NO316673B1 - Amidderivater eller salter derav - Google Patents

Amidderivater eller salter derav Download PDF

Info

Publication number
NO316673B1
NO316673B1 NO20001983A NO20001983A NO316673B1 NO 316673 B1 NO316673 B1 NO 316673B1 NO 20001983 A NO20001983 A NO 20001983A NO 20001983 A NO20001983 A NO 20001983A NO 316673 B1 NO316673 B1 NO 316673B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
ethyl
hydroxy
phenylethyl
acetanilide
Prior art date
Application number
NO20001983A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20001983D0 (no
NO20001983L (no
Inventor
Takayuki Suzuki
Tatsuya Maruyama
Kenichi Onda
Tetsuo Matsui
Hiroyuki Moritomo
Tetsuya Kimizuka
Masahiko Hayakawa
Original Assignee
Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=17695954&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO316673(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Yamanouchi Pharma Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharma Co Ltd
Publication of NO20001983D0 publication Critical patent/NO20001983D0/no
Publication of NO20001983L publication Critical patent/NO20001983L/no
Publication of NO316673B1 publication Critical patent/NO316673B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske midler og i særdeleshet nye amidderivater eller salter derav og også terapeutiske midler for diabetes mellitus inneholdende disse som effektive komponenter.
Bakgrunn for oppfinnelsen:
Diabetes mellitus er en sykdom ledsaget av kontinuerlig hyperglykemisk tilstand og er angitt å være et resultat av virkningen av mange miljøfaktorer og genetiske faktorer. Den hovedregulerende faktor for blodsukker er insulin og det har vært kjent at hyperglykemi er et resultat av mangel på insulin eller av et overskudd av faktorer som inhiberer dets virkning (slik som genetisk årsak, mangel på mosjon, fedme og stress).
Diabetes mellitus klassifiseres i to hovedtyper. Én er insulinavhengig diabetes mellitus (IDDM) forårsaket av en nedsettelse av insulinutskillende funksjon av pankreas pga. autoimmune sykdommer og en annen er ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (NIDDM) forårsaket av en nedsettelse av insu-linutskil lende funksjon av pankreas pga. pankreatisk utmatt-else ledsaget av kontinuerlig høy insulinsekresjon. 95 % eller flere av diabetiske pasienter i Japan, er angitt å lide av NIDDM og en økning i pasientene pga. en forandring i daglig livsstil er blitt et problem.
Med hensyn til behandling av diabetes mellitus, er diettmessig behandling, terapeutisk mosjon og middel mot fedme, hovedsakelig utført i milde tilfeller, mens når sykdommen utvikler seg videre, administreres orale antidiabetiske legemidler (f.eks. insulinsekresjonsaktivatorer, slik som sulfo-nylureaforbindelser og insulinsensibilitets-potensiatorer som potenserer sensibiliteten av insulin). I alvorlige tilfeller administreres et insulinpreparat. Det har imidlertid vært et klart behov for skapelse av legemidler hvorved høyere kontroll av blodsukker er mulig, og utvikling av antidiabetiske legemidler med en ny mekanisme og med høy anvendelighet har vært etterspurt.
US-patentskrifter 4 3 96 627 og 4 478 84 9 beskriver fenyletanolaminderivater og beskriver at disse forbindelser er anvendbare som legemidler mot fedme og for hyperglykemi. Virkningen av disse forbindelser er angitt og skyldes en stimulerende virkning på p3-reseptorene. Det har vært kjent at p-adre-nalinreseptorene er klassifisert i pi-, p2- og p3-subtyper, at stimulering av Pi-reseptoren forårsaker en økning i hjertehastighet, at stimulering av p3-reseptoren stimulerer dekomponering av glykogen i muskler, hvorved syntese av glykogen in-hiberes og som forårsaker en virkning slik som muskelskjelv-inger og at stimulering av p3-reseptoren viser en antifedme og en antihyperglykemivirkning (slik som reduksjon i triglyserid, reduksjon i kolesterol og økning i HDL-kolesterol).
Disse p3-agonister har imidlertid også virkninger forårsaket av stimulering av Pi- og p2-reseptorer, slik som økning i hjertehastighet og muskulære skjelvinger, og de har et problem med hensyn til bieffekter.
Nylig ble det fastslått at P-reseptorer har forskjeller innen arter og det er blitt rapportert at selv forbindelser som er blitt bekreftet å ha en p3-reseptorselektivitet i gnagere, slik som rotter, viser en virkning pga. stimulerende virkning på Pi- og p2-reseptorer i mennesker. I lys av det ovenfor nevnte, er forskning med hensyn til forbindelser med en stimulerende virkning som er selektiv overfor p3-reseptoren i mennesker, nylig blitt utført under anvendelse av humane celler eller celler hvor humane reseptorer uttrykkes. Eksempelvis beskriver WO 95/29159 substituerte sulfonamidderivater representert ved formelen angitt nedenfor, og beskriver at de pga. deres selektive stimulerende virkning på p3-reseptorer i mennesker, er anvendbare overfor fedme, hyperglykemi, etc. Dette patent beskriver imidlertid ikke .spesifikt en insulinsekresjonsaktiverende virkning og en insulinsensibilitetspotenserende virkning av disse forbindelser.
(I formelen har symbolene de betydninger som er angitt i be-skrivelsen av dette patent.)
Det er således fremdeles et behov for dannelse av terapeutiske midler for diabetes mellitus av en ny type som har en høy klinisk anvendelighet.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnere har utført en intensiv grans-kning over forbindelser som både har en insulinsekresjonsaktiverende virkning og en insulinsensibilitetspotenserende virkning, og funnet at de nye amidderivater utviser både en god insulinsekresjonsaktiverende virkning og en god insulinsensibilitetspotenserende virkning og utviser enn videre en selektiv stimulerende virkning på p3-reseptorer, hvilket har ført til en fullførelse av foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse angår således et amidderivat som er kjennetegnet ved at det har følgende generelle formel
(I) :
hvori hvert av symbolene har følgende betydninger: ring B: en heteroarylgruppe valgt blant: pyridyl, kinolyl,
benzotiazolyl, imidazotiazolyl, tiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiadiazolyl, tetrahydrobenzo-tiazolyl, tetrahydrokinolyl, pyrazolyl, benzimidazol-yl eller pyrimidinyl, hvilke heteroarylgrupper eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt blant: Ci-C6-alkyl, amino, sulfanyl, tiokso, halogen, Ci - C6 -alkanoylamino, Cx - C6 -alkoksykarbonylamino, kinolyl, guanidinyl, f enyl-Ci-C4-al kyl sulfanyl, fenylamino, f enyl-Ci-C4-alkoksy eller f enyl - Ci-C4-alkyl, hvilke fenylgrupper igjen kan være substituert med én eller flere grupper valgt blant Ci-C6-alkyl, halogen,
CF3, CN, N02, f enyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, piperidinylkarbonyl eller pyridyl - Ci-C4-alkyl,
X: en binding, Ci-C6-alkylen eller C2-C7-alkenylen som kan være substituert med en Ci-C4- alkyl gruppe, eller
en gruppe representert ved -NH-,
A: Ci-C4-alkylen eller en gruppe representert ved -Ci-C4-alkylen-O-,
R<l>a, Rlb: disse er et hydrogenatom,
R<2>: et hydrogenatom eller et halogenatom, og
Z: et nitrogenatom eller en gruppe representert ved
=CH-,
eller et salt derav som er anvendbart for behandling av diabetes mellitus, som har både en insulinsekresjonsaktiverende virkning og en insulinsensibilitetspotenserende virkning og som videre har antifedme og antihyperlipemivirkninger pga. en selektiv stimulerende virkning på p3-reseptorer. Foreliggende oppfinnelse angår også et farmasøytisk middel, i særdeleshet et terapeutisk middel for diabetes mellitus inneholdende amid-derivatet eller saltet derav som en effektiv bestanddel.
Forbindelsen av generell formel (I) illustreres ytterligere i det etterfølgende.
Forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, har minst ett asymmetrisk karbonatom og det er derfor optiske isomerer, slik som (R)-forbindelser, (S)-forbindelser, etc, racemater, diastereomerer, etc. Foreliggende oppfinnelse innbefatter alle og enhver av isolerte isomerer og blandinger derav. Foreliggende oppfinnelse innbefatter også hydrater, solvater (slik som de med etanol) og polymorfe substanser av forbindelsen (I).
Forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan danne et salt med en syre. Eksempler på saltet er syreaddi-sjonssalter med uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, salpetersyre og fosfor-syre, etc; og de med organiske syrer, slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, fumar-syre, maleinsyre, melkesyre, eplesyre, sitronsyre, vinsyre, karbonsyre, pikrinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, glutaminsyre, etc.
Frems t i11ingsmetode
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse eller saltet derav, kan fremstilles ved anvendelse av forskjellige syntesemetoder under anvendelse av de karakteristiske trekk av den fundamentale skjellett- eller substituenttype. Representative fremstillingsmetoder er illustrert i det etterfølgende.
Første fremstillingsmetode:
I formlene har Rla, R<lb>, R<2>, A, B, X og Z de samme betydninger som tidligere definert; R<2> er en beskyttende gruppe for amino; og Y<1> er en forlatende gruppe, og mer spesifikt hydroksy, lavere alkoksy eller halogenid.
I denne metode underkastes forbindelsen (II) og forbindelsen (III) en amidering, og den beskyttende gruppe fjernes deretter under dannelse av forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse.
Amideringen i denne fremstillingsmetode kan utføres på vanlig måte.
Løsningsmidlet kan variere avhengig av Y<1> av forbindelsen (III) og for det meste kan et inert løsningsmiddel eller et alkoholisk løsningsmiddel (slik som isopropanol, etc.) anvendes.
Når Y<1> er en hydroksygruppe kan en metode hvori reaksjonen utføres i det ovenfor nevnte løsningsmiddel i nærvær av et kondensasjonsmiddel, anvendes. Eksempler på kondensa-sjonsmidlet er N,N'-disykloheksylkarbodiimid (DCC), l-etyl-3-{3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (EDCI), 1,1<1->karbonyldiimi-dazol (CDI), difenylfosforylazid (DPPA), dietylfosforylcyanid (DEPC), etc.
Når Y<1> er lavere alkoksy, kan en metode hvor reaksjonen utføres under oppvarming eller tilbakeløpskoking som sådan eller i det ovenfor nevnte inerte løsningsmiddel, anvendes.
Når Y<1> er halogenid, anvendes en metode hvor reaksjonen utføres i det ovenfor nevnte inerte løsningsmiddel i nærvær av en base.
Eksempler på det inerte løsningsmiddel er dimetylfor-mamid (DMF), dimetylacetamid, tetrakloretan, diklormetan, di-kloretan, kloroform, karbontetraklorid, tetrahydrofuran, di-oksan, dimetoksyetan, etylacetat, benzen, toluen, xylen, acetonitril, dimetylsulfoksid, etc., og blandede løsningsmid-ler derav, og de kan hensiktsmessig velges avhengig av enhver reaksjonsbetingelser. Eksempler på basen er uorganiske baser, slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc.,- og organiske baser, slik som N-metylmor-folin, trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin, etc.
