で説明され得るが、本発明はまた、単一の実施形態で実施され得る。
本明細書における「いくつかの実施形態」、「実施形態」、「一実施形態」、又は「他の実施形態」への言及は、実施形態に関連して説明される特定の特質、構造、又は特徴が、少なくともいくつかの実施形態に含まれるが、必ずしも全ての実施形態に含まれるわけではないことを意味する。
本明細書で使用される場合、範囲及び量は、「約」特定の値又は範囲として表すことができる。約は、正確な量も含む。したがって、「約１００μＬ」は、「約１００μＬ」と、「１００μＬ」も意味する。いくつかの実施形態では、約は、値の５％以内を意味する。したがって、「約１００μＬ」は、９５～１０５ｕＬを意味する。概して、「約」という用語は、実験誤差内にあると予想されるであろう量を含む。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を意味する。「低級アルキル」は、１～８個の炭素原子、いくつかの実施形態では１～６個の炭素原子、いくつかの実施形態では１～４個の炭素原子、いくつかの実施形態では１～２個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル－、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、及びｎ－オクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。分岐鎖低級アルキル基の例としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、及び２，２－ジメチルプロピル基が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル」基は、少なくとも１つの二重結合が２個の炭素原子間に存在することを除いて、上記で定義された直鎖及び分岐鎖並びに環状のアルキル基を含む。したがって、アルケニル基は、２～約２０個の炭素原子、典型的には２～１２個の炭素、又はいくつかの実施形態では２～８個の炭素原子を有する。例としては、とりわけ、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、ビニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、及びヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」基は、少なくとも１つの三重結合が２個の炭素原子間に存在することを除いて、直鎖及び分岐鎖のアルキル基を含む。したがって、アルキニル基は、２～約２０個の炭素原子、典型的には２～１２個の炭素、又はいくつかの実施形態では２～８個の炭素原子を有する。例としては、とりわけ、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、及び－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」は、二価アルキル基を意味する。直鎖低級アルキレン基の例としては、メチレン（すなわち、－ＣＨ２－）、エチレン（すなわち、－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（すなわち、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、及びブチレン（すなわち、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキレン」は、１個以上の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ、又はＰなど（ただしこれらに限定されない）のヘテロ原子で置き換えられる、アルキレン基である。
「アルコキシ」は、酸素原子（すなわち、－Ｏ－アルキル））によって結合された、上記で定義されたようなアルキルを指す。低級アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「炭素環式」及び「炭素環」という用語は、環の原子が炭素である環構造を示す。炭素環は、単環式又は多環式であり得る。炭素環は、飽和環及び不飽和環の両方を包含する。炭素環は、シクロアルキル基及びアリール基の両方を包含する。いくつかの実施形態では、炭素環は、３～８個の環員を有するが、他の実施形態では、環炭素原子の数は、４、５、６、又は７である。そうではないと具体的に示されない限り、炭素環式環は、最大でＮ個の置換基で置換され得るが、Ｎは、炭素環式環のサイズであり、例えば、アルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、及びハロゲン基で置換され得る。
「シクロアルキル」基は、環構造を形成するアルキル基であり、置換又は非置換であり得る。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、及びシクロオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環員を有するが、他の実施形態では、環炭素原子の数は、３～５、３～６、又は３～７の範囲である。シクロアルキル基としては、ノルボルニル基、アダマンチル基、ボルニル基、カンフェニル基、イソカンフェニル基、及びカレニル基など（ただしこれらに限定されない）の多環式シクロアルキル基、並びにデカリニルなど（ただしこれらに限定されない）の縮合環などが更に挙げられる。シクロアルキル基はまた、上記で定義されたような直鎖又は分岐鎖アルキル基で置換されている環を含む。代表的な置換シクロアルキル基は、一置換又は二置換以上の、例えば、２，２－二置換、２，３－二置換、２，４－二置換、２，５－二置換、又は２，６－二置換（ただしこれらに限定されない）のシクロヘキシル基、又は、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、及びハロゲン基で置換され得る、一置換、二置換、若しくは三置換ノルボルニル基又はシクロヘプチル基であり得る。
「アリール」基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。したがって、アリール基としては、フェニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、フルオレニル基、フェナントレニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、クリセニル基、ビフェニレニル基、アントラセニル基、及びナフチル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、基の環部分に６～１４個の炭素を含有する。「アリール」及び「アリール基」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族であるが、全ての環放棄族である必要はない融合環を含み、例えば、融合芳香族脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）である。
「炭素環アルキル」は、１個以上の水素原子が炭素環で置き換えられた、上記で定義されたアルキルを指す。炭素環アルキル基の例としては、ベンジルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「複素環」又は「ヘテロシクリル」基としては、３個以上の環員を含有する芳香族及び非芳香族環化合物（複素環）であって、その環員うちの１個以上がＮ、Ｏ、Ｓ、又はＰなど（ただしこれらに限定されない）のヘテロ原子である、芳香族及び非芳香族環化合物（複素環）が挙げられる。本明細書で定義されるような複素環基は、ヘテロアリール基、又は少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む部分的又は完全飽和環状基であり得る。いくつかの実施形態では、複素環基は、３～２０個の環員を含むが、他のそのような基は、３～１５個の環員を有する。少なくとも１つの環は、ヘテロ原子を含むが、多環式系中の全ての環が、ヘテロ原子を含有する必要はない。例えば、ジオキソラニル環及びベンゾジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）は両方とも、本明細書の意味の範囲内の複素環基である。Ｃ２－複素環として示される複素環基は、２個の炭素原子及び３個のヘテロ原子を有する５員環、２個の炭素原子及び４個のヘテロ原子を有する６員環などであり得る。同様に、Ｃ４－複素環は、１個のヘテロ原子を有する５員環、２個のヘテロ原子を有する６員環などであり得る。炭素原子の数とヘテロ原子の数とを足すと、環原子の総数に等しくなる。飽和複素環式環は、不飽和炭素原子を含有しない複素環式環を指す。
「ヘテロアリール」基は、５個以上の環員を含有する芳香族環化合物であって、その環員のうちの１個以上がＮ、Ｏ、及びＳなど（ただしこれらに限定されない）のヘテロ原子である、芳香族環化合物である。Ｃ２－ヘテロアリールとして指定されたヘテロアリール基は、２個の炭素原子と３個のヘテロ原子とを有する５員環、２個の炭素原子と４個のヘテロ原子とを有する６員環などであり得る。同様に、Ｃ４－ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を有する５員環、２個のヘテロ原子を有する６員環などであり得る。炭素原子の数とヘテロ原子の数とを足すと、環原子の総数に等しくなる。ヘテロアリール基としては、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、アザベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イソオキサゾロピリジニル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、キノキサリニル基、及びキナゾリニル基などの基が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリール基」という用語は、必ずしも全ての環ではないが、少なくとも１つの環が、芳香族である、例えば、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、及び２，３－ジヒドロインドリルである、縮合環化合物を含む。
「複素環式アルキル」は、複素環で置換された１個以上の水素原子を有する、上記で定義されたアルキルを指す。複素環アルキル基の例としては、モルホリノエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
「ハロアルキル」は、１個以上の水素原子がハロゲンで置換されている、上記で定義されたアルキルを指す。低級ハロアルキル基の例としては、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３などが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロアルコキシ」は、１個以上の水素原子がハロゲンで置換されている、上記で定義されたアルコキシを指す。低級ハロアルコキシ基の例としては、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３などが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上の水素原子が－ＯＨで置換されている、上記で定義されたアルキルを指す。低級ヒドロキシアルキル基の例としては、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「任意選択的に置換された」という用語は、０、１、又はそれ以上の置換基、例えば０～２５個、０～２０個、０～１０個、又は０～５個の置換基を有する基（例えば、アルキル、炭素環、又は複素環）を指す。置換基としては、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、若しくは－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、炭素環、複素環、炭素環アルキル、又は複素環アルキルが挙げられるが、これらに限定されず、式中、各Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、炭素環、又は複素環であるか、あるいはＲａ及びＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、３～８員炭素環又は複素環を形成する。
「異性体」は、特定の立体化学又は異性体形態が具体的に示されていない限り、ある１つの構造体の全てのキラル形態、ジアステレオマー形態、又はラセミ形態を包含するように、本明細書で使用される。そのような化合物は、任意の濃縮度で、描写から明らかなように、任意の又は全ての不斉原子で濃縮又は分解された光学異性体であり得る。ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物の両方、並びに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマー又はジアステレオマーパートナーを実質的に含まないように合成することができ、これらは全て、本開示の特定の実施形態の範囲内である。キラル中心の存在から生じる異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる、一対の、重ね合わせられない異性体を含む。純粋な化合物の単一のエナンチオマーは、光学的に活性である（すなわち、それらは、平面偏光の平面を回転させることができ、Ｒ又はＳと呼ばれる）。
「単離された光学異性体」は、同じ式の対応する光学異性体から実質的に精製された化合物を意味する。例えば、単離された異性体は、少なくとも約８０％、少なくとも８０％、又は少なくとも８５％の純度であり得る。他の実施形態では、単離された異性体は、少なくとも９０重量％の純度、少なくとも９８重量％の純度、又は少なくとも９９重量％の純度である。
「実質的にエナンチオマー的又はジアステレオマー的に」純粋であるとは、少なくとも約８０％、より具体的には８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、又は９９．９％を超える、他方のエナンチオマー又はジアステレオマーに対する、１つのエナンチオマーのエナンチオマー又はジアステレオマー濃縮のレベルを意味する。
「ラセミ体」及び「ラセミ混合物」という用語は、２つのエナンチオマーの等しい混合物を指す。ラセミ体は、光学的に活性ではない（すなわち、その構成エナンチオマーが互いに相殺するため、いずれの方向にも平面偏光を回転させない）ため、「（±）」とラベル付けされる。
「水和物」は、水分子と組み合わせて存在する化合物である。その組み合わせは、一水和物又は二水和物などの化学量論量の水を含むか、又はランダムな量で水を含み得る。本明細書で使用されるとき、「水和物」は、固体形態を指す。すなわち、水溶液中の化合物は、水和され得る一方で、その用語が本明細書で使用されるような水和物ではない。
「溶媒和物」は、水以外の溶媒が存在するという点を除き、水和物と同様である。例えば、メタノール又はエタノールは、「アルコール酸」を形成することができ、これは再び化学量論的又は非化学量論的であり得る。本明細書で使用されるとき、「溶媒和物」は、固体形態を指す。すなわち、溶媒溶液中の化合物は、溶媒和され得るが、その用語が本明細書で使用されるような溶媒和物ではない。
「同位体」とは、プロトンの数は同じであるが中性子の数が異なる原子を指し、式（Ｉ）の化合物の同位体は、１つ以上の原子がその原子の同位体で置き換えられている任意のそのような化合物を含む。例えば、炭素１２（最も一般的な形態の炭素）は、６つの陽子及び６つの中性子を有するが、炭素１３は６つの陽子及び７つの中性子を有し、炭素１４は６つの陽子及び８つの中性子を有する。水素は、２つの安定した同位体、すなわち重水素（１つの陽子及び１つの中性子）及びトリチウム（１つの陽子及び２つの中性子）を有する。フッ素はいくつかの同位体を有するが、フッ素１９が最も長寿命である。したがって、式（Ｉ）の構造を有する化合物の同位体は、１つ以上の炭素１２原子が炭素－１３及び／又は炭素－１４原子で置き換えられている式（Ｉ）の化合物、１つ以上の水素原子が重水素及び／又はトリチウムで置き換えられている式（Ｉ）の化合物、及び／又は１つ以上フッ素原子がフッ素－１９で置き換えられている式（Ｉ）の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
「塩」は、概して、イオン形態の、対イオンと組み合わせた、例えばカルボン酸又はアミンなどの有機化合物を指す。例えば、それらのアニオン形態の酸とカチオンとの間に形成される塩は、「酸付加塩」と称される。逆に、カチオン性形態の塩基とアニオンとの間に形成される塩は、「塩基付加塩」と称される。
「医薬的に許容される」という用語は、ヒトの摂取について承認されており、概して非毒性である薬剤を指す。例えば、「医薬的に許容される塩」という用語は、非毒性の無機酸若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を指す（例えば、Ｌｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｂａｓｉｃ Ｄｒｕｇｓ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，３３，２０１－２１７，１９８６を参照）（同文献は、参照により本明細書に組み込まれる）。
本開示の化合物の医薬的に許容される塩基付加塩は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、及び遷移金属塩などを含む金属塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、及び亜鉛塩などを含む。医薬的に許容される塩基付加塩としては、塩基性アミンから作製される有機塩が挙げられ、例えば、Ｎ，Ｎ’ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、及びプロカインなどが挙げられる。
医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製され得る。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸クラスから選択することができ、その例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４－ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、馬尿酸、マロン酸、シュウ酸、エンボニック（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、βヒドロキシ酪酸、サリチル酸、－ガラクタール酸、及びガラクツロン酸が挙げられる。
医薬的に許容されない塩は概して医薬品として有用ではないが、そのような塩は、例えば、本明細書に記載の化合物の合成における中間体として、例えば、再結晶によるそれらの精製において有用であり得る。
特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の化合物、又はその医薬的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩を、少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに含む、医薬組成物を提供する。例えば、活性化合物は、通常、担体と混合されるか、又は担体によって希釈されるか、又はアンプル、カプセル、サシェ、紙、若しくは他の容器の形態であり得る担体内に封入される。活性化合物が担体と混合される場合、又は担体が希釈剤として機能する場合、それは、活性化合物のビヒクル、賦形剤、又は媒体として機能する固体、半固体、又は液体材料であり得る。活性化合物は、例えばサシェに含有される粒状固体担体に吸着され得る。好適な担体のいくつかの例としては、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ひまし油、ピーナツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、ショ糖、デキストリン、炭酸マグネシウム、砂糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、又は、セルロース、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリドの低級アルキルエーテル、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、並びにポリビニルピロリドンがある。同様に、担体又は希釈剤としては、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの、当該技術分野で既知の任意の持続的放出材料を挙げることができ、これらは単独で又はワックスと混合されて用いることができる。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載の化合物、又はその医薬的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、ホモログ、若しくは塩のうちの１つ以上を含有し、医薬的に許容される担体（他の添加剤を含み得る）とともに製剤化された組成物であって、哺乳動物における疾患の治療のための治療レジメンの一部として、政府規制機関の承認を受けて製造又は販売される組成物を指す。医薬的組成物は、例えば、単位剤形での経口投与用（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ジェルキャップ、又はシロップとして）、局所投与用（例えば、クリーム、ジェル、ローション、又は軟膏として）、静脈内投与用（例えば、微粒子塞栓を含まない滅菌溶液及び静脈内使用に適した溶媒系中）、又は本明細書に記載の任意の他の製剤に製剤化され得る。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）及び米国薬局方：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ３６ ＮＦ３１）（２０１３年発行）に記載されている。
他の実施形態では、本開示の化合物を医薬的に許容される担体又は希釈剤を用いて製剤化することを含む、本明細書に記載の化合物の組成物を作製する方法が提供される。いくつかの実施形態では、医薬的に許容される担体又は希釈剤は、経口投与に好適である。いくつかのそのような実施形態では、本方法は、組成物を錠剤又はカプセルに製剤化する工程を更に含み得る。他の実施形態では、医薬的に許容される担体又は希釈剤は、非経口投与に好適である。いくつかのそのような実施形態では、本方法は、組成物を凍結乾燥して、凍結乾燥調製物を形成する工程を更に含む。
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される担体」という用語は、開示された化合物、又はその医薬的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、ホモログ、若しくは塩以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁又は溶解させることができる担体）であって、患者において非毒性及び非炎症性の特性を有する成分を指す。賦形剤としては、例えば、粘着防止剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング、圧縮助剤、崩壊剤、染料（色素）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、皮膜形成剤若しくは皮膜コーティング、香味剤、香料、滑剤（流動性促進剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤若しくは分散剤、甘味料、又は水和水を挙げることができる。例示的な賦形剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（butylated hydroxytoluene、ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、α化でんぷん、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、でんぷんグリコール酸ナトリウム、ソルビトール、でんぷん（コーンスターチ）、ステアリン酸、ショ糖、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。
製剤は、活性化合物に悪影響を及ぼす形で反応しない補助剤と混合することができる。そのような添加剤としては、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液及び／若しくは着色物質、保存剤、甘味剤、又は香味剤を挙げることができる。必要に応じて、組成物を滅菌することもできる。
投与経路は、本開示の活性化合物を、経口、経鼻、肺、頬、皮下（subdermal）、皮内、経皮、又は非経口、例えば、直腸、デポ、皮下（subcutaneous）、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、点眼液、若しくは軟膏などの適切な又は所望の作用部位に効果的に輸送する任意の経路であり得るが、経口経路が好ましい。
剤形は、１日１回、又は１日２回以上、例えば１日２回若しくは３回投与され得る。代替的に、剤形は、処方医師が推奨できると判断した場合、１日１回よりも少ない頻度で、例えば、２日に１回又は週１回投与され得る。投与レジメンには、例えば、治療される適応症に必要又は有用な程度の用量設定が含まれ、したがって患者の体が治療に適合することを可能にし、かつ／又は治療に関連する望ましくない副作用を最小限に抑えるか、若しくは回避することができる。他の剤形としては、遅延式又は制御式放出形態が挙げられる。好適な投与レジメン及び／又は形態には、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの最新版に記載されているものが含まれる。
本明細書で使用される場合、「投与すること」又は「投与」という用語は、（例えば）経口、非経口（例えば、静脈内）、若しくは局所投与を含む、任意の許容される手段又は経路によって、対象に、化合物、それを含む医薬組成物を提供することを指す。
本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、疾患又は病的状態の兆候又は症状を改善する介入を指す。本明細書で使用される場合、疾患、病的状態又は症状に関する「治療」、「治療する」及び「治療すること」という用語はまた、その治療の任意の観察可能な有益な効果も指す。有益な効果は、例えば、影響を受けやすい対象における疾患の臨床症状の発症の遅延、疾患のいくつか又は全ての臨床症状の重篤性の低減、疾患のより遅い進行、疾患の再発の数の低減、対象の全体的な健康若しくはウェルビーイングの改善、あるいは特定の疾患に特異的な当該技術分野で周知の他のパラメータによって証明され得る。予防的治療は、症状が発症進行するリスクを減少させる目的で、疾患の兆候を示していないか、又は早期の兆候のみを示す対象に投与される治療である。治療的治療は、疾患の兆候及び症状が発症進行した後に対象に投与される治療である。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）を指す。本明細書に記載の方法に従って治療される対象は、脱髄、髄鞘形成不足、又は髄鞘の発達不全を伴う神経変性疾患と診断された対象、例えば、多発性硬化症若しくは脳性麻痺と診断された対象、又はその状態を発症するリスクのある対象であり得る。診断は、当該技術分野で既知の任意の方法又は技術によって実施され得る。当業者は、本開示に従って治療される対象が、疾患又は状態に関連する１つ以上のリスク因子の存在によって、リスクのあるものとして、標準試験に供されてもよく、又は検査なしで特定されてもよいということを理解するであろう。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、ある特定の薬剤の量であって、その薬剤で治療される対象において所望の効果を達成するのに十分な量を指す。理想的には、薬剤の有効量は、対象において実質的な毒性を引き起こすことなく、疾患を阻害又は治療するのに十分な量である。薬剤の有効量は、治療される対象、苦痛の深刻さ、及び医薬組成物の投与方法に応じて変化する。開示された化合物の、対象において所望の効果を達成するのに十分な有効量を決定する方法は、本開示に照らして当業者によって理解されるであろう。
本明細書で使用される場合、「調節する（modulate）」又は「調節すること（modulating）」という用語は、１つ以上のプロテインキナーゼの活性を増加又は減少させる能力を指す。したがって、本発明の化合物は、プロテインキナーゼを本明細書に記載の化合物又は組成物のうちのいずれか１つ以上と接触させることによって、プロテインキナーゼを調節する方法で使用することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、１つ以上のプロテインキナーゼの阻害剤として作用することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、１つ以上のプロテインキナーゼの活性を刺激するように作用することができる。更なる実施形態では、本発明の化合物は、調節量の本明細書に記載の化合物を投与することによって、受容体の調節を必要とする個体におけるプロテインキナーゼの活性を調節するために使用することができる。
本明細書で使用される場合、「ＢＴＫ媒介性（BTK-mediated）」若しくは「ＢＴＫ調節（BTK-modulated）」若しくは「ＢＴＫ依存性（BTK-dependent）」疾患又は障害という用語は、ＢＴＫ又はその変異体が役割を果たすことが知られている任意の疾患又は他の有害な状態を意味する。したがって、本出願の別の実施形態は、ＢＴＫ若しくはその変異体が役割を果たすことが知られている１つ以上の疾患の治療すること又はその重症度を軽減することに関する。具体的には、本出願は、増殖性疾患又は自己免疫疾患から選択される疾患又は状態を治療するか、あるいはその重症度を軽減する方法であって、当該疾患又は状態の治療、あるいはその重症度の軽減を必要とする患者に、本出願による式（Ｉ）の化合物又は組成物を投与することを含む、方法に関する。
化合物
式（Ｉ）：
Figure 2024504602000004
［式中、
Figure 2024504602000005
ＲＢは、－Ｈ又は－Ｍｅであり、
ＲＣは、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ≡ＣＨ、又は－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３であり、
ＲＡは、
Figure 2024504602000006
であり、式中、
ＲＡ１は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、又は－ＣＮであり、
ＲＡ２は、－Ｈ又は－Ｆである］の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体若しくは同位体が本明細書に開示される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＡ）：
Figure 2024504602000007
の化合物を有する。
他の実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ａ－（Ｓ）又は式Ｉ－Ａ－（Ｒ）：
Figure 2024504602000008
の構造を有する。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＢ）：
Figure 2024504602000009
の構造を有する。
他の実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ｂ－（Ｓ）又は式Ｉ－Ｂ－（Ｒ）：
Figure 2024504602000010
の構造を有する。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＣ）：
Figure 2024504602000011
の構造を有する。
他の実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ｃ－（Ｓ）又は式Ｉ－Ｃ－（Ｒ）：
Figure 2024504602000012
の構造を有する。
更に他の実施形態では、化合物は、式１－Ｃ－（１Ｒ，３Ｓ）、式１－Ｃ－（１Ｓ，３Ｒ）、式１－Ｃ－（１Ｒ，３Ｒ）又は式１－Ｃ－（１Ｓ，３Ｓ）：
Figure 2024504602000013
の構造を有する。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＤ）：
Figure 2024504602000014
の構造を有する。
他の実施形態では、化合物は、式１－Ｄ－（１Ｒ，３Ｓ）、式１－Ｄ－（１Ｓ，３Ｒ）、式１－Ｄ－（１Ｒ，３Ｒ）又は式１－Ｄ－（１Ｓ，３Ｓ）：
Figure 2024504602000015
の構造を有する。
