JP4944954B2 - ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤としてのチアゾリルウレア誘導体 - Google Patents
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Description
R2は、各々所望によりハロゲン、SO2C1−3アルキル、アシルおよび5もしくは6員ヘテロアリールから選択される1個以上の置換基によって置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニリル;あるいは所望により置換された5もしくは6員ヘテロアリールであり;
R3はHまたはC1−3アルキルであり;
R4は、各々所望によりC1−4アルキルで置換されたフェニル、ナフチルまたはビフェニリル;または所望により置換された、ヘテロ原子として少なくとも1個のNを含む5もしくは6員ヘテロアリールである;
ただし、R2がSO2C1−3アルキルおよび所望によりハロゲンで置換されたフェニルであるとき、R4はナフチル以外であり;そして
R5はHまたはC1−4アルキルである〕
の化合物またはその塩を提供する。
1. R1がCH3である
2. R2が例えば実施例に記載の置換フェニルである。
3. R2がヘテロアリール、例えばピラゾリルでモノ置換されたフェニルである。
4. R2が非置換5または6員ヘテロアリール、例えばピリジルである。
5. R3がHである。
6. R4が非置換ナフチルである
7. R4が例えば実施例に記載の置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
8. R5がHである。
の化合物を式III
の化合物と反応させて、得られた遊離形または塩形の式Iの化合物を回収し、そして所望により得られた遊離形の式Iの化合物を所望の塩形に、またはその逆に、変換することを含む方法を含む。
の化合物をカルボニルジイミダゾールと反応させて製造することができる。反応を、好適な溶媒中で、例えばWO05/021519A2またはWO04/096797A1に記載のとおり、または後記の通りに行うことができる。
R2−Hal V
〔式中、R2は上記定義のとおりであり、HalはCl、BrまたはIである〕
の化合物を式VI
の化合物と反応させて製造することができる。
の化合物を式VIII
の化合物と反応させて製造することができる。Wはベンズヒドリリデンであってもよい。
の化合物と式X
の化合物をカップリングさせ、その後アミノ保護基を脱保護して、製造することができる。アミノ保護基Xは好ましくは、t−ブチルオキシカルボニル(BOC)またはベンジルオキシカルボニル(CbZ)基であってもよく、好ましい脱保護反応は、Lott, Richard S.; Chauhan, Virander S.; Stammer, Charles H. Trimethylsilyl iodide as a peptide deblocking agent; Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (1979), (11), 495-6に記載の、ヨウ化TMSでの処理である。
工程1:ベンズヒドリリデン−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミン
工程3a:ベンズヒドリリデン−[4−メチル−5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−アミン
工程2:N−[5−(4−アセチル−3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
これをWO05/021519A2に記載のとおり製造することができる。
これをWO04/096797A1に記載のとおり製造することができる。
[2−(5−メチル−イソキサゾール−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.1g、0.37mmol)のMeCN(3ml)溶液に、撹拌下、TMSI(0.11ml、0.74mmol)を加える。30分後、MeOH(1ml)を加えて黄色懸濁液を得て、これを濾過により回収し、EtOAcで洗浄して表題化合物を得る。濾液を濃縮してさらなる生成物を得る。
DMAP(9.77g)、TEA(55.23ml)およびN,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(49.01ml)のDCM溶液を、5−メチル−イソキサゾールe−3−イルアミン(28.8g)およびBoc−β−Ala−OH(50g)で処理し、室温で18時間撹拌する。得られた混合物をDCM(1750ml)で希釈し、10% クエン酸(2×500ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×500ml)および塩水(600ml)で洗浄する。有機部を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮し、粗残渣をイソヘキサン(750ml)で1時間撹拌する。得られた固体をジオキサン(400ml)に溶解させ、ジオキサン(350ml)中4M HClで処理する。1時間後、沈殿を濾取し、ジオキサン(100ml)で洗浄して3−アミノ−N−(5−メチル−イソキサゾール−3−イル)−プロピオンアミドヒドロクロライドを得る。(MH+ 169.84)
TEA(2.2ml、16mmol)をBOC−β−アラニン(2.4g、12.7mmol)、HOAt(0.68g、5.0mmol)、EDCl.HCl(2.43g、12.7mmol)のDCM溶液に撹拌下で加え、室温で撹拌する。1時間後、3−アミノピリジン(1.0g、10.6mmol)を加え、混合物を室温でさらに3時間撹拌する。混合物をDCM(200ml)で希釈し、0.1M HCl、次に1M NaOHで洗浄する。有機部を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮して表題化合物を白色結晶固体として得る。