Den beskyttende gruppe for amino representert ved Ra betyr en beskyttende gruppe som vanlig anvendes for amino av fagmannen, og representative eksempler er acyl, slik som formyl, acetyl, propionyl, metoksyacetyl, metoksypropionyl, ben-zoyl, tienylacetyl, tiazolylacetyl, tetrazolylacetyl, tiazo-lylglyoksyloyl, tienylglyoksyloyl, etc.; lavere alkoksykarbo-nyl, slik som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, tert.-butoksy-karbonyl, etc; aralkyloksykarbonyl, slik som benzyloksykarbo-nyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, etc; lavere alkansulfonyl, slik som metansulfonyl, etansulfonyl, etc; aralkyl, slik som benzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl, trityl, etc; tri-(lavere alkyUsilyl, slik som trimetylsilyl, etc; og lignende.
Fjerning av den beskyttende gruppe i denne fremstillingsmetode kan utføres på vanlig måte. Eksempelvis kan den beskyttende gruppe for amino representert ved Ra, lett fjernes f.eks. ved i) en metode hvor, i det tilfellet at den beskyttende gruppe er benzhydryl, p-metoksybenzyl, trityl, tert.-but-oksykarbonyl, formyl, etc, det utføres en behandling med en syre, slik som maursyre, trifluoreddiksyre, trifluoreddiksyre-anisolblanding, hydrobromsyre-eddiksyreblanding, saltsyre-dioksanblanding, etc; ii) en metode hvor, i det tilfellet hvor den beskyttende gruppe er benzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl, trityl, etc, det utføres en katalytisk reduksjons-metode under anvendelse av palladium-karbon eller palladium-hydroksid-karbon; og iii) en metode hvor, i det tilfellet den beskyttende gruppe er tri(lavere-alkyl)silyl eller lignende, det utføres en behandling med vann, fluoridanion (f.eks. tetra-n-butylammoniumfluorid, natriumfluorid, kaliumfluorid, hydrofluorsyre).
Andre fremst illingsmetode:
I formlene har R<la>, Rlb, R2, A, B, X og Z de samme betydninger som tidligere definert.
I denne fremstillingsmetode omsettes forbindelsen (IV) med forbindelsen (V) under dannelse av forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse.
Aminforbindelsen (IV) og forbindelsen (V) omsettes under oppvarming eller tilbakeløpskoking i 1 til 24 timer som de er eller i et inert løsningsmiddel, under dannelse av forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse.
Eksempler på det inerte løsningsmiddel er acetonitril, tetrahydrofuran, 2-butanon, dimetylsulfoksid og N-metylpyrrolidon. I reaksjonen kan en base, slik som natriumbi-karbonat, kaliumkarbonat eller diisopropyletylamin tilsettes til reaksjonsblandingen.
I de ovenfor nevnte fremstillingsmetoder er det mulig å rense den resulterende substans ved fjerning av uønskede bi-produkter ved hjelp av omkrystallisering, pulverisering, pre-parativ tynnsjiktskromatografi, silikagelflashkromatografi [som beskrevet i W. C. Still, et al., J. Org. Chem., 43, 2923
(1978)], væskekromatografi ved middels trykk og HPLC. Forbindelsen fremstilt via HPLC kan isoleres som et tilsvarende salt.
Utgangsmaterialet anvendt i de ovenfor nevnte frem-stil 1 ingsmetoder , kan lett fremstilles ved metoder som er vel kjent innen faget. Én av de representative metoder er vist i det etterfølgende.
Fremstillingsmetode for utgangsforbindelser ( II)
I formlene har R<la>, Rlbt R2, Ra, A og Z de samme betydninger som tidligere definert; R<b> er et hydrogenatom eller en aralkyl-basert, beskyttende gruppe for amino; og R<c> er epoksy, 2-haloacetyl eller 1-karboksymetan-l-ol.
Denne fremstillingsmetode er sammensatt av trinn (a) til trinn (c), hvori trinn (a) er et trinn hvor forbindelsen (VI) omsettes med forbindelsen (VII), etterfulgt av reduksjonsreaksjon for å gi forbindelsen (Villa) avhengig av typen av R<c>; trinn (b) er et trinn hvor beskyttelse utføres når R<b> av forbindelsen (VIIIa) er et hydrogenatom; og trinn (c) er et trinn hvor nitro reduseres til amino for å gi forbindelsen
(II) .
Eksempler på den aralkylbaserte, beskyttende gruppe for amino anvendt i denne fremstillingsmetode, er benzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl, etc.
Trinn ( a):
De tre tilfeller illustreres i det etterfølgende.
1) Når R<c> er epoksy, kan forbindelsen (VI) omsettes med forbindelsen (VII) på samme måte som i den ovenfor nevnte, andre fremstillingsmetode. Reaksjonsbetingelser, slik som reaksjonstemperatur, løsningsmiddel, etc. er også de samme. 2) Når R<c> er 2-haloacetyl, omsettes forbindelsen (VI) med forbindelsen (VII) i nærvær av en base, etterfulgt av reduksjonsreaksjonen for å fremstille forbindelsen (VIIIa). Basen er den samme som nevnt under den første fremstillingsmetode. Reduksjonsreaksjonen kan utføres i det ovenfor nevnte, inerte løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel av en alkohol-type under omrøring i nærvær av et reduksjonsmiddel. Eksempler på reduksjonsmidlet er natriumborhydrid, natriumcyanborhydrid, litiumaluminiumhydrid, boran, etc. 3) Når R<c> er 1-karboksymetan-l-ol, omsettes forbindelsen (VI) med forbindelsen (VII) i nærvær av et kondensasjonsmiddel, etterfulgt av reduksjonsreaksjonen på samme måte som i 2) for å fremstille forbindelsen (Villa). Kondensasjons-midlet er det samme som nevnt under den første fremstillingsmetode .
Trinn ( b):
Når R<b> i forbindelsen (Villa) er et hydrogenatom, beskyttes aminogruppen på vanlig måte under anvendelse av di-tert.-butyldikarbonater, etc, for å gi forbindelsen (Villa).
Trinn ( c):
En metode for reduksjon av nitro til amino kan ut-føres på vanlig måte, slik som metallisk reduksjon under anvendelse av jern, sink, etc, og katalytisk reduksjon under anvendelse av en katalysator slik som palladium-karbon, pal-ladiumhydroksid-karbon, Raney-nikkel, etc Ra blir et hydrogenatom avhengig av reduksjonsbetingeIsene, men kan beskyttes igjen på vanlig måte.
Fremstillingsmetode for utgangsforbindelse ( IV)
I formlene har Rla, Rlb, R<b>, A, B, X og Y<1> de samme betydninger som tidligere definert.
Denne reaksjon er en reaksjon hvor forbindelsen (IX) og forbindelsen (III) underkastes en amideringsreaksjon for å gi en forbindelse (IVa) og når R<b> er en beskyttende gruppe for amino, fjernes den beskyttende gruppe for å gi en forbindelse (IV). Amideringsreaksjonen kan utføres på samme måte som i den ovenfor nevnte, første fremstillingsmetode, og reaksjonsbetingelser, slik som reaksjonstemperatur, løsningsmiddel, etc, er også de samme.
Denne reaksjon er en reaksjon hvor forbindelsen (X) og forbindelsen (III) underkastes amideringsreaksjon og deretter en reduksjonsreaksjon for å gi forbindelse (IVb). Amideringsreaksjonen kan utføres på samme måte som i den ovenfor nevnte, første fremstillingsmetode, og reaksjonsbetingeIsene, slik som reaksjonstemperatur, løsningsmiddel, etc, er også de samme. I reduksjonsreaksjonen kan den ovenfor nevnte katalyt-iske reduksjon eller en metode hvor reduksjonen utføres under anvendelse av natriumborhydrid i nærvær av koboltklorid, anvendes .
Med hensyn til andre forbindelser, slik som forbindelsen (III), forbindelsen (V), forbindelsen (VI) og forbindelsen (VII), kan de som er tilgjengelig innen markedet eller som hensiktsmessig kan syntetiseres ved kjente metoder (slik som N-alkyleringsreaksjon, sykliseringsreaksjon, hydrolyse-reaksjon, etc.) fra de kommersielt tilgjengelige forbindelser, anvendes.
Forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse som fremstilles som sådan, isoleres og renses som en fri forbindelse, et salt derav erholdt ved hjelp av saltdannelse på vanlig måte, et hydrat, et solvat med forskjellige løsningsmidl-er, slik som etanol, etc, eller polymorfe krystaller, etc. Isoleringen og rensingen kan utføres ved anvendelse av vanlig kjente operasjoner, slik som ekstraksjon, konsentrering, fordampning, krystallisering, filtrering, omkrystallisering, forskjellige kromatografiske metoder, etc
Forskjellige isomerer kan isoleres på vanlig måte under anvendelse av fysiko-kjemiske forskjeller mellom isomer-ene. Eksempelvis kan racematet omdannes til stereokjemisk rene isomerer ved vanlig racemisk oppløsning (slik som en metode hvor racematet forandres til diastereomere salter med en vanlig optisk aktiv syre (f.eks. vinsyre), etterfulgt av optisk oppløsning og lignende). En blanding av diastereomerer kan se-pareres på vanlig måte, slik som fraksjonell krystallisering eller kromatografi, etc. Når det gjelder en optisk aktiv forbindelse kan den fremstilles ved å starte fra et egnet optisk aktivt materiale.
Industri e11 anvendbarhet:
Fenetanolderivatet ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved generell formel (I) eller saltet derav, har både en insulinsekresjonsaktiverende virkning og en insulin-sensibilitetspotensierende virkning og er også en selektiv (J3-reseptorstimulerende virkning, slik at det er anvendbart som et terapeutisk middel for diabetes mellitus.
Som bekreftet ved en glukosetoleransetest og en hypoglykemisk test i insulinresistente modelldyr som beskrevet senere, har forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse både god insulinsekresjonsaktiverende virkning og en god insulin-sensibilitetspotensierende virkning, slik at dens anvendbarhet i diabetes mellitus forventes. Selv om den p3-reseptorstimuler-ende virkning kan ha en viss mulighet for deltakelse i ekspre-sjon av den insulinsekresjonsaktiverende virkning og den insu-linsensibilitetspotensierende virkning, kan andre mekanismer muligens også delta deri, og detaljer derav er fremdeles av ukjent type. Den p3-reseptorstimulerende virkning av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, er selektiv overfor p3-reseptorer i mennesker. Det er kjent at stimulering av p3-reseptoren stimulerer dekomponering av fett (dekomponering av fettvevtriglyseridet i glyserol og fri fettsyre), hvorved en forsvinning av fettmassen aktiveres. Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse har derfor en anti-fedmevirkning og en anti-hyperlipemivirkning (slik som triglyserid nedsettende virkning, kolesterolnedsettende virkning og HDL-kolesterol-økende virkning) og er anvendbar som et preventivt og terapeutisk middel for fedme og hyperlipemi (slik som hypertriglyce-ridemi, hyperkolesterolemi og hypo-HDL-lipoproteinemi). Disse sykdommer har vært kjent som tilskyndende faktorer i diabetes mellitus og en lindring av disse sykdommer er nyttig for forhindring og behandling også av diabetes mellitus.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er også anvendbar som et preventivt og terapeutisk middel for andre sykdommer hvor forbedring av symptomet kan oppnås ved reduksjon av symptomer på fedme og hyperlipemi, slik som ischemisk koronare sykdommer, slik som arteriosklerose, myokardialt infarkt, angina pectoris, etc, cerebral arteriosklerose, slik som cerebralt infarkt, etc, eller aneurysm, etc
Enn videre er den selektive p3-reseptorstimulerende virkning av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, anvendbare for forhindring og behandling av flere sykdommer som er blitt rapportert å bli forbedret ved stimulering av p3-reseptoren. Eksempler på disse sykdommer er vist som følger.