いくつかの実施形態では、ＲＢは、Ｈである。他の実施形態では、ＲＢは、Ｍｅである。
いくつかの実施形態では、ＲＣは、－ＣＨ＝ＣＨ２である。他の実施形態では、ＲＣは、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３である。他の実施形態では、ＲＣは、－Ｃ≡ＣＨである。他の実施形態では、ＲＣは、－ＣＨ＝ＣＨ２又は－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１は、－Ｆである。他の実施形態では、ＲＡ１は、－Ｃｌである。他の実施形態では、ＲＡ１は、－ＣＨ３である。他の実施形態では、ＲＡ１は、－ＣＮである。他の実施形態では、ＲＡ１は、－Ｆ又は－Ｃｌである。他の実施形態では、ＲＡ１は、－Ｆ、－Ｃｌ又は－ＣＮである。他の実施形態では、ＲＡ１は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ２は、－Ｈである。他の実施形態では、ＲＡ２は、－Ｆである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１は、－Ｃｌ又は－ＣＮであり、ＲＣは、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡ１は、－Ｃｌである。ＲＡ２は、－Ｈであり、ＲＣは、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡ１は、－ＣＮであり、ＲＡ２は、－Ｆであり、ＲＣは、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の構造を有する化合物の塩である。他の実施形態では、塩は、医薬的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の構造を有する化合物の溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の構造を有する化合物の水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の構造を有する化合物の異性体である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の構造を有する化合物の互変異性体である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の構造を有する化合物の同位体である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物は、異性体の混合物として存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物は、異性体の５０／５０混合物として存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物は、一方の異性体が他方の異性体よりも多い量で存在する異性体の混合物として存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物は、ラセミ混合物として存在する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物は、単一の異性体として存在する。いくつかの実施形態では、異性体は、シス異性体である。いくつかの実施形態では、異性体は、トランス異性体である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物は、単一のエナンチオマーとして存在する。いくつかの実施形態では、異性体は、エナンチオマーである。いくつかの実施形態では、異性体は、（１Ｒ，３Ｓ）異性体である。いくつかの実施形態では、異性体は、（１Ｒ，３Ｒ）異性体である。いくつかの実施形態では、異性体は、（１Ｓ，３Ｓ）異性体である。いくつかの実施形態では、異性体は、（１Ｓ，３Ｒ）異性体である。
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物も本明細書に提供される。
プロテインキナーゼを阻害する方法であって、プロテインキナーゼを、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは医薬組成物と接触させることを含む、方法が更に本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼはＢＴＫである。
ＢＴＫ依存性状態を治療するための方法であって、ＢＴＫ依存性状態の治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは医薬組成物を投与することを含む、方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、又は血栓塞栓性疾患である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、シェーグレン症候群、又は全身性エリテマトーデスである。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は、蕁麻疹である。
医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは医薬組成物の使用も本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、医薬品は、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、又は血栓塞栓性疾患の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、シェーグレン症候群、又は全身性エリテマトーデスである。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は、蕁麻疹である。
一実施形態では、表１の化合物の構造を有する、式（ＩＡ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
Figure 2024504602000016
別の実施形態では、表２の化合物の構造を有する、式（ＩＢ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
Figure 2024504602000020
更に別の実施形態では、表３の化合物の構造を有する、式（ＩＣ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
Figure 2024504602000023
更に別の実施形態では、表４の化合物の構造を有する、式（ＩＤ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体が提供される。
Figure 2024504602000029
更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩である。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物である。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の水和物である。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の異性体である。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の互変異性体である。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のラセミ体である。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の同位体形態である。
更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物である。
疾患
プロテインキナーゼを阻害する方法であって、プロテインキナーゼを、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは医薬組成物と接触させることを含む、方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼはＢＴＫである。
ＢＴＫ依存性状態を治療するための方法であって、ＢＴＫ依存性状態の治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは医薬組成物を投与することを含む、方法も本明細書に記載される。
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、又は血栓塞栓性疾患である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、シェーグレン症候群、又は全身性エリテマトーデスである。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は、蕁麻疹である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、がんである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、自己免疫疾患である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、炎症性疾患である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、血栓塞栓性疾患である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、多発性硬化症である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、関節リウマチである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、乾癬である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、シェーグレン症候群である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、全身性エリテマトーデスである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ依存性状態は、蕁麻疹である。
いくつかの実施形態では、医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは医薬組成物の使用である。いくつかの実施形態では、医薬品は、がんの治療のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬品は、自己免疫疾患の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬品は、炎症性疾患の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬品は、血栓塞栓性疾患の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬品は、多発性硬化症の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬品は、関節リウマチの治療のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬品は、乾癬の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬品は、シェーグレン症候群の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬品は、全身性エリテマトーデスの治療のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬品は、蕁麻疹の治療のためのものである。
したがって、ＢＴＫ活性の阻害は、ＳＬＥ、関節リウマチ、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（idiopathic thrombocytopenic purpura、ＩＴＰ）、筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症（multiple sclerosis、ＭＳ）、移植拒絶反応、Ｉ型糖尿病、膜性腎炎、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷及び温暖凝集素症、エヴァンス症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢神経障害（例えば、ギラン・バレー症候群）、尋常性天疱瘡、並びに喘息を含むがこれらに限定されない、アレルギー性障害及び／又は自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の治療に有用であり得る。
加えて、ＢＴＫは、特定のＢ細胞がんにおけるＢ細胞生存の制御において役割を果たすことが報告されている。例えば、ＢＴＫは、ＢＣＲ－Ａｂｌ陽性Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病細胞の生存にとって重要であることが示されている。したがって、ＢＴＫ活性の阻害は、Ｂ細胞リンパ腫及び白血病の治療に有用であり得る。
本明細書に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、若しくは互変異性体は、任意選択でコルチコステロイド剤、非コルチコステロイド剤、免疫抑制剤、及び／又は抗炎症剤と組み合わせて、上に列挙した疾患の治療に有用であり得る。一実施形態では、免疫抑制剤は、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、シクロホスファミド、タクロリムス、マイコフェノールモフェチル、メトトレキセート、ダプソン、スルファサラジン、アザチオプリン、抗ＣＤ２０剤（リツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、若しくはベルツズマブ、又はそのバイオシミラーバージョンなど）、抗ＴＮＦアルファ剤（エンタネルセプト（entanercept）、インフリキシマブ、ゴリルマブ、アダリムマブ、若しくはセルトリズマブペゴル、又はそのバイオシミラーバージョンなど）、配位子又はその受容体に対する抗ＩＬ６剤（トシリズマブ、サリルマブ、オロキズマブ、エルシルマブ、又はシルツキシマブなど）、配位子又はその受容体に対する抗ＩＬ１７剤（セクキヌマブ、ウステキヌマブ、ブロダルマブ、又はイセキズマブなど）、配位子又はその受容体に対する抗ＩＬ１剤（リロナセプト、カナキヌマブ、又はアナキンラなど）、配位子又はその受容体に対する抗ＩＬ２剤（バシリキシマブ又はダクリズマブなど）、アレファセプトなどの抗ＣＤ２剤、ムロモナブ－ｃｄ３などの抗ＣＤ３剤、アバタセプト又はベラタセプトなどの抗ＣＤ８０／８６剤、フィンゴリモドなどの抗スフィンゴシン－１－リン酸受容体剤、エクリズマブなどの抗Ｃ５剤、ナタリズマブなどの抗インテグリンアルファ４剤、ベドリズマブなどの抗α４β７剤、シロリムス又はエベロリムスなどの抗ｍＴＯＲ剤、タクロリムスなどの抗カルシニューリン剤、並びに抗ＢＡＦＦ／ＢｌｙＳ剤（ベリムマブ、ＶＡＹ７３６、又はブリシビモドなど）、レフルノミド、及びテリフルノミドから選択される。好ましくは、免疫抑制剤は、リツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、若しくはベルツズマブ、又はそのバイオシミラーバージョンである。
化合物の合成
式（Ｉ）の構造を有する化合物は、当業者に既知の標準的な合成技術を使用して合成することができる。例えば、本開示の化合物は、スキーム１～１７に記載の全般的な合成手順を使用して合成することができる。
全般スキーム１に従って、３－アミノ保護シクロヘキサン－１－オン（ｉ）から出発して、まず、ＴＨＦ中のＬＤＡなどの強塩基及びＮ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）を使用してケトンをエノールトリフレート（ｉｉ）に変換することによって、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の構造を有する化合物を合成することができる。異性体ビニルボロン酸エステル（ｉｉｉ）への変換は、化合物（ｉｉ）を、ビス（ピナコレート）ジボロン及びパラジウム触媒、例えば、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）と反応させることによって達成することができる。中間体（ｉｖ）は、ハロゲン化アリールとビニルボロン酸エステル（ｉｉｉ）との間のパラジウム触媒クロスカップリングを使用して形成することができる。生成物（ｉｖ）を脱保護してアミン塩（ｖ）を得ることができ、これをＨＡＴＵ及び第三級アミン塩基などのアミド結合形成のための標準的な手順を使用してアシル化することができる。代替的に、中間体（ｉｖ）の芳香族環を更に官能基化して中間体（ｖｉｉ）を得ることができ、これを上記のプロトコルを使用して最終標的（ｉｘ）に合成することができる。場合によっては、キラルクロマトグラフィーを用いて最終標的を精製して、所望の化合物の単一異性体を得る。
Figure 2024504602000031
より詳細な手順を以下に概説する。
Ｉ保護された３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－アミン
スキーム２に示すように、アミン保護３－アミノシクロヘキサン－１－オンを１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミドと反応させて５－アミノ保護シクロヘキサ－１－エン－１－イルトリフレートを得て、次いでこれを４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロランと反応させることによってアミノ保護３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－アミンに変換する。
Figure 2024504602000032
ＩＩ ＲＡ１がＨ又はＣｌであり、ＲＡ２がＨ又はＦであり、ＲＢがＨである、式（ＩＡ）の化合物（経路１）
Figure 2024504602000033
４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロ安息香酸（ＲＡ２はＨである）又は４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－６－ニトロ安息香酸（ＲＡ２はＦである）は、イソ－プロペニルマグネシウムブロミドとの反応によってインドールに変換される。酸基をアミド化し、次いで４－ブロモインドールを３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－アミンとカップリングさせる。ＲＡ１は、任意選択的に、ＮＣＳなどの塩素化剤との反応によってＨからＣｌに変換される。スキーム３に従って、任意のアミン保護基を適宜除去し、アミンをＲＣ－ＣＯＯＨと反応させて、式（ＩＡ）の最終化合物を得る。
Figure 2024504602000034
ＩＩＩ ＲＡ１がＨ又はＣｌであり、ＲＡ２がＨ又はＦであり、ＲＢがＨである、式（ＩＡ）の化合物（経路２）
代替の合成では、１，４－ジブロモ－２－フルオロベンゼン（ＲＡ２はＨである）又は１，４－ジブロモ－２，３－ジフルオロベンゼン（ＲＡ２はＦである）は、６位でアミノ化され、５位でヨウ素化される。プロピンとの反応により、ヨードをプロピニル誘導体に変換し、次いでこれを環化してインドールを得る。７－ブロモをカルボキシに変換し、次いでアミドに変換する。次いで、経路１と同様に、４－ブロモインドールを３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－アミンとカップリングさせた。スキーム４に従って、ＲＡ１を、任意選択的に、ＮＣＳなどの適切な塩素化剤との反応によってＨからＣｌに変換し、任意の保護基を適宜除去し、アミンをＲＣ－ＣＯＯＨと反応させて、式（ＩＡ）の最終化合物を得る。
Figure 2024504602000035
ＩＶ ＲＡ１がＭｅであり、ＲＡ２がＨ又はＦであり、ＲＢがＨである、式Ｉ－Ａ－（Ｓ）又は式Ｉ－Ｂ－（Ｓ）の化合物。
Figure 2024504602000036
アミン保護された（Ｓ）－３－アミノシクロヘキサン－１－オンを、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドＮＡＨＭＤＳの存在下で、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミドと反応させて、３－及び５－アミン保護シクロヘキセニルトリフレート異性体の混合物を得る。これらを活性化し、４－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル（ＲＡ２はＨである）又は４－ブロモ－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル（ＲＡ２はＦである）とカップリングさせる。スキーム５に従って、次いでニトリル基をアミドに変換し、必要に応じて任意の保護基を除去した後、アミンをＲＣ－ＣＯＯＨと反応させて、最終化合物の混合物を得る。キラルクロマトグラフィーにより、個々の異性体が得られる。
Figure 2024504602000037
Ｖ ＲＡ１がＭｅであり、ＲＡ２がＨ又はＦであり、ＲＢがＨである、式Ｉ－Ａ－（Ｒ）又は式Ｉ－Ｂ－（Ｒ）の化合物。
Figure 2024504602000038
アミン保護（Ｒ）－３－アミノシクロヘキサン－１－オンからアミン保護（Ｓ）－３－アミノシクロヘキサン－１－オンの代わりに出発して、上記及びスキーム５に記載されるように、式Ｉ－Ａ－（Ｒ）又は式Ｉ－Ｂ－（Ｒ）の化合物は、式Ｉ－Ａ－（Ｓ）又は式Ｉ－Ｂ－（Ｓ）の化合物と同様の方法で調製される。
Figure 2024504602000039
ＶＩ ＲＡ１がＭｅであり、ＲＡ２がＨ又はＦであり、ＲＢがＭｅである、式Ｉ－Ａ－（Ｓ）又は式Ｉ－Ｂ－（Ｓ）の化合物。
Figure 2024504602000040
上記のように、活性化されたＳ－アミン保護シクロヘキセンを、保護された４－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル（ＲＡ２はＨである）又は４－ブロモ－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル（ＲＡ２はＦである）とカップリングさせる。メチル化後、インドールを脱保護し、ニトリル基をアミドに変換する。スキーム７に従って、必要に応じて保護基を除去した後、アミンをＲＣ－ＣＯＯＨと反応させて、最終化合物の混合物を得る。キラルクロマトグラフィーにより、個々の異性体が得られる。
Figure 2024504602000041
ＶＩＩ ＲＡ１がＭｅであり、ＲＡ２がＨ又はＦであり、ＲＢがＭｅである、式Ｉ－Ａ－（Ｒ）又は式Ｉ－Ｂ－（Ｒ）の化合物。
Figure 2024504602000042
ＲＢがＭｅである、式Ｉ－Ａ－（Ｒ）又は式Ｉ－Ｂ－（Ｒ）の化合物は、（Ｒ）異性体を（Ｓ）の代わりに出発して、上記及びスキーム７に記載されているように、ＲＢがＭｅである、式Ｉ－Ａ－（Ｓ）又は式Ｉ－Ｂ－（Ｓ）の化合物と同様の方法で調製される。
Figure 2024504602000043
ＶＩＩＩ式Ｉ－Ｃの化合物
式Ｉ－Ｃの化合物は、以下に示されるスキーム９に従って調製される。３－アミノ保護シクロヘキサン－１－オンをフェニルトリフルイミドで処理して３－ＯＴｆシクロヘキセン－１－アミンを得て、次いでこれを活性化し、ＲＡブロミドとカップリングさせる。シクロヘキセンをシクロヘキサンに還元し、アミン保護基を除去し、ＲＣ酸で処理することによってＲＣを導入する。
Figure 2024504602000044
スキーム１０に従って、アミン保護３－ＲＡ－シクロヘキサン－１－アミンを適切な薬剤で処理することによって、ＲＡ１基（例えば、ハロゲン、ＣＮ）の導入を行って、３－置換インドールを得ることができる。
Figure 2024504602000045
スキーム１１に示す代替経路では、活性化されたアミノ保護シクロヘキセンをＲＡブロミドとカップリングさせ、続いて還元してシクロヘキサンとし、アミン脱保護し、ＲＣアミドを形成することができる。
Figure 2024504602000046
式Ｉ－Ｃの化合物は、スキーム１２に従って、超臨界流体クロマトグラフィー（supercritical fluid chromatography、ＳＦＣ）、キラルＨＰＬＣなどの典型的な分離技術によって個々の異性体に分離することができる。
Figure 2024504602000047
ＩＸ式Ｉ－Ｄの化合物
式Ｉ－Ｄの化合物は、以下に示されるスキーム１３に従って調製される。３－アミノ保護シクロペンタン－１－オンをフェニルトリフルイミドで処理して３－ＯＴｆシクロペンテン－１－アミンを得て、次いでこれを活性化し、ＲＡブロミドとカップリングさせる。シクロヘキセンをシクロヘキサンに還元し、アミン保護基を除去し、ＲＣ酸で処理することによってＲＣを導入する。
Figure 2024504602000048
スキーム１４に従って、アミン保護３－ＲＡ－シクロヘキサン－１－アミンを適切な薬剤で処理することによって、ＲＡ１基（例えば、ハロゲン、ＣＮ）の導入を行って、３－置換インドールを得ることができる。
Figure 2024504602000049
スキーム１５に示す代替経路では、活性化されたアミノ保護シクロペンテンをＲＡブロミドとカップリングさせ、続いて還元してシクロペンタンとし、アミン脱保護し、ＲＣアミドを形成することができる。
Figure 2024504602000050
インドール環への７－カルボキサミド官能基の導入は、例えば、Ｐａｒｋｉｎ触媒（［ＰｔＨ｛（ＰＭｅ２Ｏ）２Ｈ｝（ＰＭｅ２ＯＨ）］）での処理によるニトリル基の変換によって達成することができる。ＲＢのＨからメチルへの変換は、ヨウ化メチルなどのメチル化剤で処理することによって行うことができ、スキーム１６を参照されたい。
Figure 2024504602000051
式Ｉ－Ｃの化合物は、スキーム１７に従って、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）、キラルＨＰＬＣなどの典型的な分離技術によって個々の異性体に分離することができる。
Figure 2024504602000052
本明細書に記載の反応、プロセス、及び合成方法は、以下の実験セクションに記載されている特定の条件に限定されず、むしろ、この分野における当業者へのガイドとして意図される。例えば、反応は、必要な変換を実施するため、任意の好適な溶媒又は他の試薬内で実施され得る。概して、好適な溶媒は、プロトン性又は非プロトン性溶媒であり、反応が実行される温度（すなわち、凍結から沸騰温度までの範囲であり得る温度）で、反応物、中間体、又は生成物と、実質的に非反応性である。所与の反応は、１つの溶媒又は２つ以上の溶媒の混合物中で実施され得る。特定の反応に応じて、反応後の特定の作業に好適な溶媒を用いることができる。
特に指示がない限り、質量分析（mass spectroscopy、ＭＳ）、液体クロマトグラフィー質量分析（liquid chromatography-mass spectroscopy、ＬＣＭＳ）、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法が用いられる。化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ（２０１３）に記載されているものなどの、標準的な有機化学技術を使用して調製される。本明細書に記載の合成変換の代替的な反応条件、例えば多様な溶媒、多様な反応温度、多様な反応時間、並びに異なる化学試薬及び異なる他の反応条件などが用いられ得る。必要に応じて、適切な保護基の使用が必要とされ得る。そのような基の組み込み及び切断は、Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ．（２００６）に記載されている標準的な方法を使用して実行され得る。全ての出発材料及び試薬は市販されているか、又は容易に調製されるものである。
以下の実施例は、例示目的のみのために提供され、本願で提供される特許請求の範囲を限定するものではない。本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され説明されてきたが、そのような実施形態が例としてのみ提供されているということは、当業者には明らかであろう。当業者は、本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更、及び置換を思いつくであろう。本明細書に記載の本発明の実施形態の様々な代替物が、本発明を実施する際に用いられ得るということを理解されたい。後述の請求項は、本発明の範囲を定義し、これらの請求項の範囲内の方法及び構造、並びにそれらの均等物をそれによってカバーすることが意図される。
実施例１
ラセミ体の４－（５－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物１－Ａ－（ｒａｃ））
（Ｓ）－４－（５－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物１－Ａ－（Ｓ））
及び
（Ｒ）－４－（５－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物１－Ａ－（Ｒ））の合成
Figure 2024504602000053
工程１：４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸
Figure 2024504602000054
メカニカルスターラー、温度計、滴下漏斗、及びバブラーを備えた５Ｌの４つ口フラスコに、ＴＨＦ（１．１Ｌ）、続いて４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロ安息香酸（１００．０ｇ、０．３７９モル、１．０当量）を入れた。得られた溶液をＮ２で５分間フラッシュし、ＥｔＯＨ－ドライアイス浴中で－７０℃未満に冷却した。臭化イソプロペニルマグネシウム溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３．０３Ｌ、１．５２モル、４．０当量）を、添加の間、内部温度が－６５℃未満に維持されるようにしながら滴下した。その後、反応混合物を－７０℃で更に２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）、続いてクエン酸水溶液（１Ｌ、２０重量％）を添加して反応をクエンチした。冷却浴を取り外し、反応物を０℃超に加温した。ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。得られた黄色の残留物をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）に再溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を室温（２０℃）で１６時間、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で粉砕した。生成物を真空濾過によって収集し、低温のＤＣＭ（２０ｍＬ）ですすぎ、ＩＲランプ下で乾燥させた。４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸を黄褐色の固体（３８．０ｇ、０．１４０モル、収率３７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．１５（ｍ，３Ｈ）．
工程２：４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸アミド
Figure 2024504602000055
４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸（８７．５ｇ、０．３２２モル、１．０当量）のＤＭＦ（４４０ｍＬ）溶液を、氷水浴中で０～５℃に冷却した。ＮＨ４Ｃｌ（３４．４ｇ、０．６４４モル、２．０当量）を一度に添加し、続いてｉＰｒ２ＮＥｔ（１２４．８ｇ、０．９６６モル、３．０当量）を添加した。得られた溶液に、固体ＨＡＴＵ（１４６．８ｇ、０．３８６モル、１．２当量）を１０分かけて少量ずつ添加した。反応は穏やかに発熱し、添加の間、内部温度を１５℃未満に維持した。その後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で更に２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析により、反応の完了が示された。褐色がかった反応溶液を５Ｌフラスコに移し、氷冷水（約３Ｌ）をゆっくりと添加した。得られた黄褐色の沈殿物を真空濾過によって収集し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）に再溶解し、これをブラインで更に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との混合物で室温にて１時間粉砕して、乾燥後に４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸アミドを黄褐色の粉末として得た（７３．２ｇ、０．２７０モル、収率８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３：５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート。