[2−(ピリジン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.075g、0.28mmol)のMeCN(3ml)懸濁液に、撹拌下、TMSI(0.05ml、0.34mmol)を滴下する。30分後、MeOH(1ml)を加え、撹拌をさらに20分間続ける。溶媒を真空下で除去し、粗残渣をMeOH/EtOAcで粉砕して、表題化合物をクリーム色結晶固体として得る。
BOC−β−アラニン(1g、5.29mmol)、WSCD(0.985g、6.34mmol)およびHOAT(0.216g、1.59mmol)を含むDCM中混合物を、3−アミノイソキサゾール(0.43ml、5.81mmol)で処理し、一晩撹拌する。得られた混合物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮する。粗生成物をシリカのクロマトグラフィーで精製して(EtOAcで溶出)、表題化合物を白色固体として得る。
ジオキサン(5ml)中[2−(イソキサゾール−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.702g、2.76mmol)をジオキサン(3.44ml)中4M HClで処理し、室温で3日間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、トルエンと共沸させて、表題化合物を淡褐色固体として得る。
この化合物は商業的に入手可能である。
無水DMF(0.12mmol)中アミン(B)(0.12mmol)をDMF(1.0ml)中イミダゾールウレア中間体(A)(0.12mmol)の溶液/懸濁液に加える。とりわけ一方または両方の出発物質が塩として存在するとき、トリエチルアミンを加えて反応速度を上昇させる(塩1当量あたりEt3N 1.1当量)。反応混合物を所望により、透明な溶液が得られるまで超音波処理することができる。反応を、室温から70℃で、出発物質が消費されるまで(30分から24時間)進行させる。完了すると、混合物を真空下で濃縮して溶媒を除去する。生成物を標準的な方法、例えば結晶化、クロマトグラフィーまたはHPLCで精製することができる。
PI3Kデルタ酵素アッセイはシンチレーション近接アッセイ(SPA)技術に基づく。ヒトPI3Kデルタを昆虫細胞の組換えタンパク質として発現させる。PI3Kデルタ活性を、シンチレーション近接アッセイを用いてホスファチジルイノシトール(PI)のリン酸化を測定することによってアッセイする。簡単に説明すると、キナーゼ反応を最終体積50μl/ウェルで行う。アッセイ中ATPおよびPIの最終濃度は、それぞれ5μMおよび6μg/mlである。PI3Kデルタを加えて反応を開始させ、室温で90分インキュベーションした後、コムギ胚芽凝集素SPAビーズ50μlを加えて終了させる。このアッセイにおいて、式Iの化合物は7nMから275nMのIC50値(50%阻害に必要な濃度)を示す。例えば、実施例2の化合物は5nMのIC50値を有する。
B細胞増殖アッセイ。nu/nu Balb/cマウスの脾臓細胞懸濁液を製造し、Iscoves Medium中2×106細胞/mlに調節し、その後10μg/ml モノクローナル抗−マウスIgM抗体(クローンb−7−6)を加える。試験化合物をDMSOに、10mMで溶解させ、完全Iscoves Mediumで希釈する。細胞懸濁液100μlを、化合物溶液100μlを含むウェルに移して最終濃度2×105細胞/ウェルおよび5μg/ml モノクローナル抗マウスIgM抗体とする。プレートを3日間、37℃、5% CO2でインキュベートする。細胞増殖を[3H]チミジンの導入によって、16時間のパルス後に測定する。試験化合物による阻害率を計算し、50%阻害に必要な濃度(IC50値)を決定する。このアッセイにおいて、式Iの化合物はIC50<1μMを示す。例えば、実施例2の化合物は15nMのIC50を有する。
1.1 処置を必要とする対象におけるPi3キナーゼ酵素、例えばそのδアイソフォームによって介在される傷害または疾患、例えば上記のものを予防または処置する方法であって、当該対象に有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法;
1.2 処置を必要とする対象における急性もしくは慢性移植片拒絶、またはアレルギー性もしくは炎症性もしくは自己免疫性疾患、例えば上記のものを予防または処置する方法であって、当該対象に有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法;
2. 例えば上記1.1または1.2に記載の方法のいずれかにおいて、医薬として使用するための遊離形または薬学的に許容される塩形の式Iの化合物。
3. 例えば上記1.1または1.2に記載の方法のいずれかに使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Iの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
4. 上記1.1または1.2の方法のいずれかに使用するための医薬組成物の製造に使用するための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。