Det er blitt nevnt at p3-reseptoren formidler motili-teten av ikke-spinekteral glatt muskelkontraksjon og fordi det er antatt at den selektive p3-reseptorstimulerende virkning medvirker ved den farmakologiske kontroll av tarmmotilitet uten å bli ledsaget av kardiovaskulær virkning, har forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse en mulighet til å være anvendbar ved behandling av sykdommer forårsaket av unormal tarmmotilitet, slik som forskjellige gastrointestinale sykdommer, innbefattende irritabel tykktarmssyndrom. Den er også anvendbar som behandling for peptisk sår, esofagitt, gastritt og duodenitt (innbefattende den fremkalt av H. pylori), enter-elkose (slik som inflammatoriske, intestinale sykdommer, ulcerøs kolitt, klonal sykdom og proktititt).
Det er enn videre vist at p3-reseptoren påvirker in-hiberingen av frigivelse av neuropeptid av enkelte sensoriske
fibre i lungen. Den sensoriske nerve spiller en viktig rolle i neurogenisk inflammasjon av respirasjonstrakten, innbefattende hoste, og den spesifikke p3-agonist ifølge foreliggende oppfinnelse, er derfor anvendbar ved behandling av neurogenisk inflammasjon og har i tillegg liten virkning på det kardiopul-monale system.
Enn videre er p3-adrenalinreseptoren i stand til å resultere i en selektiv antidepressiv virkning pga. stimuler-ingen av p3-reseptoren i hjernen, og følgelig har forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse en mulighet for å være anvendbar som et antidepressivt middel.
Virkningen av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er blitt konstatert å være selektiv for p3-reseptorer som et resultat av forsøk under anvendelse av celler som ut-trykker humane typereseptorer, og den ugunstige virkning forårsaket av annen p3-reseptorstimulering, er lav eller ikke til-stedeværende .
Effekter av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er blitt konstatert ved følgende tester.
1. Hypoglykemisk test i kk- mus ( insulinresistens modell; fedme og hyperglykemi)
kk-hannmus (blodsukkernivå: ikke lavere enn
200 mg/dl) ble underkastet en måling av blodsukkernivå under
f6ring og ble deretter vilkårlig klassifisert i to grupper. Legemidlet som skulle testes, ble obligatorisk administrert oralt eller subkutant én gang pr. dag i fire dager, og blodsukkernivået etter 15 til 18 timer fra en sluttelig administrering ble sammenlignet med den før administreringen (n = 6). Blodet ble oppsamlet fra en halevene av musen under anvendelse av en glasskapillar (på forhånd behandlet med heparin), protein ble fjernet derfra og mengden av glukose i supernatantvæsken (mg/dl) ble målt ved kolorimetrisk bestemmelse ved hjelp av en glukoseoksidasemetode. Enn videre ble den dose ved hvilke blodsukkernivået ble nedsatt med 30 % sammenlignet med den før administreringen med legemidlet som skulle testes, uttrykt som en ED30-verdi.
Som et resultat nedsatte forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse signifikant blodsukkernivå sammenlignet med det før administrering med det legemiddel som skulle testes, både når det gjelder oral og subkutan administrering. I særdeleshet utviste enkelte av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, en sterk aktivitet, slik at ED30-verdien ved oral administrering var 3 mg/kg/dag eller mindre. På en annen side hadde forbindelsen ifølge eksempel 90 i den ovenfor angitte WO 95/29159, en ED30-verdi på 30 mg/kg/dag eller mer, og forbindelsen ifølge eksempel 92, hadde en ED30-verdi på 30 mg/kg/- dag. Ut fra dette faktum er det klart at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har en glimrende potensierende virkning på insulinsensibiliteten sammenlignet med de kjent fra det ovenfor angitte WO 95/29159.
2. Glukosetoleransetest i normale rotter
Hannrotter av SD-stammen med en alder på syv uker, ble fastet i en hel dag og natt, ble deretter vilkårlig klassifisert i grupper og underkastet en oral glukosetoleransetest (OGTT) (n = 4). Forbindelsen som skulle testes, ble administrert oralt eller subkutant 3 0 min før administrering av glukose (2 g/kg ved oral administrering). Blodet ble oppsamlet fra abdominal aorta under anvendelse av en heparin-behandlet glassprøyte fra rottene som var bedøvd med pentobarbital
(65 mg/kg), proteinet ble fjernet derfra og mengden av glukose i supernatantvæsken (mg/dl) ble målt ved kolorimetrisk bestem-
meise ved hjelp av en glukoseoksidasemetode. Insulinverdien i blodet ble bestemt ved måling av mengden av insulin i plasma (ng/ml) ved hjelp av radioimmunobestemmelse (RIA).
Som et resultat ble det i en gruppe hvor forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse ble administrert oralt eller subkutant, funnet en signifikant økning i insulinverdien i blodet sammenlignet med den gruppe til hvilken ikke noe legemiddel ble gitt. En økning i blodsukkernivået etter administrering av glukose, ble også signifikant inhibert. Fra disse resultater er det tydelig at forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse har en god insulinsekresjonsaktiverende virkning og en god hyperglykemiinhiberende virkning.
3. Stimuleringstest på humane p3-, p2- og Pi- reseptorer
Human p3-stimulerende virkning ble undersøkt under anvendelse av et SK-N-MC-cellesystem (celler hvori human p3-reseptor og human pj-reseptor permanant ble uttrykt) ble anskaffet, mens p2- og pj,-stimulerende virkninger ble undersøkt under anvendelse av et CHO-cellesystem (celler hvori hver av de humane p2- og Pi-reseptorer ble obligatorisk uttrykt, ble anskaffet). Stimulerende virkning av forbindelsen (IO"<10> til 10" <4> M) ble undersøkt ved inkubering av IO<5> celler/brønn av hver av disse celler på en 24 brønns plate og kontrollering under en sub-konfluerende tilstand etter to dager under anvendelse av fremkallende aktivitet av syklisk AMP (cAMP) som indeks. Den humane p3-stimulerende virkning ble undersøkt i nærvær av en pi-reseptorblokkerer (CGP20712A, IO"<6> M) . Mengden av produksjon av cAMP i hver celle (pmol/ml), ble målt ved en RIA-metode under anvendelse av 125I-cAMP. Intensiteten av virkningen av hver forbindelse ble sammenlignet ved beregning av pD2-verdien og den maksimale aktivitet [I. A. (%), hvor den maksimale reaksjon av 10"<6> M isoproterenol ble definert som 100 %] fra den resulterende dose-reaksjonskurve.
Som et resultat ble det konstatert at forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse har en selektiv stimulerende virkning på human p3-reseptor.
Et farmasøytisk preparat inneholdende én eller flere av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse eller saltet derav som en effektiv bestanddel, fremstilles under anvendelse av vanlige farmasøytisk akseptable bærere. Administrering av det farmasøytiske preparat ifølge foreliggende oppfinnelse kan skje ved enten oral administrering eller ved parenteral administrering, ved f.eks. injeksjon, stikkpiller, subkutant middel, inhaleringsmiddel eller intrasystisk infusjon.
Dosen kan hensiktsmessig bestemmes avhengig av hvert bestemt tilfelle, mens symptomer, alder, kjønn, etc. av pasi-enten, tas i betraktning, men er vanligvis rundt 0,01 mg/kg til 100 mg/kg pr. dag for voksne når det gjelder oral administrering, og den administreres alt på én gang eller ved oppdeling i 2 til 4 ganger pr. dag. Når intravenøs injeksjon ut-føres avhengig av symptomene, er dosen vanligvis rundt 0,001 mg/kg til 10 mg/kg pr. dag for voksne og den administreres alt på en gang eller ved oppdeling i to eller flere ganger pr. dag.
Med hensyn til bæreren for preparatet, kan ikke-toksiske, faste eller væskeformige substanser for farmasøy-tiske midler anvendes.
Eksempler på det faste preparat for anvendelse ved hjelp av oral administrering ifølge foreliggende oppfinnelse, er tabelletter, piller, kapsler, fortynnede pulvere og granul-er. I et slikt fast preparat blandes én eller flere aktive substanser med minst én inert eksipiens, slik som laktose, mannitol, glukose, hydroksypropylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, polyvinylpyrrolidon, agar, pektin, magne-siummetasilikataluminat og magnesiumaluminat. Preparatet kan også inneholde additiver forskjellig fra den inerte eksipiens, slik som smøremidler, slik som magnesiumstearat; oppbrytende midler, slik som kalsiumcelluloseglykolat; stabilisatorer, slik som laktose; og hjelpeoppløsningsmidler, slik som glutaminsyre eller asparaginsyre på vanlig måte. Tabletter og piller kan om nødvendig, belegges med sukkerbelegg, slik som suk-rose, gelatin, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetyl-celluloseftalat, etc, eller med film av gastrisk eller enter-isk beleggingssubstanstype.
Det væskeformige preparat for oral administrering innbefatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, løsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer og inneholder vanlig an-vendte, inerte eksipienser, slik som renset vann eller etanol. I tillegg til den inerte eksipiens kan preparatet ytterligere inneholde hjelpemidler, slik som fuktemidler eller suspender-ingsmidler, søtningsmidler, smaksstoffer, aromatiske midler og antiseptiske midler. Injeksjonspreparater for parenteral administrering, innbefatter aseptiske, vandige, eller ikke-vandige løsninger, suspensjoner og emulsjoner. De ikke-vandige løs-ninger og suspensjoner innbefatter f.eks. destillert vann for injeksjon og en fysiologisk saltvannsløsning. Eksempler på løsningsmiddel for ikke-vandig løsning og suspensjon, er pro-pylenglykol; polyetylenglykol; planteoljer, slik som kakao-smør, olivenolje og sesamolje; alkoholer slik som etanol; gummi arabicum; og Polysolvat 80 (varemerke). Et slikt preparat kan ytterligere inneholde hjelpestoffer slik som isotoni-serende midler; antiseptiske midler; fuktemidler; emulgerings-midler; dispergeringsmidler; stabiliseringsmidler, slik som laktose; og hjelpeløsningsmidler, slik som glutaminsyre og asparaginsyre. Disse kan steriliseres, f.eks. ved filtrering gjennom et bakteriekonserverende filter eller ved sammenset-ning av eller bestråling med et baktericid. Disse kan også anvendes ved fremstilling av et sterilt fast preparat, etterfulgt av oppløsning i sterilt vann eller et sterilt løsnings-middel for injeksjon før bruk.
Best måte for utførelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse illustreres ytterligere ved hjelp av de etterfølgende eksempler. I det tilfellet hvori det materialet som anvendes i foreliggende oppfinnelse er nytt, er det illustrert ved hjelp av følgende referanseeksempel.
Referanseeksempel 1
Til en blandet løsning av etylacetat og en 1 N vandig løsning av natriumhydroksid ble det tilsatt 25,2 g 4-nitro-fenyletylamin-hydroklorid og blandingen ble kraftig omrørt. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fordampet. Til det resulterende residu ble det tilsatt 100 ml 2-propanol og 15,0 g (R)-styrenoksid, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 12 t. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform/metanol = 100/1 -> 10/1). Det resulterende residu ble igjen underkastet silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan/etylacetat/trietylamin = 1/5/spor) under dannelse av 8,05 g (R)-1-fenyl-2-[[2-{4-nitrofenyl)etyl]amino]-etanol.