Figure 2024504602000056
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（３－オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．００ｇ、９３．７６ｍｍｏｌ）及び１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（４３．５５ｇ、１２１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、１０３ｍＬ、２０６ｍｍｏｌ）を－７８℃でＮ２下で添加した。添加後、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。石油エーテル中の酢酸エチル（０から１０％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、黄色油状の５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（３０．０ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．８３－５．７１（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．８５（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．１９（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
工程４：（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000057
ジオキサン（３００ｍＬ）中の５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（３０．００ｇ、８６．８７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２２ｇ、８６．８７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２５．５８ｇ、２６０．６２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．１８ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素を５回バックフィルした。反応混合物を窒素下１００℃で２時間攪拌した。冷却した反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られた残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から１５％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６１－６．４９（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，１２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋（Ｃ１７Ｈ３０ＢＮＯ４）に対する計算値２２４．２４実測値：２２４．１５．
工程５：（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000058
ジオキサン（８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．５６ｇ、２０．２９ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（５ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．６５ｇ、５５．３３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６７５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素を５回バックフィルした。反応混合物を窒素下９０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から４５％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．３６（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．８４－５．７７（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．５６（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２４（ｍ，７Ｈ），１．９３－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３）に対する計算値３８６．２０実測値：３８６．１５．
工程６：（３－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000059
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．０ｇ、１８．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（２．６５ｇ、１９．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から５０％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の３－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．０ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋（Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ３）に対する計算値３６６．１６，３６８．１５実測値：３６６．３０，３６８．３０．
工程７：４－（５－アミノシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024504602000060
（３－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ）及び塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、７０ｍＬ）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、黄色固体の４－（５－アミノシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（６．０ｇ、粗製）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１６Ｈ１７ＢｒＦＮ３Ｏ）に対する計算値３２２．１０，３２４．１０実測値：３２２．３５，３２４．３５．
工程８：ラセミ体の４－（５－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物１－Ａ－（ｒａｃ））
Figure 2024504602000061
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４－（５－アミノシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（６．０ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（７．６４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、ブタ－２－イン酸（１．６９ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１０．８２ｇ、８３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から５０％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の４－（５－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（３．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３２（ｓ，１Ｈ），８．６１－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．５２（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．１４－３．９３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．４７（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ２）に対する計算値３８８．１１，３９０．１１、実測値：３８８．０５，３９０．０５．
工程９：（Ｓ）－４－（５－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－４－（５－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物１－Ａ－（Ｓ）及び１－Ａ－（Ｒ））
Figure 2024504602000062
４－（５－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（３．５ｇ、９ｍｍｏｌ）を、分取ＳＦＣにより、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）；流量：７０ｍＬ／分；勾配：３０％Ｂ；カラム温度：３５℃；背圧：１００バール；２２０ｎｍで分離した。
保持時間＝３．６９分
淡黄色固体の（Ｒ）－４－（５－（ブタ－２－アミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド又は（Ｓ）－４－（５－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１．０２ｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．４８（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．１４－３．９３（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２０（ｍ，７Ｈ），２．０５－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．４５（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ２）に対する計算値３８８．１１，３９０．１１、実測値：３８８．１０，３９０．１０．
保持時間＝４．１３分
オフホワイト色の固体の（Ｓ）－４－（５－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド又は（Ｒ）－４－（５－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１．１３ｇ、４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．４７（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．１４－３．９３（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２０（ｍ，７Ｈ），２．０５－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．４５（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ２）に対する計算値３８８．１１，３９０．１１、実測値：３８８．１０，３９０．１０．
実施例２
ラセミ体４－（５－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物２－Ａ－（ｒａｃ））
（Ｓ）－４－（５－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物）２－Ａ－（Ｓ））
及び
（Ｒ）－４－（５－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物）２－Ａ－（Ｒ））の合成
Figure 2024504602000063
工程１：１，４－ジブロモ－２，３－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン
Figure 2024504602000064
濃硫酸（２００ｍＬ）中の１，４－ジブロモ－２，３－ジフルオロベンゼン（２５．０ｇ、９１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸カリウム（１１．０ｇ、１０８．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１Ｌ）に注ぎ入れ、０℃で３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、減圧乾燥させて、黄色固体の１，４－ジブロモ－２，３－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン（２７．０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ １Ｈ）．
工程２：２，５－ジブロモ－３，４－ジフルオロアニリン
Figure 2024504602000065
酢酸（２６０ｍＬ）中の１，４－ジブロモ－２，３－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン（２７．０ｇ、８５．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（４７．６ｇ、８５２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で５時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、再度濾過した。濾過ケーキを水（３００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥させて、黄色固体の２，５－ジブロモ－３，４－ジフルオロアニリン（２３．０ｇ、収率９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ １Ｈ），５．７４（ｂｒｓ，２Ｈ）．
工程３：２，５－ジブロモ－３，４－ジフルオロ－６－ヨードアニリン
Figure 2024504602000066
酢酸（２５０ｍＬ）中の２，５－ジブロモ－３，４－ジフルオロアニリン（２３．０ｇ、８０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１９．８４ｇ、８８．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過した。濾過ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥させた。粗生成物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から５％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト色の固体の２，５－ジブロモ－３，４－ジフルオロ－６－ヨードアニリン（３０．０ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．６３（ｓ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ６Ｈ２Ｂｒ２Ｆ２ＩＮ）に対する計算値４０９．７６，４１１．７５，４１３．７５実測値：４０９．７５，４１１．７５，４１３．７０．
工程４：２，５－ジブロモ－３，４－ジフルオロ－６－（プロパ－１－イン－１－イル）アニリン
Figure 2024504602000067
トリエチルアミン（３６５ｍＬ）中の２，５－ジブロモ－３，４－ジフルオロ－６－ヨードアニリン（３０．０ｇ、７２．６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．７７ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５．１２ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、プロパ－１－イン（ＴＨＦ中１Ｍ、３６４ｍＬ）を窒素下で添加した。反応混合物を密封フラスコ中５０℃で４時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から１０％）で溶出させるシリカゲルへのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の２，５－ジブロモ－３，４－ジフルオロ－６－（プロパ－１－イン－１－イル）アニリン（２０．０ｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．７９（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ９Ｈ５Ｂｒ２Ｆ２Ｎ）に対する計算値３２１．８８，３２３．８７，３２５．８７実測値：３２２．００，３２４．００，３２６．００
工程５：４，７－ジブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール
Figure 2024504602000068
アセトニトリル（４００ｍＬ）中の２，５－ジブロモ－３，４－ジフルオロ－６－（プロパ－１－イン－１－イル）アニリン（２０．０ｇ、６１．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（１．０９ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素を３回バックフィルし、その後、８５℃で５時間撹拌した。冷却した反応混合物を真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から１０％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の４，７－ジブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール（１７．０ｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７５（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ９Ｈ５Ｂｒ２Ｆ２Ｎ）に対する計算値３２１．８８，３２３．８７，３２５．８７実測値：３２１．８０，３２３．８０，３２５．８０
工程６：４，７－ジブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）－メチル）－１Ｈ－インドール
Figure 2024504602000069
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４，７－ジブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール（１０．０ｇ、３０．７７ｍｍｏｌ）中の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１．６０ｇ、４０．０１ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で添加した。この温度で１時間撹拌した後、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（７．７０ｇ、４６．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その後、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から１０％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の４，７－ジブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール（１２．３ｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．４２（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），－０．０８（ｓ，９Ｈ）．
工程７：４－ブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸
Figure 2024504602000070
ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の４，７－ジブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール（１２．３ｇ、２７．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ、１３ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）を窒素下で－７０℃で添加した。この温度で０．５時間、０℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物を－７０℃に冷却し、二酸化炭素で３０分間バブリングした。２５℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、黄色油状の４－ブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸（１１．４ｇ、粗製）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ１６Ｈ２０ＢｒＦ２ＮＯ３Ｓｉ）に対する計算値４１８．０４，４２０．０３実測値：４１７．９５，４１９．９５．
工程８：４－ブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
Figure 2024504602000071
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インドール－７－カルボン酸（１１．４ｇ、２７．１２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．１８ｇ、４０．６８ｍｍｏｌ）の 撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（１２．３８ｇ、３２．５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７．５３ｇ、１３５．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から５０％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の４－ブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（６．３ｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），－０．０６（ｓ，９Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１６Ｈ２１ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ２Ｓｉ）に対する計算値４１９．０５，４２１．０５実測値：４１９．２０，４２１．２０．
工程９：４－ブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
Figure 2024504602000072
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４－ブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（６．３ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１５０ｍＬ、１５０．２ｍｍｏｌ）、及びエタン－１，２－ジアミン（３０ｍＬ、４５０．６ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で４０時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２Ｍ塩酸でｐＨ４に酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥させて、黄色固体の４－ブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（３．５ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１０Ｈ７ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ）に対する計算値２８８．９７，２９０．９７実測値：２８８．９５，２９０．９５．
工程１０：（３－（７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000073
ジオキサン（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の４－ブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１．５ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８４ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７８ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素を５回バックフィルした。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から３０％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の（３－（７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、７６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ３）に対する計算値４０６．１９実測値：４０６．２０．
工程１１：（３－（７－カルバモイル－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000074
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（３－（７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＣＳ（９９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を３時間２５℃で撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から３５％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の（３－（７－カルバモイル－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、８３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋（Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３）に対する計算値３８４．１５，３８６．１５実測値：３８４．２０．，３８６．２０
工程１２：４－（５－アミノシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024504602000075
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（３－（７－カルバモイル－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（３ｍＬ）中４Ｍ塩化水素を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空濃縮して、黄色固体の４－（５－アミノシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（１９０ｍｇ、粗製）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ）に対する計算値３４０．０９，３４２．０９実測値：３４０．２５，３４２．２５．
工程１３：ラセミ体の４－（５－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物２－Ａ－（ｒａｃ））
Figure 2024504602000076
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（５－アミノシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－ブチン酸（３６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２７５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、０．３５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で２８％Ｂから４３％Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：１０．８８分で精製して、白色固体の４－（５－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１２０ｍｇ、６９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２）に対する計算値４０６．１１，４０８１１実測値：４０６．０５，４０８．０５．
工程１４：（Ｓ）－４－（５－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物２－Ａ－（Ｓ））及び（Ｒ）－４－（５－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物２－Ａ－（Ｒ））
Figure 2024504602000077
４－（５－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１２０ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣにより、以下の条件：カラム：（Ｒ，Ｒ）－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１－Ｋｒｏｍａｓｉｌ、２．１２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２４分で３０％Ｂから３０％Ｂ；２２０／２５４ｎｍにより分離した。
保持時間＝１７．６５４分
オフホワイト色の固体の（Ｓ）－４－（５－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド又は（Ｒ）－４－（５－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（４９．９ｍｇ、収率４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３９（ｓ，１Ｈ），８．６５－８．５０（ｍ，１Ｈ），７．９７－７．８１（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），２．４０－２．１８（ｍ，７Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．４６（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２）に対する計算値４０６．１１，４０８．１１実測値４０６．１０，４０８ １０．
保持時間＝２０．６５８分
