KR20100025006A - 염증성 또는 알레르기성 질병의 치료에 유용한 피리미딘 유도체 - Google Patents

염증성 또는 알레르기성 질병의 치료에 유용한 피리미딘 유도체 Download PDF

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KR20100025006A
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이안 브루스
앤드류 던스턴
토마스 앤소니 헌트
캐서린 호우샴
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 적절하게는 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 상기 화합물의 조성물, 및 포스파티딜이노시톨 3-키나제의 억제에 의해 완화되는 질환의 치료에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00034

상기 식에서, R1, R2, Ar, A 및 B는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

염증성 또는 알레르기성 질병의 치료에 유용한 피리미딘 유도체 {PYRIMIDINE DERIVATIVES USEFUL FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY OR ALLERGIC CONDITIONS}
본 발명은, 유기 화합물, 그의 제법 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
제1 국면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 적절하게는 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소이고;
R2는 수소 또는 아미노이고;
A는 CR3이고;
B는 CR3a 또는 N이고;
Ar'는
Figure pct00002
, 또는 다르게는 C6-C14 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기이고, 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 목록 X로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
E는 CH 또는 N이고;
R3 및 R3a는 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C4-C8 카르보시클릴, 5- 내지 8-원 헤테로시클릴 또는 -Y-Z 기이고, 여기서 상기 고리는 목록 X로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Y는 직접 연결, -O-(CH2)n- 또는 -N(R4)-(CH2)o-이고;
Z는 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 고리는 목록 X로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R4는 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
R5는 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, SO2(C1-C6 알킬), SO2NR7R8, NR9SO2R10, NR11C(O)R12, C(O)NR13R14 또는 NR15R16이고;
R6은 수소, 할로, 히드록실, 시아노, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시 또는 C1-C3-할로알콕시이거나; 또는 R5 및 R6은 함께 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 5- 내지 8-원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 각각의 고리는 목록 X로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R7, R9, R11, R13 및 R15는 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
R8, R10, R12, R14 및 R16은 독립적으로 수소, C1-C6-알킬 또는 -(CH2)p-R17이거나, 또는 추가로 R10 및 R12는 독립적으로 C1-C6-알콕시이고, 여기서 상기 알킬 및 알콕시 기는 1 내지 5개의 할로, 또는 히드록실, C1-C6-알콕시, NR18R19 또는 CN에 의해 치환될 수 있고;
R17은 C6-C14-아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C4-C8 카르보시클릴, 4- 내지 8-원 헤테로시클릴, C4-C8 카르보시클릴 또는 4- 내지 8-원 헤테로시클릴에 융합된 C6-C14-아릴, 또는 C4-C8 카르보시클릴 또는 4- 내지 8-원 헤테로시클릴에 융합된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 고리는 목록 X로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R7 및 R8, R13 및 R14, 또는 R15 및 R16은 적어도 하나의 N 고리 원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 할로, 히드록실, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-할로알콕시 또는 시아노에 의해 임의로 치환되고;
R18 및 R19는 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
n은 0 내지 2의 정수이고, o는 0 내지 2의 정수이고, p는 0 내지 2의 정수이고;
목록 X는 히드록실, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-알케닐옥시, C2-C6-알키닐옥시, -O-(C1-C4-알킬렌)-R20, -O-(C2-C4-알킬렌)-R21, 할로겐, C1-C6-알킬카르보닐, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐아미노, C1-C6-알킬카르보닐(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬술포닐아미노, C1-C6-알킬술포닐(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-티오알킬, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-C6-알킬아미노술포닐, 디-C1-C6-알킬아미노술포닐, 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기는 하나 이상의 할로겐, 히드록실, C1-C6-알콕시, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노 또는 시아노에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 히드록실, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알케닐, C1-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-알케닐옥시, C1-C6-알키닐옥시, 할로겐, C1-C6-알킬카르보닐, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐아미노, C1-C6-알킬카르보닐(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬술포닐아미노, C1-C6-알킬술포닐(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-티오알킬, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-C6-알킬아미노술포닐 또는 디-C1-C6-알킬아미노술포닐 기로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R20은 C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬카르보닐, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-티오알킬, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-C6-알킬아미노술포닐, 디-C1-C6-알킬아미노술포닐, 페닐, C-연결된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기, C4-C6 카르보시클릭 기 또는 C-연결된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 기를 나타내고, 여기서 상기 페닐 또는 시클릭 기는 하나 이상의 히드록실, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, C1-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-알케닐옥시, C1-C6-알키닐옥시, 할로겐, C1-C6-알킬카르보닐, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐아미노, C1-C6-알킬카르보닐(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬술포닐아미노, C1-C6-알킬술포닐(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-티오알킬, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-C6-알킬아미노술포닐 또는 디-C1-C6-알킬아미노술포닐 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기는 하나 이상의 할로겐, 히드록실, C1-C6-알콕시, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노 또는 시아노에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R21은 히드록실, C1-C4-알콕시, C2-C4-알케닐옥시, C2-C4-알키닐옥시, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐아미노, C1-C6-알킬카르보닐(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬술포닐아미노, C1-C6-알킬술포닐(C1-C6-알킬)아미노, N-연결된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기, 또는 N-연결된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 기를 나타내고, 여기서 상기 시클릭 기는 하나 이상의 히드록실, 니트로, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, C1-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-알케닐옥시, C1-C6-알키닐옥시, 할로겐, C1-C6-알킬카르보닐, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐아미노, C1-C6-알킬카르보닐(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬술포닐아미노, C1-C6-알킬술포닐(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-티오알킬, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-C6-알킬아미노술포닐 또는 디-C1-C6-알킬아미노술포닐 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기는 하나 이상의 할로겐, 히드록실, C1-C6-알콕시, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노 또는 시아노에 의해 임의로 치환될 수 있다.
필요수의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌 및 알콕시 기는 비-분지쇄이거나 분지쇄일 수 있다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸 및 t-부틸이 포함된다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시 및 t-부톡시가 포함된다. 알킬렌의 예로는 메틸렌, 1,1-에틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-프로필렌, 1,2-프로필렌, 1,3-프로필렌 및 2,2-프로필렌이 포함된다.
"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.
임의로 치환된 기에 대한 언급은, 필요한 결합에 의한 C-H 결합의 대체를 지칭한다. 치환기가 할로겐인 경우, 형성되는 기는 할로알킬 기로 정의된다. 예를 들어, 치환기가 플루오로인 경우, 통상적인 할로알킬 기는 트리플루오로알킬, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2,2,2,1,1-펜타플루오로에틸 기이다.
C1-C6-할로알킬은 7개 이하의 할로겐 기, 바람직하게는 플루오로 기에 의해 치환된 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 치환기가 플루오로인 경우, 통상적인 할로알킬 기는 트리플루오로알킬, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2,2,2,1,1-펜타플루오로에틸 기이다.
"카르보시클릭 기"는 필요수의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 나타낸다.
C6-C14 아릴에 대한 언급은, 1 내지 3개의 고리를 포함하는 방향족 카르보시클릭 기를 지칭하는 것이다. 그 예로는 페닐, 나프틸, 안트라실 및 페난트릴이 있다.
헤테로시클릴 기는 하나 이상의 O, N 또는 S 헤테로원자를 포함하는 포화되거나 부분적으로 불포화된 고리를 지칭한다. 헤테로시클릴 기의 특정한 예로는 [1,3]디옥솔란, [1,4]디옥산, 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제피닐, 옥사피닐, 옥사제피닐 및 디아제피닐이 있다.
헤테로아릴 기는 하나 이상의 O, N 또는 S 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리를 지칭한다. 모노시클릭 헤테로아릴 기의 예로는 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다조일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 및 테트라졸릴이 있다. 비시클릭 헤테로아릴 기의 예로는 인돌릴, 벤조푸라닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 인다졸릴이 있다.
명세서 및 하기 청구 범위 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 요구되지 않는 한 용어 "포함하다", 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 활용형은, 기재된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 포함하는 것을 의미하나 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 배제하는 것이 아님을 이해할 것이다.
화학식 I의 화합물의 하기의 적합하거나 바람직한 특징은 화학식 I의 정의에 포함될 수 있으며, 임의의 수의 방법으로 조합될 수 있다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R2는 아미노이다. 화학식 I의 다른 실시양태에서, R2는 수소이다.
화학식 I에 따르면, Ar'가 임의로 치환된 C6-C14 아릴인 경우, 이 기의 하위집합은 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸로 대표된다.
화학식 I에 따르면, Ar'가 5- 내지 10-원 헤테로아릴인 경우, 이 기의 하위집합은 임의로 치환된 티에닐 또는 피리미딜, 예를 들어 C1-C6-알킬 (예를 들어, tert-부틸)에 의해 4-치환된 피리미딜로 대표된다.
화학식 I에 따르면, Ar'가 목록 X로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 C6-C14 아릴 또는 6- 내지 10-원 헤테로아릴 기인 경우, 목록 X 치환기의 하위집합은, 히드록실, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, C1-C6-알킬카르보닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐아미노, C1-C6-알킬카르보닐(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬술포닐아미노, C1-C6-알킬술포닐(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-C6-알킬아미노술포닐 또는 디-C1-C6-알킬아미노술포닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개, 적합하게는 1 또는 2개의 치환기로 대표되며, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기는 1개 이상, 적절하게는 1 내지 3개, 보다 적절하게는 1개의 할로겐, 히드록실, C1-C6-알콕시, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노 또는 시아노에 의해 임의로 치환될 수 있다.
화학식 I에 따르면, Ar'는 적절하게는 임의로 치환된 피리미딜, 예를 들어 C1-C6-알킬 (예를 들어, tert-부틸)에 의해 4-치환된 피리미딜이거나, 또는 Ar'는 적절하게는
Figure pct00003
이다.
화학식 I에 따르면, Ar'는 바람직하게는
Figure pct00004
이다.
화학식 I에 따르면, R3이 목록 X에 의해 임의로 치환된 기인 경우, 목록 X 치환기의 하위집합은 히드록실, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, C1-C6-알킬카르보닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐아미노, C1-C6-알킬카르보닐(C1-C6-알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 적절하게는 1개 또는 2개의 기로 대표되며, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기는 하나 이상의 할로겐, 히드록실 및 C1-C6-알콕시, 적절하게는 할로, 예를 들어 플루오로에 의해 임의로 치환될 수 있다.
화학식 I에 따르면, R3은 적절하게는
(i) 수소,
(ii) C1-C6-알킬, 예를 들어 메틸,
(iii) 5- 내지 8-원 헤테로시클릴, 예를 들어 히드록실 또는 플루오로 (예를 들어, 4-히드록시 또는 4-플루오로)에 의해 임의로 치환된 N-피페리딜 또는 N-모르폴리닐,
(iv) 예를 들어, 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 플루오로 및 클로로에 의해 임의로 치환된 페녹시,
(v) 예를 들어, 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 플루오로 및 클로로에 의해 임의로 치환된 벤질옥시,
(vi) 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시, 예를 들어 피리딜옥시,
(vii) 5- 또는 6-원 헤테로아릴메톡시, 예를 들어 피리딜메톡시,
(viii) 예를 들어, 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 플루오로 또는 클로로에 의해 임의로 치환된 N-아닐리노, 또는
(ix) 예를 들어, 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 클로로에 의해 임의로 치환된 벤질아미노이다.
화학식 I에 따르면, A는 바람직하게는 CH 또는 CMe이다.
화학식 I에 따르면, B는 바람직하게는 N이다.
화학식 I에 따르면, 한 실시양태에서, E는 CH이다. 화학식 I의 다른 실시양태에서, E는 N이다.
화학식 I에 따르면, R5 및 R6이 고리를 형성하는 경우, 형성된 Ar' 고리의 하위집합은 임의로 치환된 나프틸 또는 인돌릴, 예를 들어 5-인돌릴로 대표된다.
화학식 I에 따르면, R5는 적절하게는 C1-C3 할로알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸, NR15R16, 예를 들어 벤질아미노, SO2NR7R8 또는 NR9SO2R10, 보다 적절하게는 SO2NR7R8 또는 NR9SO2R10이다.
화학식 I에 따르면, R5가 NR15R16이면, R15가 적절하게는 수소이고, R16이 적절하게는 벤질이다.
R7 및 R8이 적어도 하나의 N 및 임의로 O 또는 S를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릴 고리를 형성하는 경우, 이 고리는 적절하게는, 예를 들어 모르폴리노, 예를 들어 4-모르폴리노, 아제티딜 (예를 들어, 히드록실에 의해 임의로 치환됨), 피롤리딜, 피페리딜 (예를 들어, 히드록실 (예를 들어 4-히드록실)에 의해 임의로 치환됨), 또는 피페라지닐 (C1-C6-알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 이소프로필)에 의해 임의로 치환됨), 예를 들어 4-메틸피페라지닐, 4-에틸피페라지닐 또는 4-이소프로필피페라지닐이다.