Referanseeksempel 2
En løsning av 8,02 g (R)-l-fenyl-2-[[2-(4-nitro-fenyl)etyl]amino]etanol og 6,30 g di-tert.-butyldikarbonat i 80 ml tetrahydrofuran ble omrørt i 12 t ved romtemperatur. Residuet erholdt ved fordampning av løsningsmidlet, ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan/- etylacetat = 3/1) under dannelse av 10,8 g tert.-butyl-(R)-N-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-N-[2-(4-nitrofenyl)etyl]karbamat.
Referanseeksempel 3
Til en løsning av tert.-butyl-(R)-N-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-N-[2-(4-nitrofenyl)etyl]karbamat i 200 ml etanol ble det tilsatt 1,03 g 10 % palladium-karbon og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur i en hydrogenatmosfære under atmosfæretrykk. Uløselige bestanddeler ble fjernet under anvendelse av celitt, og filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av 9,54 g tert.-butyl-(R)-N-[2-(4-aminofenyl)-N-(2-hydroksy-2-fenyletyl)etyl]karbamat.
Referanseeksempel 4
Til en løsning av 448 mg tert.-butyl-(R)-N-[2-(4-aminofenyl)-N-(2-hydroksy-2-fenyletyl)etyl]karbamat og 330 mg trietylamin i 4 ml kloroform ble det tilsatt 146 mg 2-pyridin-karbonylklorid. Reaksjonsløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 t og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Residuet ble fortynnet med kloroform, og det organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Residuet erholdt ved fordampning av løsningsmidlet i vakuum, ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan/etylacetat = 1/3) under dannelse av 321 mg tert.-butyl-(R)-N-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-N-[2-[4-[(2-pyridinkarbonyl)amino]-fenyl]etyl]karbamat.
Referanseeksempel 5
Til en løsning av 377 mg tert.-butyl-(R)-N-[2-(4-aminofenyl)-N-(2-hydroksy-2-fenyletyl)etyl]karbamat i 10 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 203 mg l-etyl-3-(3-dimetyl-aminopropyl)karbodiimid-hydroklorid, 143 mg 1-hydroksybenzo-triazol og 202 mg 8-kinolinkarboksylsyre. Reaksjonsløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18,5 t og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Residuet ble fortynnet med etylacetat, og det organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Residuet erholdt ved fordampning av løsningsmidlet, ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan/etylacetat = 2/1) under dannelse av 302 mg tert.-butyl-(R) -KT- (2-hydroksy-2-fenyletyl) -N- [2- [4- [ (8-kinolinkarbonyl) - amino]fenyl]etyl]karbamat.
Referanseeksempel 6
Til en løsning av 403 mg tert.-butyl-(R)-N-(2-hydroksy-2 -f enyletyl) -N-[2-[4-[(2-lH-imidazol-2-ylacetyl)amino]-fenyl]etyl]karbamat i 10 ml acetonitril ble det tilsatt 120 mg kaliumkarbonat og 164 mg 2-fluorbenzylbromid ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble omrørt ved 50 °C i 12 t. Uløselige bestanddeler ble filtrert fra under anvendelse av celitt og løsningsmidlet ble fordampet. Det resulterende residu ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under dannelse av 253 mg tert.-butyl-(R)-N-[2-[4-[[2-[1-(2-fluorbenzyl)-lH-imidazol-2-yl]acetyl]amino]fenyl]etyl]-N-(2-hydroksy-2-fenyletyl)karbamat .
Referanseeksempel 7
Til en løsning av 13,4 g (R)-2-[N-benzyl-N-[2-(4-nitrofenyl)etyl]amino]-1-fenyletanol i 150 ml metanol ble det tilsatt 8,6 g jernpulver og 40 ml av en 2 N vandig saltsyre-løsning. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskok-ing i 2 t, en 1 N vandig løsning av natriumhydroksid ble tilsatt, og de således dannede uløselige bestanddeler ble filtrert fra under anvendelse av celitt. Filtratet ble konsentrert i vakuum for å fjerne metanolen. Den resulterende vandige fase ble ekstrahert med kloroform, det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Det resulterende residu ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (elueringsmiddel: heksan/etylacetat = 1/1) under dannelse av 11,45 g (R)-2-[N-[2-(4-aminofenyl)etyl]-N-benzylamino]-1-fenyletanol.
Referanseeksempel 8
Til 502 mg (R)-2-[N-[2-(4-aminofenyl)etyl]-N-benzyl-amino]-1-fenyletanol ble det tilsatt 336 mg etyl-2-(3-metyl-pyridin-2-yl)acetat og 10 ml xylen. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 9 t og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Det resulterende residu ble renset ved sili-kagelkolonnekromatograf i (elueringsmiddel: heksan/etylacetat = 1/3) under dannelse av 222 mg (R)-4'-[2-[N-benzyl-N-(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-(3-metylpyridin-2-yl)acetanilid.
Referanseeksempel 9
Til en løsning av 0,96 g 2-fluoracetofenon i 20 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 2,65 g benzyltrimetylammonium-tribromid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min, uløselige materialer ble filtrert fra og løsningsmid-let ble konsentrert i vakuum. Det resulterende residu ble opp-løst i 40 ml 2-butanon, hvorpå 1,81 g N-benzyl-4-nitrofenetyl-amin og 0,92 g diisopropyletylamin ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking ilt. Løs-ningsmidlet ble fordampet i vakuum, etylacetat ble tilsatt og blandingen ble vasket med vann og en mettet saltvannsløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble fordampet i vakuum. Det resulterende residu ble oppløst i 40 ml metanol, 0,34 g natriumborhydrid ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur ilt. Løsnings-midlet ble fordampet i vakuum, etylacetat ble tilsatt og blandingen ble vasket med vann og en mettet saltvannsløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble fordampet i vakuum. Det resulterende residu ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform) under dannelse av 1,95 g 2-[N-benzyl-N-[2 -(4-nitrofenyl)etyl]-amino]-1-(2-fluorfenyl)etanol.
Referanseeksempel 10 •
En reaksjonsblanding av 5,12 g metyl-2-pyridylacetat, 5,14 g 4-aminobenzylcyanid og 50 ml xylen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 24 t. En egnet mengde av løsningsmidlet ble fordampet, dietyleter ble tilsatt til residuet og de resulterende krystaller ble tatt opp ved filtrering under dannelse av 5,65 g 4'-cyanometyl-2-(2-pyridyl)acetanilid.
Referanseeksempel 11
Til en løsning av 640 mg 4<1->cyanometyl-2-(4,6-di-metyl-2-pyridyl)acetanilid i 15 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 15 ml av en etanolisk suspensjon av Raney-nikkel, og konsentrert vandig ammoniakk ble tilsatt for å justere pH på blandingen til ca. 10. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 t i en hydrogenatmosfære under atmosfæretrykk. Reaksjonsblandingen ble filtrert under anvendelse av celitt og løs-ningsmidlet ble fordampet i vakuum under dannelse av 640 mg 4'-(2-aminometyl)-2 -(4,6-dimetyl-2-pyridyl)acetanilid.
Referanseeksempel 12
Til en løsning av 630 mg 4(2-aminometyl)-2-(4,6-dimetyl-2-pyridyl)acetanilid i 20 ml toluen ble det tilsatt 0,27 ml benzaldehyd og blandingen ble oppvarmet til tilbake-løpskoking i 3 t under anvendelse av en Dean-Stark-apparatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. En løsning av det resulterende residu i 30 ml metanol ble avkjølt til 0 °C, 63 mg natriumborhydrid ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 0 °C i én time. Ca. halv-parten av løsningsmidlet av reaksjonsblandingen ble fordampet i vakuum, vann og etylacetat ble tilsatt til residuet, det organiske lag ble vasket med en mettet saltvannsløsning to ganger og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løs-ningsmidlet ble fordampet i vakuum. Til en løsning av det resulterende residu i 50 ml isopropanol, ble det tilsatt 0,26 ml (R)-styrenoksid og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløps-koking i 12 t. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og det resulterende residu ble renset ved silikagelkolonnekromato-graf i (elueringsmiddel: kloroform/metanol = 100/3) under dannelse av 920 mg (R)-4'- [2-[N-benzyl-N-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-amino]etyl]-2- (4,6-dimetyl-2-pyridyl)acetanilid.
Eksempel 1
10 ml av en 4 N hydrogenklorid-etylacetatløsning ble tilsatt til 10 ml av en etanolisk løsning av 458 mg tert.-butyl-(R)-N-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-N-[2-[4-[(2-pyridinkarbo-nyl)amino]fenyl]etyl]karbamat. Reaksjonsløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 t og løsningsmidlet ble deretter fordampet i vakuum. De erholdte, urene krystaller ble omkrystallisert fra metanol-etanol-etylacetat under dannelse av 289 mg (R)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-pyridin-karboksanilid-di hydrokiorid.
Forbindelsene ifølge eksempel 2 til 33 ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Eksempel 2
(R)-41 -[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-3-pyridin-karboksanilid-dihydroklorid
Eksempel 3
(R)-4 * -[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-8-kinolin-karboksanilid-dihydroklorid ;Eksempel 4 ;(R)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-(E)-3-(2-pyridyl)akrylsyreanilid-dihydroklorid ;Eksempel 5 ;(R)-2-(benzotiazol-2-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)-amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid ;Eksempel 6 ;(R)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-(imidazo[2,1-b]tiazol-3-yl)acetanilid-dihydroklorid ;Eksempel 7 ;(R)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-(2-metyl-tiazol-4-yl)acetanilid-hydroklorid ;Eksempel 8 ;(R)-41 -[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-(lH-imidazol-2-yl)acetanilid-dihydroklorid ;Eksempel 9 ;(R)-41 -[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)acetanilid-hydroklorid ;Eksempel 10 ;(R)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-(5-sulfanyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)acetanilid-hydroklorid ;Eksempel 11 ;(R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-[{2-hydroksy-2-fenyletyl)-amino]etyl]-2-oksoacetanilid-dihydroklorid ;Eksempel 12 ;(R)-2-{5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-41 -[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid ;Eksempel 13 ;(R)-2-(5-etoksykarbonylamino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-41 -[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-hydroklorid ;Eksempel 14 ;(R)-2-[{2-(3-fluorfenylamino)tiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid ;Eksempel 15 ;(R)-2-(2-klorpyridin-6-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)-amino]etyl]acetanilid-hydroklorid ;Eksempel 16 ;(R)-2-(2-benzyloksypyridin-6-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyl-etyl) amino] etyl]acetanilid-hydroklorid ;Eksempel 17 ;(R)-41 -[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-[1-(2-metyl-3-propenyl)-lH-imidazol-2-yl)acetanilid-dihydroklorid ;Eksempel 18 ;(R)-2-(1-benzyl-lH-imidazol-4-yl)-41 -[2-[(2-hydroksy-2-fenyl-etyl) amino] etyl]acetanilid-dihydroklorid ;Eksempel 19 ;(R)-2-[1-(2-klorbenzyl)-lH-imidazol-4-yl]-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid ;Eksempel 20 ;(R)-2-[1-(3-klorbenzyl)-IH-imidazol-4-yl)-41 -[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid ;Eksempel 21 ;(R)-2-[1-(4-klorbenzyl)-lH-imidazol-4-yl]-4•-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid ;Eksempel 22 ;(R)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-imidazol-2-yl]-41 -[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid ;Eksempel 23 ;(R)-2-[1-(4-klorbenzyl)-lH-imidazol-2-yl]-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid ;Eksempel 24 ;(R)-2-[1-(4-brombenzyl)-lH-imidazol-2-yl]-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid ;Eksempel 25 ;(R)-41 -[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-[1-(4-jod-benzyl)-1H-imidazol-2-yl]acetanilid-dihydroklorid ;Eksempel 26 ;(R)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino] etyl] -2-[1-(4-tri-fluormetylbenzyl)-lH-imidazol-2-yl]acetanilid-dihydroklorid ;Eksempel 27 ;(R)-41 -[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-[1-(2-naftyl)-IH-imidazol-2-yl]acetanilid-dihydroklorid ;Eksempel 28 ;(R)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-5-metyl-lH-imidazol-2-yl]-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid ;Eksempel 2 9 ;(R)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-4-metyl-lH-imidazol-2-yl]-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid ;Eksempel 3 0 ;(R)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-tetrazol-5-yl]-4■-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-hydroklorid ;Eksempel 31 ;(R)-2-[2-(3,4-diklorbenzyl)-IH-tetrazol-5-yl]-4•-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-hydroklorid ;Eksempel 32 ;(R)-2-[2-(4-fluorbenzyl)-lH-tetrazol-5-yl]-4 * -[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-hydroklorid
Eksempel 33
(R)-2-[1-(3,4-diklorbenzyl)-IH-tetrazol-5-yl]-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-hydroklorid
Eksempel 34
Til en løsning av 175 mg tert.-butyl-(R)-N-[2-[4-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)acetylamino]fenyl]etyl]-N-(2-hydroksy-2-fenyletyl)karbamat i 5 ml metanol ble det tilsatt 4 ml av en løsning av 4 N hydrogenklorid i etylacetat. Blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 3 t( løsningsmidlet ble filtrert fra og det resulterende pulver ble vasket med etanol. Det resulterende pulver ble tørket under dannelse av 125 mg (R)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-(1H-1,2(4-triazol-3-yl)acetanilid-dihydroklorid.
Forbindelsene ifølge eksempel 35 til 40, ble fremstilt på samme måte som i eksempel 34.
Eksempel 35
(R)-2-(5-benzylsulfanyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 36
(R)-2-(2-acetamidotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyl-etyl) amino] etyl]acetanilid-hydroklorid
Eksempel 37
(R)-41 -[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-(2-metan-sulfonamidotiazol-4-yl)acetanilid-hydroklorid
Eksempel 38
(R)-2-(2-guanidinotiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyl-etyl) amino] etyl]acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 3 9
(R)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-(2-fenyl-aminotiazol-4-yl)acetanilid-hydroklorid
Eksempel 40
(R)-41 -[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl] -2-[1-(4-nitrobenzyl)-lH-imidazol-2-yl]acetanilid-hydroklorid
Eksempel 41
Til 690 mg tert.-butyl-(R)-N-[2-[4-[2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamino]fenyl]etyl]-N-[(2-hydroksy-2-fenyl)etyl]karbamat ble det tilsatt 30 ml metanol og 15 ml av en løsning av
4 N hydrogenklorid i etylacetat, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 t. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og residuet ble renset ved reversfasekolonnekromatografi (elueringsmiddel: vann/metanol = 2/1) under dannelse av 310 mg (R)-2-(2-arainotiazol-4-yl)-41 -[2-(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]-etyl]acetanilid-dihydroklorid.
Forbindelsene ifølge eksempel 42 til 57, ble fremstilt på samme måte som i eksempel 41.
Eksempel 42
(R)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-(2-aminotiazol-4-yl)karboksanilid-hydroklorid
Eksempel 43
(R)-2-(2-amino-5-metyltiazol-4-yl)-4'-[2-[{2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 44
(R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metyl-41 -[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]propionanilid-hydroklorid
Eksempel 45
(R)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-(2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-4-yl)karboksanilid-dihydroklorid
Eksempel 4 6
(R)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-(imidazo[2,1-b]tiazol-6-yl)acetanilid-hydroklorid
Eksempel 4 7
(R)-2-(2-benzyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-4'-[2-[{2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-hydroklorid
Eksempel 48
(R)-2-(1-benzyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-hydroklorid
Eksempel 4 9
(R)-2-(3-benzyl-2-tioksotiazol-4-yl)-41 -[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-hydroklorid
Eksempel 50
(R)-4'-[2-[{2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-(5,6,7,8-tetra-hydrokinolin-8-yl)karboksanilid-dihydroklorid
Eksempel 51
(R)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-(1-fenyl-IH-imidazol-2-yl)acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 52
(R)-41 -[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-[(1-(4-iso-propylbenzyl)-lH-imidazol-2-yl)acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 53
(R)-41 -[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-[(1-(4-fenyl-benzyl)-lH-imidazol-2-yl)acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 54
(R)-2-[1-(2-klorbenzyl)-lH-imidazol-2-yl]-41 -[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 55
(R)-2-[1-(3-klorbenzyl)-lH-imidazol-2-yl]-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 56
(R)-2-[1-(3,4-diklorbenzyl)-lH-imidazol-2-yl]-4' - [2- [ (2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 57
(R)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-[(1-(2-pyridyl )metyl-1H-imidazol-2-yl)acetanilid-dihydroklorid
Forbindelsene ifølge eksempel 58 ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Eksempel 58
(R)-2-(2-aminopyridin-6-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)-amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 59
Til en løsning av tert.-butyl-(R)-N-[2-[4-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-oksoacetyl]amino]fenyl]etyl]-N-(2-hydroksy-2-fenyletyl)karbamat i 30 ml metanol ble det tilsatt 130 ml natriumborhydrid ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 t og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Residuet ble oppløst i 5 ml metanol og til denne reaksjonsløsning ble det tilsatt 10 ml av en løsning av 4 N hydrogenklorid-etylacetat. Reaksjonsløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 8 t og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform/metanol = 5/1). Det resulterende residu ble renset ved reversfasekolonnekromatografi (elueringsmiddel : vann/metanol = 2/1) under dannelse av 77 mg (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksy-4'-[2-(2-hydroksy-2-fenyl-etyl) amino]acetanilid-hydroklorid.
Eksempel 60
Til 349 mg tert.-butyl-(R)-N-[2-[4-[[2-(2-benzyloksy-pyridin-6-yl)acetyl]amino]fenyl]etyl]-N-(2-hydroksy-2-fenyl-etyl) karbamat ble det tilsatt 478 mg pentametylbenzen og 5 ml trifluoreddiksyre. Reaksjonsløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 4 t og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Til residuet ble det tilsatt vann og kaliumkarbonat for å gjøre løs-ningen basisk, og den vandige fase ble ekstrahert med et blandet løsningsmiddel av kloroform og tetrahydrofuran. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løs-ningsmidlet ble fordampet i vakuum. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform/metanol = 10/1 -> 5/1). Til en etanolisk løsning av det resulterende residu ble det tilsatt 100 ul av en 4 N hydrogenklorid-etylacetatløsning, hvorpå løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. De resulterende, urene krystaller ble omkrystallisert fra etanol-etylacetat under dannelse av 65 mg (R)-2-(2-benzyloksy-pyridin-6-yl)-41 -[2 -[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-hydroklorid.
Forbindelsene ifølge eksempel 61 til 76, 83 og 85 ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1; og forbindelsene ifølge eksempel 77 til 82 ble fremstilt på samme måte som i eksempel 41.
Eksempel 61
(R)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-(2-metyl-propyl-1H-imidazol-2-yl)acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 62
(R)-2-[1-(2-fluorbenzyl)-lH-imidazol-2-yl]-41 -[2-(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 63
(R)-2-[1-(3-fluorbenzyl)-lH-imidazol-2-yl]-4'-[2-(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 64
(R)-2-[1-(2,4-difluorbenzyl)-1H-imidazol-2-yl]-41 -[2-(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 65
(R)-2-[1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-imidazol-2-yl]-4'-[2- (2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 66
(R)-2-[1-(3,5-difluorbenzyl)-lH-imidazol-2-yl]-4'-[2-(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 67
(R)-2-[1-(2,5-difluorbenzyl)-lH-imidazol-2-yl]-4'-[2-(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 68
(R)-2-[1-(3,4-difluorbenzyl)-lH-imidazol-2-yl]-4'-[2-(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 69
(R)-41 -[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-[1-(2,3,6-trifluorbenzyl)-1H-imidazol-2-yl]acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 70
(R)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-[1-(2,4,5-trifluorbenzyl)-IH-imidazol-2-yl]acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 71
(R)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-[1-(3,4,5-trifluorbenzyl)-1H-imidazol-2-yl]acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 72
(R)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-[1-(2,3,4,5,6-pentafluorbenzyl)-lH-imidazol-2-yl]acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 73
(R)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-[1-(3-jod-benzyl)-lH-imidazol-2-yl]acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 74
(R)-2-[1-(2,6-diklorbenzyl)-1H-imidazol-2-yl]-4'-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-hydroklorid
Eksempel 75
(R)-2-[1-(4-cyanbenzyl)-lH-imidazol-2-yl]-4'-[2-(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 76
(R)-41 -[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-[1-(kinolin-2-yl)-lH-imidazol-2-yl]acetanilid-trihydroklorid
Eksempel 77
(R)-2-[1-(2-klor-6-fluorbenzyl)-lH-imidazol-2-yl]-4•- [2-(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid
Eksempel 78
(R)-2- [1-(2-klor-4-fluorbenzyl)-lH-imidazol-2-yl]-4'-[2-(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid
Eksempel 79
(R) -2- [1- (2,5-diklorbenzyl)-1H-imidazol-2-yl]-4•-[2-(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 80
(R)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-[l-{2,3,4-trifluorbenzyl)-lH-imidazol-2-yl]acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 81
