JP2017515807A - ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害薬としてのピラジン誘導体 - Google Patents
ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害薬としてのピラジン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
[式中、
Eは、NおよびCREから選択され、
R1、R2、およびREは、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、およびC3〜6シクロアルキルから独立に選択され、
R3は、
(i)C1〜4アルキル(前記C1〜4アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、オキソ、−NR3aR3b、およびC3〜6シクロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、前記C3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(ii)C1〜4アルコキシ(前記C1〜4アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、オキソ、−NR3aR3b、およびC3〜6シクロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、前記C3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(iii)−C3〜6シクロアルキルまたは−O−C3〜6シクロアルキル[前記C3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(iv)−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル[前記−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記C3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(v)−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリル[前記C3〜6ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜6ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(vi)−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリル[前記C3〜6ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜6ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記C3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
から選択され、
R3aおよびR3bは、H、C1〜4アルキル、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択され、
R4は、HおよびC1〜4アルキルから選択され、または
R3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、C3〜6ヘテロシクリルを形成しており、前記C3〜6ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記C3〜6ヘテロシクリルおよびC3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、
Yは、5〜6員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、−(C0〜3アルキル)−NR3aR3b、−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]
または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本明細書で使用する「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである場合がある。
[式中、
Eが、NおよびCREから選択され、
R1、R2、およびREが、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、およびC3〜6シクロアルキルから独立に選択され、
R3が、
(i)C1〜4アルキル(前記C1〜4アルキルは、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、オキソ、−NR3aR3b、およびC3〜6シクロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、前記C3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(ii)C1〜4アルコキシ(前記C1〜4アルコキシは、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、オキソ、−NR3aR3b、およびC3〜6シクロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、前記C3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(iii)−C3〜6シクロアルキルまたは−O−C3〜6シクロアルキル[前記C3〜6シクロアルキルは、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(iv)−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル[1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、第2のC3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(v)−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリル[前記C3〜6ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜6ヘテロシクリルは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(vi)−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリル[前記C3〜6ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜6ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルに縮合しており、前記第2のC3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
から選択され、
R3aおよびR3bが、H、C1〜4アルキル、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択され、
R4が、HおよびC1〜4アルキルから選択され、または
R3およびR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、C3〜6ヘテロシクリルを形成しており、C3〜6ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記C3〜6ヘテロシクリルおよびC3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、
Yが、5〜6員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、−(C0〜3アルキル)−NR3aR3b、−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]
または薬学的に許容されるその塩が提供される。
(i)C1〜4アルキル(前記C1〜4アルキルは、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、ハロゲン、オキソ、および−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(ii)C1〜4アルコキシ(前記C1〜4アルコキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、およびC1〜4アルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(iii)−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル(前記C3〜6シクロアルキルは、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、およびハロゲンから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(iv)−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル(1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記第2のC3〜6シクロアルキルは、ヒドロキシおよびハロゲンから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、および
(v)−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリル(前記C3〜6ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜6ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4アルキル、およびC1〜4ヒドロキシアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(vi)−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリル(前記C3〜6ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜6ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記C3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、ヒドロキシ、およびC1〜4ヒドロキシアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)
から選択され、
R3aおよびR3bが、HおよびC1〜4アルキルから独立に選択され、
R4が、HおよびC1〜4アルキルから選択され、または
R3およびR4が、これらが結合している窒素と一緒になって、C3〜6ヘテロシクリルを形成しており、このC3〜6ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、およびC1〜4アルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている、
実施形態1〜7のいずれか1つに記載の化合物または塩が提供される。
3−ヒドロキシプロピル−;
3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル−;
3−ヒドロキシ−3−メチルブチル−;
2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル−;
4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブチル−;
2,2−ジフルオロエチル−;
3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル;および