화학식 I에 따르면, R7은 적절하게는 수소 또는 메틸, 바람직하게는 수소이다.
화학식 I에 따르면, R8이 (CH2)p-R17이고 p가 0인 경우, R17은 적절하게는 임의로 치환되거나 융합된 페닐, 예를 들어 벤조[1,3]디옥솔; 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 예를 들어 피리딜 (예컨대, 3-피리딜); C4-C8-카르보시클릴, 예를 들어 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸; 또는 5- 내지 8-원 헤테로시클릴, 예를 들어 테트라히드로피란이다. R8이 (CH2)p-R17이고 p가 1인 경우, R17은 적절하게는 임의로 치환된 페닐이다. R8이 (CH2)p-R17이고 p가 2이면, R17은 적절하게는 5- 내지 8-원 헤테로시클릴, 예를 들어 모르폴리노이다.
화학식 I에 따르면, R8은 적절하게는 C1-C6-알킬, 예를 들어 메틸 또는 n-프로필; C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 예를 들어 2-메톡시에틸; 히드록시C1-C6-알킬, 예를 들어 2-히드록시에틸; 시아노C1-C6-알킬, 예를 들어 2-시아노에틸; NR18R19-C1-C6-알킬, 예를 들어 2-디메틸아미노에틸; 임의로 치환된 페닐; 융합된 페닐, 예를 들어 벤조[1,3]디옥솔; 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 예를 들어 피리딜 (예컨대, 3-피리딜); C4-C8-카르보시클릴, 예를 들어 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸; 5- 내지 8-원 헤테로시클릴, 예를 들어 테트라히드로피란; 임의로 치환된 벤질; 또는 5- 내지 8-원 헤테로시클릴에틸, 예를 들어 모르폴리노에틸이다. 바람직하게는, R8은 시클로헥실이다. 또한, 바람직하게는 R8은 임의로 치환되거나 융합된 페닐이다.
화학식 I에 따르면, R8이 목록 X에 의해 치환되거나 임의로 치환된 페닐인 경우, 목록 X 치환기의 하위집합은 히드록실, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, C1-C6-알킬카르보닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐아미노, C1-C6-알킬카르보닐(C1-C6-알킬)아미노 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 적절하게는 1개 또는 2개의 기로 대표되며, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기는 하나 이상의 할로겐, 히드록실 및 C1-C6-알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있다. 적절하게는, 페닐 치환기는 하나 이상의 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C6-알킬 (예를 들어, 메틸), 할로 (예를 들어, 플루오로 또는 클로로) 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (예를 들어, 이미다졸릴)로부터 선택된다. 바람직하게는, 페닐 치환기는 3-시아노, 3-트리플루오로메틸, 3-메틸-4-플루오로, 4-클로로, 3,4-디클로로 및 3-이미다졸릴로부터 선택된다.
화학식 I에 따르면, R9는 적절하게는 수소 또는 메틸, 바람직하게는 수소이다.
화학식 I에 따르면, R10은 적절하게는 C1-C6-알킬, 예를 들어 메틸, n-프로필, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 예를 들어 2-메톡시에틸, 히드록시C1-C6-알킬, 예를 들어 2-히드록시에틸, 시아노C1-C6-알킬, 예를 들어 2-시아노에틸, NR18R19-C1-C6-알킬, 예를 들어 2-디메틸아미노에틸, 임의로 치환된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 예를 들어 피리딜, 예를 들어 3-피리딜이다.
화학식 I에 따르면, R5가 NR9SO2R10인 경우, R9는 적절하게는 수소이고, R10은 적절하게는 임의로 치환된 페닐 또는 C1-C6-알킬, 예를 들어 메틸이다.
화학식 I에 따르면, R10이 목록 X에 의해 임의로 치환된 페닐인 경우, 목록 X 치환기의 하위집합은 히드록실, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, C1-C6-알킬카르보닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐아미노, C1-C6-알킬카르보닐(C1-C6-알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 적절하게는 1개 또는 2개의 기로 대표되며, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기는 하나 이상의 할로겐, 히드록실 및 C1-C6-알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있다.
화학식 I에 따르면, R5 및 R6이 목록 X에 의해 임의로 치환된 고리를 형성하는 경우, 목록 X 치환기의 하위집합은 히드록실, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, C1-C6-알킬카르보닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐아미노, C1-C6-알킬카르보닐(C1-C6-알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 적절하게는 1개 또는 2개의 기로 대표되며, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기는 하나 이상의 할로겐, 히드록실 및 C1-C6-알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있다.
화학식 I에 따르면, R6은 적절하게는 할로, 예를 들어 플루오로, 브로모 또는 클로로, C1-C3-알킬, 예를 들어 메틸 또는 C1-C3-알콕시, 예를 들어 메톡시이다. 바람직하게는, R6은 클로로이다.
화학식 I에 따르면, 본 발명의 화합물의 적절한 하위-화학식은 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 적절하게는 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물로 정의된다.
<화학식 Ia>
Figure pct00005
상기 식에서, R1은 수소이고; R2는 수소 또는 아미노이고; R3은 수소 또는 메틸이고; E는 CH 또는 N이고; R5는 SO2NR7R8 또는 NR9SO2R10이고; R6은 할로 또는 C1-C3-알킬이고; R7 및 R9는 독립적으로 수소 또는 메틸이고; R8 및 R10은 -(CH2)p-R17 기이고, 여기서 상기 알킬 기는 1 내지 5개의 할로, 또는 히드록실, C1-C6-알콕시, NR18R19 또는 CN에 의해 치환될 수 있거나; 또는 R7 및 R8은 적어도 하나의 N 고리 원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릴을 형성하며, 여기서 상기 고리는 하나 이상의 할로, 히드록실, 시아노 또는 C1-C6-알킬에 의해 임의로 치환되고;
R17은 C1-C6-알킬, 임의로 치환된 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C4-C8-카르보시클릴 또는 5- 내지 8-원 헤테로시클릴이고; 여기서, 상기 고리는 하나 이상의 히드록실, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, C1-C6-알킬카르보닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐아미노, C1-C6-알킬카르보닐(C1-C6-알킬)아미노 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되며, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기는 하나 이상의 할로겐, 히드록실 및 C1-C6-알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R18 및 R19는 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
p는 0 내지 2의 정수이다.
적절하게는, R1은 수소이고, R2는 아미노이고, R3은 메틸이고, E는 CH이다.
본 발명의 적합한 개별 화합물은,
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-페닐-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-브로모-N-(2-히드록시-에틸)-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-브로모-N-프로필-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-브로모-N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-메틸-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-메틸-N-페닐-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-플루오로-N-페닐-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-브로모-N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-브로모-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드;
5-[4-클로로-3-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4-메틸-피리미딘-2-일아민;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-(2-히드록시-에틸)-2-메톡시-벤젠술폰아미드;
5-[4-브로모-3-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4-메틸-피리미딘-2-일아민;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-벤젠술폰아미드;
5-[4-브로모-3-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-4-메틸-피리미딘-2-일아민;
5-[4-브로모-3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-4-메틸-피리미딘-2-일아민;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-브로모-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2,N,N-트리메틸-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-(2-시아노-에틸)-2-메틸-벤젠술폰아미드;
5-[4-클로로-3-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-4-메틸-피리미딘-2-일아민;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-플루오로-N-프로필-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-(2-시아노-에틸)-2-플루오로-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-벤질-2-메틸-벤젠술폰아미드;
5-[4-클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-4-메틸-피리미딘-2-일아민;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-플루오로-N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(2-히드록시-에틸)-벤젠술폰아미드;
1-[5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-벤젠술포닐]-아제티딘-3-올;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-브로모-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드;
5-[4-클로로-3-(4-에틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-4-메틸-피리미딘-2-일아민;
5-[4-클로로-3-(4-이소프로필-피페라진-1-술포닐)-페닐]-4-메틸-피리미딘-2-일아민;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-시클로헥실-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(2-시아노-에틸)-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-시클로펜틸-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-벤질-2-클로로-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(3-시아노-페닐)-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-메틸-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(4-클로로-페닐)-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-메틸-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(3,4-디클로로-페닐)-N-메틸-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-메틸-N-페닐-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-클로로-N-메틸-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(3-이미다졸-1-일-페닐)-벤젠술폰아미드;
N-[5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-페닐]-메탄술폰아미드;
N-[5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-페닐]-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(테트라히드로-피란-4-일)-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-시클로헵틸-벤젠술폰아미드;
1-[5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-벤젠술포닐]-피페리딘-4-올;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-클로로-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-피리딘-3-일-벤젠술폰아미드;
2-tert-부틸-4'-메틸-[4,5']비피리미디닐-2'-일아민;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-시클로프로필-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-시클로부틸-벤젠술폰아미드;
5-[3-(아제티딘-1-술포닐)-4-클로로-페닐]-4-메틸-피리미딘-2-일아민;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-비시클로[3.2.1]옥트-3-일-2-클로로-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-((1R,2R)-2-히드록시-시클로헥실)-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(4,4-디플루오로-시클로헥실)-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(3-히드록시-아다만탄-1-일)-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(2,2-디메틸-프로필)-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(3-피리딘-3-일-프로필)-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(4-피리딘-3-일-부틸)-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-피리딘-2-일-2-클로로-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-피리딘-4-일-2-클로로-벤젠술폰아미드;
트랜스-{4-[5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-벤젠술포닐아미노]-시클로헥실메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
트랜스-{4-[5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-벤젠술포닐아미노]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
시스-{4-[5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-벤젠술포닐아미노]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
N-(4-아미노메틸-시클로헥실)-5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-피페리딘-4-일-벤젠술폰아미드;
트랜스-N-(4-아미노-시클로헥실)-5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-벤젠술폰아미드;
시스-N-(4-아미노-시클로헥실)-5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-벤젠술폰아미드;
N-{4-[5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-벤젠술포닐아미노]-시클로헥실메틸}-아세트아미드;
N-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-벤젠술폰아미드;
트랜스-N-{4-[5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-벤젠술포닐아미노]-시클로헥실}-아세트아미드;
시스-N-{4-[5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-벤젠술포닐아미노]-시클로헥실}-아세트아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(4-히드록시-시클로헥실)-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리딘-5-일)-2-클로로-N-(6-메틸-피리딘-2-일)-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리딘-5-일)-2-클로로-N-(5-시아노-피리딘-2-일)-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리딘-5-일)-2-클로로-N-(3-메틸-피리딘-2-일)-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리딘-5-일)-2-클로로-N-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리딘-5-일)-2-클로로-N-(5-클로로-피리딘-2-일)-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리딘-5-일)-2-클로로-N-(6-시아노-피리딘-3-일)-벤젠술폰아미드;
피리딘-3-술폰산 [5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로페닐]-아미드;
N-[5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-페닐]-3-클로로-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-페닐-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-(6-메틸-피리딘-2-일)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-(3,4-디메틸-페닐)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-(3,4-디메톡시-페닐)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-[트랜스-4-(메탄술포닐아미노-메틸)-시클로헥실]-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-{트랜스-4-[N,N-(디메틸아미노)-술포닐아미노-메틸]-시클로헥실}-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-(트랜스-4-히드록시메틸-시클로헥실)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드;
트랜스-4-[5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노]-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-(2-히드록시-시클로헥실)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-(시스-4-히드록시-시클로헥실)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드;
{트랜스-4-[5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-((1S,2R)-2-히드록시-시클로펜틸)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-(4-tert-부틸-시클로헥실)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-((1S,2S)-2-히드록시-시클로헥실)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-((1R,2S)-2-히드록시-시클로펜틸)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-N-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-(시스-4-히드록시메틸-시클로헥실)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-((1R,2S)-2-히드록시-시클로헥실)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드; 및
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(3-히드록시-시클로헥실)-벤젠 술폰아미드; 또는
이들의 염, 적절하게는 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물
로부터 선택된다.
화학식 I에 의해 나타낸 다수의 화합물은 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염에는 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예컨대 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산의 부가염; 및 유기산, 예를 들어 지방족 모노카르복실산, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부티르산, 지방족 히드록시산, 예컨대 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산, 디카르복실산, 예컨대 말레산 또는 숙신산, 방향족 카르복실산, 예컨대 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산 또는 트리페닐아세트산, 방향족 히드록시산, 예컨대 o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산, 및 술폰산, 예컨대 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산의 부가염이 포함된다. 이러한 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다.
또한, 산성인 기 (예를 들어, 카르복실 기)를 포함하는 화학식 I의 화합물은 염기, 특히 당업계에 공지된 것과 같은 제약상 허용되는 염기와의 염을 형성할 수 있으며; 적합한 상기 염에는 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 (예컨대, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염), 또는 암모니아와의 염 또는 제약상 허용되는 유기 아민 또는 헤테로시클릭 염기 (예컨대, 에탄올아민, 벤질아민 또는 피리딘)과의 염이 포함된다. 이러한 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물에는, 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤 또는 d6-DMSO가 포함된다.