オフホワイト色の固体の（Ｒ）－４－（５－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド又は（Ｓ）－４－（５－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（５１．２ｍｇ、４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．８２（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５０（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２）に対する計算値４０６．１１，４０８．１１実測値４０６．１０，４０８ １０．
実施例３
（Ｓ）－４－（５－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物３－Ａ－（Ｓ））
及び
（Ｓ）－４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物３－Ｂ－（Ｓ））の合成
Figure 2024504602000078
工程１：（Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート及び
（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2024504602000079
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）－（３－オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、４６．８９ｍｍｏｌ）及び１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（トリフルオルメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（２１．８ｇ、６０．９５ｍｍｏｌ）の混合物に、－７８℃でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中２Ｍ、５８．６ｍＬ、１１７．２ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（５％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の（Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート及び（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネートの混合物（１７．５ｇ、粗製）を得た。
工程２：（Ｓ）－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000080
ジオキサン（２５０ｍＬ）中の（Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート及び（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（１７．５ｇ、粗製）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１２．９ｇ、５０．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４．１４ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１４．９２ｇ、１５２．０３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素を５回バックフィルした。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（５％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の（Ｓ）－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの混合物（１５．０ｇ、粗製）を得た。
工程３：（Ｓ）－（３－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－（３－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000081
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の（Ｓ）－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル（２．５ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（７６４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（３．８８ｇ、２８．０８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素を５回バックフィルし、９０℃で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、褐色油状の（Ｓ）－（３－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－（３－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの混合物（４．０ｇ、粗製）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２）に対する計算値３８２．２０、実測値：３８２．２０．
工程４：（Ｓ）－（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔブチル及び（Ｓ）－（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000082
エタノール（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－（３－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－（３－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０ｇ、粗製）の混合物に、Ｐａｒｋｉｎ触媒（４４５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌し、放冷し、水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（４５％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の（Ｓ）－（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの混合物（２．５８ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３）に対する計算値４０２．２１、実測値：４０２．３５．
工程５：（Ｓ）－４－（５－アミノシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩及び（Ｓ）－４－（３－アミノシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024504602000083
（Ｓ）－（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５８ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）及び塩化水素（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ、２０ｍＬ）の混合物を２０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮して、黄色固体の（Ｓ）－４－（５－アミノシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩及び（Ｓ）－４－（３－アミノシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩の混合物（２．１５ｇ、粗製）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ３Ｏ）に対する計算値３０２．１６、実測値：３０２．１５．
工程６：（Ｓ）－４－（５－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物３－Ａ－（Ｓ））及び（Ｓ）－４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物３－Ｂ－（Ｓ））
Figure 2024504602000084
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（５－アミノシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩及び（Ｓ）－４－（３－アミノシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（２．１５ｇ、粗製物）の混合物に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３．６３ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）、ブタ－２－イン酸（６４２ｍｇ、７．６４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．１１ｇ、３１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ×３）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（６０％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．７ｇの混合異性体を得た。
混合物（１．７ｇ）を、以下の条件：カラム：ＧｒｅｅｎＳｅｐ Ｂａｓｉｃ、３×１５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）；流量：８０ｍＬ／分；勾配：４０％Ｂ；カラム温度：３５℃）；背圧：１００バール；２２０ｎｍで、分取ＳＦＣによって分離した。
保持時間＝５．３分化合物３－Ｂ－（Ｓ）
白色固体の（Ｓ）－４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（３４５ｍｇ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．２７（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），２．４６－２．１５（ｍ，７Ｈ），２．１５－１．９９ｍ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４８（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２）に対する計算値３６８．１７、実測値：３６８．３５．
保持時間＝６．３２分化合物３－Ａ－（Ｓ）
白色固体の（Ｓ）－４－（５－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（８２５．２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．２７（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．３３（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．１５（ｍ，７Ｈ），２．１５－１．９９ ｍ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．４８（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２）に対する計算値３６８．１７、実測値：３６８．３５．
実施例４
（Ｓ）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－４－（５－（Ｎ－メチルブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物４－Ａ－（Ｓ））
及び
（Ｓ）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－４－（３－（Ｎ－メチルブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物４－Ｂ－（Ｓ））の合成
Figure 2024504602000085
工程１：４－ブロモ－５－フルオロ－２．３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
Figure 2024504602000086
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル（１．００ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２２５ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ、６０％）を窒素雰囲気下で０℃で添加した。０℃で１時間撹拌した後、２－（クロロメトキシ）エチル－トリメチルシラン（１．２５ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間更に撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、褐色油状の４－ブロモ－５－フルオロ－２．３－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル（１．５０ｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），－０．１０（ｓ，９Ｈ）．
工程２：（Ｓ）－（３－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）－エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び
（Ｓ）－（３－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000087
ＴＨＦ（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル（１．５０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（実施例３、工程２を参照；１．４６ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２．４０ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、窒素を３回バックフィルし、６０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から１０％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油状の（Ｓ）－（３－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－（３－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４０ｇ、７２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ２８Ｈ４０ＦＮ３Ｏ３Ｓｉ）に対する計算値５１２．２８、実測値：５１２．２０．
工程３（Ｓ）－（３－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－（３－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ））メチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000088
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－（３－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２０２ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ、６０％）を窒素雰囲気下で０℃で添加した。３０分間撹拌した後、ヨードメタン（１．０８ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間更に撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×３）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から１５％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油状の（Ｓ）－（３－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－（３－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１０ｇ、８２％）の混合物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２９Ｈ４２ＦＮ３Ｏ３Ｓｉ）に対する計算値５２８．３０、実測値：５２８．３０．
工程４：（Ｓ）－（３－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－（３－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000089
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の上記工程３からの混合物（１．１０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（５．４５ｇ、２０．８４ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（３．０５ｇ、４１．６９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。７０℃で１６時間撹拌した後、冷却した混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から２５％％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体の（Ｓ）－（３－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－（３－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４０ｍｇ、４１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３）に対する計算値３９８．２２、実測値：３９８．３５．
工程５：（Ｓ）－（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000090
エタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の（Ｓ）－（３－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－（３－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐａｒｋｉｎ触媒（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から６０％％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の（Ｓ）－（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、７６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３）に対する計算値４１６．２３、実測値：４１６．２５．
工程６：（Ｓ）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－４－（５－（メチルアミノ）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩及び（Ｓ）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－４－（３－（メチルアミノ）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
Figure 2024504602000091
上記の工程５からの化合物（２７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｍ、５ｍＬ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、黄色固体の（Ｓ）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－４－（５－（メチルアミノ）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩及び（Ｓ）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－４－（３－（メチルアミノ）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（２４０ｍｇ、粗製）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１８Ｈ２２ＦＮ３Ｏ）に対する計算値３１６．１７、実測値：３１６．１５．
工程７：（Ｓ）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－４－（５－（Ｎ－メチルブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物４－Ａ－（Ｓ）及び（Ｓ）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－４－（３－（Ｎ－メチルブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物４－Ｂ－（Ｓ））
Figure 2024504602000092
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の上記工程６からの化合物（２４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３９１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ブタ－２－イン酸（６９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４４１ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×３）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３４％Ｂから５４％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ：６．９５分で精製して混合物を得た。
混合物を、分取ＳＦＣにより、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ ２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２５分で１０％Ｂから１０％Ｂ；２５４ｎｍで更に分離した。
保持時間＝３４．３４分 化合物４－Ｂ－（Ｓ）
白色固体の（Ｓ）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－４－（３－（Ｎ－メチルブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１９．６ｍｇ、７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．３１（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．６９－２．５５（ｍ，０．６Ｈ），２．４５－２．３０（ｍ，５．４Ｈ），２．２４－２．１０（ｍ，３．５Ｈ），２．０８－１．９６（ｍ，３．５Ｈ），１．９５－１．６８（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２）に対する計算値３８２．１９、実測値：３８２．１０．
保持時間＝４０．９５分化合物４－Ａ－（Ｓ）
白色固体の（Ｓ）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－４－（５－（Ｎ－メチルブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（５４．８ｍｇ、２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．３１（ｍ，２Ｈ），５．５２－５．３０（ｍ，１Ｈ），５．２１－５．０２（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．２３（ｍ，４Ｈ），２．２９－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，３Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．６３（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２）に対する計算値３８２．１９、実測値：３８２．１０．
実施例５
４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
（化合物５－Ｂ－（ｒａｃ））
（Ｓ）－４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
（化合物５－Ｂ（Ｓ））
及び
（Ｒ）－４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
（化合物５－Ｂ（Ｒ））の合成
Figure 2024504602000093
工程１：（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000094
ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び上記実施例３、工程２からの（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（７０４ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０７ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素を５回バックフィルした。反応混合物を窒素下９０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から１５％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの混合物（７００ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．３６（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．８４－５．７７（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．５６（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２４（ｍ，７Ｈ），１．９３－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３）に対する計算値３８６．２０実測値：３８６．１５
工程２：（３－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（３－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000095
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロコハク酸イミド（１３３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から６０％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の（３－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（３－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの混合物（２８０ｍｇ、７３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋（Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ３）に対する計算値３６６．１６，３６８．１５実測値：３６６．００，３６８．００．
工程３：４－（５－アミノシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩及び４－（３－アミノシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024504602000096
（３－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（３－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、６ｍＬ）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空濃縮して、黄色固体の４－（５－アミノシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩及び４－（３－アミノシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（２００ｍｇ、粗製）の混合物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ）に対する計算値３２２．１０，３２４．１０実測値：３２２．１０，３２４．１０
工程４：４－（５－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド及び４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミドの調製
Figure 2024504602000097
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４－（５－アミノシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩及び４－（３－アミノシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２５５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ブタ－２－イン酸（５６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３６１ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。
残留物を、分取ＨＰＬＣにより、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で３３％Ｂから４７％Ｂ；２２０ｎｍで精製した。
４－（５－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
保持時間＝白色固体として９．０３分（８５ｍｇ、３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３２（ｓ，１Ｈ），８．６１－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．５２（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．１４－３．９３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．４７（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ２）に対する計算値３８８．１１，３９０．１１、実測値：３８８．１０，３９０．１０．
４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