3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル−
から選択される、実施形態9に記載の化合物または塩が提供される。
3−ヒドロキシプロピル−;
3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル−;
2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル;および
3−ヒドロキシ−3−メチルブチル−
から選択される、実施形態11に記載の化合物または塩が提供される。
4−ヒドロキシシクロヘキシル−;
3−ヒドロキシシクロブチル−メチル−;
1−ヒドロキシシクロブチル−メチル−;
1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル;および
1−ヒドロキシシクロプロピル−メチル−
から選択される、実施形態17に記載の化合物または塩が提供される。
4−ヒドロキシシクロヘキシル−、および
3−ヒドロキシシクロブチル−メチル−
から選択される、実施形態17に記載の化合物または塩が提供される。
または−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルもしくは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリル(前記C3〜6ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜6ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記C3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)である、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の化合物または塩が提供される。
− (1−エチルピロリジン−2−イル)メチル、
− (テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、
− (3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル、
− (3−メチルオキセタン−3−イル)メチル、
− (4−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン)メチル、
− (3−ヒドロキシメチル−オキセタン−3−イル)メチル、および
− (テトラヒドロフラン−3−イル)メチル
から選択される、実施形態24に記載の化合物または塩が提供される。
− 3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル、
− 3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル、または
− 1−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−3−イル
を形成している、実施形態28に記載の化合物または塩が提供される。
− チアゾリル、
− ピラゾリル、
− ピリジル、
− トリアゾリル、
− イミダゾリル、
− オキサジアゾリル、
− ピリミジニル、
− イソオキサゾリル、
− オキサゾリル、および
− チエニル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、−NR3aR3b、−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている、実施形態1〜29のいずれか1つに記載の化合物または塩が提供される。
− チアゾール−5−イル、
− ピラゾール−4−イル、
− ピラゾール−5−イル、
− ピラゾール−1−イル、
− ピリド−4−イル、
− ピリド−3−イル、
− 1,2,4−トリアゾール−1−イル、
− 1,2,3−トリアゾール−4−イル、
− イミダゾール−1−イル、
− 1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、
− 1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、
− オキサゾール−5−イル、
− イソオキサゾール−5−イル、
− ピリミジン−5−イル、
− チエン−3−イル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、および−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている、実施形態1〜30のいずれか1つに記載の化合物または塩が提供される。
− チアゾール−5−イル、
− ピラゾール−4−イル、
− ピラゾール−5−イル、
− ピラゾール−1−イル、
− ピリド−4−イル、
− ピリド−3−イル、
− 1,2,4−トリアゾール−1−イル、
− 1,2,3−トリアゾール−4−イル、
− イミダゾール−1−イル、
− 1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、
− オキサゾール−5−イル、
− イソオキサゾール−5−イル、
− ピリミジン−5−イル、
− チエン−3−イル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、CF3CH2−、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、およびメトキシから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている、実施形態31に記載の化合物または塩が提供される。
− 5−モルホリン−4−イルメチル−チエン−3−イル、
− 3−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、
− 2−シクロプロピル−チアゾール−5−イル、
− 2,5−ジメチル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル、
− 2−メチルチアゾール−5−イル、
− 1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル、
− 1,2,4−トリアゾール−1−イル、
− 3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、
− 3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル、
− 1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、
− 1H−ピラゾール−1−イル、
− 3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、
− 2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル、
− (2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル
− 1H−ピラゾール−4−イル、
− 3−メチルイソオキサゾール−5−イル、
− 2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル、
− 1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、
− 3−プロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、
− 2−メチル−オキサゾール−5−イル、
− ピリミジン−5−イル、
− 3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、
− 5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、
− 1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル、
− ピリド−3−イル、
− ピリド−4−イル、
− 2−メチル−ピリド−4−イル、
− 3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、
− 2−メチルチアゾール−4−イル、
− 4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、
− 1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル、
− 3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル、
− 3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、
− 3−メチルイソオキサゾール−5−イル
− 1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル、
− 1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、
− 1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル、
− 4−メトキシピリジン−3−イル、
− ピラゾール−3−イル、
− 3−メチルイソオキサゾール−5−イル、および
− 1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル
から選択される、実施形態30に記載の化合物または塩が提供される。
− チアゾリル、
− オキサジアゾリル、
− イソオキサゾリル、
− ピラゾリル、
− ピリジル、および
− トリアゾリル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている、実施形態1〜29のいずれか1つに記載の化合物または塩が提供される。
− チアゾール−5−イル、
− イソオキサゾール−5−イル、
− オキサジアゾール−5−イル、
− ピラゾール−4−イル、
− ピラゾール−5−イル、
− ピラゾール−1−イル、
− ピリド−4−イル、
− ピリド−3−イル、
− 1,2,4−トリアゾール−1−イル、
− 1,2,3−トリアゾール−4−イル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから独立に選択される1または2つの置換基で置換されている、実施形態34に記載の化合物または塩が提供される。
N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−4−メチル−3−[6−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
3−[6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−4−メチル−N−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
Trans−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチル−3−(6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−[6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(6−ヒドロキシ−スピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
Cis3−[6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−3−{6−[1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピラジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−3−{6−[3−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピラジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