본 발명의 일부 화합물들은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하므로, 개별 광학 활성 이성질체 형태 또는 그의 혼합물, 예컨대 라세미체 혼합물로서 존재한다. 추가의 비대칭 중심이 존재하는 경우, 본 발명은 또한 개별 광학 활성 이성질체들 뿐만 아니라 그의 혼합물, 예컨대 부분입체이성질체 혼합물 둘 다를 포함한다.
본 발명은 이러한 모든 형태, 특히 순수 이성질체 형태를 포함한다. 상이한 이성질체 형태는 통상적인 방법에 의해 서로 분리 또는 분할될 수 있거나, 임의의 주어진 이성질체를 통상적인 합성 방법 또는 입체특이적 또는 비대칭 합성에 의해 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물은 제약 조성물에 사용하려는 것이기 때문에, 이들은 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 60％ 이상의 순도, 더욱 적합하게는 75％ 이상의 순도, 바람직하게는 85％ 이상의 순도, 특히 98％ 이상의 순도 (％는 중량 대 중량 기준임)로 제공된다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하기 위하여 화합물의 순수하지 않은 제제를 사용할 수 있으며, 이러한 덜 순수한 화합물 제제는 본 발명의 화합물 1％ 이상, 더욱 적합하게는 5％ 이상, 바람직하게는 10 내지 59％를 함유해야 한다.
본 발명에는, 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 것과 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되어 있는, 제약상 허용되는 동위원소-표지된 모든 화학식 I의 화합물이 포함된다. 본 발명의 화합물에 포함시키기 적합한 동위원소의 예로는 수소의 동위원소 (예컨대, 2H 및 3H), 탄소의 동위원소 (예컨대, 11C, 13C 및 14C), 염소의 동위원소 (예컨대, 36Cl), 불소의 동위원소 (예컨대, 18F), 요오드의 동위원소 (예컨대, 123I 및 125I), 질소의 동위원소 (예컨대, 13N 및 15N), 산소의 동위원소 (예컨대, 15O, 17O 및 18O), 및 황의 동위원소 (예컨대, 35S)가 있다.
동위원소-표지된 특정 화학식 I의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C)는 혼입시키기가 용이하고 검출 수단이 편리하다는 점에서 상기 목적에 특히 유용하다. 중수소 (2H)와 같이 더 무거운 동위원소로 치환하는 것은, 더 높은 대사 안정성 (예컨대, 증가된 생체내 반감기) 또는 감소된 투여 요구량으로부터 초래되는 특정한 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 몇몇 환경에서는 바람직할 수 있다. 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로 치환하는 것은 기질 수용체 점유율(occupancy)을 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로, 동위원소로 표지되지 않은 기존 사용 시약 대신에 적절하게 동위원소로 표지된 시약을 사용하여, 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 첨부된 실시예에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 중 일부는 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 호변이성질성은 당업자에게 공지되어 있으며, 당업자는 어떤 기가 호변이성질체화되어 상이한 호변이성질체 형태를 형성할 수 있는지를 쉽게 인식할 것이다. 본 발명에는 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 포함된다.
화학식 I의 화합물의 특정한 예가 하기 실시예에 기재되어 있다.
다른 국면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 예를 들어, Ar' 및 R1이 상기된 바와 같고, A가 CR3 (여기서, R3은 상기 정의된 바와 같음)이고, B가 N인 화학식 I의 화합물은, 반응식 1에 따라, 아미노피리미딘을 제조하는 표준 방법을 이용하여 케톤으로부터 2-단계 합성법으로 제조된다.
<반응식 1>
Figure pct00006
상기 반응에서, 화학식 II의 케톤은 상업적으로 입수가능하며, 문헌, 예를 들어 WO03072557, WO03072557 또는 WO2004096797에 기재되어 있거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 쉽게 제조된다.
화학식 I의 화합물의 제조 별법이 반응식 2에 도시되어 있다. 예를 들어, Ar' 및 R1이 상기 정의된 바와 같고, A가 CR3이고, B가 N인 화학식 I의 화합물은, 헤테로아릴 할라이드를 아릴 보로네이트/보론산과 스즈키 (Suzuki) 커플링시키는 표준 방법을 이용하여, 아릴 보론산 또는 에스테르로부터 2-단계 합성법으로 제조된다.
<반응식 2>
Figure pct00007
화학식 I의 화합물의 또 다른 제조 방법이 반응식 3에 도시되어 있다. 예를 들어, Ar' 및 R1이 상기 정의된 바와 같고, A가 CR3이고, B가 N인 화학식 I의 화합물은, 헤테로아릴 할라이드를 아릴 보로네이트/보론산과 스즈키 커플링시키는 표준 방법을 이용하여, 아릴 보론산 또는 에스테르로부터 2-단계 합성법으로 제조된다.
<반응식 3>
Figure pct00008
상기 반응에서, 화학식 IV의 아릴 보론산, 화학식 V (X = Br, I)의 피리미딜 할라이드, 화학식 VI (X = Cl, Br, I)의 아릴 할라이드 및 화학식 VII의 피리미딘은 상업적으로 입수가능하며, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 쉽게 제조된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 약제로서 유용하다. 특히, 이들은 인산화된 신호전달 생성물을 생성하는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI 3-키나제) 효소, 특히 감마 동형체 (p110γ)를 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 PI 3-키나제, 특히 PI 3-키나제 감마 동형체와 관련된 장애의 치료에 유용하다.
화학식 I의 화합물의 억제 특성은 하기 시험 절차에서 입증될 수 있다.
글루타티온 S-트랜스퍼라제 (GST)에 융합된 인간 PI 3-Kγ의 상이한 단편을 발현하는 배큘로바이러스(Baculovirus)는 앞서 문헌 [Stoyanova, S., Bulgarelli-Leva, G., Kirsch, C., Hanck, T., Klinger, R., Wetzker, R., Wymann, M.P. (1997) Lipid- and protein kinase activities of G protein-coupled PI 3-kinase g:　 structure-activity　analysis and interactions with wortmannin. Biochem . J., 324:489]에 기재되어 있다. 인간 PI 3-Kγ의 잔기 38-1102를 전이 벡터 pAcG2T (파르민젠(Pharmingen))의 BamHI 및 EcoRI 위치에 서브클로닝하여, PI 3-Kγ의 처음 37개 잔기가 결여된 GST-PI 3-Kγ를 생성한다. 재조합 단백질을 발현하기 위해, Sf9 (스포돕테라 프루기페르다 9(Spodoptera frugiperda 9)) 곤충 세포를, 혈청을 함유하는 TNMFH 배지 (시그마(Sigma))에서 3 X 105 내지 3 X 106 세포/ml의 밀도로 일상적으로 유지시킨다. 밀도가 2 X 106인 Sf9 세포를 인간 GST-PI 3-KγΔ 34 배큘로바이러스로 감염다중도 (m.o.i.) 1에서 72시간 동안 감염시킨다. 감염된 세포를 4℃에서 1400 g로 4분 동안 원심분리하여 수확하고, 세포 펠렛을 -80℃에서 냉동시킨다. Sf9 및 Sf21 세포 둘 모두는 동등하게 잘 작용한다. Sf9 세포 (1 X 109)를 100 ml의 차가운 (4℃) 용해 완충액 (50 mM 트리스-HCl pH 7.5, 1％ 트리톤 X-100, 150 mM NaCl, 1 mM NaF, 2 mM DTT 및 프로테아제 억제제) 중에 재현탁시킨다. 세포를 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션하고, 이어서 4℃에서 15000 g로 20분 동안 원심분리한다. 상층액 샘플을, 글루타티온에 커플링된 SEPHAROSE(상표명) 아가로스 겔 비드 (아머샴 파마시아 바이오테크(Amersham Pharmacia Biotech) 제품)를 이용하는 친화 크로마토그래피에 의해 4℃에서 정제한다. 50:1의 세포 용해물/GST 수지 비율을 이용한다. 우선 GST 수지를 미리 세정하여 에탄올 보존제를 제거하고, 이어서 용해 완충액으로 평형화시킨다. 세포 용해물 (상층액)을 첨가하고 (일반적으로 50 ml의 용해물로서 1 ml GST 수지가 담긴 50 ml 튜브에 첨가), 4℃에서 믹서로 2 내지 3시간 동안 서서히 회전시킨다. 결합되지 않은 유출액 샘플을 DENLEY(상표명) 원심분리기를 이용하여 4℃에서 1000 g로 5분 동안 원심분리하여 수집한다. 결합된 물질을 함유하는 GST 수지 1 ml를, 후속 세척 및 용리 단계를 위해 15 ml FALCON(상표명) 원심분리 튜브로 옮긴다. 우선, 15 ml의 빙냉 세척 완충액 A (50 mM 트리스-HCl pH 7.5, 1％ 트리톤 X-100, 2 mM DTT)를 사용하여 연속 3회 세척 (부드럽게 거꾸로 흔듦)을 수행하되, 각 세척 사이에는 4℃에서 1000 g로 5분 동안 원심분리한다. 15 ml의 빙냉 세척 완충액 B (50 mM 트리스-HCl pH 7.5, 2 mM DTT)로 최종 단일 세척 단계를 수행하고, 이어서 4℃에서 1000 g로 5분 동안 원심분리한다. 세척한 GST 수지를, 1 ml의 빙냉 용리 완충액 (50 mM 트리스-HCl pH 7.5, 10 mM 환원된 글루타티온, 2 mM DTT, 150 mM NaCl, 1 mM NaF, 50％ 에틸렌 글리콜 및 프로테아제 억제제)을 사용하여 4회의 용리를 최종적으로 수행하되, 각 용리의 사이에는 4℃에서 1000 g로 5분 동안 원심분리한다. 샘플을 분취하고, -20℃에서 보관한다.
아데노신 트리포스페이트의 말단 포스페이트를 포스파티딜이노시톨로 전달하는 것을 측정하는 시험관내 키나제 분석은 확립되어 있다. 이 키나제 반응은 백색 96 웰 마이크로타이터 플레이트 중에서 섬광 근접 분석법(Scintillation Proximity Assay)을 이용하여 수행한다. 각 웰은, 5％ 디메틸술폭시드 중 시험 화합물 10 μl 및 분석 믹스 (40 mM 트리스, 200 mM NaCl, 2 mM 에틸렌글리콜-아미노에틸-테트라아세트산 (EGTA), 15 μg/ml 포스파티딜이노시톨, 12.5 μM 아데노신 트리포스페이트 (ATP), 25 mM MgCl2 , 0.1 μCi [33P]ATP) 20 μl를 함유한다. 효소 믹스 (40 mM 트리스, 200 mM NaCl, 2 mM EGTA를 함유하는 재조합 GST-p110γ) 20 μl를 첨가하여 반응을 개시한다. 플레이트를 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, WGA-비드 정지 용액 (40 mM 트리스, 200 mM NaCl, 2 mM EGTA, 1.3 mM 에틸렌 디아민 테트라아세트산 (EDTA), 2.6 μM ATP 및 밀 배아 응집소(Wheat Germ Agglutinin)-SPA 비드 (아머샴 바이오사이언시즈(Amersham Biosciences)) 0.5 mg) 150 μl를 각 웰에 첨가하여 반응을 종료시킨다. 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, 1200 rpm에서 원심분리하고, 이어서 섬광계수기를 이용하여 1분 동안 계수한다. 5％ 디메틸술폭시드 (DMSO) 10 μl를 첨가하여 총 활성을 측정하고, 시험 화합물 대신 50 mM EDTA 10 μl를 첨가하여 비-특이적 활성을 측정한다.
모든 실시예의 화합물은 상기 언급된 분석에서 10 μM 미만의 IC50 값을 갖는다. 실질적으로, 본원의 하기 실시예의 모든 화합물은 상기 언급된 분석에서 약 0.004 내지 1.113 μM의 IC50 값을 갖는다. 하기 특정 실시예 화합물은 다음과 같은 IC50 값을 갖는다: 실시예 1-1, 1-15, 1-30, 1-50, 2-1, 3-1, 3-17, 3-35 및 3-53은 각각 0.004, 0.239, 0.135, 0.050, 0.223, 0.219, 0.305, 0.016 및 0.108 μM의 IC50 값을 갖는다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물 (이하, "본 발명의 작용제"로도 지칭됨)은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 효소의 억제와 관련하여, PI 3-키나제 효소의 활성화에 의해 매개되는 질병, 특히 염증성 또는 알레르기성 질병의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 대증적 또는 예방적 치료일 수 있다.