保持時間＝オフホワイト色の固体として９．６５分（１０．２ｍｇ、５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３２（ｓ，１Ｈ），８．７９－８．５７（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．４９（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．３９（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．５２（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦＮ２Ｏ２）に対する計算値３８８．１１，３９０．１１、実測値：３８８．１０，３９０．１０．
工程５：想定される（Ｓ）－４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド及び想定される（Ｒ）－４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミドの調製
Figure 2024504602000098
４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物５－Ｂ－ｒａｃ、１６０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣにより、以下の条件：カラム：（Ｒ，Ｒ）－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１－Ｋｒｏｍａｓｉｌ、２．１２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１２分で１０％Ｂから１０％Ｂ；２２０／２５４ｎｍにより分離した。
（Ｓ）－４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド又は（Ｒ）－４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
保持時間＝白色固体として７．３１分（５１．１ｍｇ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３２（ｓ，１Ｈ），８．８７－８．５２（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．３５（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），２．４５－２．０８（ｍ，５Ｈ），２．０８－１．４５（ｍ，７Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ２）に対する計算値３８６．１０，３８８．１１実測値：３８６．１０，３８８．１０．
（Ｒ）－４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド又は（Ｓ）－４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
保持時間＝白色固体として８．８１８分（５２．１ｍｇ、３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３１（ｓ，１Ｈ），８．８７－８．５２（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．３５（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），２．４５－２．０８（ｍ，５Ｈ），２．０８－１．４５（ｍ，７Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ２）に対する計算値３８６．１０，３８８．１１実測値：３８６．１０，３８８．１０
実施例６
ラセミ体４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロへキシル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物６－（ｒａｃ）
４－（（シス－３－（ブタ－２－イナミド）シクロへキシル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物６－（シス）
４－（トランス－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物６－（トランス）
４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物６－（１Ｒ，３Ｓ）
４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物６－（１Ｓ，３Ｒ）
４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物６－（１Ｒ，３Ｒ）
及び
４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物６－（１Ｓ，３Ｓ）の合成
Figure 2024504602000099
工程１：５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート及び３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネートの混合物
Figure 2024504602000100
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の（３－オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ）及び１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１０．８９ｇ、３０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ、２６ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）をＮ２下－７８℃で添加した。添加後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から１０％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート及び３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネートの混合物（７．０ｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．８３－５．７１（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．８５（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．１９（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
工程２：（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの混合物
Figure 2024504602000101
ジオキサン（９０ｍＬ）中の５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート及び３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（６．００ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４．４１ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．１２ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素を５回バックフィルした。反応混合物を窒素下１００℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から１５％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの混合物（３．２６ｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．６２－６．４９（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，１２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋（Ｃ１７Ｈ３０ＢＮＯ４）に対する計算値２２４．２４実測値：２２４．１５．
工程３：（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの混合物
Figure 2024504602000102
ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５．０ｍＬ）中の（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（７０４ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０７ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素を５回バックフィルした。反応混合物を窒素下９０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から１５％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの混合物（７００ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．３６（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．８４－５．７７（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．５６（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２４（ｍ，７Ｈ），１．９３－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３）に対する計算値３８６．２０実測値：３８６．１５
工程４：（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000103
メタノール（２５ｍＬ）中の（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）の混合物を、水素（２ａｔｍ）下２５℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を濾過した。濾液を真空濃縮して、黄色固体の３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、７７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３）に対する計算値３９０．２１実測値：３９０．１５．
工程５：（３－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000104
ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中の（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－クロロコハク酸イミド（９４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から６０％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の３－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、７３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＦＮ３Ｏ３）に対する計算値４２２．１７，４２４．１７実測値：４２２．１０，４２４．１０．
工程６：４－（３－アミノシクロヘキシル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024504602000105
（３－（７－カルバモイル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、７ｍＬ）の混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空濃縮して、黄色固体の４－（３－アミノシクロヘキシル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（２００ｍｇ、粗製）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ）に対する計算値３２４．１２，３２６．１２実測値：３２４．１０，３２６．１０
工程７：４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
Figure 2024504602000106
ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の４－（３－アミノシクロヘキシル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２５４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ブタ－２－イン酸（５６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３５８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を水（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
工程８：４－（シス－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド及び４－（トランス－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
Figure 2024504602000107
４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミドを、ＨＰＬＣにより、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ ３０×２５０ｍｍ、５ ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で３５％Ｂから４５％Ｂ；２２０ｎｍで精製した。４－（シス－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド。
化合物６－（シス）
保持時間＝白色固体として５．６８分（１００ｍｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．４２（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９６（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．８２（ｍ，７Ｈ），１．７８－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５０（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ２）に対する計算値３９０．１３，３９２．１３、実測値３９０．１０，３９２．１０．
化合物６－（トランス）
保持時間＝白色固体として６．８０分（２３．６ｍｇ、１０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６４（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．６４（ｍ，６Ｈ），１．５１－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．１７（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮ２Ｏ２）に対する計算値３９０．１３，３９２．１３、実測値：３９０．１０，３９２．１０．
工程９Ａ：シス異性体の分離：
Figure 2024504602000108
４－（シス－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（９０ｍｇ）を 分取キラルＨＰＬＣにより、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１８分で５０％Ｂから５０％Ｂ；２２０／２５４ｎｍにより分離した。
４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド又は４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
保持時間＝白色固体として８．６９１分（３４．５ｍｇ、３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．４０（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．８０（ｍ，７Ｈ），１．７８－１．４８（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ２）に対する計算値３９０．１３，３９２．１３実測値：３９０．１０，３９２．１０．
４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド又は４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
保持時間＝白色固体として１６．１９２分（３４．１ｍｇ、３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．４０（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．８０（ｍ，７Ｈ），１．７８－１．４８（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ２）に対する計算値３９０．１３，３９２．１３実測値：３９０．１０，３９２．１０．
工程９Ｂ：トランス異性体の分離：
Figure 2024504602000109
４－（トランス－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル］－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（２５０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣにより、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１５分で５０％Ｂから５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍにより分離した。
４－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イノイルアミノ）シクロヘキシル］－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド又は４－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イノイルアミノ）シクロヘキシル］－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
保持時間＝淡黄色固体として７．３２７分（１０１．３ｍｇ、４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．４５（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．７１（ｍ，８Ｈ），１．５４－１．１６（ｍ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ２）に対する計算値３９０．１３，３９２．１３実測値：３９０．１５，３９２．１５．
４－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イノイルアミノ）シクロヘキシル］－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド又は４－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イノイルアミノ）シクロヘキシル］－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
保持時間＝淡黄色固体として１２．３１７分（１００．９ｍｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４５（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．７１（ｍ，８Ｈ），１．５０－１．１８（ｍ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ２）に対する計算値３９０．１３，３９２．１３実測値：３９０．１５，３９２．１５．
実施例７
４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物７－（１Ｒ，３Ｓ））
４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物７－（１Ｓ，３Ｒ））
４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物７－（１Ｒ，３Ｒ））
及び
４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物７－（１Ｓ，３Ｓ））
Figure 2024504602000110
工程１：（３－（３－ブロモ－７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000111
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（３－（７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（２１８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から３３％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の（３－（３－ブロモ－７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、８３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋（Ｃ２１Ｈ２６ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ３）に対する計算値３８６．１１，３８８．１１実測値：３８６．００，３８８．００．
工程２：（３－（７－カルバモイル－３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000112
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（３－（３－ブロモ－７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（４９９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素を５回バックフィルした。反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から３５％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の（３－（７－カルバモイル－３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋（Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ３）に対する計算値３３３．２０実測値：３３３．３５．
工程３：４－（３－アミノシクロヘキシル）－３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024504602000113
（３－（７－カルバモイル－３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）及び塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、５ｍＬ）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮して、黄色固体の４－（３－アミノシクロヘキシル）－３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（１７０ｍｇ、粗製）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ）に対する計算値３３３．１４実測値：３３３．１５．
工程４：４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
Figure 2024504602000114
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（３－アミノシクロヘキシル）－３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブチン酸（３４ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８５ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２６３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、以下の条件：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配：９分で３３％Ｂから５３％Ｂ、２５４ｎｍ；ＲＴ：７．２７分で精製して、白色固体の４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１３０ｍｇ、８０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ２）に対する計算値３９９．１６実測値：３９９．２０．
工程５：シス及びトランス異性体の分離
Figure 2024504602000115
４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１３０ｍｇ）を、分取アキラルＳＦＣにより、以下の条件：カラム：Ｖｉｒｉｄｉｓ ＢＥＨ ２－エチルピリジンＰｒｅｐ ＯＢＤ、３×１５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．５％２ Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１２％Ｂ；カラム温度：３５℃；背圧：１００バール；２５４ｎｍで分離した。
シス－４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物７－（シス））
保持時間＝白色固体として６．５３分（７０ｍｇ、５４％）。
トランス－４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物７－（トランス））
保持時間＝白色固体として１０．５５分（４０ｍｇ、３１％）。
工程６Ａ：シス異性体の分離
Figure 2024504602000116
シス－４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（７０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣにより、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２３分で５０％Ｂから５０％Ｂ；２２０／２５４ｎｍにより分離した。
４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物７－（１Ｒ，３Ｓ）））又は４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
保持時間＝白色固体として８．６８分（２８．９ｍｇ、４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１４－７．７６（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２８－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．８９－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．４７（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ２）に対する計算値３９９．１６実測値：３９９．１５．
４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物７－（１Ｓ，３Ｒ）））又は４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
保持時間＝白色固体として１９．００３分（２９．４ｍｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０９－７．７６（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２９－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．９０－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．５１（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ２）に対する計算値３９９．１６実測値：３９９．１５．
工程６Ｂ：トランス異性体の分離
Figure 2024504602000117
トランス－４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（４０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣにより、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２３分で５０％Ｂから５０％Ｂ；２２０／２５４ｎｍにより分離した。
４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物７－（１Ｒ，３Ｒ）））又は４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
保持時間＝白色固体として７．０３６分（１５ｍｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－７．７５（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．５９（ｍ，９Ｈ），１．５６－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２６（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ２）に対する計算値３９９．１６実測値：３９９．１５．
４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物７－（１Ｓ，３Ｓ）））又は４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－シアノ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
保持時間＝白色の固体として１４．８６７分（１４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－７．７５（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．６１（ｍ，９Ｈ），１．５２－１．２０（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ２）に対する計算値３９９．１６実測値：３９９．１０．
実施例８
４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
及び
４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミドの合成
Figure 2024504602000118