Trans N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−3−(6−ピリジン−3−イル−ピラジン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
Trans N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−3−[6−(5−モルホリン−4−イルメチル−チオフェン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
Cis3−[6−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
から選択される実施形態1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態1〜36のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
式中、Ar’は、
を指し、Y、R1、R2、R3、R4、およびEは、実施形態1のとおりに規定され、Xは、I、Br、またはClなどのハロゲンである。
式中、Ar’は、
を指し、Y、R1、R2、R3、R4、およびEは、実施形態1のとおりに規定され、Xは、I、Br、またはClなどのハロゲンである。
式中、Ar’は、
を指し、Y、R1、R2、R3、R4、およびEは、実施形態1のとおりに規定され、Xは、I、Br、またはClなどのハロゲンである。これは、両方にとって典型的な条件、たとえばPd触媒を使用する、2ステップ、ワンポットの、ホウ素化に続く鈴木反応である。
式中、Ar’は、
を指し、R1、R2、R3、R4、およびEは、実施形態1のとおりに規定され、Xは、I、Br、またはClなどのハロゲンであり、Aは、本明細書で規定するとおりの5〜6員ヘテロアリールである。
式中、Y、R1、R2、R3、R4、およびEは、実施形態1で規定したとおりであり、Jは、ブロモまたは
である。
の化合物および薬学的に許容されるその塩、ならびに国際公開第04/16601号パンフレットの式(I)の(遊離、塩、または溶媒和物形態の)化合物、またEP1440966、JP05025045、国際公開第93/18007号パンフレット、国際公開第99/64035号パンフレット、USP2002/0055651、国際公開第01/42193号パンフレット、国際公開第01/83462号パンフレット、国際公開第02/66422号パンフレット、国際公開第02/70490号パンフレット、国際公開第02/76933号パンフレット、国際公開第03/24439号パンフレット、国際公開第03/42160号パンフレット、国際公開第03/42164号パンフレット、国際公開第03/72539号パンフレット、国際公開第03/91204号パンフレット、国際公開第03/99764号パンフレット、国際公開第04/16578号パンフレット、国際公開第04/22547号パンフレット、国際公開第04/32921号パンフレット、国際公開第04/33412号パンフレット、国際公開第04/37768号パンフレット、国際公開第04/37773号パンフレット、国際公開第04/37807号パンフレット、国際公開第04/39762号パンフレット、国際公開第04/39766号パンフレット、国際公開第04/45618号パンフレット、国際公開第04/46083号パンフレット、国際公開第04/80964号パンフレット、国際公開第04/108765号パンフレット、および国際公開第04/108676号パンフレットの化合物が挙げられる。
a)希釈剤、たとえば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および/またはグリシン、
b)滑沢剤、たとえば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール、錠剤についてはまた、
c)結合剤、たとえば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン、所望であれば、
d)崩壊剤、たとえば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはその塩、または発泡性混合物、ならびに/または
e)吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味剤
と一緒に含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
本発明の化合物について、以下の実施例化合物を挙げて説明する。
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を使用してLCMSシステムで実施した。Agilent 1100 HPLC/Micromass Platform質量分析計の組合せ、またはSQD質量分析計を備えたWaters Acquity UPLCのいずれかとした。[M+H]+は、単同位体分子量を指す。NMRスペクトルは、ICON−NMRを使用してBruker AVANCE 400MHzまたは500MHz NMR分光計で実施した。スペクトルは、298Kで測定し、溶媒ピークを基準として使用した。
AcOH 酢酸
aq. 水性
br ブロード
BuOH ブタノール
conc. 濃縮された
d 二重線
DCM ジクロロメタン
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE 1,2−ジクロロエタン
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N,N−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt.H2O 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
KOAc 酢酸カリウム
KOtBu カリウムtert−ブトキシド
LCMS 液体クロマトグラフィーおよび質量分析
MeOH メタノール
MeCN アセトニトリル
MS 質量分析
m 多重線
min 分
ml ミリリットル
m/z 質量電荷比
NBS N−ブロモスクシンイミド
NMR 核磁気共鳴
PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物 [1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物
Pd(PPh3)2Cl2 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物
ppm 百万分率
PS ポリマー担持
Rt 保持時間
RT 室温
s 一重線
sat. 飽和
SCX−2 強陽イオン交換(たとえば、BiotageのIsolute(登録商標)SCX−2カラム)
t 三重線
TBME メチル−tert−ブチルエーテル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
方法A
カラム:Cynergi 2.5uMMax−RP100A(20×4.0)mm
移動相:A:水+0.1%のギ酸 B:アセトニトリル
勾配 0.0〜0.5分は20の%B、2.5〜4.5分は95%のB、5.0分は20%のB
カラム Waters BEH C18 50×2.1mm、1.7μm
カラム温度 50℃
溶離液 A:H2O、B:アセトニトリル、両方とも0.1%のTFAを含有
流量 0.8ml/分
勾配 0.20分は5%のB;1.30分で5%−95%のB、0.25分は95%のB
カラム:Waters Acquity CSH 1.7μm、2.1×50mm
温度:50℃
移動相:A:水+0.1%のギ酸 B:アセトニトリル+0.1%のギ酸
流量:1.0mL/分
勾配:0.0分は5%のB、0.2〜1.3分は5−98%のB、1.3〜1.55分は98%のB、1.55〜1.6分は98−5%のB
カラム:Waters Acquity CSH 1.7μm、2.1×50mm
温度:50℃
移動相:A:水+0.1%のギ酸 B:アセトニトリル+0.1%のギ酸
流量:1.0mL/分
勾配:0.0分は5%のB、0.2〜1.55分は5−98%のB、1.55〜1.75分は98%のB、1.75〜1.8分は98−5%のB
カラム:Acquity CSH C18 50×2.1mm
温度:50℃
溶離液 A:水B:アセトニトリル 両方とも+0.1%TFA
流量:1.0mL/分
勾配:0.0分は5%のB、0.2〜1.55分は5−98%のB、1.55〜1.75分は98%のB、1.75〜1.8分は98−5%のB
カラム:Waters Acquity CSH 1.7μm、2.1×100mm
温度:50℃
移動相:A:水+0.1%のギ酸 B:アセトニトリル+0.1%のギ酸
流量:0.7mL/分
勾配:0.0分は2%のB、0.5〜8.0分は2−98%のB、8.0〜9.0分は98%のB、9.0〜9.1分は98−2%のB
カラム:Waters Acquity CSH 1.7μm、2.1×100mm
温度:50℃
移動相:A:水+0.1%のアンモニア B:アセトニトリル+0.1%のアンモニア
流量:0.7mL/分
勾配:0.0分は2%のB、0.5〜8.0分は2〜98%のB、8.0〜9.0分は98%のB、9.0〜9.1分は98−2%のB
方法10−35%勾配 低pH
カラム:Waters Sunfire C18、150×30mm、5mic
移動相:A=0.1%の水中TFA、B=0.1%のMeCN中TFA
勾配:0.0〜0.5分は10%のB 30mL/分、0.5〜1.0分は10%のB 30〜50mL/分、1.0〜7.25分は10−35%のB、7.25〜7.3分は35−98%のB、7.3〜8.3分は98%のB、8.3〜8.5分は98−100%のB 50mL/分
2〜5mlのマイクロ波バイアルに、DME(3ml)中の2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チアゾール(116mg、0.517mmol)、2−ブロモ−6−クロロピラジン(100mg、0.517mmol)、Na2CO3(0.775ml、1.551mmol、2M)およびPdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(21mg、0.026mmol)を加えて、オレンジ色懸濁液を得た。反応物をbiotage initiator microwaveで120℃にて60分間加熱した。反応物に、N−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B1)(184mg、0.517mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2付加物(21mg、0.026mmol)を加えた。反応物をマイクロ波で120℃にて60分間加熱した。反応物を酢酸エチル中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカにローディングし、12gシリカカートリッジ上で、TBME:MeOH(0−20%)により15分間かけて溶出する、Teledyne ISCO combiflash Rfを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。必要な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して褐色油状物を得、これを減圧下で40℃にて2時間乾燥させた。生成物を褐色固体として単離した。
LCMS:Rt 0.86分;MS m/z 405.2[M+H]+;方法低pH_v002。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ (ppm) 9.30 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.57 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.82-7.79 (1H, dd), 7.63-7.61 (1H, d), 7.57-7.54 (1H, m), 4.42-4.40 (1H, m), 3.40-3.35 (2H, m), 2.85-2.80 (2H, m), 2.72 (3H, s), 2.49 (3H, s), 1.57-1.51 (2H, m).