LTB4アンタゴニスト、例えばLY293111、CGS025019C、CP−195543、SC−53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247、およびUS 5451700に記載のもの;LTD4アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルルカスト;PDE4阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標)GlaxoSmithKline)、Roflumilast(Byk Gulden)、V−11294A(Napp)、BAY19−8004(Bayer)、SCH−351591(Schering-Plough)、Arofylline(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD−12−281(Asta Medica)、CDC−801(Celgene)、SelCID(商標)CC−10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T−440(Tanabe)、KW−4490(Kyowa Hakko Kogyo)、およびWO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607およびWO 04/037805に記載のもの;A2aアゴニスト、例えばEP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、 WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、 WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、 WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618およびWO 04/046083に記載のもの;A2bアンタゴニスト、例えばWO 02/42298に記載のもの;ならびにベータ−2アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロール、カルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、ならびにWO 0075114(出典明示により本明細書の一部とする)の式Iの化合物(遊離形または塩形または溶媒和物形)、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ化合物5−[(R)−2−(5,6−ジエチル−インダン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシ−エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン、およびその薬学的に許容される塩、ならびにWO 04/16601の式Iの化合物(遊離形または塩形または溶媒和物形)、およびWO 04/033412の化合物が含まれる。
5. 治療上有効かつ非毒性量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の第2の薬剤物質、例えば上記のものを共投与することを含む、上記定義の方法。
6. a)遊離形または薬学的に許容される塩形の、式Iの化合物である第1薬剤、およびb)少なくとも1種の共薬剤を含む医薬組合せ剤、例えばキット。当該キットは投与のための指示書を含んでいてもよい。
Claims (10)
- 式I
R2は、各々所望によりハロゲン、SO2C1−3アルキル、R a CO(ここで、R a はC 1−4 アルキル、C 3−6 シクロアルキル、フェニルまたはベンジルである)および5もしくは6員ヘテロアリールから選択される1個以上の置換基によって置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニリル;あるいは所望により置換された5もしくは6員ヘテロアリールであり;
R3はHまたはC1−3アルキルであり;
R4は、各々所望によりC1−4アルキルで置換されたフェニル、ナフチルまたはビフェニリル;または所望により置換された、ヘテロ原子として少なくとも1個のNを含む5もしくは6員ヘテロアリールである;
ただし、R2がSO2C1−3アルキルおよび所望によりハロゲンで置換されたフェニルであるとき、R4はナフチル以外であり;そして
R5はHまたはC1−3アルキルである〕
の化合物またはその塩。 - R1がメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R3がHである、請求項1または2に記載の化合物。
- R5がHである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- R2がハロゲン、SO2C1−3アルキル、C(O)C1−3アルキルもしくは5員ヘテロアリールで置換されたフェニル;または5もしくは6員ヘテロアリールである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- R4がナフチルまたは所望によりC1−3アルキルで置換された5もしくは6員ヘテロアリールである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の化合物を含む、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼによって介在される疾患の処置剤。
- ホスファチジルイノシトール3−キナーゼによって介在される疾患の処置用の、請求項7に記載の医薬組成物。
- ホスファチジルイノシトール3−キナーゼによって介在される疾患の処置用医薬の製造における、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物の使用。
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