(R)-41 -[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-[1-(4-metoksykarbonylbenzyl)-lH-imidazol-2-yl]acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 82
(R)-41 -[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-[1-[(piperi-din-1-karbonyl)benzyl]-lH-imidazol-2-yl]acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 83
(R)-41 -[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-(1-pyrazolyl)acetanilid-hydroklorid
Eksempel 84
(R)-4•-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-(1,2,4-tri-azol-1-yl)acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 85
(R)-2-(2-aminobenzimidazol-l-yl)-41 -[2-[(2-hydroksy-2-fenyl-etyl) amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 86
Til en løsning av 20,1 g 4'-[2-[N-benzyl-N-(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-(2-pyridyl)acetanilid i 400 ml metanol ble det tilsatt 5,96 g 10 % palladium-karbon. Reak-sjonsløsningen ble omrørt i 6 t i en hydrogenatmosfære under atmosfæretrykk. Uløselige bestanddeler ble filtert fra under anvendelse av celitt og filtratet ble konsentrert i vakuum. Til en metanolisk løsning av det resulterende residu ble det tilsatt 10,8 ml av en 4 N hydrogenklorid-etylacetatløsning og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. De resulterende urene krystaller ble omkrystallisert fra metanol-etanol under dannelse av (R)-41 -[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-(2-pyridyl)acetanilid-hydroklorid.
Forbindelsene ifølge eksempel 87 til 90 ble fremstilt på samme måte som i eksempel 86.
Eksempel 87
(R)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-(3-pyridyl)-acetanilid-hydroklorid
Eksempel 88
(R)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-(4-pyridyl)-acetanilid-hydroklorid
Eksempel 89
(R)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-3-(2-pyridyl)-propionanilid-hydroklorid
Eksempel 90
(R)-4•-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-[(1-fenyl-etyl) -lH-imidazol-2-yl]acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 91
240 mg (R)-2-(lH-benzimidazol-2-yl)-41 -[4-[2-[N-benzyl-N-(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]fenyl]acetanilid ble oppløst i 30 ml etanol, 170 mg 10 % palladium-karbon ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 9 t i en hydrogenatmosfære under atmosfæretrykk. Katalysatoren ble filtrert fra, løs-ningsmidlet ble fordampet i vakuum og residuet ble vasket med etanol-etylacetat under dannelse av 200 mg (R)-2-(lH-benz-imidazol-2-yl)-41 -[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-acetanilid.
Forbindelsene ifølge eksempel 92 og 93 ble fremstilt på samme måte som i eksempel 86.
Eksempel 92
(R)-4•-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-(3-metyl-pyridin-2-yl]acetanilid-hydroklorid
Eksempel 93
(R)-4'- [2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-(2-pyrazi-nyl)acetanilid-hydroklorid
Eksempel 94
350 mg (R)-4'- [4-[2-[N-Benzyl-N-(2-hydroksy-2-fenyl-etyl) -amino]etyl]fenyl]-2-{1-benzyl-1H-imidazol-2-yl)acetanilid ble oppløst i 20 ml etanol, hvorpå 130 mg 10 % palladium-karbon ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 17,5 t i en hydrogenatmosfære under atmosfæretrykk. Katalysatoren ble filtrert fra, løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform/metanol/konsentrert vandig ammoniakk = 200/10/1). Den resulterende oljeaktige substans ble oppløst i metanol og 280 ul av en 4 N hydrogenklorid-etylacetatløsning ble tilsatt dertil. Blandingen ble filtrert etter at aktivt karbon var tilsatt, og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum under dannelse av 200 mg (R)-2-(l-benzyl-lH-imidazol-2-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid.
Forbindelsene ifølge eksempel 95 og 97 ble fremstilt på samme måte som i eksempel 91; forbindelsene ifølge eksempel 98 og 100 ble fremstilt på samme måte som i eksempel 94; og forbindelsene ifølge eksempel 99 og 101 til 103 ble fremstilt på samme måte som i eksempel 86.
Eksempel 95
(R)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-(4-metyl-2-pyridyl)acetanilid
Eksempel 96
(R)-4'-[2- [ (2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-(5-metyl-2-pyridyl)acetanilid
Eksempel 97
(R)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-(6-metyl-2-pyridyl)acetanilid
Eksempel 98
41 -[(R)-2-[((R)-2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]propyl]-2-(2-pyridyl)acetanilid-hydroklorid
Eksempel 99
4'-[(S)-2-[((R)-2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]propyl]-2-(2-pyridyl)acetanilid-hydroklorid
Eksempel 100
2-(1-benzyl-IH-imidazol-2-yl)-4'-[(S)-2 -[((R)-2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]propyl]acetanilid-hydroklorid
Eksempel 101
41 -[2-[[2-hydroksy-2-(2-fluorfenyl)etyl]amino]etyl]-2-(2-pyridyl)acetanilid-hydroklorid
Eksempel 102
4'-[2-[[2-hydroksy-2-(3-fluorfenyl)etyl]amino]etyl] -2-(2-pyridyl)acetanilid-hydroklorid
Eksempel 103
4'-[2-[[2-hydroksy-2-(4-fluorfenyl)etyl]amino]etyl]-2-(2-pyridyl)acetanilid-hydroklorid
Eksempel 104
Til en løsning av 805 mg 4'-cyanmetyl-2-(2-pyrimidinyl) acetanilid i 30 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 30 ml av en etanolisk løsning av Raney-nikkel og 3 ml konsentrert vandig ammoniakk. Reaksjonsløsningen ble omrørt i fire timer i en hydrogenatmosfære under atmosfæretrykk, de uløselige bestanddeler ble deretter filtrert fra under anvendelse av celitt og løsningsmidlet ble fordampet. Til det resulterende residu ble det tilsatt 10 ml 2-propanol, 300 mg (R)-styren-oksid og 2 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 10 t og løsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform/metanol = 10/1). Til en metanolisk løsning av det resulterende residu ble det tilsatt 150 ul av 4 N hydrogenklorid-etylacetatløsning, og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Det resulterende residu ble krystallisert fra metanol-etanol-etylacetat og ble deretter omkrystallisert fra etanol-dietyleter under dannelse av 160 mg (R)-41 -[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-(2-pyrimidinyl]acetanilid-hydroklorid.
Forbindelsene ifølge eksempel 105 til 108 ble fremstilt på samme måte som i eksempel 104; og forbindelsen ifølge eksempel 109 ble fremstilt på samme måte som i eksempel 91.
Eksempel 105
(R)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-(2-kinolyl)-acetanilid-hydroklorid
Eksempel 106
(R)-4'-[2-[[2-hydroksy-2-(3-klorfenyl)etyl]amino]etyl]-2-(2-pyridyl)acetanilid-hydroklorid
Eksempel 107
4'-[2-[[2-hydroksy-2-(3-pyridyl)etyl]amino]etyl]-2-(2-pyridyl)acetanilid-hydroklorid
Eksempel 108
(R)-2-[l-(4-klorbenzyl)-IH-benzimidazol-2-yl] -4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid-dihydroklorid
Eksempel 109
(R)-2-(4,6-dimetyl-2-pyridyl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyl-etyl) amino]etyl]acetanilid
Eksempel 110
Til 4'-(3-aminopropyl)-2-(2-pyridyl)acetanilid ble det tilsatt 10 ml 2-propanol og 600 mg (R)-styrenoksid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 4 t og løsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble renset ved silika-gelkolonnekromatograf i (elueringsmiddel: kloroform/metanol = 3 0/1 -> 10/1). Til en metanolisk løsning av det resulterende residu ble det tilsatt 100 ul av en 4 N hydrogenklorid-etyl-acetatløsning, og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. De resulterende urene krystaller ble omkrystallisert fra etanol-dietyleter under dannelse av 71 mg (R)-41 -[3-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]propyl]-2-(2-pyridyl)acetanilid-hydroklorid.
Eksempel 111
Til en løsning av 3,62 g tert.-butyl-N-[2-[4-[ [2-(2-pyridyl)acetyl]amino]fenoksy]etyl]karbamat i 30 ml metanol ble det tilsatt 50 ml av en 4 N hydroklorid-etylacetatløsning. Etter at reaksjonsløsningen var omrørt ved romtemperatur i
8 t, ble løsningsmidlet fordampet i vakuum. Til residuet ble det tilsatt en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og kaliumkarbonat for å justere pH til ca. 12. Den resulterende vandige fase ble ekstrahert med et blandet løsningsmiddel av kloroform og tetrahydrofuran. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble konsentrert, det resulterende residu ble oppløst i 40 ml metanol og 1,02 g (R)-sty-renoksid ble tilsatt. Etter at reaksjonsløsningen var oppvarmet til tilbakeløpskoking i 26 t, ble løsningsmidlet fordampet i vakuum. Det resulterende residu ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (elueringsmiddel: kloroform/metanol = 30/1 -> 10/1) og ble oppløst i metanol, 0,59 ml av en 4 N hydrogenklorid-etylacetatløsning ble tilsatt og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. De resulterende, urene krystaller ble omkrystallisert fra metanol-etanol under dannelse av 320 mg (R)-41 -[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etoksy]-2-(2-pyridyl)-acetanilid-hydroklorid.
Eksempel 112
Til en løsning av 490 mg tert.-butyl-N-[1,1-dimetyl-2-[4-[[2-(2-pyridyl)acetyl]amino]fenoksy]etyl]karbamat i 10 ml metanol ble det tilsatt 3 0 ml av en 4 N hydroklorid-etyl-acetatløsning. Etter at reaksjonsløsningen var omrørt ved romtemperatur i 8 t, ble løsningsmidlet fordampet i vakuum. Til residuet ble det tilsatt en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og kaliumkarbonat for å justere pH til ca. 12. Den resulterende vandige fase ble ekstrahert med et blandet løs-ningsmiddel av kloroform og tetrahydrofuran. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble konsentrert, det resulterende residu ble oppløst i 2 ml 2-propanol og 2 ml metanol, og 120 mg (R)-styrenoksid ble tilsatt. Etter at reak-sjonsløsningen var oppvarmet til tilbakeløpskoking i 24 t, ble løsningsmidlet fordampet i vakuum. Det resulterende residu ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel:
kloroform/metanol = 30/1 -> 5/1) og ble oppløst i metanol,
1,0 ml av en 4 N hydrogenklorid-etylacetatløsning ble tilsatt og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Det resulterende residu ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform/metanol = 5/1) og reversfasekolonnekromatografi (elueringsmiddel: vann/metanol = 2/1 -» 1/1) under dannelse av 35 mg (R)-4'-[2,2-dimetyl-2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)-amino]etyl]-2-(2-pyridyl)acetanilid-hydroklorid.
Forbindelsene ifølge eksempel 113 ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Eksempel 113
(R)-1-[4-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]fenyl]-3-(2-pyridyl)urea-dihydroklorid
Som angitt nedenfor er fysikalske og kjemiske egenskaper for forbindelsene ifølge referanseeksemplene, angitt i tabell 1, og de av forbindelsene ifølge eksemplene er angitt i tabell 2.
Symbolene i tabellene har følgende betydninger:
Rex.: Referanseeksempel nr.
Ex. : Eksempel nr.
DATA: Fysiko-kjemikalske egenskaper
NMR: Kjernemagnetisk resonansspektrum (TMS indre standard; DMSO-d ble anvendt som løsnings-middel med mindre annet er angitt).
mp: smeltepunkt
dec: dekomponering
MS (m/z): massespektrografiske data (m/z)
Struktur: strukturformel