0.5〜2mlのマイクロ波バイアルに、DME(1.3ml)中のN−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B2)(150mg、0.406mmol)、2−クロロ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン(中間体C1)(85mg、0.406mmol)PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(16.59mg、0.020mmol)、2M Na2CO3水溶液(0.609ml、1.219mmol)を加えた。反応物を、biotage initiator microwave(固定保持時間オン、30秒間の予備撹拌、高吸収)で120℃にて45分間加熱した。反応物を水(10ml)と合わせ、EtOAc(10ml)中に抽出した。次いで、有機抽出物をブライン(15ml)で洗浄してから、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。12gシリカカートリッジ上で、ヘキサン/EtOAc(0−100%)により15分間かけて溶出する、Teledyne ISCO combiflash Rfを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより反応物を精製した。必要な画分を合わせ、真空で濃縮してから真空オーブンで40℃にて3時間乾燥させて、生成物を得た。
LCMS:Rt 0.94分;MS m/z 416.4[M+H]+;方法2分低pHv01
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d (ppm) 8.90 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.41 (1H, s), 7.94 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.51 (1H, br), 4.42 (1H, br), 3.84 (3H, s), 2.63 (2H, br), 2.49 (3H, s), 2.46 (3H, s), 1.05 (6H, s).
LCMS:Rt 0.96分;MS m/z 430.4[M+H]+;方法2分低pHv01
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d 8.91 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.41 (1H, s), 7.92 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 7.62 (1H, d), 7.47 (1H, t), 4.28 (1H, s), 3.84 (3H, s), 2.85 (2H, m), 2.47 (3H, s), 1.51 (2H, m), 1.02 (6H, s) 1個のメチル基はDMSO溶媒ピークに隠れて不明確.
表題化合物は4−メチル−N−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド(中間体B4)および2−クロロ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン(中間体C1)から、実施例2の条件と同様の条件下で調製した。
LCMS:Rt 0.96分;MS m/z 428.2[M+H]+;方法2分低pHv01
1H NMR (400MHz, CDCl3), δ 8.79 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.88 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 4.73 (1H, br t), 4.39 (4H, m), 3.95 (3H, s), 3.21 (2H, d), 2.61 (3H, s), 2.55 (3H, s), 1.29 (3H, s).
trans3−(6−クロロピラジン−2−イル)−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体D2)(150mg、0.393mmol)の溶液に、2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チアゾール(97mg、0.432mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(13.79mg、0.020mmol)およびNa2CO3(2.0M水溶液)(589μL、1.178mmol)を加えた。反応物をマイクロ波で150℃にて30分間加熱した。反応物を飽和Na2CO3水溶液(50ml)に加え、生成物をEtOAc(2×50ml)中に抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、真空下で濃縮した。12gシリカカラム上にDCMでローディングし、0−10%に変化するグラジエント(DCM−MeOH中2M NH3)により溶出するISCOコンビフラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。生じた透明油状物を、TBME(5ml)中で超音波処理し、微細な白色沈殿物が形成されるまでへらでこすり、次いで、混合物を静置したままにした。生じた固体を濾取し、少量のTBMEで洗浄し、乾燥させた。
LCMS:Rt 0.89分;MS m/z 445.3[M+H]+;方法2分低pH
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (1H, s), 8.77 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.66 (1H, br s), 7.60 (1H, d), 4.55 (1H, d), 3.36-3.26 (1H, m), 3.01-2.90 (1H, m), 2.72 (3H, s), 2.49 (3H, s), 1.77-1.60 (4H, m), 1.27-1.03 (4H, m).
DME(2776μL)中の3−ブロモ−N−(6−ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体A6)(200mg、0.555mmol)、KOAc(82mg、0.833mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(22.67mg、0.028mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(155mg、0.611mmol)の撹拌混合物を、N2下で、90℃で18時間加熱した。2−クロロ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン(中間体C1)(116mg、0.555mmol)、2M Na2CO3水溶液(833μL、1.665mmol)およびPdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(22.67mg、0.028mmol)を加え、反応物をマイクロ波で120℃にて45分間加熱した。反応物を水(80ml)に加え、生成物をEtOAc(2×70ml)中に抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ポリマー担持トリメチルチオールでPdを除去した。この混合物を1時間かけて時折かき混ぜた。固体を濾過することにより除去し、EtOAcで洗浄し、真空下で濃縮した。12gシリカカラム上にDCMでローディングし、DCM中(MeOH中2M NH3)の0−10%グラジエントにより溶出するISCOコンビフラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、生成物を固体として得た。
LCMS:Rt 0.93分;MS m/z 455.5[M+H]+;方法2分低pHv01
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d 8.91 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.88 (2H, m), 7.77 (1H, d), 7.58 (1H, d), 4.83 (1H, d), 3.84 (4H, m), 3.52 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.21 (1H, m), 2.02 (2H, m), 1.90 (1H, m), 1.71 (4H, m) 1個のメチル基はDMSO溶媒ピークに隠れて不明確.
表題化合物は、cis3−ブロモ−N−(3−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体A7)および2−クロロ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン(中間体C1)から、実施例6の条件と同様の条件下で調製した。
LCMS:Rt 1.01分、m/z 430.3[M+H]+;方法2分低pHv01
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d 8.91 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 7.59 (2H, m), 4.90 (1H, d), 3.84 (3H, s), (3.84 (1H, m (3Hピークに隠れていると推定)), 2.76 (2H, t), 2.47 (3H, s), 2.17 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.41 (2H, m), 1個のメチル基はDMSO溶媒ピークに隠れて不明確.
表題化合物は、3−ブロモ−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体A8)および2−クロロ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン(中間体C1)から、実施例6の条件と同様の条件下で調製した。
LCMS:Rt 0.99分、m/z 430.4[M+H]+;方法2分低pHv01
1H NMR (400MHz, d6-DMSO), δ 8.91 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.93 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.41 (1H, t), 4.45 (1H, t), 3.84 (3H, s), 3.10 (2H, d), 2.59 (2H, d), 2.47 (3H, s), 0.77 (6H, s)
表題化合物は、3−(6−クロロ−ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体D1)および4−{2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピラゾール−1−イル]−エチル}−モルホリンから、実施例5の条件と同様の条件下で調製した。
LCMS:Rt 0.63分;MS m/z 515.4[M+H]+;方法2分LC_v003。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.79 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.18 (1H, br s), 8.10 (1H, s), 8.05 (1H, d), 7.38 (1H, dd), 7.50 (1H, d), 5.62 (1H, br t), 4.35 (2H, br s), 3.71 (4H, br s), 3.19 (2H, m), 2.89 (2H, br s), 2.55 (3H, s), 2.53 (4H, br s), 1.65 (2H, m), 1.19 (6H, s), OHは交換されている.