따라서, 본 발명의 작용제는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하고, 이러한 치료에 의해 예를 들어, 조직 손상, 기도 염증, 기관지 과민반응, 리모델링 또는 질환 진행이 감소된다. 본 발명이 적용될 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식, 경증 천식, 중등증 (moderate) 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동-유발성 천식, 직업성 천식, 및 박테리아 감염에 따라 유발된 천식을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 천식이 포함된다. 또한, 천식의 치료에는, 천명 (wheezing) 증상을 나타내며 "천명성 유아" (주요 의학적 관심사로서 확립된 환자 범주이며, 시작 또는 초기 단계의 천식 환자로서 현재 종종 확인됨)로 진단되었거나 진단될 수 있는 (예를 들어, 4세 또는 5세 미만의) 대상체의 치료도 포함되는 것으로 이해해야 한다. (편의상, 상기 특정 천식성 질병을 "천명성-유아 증후군"으로 지칭한다.)
천식 치료에서의 예방적 효능은 증후성 발작, 예를 들어 급성 천식 또는 기관지수축 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 폐 기능 개선, 또는 기도 과민반응 개선에 의해 입증될 것이다. 또한, 이는 다른 대증적 치료제, 즉 증후성 발작이 발생한 경우에 이를 억제하거나 중지시키기 위한 치료제 (예를 들어, 소염제 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 기관지 확장제)의 필요성이 감소된다는 점에 의해 입증될 수 있다. 특히, 천식에서의 예방적 이점은 "조조천식 악화 (morning dipping)"의 경향이 있는 대상체에서 명백하게 나타날 수 있다. "조조천식 악화"는, 상당한 비율의 천식 환자에서 공통적으로 인식되는 천식 증후군으로, 예를 들어 오전 약 4 내지 6시 사이, 즉, 보통 앞서 투여된 임의의 대증적 천식 요법 시점으로부터 상당히 떨어진 시점에서의 천식 발작을 특징으로 한다.
본 발명이 적용될 수 있는 또다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 질병으로는 급성 폐 손상 (ALI), 성인/급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 예를 들어 만성 기관지염 또는 그와 관련된 호흡곤란, 폐기종, 및 또다른 약물 요법, 특히 또다른 흡입 약물 요법으로 인한 기도 과민반응 악화가 포함된다. 본 발명은 또한, 예를 들어 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 기관지염의 치료에 적용될 수 있다. 본 발명이 적용될 수 있는 또다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는, 예를 들어 알루미늄증, 탄분증, 석면폐, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초폐 및 면폐증을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 진폐증 (만성 또는 급성의 기도 폐쇄가 종종 수반되며, 반복되는 먼지 흡입에 의해 발생하는 염증성 (통상적으로는 직업성) 폐 질환)이 포함된다.
또한, 본 발명의 작용제는 소염 활성, 특히 호산구 활성화의 억제와 관련하여, 호산구 관련 장애, 예를 들어 호산구증가증, 특히 (예를 들어, 폐 조직의 병리적인 호산구 침윤을 수반하는) 기도의 호산구 관련 장애 (기도 및/또는 폐에 영향을 미치는 호산구 과다증가증 포함), 및 예를 들어, 뢰플러 증후군 (Loeffler's syndrome)을 초래하거나 이를 수반하는 호산구-관련 기도 장애, 호산구성 폐렴, 기생동물 (특히, 후생동물) 감염 (열대성 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (척-스트라우스 증후군 (Churg-Strauss syndrome) 포함), 호산구성 육아종, 및 약물 반응으로 인한, 기도에 영향을 미치는 호산구 관련 장애의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 작용제는 피부의 염증성 또는 알레르기성 질병, 예를 들어 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진상 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 및 피부의 여타 염증성 또는 알레르기성 질병의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 작용제는 그밖의 질환 또는 질병, 특히 염증성 성분을 갖는 질환 또는 질병의 치료, 예를 들어 안구의 질환 및 질병, 예를 들어 결막염, 건성 각결막염 및 춘계 결막염, 코에 영향을 미치는 질환 (알레르기성 비염 포함), 자가면역 반응이 관여하거나 자가면역성 성분 또는 병인을 갖는 염증성 질환 (자가면역성 혈액 장애, 예를 들어 용혈성 빈혈증, 재생불량성 빈혈, 진정 적혈구계 빈혈 및 특발성 혈소판감소증 포함), 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 연골염, 피부경화증, 베게너 육아종증 (Wegener granulomatosis), 피부근육염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군 (Steven-Johnson syndrome), 특발성 스프루 (sprue), 자가면역성 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병 (Crohn's disease)), 내분비성 안구병증, 그레이브 질환 (Grave's disease), 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담도성 경화증, (전부 및 후부) 포도막염, 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 및 (신성 증후군이 수반되거나 수반되지 않는) 사구체신염 (예를 들어, 특발성 신성 증후군 또는 미소변화 신장병증 포함)의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 작용제로 치료될 수 있는 또다른 질환 또는 질병으로는 혈전증, 고혈압, 심장 허혈 및 췌장염 (Nature review Nov 2006 Vol 5), 빈혈 (용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈 및 진정 적혈구계 빈혈 포함) (WO 2006/040318), 패혈성 쇼크, 류마티스성 관절염, 골관절염, 증식성 질환, 예컨대 암, 아테롬성동맥경화증, 이식 후 동종이식 거부반응, 뇌졸중, 비만증, 재협착, 당뇨병, 예를 들어 I형 당뇨병 (소아 당뇨병) 및 II형 당뇨병, 설사성 질환, 허혈/재관류 손상, 망막병증, 예컨대 당뇨병성 망막병증 또는 고압 산소-유도 망막병증, 및 안압 또는 안방수 분비 상승을 특징으로 하는 질병, 예컨대 녹내장이 포함된다.
본 발명의 작용제는 심부전, 예컨대 (급성 및 만성) 울혈성 심부전, 좌심실 기능이상 (심장 수축 부전 포함), 비후성 심근증, 당뇨병성 심근증 및 기타 유형의 유해한 심장 기능이상 및 리모델링의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
본 발명의 작용제에 의해 치료될 수 있는 기타 질환 또는 질병에는, 패혈성 쇼크, 류마티스성 관절염, 골관절염, 증식성 질환, 예컨대 암, 아테롬성동맥경화증, 이식 후 동종이식 거부반응, 뇌졸중, 비만증, 재협착, 당뇨병, 예를 들어 I형 당뇨병 (소아 당뇨병) 및 II형 당뇨병, 설사성 질환, 허혈/재관류 손상, 망막병증, 예컨대 당뇨병성 망막병증 또는 고압 산소-유도 망막병증, 및 안압 또는 안방수 분비 상승을 특징으로 하는 질병, 예컨대 녹내장이 포함된다.
또한, 본 발명의 작용제는 내장 장애, 염증성 장 질환, 염증성 장 장애, 방광염, 예를 들어 간질성 방광염 및 요실금 (방광 배뇨근 과잉-반사 및 방광 과민증 포함)의 치료에 유용할 수 있다.
염증성 질병, 예를 들어 염증성 기도 질환의 억제에 있어서 본 발명의 작용제의 효과는 기도 염증 또는 여타 염증성 질병의 동물 모델 (예를 들어, 마우스 또는 래트 모델)에서, 예를 들어 문헌 [Szarka et al, J. Immunol . Methods (1997) 202:49-57]; [Renzi et al, Am . Rev . Respir . Dis . (1993) 148:932-939]; [Tsuyuki et al., J. Clin . Invest . (1995) 96:2924-2931]; 및 [Cernadas et al (1999) Am . J. Respir . Cell Mol . Biol. 20:1-8]에 기재된 바와 같이 입증될 수 있다.
또한, 본 발명의 작용제는, 특히 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환 (예를 들어, 상기 언급된 질환)의 치료시, 또다른 약물, 예를 들어 소염성, 기관지 확장성 또는 항히스타민성 약물과 함께 사용되는 공동 치료제로서, 예를 들어 상기 약물의 치료적 활성의 강화제, 또는 상기 약물의 필요 투여량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다. 본 발명의 작용제는 또다른 약물과 함께 고정 제약 조성물의 형태로 혼합될 수 있거나, 또는 또다른 약물과 개별적으로, 동시에 또는 그 전후에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 기재된 본 발명의 작용제와 소염성, 기관지 확장성 또는 항히스타민성 약물의 조합물을 포함하고, 상기 본 발명의 작용제 및 상기 약물은 동일하거나 상이한 제약 조성물 중에 존재한다. 이러한 소염성 약물로는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예를 들어 부데소니드(budesonide), 베타클라메타손(beclamethasone) 디프로피오네이트, 플루티카손(fluticasone) 프로피오네이트, 시클레소니드(ciclesonide) 또는 모메타손(mometasone) 푸로에이트, 및 WO 0200679, WO 0288167, WO 0212266 및 WO 02100879에 기재된 화합물, US5451700에 기재된 것과 같은 LTB4 길항제, 예컨대 몬테루카스트(montelukast) 및 자피르루카스트(zafirlukast), 도파민 수용체 효능제, 예컨대 카베골린(cabergoline), 브로모크립틴(bromocriptine), 로피니롤(ropinirole) 및 4-히드록시-7-[2-[[2-[[3-(2-페닐에톡시)-프로필]-술포닐]에틸]-아미노]에틸]-2(3H)-벤조티아졸론 및 그의 제약상 허용되는 염 (히드로클로라이드 염: 비오잔(Viozan)(등록상표)(아스트라제네카(AstraZeneca)), 및 PDE4 억제제, 예컨대 아리플로(Ariflo)(등록상표)(글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 로플루밀라스트(Roflumilast) (Byk 굴덴(Byk Gulden)), V-11294A (나프(Napp)), BAY19-8004 (바이엘(Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플러(Schering-Plough)), 아로필린(Arofylline) (알미랄 프로데스파르마(Almirall Prodesfarma)), PD189659 (파크-데이비스(Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카(Asta Medica)), CDC-801 (셀진(Celgene)) 및 KW-4490 (교와 하꼬 고교(Kyowa Hakko Kogyo)), 및 WO 98/18796 및 WO 03/39544에 기재된 것들이 있다. 이러한 기관지 확장성 약물에는 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로퓸(ipratropium) 브로마이드, 옥시트로퓸(oxitropium) 브로마이드 및 티오트로피움(tiotropium) 염, 및 WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357 및 WO 03/33495에 기재된 것들, 및 베타-2 아드레날린 수용체 효능제, 예컨대 살부타몰(salbutamol), 터부탈린(terbutaline), 살메테롤(salmeterol), 및 특히 포르모테롤(formoterol) 및 이들의 제약상 허용되는 염, 및 PCT 국제 특허 출원 WO 00/75114 (이 문헌의 내용이 거명에 의해 본원에 포함됨)의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 그의 실시예의 화합물, 특히 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 및 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다. 공동 치료제인 항히스타민성 약물에는 세티리진(cetirizine) 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 (clemastine) 푸마레이트, 프로메타진 (promethazine), 로라티딘 (loratidine), 데슬로라티딘 (desloratidine), 디펜히드라민 (diphenhydramine) 및 펙소페나딘 (fexofenadine) 히드로클로라이드가 포함된다. 본 발명의 작용제와 스테로이드, 베타-2 효능제, PDE4 억제제 또는 LTD4 길항제의 조합물은 예를 들어, COPD 또는 특히 천식의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 작용제와 항콜린제 또는 항무스카린제, PDE4 억제제, 도파민 수용체 효능제 또는 LTB4 길항제의 조합물은, 예를 들어 천식 또는 특히 COPD의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 작용제와 소염성 약물의 여타 유용한 조합은 케모카인 수용체, 예를 들어 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5의 길항제, 특히 CCR-5 길항제, 예를 들어 쉐링-플러 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D; 다께다(Takeda) 길항제, 예를 들어 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770); 및 US6166037 (특히 청구항 18 및 19), WO00/66558 (특히 청구항 8), 및 WO00/66559 (특히 청구항 9)에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합이다.