工程１：（３－（７－カルバモイル－３，５，６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000119
アセトニトリル（２０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の（３－（７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ ＩＩ（１．２７ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、以下の条件：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５４％Ｂから７４％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ：６．５３分で精製して、黄色固体の（３－（７－カルバモイル－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１０ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．７９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．６５－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，３Ｈ），１．９８－１．６５（ｍ，６Ｈ），１．６０－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３２（ｍ，９Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋（Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３）に対する計算値３２６．１９実測値：３２６．１０．
工程２：４－（３－アミノシクロヘキシル）－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024504602000120
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（３－（７－カルバモイル－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（６ｍＬ）中４Ｍ塩化水素を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮して、黄色固体の４－（３－アミノシクロヘキシル）－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（４２０ｍｇ、粗製）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１６Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ）に対する計算値３２６．１４実測値：３２６．１０．
工程３：４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
Figure 2024504602000121
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４－（３－アミノシクロヘキシル）－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（４２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－ブチン酸（１０７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７５０ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５７４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配：９分で４０％Ｂから６０％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ：７．８分で精製して、白色固体の４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（３００ｍｇ、６６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２）に対する計算値３９２．１５実測値：３９２．３５．
工程４：シス及びトランス異性体の分離
Figure 2024504602000122
４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（３００ｍｇ）を、分取アキラルＨＰＬＣにより、以下の条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＤＣｐａｋ Ｐ４ＶＰ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：アセトニトリル／ＭｅＯＨ＝４：１（０．１％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）；流量：５０ｍＬ／分；勾配：３５％Ｂ；カラム温度：３５℃；背圧：１００バール；２５４ｎｍで分離した。
シス－４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物８－（シス））
保持時間＝オフホワイト色の固体として３．９７分（１２０ｍｇ、４０％）。
トランス－４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物８－（トランス））
保持時間＝オフホワイト色の固体として５．０分（１２０ｍｇ、４０％）。
ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２）に対する計算値３９２．１５実測値：３９２．１５．
工程５Ａ：シス異性体の分離
Figure 2024504602000123
シス－４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１２０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣにより、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１６分で５０％Ｂから５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍにより分離した。
４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物８－（１Ｒ，３Ｓ））又は４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
保持時間＝オフホワイト色の固体としての５．３３２分（４６．７ｍｇ、３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．７３（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．４８（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２）に対する計算値３９２．１５実測値：３９２．３５．
４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物８－（１Ｓ，３Ｒ））又は４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
保持時間＝オフホワイト色の固体として１３．３８６分（４８．５ｍｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．７０（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．４８（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２）に対する計算値３９２．１５実測値：３９２．１５．
工程５Ｂ：トランス異性体の分離
Figure 2024504602000124
トランス－４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１２０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣにより、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１５分で５０％Ｂから５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍにより分離した。
４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物８－（１Ｒ，３Ｒ））又は４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
保持時間＝オフホワイト色の固体として６．０２９分（４６．７ｍｇ、３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．７３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．６５（ｍ，６Ｈ），１．４６－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．３２（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２）に対する計算値３９２．１５実測値：３９２．１５．
４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物８－（１Ｓ，３Ｓ））又は４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３，５，６－トリフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
保持時間＝オフホワイト色の固体としての９．９９４分（４６．６ｍｇ、３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．７５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．６６（ｍ，６Ｈ），１．５０－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．２６（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２）に対する計算値３９２．１５実測値：３９２．２０．
実施例９
４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド及び
４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミドの合成
Figure 2024504602000125
工程１：（３－（７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000126
ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の４－ブロモ－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（４５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６１６ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１２１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素を５回バックフィルした。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から３４％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の（３－（７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６０ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７６（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１４－６．８１（ｍ，１Ｈ），５．７０－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．２５－３．５１（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．００（ｍ，９Ｈ），１．９９－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２２Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ３）に対する計算値４２０．２０実測値：４２０．３５．
工程２：（３－（７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000127
酢酸エチル（３０ｍＬ）中の（３－（７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキシ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１ｇ、１０％）を添加した。反応混合物を水素（２ａｔｍ）下で２５℃で３日間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（５３％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の（３－（７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９０ｍｇ、９７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２２Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ３）に対する計算値４２２．２２実測値：４２２．２０．
工程３：４－（３－アミノシクロヘキシル）－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024504602000128
（３－（７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、６ｍＬ）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮して、黄色固体の４－（３－アミノシクロヘキシル）－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（４００ｍｇ、粗製）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１７Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ）に対する計算値３２２．１７実測値：３２２．１５．
工程４：４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
Figure 2024504602000129
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－（３－アミノシクロヘキシル）－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び２－ブチン酸（１１７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（６６３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（９０２ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中のメタノール（０から１５％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（２００ｍｇ、４４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ２）に対する計算値３８８．１８実測値：３８８．１５．
工程５シス及びトランス異性体の分離
Figure 2024504602000130
４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（２００ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣにより、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン／ＤＣＭ＝３：１（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２６分で２０％Ｂから２０％Ｂ；２２０／２５４ｎｍにより分離した。
４－（（３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド 保持時間＝白色固体として１０．２９１分（１００ｍｇ、５０％）。
４－（（３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド 保持時間＝白色固体として１３．４６４分（８０ｍｇ、４０％）。
工程６Ａ：シス異性体の分離
Figure 2024504602000131
シス－４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１００ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣにより、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン／ＤＣＭ＝３：１（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２６分で２０％Ｂから２０％Ｂ；２２０／２５４ｎｍにより分離した。
４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物９－（１Ｓ，３Ｓ））又は４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
保持時間＝白色固体として１０．２９１分（１６．２ｍｇ、１６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），３．８３－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．１８（ｍ，６Ｈ），１．９８－１．６３（ｍ，９Ｈ），１．５８－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．０２（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ２）に対する計算値３８８．１８実測値：３８８．１５．
４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物９－（１Ｒ，３Ｓ））又は４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
保持時間＝白色固体として１３．４６４分（４１．４ｍｇ、４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．０５－１．５３（ｍ，１１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ２）に対する計算値３８８．１８実測値：３８８．１５．
工程６Ｂ：トランス異性体の分離
Figure 2024504602000132
トランス－４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（８０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣにより、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン／ＤＣＭ＝３：１（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１６分で２０％Ｂから２０％Ｂ；２２０／２５４ｎｍにより分離した。
４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物９－（１Ｓ，３Ｒ））又は４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
保持時間＝白色固体として８．７８分（２８ｍｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．０３－１．５４（ｍ，１１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ２）に対する計算値３８８．１８実測値：３８８．１０．
４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物９－（１Ｒ，３Ｒ））又は４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
保持時間＝白色固体として１４．０３２分（１５．９ｍｇ、１９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），３．８０－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．１６（ｍ，６Ｈ），１．９７－１．６３（ｍ，９Ｈ），１．５３－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．１６（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ２）に対する計算値３８８．１８実測値：３８８．３５．
実施例１０
４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
及び
４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミドの合成
Figure 2024504602000133
工程１：（（１Ｓ）－３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000134
エタノール（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及び炭素上パラジウム１０％（７００ｍｇ）の混合物を、水素（２ａｔｍ）下で５０℃で２日間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過した。濾液を真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（４０％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の（（１Ｓ）－（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５０ｍｇ、９２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２２Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３）に対する計算値４０４．２３実測値：４０４．３０．
工程２：４－（（３Ｓ）－３－アミノシクロヘキシル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロアセテート
Figure 2024504602000135
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（（１Ｓ）－３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮して、褐色固体の４－（（３Ｓ）－３－アミノシクロヘキシル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロアセテート（３００ｍｇ、粗製）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１７Ｈ２２ＦＮ３Ｏ）に対する計算値３０４．１８実測値：３０４．４５
工程３：４－（（３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
Figure 2024504602000136
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－（（３Ｓ）－３－アミノシクロヘキシル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロアセテート（３００ｍｇ、粗製）の混合物に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４１２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ブタ－２－イン酸（７２．５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４６４ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３０％Ｂから５０％Ｂ、２５４ｎｍ；ＲＴ：５．２８分で精製して、白色固体の４－（（３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１４０ｍｇ、２段階で６１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２）に対する計算値３７０．１９実測値：３７０．１５．
工程５：異性体の分離
Figure 2024504602000137
４－（（３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１４０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣにより、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２０分で４０％Ｂから４０％Ｂ；２５４ｎｍにより分離した。
４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド又は４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
保持時間＝白色固体として１０．５９９分（２５．２ｍｇ、１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．２８（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２２（ｍ，６Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．６８（ｍ，６Ｈ），１．５６－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．１５（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２）に対する計算値３７０．１９実測値：３７０．１５．
４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド又は４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
保持時間＝白色固体として１８．１７２分（４７．４ｍｇ、３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．２５（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．６０（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２７（ｍ，６Ｈ），２．０８－１．８１（ｍ，７Ｈ），１．８０－１．４７（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２）に対する計算値３７０．１９実測値：３７０．１５．
実施例１１
４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
及び
４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミドの合成
Figure 2024504602000138
工程１：（３－（７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000139
ジオキサン（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の４－ブロモ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１．５ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８４ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７８ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素を５回バックフィルした。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から３０％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の（３－（７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、７６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ３）に対する計算値４０６．１９実測値：４０６．２０．
工程２：（３－（７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000140
メタノール（１００ｍＬ）中の（３－（７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰｄ／Ｃ（１．６ｇ、１０％）を添加した。反応混合物を水素（２ａｔｍ）下で２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から３５％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の（３－（７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、９３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ３）に対する計算値４０８．２０実測値：４０８．２０．
工程３：（３－（７－カルバモイル－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000141
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（３－（７－カルバモイル－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮＣＳ（１４７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から３４％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の３－（７－カルバモイル－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、８２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋（Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３）に対する計算値３８６．１６，３８８．１６実測値：３８６．１０、３８８．１０．
工程４：４－（３－アミノシクロヘキシル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2024504602000142
メタノール（２ｍＬ）中の（３－（７－カルバモイル－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジオキサン中４Ｍ塩化水素（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、黄色固体の４－（３－アミノシクロヘキシル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（３４０ｍｇ、粗製）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ）に対する計算値３４２．１１，３４４．１１実測値：３４２．１５，３４４．１５．
工程５：４－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