トルエン/EtOH(2:1;1.5ml)中の4−(2−(4−(6−ブロモピラジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)モルホリン(中間体C2)(50mg、0.142mmol)の溶液に、N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B3)(54.4mg、0.142mmol)を加え、続いてPd(PPh3)2Cl2(5mg、7.10μmol)および2M炭酸ナトリウム水溶液(0.213ml、0.426mmol)を加えた。反応物をマイクロ波で100℃にて30分間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲル(12g)上で、DCM/MeOHグラジエント(0−10%)により溶出するISCOコンビフラッシュを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、生成物を得た。
LCMS:Rt 0.70分;MS m/z 529.3[M+H]+;方法2分低pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.91 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.47 (1H, s), 7.93 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.62 (1H, d), 7.46 (1H, br s), 4.28 (1H, br s), 4.21 (2H, t), 3.56 (4H, t), 2.85 (2H, br t), 2.73 (2H, t), 2.50 (3H, s DMSOで一部不明確), 2.48 (3H, s), 2.42 (4H, t), 1.50 (2H, t), 1.01 (6H, s).
1,2−ジメトキシエタン(2.53mL)中のtransN−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B5)(204mg、0.517mmol)、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(106mg、0.517mmol)、2M NaHCO3水溶液(1.3ml、2.58mmol)およびPdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(21.11mg、0.026mmol)の赤色懸濁液を、N2下で、マイクロ波で120℃にて0.75時間加熱した。3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(106mg、0.517mmol)およびPdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(21.11mg、0.026mmol)を黒色懸濁液に加えてから、120℃に0.75時間加熱した。水(50mL)を加え、続いてEtOAc(50mL×2)で2回抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で脱水した。生じた有機相を減圧下で濃縮した。12gシリカカラム上にDCMでローディングし、0−10%に変化するグラジエント(DCM−MeOH中NH3)により溶出するISCOコンビフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た。
LCMS:Rt 0.76分;MS m/z 425.5[M+H]+;方法2分LC_v0033
1H (400MHz, d6-DMSO) d 9.40 (2H, m), 8.95 (1H, s), 8.74 (1H, dd), 8.57 (1H, m). 8.03 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.67 (1H, d), 7.62 (2H, m), 4.48 (1H, d), 3.30 (1H, m), 2.96 (1H, m), 2.55 (3H, s), 1.69 (4H, m), 1.14 (4H, m).
DME(1047μL)中のtrans3−(6−クロロピラジン−2−イル)−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体D2)(80mg、0.209mmol)の溶液に、4−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チオフェン−2−イル)メチル)モルホリン(97mg、0.314mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(7.35mg、10.47μmol)およびNa2CO3(2.0M水溶液)(66.6mg、0.628mmol)を加えた。反応物をマイクロ波で120℃にて30分間加熱した。反応物を水(50ml)に加え、生成物をEtOAc(60ml)中に抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ポリマー担持トリメチルチオールでPdを除去した。この混合物を1時間かけて時折かき混ぜた。固体を濾過することにより除去し、EtOAcで洗浄し、減圧下で濃縮した。12gシリカカラム上にDCMでローディングし、0−10%に変化するグラジエント(DCM−MeOH中2M NH3)により溶出するISCOコンビフラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、白色固体を得た。
LCMS:Rt 0.64分;MS m/z 529.3[M+H]+;方法2分低pH
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.32 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.69 (1H, s), 7.60 (1H, d), 4.52 (1H, s), 3.72 (2H, br s), 2.59 (4H, br s), 3.41 (1H, br s), 2.98 (1H, br s), 2.42 (4H, br s), 1.84-1.55 (4H, m), 1.30-1.10 (4H, m).
0.5〜2mlのマイクロ波バイアルに、DME(1.3ml)中のcis3−ブロモ−N−(3−ヒドロキシシクロブチルメチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体A7)(150mg、0.449mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(125mg、0.494mmol)、酢酸カリウム(66.1mg、0.673mmol)およびPdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(18.33mg、0.022mmol)を加え、反応物を、biotage initiator microwave(固定保持時間オン、30秒間の予備撹拌)で120℃にて1時間加熱した。次いで、反応混合物に、2−クロロ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピラジン(中間体C3)(94mg、0.449mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(18.33mg、0.022mmol)および2M Na2CO3水溶液(0.673ml、1.346mmol)を加えた。反応物を、biotage initiator microwave(固定保持時間オン、30秒間の予備撹拌)で120℃にて1時間加熱した。反応物を水(10ml)に加え、EtOAc(10ml)中に抽出した。有機抽出物をブライン(10ml)で洗浄してから、MgSO4で脱水し、真空で濃縮した。12gシリカカートリッジ上で、ヘキサン/EtOAc(0−100%)により15分間かけて溶出するISCO combiflash Rfを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、反応物を精製して表題化合物を得た。
LCMS:Rt 0.95分;MS m/z 429.3[M+H]+;方法2分低pHv01
1H NMR (400MHz, d6-DMSO), δ 9.10 (1H, s), 8.84 (1H, s), 7.94 (1H, d), 7.81 (1H, dd), 7.61 (2H, m), 6.86 (1H, s), 4.90 (1H, d), 4.09 (3H, s), 3.84 (1H, m), 2.76 (2H, t), 2.23 (3H, s), 2.17 (2H, m), 1.74 (1H, m), 1.40 (2H, m), 1個のメチル基はDMSO溶媒ピークに隠れて不明確.