Pi3 키나제 억제제, 예를 들어 본 발명의 화합물은 안지오텐신 수용체 차단제, 예를 들어 발사르탄 (valsartan) (안지오텐신 수용체 차단제)와 조합되어, 발사르탄 단독 투여시보다 더 뛰어난 치료적 효과를 달성할 수 있다. 또한, 놀랍게도 조합 처방계획은 심장, 신장 및 뇌 종말-기관 손상의 진행율을 감소시킨다. 상기 조합은 항고혈압 효과 (악성, 본태성, 신-혈관성, 당뇨병성, 고립 수축기성, 또는 여타 속발성 유형의 고혈압의 경우)의 증진 및 맥박압의 감소를 유발한다. 또한, 상기 조합은 심실위 부정맥 및 심실 부정맥, 심방 세동, 심방 조동 또는 유해한 혈관 리모델링을 치료하는데 유용하다. 추가로, 상기 조합이 심근 경색 및 그의 후유증의 치료 및 예방에 유익하며, 아테롬성동맥경화증, 협심증 (안정형 또는 불안정형), 신부전 (당뇨병성 및 비-당뇨병성), 말초 혈관 질환, 인지 기능이상 및 뇌졸중을 치료하는데 있어서 유용하다는 것을 입증할 수 있다. 또한, 상기 조합 요법에 의한 내피세포 기능의 개선은 정상 내피세포 기능이 손상된 질환, 예컨대 심부전, 협심증 및 당뇨병에 있어서 이점을 제공한다. 또한, 상기 조합은 원발성 및 속발성 폐 고혈압, 신부전 질병, 예컨대 당뇨병성 신장병증, 사구체신염, 경화증, 사구체 경화증, 원발성 신장 질환의 단백뇨, 및 신장 혈관 고혈압, 당뇨병성 망막병증을 치료 또는 예방하고, 여타 혈관성 장애, 예컨대 편두통, 말초 혈관 질환, 레이노병(Raynaud's disease), 관강 과형성(luminal hyperplasia), 인지 기능이상 (예컨대, 알츠하이머병(Alzheimer's disease)), 녹내장 및 뇌졸중을 관리하는데 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 작용제는, 예를 들면 이식에서 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 예컨대 세포, 조직 또는 기관 동종이식편 또는 이종이식편의 급성 또는 만성 거부반응, 또는 이식편 기능의 지연, 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 질환, 예를 들면 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염(hashimoto's thyroidis), 다발성 경화증, 중증 근무력증, I형 또는 II형 당뇨병 및 이들의 관련 장애, 혈관염, 악성 빈혈, 쇼그렌(Sjoegren) 증후군, 포도막염, 그레이브스(Graves) 안병증, 원형 탈모증 등과, 임의로 비정상적인 반응을 수반하는 염증성 질환, 예를 들면 염증성 장 질환, 크론병 또는 궤양성 대장염, 내인성 천식, 염증성 폐 손상, 염증성 간 손상, 염증성 사구체 손상, 아테롬성동맥경화증, 골관절염, 및 다른 습진성 피부염, 지루성 피부염, 면역학적으로 매개되는 장애의 피부 징후, 염증성 안질환, 심근염 또는 간염, 장 허혈, 외상성 쇼크, 암, 예를 들면 유방암, T 세포 림프종 또는 T 세포 백혈병, 감염성 질환, 예를 들면 독성 쇼크 (예를 들면, 슈퍼항원에 의해 유발됨), 패혈성 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군 또는 바이러스 감염, 예를 들면 AIDS, 바이러스성 간염, 만성 박테리아 감염 또는 노인성 치매의 치료에 유용할 수 있다. 세포, 조직 또는 고형 기관 이식의 예로는, 예를 들어 췌장섬, 줄기 세포, 골수, 각막 조직, 뉴런 조직, 심장, 폐, 복합 심장-폐, 신장, 간, 장, 췌장, 기관지 또는 식도 이식이 있다.
본 발명의 작용제는, 예를 들어 보조제로서의 다른 약물, 예를 들면 면역억제제 또는 면역조절제 또는 다른 소염제 (예를 들면, 동종이식편 또는 이종이식편의 급성 또는 만성 거부반응, 또는 염증성 또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방을 위한 제제)와 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 칼시뉴린 억제제, 예를 들면 시클로스포린 A 또는 FK 506; mTOR 억제제, 예를 들면 라파마이신 (rapamycin), 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, CCI779, ABT578, AP23573, 비올리무스-7 또는 비올리무스-9; 면역억제 특성을 갖는 아스코마이신 (ascomycin), 예를 들면 ABT-281 또는 ASM981; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드 (cyclophosphamide); 아자티오프렌 (azathioprene); 메토트렉세이트 (methotrexate); 레플루노미드 (leflunomide); 미조리빈 (mizoribine); 미코페놀산 또는 염; 미코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린 또는 그의 면역억제성 동종체, 유사체 또는 유도체; PKC 억제제, 예를 들면 WO 02/38561 또는 WO 03/82859에 개시된 것, 예를 들면 실시예 56 또는 70의 화합물; JAK3 키나제 억제제, 예를 들면 N-벤질-3,4-디히드록시-벤질리덴-시아노아세트아미드 α-시아노-(3,4-디히드록시)-N-벤질신남아미드 (티르포스틴 (Tyrphostin) AG 490), 프로디지오신 (prodigiosin) 25-C (PNU156804), [4-(4'-히드록시페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P131), [4-(3'-브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P154), [4-(3',5'-디브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴 (유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태), 예를 들면 모노-시트레이트 (CP-690,550으로도 지칭됨) 또는 WO 04/052359 또는 WO 05/066156에 개시된 화합물; S1P 수용체 효능제 또는 조절제, 예를 들어 임의로 인산화된 FTY720 또는 그의 유사체, 예를 들어 임의로 인산화된 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판디올 또는 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염; 면역억제성 모노클로날 항체, 예를 들면 백혈구 수용체, 예를 들면 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86 또는 이들의 리간드에 대한 모노클로날 항체; 다른 면역조절성 화합물, 예를 들면 적어도 CTLA4 또는 이들의 돌연변이의 세포외 도메인 부분을 갖는 재조합 분자, 예를 들면 적어도 비-CTLA4 단백질 서열에 연결된 CTLA4 또는 이들의 돌연변이의 세포외 부분을 갖는 재조합 결합 분자, 예를 들면 CTLA4Ig (예를 들면, ATCC 68629로 지칭됨) 또는 이들의 돌연변이 (예를 들면, LEA29Y); 부착 분자 억제제, 예를 들면 LFA-1 길항제, ICAM-1 또는 ICAM-3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제와 함께 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 작용제는 내장 장애, 염증성 장 질환, 염증성 장 장애, 방광염 (예를 들어, 간질성 방광염), 및 방광 배뇨근 과잉-반사 및 방광 과민증을 비롯한 요실금의 치료에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 작용제는 WO2006/040318에 따라 빈혈의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 작용제는 임의의 적절한 경로에 의해, 예를 들어 (예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로) 경구 투여되거나; 비경구 투여 (예를 들어, 정맥내 투여)되거나; (예를 들어, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 치료시) 흡입 투여되거나; (예를 들어, 알레르기성 비염 치료시) 비내 투여되거나; (예를 들어, 아토피성 피부염 치료시) 피부로 국소 투여되거나; 또는 (예를 들어, 염증성 장 질환 치료시) 직장내 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을, 임의로 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 공동 치료제, 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 소염성, 기관지 확장성 또는 항히스타민성 약물을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은, 통상적인 희석제 또는 부형제를 사용하고 생약 분야에 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 따라서, 경구 투여 형태에는 정제 및 캡슐이 포함될 수 있다.
국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예를 들어 패치의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 여타 분무형 (atomizable) 제제 또는 건조 분말 제제를 구성할 수 있다.
상기 조성물이 에어로졸 제제를 구성하는 경우, 이는 바람직하게는, 예를 들어 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 추진제 (propellant), 예를 들어 HFA134a 또는 HFA227, 또는 이들의 혼합물을 함유하고, 당업계에 공지된 1종 이상의 공용매, 예를 들어 에탄올 (20 중량％ 이하); 및/또는 1종 이상의 계면활성제, 예를 들어 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트; 및/또는 1종 이상의 벌크화제, 예를 들어 락토스를 함유할 수 있다. 상기 조성물이 건조 분말 제제를 구성하는 경우, 이는 바람직하게는, 예를 들어 10 ㎛ 이하의 입경을 갖는 화학식 I의 화합물을, 임의로 원하는 입도 분포를 갖는 희석제 또는 담체 (예를 들어, 락토스) 및 수분으로 인한 제품 성능 악화로부터의 보호를 돕는 화합물과 함께 함유한다. 상기 조성물이 연무형 (nebulized) 제제를 구성하는 경우, 이는 바람직하게는, 예를 들어 물, 공용매 (예를 들어, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜) 및 안정화제 (계면활성제일 수 있음)를 함유하는 비히클 중에 용해되거나 현탁된 화학식 I의 화합물을 함유한다.
물론, 본 발명을 실시하는 데 사용되는 화학식 I의 화합물의 투여량은, 예를 들어 치료되는 특정 질병, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 경구 투여에 적합한 1일 용량은 0.1 내지 10 mg/kg 정도이다.
실시예
최종 화합물의 제법
화학식 I의 화합물인 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 표 1에 도시하였으며, 제조 방법은 하기 기재되어 있다. 또한, 표 1은 질량 스펙트럼 데이타를 나타낸다.
<화학식 VIII>
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
본 발명의 바람직한 추가 화합물을 하기 표 2에 도시하였다. 제조 방법은 하기 기재되어 있다.
Figure pct00020
하기 화학식 IX의 화합물인 화학식 I의 바람직한 추가의 화합물을 하기 표 3에 도시하였다.
<화학식 IX>
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
하기 실시예와 관련하여, 바람직한 실시양태의 화합물은 본원에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 기타 방법을 이용하여 합성한다.
바람직한 실시양태에 따른 유기 화합물이 호변이성질성의 현상을 나타낼 수 있음을 이해해야 한다. 본원내의 화학적 구조는 가능한 호변이성질체 형태 중 하나 만을 나타낼 수 있으므로, 바람직한 실시양태는 도시된 구조의 임의의 호변이성질체 형태를 포함함을 이해해야 한다.
본 발명은 예시를 위해 기재된 실시양태로만 제한되지는 않으며, 상기 개시내용의 범위에서 일어나는 그러한 모든 형태를 포함함을 이해해야 한다.
일반적인 조건:
질량 스펙트럼을 전자분무 이온화를 이용하여 LCMS 시스템 상에서 실시하였다. 이들은 아질런트(Agilent) 1100 HPLC/마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) 질량분광계 조합이거나, 또는 SQD 질량 분광계가 장착된 워터스 액쿼티(Waters Acquity) UPLC이다. [M+H]+는 단일-동위원소 분자량을 지칭한다.
NMR 스펙트럼은, ICON-NMR을 이용하는 개방접근 (open access) 브루커 (Bruker) AVANCE 400 NMR 분광계 상에서 실시하였다. 스펙트럼은 298K에서 측정하였으며, 용매 피크를 이용하여 참조하였다.
적절한 경우, 통상적인 기술, 예컨대 침전, 여과, 결정화, 증발, 증류 및 크로마토그래피를 이용하여, 여러 출발 물질, 중간체, 및 바람직한 실시양태의 화합물을 단리하거나 정제할 수 있었다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급자로부터 입수하였으며 추가 정제 없이 사용하였다. 염은, 화합물로부터 공지된 염-형성 절차에 의해 제조할 수 있었다.
또한, 입수가능한 여러 시판 시약 및 재료를 사용하였다. 상기 시약 및 재료는 나타낸 공급자로부터 쉽게 입수할 수 있었다.
하기 실시예 및 본 출원 전반에 걸쳐, 하기 약어는 다음의 의미를 갖는다. 정의되지 않는 경우, 용어들은 그들의 통상적으로 받아들여지는 의미를 갖는다.
약어:
DMF 디메틸-포름아미드
DIPEA 디이소프로필에틸아민
h 시간
min 분
NMP N-메틸피롤리딘
THF 테트라히드로푸란
MeOH 메탄올
DCM 디클로로메탄
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광법
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
실시예 1-1:
5-(2-아미노-4- 메틸 -피리미딘-5-일)-2- 클로로 -N- 페닐 - 벤젠술폰아미드
단계 1: 2- 클로로 -5-(2-옥소-프로필)-N- 페닐 - 벤젠술폰아미드
아닐린 히드로클로라이드 (64.8 mg, 0.05 mmol)를 반응 튜브 안의 1,4-디옥산 (1 ml)에 용해시키고, 물 (0.5 ml)에 용해시킨 Na2CO3(85 mg)를 첨가하였다. 이 혼합물에, 1,4-디옥산 (1 ml) 중 2-클로로-5-(2-옥소-프로필)-벤젠술포닐 클로라이드 (115 mg, 0.43 mmol) (중간체 A, WO03072557, 77 페이지에 기재된 바와 같이 제조됨)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치하고, LC-MS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 아미노 폴리스티렌 (300 mg) 및 거대다공성(macroporous)-이소시아네이트 (300 mg)와 밤새 진탕시키고, 여과하고, 수지를 MeOH (0.5 ml)로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 1 별법:
별법으로, 용매로서 피리딘을 이용하여 변형을 수행할 수 있었다.