Figure 2024504602000143
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４－（３－アミノシクロヘキシル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド塩酸塩（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－ブチン酸（７４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４０１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５８１ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、０．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中のメタノール（０から３４％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－５，６－ジフルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（３００ｍｇ、８４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２）に対する計算値４０８．１２，４１０．１２実測値：４０８．３５，４１０．３５．
工程６：シス及びトランス異性体の分離
Figure 2024504602000144
４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（３００ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣにより、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で３８％Ｂから５８％Ｂ；２２０ｎｍで分離した。
シス－４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物１０－シス）
保持時間＝４．９５分（１５０ｍｇ、５０％）
トランス－４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物１０－トランス）
保持時間＝白色固体として５．５８分（１３０ｍｇ、４３％）。
ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２）に対する計算値４０８．１２，４１０．１２実測値：４０８．１０，４１０．１０．
工程７Ａ：シス異性体の分離
Figure 2024504602000145
シス－－４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１５０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣにより、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：１８ｍＬ／分；勾配：１９分で５０％Ｂから５０％Ｂ；２２０／２５４ｎｍにより分離した。
４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物１１－（１Ｒ，３Ｓ））又は４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
保持時間＝白色固体として６．８８分（５７．６ｍｇ、３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．７４（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．４９（ｍ，７Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２）に対する計算値４０８．１２，４１０．１２実測値：４０８．３０，４１０．３０．
４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物１１－（１Ｓ，３Ｒ））又は４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
保持時間＝白色固体として１６．６９２分（５７．９ｍｇ、３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．７５（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．５２（ｍ，７Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２）に対する計算値４０８．１２，４１０．１２実測値：４０８．３０，４１０．３０．
工程７Ｂ：トランス異性体の分離
Figure 2024504602000146
トランス－４－（３－（ブタ－２－イナミド）シクロヘキシル）－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１３０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣにより、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：１８ｍＬ／分；勾配：１５分で５０％Ｂから５０％Ｂ；２２０／２５４ｎｍにより分離した。
４－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イノイルアミノ）シクロヘキシル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物１１－（１Ｒ，３Ｒ））又は４－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イノイルアミノ）シクロヘキシル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
保持時間＝オフホワイト色の固体として７．３９６分（４７．９ｍｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．７１（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５３－１．１５（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２）に対する計算値４０８．１２，４１０．１２実測値：４０８．１０，４１０．１０．
４－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イノイルアミノ）シクロヘキシル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物１１－（１Ｓ，３Ｓ））又は４－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イノイルアミノ）シクロヘキシル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
保持時間＝オフホワイト色の固体として１２．３８４分（４６．５ｍｇ、３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８４（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５３－１．１５（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２）に対する計算値４０８．１２，４１０．１２実測値：４０８．１５，４１０．１５．
実施例１２
４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロペンチル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
及び
４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロペンチル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミドの合成
Figure 2024504602000147
工程１：（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2024504602000148
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－（３－オキソシクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）及び１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（２．３３ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下で－７８℃でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、７．５３ｍＬ）を添加した。反応混合物を－７８℃で０．５時間、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、褐色油状の（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（１．６０ｇ、粗製）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ１１Ｈ１６Ｆ３ＮＯ５Ｓ）に対する計算値３３０．０７実測値：３３０．２０．
工程２：（Ｓ）－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロペンタ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000149
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（１．６０ｇ、粗製）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．５９ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４２ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５３ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素を数回バックフィルした。反応混合物を窒素下で１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から２０％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色油状の（Ｓ）－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロペンタ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、粗製）を得た。
工程３：（Ｓ）－（３－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロペンタ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000150
テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２．１８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロペンタ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５１．５ｍｇ、粗製）及びリン酸カリウム（７１５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素を５回バックフィルした。反応混合物を窒素下で６０℃で８時間撹拌した。冷却した混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、褐色油状の（Ｓ）－（３－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロペンタ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、粗製）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２）に対する計算値３６８．１９実測値：３６８．１５．
工程４：（Ｓ）－（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロペンタ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000151
エタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－（３－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロペンタ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、粗製）の混合物に、パーキンの触媒（６３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。冷却した混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、黄色固体の（Ｓ）－（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロペンタ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、２段階で２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．０５（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．５１（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．５５（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３）に対する計算値３８８．２０実測値：３８８．１５．
工程５：（（１Ｓ）－３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000152
エタノール（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（Ｓ）－（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロペンタ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び炭素上パラジウム１０％（１００ｍｇ）の混合物を、水素（２～３ａｔｍ）下で２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を真空濃縮して、黄色固体の（（１Ｓ）－３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、９１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３）に対する計算値３９０．２１実測値：３９０．４０．
工程６：４－（（３Ｓ）－３－アミノシクロペンチル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロアセテート
Figure 2024504602000153
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（（１Ｓ）－３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮して、褐色固体の４－（（３Ｓ）－３－アミノシクロペンチル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロアセテート（１３０ｍｇ、粗製）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１６Ｈ２０ＦＮ３Ｏ）に対する計算値２９０．１６実測値：２９０．１５．
工程７：４－（（３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロペンチル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
Figure 2024504602000154
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－（（３Ｓ）－３－アミノシクロペンチル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロアセテート（１３０ｍｇ、粗製）の混合物に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１８５ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）、ブタ－２－イン酸（３２．５ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより、以下の条件：カラム：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３６％Ｂから５６％Ｂ、２５４ｎｍで精製し、これをＲＴ：６．５０分で溶出させて、４－（（３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロペンチル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（５０ｍｇ）を得た。
工程８：異性体の分離
Figure 2024504602000155
４－（（３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロペンチル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（５０ｍｇ）であって、これを分取アキラルＳＦＣにより、以下の条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＤＣｐａｋ Ｐ４ＶＰ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ；流量：５０ｍＬ／分；勾配：４０％Ｂ；カラム温度：３５℃；背圧：１００バール；２５４ｎｍで更に分離した。
４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロペンチル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド又は４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロペンチル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
保持時間＝白色固体として３．８８分（１５．８ｍｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．２７（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．８１（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２３（ｍ，６Ｈ），２．２１－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．８０（ｍ，７Ｈ），１．７９－１．６１（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２）に対する計算値３５６．１７実測値：３５６．１０．
４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロペンチル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド又は４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロペンチル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
保持時間＝白色固体として４．９３分（６．４ｍｇ、１２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．２３（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０４（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．２４（ｍ，６Ｈ），２．１８－２．０２（ｍ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５３（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２）に対する計算値３５６．１７実測値：３５６．１０．
実施例１３
４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロペンチル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
及び
４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロペンチル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミドの合成
Figure 2024504602000156
工程１：（Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2024504602000157
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）－（３－オキソシクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）及び１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（２．３３ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下で－７８℃でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、７．５３ｍＬ）を添加した。反応混合物を－７８℃で０．５時間、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、褐色油状の（Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（１．５０ｇ、粗製）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ１１Ｈ１６Ｆ３ＮＯ５Ｓ）に対する計算値３３０．０７実測値：３３０．１５．
工程２：（Ｒ）－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロペンタ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000158
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（１．５０ｇ、粗製）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．３８ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．３３ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３１ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素を数回バックフィルした。反応混合物を窒素下で１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチル（０から２０％）で溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色油状の（Ｒ）－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロペンタ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５０ｍｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０８－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．２８－６．１４（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．３８（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２４－１．２０（ｍ，１２Ｈ）．
工程３：（Ｒ）－（３－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロペンタ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000159
テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２．１８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロペンタ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５１ｍｇ、粗製）及びリン酸カリウム（７１５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素を５回バックフィルした。反応混合物を窒素下で６０℃で８時間撹拌した。冷却した混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、褐色油状の（Ｒ）－（３－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロペンタ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、粗製）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－（Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２）に対する計算値３６８．１９実測値：３６８．２５．
工程４：（Ｒ）－（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロペンタ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000160
エタノール（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の（Ｒ）－（３－（７－シアノ－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロペンタ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、粗製）の混合物に、Ｐａｒｋｉｎ触媒（６９ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。冷却した混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、黄色固体の（Ｒ）－（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロペンタ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８０ｍｇ、２段階で６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．０１（ｍ，１Ｈ），５．７２－５．４８（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．４９（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．２１（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３）に対する計算値３８８．２０実測値：３８８．３５．
工程５：（（１Ｒ）－３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024504602000161
エタノール（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－（３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロペンタ－３－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）及び炭素上パラジウム１０％（３００ｍｇ）の混合物を、水素（２～３ａｔｍ）下で２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を真空濃縮して、黄色固体の（（１Ｒ）－３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、９６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３）に対する計算値３９０．２１実測値：３９０．４０．
工程６：４－（（３Ｒ）－３－アミノシクロペンチル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロアセテート
Figure 2024504602000162
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（（１Ｒ）－３－（７－カルバモイル－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮して、褐色固体の４－（（３Ｒ）－３－アミノシクロペンチル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロアセテート（３５０ｍｇ、粗製）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１６Ｈ２０ＦＮ３Ｏ）に対する計算値２９０．１６実測値：２９０．１０．
工程７：４－（（３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロペンチル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
Figure 2024504602000163
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－（（３Ｒ）－３－アミノシクロペンチル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロアセテート（３５０ｍｇ、粗製）の混合物に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４９７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ブタ－２－イン酸（８７．５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５６０ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
残留物を、分取ＨＰＬＣにより、以下の条件：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ ３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２５Ｂから５１Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．３７分で精製して、白色固体の４－（（３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロペンチル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１４０ｍｇ、２段階で５７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２）に対する計算値３５６．１７実測値：３５６．１０．
工程８：異性体の分離
Figure 2024504602000164
４－（（３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロペンチル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１４０ｍｇ）を、分取アキラルＳＦＣにより、以下の条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＤＣｐａｋ Ｐ４ＶＰ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ；流量：５０ｍＬ／分；勾配：３８％Ｂ；カラム温度：３５℃；背圧：１００バール；２５４ｎｍで分離した。