中間体の調製:
臭化物(A)
中間体A1
3−ブロモ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
THF(37mL)中の3−ブロモ−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(2g、7.42mmol)の撹拌溶液に、N2下で、3−アミノ−1−プロパノール(0.568ml、7.42mmol)、DIPEA(1.56ml、8.9mmol)を加え、生じた混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗材料を0.1M HCl(100ml)に加えた。混合物をEtOAc(150ml)で抽出し、有機抽出物を飽和Na2CO3(60ml)、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た;
LCMS:Rt 0.89分;MS m/z 310.1[M+H]+;方法2分、LC_v003
中間体A2
3−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
ピリジン(56ml)中の3−ブロモ−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(3.02g、11.22mmol)の撹拌溶液に、N2下で、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(1.0g、11.22mmol)を加え、混合物を室温で72時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた粗材料を0.1M HCl(100ml)に加えた。混合物をEtOAc(150ml)で抽出し、有機抽出物を飽和Na2CO3(100ml)、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た;
LCMS:Rt 1.01分;MS m/z 324.1[M+H]+;方法2分LC_v003
中間体A3
3−ブロモ−N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド
3−ブロモ−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリドおよび4−アミノ−2−メチルブタン−2−オールから、中間体A2と同様に調製した。
LCMS:Rt 1.04分;MS m/zはイオン化しない[M+H]+;方法2分LC_v003
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.52 (1H, br), 4.28 (1H, br), 2.80 (2H, m), 2.43 (3H, s), 1.49 (2H, m), 1.15 (6H, s).
中間体A4
3−ブロモ−4−メチル−N−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド
DMA(50ml)中の(3−メチルオキセタン−3−イル)メタンアミン(2.026g、20.03mmol)の溶液に、エチルジイソプロピルアミン(4.37ml、25.04mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌してから、3−ブロモ−4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(4.5g、16.70mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、続いて0.1M HCl、次いでブラインで洗浄した。有機抽出物をMgSO4で脱水し、溶媒を除去して生成物を淡黄色粉末(5.19g、93%)として得た。
LCMS:Rt 1.10分;MS m/z 336.1[M+H]+;方法2分低pHv01
中間体B1
N−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
DME(36.5mL)中の3−ブロモ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体A1)(2.25g、7.30mmol)、KOAc(1.075g、10.95mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.298g、0.365mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(2.039g、8.03mmol)を含む混合物を、N2下で、90℃にて5時間撹拌した。生じた混合物を水(100ml)に加え、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。イソヘキサン中EtOAc0−100%グラジエントにより溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた;
LCMS:Rt 1.03分;MS m/z 356.5[M+H]+;2分、LC_v003
2−クロロ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン
炭酸ナトリウム(33mlの2M溶液、67mmol)を、DME(80ml)中の2−ブロモ−6−クロロピラジン(4.8g、25mmol)、1,3−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(5.0g、22.3mmol)およびPdCl2(PPh3)2(0.79g、67mmol)の混合物に加えた。混合物を窒素下で数回脱気し、次いで、撹拌しながら70℃で3時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をブラインで希釈し、EtOAcで数回抽出した。合わせた有機抽出物を分離し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空で濃縮すると、生成物が沈殿した(2.21g、46%)。固体を濾取し、ジエチルエーテル−ヘキサンで洗浄した。
LC−MS:Rt 0.90分;MS m/z 209.4[M+H]+;方法2分低pH_v01
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.92 (1H, s), 3.92 (3H, s), 2.57 (3H, s).
中間体C2
4−{2−[4−(6−ブロモ−ピラジン−2−イル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−エチル}−モルホリン
MeCN(10ml)中の3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(300mg、1.442mmol)の溶液に、炭酸セシウム(1.4g、4.33mmol)、続いて4−(2−クロロエチル)モルホリン(402mg、2.163mmol)を加え、反応物を5時間加熱還流させ、続いて、室温で18時間撹拌した。反応物を減圧下で濾過して、炭酸セシウムを除去した。濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲル(24g)上で、DCM/メタノールグラジエント(0−15%)により溶出するISCOコンビフラッシュ(GPE−15)を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物の混合物を精製して、表題化合物およびその位置異性体を得た。
LCMS:RT 0.70分;MS m/z 323.6[M+H]+;方法2分低pHv01
トルエン/EtOH(2:1;9ml)中の4−(2−(3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)モルホリンおよび位置異性体(ステップ1)の溶液(302mg、0.799mmol)に、2,6−ジブロモピラジン(190mg、0.799mmol)、続いてPd(PPh3)2Cl2(28.0mg、0.040mmol)を加え、続いて炭酸ナトリウム2M水溶液(1.2ml、2.396mmol)を加えた。反応物をマイクロ波で80℃にて1時間加熱した。反応物の有機層を単離し、減圧下で黄色油状物へと濃縮した。シリカゲル(24g)上で、DCM/MeOHグラジエント(0−10%)により溶出するISCOコンビフラッシュ(GPE−15)を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を精製して、2つの生成物を黄色油状物として得、これを逆相分取HPLC(方法;10−35%グラジエント、低pH)により分離して表題化合物を得た。これにより、第2の化合物が溶出した。立体化学をNOEにより同定した;最初の化合物は、メチルおよびメチレンの間のスルースペース相互作用を示したが、必要な化合物は示さなかった。
LCMS:RT 0.61分;MS m/z 354.1[M+H]+;方法2分低pH。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.88 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.45 (1H, s), 4.20 (2H, t), 3.54 (4H, m), 3.32 (3H, s), 2.72 (2H, t), 2.45 (4H, m).