단계 2: 2- 클로로 -5-{1-[1-디메틸아미노- 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-프로필}-N-페닐- 벤젠술폰아미드
2-클로로-5-(2-옥소-프로필)-N-페닐-벤젠술폰아미드 (65 mg, 0.20 mmol)를 DCM (1 ml) 중 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세틸 (107 μl)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 진탕시킨 다음, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 5-(2-아미노-4- 메틸 -피리미딘-5-일)-2- 클로로 -N- 페닐 - 벤젠술폰아미 드
구아니딘 히드로클로라이드 (48 mg, 0.55 mmol)를 EtOH 중 1 M NaOEt 0.55 ml에 현탁시키고, 10분 동안 진탕시켰다. 현탁액을 여과하고, 생성된 용액을 EtOH 0.5 ml 중 2-클로로-5-{1-[1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-프로필}-N-페닐-벤젠술폰아미드 (단계 2로부터의 조질의 잔류물)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시킨 다음, 증발 건조시켰다. 분취용 LC-MS에 의해 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 1-2 내지 1-38:
상기 화합물, 즉
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-브로모-N-(2-히드록시-에틸)-벤젠술폰아미드 (실시예 1-2)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-브로모-N-프로필-벤젠술폰아미드 (실시예 1-3)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-브로모-N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 1-4)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 1-5)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-메틸-N-페닐-벤젠술폰아미드 (실시예 1-6)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-플루오로-N-페닐-벤젠술폰아미드 (실시예 1-7)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-브로모-N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 1-8)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 1-9)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-브로모-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드 (실시예 1-10)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드 (실시예 1-11)
5-[4-클로로-3-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4-메틸-피리미딘-2-일아민 (실시예 1-12)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-(2-히드록시-에틸)-2-메톡시-벤젠술폰아미드 (실시예 1-13)
5-[4-브로모-3-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4-메틸-피리미딘-2-일아민 (실시예 1-14)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 1-15)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 1-16)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 1-17)
5-[4-브로모-3-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-4-메틸-피리미딘-2-일아민 (실시예 1-18)
5-[4-브로모-3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-4-메틸-피리미딘-2-일아민 (실시예 1-19)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-브로모-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤젠술폰아미드 (실시예 1-20)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2,N,N-트리메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 1-21)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-(2-시아노-에틸)-2-메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 1-22)
5-[4-클로로-3-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-4-메틸-피리미딘-2-일아민 (실시예 1-23)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-플루오로-N-프로필-벤젠술폰아미드 (실시예 1-24)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-(2-시아노-에틸)-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (실시예 1-25)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-벤질-2-메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 1-26)
5-[4-클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-4-메틸-피리미딘-2-일아민 (실시예 1-27)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-플루오로-N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 1-28)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(2-히드록시-에틸)-벤젠술폰아미드 (실시예 1-29)
1-[5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-벤젠술포닐]-아제티딘-3-올 (실시예 1-30)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-브로모-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 1-31)
5-[4-클로로-3-(4-에틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-4-메틸-피리미딘-2-일아민 (실시예 1-32)
5-[4-클로로-3-(4-이소프로필-피페라진-1-술포닐)-페닐]-4-메틸-피리미딘-2-일아민 (실시예 1-33)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-시클로헥실-벤젠술폰아미드 (실시예 1-34)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(2-시아노-에틸)-벤젠술폰아미드 (실시예 1-35)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-시클로펜틸-벤젠술폰아미드 (실시예 1-36)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤젠술폰아미드 (실시예 1-37)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-벤질-2-클로로-벤젠술폰아미드 (실시예 1-38)
를 적절한 벤젠술포닐 클로라이드 중간체 및 시판용 아민으로부터 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 반응 혼합물로부터 화합물을 회수하고, 분취용 LC-MS를 이용하여 정제하였다.
실시예 1-39 :
5-(2-아미노-4- 메틸 -피리미딘-5-일)-2- 클로로 -N-(3- 시아노 - 페닐 )- 벤젠술폰아미드
단계 1: 2- 클로로 -N-(3- 시아노 - 페닐 )-5-(2-옥소-프로필)- 벤젠술폰아미드
3-아미노벤조니트릴 (442 mg, 3.7 mmol, 1 eq)를 불활성 아르곤 분위기 하에 무수 피리딘 (606 μl, 7.5 mmol, 2 eq)에 용해시켰다. 1,4-디옥산 (2 ml) 중 2-클로로-5-(2-옥소-프로필)-벤젠술포닐 클로라이드 (중간체 A) (1.0 g, 3.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM 및 0.5 M HCl에 용해시켰다. 상을 분리하고, 유기 부분을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 2- 클로로 -N-(3- 시아노 - 페닐 )-5-{1-[1-디메틸아미노- 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-프로필}- 벤젠술폰아미드
상기 화합물을, 2-클로로-5-(2-옥소-프로필)-N-페닐-벤젠술폰아미드를 2-클로로-N-(3-시아노-페닐)-5-(2-옥소-프로필)-벤젠술폰아미드로 대체하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하여, 실시예 1-1과 유사하게 제조함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 5-(2-아미노-4- 메틸 -피리미딘-5-일)-2- 클로로 -N-(3- 시아노 - 페닐 )- 벤젠술폰아미드
상기 화합물을, 2-클로로-5-{1-[1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-프로필}-N-페닐-벤젠술폰아미드를 2-클로로-N-(3-시아노-페닐)-5-{1-[1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-프로필}-벤젠술폰아미드 (단계 2로부터의 조 생성물)로 대체하여, 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 반응을 60℃에서 24시간 동안 수행하고, 실리카 상에서 0-10％ MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 1-40 내지 1-48:
상기 화합물, 즉
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-메틸-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤젠술폰아미드 (실시예 1-40)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-벤젠술폰아미드 (실시예 1-41)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤젠술폰아미드 (실시예 1-42)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(4-클로로-페닐)-벤젠술폰아미드 (실시예 1-43)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 1-44)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(3,4-디클로로-페닐)-N-메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 1-45)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-메틸-N-페닐-벤젠술폰아미드 (실시예 1-46)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-클로로-N-메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 1-47)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(3-이미다졸-1-일-페닐)-벤젠술폰아미드 (실시예 1-48)
를, 2-클로로-5-(2-옥소-프로필)-벤젠술포닐 클로라이드 (중간체 A) 및 적절한 아민/아닐린 출발 물질로부터, 실시예 1-39와 유사하게 제조하였다. 적절한 양의 EtOH/NaOEt 중 1.1 당량 내지 4.4 당량 범위의 구아니딘을 첨가하여, 실온 내지 60℃ 범위의 반응 온도에서 반응을 수행하였다. 화합물을 반응 혼합물로부터 회수하고, 예를 들어 플래시 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술을 이용하여 정제하였다.
실시예 1-49:
N-[5-(2-아미노-4- 메틸 -피리미딘-5-일)-2- 클로로 - 페닐 ]- 메탄술폰아미드
단계 1: N-[2- 클로로 -5-(2-옥소-프로필)- 페닐 ]- 메탄술폰아미드
DCM (2 ml) 및 피리딘 (1 ml) 중 1-(3-아미노-4-클로로-페닐)-프로판-2-온 (중간체 D) (0.5 g, 2.73 mmol)의 용액에 0℃ (얼음-배쓰)에서 메탄술포닐 클로라이드 (0.34 g, 0.23 ml, 3.0 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3일 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하고, 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 잔류물을, 실리카 상에서 EtOAc로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: N-(2- 클로로 -5-{1-[1-디메틸아미노- 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-프로필}- 페닐 )- 메탄술폰아미드
상기 화합물을, 2-클로로-N-(3-시아노-페닐)-5-(2-옥소-프로필)-벤젠술폰아미드를 N-[2-클로로-5-(2-옥소-프로필)-페닐]-메탄술폰아미드 (단계 1로부터의 조 생성물)로 대체하여, 실시예 1-39와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
단계 3: N-[5-(2-아미노-4- 메틸 -피리미딘-5-일)-2- 클로로 - 페닐 ]- 메탄술폰아 미드
EtOH 중 구아니딘 (유리 염기)의 용액을 다음과 같이 구성하였다: 구아니딘 히드로클로라이드 (1 g, 10.5 mmol)를 EtOH (11 ml)에 용해시키고, EtOH (21％, 3 M) 중 NaOEt (3.9 ml, 12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 혼합물을 여과하여 염화나트륨을 제거하여 맑은 용액이 생성되었다.
N-(2-클로로-5-{1-[1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-프로필}-페닐)-메탄술폰아미드 (단계 2로부터의 조 생성물)을 EtOH (2 ml)에 용해시켰다. 이어서, EtOH 중 구아니딘의 용액 (3.6 ml, 2.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 2 M HCl (aq)에 용해시키고, EtOAc로 세척하고, 수성 부분에 2 M NaOH (aq)를 첨가하여 pH를 6으로 조정하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, 생성된 발포체를 MeOH와 함께 분쇄하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체로 수득하였다.
실시예 1-50:
N-[5-(2-아미노-4- 메틸 -피리미딘-5-일)-2- 클로로 - 페닐 ]- 벤젠술폰아미드
N-[2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-벤젠술폰아미드 (중간체 B) (50 mg, 0.13 mmol), 5-브로모-4-메틸-피리미딘-2-일아민 (중간체 C) (26 mg, 0.14 mmol) 및 PdCl2(dppf).DCM (10 mg, 0.013 mmol)을, 탈기시킨 DME (3 ml) 및 2 M Na2CO3 (1 ml)를 함유하는 마이크로파 바이알에 담았다. 생성된 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 100℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, MgSO4를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트(Celite; 등록상표) (필터 작용제)를 통해 여과하였다. 여과물을 실리카 상에 흡수시키고, 실리카 상에서 MeOH:DCM (1％ → 2％ MeOH)으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 1-51 내지 1-53:
상기 화합물, 즉
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(테트라히드로-피란-4-일)-벤젠술폰아미드 (실시예 1-51)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-시클로헵틸-벤젠술폰아미드 (실시예 1-52)
1-[5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-벤젠술포닐]-피페리딘-4-올 (실시예 1-53)
을 2-클로로-5-(2-옥소-프로필)-벤젠술포닐 클로라이드 (중간체 A) 및 적절한 아민/피페리딘 출발 물질로부터 실시예 1-39와 유사하게 제조하였다. 화합물을 반응 혼합물로부터 회수하고, 예를 들어 플래시 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술을 이용하여 정제하였다.
실시예 1-54:
5-(2-아미노-4- 메틸 -피리미딘-5-일)-N- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-2- 클로로 - 벤젠술폰아미드
단계 1: N- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-2- 클로로 -5-(2-옥소-프로필)- 벤젠술폰아미드
상기 화합물을, 3-아미노벤조니트릴을 3,4-(메틸렌디옥시)아닐린으로 대체하여, 실시예 1-39와 유사하게 제조하였다. 조질의 잔류물을, 실리카 상에서 EtOAc/이소-헥산 (30％)으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: N- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-2- 클로로 -5-{1-[1-디메틸아미노- 메트 -(E)-일리덴]-2-옥소-프로필}- 벤젠술폰아미드
상기 화합물을, 2-클로로-N-(3-시아노-페닐)-5-(2-옥소-프로필)-벤젠술폰아미드를 N-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-클로로-5-(2-옥소-프로필)-벤젠술폰아미드로 대체하고, N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세틸을 t-부톡시-비스(디메틸아미노) 메탄으로 대체하여, 실시예 1-39와 유사하게 제조함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 5-(2-아미노-4- 메틸 -피리미딘-5-일)-N- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-2- 클로로 - 벤젠술폰아미드
상기 화합물을, 2-클로로-N-(3-시아노-페닐)-5-{1-[1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-프로필}-벤젠 술폰아미드를 N-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-클로로-5-{1-[1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-프로필}-벤젠술폰아미드로 대체하여, 실시예 1-39와 유사하게 제조함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 1-55:
5-(2-아미노-4- 메틸 -피리미딘-5-일)-2- 클로로 -N-피리딘-3-일- 벤젠술폰아미드
단계 1의 3,4-(메틸렌디옥시)아닐린을 3-아미노피리딘으로 대체함으로써 실시예 1-54와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-1:
2- tert -부틸-4'- 메틸 -[4,5'] 비피리미디닐 -2'- 일아민
단계 1: 1-(2- tert -부틸-피리미딘-4-일)-프로판-2-온
상기 화합물을 WO2004096797에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 2: 2- tert -부틸-4'- 메틸 -[4,5'] 비피리미디닐 -2'- 일아민
상기 화합물을, 1-[4-클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-프로판-2-온을 1-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-프로판-2-온으로 대체하여 실시예 1-1 (단계 2 ＆ 3)과 유사하게 제조함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3-1 내지 3-17:
상기 화합물, 즉
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-시클로프로필-벤젠술폰아미드 (실시예 3-1)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-시클로부틸-벤젠술폰아미드 (실시예 3-2)
5-[3-(아제티딘-1-술포닐)-4-클로로-페닐]-4-메틸-피리미딘-2-일아민 (실시예 3-3)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-비시클로[3.2.1]옥트-3-일-2-클로로-벤젠술폰아미드 (실시예 3-4)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-((1R,2R)-2-히드록시-시클로헥실)-벤젠술폰아미드 (실시예 3-5)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(4,4-디플루오로-시클로헥실)-벤젠술폰아미드 (실시예 3-6)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-벤젠술폰아미드 (실시예 3-7)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(3-히드록시-아다만탄-1-일)-벤젠술폰아미드 (실시예 3-8)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(2,2-디메틸-프로필)-벤젠술폰아미드 (실시예 3-9)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤젠술폰아미드 (실시예 3-10)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(3-피리딘-3-일-프로필)-벤젠술폰아미드 (실시예 3-11)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-(4-피리딘-3-일-부틸)-벤젠술폰아미드 (실시예 3-12)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-피리딘-2-일-2-클로로-벤젠술폰아미드 (실시예 3-13)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-피리딘-4-일-2-클로로-벤젠술폰아미드 (실시예 3-14)
트랜스-{4-[5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-벤젠술포닐아미노]-시클로헥실메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 3-15)
트랜스-{4-[5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-벤젠술포닐아미노]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 3-16)
시스-{4-[5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-벤젠술포닐아미노]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 3-17)
를, 적절한 벤젠술포닐 클로라이드 중간체 및 아민으로부터 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 화합물을 반응 혼합물로부터 회수하고, 예를 들어 플래시 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술을 이용하여 정제하였다.