Claims (8)

1. Amidderivat, karakterisert ved at det har følgende generelle formel (I): hvori hvert av symbolene har følgende betydninger: ring B: en heteroarylgruppe valgt blant: pyridyl, kinolyl, benzotiazolyl, imidazotiazolyl, tiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiadiazolyl, tetrahydrobenzo-tiazolyl, tetrahydrokinolyl, pyrazolyl, benzimidazol-yl eller pyrimidinyl, hvilke heteroarylgrupper eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt blant: Ci-C6-alkyl, amino, sulfanyl, tiokso, halogen, Ci-C6-alkanoylamino, Ci-C6-alkoksykarbonylamino, kinolyl, guanidinyl, f enyl-Ci-C4-alkyl sulfanyl, fenylamino, f enyl-Ci-C4-alkoksy eller fenyl-Ci-C4-alkyl, hvilke fenylgrupper igjen kan være substituert med én eller flere grupper valgt blant Ci-C6-alkyl, halogen, CF3, CN, N02, f enyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, piperidinylkarbonyl eller pyridyl-Ci-C4-alkyl, X: en binding, Ci-C6-alkylen eller C2-C7-alkenylen som kan være substituert med en Ci-C4-alkylgruppe, eller en gruppe representert ved -NH-, A: Ci-C4-alkylen eller en gruppe representert ved -Ci-C4- alkylen-O-, R<la>, R<lb>: disse er et hydrogenatom, R<2>: et hydrogenatom eller et halogenatom, og Z: et nitrogenatom eller en gruppe representert ved =CH-, eller et salt derav.
2. Amidderivat eller salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at A er metylen, etylen eller en gruppe representert ved -CH20-.
3. Amidderivat eller salt derav ifølge krav 2, karakterisert ved at ringen B er en heteroarylgruppe som kan være substituert med en substituent valgt fra et halogenatom, Ci-C6-alkyl, sulfanyl, amino, fenyl-Ci-C4-alkyl, halogeno-f enyl-Ci-C4-alkyl og guanidino.
4. Amidderivat eller salt derav ifølge krav 3, karakterisert ved at R2, Rla og Rlb hver er et hydrogenatom og Z er =CH-.
5. Amidderivat, karakterisert ved at det har følgende generelle formel (Ia): hvor hver av symbolene har følgende betydninger: ring B: en heteroarylgruppe valgt blant: pyridyl, kinolyl, benzotiazolyl, imidazotiazolyl, tiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiadiazolyl, tetrahydrobenzo-tiazolyl, tetrahydrokinolyl, pyrazolyl, benzimidazol-yl eller pyrimidinyl, hvilke heteroarylgrupper eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt blant: Ci-C6-alkyl, amino, sulfanyl, tiokso, halogen, Ci-C6-alkanoylamino, d-C6-alkoksykarbonylamino, kinolyl, guanidinyl, f enyl-Ci-C4-al kyl sulfanyl, fenylamino, fenyl-Ci-C4-alkoksy eller fenyl-Ci-C4-alkyl, hvilke fenylgrupper igjen kan være substituert med én eller flere grupper valgt blant Ci-C6-alkyl, halogen, CF3, CN, N02, f enyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, piperidinylkarbonyl eller pyridyl - Ci-C4-al kyl, X: en binding eller en Ci-C4-alkylengruppe, R: et hydrogenatom, eller et salt derav.
6. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at disse er (R)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-pyridinkarboksyanilid, (R)-2-[1-(4-klorbenzyl)-lH-imidazol-4-yl]-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid, (R)-2-[1-(3,4-diklorbenzyl)-lH-tetrazol-5-yl]-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid, (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid, (R)-2-(2-benzyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid, (R)-2-(2-aminopyridin-6-yl)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanilid, (R)-41 -[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-(2-pyridyl)acetanilid, (R)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-(2-pyrazinyl)acetanilid, (R)-4'- 12-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]-2-(2-pyrimidinyl)acetanilid, og salter derav.
7. Farmasøytisk middel, karakterisert ved at det omfatter et amidderivat eller et salt derav ifølge kravene 1-6.
8. Terapeutisk middel for diabetes mellitus, karakterisert ved at det omfatter amidderivat-et eller et salt derav ifølge kravene 1-6, som en effektiv bestanddel.
NO20001983A 1997-10-17 2000-04-14 Amidderivater eller salter derav NO316673B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP28577897 1997-10-17
PCT/JP1998/004671 WO1999020607A1 (fr) 1997-10-17 1998-10-15 Derives amides ou sels desdits derives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20001983D0 NO20001983D0 (no) 2000-04-14
NO20001983L NO20001983L (no) 2000-04-14
NO316673B1 true NO316673B1 (no) 2004-03-29