中間体C3
2−クロロ−6−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ピラジン
表題化合物は、2−ブロモ−6−クロロピラジン(4.8g、25mmol)および1,3−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから、中間体C1の条件と同様の条件下で調製した。
LCMS:0.90分間;MS m/z 211.3[M+H]+;方法2分低pH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 9.05 (1H, s), 8.73 (1H, s), 6,84 (1H, s), 4.05 (3H, s), 2.20 (3H, s)
中間体D1
3−(6−クロロ−ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド
DME(10ml)および2M Na2CO3(7.8ml、15.5mmol)中のN−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B3)(1.98g、5.17mmol)および2−ブロモ−6−クロロピラジン(1.0g、5.17mmol)の撹拌した溶液を、窒素下で数回脱気してから、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.211g、0.26mmol)を加えた。混合物を再度脱気し、次いで、80℃で加熱した。3時間後、溶媒を除去し、残渣をEtOAcと水との間で分配した。有機抽出物を除去し、MgSO4で脱水し、溶媒を除去して褐色残渣を得た。EtOAcにより溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにかけると、生成物が無色ガム(1.401g、73%)として得られた。
LCMS:RT 0.95分;MS m/z 370.4[2M+H]+;方法2分LC_v003.olp
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 8.96 (1H, s), 8.86 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.99 (1H, br t), 4.28 (1H, s), 2.83 (2H, m), 2.45 (3H, s), 1.50 (2H, m), 1.00 (6H, s)
中間体D2
trans3−(6−クロロ−ピラジン−2−イル)−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物は、N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B5)および2−ブロモ−6−クロロピラジンから、中間体D1と同様に調製した。
LCMS:Rt 1.13分;MS m/z 396.3[M+H]+;方法2分LC_v003.olp
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬として有用となりうる。特に、化合物は、適切なPI3−キナーゼγアイソフォーム選択的阻害薬であり、次のアッセイにおいて試験することができる。
発光に基づくATP検出試薬KinaseGloは、Promega(カタログ番号V6714、ロット番号236161)から、Catalys(スイス国Wallisellen)を通して入手した。L−α−ホスファチジルイノシトール(PI、ウシ肝臓)は、Avanti Polar Lipid(カタログ番号840042C、ロット番号LPI−274)から入手し、ホスファチジルイノシトール−4,5−ビスホスフェート(PIP(4,5)2)もまた、Avanti Polar Lipid(カタログ番号840046X)から入手した。L−α−ホスファチジルセリン(PS)は、Avanti Polar Lipid(カタログ番号840032C)から、n−オクチルグルコシドは、Avanti Polar Lipid(カタログ番号10634425001)から入手した。発光は、ATP濃度を求めるための十分に確立された読み出し情報であり、したがって、その基質に関係なく、多くのキナーゼ活性の追跡に使用することができる。Kinase Glo発光キナーゼアッセイ(Promega、マディソン/米国ウィスコンシン州)は、キナーゼ反応の後に溶液中に残存するATPの量を定量化することによりキナーゼ活性を測定する均質HTS法である。
TR−FRET Adapta(商標)Universal Kinase Assay Kitは、Invitrogen Corporation(カールズバッド/米国カリフォルニア州)(カタログ番号PV5099)から購入した。キットは、次の試薬:Adapta Eu−抗ADP抗体(HEPES緩衝食塩水中のユウロピウム標識抗ADP抗体、カタログ番号PV5097)、Alexa Fluor(登録商標)647標識ADPトレーサー(HEPES緩衝食塩水中のAlexa Fluor(登録商標)647標識ADPトレーサー、カタログ番号PV5098)、TR−FRET希釈緩衝液pH7.5(カタログ番号PV3574)を含有する。PIK3CD基質ホスファチジルイノシトール(PI)は、Invitrogenから入手した(2mMのホスファチジルイノシトール(PI)の50mM HEPES pH7.5溶液からなるベシクル、カタログ番号PV5371)。PIK3CG基質ホスファチジルイノシトール−4,5−ビスホスフェート(PIP(4,5)2は、Invitrogenから入手した(1mMのPIP2:19mMのPSの50mM HEPES pH7.5溶液、3mMのMgCl2、1mMのEGTAからなるPIP2:PS大型単層ベシクル;カタログ番号PV5100)。
結合アッセイは、Alexa Fluor(登録商標)647標識されたATP競合キナーゼ阻害薬の、問題となっているキナーゼへの結合および置換に基づく。Invitrogenの「Kinase Tracers」は、広範囲のキナーゼターゲットに対処するように開発されており、ATP競合キナーゼ阻害薬を主体としているため、ATP部位、またはATP部位の高次構造を変化させるアロステリック部位に結合するいずれの化合物の検出にも適する。
AlphaScreen(増幅発光近接均質アッセイ、ALPHA、Perkin Elmer)は、均質マイクロタイタープレート形式で生体分子相互作用を研究するための、非放射性ビーズを主体とした近接アッセイ技術である。SureFireというブランド名は、抗ホスホキナーゼおよび抗キナーゼ抗体からなる対応抗体対を使用することにより、細胞可溶化液中の内在性細胞タンパク質のリン酸化が定量化されるように適合させた、AlphaScreenアッセイを意味する。アッセイでは、細胞におけるキナーゼシグナル伝達の特徴付けならびにキナーゼ阻害薬効果の測定が可能になる。
10%の熱不活化FCS、100U/mlのペニシリン、100ug/mlのストレプトマイシン、および2mMのL−グルタミン(Invitrogen)で補充したRPMI1640の基本培地において、U937単核細胞細胞系を保守する。新鮮な培地に1mlあたり0.125×106細胞の密度で3日または4日毎に細胞を播くことにより、U937懸濁培養液を保守する。細胞を37℃、5%CO2でインキュベートする。アッセイの3日または4日前に、T162培養フラスコにおいて、40mlの合計体積に1mlあたり0.25×106細胞の密度で細胞を播く。
フローサイトメトリーに基づく方法を使用して、IL−8(インターロイキン8)が誘発する好中球形状変化の阻害をヒト全血において測定した。
滅菌蒸留水、Baxter #UKF117
10X CellFIX溶液、BECTON DICKINSON Biosciences #340181
IL−8、R&D Systems #208−IL
DMSO、Hybri−Max、Sigma−Aldrich #D2650
ダルベッコリン酸緩衝溶液1×[+]CaCL2、MgCL2、gibco、life technolgies #14040
ウシ血清由来アルブミン溶液(30%)、Sigma Aldrich #A9576−50ml
塩化アンモニウムNH4CL、Sigma Aldrich #A0171
硫酸水素カリウムKHCO3、Sigma Aldrich #P9144
K2 EDTAバキュテナー、Becton Dickinson Vacutainer(登録商標) #367525
96ウェルポリプロピレン深ウェルプレート、VWR #PORV219009
96ウェルプレート、ふた付きV底、Costar #3894
96ウェルポリプロピレンプレート、丸底、Greiner #650261(高処理サンプラーFACS用)
予め滅菌された120μlのBiohit Filter Tip、Biohit #790101F
予め滅菌された350μlのBiohit Tip、Biohit #790350
予め滅菌された1200μlのBiohit Tip、Biohit #791202
Biohit e1200 Electronic 8チャネルピペット
Biohit e120 Electronic 8チャネルピペット
Eppendorf Research Plus 100〜1000μlピペット
Eppendorf Research Plus 20〜200μlピペット
高処理サンプラーを備えたBecton Dickinson Biosciences FACS Canto IIフローサイトメーター
拮抗薬FSCの読みから非刺激対照FSCの読みを差し引き、結果を非刺激FSC値で割り、100を掛けて、基底を上回る形状変化%を得る。
阻害%=(X−Y)/X*100(サンプル値については図2)
X=IL−8 FSC反応−非刺激対照(基底)FSC
(120,984−86,163=34821=X)
Y=サンプルで処理した化合物におけるIL−8 FSC反応−非刺激対照(基底)FSC
(89,841−86,163=3678=Y)
(34821−3678)/34821*100=89%形状変化の阻害
Claims (15)
- 式(I)の化合物
[式中、
Eは、NおよびCREから選択され、
R1、R2、およびREは、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、およびC3〜6シクロアルキルから独立に選択され、
R3は、
(i)C1〜4アルキル(前記C1〜4アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、オキソ、−NR3aR3b、およびC3〜6シクロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、前記C3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(ii)C1〜4アルコキシ(前記C1〜4アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、オキソ、−NR3aR3b、およびC3〜6シクロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、前記C3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(iii)−C3〜6シクロアルキルまたは−O−C3〜6シクロアルキル[前記C3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(iv)−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル[前記−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記C3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(v)−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリル[前記C3〜6ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜6ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(vi)−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリル[前記C3〜6ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜6ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記C3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]