실시예 3-18:
N-(4- 아미노메틸 - 시클로헥실 )-5-(2-아미노-4- 메틸 -피리미딘-5-일)-2- 클로로 -벤젠술폰아미드
디옥산 중 4 M HCl (1.2 ml)을 디옥산 (1 ml) 중 {4-[5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-벤젠술포닐아미노]-시클로헥실메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 3-17) (0.25 g, 0.49 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 18시간 후, 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3-19 내지 3-21:
상기 화합물, 즉
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-N-피페리딘-4-일-벤젠술폰아미드 (실시예 3-19)
트랜스-N-(4-아미노-시클로헥실)-5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-벤젠술폰아미드 (실시예 3-20)
시스-N-(4-아미노-시클로헥실)-5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-벤젠술폰아미드 (실시예 3-21)
를 적절한 BOC 보호 아민으로부터 실시예 3-18과 유사하게 제조하였다. 화합물을 반응 혼합물로부터 회수하고, 예를 들어 플래시 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술을 이용하여 정제하였다.
실시예 3-22:
N-{4-[5-(2-아미노-4- 메틸 -피리미딘-5-일)-2- 클로로 - 벤젠술포닐아미노 ]- 시클로헥실메틸 }- 아세트아미드
염화아세틸 (0.045 ml, 0.066 mmol)을 무수 피리딘 (1 ml) 중 N-(4-아미노메틸-시클로헥실)-5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-벤젠술폰아미드 (실시예 3-18) (0.090 g, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 실리카 상에 흡수시키고, 생성물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3-23 내지 3-25:
상기 화합물, 즉
N-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-벤젠술폰아미드 (실시예 3-23)
트랜스-N-{4-[5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-벤젠술포닐아미노]-시클로헥실}-아세트아미드 (실시예 3-24)
시스-N-{4-[5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-클로로-벤젠술포닐아미노]-시클로헥실}-아세트아미드 (실시예 3-25)
를 적절한 아민으로부터 (실시예 3-19, 3-20, 3-21) 실시예 3-22와 유사하게 제조하였다. 화합물을 반응 혼합물로부터 회수하고, 예를 들어 플래시 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술을 이용하여 정제하였다.
실시예 3-26:
5-(2-아미노-4- 메틸 -피리미딘-5-일)-2- 클로로 -N-(4-히드록시- 시클로헥실 )- 벤젠술폰아미드
단계 1: 5- 브로모 -2- 클로로 -N-(4-히드록시- 시클로헥실 )- 벤젠술폰아미드
5-브로모-2-클로로-벤젠술포닐 클로라이드 (1.0 g, 3.45 mmol) (중간체 E, 단계 1) 및 피리딘 (2 ml)을 DCM (20 ml)에 현탁시킨 트랜스-4-아미노시클로헥산올 (2.0 g, 17.2 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 18시간 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 수성 1 M HCl 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트:헥산 (1:1 → 1:0)으로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 2- 클로로 -N-(4-히드록시- 시클로헥실 )-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2]디 옥사 보롤란-2-일)- 벤젠술폰아미드
질소를 DME (15 ml) 중 5-브로모-2-클로로-N-(4-히드록시-시클로헥실)-벤젠술폰아미드 (0.832 g, 2.26 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란 (0.63 g, 2.48 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.332 g, 3.39 mmol)의 교반된 혼합물을 통해 15분 동안 버블링시켰다. PdCl2(dppf).DCM (0.184 g, 0.23 mmol)를 첨가하고, 반응물을 90℃에서 18시간 동안 질소 하에 교반하였다. 반응물을 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트(등록상표) 패드 (필터 작용제)를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 제거하여 표제 화합물 (1.48 g)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 조물질로 사용하였다.
단계 3: 5-(2-아미노-4- 메틸 -피리미딘-5-일)-2- 클로로 -N-(4-히드록시- 시클로헥실 )- 벤젠술폰아미드
단계 2로부터의 조질의 2-클로로-N-(4-히드록시-시클로헥실)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠술폰아미드 (1.48 g), 5-브로모-4-메틸-피리미딘-2-일아민 (중간체 C) (0.669 g, 3.36 mmol) 및 PdCl2(dppf).DCM (0.436 g, 0.53 mmol)를 탈기시킨 DME (10 ml) 및 2 M Na2CO3 (2 ml)을 함유하는 마이크로파 바이알에 담았다. 생성된 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 반응 혼합물을 실리카 상에서 에탄올로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3-27:
5-(2-아미노-4- 메틸 -피리미딘-5-일)-2- 클로로 -N-(5- 트리플루오로메틸 -피리딘-2-일)- 벤젠술폰아미드
단계 1: 5- 브로모 -2- 클로로 -N-(5- 트리플루오로메틸 -피리딘-2-일)- 벤젠술폰아미드
표제 화합물을 5-브로모-2-클로로-N-페닐-벤젠술폰아미드 (중간체 E, 단계 2)에 대해 기재된 바와 같이, 상기 절차에서 아닐린을 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민으로 대체하여 제조하였다.
단계 2: 5-(2-아미노-4- 메틸 -피리미딘-5-일)-2- 클로로 -N-(5- 트리플루오로메 틸-피리딘-2-일) 벤젠술폰아미드
5 ml 마이크로파 튜브에 5-브로모-2-클로로-N-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤젠술폰아미드 (0.067 g, 0.16 mmol) 및 DME (탈기시킴, 3 ml), 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥소보롤란-2-일]-피리미딘-2-일아민 (중간체 G) (0.0535 g, 0.19 mmol), 2 M Na2CO3 수용액 (640 μl) 및 PdCl2(dppf).DCM (0.00448 g, 5.4 μmol)를 채우고, 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 110℃에서 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에 용해시키고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM (0.5 ml)과 함께 분쇄하고, 여과하고, DCM으로 세척하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3-28 내지 3-33:
상기 화합물, 즉
5-(2-아미노-4-메틸-피리딘-5-일)-2-클로로-N-(6-메틸-피리딘-2-일)-벤젠술폰아미드 (실시예 3-28)
5-(2-아미노-4-메틸-피리딘-5-일)-2-클로로-N-(5-시아노-피리딘-2-일)-벤젠술폰아미드 (실시예 3-29)
5-(2-아미노-4-메틸-피리딘-5-일)-2-클로로-N-(3-메틸-피리딘-2-일)-벤젠술폰아미드 (실시예 3-30)
5-(2-아미노-4-메틸-피리딘-5-일)-2-클로로-N-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤젠술폰아미드 (실시예 3-31)
5-(2-아미노-4-메틸-피리딘-5-일)-2-클로로-N-(5-클로로-피리딘-2-일)-벤젠술폰아미드 (실시예 3-32)
5-(2-아미노-4-메틸-피리딘-5-일)-2-클로로-N-(6-시아노-피리딘-3-일)-벤젠술폰아미드 (실시예 3-33)
를, 제1 단계에서 적절한 아민을 이용하여, 실시예 3-27과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 3-34:
피리딘-3-술폰산 [5-(2-아미노-4- 메틸 -피리미딘-5-일)-2- 클로로페닐 ]-아미드
단계 1: 피리딘-3-술폰산 [5- 브로모 -2- 클로로 - 페닐 ]-아미드
상기 화합물을, 중간체 E (단계 2)와 유사하게, 상기 절차에서 5-브로모-2-클로로-벤젠술포닐 클로라이드를 피리딘-3-술포닐 클로라이드로, 아닐린을 5-브로모-2-클로로아닐린으로 대체하여 제조함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 피리딘-3-술폰산 [5-(2-아미노-4- 메틸 -피리미딘-5-일)-2- 클로로페닐 ]-아미드
상기 화합물을, 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥소보롤란-2-일]-피리미딘-2-일아민 (중간체 G) 및 피리딘-3-술폰산 [5-브로모-2-클로로-페닐]-아미드로부터 실시예 3-25 (단계 2)에 기재된 것과 같이 제조하였다.
실시예 3-35:
N-[5-(2-아미노-4- 메틸 -피리미딘-5-일)-2- 클로로 - 페닐 ]-3- 클로로 - 벤젠술폰아미드
상기 화합물을, 제1 단계에서 피리딘-3-술포닐 클로라이드를 3-클로로-벤젠술포닐 클로라이드로 치환하여, 실시예 3-34와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 3-36:
5-(2-아미노-4- 메틸 -피리미딘-5-일)-N- 페닐 -2- 트리플루오로메틸 - 벤젠술폰아미드
상기 화합물을, 단계 3의 2-클로로-N-(4-히드록시-시클로헥실)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠술폰아미드를 2-트리플루오로메틸-N-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠술폰아미드 (중간체 F)로 대체하고, 반응 온도/시간을 120℃/15분으로 변화시켜, 실시예 3-26과 유사하게 제조하였다.
실시예 3-37:
5-(2-아미노-4- 메틸 -피리미딘-5-일)-N- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-2- 트리플루오로메틸 - 벤젠술폰아미드
단계 1: N- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-5- 클로로 -2- 트리플루오로메틸 - 벤젠술폰아미드
상기 화합물을, 5-브로모-2-클로로-벤젠술포닐 클로라이드를 5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤젠술포닐 클로라이드로 대체하고, 아닐린을 3,4-(메틸렌디옥시)아닐린으로 대체하여 중간체 E (단계 2)와 유사하게 제조함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 5-(2-아미노-4- 메틸 -피리미딘-5-일)-N- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-2- 트리플루오로메틸 - 벤젠술폰아미드
N-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (0.088 g, 0.23 mmol), 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민 (중간체 G, WO 2007/084786, p.92에 따라 제조됨) (0.082 g, 0.34 mmol) 및 PdCl2(dppf).DCM (0.0185 g, 0.023 mmol)를, 탈기시킨 DME (2 ml) 및 2 M Na2CO3 (0.23 ml)을 함유하는 마이크로파 바이알에 담았다. 생성된 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 120℃에서 60분 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 반응 혼합물을 실리카 상에서 시클로헥산/EtOAc (1:2)으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3-38 내지 3-56:
상기 화합물, 즉
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 3-38)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 3-39)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-(6-메틸-피리딘-2-일)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 3-40)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-(3,4-디메틸-페닐)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 3-41)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-(3,4-디메톡시-페닐)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 3-42)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-[트랜스-4-(메탄술포닐아미노-메틸)-시클로헥실]-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 3-43)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-{트랜스-4-[N,N-(디메틸아미노)-술포닐아미노-메틸]-시클로헥실}-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 3-44)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-(트랜스-4-히드록시메틸-시클로헥실)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 3-45)
트랜스-4-[5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노]-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 3-46)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-(2-히드록시-시클로헥실)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 3-47)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-(시스-4-히드록시-시클로헥실)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 3-48)
{트랜스-4-[5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 3-49)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-((1S,2R)-2-히드록시-시클로펜틸)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 3-50)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-(4-tert-부틸-시클로헥실)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 3-51)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-((1S,2S)-2-히드록시-시클로헥실)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 3-52)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-((1R,2S)-2-히드록시-시클로펜틸)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 3-53)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-2-트리플루오로메틸-N-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-벤젠술폰아미드 (실시예 3-54)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-(시스-4-히드록시메틸-시클로헥실)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 3-55)
5-(2-아미노-4-메틸-피리미딘-5-일)-N-((1R,2S)-2-히드록시-시클로헥실)-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 3-56)
를, 5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤젠술포닐 클로라이드 및 적절한 아민으로부터 실시예 4와 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 모두 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해, 역상 분취용 HPLC에 의해, 또는 이 둘을 조합하여 정제하였다.