Family

ID=17695954

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20001983A NO316673B1 (no) 1997-10-17 2000-04-14 Amidderivater eller salter derav
NO2013013C NO2013013I1 (no) 1997-10-17 2013-07-12 (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanil id eller et salt derav.Produktet er dekket av krav 1 i basispatentet og er spesifikt nevnt i krav 6. Det vises også til vedlagte "Assessment report" fra EMEA

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2013013C NO2013013I1 (no) 1997-10-17 2013-07-12 (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4'-[2-(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl]acetanil id eller et salt derav.Produktet er dekket av krav 1 i basispatentet og er spesifikt nevnt i krav 6. Det vises også til vedlagte "Assessment report" fra EMEA

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6346532B1 (no)
EP (1) EP1028111B1 (no)
JP (1) JP3193706B2 (no)
KR (1) KR100506568B1 (no)
CN (1) CN1136193C (no)
AR (1) AR017340A1 (no)
AT (1) ATE266639T1 (no)
AU (1) AU9462198A (no)
BR (1) BR9804500B1 (no)
CA (1) CA2305802C (no)
DE (1) DE69823858T2 (no)
DK (1) DK1028111T3 (no)
ES (1) ES2221204T3 (no)
HU (1) HU227560B1 (no)
ID (1) ID23989A (no)
NO (2) NO316673B1 (no)
PL (1) PL196510B1 (no)
PT (1) PT1028111E (no)
RU (1) RU2186763C2 (no)
TW (1) TW557295B (no)
WO (1) WO1999020607A1 (no)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2356197A (en) 1999-10-12 2001-05-16 Merck & Co Inc Amide derivatives as beta 3 agonists
US6498170B2 (en) 2000-07-17 2002-12-24 Wyeth Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists
US6537994B2 (en) 2000-07-17 2003-03-25 Wyeth Heterocyclic β3 adrenergic receptor agonists
US6525202B2 (en) * 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
US6410734B1 (en) * 2000-07-17 2002-06-25 Wyeth 2-substituted thiazolidinones as beta-3 adrenergic receptor agonists
US6465501B2 (en) 2000-07-17 2002-10-15 Wyeth Azolidines as β3 adrenergic receptor agonists
US6451814B1 (en) 2000-07-17 2002-09-17 Wyeth Heterocyclic β-3 adrenergic receptor agonists
UA82048C2 (uk) * 2000-11-10 2008-03-11 Эли Лилли Энд Компани Агоністи альфа-рецепторів, активованих проліфератором пероксисом
US7342117B2 (en) * 2001-10-30 2008-03-11 Astellas Pharma Inc. α-form or β-form crystal of acetanilide derivative
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
SI1458381T1 (sl) * 2001-12-20 2006-04-30 Applied Research Systems Triazoli kot oksitocinski antagonisti
PT1559427E (pt) 2002-11-07 2011-05-27 Astellas Pharma Inc Medicamento para bexiga hiperactiva que cont?m um derivado da anilida do ?cido ac?tico como componente activo
EP1424079A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
DE102004001413A1 (de) * 2004-01-09 2005-08-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Hydroxymethyl-4-Hydroxy-Phenyl-Derivate zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
JP2008507532A (ja) * 2004-07-21 2008-03-13 セラヴァンス， インコーポレーテッド ジアリールエーテルβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト
DK2119700T3 (da) 2007-01-31 2012-10-22 Toray Industries Benzylaminderivat eller farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf og anvendelse heraf til medicinske formål
ES2393525T3 (es) 2007-11-02 2012-12-26 Astellas Pharma Inc. Composición farmacéutica para el tratamiento de la vejiga hiperactiva
EP2223690A4 (en) 2007-12-21 2011-02-23 Astellas Pharma Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITION USED TO MITIGATE SYMPTOMS OF THE INFINITE URINARY TRACT
DE102008014523A1 (de) * 2008-03-15 2009-09-17 Robert Bosch Gmbh Heizgerät
EP2565191B1 (en) 2008-05-14 2014-10-08 Astellas Pharma Inc. 4-(Indol-7-ylcarbonylaminomethyl)cyclohexanecarboxylic acid derivatives as EP4 receptor antagonists useful for the treatment of chronic renal failure or diabetic nephropathy
TWI478712B (zh) * 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
WO2010147830A2 (en) 2009-06-15 2010-12-23 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Aminothiazole modulators of beta-3-adrenoreceptor
JP5849947B2 (ja) * 2010-03-29 2016-02-03 アステラス製薬株式会社 放出制御医薬組成物
WO2011122523A1 (ja) * 2010-03-29 2011-10-06 アステラス製薬株式会社 放出制御医薬組成物
EP2709993A4 (en) * 2011-05-18 2015-02-25 Reddys Lab Ltd Dr AMORPHIC MIRABEGRON AND METHOD FOR CRYSTALLINE FORMS OF MIRABEGRON
US9655885B2 (en) 2011-05-18 2017-05-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Amorphous mirabegron and processes for crystal forms of mirabegron
JPWO2013147134A1 (ja) 2012-03-30 2015-12-14 アステラス製薬株式会社 ミラベグロン含有医薬組成物
CN103387500A (zh) * 2012-05-11 2013-11-13 上海医药工业研究院 一种米拉贝隆及其中间体的制备方法
SG11201501415RA (en) 2012-08-31 2015-05-28 Astellas Pharma Inc Orally administered medical composition
WO2014108449A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Atrogi Ab A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
CN103193730A (zh) * 2013-04-17 2013-07-10 苏州永健生物医药有限公司 一种米拉贝隆的合成方法
CN103232368B (zh) * 2013-04-18 2015-08-12 苏州永健生物医药有限公司 一种(r)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法
WO2015040573A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Ranbaxy Laboratories Limited Mirabegron dimethyl sulphoxide solvate and its use for the treatment of overactive bladder
WO2015040605A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline form of mirabegron
WO2015044965A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of mirabegron and alpha crystalline form thereof
ITMI20131653A1 (it) 2013-10-07 2015-04-08 Dipharma Francis Srl Forme cristalline di un agonista adrenergico
CN104876889B (zh) * 2014-02-27 2017-02-22 人福医药集团股份公司 化合物的合成方法
WO2015162536A1 (en) * 2014-04-22 2015-10-29 Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Ltd. Novel process for preparation of mirabegron and it's intermediate
CN103896872A (zh) * 2014-04-29 2014-07-02 黑龙江大学 米拉贝隆的合成方法
WO2016020440A1 (en) 2014-08-06 2016-02-11 Interquim, S.A. Method for the synthesis of mirabegron and its derivatives
WO2016024284A2 (en) 2014-08-07 2016-02-18 Wanbury Ltd. A process for the preparation of mirabegron and its intermediates
CN105481705A (zh) * 2014-08-23 2016-04-13 南京海纳医药科技有限公司 (r)-2-[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]-1-苯乙醇的制备及应用
WO2016049749A1 (en) * 2014-10-01 2016-04-07 Apotex Inc. Solid forms of mirabegron
CN104496841B (zh) * 2014-11-26 2017-01-25 南京工业大学 一种米拉贝隆中间体的合成方法
US9981927B2 (en) 2015-02-02 2018-05-29 Lupin Limited Process for preparation of polymorphic form of Mirabegron
JP2018090490A (ja) 2015-03-31 2018-06-14 アステラス製薬株式会社 ミラベグロン含有医薬組成物
CN105111165B (zh) * 2015-09-14 2017-10-31 保定博洋生物科技有限公司 一种米拉贝隆的制备方法
JP6887996B2 (ja) 2015-09-23 2021-06-16 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション Ｔｅａｄ転写因子自己パルミトイル化阻害剤
FR3043555B1 (fr) * 2015-11-17 2019-10-25 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Mirabegron pour le traitement de maladies retiniennes
EP3184516A1 (en) 2015-12-23 2017-06-28 Enantia, S.L. Crystalline inclusion complexes of mirabegron with beta-cyclodextrin
HU231124B1 (hu) * 2016-02-10 2020-12-28 Egis Gyógyszergyár Zrt. Eljárás morfológiailag egységes mirabegron és mirabegron monohidroklorid előállítására
US20190307696A1 (en) 2016-04-25 2019-10-10 Synthon B.V. Tablets comprising mirabegron and solifenacin
US10543174B2 (en) 2016-04-25 2020-01-28 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
GB201612165D0 (en) * 2016-07-13 2016-08-24 Atrogi Ab Combinations for the treatment of type 2 diabetes
US9988402B2 (en) 2016-08-19 2018-06-05 Purdue Research Foundation Amine-boranes bearing borane-intolerant functionalities
EP3335700A1 (de) 2016-12-13 2018-06-20 Stada Arzneimittel Ag Feste pharmazeutische orale darreichungsform mit verlängerter wirkstofffreisetzung umfassend mirabegron
SI3360866T1 (sl) 2017-02-14 2019-04-30 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Mirabegronska predzdravila
KR101868438B1 (ko) 2017-04-13 2018-06-20 (주) 성운파마코피아 아미드 유도체의 제조방법
KR102398639B1 (ko) 2017-06-20 2022-05-17 (주) 성운파마코피아 아미드 유도체의 염 및 그 제조방법
KR101937713B1 (ko) 2017-07-14 2019-01-14 주식회사 대웅제약 약제학적 제제 및 그 제조방법
WO2019013583A2 (ko) 2017-07-14 2019-01-17 주식회사 대웅제약 약제학적 제제 및 그 제조방법
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
WO2019072404A1 (en) 2017-10-12 2019-04-18 Synthon B.V. MODIFIED RELEASE COMPRESSED COMPOSITION COMPRISING MIRABEGRON
EP3292864A1 (en) 2017-10-12 2018-03-14 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
US10478399B2 (en) 2017-10-12 2019-11-19 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
KR101928987B1 (ko) * 2018-08-28 2018-12-13 (주) 성운파마코피아 신규한 고순도 미라베그론의 결정질 일수화물, 이의 제조방법 또는 용도
CN109776373B (zh) * 2019-01-29 2020-04-21 广东东阳光药业有限公司 酰胺取代的吡咯烷酰胺衍生物及其用途
CN109734712B (zh) * 2019-01-30 2020-10-20 广东东阳光药业有限公司 芳基或杂芳基取代的吡咯烷酰胺衍生物及其用途
KR20200117091A (ko) 2019-04-02 2020-10-14 제이투에이치바이오텍 (주) 미라베그론 전구체 약물 화합물 및 이의 과민성 방광 질환의 치료 또는 개선을 위한 의약 용도
KR20210012082A (ko) 2019-07-23 2021-02-03 콜마파마(주) 미라베그론 및 탐스로신을 포함하는 약학 조성물
CN110590699B (zh) * 2019-09-29 2022-11-15 广东先强药业有限公司 一种米拉贝隆的精制方法
EP3722285B1 (en) 2020-04-08 2022-03-30 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Process for preparing mirabegron enacarbil
KR102333167B1 (ko) 2021-05-26 2021-12-01 유니셀랩 주식회사 효율적이고 대량생산이 가능한 미라베그론 무정형 제조방법
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2965655D1 (en) * 1978-06-28 1983-07-21 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
DE3743265A1 (de) * 1987-12-19 1989-06-29 Boehringer Ingelheim Kg Neue ammoniumverbindungen, ihre herstellung und verwendung
US5223614A (en) * 1987-12-19 1993-06-29 Boehringer Ingelheim Gmbh New quaternary ammonium compounds, their preparation and use
DE4391396C2 (de) 1992-03-27 2000-10-26 Kawasaki Steel Co Verfahren zum Walzen von H-Profilstahl
US5451677A (en) * 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
JP3722855B2 (ja) * 1993-09-14 2005-11-30 武田薬品工業株式会社 ２，４−オキサゾリジンジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬
US5614544A (en) 1993-09-14 1997-03-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazolidinedione derivatives and their use
IL113410A (en) * 1994-04-26 1999-11-30 Merck & Co Inc Substituted sulfonamides having an asymmetric center and pharmaceutical compositions containing them
US5541197A (en) * 1994-04-26 1996-07-30 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
DE69813539T2 (de) 1997-01-23 2003-12-18 Yamanouchi Pharma Co Ltd Neue amid-derivate und medizinische zusammensetzungen die diese enthalten
JPH10218861A (ja) * 1997-02-04 1998-08-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なフェネタノール誘導体又はその塩

Also Published As

Publication number Publication date
US6346532B1 (en) 2002-02-12
RU2186763C2 (ru) 2002-08-10
AR017340A1 (es) 2001-09-05
AU9462198A (en) 1999-05-10
BR9804500B1 (pt) 2010-06-15
DK1028111T3 (da) 2004-09-20
EP1028111A4 (en) 2000-12-20
AU8928898A (en) 1999-05-06
EP1028111A1 (en) 2000-08-16
CA2305802A1 (en) 1999-04-29
HUP9802417A3 (en) 2001-07-30
JP3193706B2 (ja) 2001-07-30
NO20001983D0 (no) 2000-04-14
ATE266639T1 (de) 2004-05-15
NO2013013I1 (no) 2013-07-29
TW557295B (en) 2003-10-11
DE69823858T2 (de) 2005-04-28
PL329233A1 (en) 1999-04-26
WO1999020607A1 (fr) 1999-04-29
ID23989A (id) 2000-06-14
PT1028111E (pt) 2004-09-30
CN1218045A (zh) 1999-06-02
CN1136193C (zh) 2004-01-28
KR100506568B1 (ko) 2006-04-21
HUP9802417A2 (hu) 1999-08-30
ES2221204T3 (es) 2004-12-16
PL196510B1 (pl) 2008-01-31
DE69823858D1 (de) 2004-06-17
BR9804500A (pt) 2000-04-11
AU736676B2 (en) 2001-08-02
HU227560B1 (en) 2011-08-29
CA2305802C (en) 2008-11-18
KR19990037102A (ko) 1999-05-25
NO20001983L (no) 2000-04-14
HU9802417D0 (en) 1998-12-28
EP1028111B1 (en) 2004-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO316673B1 (no) Amidderivater eller salter derav
EP1024138B1 (en) Pyrazole derivatives
EP0233461B2 (en) 4,5,6-Substituted-2-pyrimidinamines
US7569688B2 (en) Propane-1, 3-dione derivative
US7615569B2 (en) Inhibitors of ion channels
US6020349A (en) Constrained somatostatin agonists and antagonists
US11180490B2 (en) Cyclopropyl urea formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists
WO1993024465A1 (en) 2/3-(heterocyclic alkyl amino)-1-(subst.-phenyl-methoxy)-ethanes/propanes as tachykinin-receptor antagonists
HU207514B (en) Process for producing 4-piperidiyl-amine derivatives containing 5-membered heterocyclic group on the amine-nitrogen and pharmaceutical compositions containing them
WO2004037817A1 (ja) Ｎ−オキシド化合物
US20040157818A1 (en) Cxcr4-antagonistic drugs composed of nitrogen-containing compound
JP4944954B2 (ja) ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤としてのチアゾリルウレア誘導体
NO158183B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylfenylamidiner.
JPH07103110B2 (ja) 潰瘍の予防及び治療剤
EP0230035A2 (en) Omega-[(hetero)alkyl]benz[cd]indol-2-amines
US6048884A (en) Amide derivatives and medicinal compositions thereof
US7547717B2 (en) Ion channel modulators
US6159941A (en) Use of somatostatin agonists and antagonists for treating diseases related to the eye
CA2557665A1 (en) Ion channel modulators
AU2003221394B2 (en) Novel pyridone derivative
MXPA98008466A (en) Derivatives of amida or salts of mis
JPH09100276A (ja) （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体及びそれを含有する医薬

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: BETMIGA - MIRABEGRON; REG. NO/DATE: EU/1/12/809/001-014 20130117

Spc suppl protection certif: 2013013

Filing date: 20130712

MK1K Patent expired