から選択され、
R3aおよびR3bは、H、C1〜4アルキル、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択され、
R4は、HおよびC1〜4アルキルから選択され、または
R3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、C3〜6ヘテロシクリルを形成しており、前記C3〜6ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記C3〜6ヘテロシクリルおよびC3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、
Yは、5〜6員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、−(C0〜3アルキル)−NR3aR3b、−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]
または薬学的に許容されるその塩。 - R3が、
(i)C1〜4アルキル(前記C1〜4アルキルは、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、ハロゲン、オキソ、および−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(ii)C1〜4アルコキシ(前記C1〜4アルコキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、およびC1〜4アルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(iii)−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル(前記C3〜6シクロアルキルは、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、およびハロゲンから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(iv)−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル[前記−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記第2のC3〜6シクロアルキルは、ヒドロキシおよびハロゲンから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、および
(v)−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリル(前記C3〜6ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜6ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4アルキル、およびC1〜4ヒドロキシアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(vi)−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリル(前記C3〜6ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜6ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記C3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、ヒドロキシ、およびC1〜4ヒドロキシアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)
から選択され、
R3aおよびR3bが、HおよびC1〜4アルキルから独立に選択され、
R4が、HおよびC1〜4アルキルから選択され、または
R3およびR4が、これらが結合している窒素と一緒になって、C3〜6ヘテロシクリルを形成しており、前記C3〜6ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、およびC1〜4アルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物または塩。 - Yが、
−チアゾリル、
−ピラゾリル、
−ピリジル、
−トリアゾリル、
−イミダゾリル、
−オキサジアゾリル、
−ピリミジニル、
−イソオキサゾリル、
−オキサゾリル、および
−チエニル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシアルキル、−NR3aR3b、−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている、請求項1または2に記載の化合物または塩。 - Yが、
−チアゾール−5−イル、
−ピラゾール−4−イル、
−ピラゾール−5−イル、
−ピラゾール−1−イル、
−ピリド−4−イル、
−ピリド−3−イル、
−1,2,4−トリアゾール−1−イル、
−1,2,3−トリアゾール−4−イル、
−イミダゾール−1−イル、
−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、
−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、
−チエン−3−イル、
−イソオキサゾール−5−イル、
−ピリミジン−5−イル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、および−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - Yが、
−チアゾール−5−イル、
−ピラゾール−4−イル、
−ピラゾール−5−イル、
−ピラゾール−1−イル、
−ピリド−4−イル、
−ピリド−3−イル、
−1,2,4−トリアゾール−1−イル、
−1,2,3−トリアゾール−4−イル、
−イミダゾール−1−イル、
−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、
−イソオキサゾール−5−イル、
−ピリミジン−5−イル、
−チエン−3−イル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、およびメトキシから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - R3が、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、ハロゲン、−NR3aR3b、およびオキソから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されているプロピル、ブチル、およびペンチルから選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R1が、C1〜4アルキルおよびHから選択され、
R2が、H、C1〜4アルキル、およびハロゲンから選択される、
請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−4−メチル−3−[6−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
3−[6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−4−メチル−N−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチル−3−(6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−[6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(6−ヒドロキシ−スピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−3−{6−[1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピラジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−3−{6−[3−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピラジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−3−(6−ピリジン−3−イル−ピラジン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−3−[6−(5−モルホリン−4−イルメチル−チオフェン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド;および
3−[6−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
から選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 治療有効量の請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または塩と、薬学的に許容される1種または複数の担体とを含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または塩と、第2の活性薬剤とを含む組合せ医薬。
- PI3−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する障害または疾患の治療において使用するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がんなどの増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄の治療において使用するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- PI3−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する障害または疾患を治療する医薬の製造における、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または塩の使用。
- PI3−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する障害または疾患の方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与することを含む方法。
- 呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がんなどの増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄を治療する方法であって、
それを必要とする対象に、治療有効量の請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与することを含む方法。
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