실시예 3-57:
5-(2-아미노-4- 메틸 -피리미딘-5-일)-2- 클로로 -N-(3-히드록시- 시클로헥실 )- 벤젠술폰아미드
상기 화합물을 트랜스-4-아미노시클로헥산올 (단계 1)을 3-아미노-시클로헥산올로 대체하여 실시예 3-26과 유사하게 제조하였다.
중간체의 제조:
중간체 A
2- 클로로 -5-(2-옥소-프로필)- 벤젠술포닐 클로라이드
WO03072557, 77 페이지에 기재된 바와 같이 제조함.
중간체 B
N-[2- 클로로 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)- 페닐 ]- 벤젠술폰아미드
단계 1: N-(5- 브로모 -2- 클로로 - 페닐 )- 벤젠술폰아미드
DCM (5 ml) 중 5-브로모-2-클로로아닐린 (100 mg, 0.48 mmol)의 교반중인 용액에 벤젠술포닐 클로라이드 (280 mg, 202 μl, 1.58 mmol) 및 피리딘 (195 μl, 2.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. EtOAc (20 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물 0.1 M HCl (20 ml)로 세척하고, 상을 분리하고, 유기 부분을 물 (3x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: N-[2- 클로로 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)- 페닐 ]- 벤젠술폰아미드
DME (탈기시킴, 5 ml) 중 N-(5-브로모-2-클로로-페닐)-벤젠술폰아미드 (200 mg, 0.58 mmol)의 교반중인 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (158 mg, 0.62), KOAc (47 mg, 0.58 mmol) 및 PdCl2(dppf).DCM (69 mg, 0.084 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조질의 잔류물을 실리카 상에 미리-흡수시키고, 실리카 상에서 이소-헥산/EtOAc (3:1 → 1:1)으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 C
5- 브로모 -4- 메틸 -피리미딘-2- 일아민
2-아미노-4-메틸피리미딘 (10 g, 91.6 mmol), n-브로모숙신이미드 (17.9 g, 100.8 mmol) 및 CHCl3를 함께 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 D
1-(3-아미노-4- 클로로 - 페닐 )-프로판-2-온
단계 1: 1- 클로로 -2-니트로-4-((E)-2-니트로- 프로페닐 )-벤젠
3-니트로-4-클로로벤즈알데히드 (10 g, 53.89 mmol), 아세트산암모늄 (1.39 g, 18 mmol) 및 니트로에탄 (31.3 ml, 432 mmol)의 교반된 혼합물을 환류 온도에서 (80℃) 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 DCM (200 ml)에 용해시키고, 물 (3 x 200 ml)로 세척하고, 이어서 염수 (200 ml)로 세척하였다. 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체로 수득하였다.
단계 2: 1-(3-아미노-4- 클로로 - 페닐 )-프로판-2-온
빙초산 (100 ml) 중 1-클로로-2-니트로-4-((E)-2-니트로-프로페닐)-벤젠 (13.6 g, 56 mmol)의 용액을 60℃에서 빙초산 (100 ml) 중 철 분말 (34 g, 610 mmol)의 교반된 슬러리에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물 (300 ml)에 붓고, DCM (500 ml)으로 세척하면서 셀라이트(등록상표) (필터 작용제)를 통해 여과하였다. 유기 부분을 분리하고, 물 (2 x 300 ml) 및 염수 (300 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조질의 잔류물을 실리카 상에 흡수시키고, 실리카 상에서 20％ EtOAc/헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 E
2- 클로로 -N- 페닐 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)- 벤젠술폰아미드
단계 1: 5- 브로모 -2- 클로로 - 벤젠술포닐 클로라이드
빙초산 (60 ml) 및 진한 HCl (20 ml) 중 2-클로로-5-브로모아닐린 (2 g, 9.69 mmol)의 교반중인 용액에 0℃에서 물 (8 ml) 중 아질산나트륨 (668 mg, 9.69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, SO2/AcOH/CuCl2/H2O의 용액 (150 ml)에 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (800 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
SO2/AcOH/CuCl2/H2O 시약의 제조:
보고된 절차 (E. E. Gilbert, Synthesis 1969, 1-10, p6)에 따라, 실온에서 격렬하게 교반된 빙초산 (100 ml)을 SO2 기체로 버블링처리하였다. 일단 포화 용액이 수득되면 (약 100 ml 당 10 g), 용액을 물 (5 ml) 중 염화구리 (II) (4 g)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 정치하여 녹색 용액을 수득하였다.
단계 2 : 5- 브로모 -2- 클로로 -N- 페닐 - 벤젠술폰아미드
DCM (10 ml) 중 아닐린 (0.324 ml, 3.55 mmol)의 교반중인 용액에 피리딘 (1.44 ml, 17.76 mmol)을 첨가하고, 이어서 DCM (10 ml) 중 5-브로모-2-클로로-벤젠술포닐 클로라이드 (1.03 g, 3.55 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. DCM (20 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 M HCl (50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 2- 클로로 -N- 페닐 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)- 벤젠술폰아미드
DME (탈기시킴, 10 ml) 중 5-브로모-2-클로로-N-페닐-벤젠술폰아미드 (453 mg, 1.31 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (365 mg, 1.44 mmol), KOAc (192 mg, 1.97 mmol) 및 PdCl2(dppf).DCM (107 mg, 0.13 mmol)를 포함하는 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 실리카 상에 미리-흡수시키고, MeOH/DCM (1:99)으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 F
2- 트리플루오로메틸 -N- 페닐 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)- 벤젠술폰아미드
상기 화합물을, 단계 1의 5-브로모-2-클로로-페닐아민을 5-클로로-2-트리플루오로메틸아닐린으로 대체하고, 단계 3의 반응 온도/시간을 100℃/2시간으로 변화시켜, 중간체 E와 유사하게 제조하였다.
중간체 G
4- 메틸 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥소보롤란 -2-일]-피리미딘-2- 일아민
팔라듐 II 디클로라이드 (0.189 g, 1.06 mmol)를, 탈기시킨 디메틸포름아미드 (20 ml) 중 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센] (0.608 g, 1.06 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 15분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 5-브로모-4-메틸피리미딘-2-일아민 (1.0 g, 5.32 mmol), 비스-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥솔란-2-일]-보란 (1.65 g, 6.38 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.57 g, 16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 조질의 혼합물을 DCM (250 ml)에 현탁시키고, 셀라이트(등록상표) 패드 (필터 작용제)를 통해 여과하고, 여과물을 물 (20 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 실리카 상에서 시클로헥산/에틸 아세테이트 (4 : 1) 혼합물을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 적절하게는 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00031

    상기 식에서,
    R1은 수소이고;
    R2는 수소 또는 아미노이고;
    A는 CR3이고;
    B는 CR3a 또는 N이고;
    Ar'는
    Figure pct00032
    , 또는 다르게는 C6-C14 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기이고, 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 목록 X로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    E는 CH 또는 N이고;
    R3 및 R3a는 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C4-C8 카르보시클릴, 5- 내지 8-원 헤테로시클릴 또는 -Y-Z 기이고, 여기서 상기 고리는 목록 X로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    Y는 직접 연결, -O-(CH2)n- 또는 -N(R4)-(CH2)o-이고;
    Z는 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 고리는 목록 X로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R4는 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    R5는 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, SO2NR7R8, NR9SO2R10, NR11C(O)R12, C(O)NR13R14 또는 NR15R16이고;
    R6은 수소, 할로, 히드록실, 시아노, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시 또는 C1-C3-할로알콕시이거나; 또는 R5 및 R6은 함께 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 5- 내지 8-원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 각각의 고리는 목록 X로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R7, R9, R11, R13 및 R15는 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    R8, R10, R12, R14 및 R16은 독립적으로 수소, C1-C6-알킬 또는 -(CH2)p-R17이거나, 또는 추가로 R10 및 R12는 독립적으로 C1-C6-알콕시이고, 여기서 상기 알킬 및 알콕시 기는 1 내지 5개의 할로, 또는 히드록실, C1-C6-알콕시, NR18R19 또는 CN에 의해 치환될 수 있고;
    R17은 C6-C14-아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C4-C8 카르보시클릴, 4- 내지 8-원 헤테로시클릴, C4-C8 카르보시클릴 또는 4- 내지 8-원 헤테로시클릴에 융합된 C6-C14-아릴, 또는 C4-C8 카르보시클릴 또는 4- 내지 8-원 헤테로시클릴에 융합된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 고리는 목록 X로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    R7 및 R8, R13 및 R14, 또는 R15 및 R16은 적어도 하나의 N 고리 원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 할로, 히드록실, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-할로알콕시 또는 시아노에 의해 임의로 치환되고;
    R18 및 R19는 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    n은 0 내지 2의 정수이고, o는 0 내지 2의 정수이고, p는 0 내지 2의 정수이고;
    목록 X는 히드록실, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-알케닐옥시, C2-C6-알키닐옥시, -O-(C1-C4-알킬렌)-R20, -O-(C2-C4-알킬렌)-R21, 할로겐, C1-C6-알킬카르보닐, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐아미노, C1-C6-알킬카르보닐(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬술포닐아미노, C1-C6-알킬술포닐(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-티오알킬, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-C6-알킬아미노술포닐, 디-C1-C6-알킬아미노술포닐, 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기는 하나 이상의 할로겐, 히드록실, C1-C6-알콕시, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노 또는 시아노에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 히드록실, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알케닐, C1-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-알케닐옥시, C1-C6-알키닐옥시, 할로겐, C1-C6-알킬카르보닐, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐아미노, C1-C6-알킬카르보닐(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬술포닐아미노, C1-C6-알킬술포닐(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-티오알킬, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-C6-알킬아미노술포닐 또는 디-C1-C6-알킬아미노술포닐 기로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R20은 C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬카르보닐, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-티오알킬, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-C6-알킬아미노술포닐, 디-C1-C6-알킬아미노술포닐, 페닐, C-연결된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기, C4-C6 카르보시클릭 기 또는 C-연결된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 기를 나타내고, 여기서 상기 페닐 또는 시클릭 기는 하나 이상의 히드록실, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, C1-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-알케닐옥시, C1-C6-알키닐옥시, 할로겐, C1-C6-알킬카르보닐, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐아미노, C1-C6-알킬카르보닐(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬술포닐아미노, C1-C6-알킬술포닐(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-티오알킬, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-C6-알킬아미노술포닐 또는 디-C1-C6-알킬아미노술포닐 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기는 하나 이상의 할로겐, 히드록실, C1-C6-알콕시, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노 또는 시아노에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R21은 히드록실, C1-C4-알콕시, C2-C4-알케닐옥시, C2-C4-알키닐옥시, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐아미노, C1-C6-알킬카르보닐(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬술포닐아미노, C1-C6-알킬술포닐(C1-C6-알킬)아미노, N-연결된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기, 또는 N-연결된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 기를 나타내고, 여기서 상기 시클릭 기는 하나 이상의 히드록실, 니트로, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, C1-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-알케닐옥시, C1-C6-알키닐옥시, 할로겐, C1-C6-알킬카르보닐, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐아미노, C1-C6-알킬카르보닐(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬술포닐아미노, C1-C6-알킬술포닐(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-티오알킬, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-C6-알킬아미노술포닐 또는 디-C1-C6-알킬아미노술포닐 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기는 하나 이상의 할로겐, 히드록실, C1-C6-알콕시, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노 또는 시아노에 의해 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 아미노인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 수소 또는 메틸인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, B가 N인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Ar'가
    Figure pct00033
    인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, E가 CH인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C1-C3 할로알킬, NR15R16, SO2NR7R8 또는 NR9SO2R10인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 SO2NR7R8이고, R7이 수소 또는 메틸이고, R8이 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시C1-C6-알킬, 시아노C1-C6-알킬, NR18R19-C1-C6-알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C4-C8-카르보시클릴, 5- 내지 8-원 헤테로시클릴, C4-C8-카르보시클릴 또는 5- 내지 8-원 헤테로시클릴에 융합된 페닐, 벤질 또는 5- 내지 8-원 헤테로시클릴에틸이고, 여기서 상기 고리가 히드록실, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, C1-C6-알킬카르보닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐아미노, C1-C6-알킬카르보닐(C1-C6-알킬)아미노, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있고, 여기서 상기 언급된 각각의 탄화수소 기가 하나 이상의 할로겐, 히드록실 및 C1-C6-알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R8이 하나 이상의 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C6-알킬 또는 할로에 의해 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 할로, C1-C3-알킬 또는 C1-C3-알콕시인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 적합한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 의약으로서의 용도.
  13. 포스파티딜이노시톨 3-키나제에 의해 매개되는 질환의 치료용 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 호흡기 질환, 알레르기, 류마티스성 관절염, 골관절염, 류마티스성 장애, 건선, 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 패혈성 쇼크, 증식성 장애, 예컨대 암, 아테롬성동맥경화증, 이식 후 동종이식 거부반응, 당뇨병, 뇌졸중, 비만증 또는 재협착의 치료용 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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