４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロペンチル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド又は４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロペンチル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物１３－（１Ｒ，３Ｒ））
保持時間＝白色固体として４．３５分（５６．７ｍｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．２８（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８２（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２５（ｍ，６Ｈ），２．２２－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．８１（ｍ，７Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２）に対する計算値３５６．１７実測値：３５６．１０．
４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロペンチル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物１３－（１Ｒ，３Ｒ））又は４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ブタ－２－イナミド）シクロペンチル）－５－フルオロ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
保持時間＝白色固体として５．５７分（３７．０ｍｇ、２６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．２５（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０１（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．２８（ｍ，６Ｈ），２．２２－２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５１（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２）に対する計算値３５６．１７実測値：３５６．１５．
実施例１４
ＢＴＫ ＩＣ５０
ＤＭＳＯ中の化合物（試験又は対照）の溶液を所望の濃度で調製し、ＴＥＣＡＮ ＥＶＯ２００を使用して３８４ｐｐプレートで３倍希釈して１１濃度に段階希釈した。２０ｎＬのストックを、Ｅｃｈｏ５５０を使用して３８４プレートに移した。ＤＭＳＯをビヒクル対照として使用した。
［１９４］２つの別個の溶液を調製した：ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ－３５（０．０１％）、ＤＴＴ（２ｍＭ）、ＢＳＡ（０．０５％）、ＥＧＴＡ（１ｍＭ）、ＨＥＰＥ（ｐＨ７．５）（５０ｍＭ）、ＦＬＰｅｐｔｉｄｅ（６ｕＭ）及びＡＴＰ（４ｍＭ）を含有するＡＴＰ溶液；並びにＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ－３５（０．０１％）、ＤＴＴ（２ｍＭ）、ＢＳＡ（０．０５％）、ＥＧＴＡ（１ｍＭ）、ＨＥＰＥ（ｐＨ７．５）（５０ｍＭ）、及びＢＴＫ（２．６７ｎＭ）を含有するＢＴＫ溶液。（ＢＴＫはＣａｒｎａから入手し、ＦＬＰｅｐｔｉｄｅ２はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから入手し、イブルチニブはＳｅｌｌｅｃｋから入手した。）５ｕＬのＡＴＰ溶液を各ウェルに添加し、続いて１５ｕＬのＢＴＫ溶液を添加して、反応を開始した。（各ウェルの最終体積は２０ｕＬであり、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ－３５（０．０１％）、ＤＴＴ（２ｍＭ）、ＢＳＡ（０．０５％）、ＥＧＴＡ（１ｍＭ）、ＨＥＰＥ（ｐＨ７．５）（５０ｍＭ）、ＦＬＰｅｐｔｉｄｅ（１．５ｕＭ）、ＡＴＰ（１ｍＭ）、及びＢＴＫ（２ｎＭ）を含有していたことに留意されたい。プレートを室温で９０分間インキュベートし、次いで停止緩衝液（７５ｕＬ、０．５Ｍ ＥＤＴＡを含有）を添加して、反応を終結させた。各ウェルからの試料を、ＥＺリーダーを使用して分析した。
残存活性％は、以下の式に従って、読み取り転換率（conversion ratio、ＣＲ）を使用して計算した。
Figure 2024504602000165
ＸＬＦｉｔ（式２０１）を使用して、下部と上部の両方をフロート処理する（floating）ことによってＩＣ５０を計算した。
実施例１～１３に記載の化合物について、ＢＴＫ ＩＣ５０値を表５に提供する。
「Ａ」は、ＩＣ５０＜１ｎＭを示し、
「Ｂ」は、ＩＣ５０１～１０ｎＭを示し、
「Ｃ」は、ＩＣ５０＞１０ｎＭを示す。
実施例１５
ＲＡＭＯＳ Ｂ細胞におけるＢＴＫ活性を決定するためのアッセイ
アッセイ前日に、Ｒａｍｏｓ Ｂ細胞を播種培地（１％ＦＢＳ及び１×ペニシリン－ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ１６４０培地）に播種した。アッセイの日に、２×染料溶液を、ＦＬＩＲＰ Ｃａｌｃｉｕｍ ６ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔのマニュアルに従って調製した：染料をアッセイ緩衝液（１×ＨＢＳＳ、ｐＨ７．４中の２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）で希釈し、プロベネシドを添加して、最終濃度を５ｍＭとし、１～２分間激しくボルテックスする。遠心分離によって細胞を収集し、ペレットを播種培地に再懸濁させた。計数後、細胞を播種培地に３×１０６／ｍＬの密度で再懸濁させた。等量の２×染料溶液を細胞懸濁液に添加した。次いで、細胞を２０μＬ／ウェルで３８４ウェルのポリ－Ｄ－リジンコーティングプレートに播種した。プレートを１０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、次いで３７℃で２時間インキュベートし、続いて２５℃で更に１５分間インキュベートした。化合物を希釈緩衝液（１×ＨＢＳＳ、ｐＨ７．４中の２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び０．１％ＢＳＡ）中で３倍濃度で調製した。連続希釈化合物を、Ｅｃｈｏ５５０（Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用して、供給源プレートから３８４ウェルの化合物プレートに移した。２０μＬ／ウェルの化合物希釈緩衝液を化合物プレートに添加し、プレートシェーカー上で２分間混合した。４×ＥＣ８０の抗ＩｇＭ（Jackson ImmunoResearch）を希釈緩衝液中で調製し、２０μＬ／ウェルを新たな３８４ウェル化合物プレートに添加した。暗所にて２５℃で６０分間インキュベートした後、細胞プレート、４×ＥＣ８０の抗ＩｇＭ及びＦＬＩＰＲチップを含む化合物プレートを、ＦＬＩＰＲ（Molecular Devices）に入れた。１０ｕＬ／ウェルの４×ＥＣ８０の抗ＩｇＭを、ＦＬＩＰＲにより細胞プレートに移した。プレートを１秒間隔で１６０秒間読み取った。実施例１～１３に記載の化合物のＲａｍｏｓ活性に関するＩＣ５０値は、１０ｎＭ未満である。
実施例１６
ＢＴＫ不活性化速度を決定するためのアッセイ
この実施例は、ヒト及びマウス血液又はマウス脳溶解物においてビオチン化共有結合阻害剤を使用するＢＴＫ活性部位プローブベースのアッセイを使用した。
実験手順
ヒト全血化合物の処理及び溶解
ヒト全血をＳｔｅｍＥｘｐｒｅｓｓ（カリフォルニア州ストックトン）から入手し、採取してから約２４時間後の実験時まで周囲温度で維持した。
１．１０倍溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、＃９０８３Ｓ、マサチューセッツ州ダンバース）、分子生物学グレードの水、１００倍プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤カクテル（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、＃７８４４０、マサチューセッツ州ウォルサム）、及びＢＴＫ活性部位プローブ（最終：０．４μＭ）を使用して、１倍溶解緩衝液を調製した。これは、各実験日に新しく調製した。
２．溶解緩衝液を、時間点収集に備えて、Ｖ底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ、＃６５１２６１、ノースカロライナ州モンロー）中の全ウェルに３０μＬの体積で添加した。
３．化合物を１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭのストックに再構成し、２倍連続希釈で希釈して、ＤＭＳＯ中、最後の点をＤＭＳＯのみにして８点曲線を生成した。
４．ＤＭＳＯを一定に維持するために（最終ＤＭＳＯ０．０３％）、１μＬの調製したＤＭＳＯ滴定を使用して、２９９μＬの１倍ＰＢＳへの作業用１０倍希釈系列を創出した。
５．全血を新しい９６ｗのｖ底プレートにウェル当たり２２５μＬの体積で添加した。
６．化合物処理のために、２５μＬのＰＢＳ中の１０倍希釈系列を２２５μＬの全血に添加し、続いて上下に２回手短にピペッティングした。
７．次いでプレートをプラスチックの蓋で覆い、３７℃で、５、１０、１５、３０、６０分間インキュベートした。
８．各時点で、化合物又はＤＭＳＯ（ビヒクル）で処理した血液３０μＬを各カラムから引き出し、ＢＴＫ活性部位を補充した溶解緩衝液３０μＬを含有するプリロードした収集プレートに加えた。次いで、試料を、上下に２回ピペッティングすることによって簡単に混合した。
９．収集及び溶解された試料を有するプレートを振盪し、室温で６０分間、回転装置上でシーリングフィルムで覆った。これらの試料を、ＥＬＩＳＡによる検出のために新鮮なまま使用し、反復が必要な場合、残りの試料を－８０℃で凍結する。
ＥＬＩＳＡを用いた占有されていないＢＴＫの量の決定
１．全てのストレプトアビジンで予めコーティングしたプレート（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、＃ＣＰ００４、ミネソタ州ミネアポリス）を、試料を溶解させている間に室温にした。
２．アッセイ緩衝液１、１倍ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０＋１％ＢＳＡを調製し、濾過、使用しないときは４℃で保管した。
３．このアッセイ緩衝液１を使用して、アッセイ緩衝液＋１倍プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤カクテル（ＰＩＣ）を、全ての試料に必要な量で調製した。
４．９０μＬ／ウェルの体積のアッセイ緩衝液＋ＰＩＣを、血液試料用のＥＬＩＳＡプレートに添加した。
５．５０μＬ／ウェルの体積のアッセイ緩衝液＋ＰＩＣを、脳試料用のＥＬＩＳＡプレートに添加した。
６．溶解させた血液試料（１０μＬ）をＥＬＩＳＡプレートに添加した。
７．溶解させた脳試料（５０μＬ）をＥＬＩＳＡプレートに添加した。
８．試料をＥＬＩＳＡプレートに合計１００μＬ／ウェルで２連でロードし、プレートに残し、４℃で一晩密封した。
９．翌日、プレート洗浄機を使用して、プレートを２５０μＬ／ウェルの１倍洗浄緩衝液（１倍ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０）で３回洗浄した。
１０．プレートを反転させて、毎回全ての流体を排出し、清潔なペーパータオルでふき取って、残った液体を除去した。
１１．アッセイ緩衝液２を調製し（１倍ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０＋０．５％ＢＳＡ）、使用しないときは４℃で維持した。
１２．一次抗体α－ＢＴＫ（クローンＤ３Ｈ５、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃８５４７Ｓ、マサチューセッツ州ダンバー）をアッセイ緩衝液２中で１：５００に希釈した。
１３．希釈したａ－ＢＴＫ抗体を１００μＬ／ウェルで添加した。
１４．プレートを接着フィルムで覆い、９０分間室温でインキュベートした。
１５．プレート洗浄機を使用して、プレートを２５０μＬ／ウェルの１倍洗浄緩衝液で３回洗浄した。
１６．プレートを反転させて、毎回全ての流体を排出し、清潔なペーパータオルでふき取って、残った液体を除去した。
１７．検出抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、＃７１１－００５－１５２）をアッセイ緩衝液２で１：２，５００に希釈した。
１８．希釈した抗体を１００μＬ／ウェルで添加した。
１９．プレートを接着フィルムで覆い、１時間室温でインキュベートした。
２０．プレート洗浄機を使用して、プレートを２５０μＬ／ウェルの１倍洗浄緩衝液で３回洗浄した。
２１．プレートを反転させて、毎回全ての流体を排出し、清潔なペーパータオルでふき取って、残った液体を除去した。
２２．予熱したＴＭＢ基質（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、＃３４０２９）を１００μＬ／ウェルでプレートに添加した。
２３．プレートを暗所にて室温で３～５分間インキュベートした。
２４．５０μＬ／ウェルの２Ｎ硫酸（Ｈ２ＳＯ４）（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、＃ＤＹ９９４）を添加することにより、反応を停止させた。
２５．プレートをＰｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ、ドイツ）で波長４５０ｎｍ及び５７０ｎｍ（補正波長）で読み取った。
データ分析
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、生の吸光度データを、濃度（ｙ軸、ｎＭ）に対して時間（ｘ軸、分）としてプロットし、一相減衰モデル（Ｙ＝（Ｙ０－プラトー）＊ｅｘｐ（－Ｋ＊Ｘ）＋プラトー）に当てはめた。各濃度の最良適合値をこのモデルによって計算し、ＧｒａｐｈＰａｄによって提供された結果の表形式の概要においてＫとして報告した（阻害の速度定数、ｋｏｂｓ）。
次に、再びＰｒｉｓｍにおいて、化合物の各濃度についての速度定数（ｋｏｂｓ）を化合物濃度に対して再プロットし、双曲線方程式（ミカエリス－メンテンモデル）に当てはめた。このモデルを使用して、Ｖｍａｘ（ｋｉｎａｃｔ）及びＫｍ（Ｋｉ）の最適値を取得し、式（ｋｉｎａｃｔ／Ｋｉ）＊１０，０００によって全血における不活性化の二次速度定数を決定するために使用し、次いでこれを、計算されたＢＴＫ不活性化速度定数（ｋｉｎａｃｔ／Ｋｉ）１０－４ｎＭ－１ｍｉｎ－１として表した（反復測定の場合には平均）。
計算されたＢＴＫ不活性化速度定数を、記載された化合物について表６に提供する。
「Ａ」は、Ｋｉｎａｃｔ／Ｋｉ＜５ｎＭを示し、
「Ｂ」は、Ｋｉｎａｃｔ／Ｋｉ５～１０ｎＭを示し、
「Ｃ」は、Ｋｉｎａｃｔ／Ｋｉ＞１０ｎＭを示す。
実施例１７
Ｂ細胞におけるＢＴＫの阻害を決定するためのアッセイ
Ｂ細胞におけるＢＴＫの阻害の効果を研究するために、リンパ球活性化マーカーである分化抗原群６９（ＣＤ６９）のアップレギュレーションを、ヒト全血（human whole blood、ｈＷＢ）の一晩の刺激後に測定した。
試験品（test article、ＴＡ）の１０ｍＭストックをＤＭＳＯ中で２ｍＭに希釈し、続いて８回、ＤＭＳＯ中で１：４連続希釈した。次いで、連続希釈した化合物をアッセイ培地（ＲＰＭＩ＋１％ＨＩ－ＦＢＳ）中で更に段階的に希釈して（１：１０及び１：５）、９点用量反応曲線（dose-response curve、ＤＲＣ）の作成に使用される４倍作業濃度を生成した。
前日に収集したＮａＨｅｐ ｈＷＢをアッセイ培地中で１：１（ｖ／ｖ）に希釈し、７０μＬの希釈したｈＷＢを平底９６ウェルプレートの各ウェルに、周囲のウェルを除いて添加した。各プレートについて、ビヒクルを含有する２５μＬのアッセイ培地を、０．５％（ｖ／ｖ）最終ＤＭＳＯを達成するために、非刺激（Ｂｋｇ）及び刺激（Ｖｅｈ）対照条件に指定された３連のウェルに添加した。次に、２５μＬの４倍作業濃度のＴＡを、０．５％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）で０．１５３～１０，０００ｎＭの範囲の最終濃度で３連のウェルに添加した。１時間の前処理後、５μＬの２０×抗ＩｇＤ－デキストランを添加して、Ｂ細胞の刺激のために１ｎｇ／ｍＬの最終濃度をもたらした（及び等量の培地を非刺激対照ウェルに添加した）。混合後、プレートを、加湿した５％ＣＯ２、３７℃のインキュベーターに一晩（約１８時間）移した。抗体のマスターミックス（１μＬ／ウェルのＢＶ４２１抗ＣＤ１９、ＦＩＴＣ抗ＣＤ ４５、ＰＥ抗ＣＤ６９、ＰｅｒＣＰ／Ｃｙ５．５抗ＣＤ３）＋０．５μＬ／ウェルのｅＦｌｕｏｒ ５０６固定可能生存色素を添加することによって、蛍光活性化細胞選別（fluorescence-activated cell sorting、ＦＡＣＳ）の表面染色を行った。混合後、試料をディープウェル９６ウェルプレートに移し、１×の複合緩衝液を用いてＲＢＣ溶解及び固定を行った。プレートを３００×ｇで５分間遠心分離し、上清を吸引し、ペレット化した細胞を６００μＬのＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁した後、Ａｔｔｕｎｅ ＮｘＴフローサイトメーターで取得した。ＦＡＣＳ分析のために、生存ＣＤ４５＋ＷＢＣ細胞をＣＤ１９＋Ｂ細胞の更なる調査のためにゲーティングし、この集団内のＣＤ６９＋イベントのパーセンテージを化合物の各濃度について報告した。
％阻害の計算は、生の値を以下の式に代入することによって決定した。
Figure 2024504602000168
この式において、０％阻害は、Ｖｅｈに相当するＴＡによる応答のレベルであり、１００％阻害は、アッセイごとに別々に定義されるように、Ｂｋｇに相当するＴＡによる応答のレベルとして定義される。阻害性ＤＲＣは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、非線形、４パラメータ、可変勾配曲線フィッティング関数を使用して、ＴＡの各濃度における３連の値から生成された。
この実験により、以下の表７に列挙されるＴＡによるｈＷＢのエクスビボ前処理は各々、３５ｎＭ未満の平均ＩＣ５０でＣＤ６９アップレギュレーションによって測定されるＢ細胞活性化の阻害を提供した。
本明細書で言及される、かつ／又は出願データシートに列挙される、米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物の全ては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。このために、本出願は、２０２１年１月１２日に出願された米国特許仮出願第６３／１３６，５９４号の優先権の利益を主張し、その出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (37)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2024504602000170
    ［式中、
    Figure 2024504602000171
    ＲＢは、－Ｈ又は－Ｍｅであり、
    ＲＣは、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ≡ＣＨ、又は－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３であり、
    ＲＡは、
    Figure 2024504602000172
    であり、式中、
    ＲＡ１は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、又は－ＣＮであり、
    ＲＡ２は、－Ｈ又は－Ｆである］の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体若しくは同位体。
  2. 式（ＩＡ）：
    Figure 2024504602000173
    ［式中、
    ＲＢは、Ｈ又はＭｅであり、
    ＲＣは、－ＣＨ＝ＣＨ２、又は－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３であり、
    ＲＡは、
    Figure 2024504602000174
    であり、式中、
    ＲＡ１は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、又は－ＣＮであり、
    ＲＡ２は、Ｈ又はＦである］の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体若しくは同位体。
  3. 式Ｉ－Ａ－（Ｓ）又は式Ｉ－Ａ－（Ｒ）：
    Figure 2024504602000175
    ［式中、
    ＲＢは、Ｈ又はＭｅであり、
    ＲＣは、－ＣＨ＝ＣＨ２、又は－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３であり、
    ＲＡは、
    Figure 2024504602000176
    であり、式中、
    ＲＡ１は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、又は－ＣＮであり、
    ＲＡ２は、Ｈ又はＦである］の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体若しくは同位体。
  4. 式（ＩＢ）：
    Figure 2024504602000177
    ［式中、
    ＲＢは、Ｈ又はＭｅであり、
    ＲＣは、－ＣＨ＝ＣＨ２、又は－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３であり、
    ＲＡは、
    Figure 2024504602000178
    であり、式中、
    ＲＡ１は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、又は－ＣＮであり、
    ＲＡ２は、Ｈ又はＦである］の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体若しくは同位体。
  5. 式Ｉ－Ｂ－（Ｓ）又は式Ｉ－Ｂ－（Ｒ）：
    Figure 2024504602000179
    ［式中、
    ＲＢは、Ｈ又はＭｅであり、
    ＲＣは、－ＣＨ＝ＣＨ２、又は－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３であり、
    ＲＡは、
    Figure 2024504602000180
    であり、式中、
    ＲＡ１は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、又は－ＣＮであり、
    ＲＡ２は、Ｈ又はＦである］の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体若しくは同位体。
  6. 式（ＩＣ）：
    Figure 2024504602000181
    ［式中、
    ＲＢは、Ｈ又はＭｅであり、
    ＲＣは、－ＣＨ＝ＣＨ２、又は－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３であり、
    ＲＡは、
    Figure 2024504602000182
    であり、式中、
    ＲＡ１は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、又は－ＣＮであり、
    ＲＡ２は、Ｈ又はＦである］の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体若しくは同位体。
  7. 式Ｉ－Ｃ－（Ｓ）又は式Ｉ－Ｃ－（Ｒ）：
    Figure 2024504602000183
    ［式中、
    ＲＢは、Ｈ又はＭｅであり、
    ＲＣは、－ＣＨ＝ＣＨ２、又は－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３であり、
    ＲＡは、
    Figure 2024504602000184
    であり、式中、
    ＲＡ１は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、又は－ＣＮであり、
    ＲＡ２は、Ｈ又はＦである］の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体若しくは同位体。
  8. 式１－Ｃ－（１Ｒ，３Ｓ）、式１－Ｃ－（１Ｓ，３Ｒ）、式１－Ｃ－（１Ｒ，３Ｒ）又は式１－Ｃ－（１Ｓ，３Ｓ）：
    Figure 2024504602000185
    ［式中、
    ＲＢは、Ｈ又はＭｅであり、
    ＲＣは、－ＣＨ＝ＣＨ２、又は－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３であり、
    ＲＡは、
    Figure 2024504602000186
    であり、式中、
    ＲＡ１は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、又は－ＣＮであり、
    ＲＡ２は、Ｈ又はＦである］の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体若しくは同位体。
  9. 式（ＩＤ）：
    Figure 2024504602000187
    ［式中、
    ＲＢは、Ｈ又はＭｅであり、
    ＲＣは、－ＣＨ＝ＣＨ２、又は－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３であり、
    ＲＡは、
    Figure 2024504602000188
    であり、式中、
    ＲＡ１は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、又は－ＣＮであり、
    ＲＡ２は、Ｈ又はＦである］の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体若しくは同位体。
  10. 式１－Ｄ－（１Ｒ，３Ｓ）、式１－Ｄ－（１Ｓ，３Ｒ）、式１－Ｄ－（１Ｒ，３Ｒ）又は式１－Ｄ－（１Ｓ，３Ｓ）：
    Figure 2024504602000189
    ［式中、
    ＲＢは、Ｈ又はＭｅであり、
    ＲＣは、－ＣＨ＝ＣＨ２、又は－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３であり、
    ＲＡは、
    Figure 2024504602000190
    であり、式中、
    ＲＡ１は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、又は－ＣＮであり、
    ＲＡ２は、Ｈ又はＦである］の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体若しくは同位体。
  11. ＲＢは、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  12. ＲＢは、Ｍｅである、請求項１に記載の化合物。
  13. ＲＣは、－ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
  14. ＲＣは、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
  15. ＲＡ１は、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＨ３又は－ＣＮである、請求項１に記載の化合物。
  16. ＲＡ１は、－Ｃｌである、請求項１に記載の化合物。
  17. ＲＡ２は、－Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  18. ＲＡ２は、－Ｆである、請求項１に記載の化合物。
  19. ＲＡ１は、－Ｃｌであり、
    ＲＡ２は、－Ｈであり、
    ＲＣは、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
  20. ＲＡ１は、－ＣＮであり、
    ＲＡ２は、－Ｆであり、
    ＲＣは、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
  21. ＲＡ１は、－Ｃｌ、－ＣＨ３であり、
    ＲＡ２は、－Ｈ又は－Ｆであり、
    ＲＢは、－Ｈ又は－Ｍｅであり、
    ＲＣは、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３である、請求項２、４、６又は９のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 表１、若しくは表２、若しくは表３、若しくは表４に列挙されている構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
  23. 以下の構造：
    Figure 2024504602000191
    Figure 2024504602000192
    のうちの１つを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
  24. 以下の構造：
    Figure 2024504602000193
    のうちの１つを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
  25. 以下の構造：
    Figure 2024504602000194
    のうちの１つを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体。
  26. 請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物の医薬的に許容される塩。
  27. 請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、若しくは同位体と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  28. プロテインキナーゼを阻害する方法であって、前記プロテインキナーゼを、有効量の請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは医薬組成物と接触させることを含む、方法。
  29. 前記プロテインキナーゼはＢＴＫである、請求項２８に記載の方法。
  30. ＢＴＫ依存性状態を治療するための方法であって、前記ＢＴＫ依存性状態の治療を必要とする対象に、有効量の請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは医薬組成物を投与することを含む、方法。
  31. 前記ＢＴＫ依存性状態は、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、又は血栓塞栓性疾患である、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記自己免疫疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、シェーグレン症候群、又は全身性エリテマトーデスである、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記炎症性疾患は蕁麻疹である、請求項２６に記載の方法。
  34. 医薬品の製造における、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、異性体、互変異性体、ラセミ体、同位体、若しくは医薬組成物の使用。
  35. 前記医薬品は、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、又は血栓塞栓性疾患の治療のためのものである、請求項３４に記載の使用。
  36. 前記自己免疫疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、シェーグレン症候群、又は全身性エリテマトーデスである、請求項３５に記載の使用。
  37. 前記炎症性疾患は蕁麻疹である、請求項３５に記載の使用。
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