MXPA04007196A - Inhibidores de rho-quinasa. - Google Patents
Inhibidores de rho-quinasa.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a los compuestos y derivados de los mismos, a su sintesis, y a su uso como inhibidores de Rho-quinasa Estos compuestos son utiles para la inhibicion del crecimiento de tumor, tratamiento de disfuncion erectil y el tratamiento de otros sintomas regulados por Rho-quinasa, por ejemplo enfermedades coronarias del corazon.
Description
Inhibidores De Rho-quinasa
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a los compuestos y a los derivados de los mismos, su síntesis y su uso como inhibidores de Rho-quinasa. Estos compuestos de la presente invención son útiles para la inhibición del crecimiento de tumor, tratamiento de disfunción eréctil, y el tratamiento de otros síntomas regulados por la Rho-quinasa, por ejemplo enfermedades coronarias del corazón. Antecedentes La patología de un gran número de enfermedades de humanos y animales incluyendo la hipertensión,, disfunción eréctil, daños circulatorios coronarios cerebrales, desórdenes neurodegenerativos, y cáncer pueden estar enlazados directamente a los cambios del actin del citoesqueleto. Estas e fermedades poseen una necesidad seria médica no encontrada. El actin del citoesqueleto esta compuesto de una red reticulada de filamentos de actin y de las proteínas de enlazamiento del actin encontradas en las células eucariotas. En las células del músculo liso la unión y la desunión del actin del citoesqueleto es la fuerza motora principal responsable para la contracción y relajación del músculo liso. En las células del músculo no liso, las disposiciones dinámicas del actin del citoesqueleto son las responsables de la regulación de la morfología celular, motilidad celular, formación de la fibra del estrés de actin, la adhesión celular y las funciones celulares especializadas tales como la retracción del neurito, fagocitosis o citoquinesis (Van Aelst y col., Genes Dev, 1997, 11, 2295) . El actin del citoesqueleto se regula mediante una familia de proteínas que son un subconjunto de consiste concurrentemente de RhoA a través de E y RhoA (referido para ser colectivamente como Rho), las isoformas de Rae 1 y 2, Cdc42Ha y G25K y TC10 ¡Mackay y col., J Biol. Chem 1998, 273, 20685) . Estas proteínas son GTP (trifosfato del nucleótido de guanina) que enlazan a las proteínas con actividad GTpase intrínseca. Estas actúan como interruptores moleculares y ciclos entre GDP inactiva (difosfato del nucleótido de guanina) que se enlaza y activa los estados enlazados de GTP. El uso de las manipulaciones bioquímicas y. genéticas, ha sido posible para asignar funciones a cada uno de los miembros de la familia. Después de la activación de los controles de la proteina Rho la formación de las fibras de estrés de actin, las espirales densas de los filamentos de actin, y la aglomeración de las integrinas en los complejos de adhesión focal. Cuando se activa el control de las proteínas de Rae, la formación de la lamelopodia o membranas que se doblan sobre la superficie celular y Cdc42 regula la formación de filopodia. Con untamente esta familia de proteínas presenta una parte crítica en el control de las funciones celulares clave que incluye el movimiento celular, la guía axonal, la citoqui esis, y los c bios e la mcriología celular, forma y polaridad. Dependiendo del tipo celular y del receptor de activación, las proteínas Rho pueden regular las diferentes respuestas biológicas. En las células del músculo liso, las proteínas Rho son las responsables para la sensibilización del calcio, durante la contracción del músculo liso. En las células del músculo no liso, las Rho GTPases son responsables de las respuestas celulares para agonistas tales como el ácido lisof osf atídico (LPA), trombina y tromboxano A2 (Fukata y col., Trends Pharcol Sci 2001, 22,32) . La respuesta agonista se acopla a través de proteínas G het-erot r imé r ica s Gaifai o Gaifai3 (Goetzl, y col., Cáncer Res 1999, 59, 4732 ; Buhl, y col., J.Biol. Chem 1995, 270, 24631) , a través de otros receptores que se pueden incorporar. Después de la activación de la Rho GTPases activa un número de efectores en dirección incluyendo PIP5-quinasa, Rhotequin, Rhophilin, PKN e isoformas PKN y Rho quinasa ROCK- 1 /ROKbe ta y ROCK- 1 / ROKa 1 f a (Mackay and Hall J. Biol. Chem 1998, 273, 20685; Apenstron Curr Opin Cell Biol 1999 , 11 , 95 ; Amano, y col., Exp. Cell Res 2000, 261, 44) . La quinasa Rho se identifica como una proteína de interacción do RhoA aislada del cerebro de bovino (Matsui, y col., Embo J 1996, 15 , 2208) . Es un miembro de la familia de distrofia miotónica de la quinasa de proteína y que contiene un dominio de serina/treonina quinasa a la terminal de amino, un dominio de e spi ra 1 - e spi r a 1 en la región central y un dominio de interacción de Rho en el carboxi terminal (Amano y col., Exp. Cell Res 2000, 261, 44) . Su actividad de la quinasa se aumenta hacia el enlazamiento al GTP-enlazado RhoA y cuando se introduce en las células, puede reproducir la mayoría de las actividades del RhoA activado. En las células del músculo liso la quinasa de Rho regula la sensibilización de calcio y la contracción del músculo liso y la inhibición de la quinasa de Rho bloquea 5-HT y ' la agonista de fenilefrina que induce la contracción del músculo. Cuando se introducen en las células del músculo no liso, la quinada de Rho induce la formación de la fibra de estrés y es requerida para la transformación celular regulada por RhoA (Shai, y col. , Curr Biol . , 1999, 9 136) ) . La quinasa de Rho regula un cierto número de proteínas en dirección a través de la fosforilación, que incluye la cadena ligera de miosina (Somlyo, y col. , J. Phisiol (Lond) 2000, 522, Pt 2, 177) , la fosfatasa de la cadena ligera de miosina se enlaza a la subunidad (Fukata y col. , J. Cell Biol. , 1998, 141, 409) y LIM-quinasa 2 (Sumí, y col., J. Bio. Chem 2001, 276, 670) . La inhibición de la actividad de la quinasa de Rho en los modelos de animales ha demostrado un cierto número de beneficios de los inhibidores de la quinasa de Rho para el tratamiento de las enfermedades en humanos. Varias patentes han reclamado el monohidrato del clorhidrato de (+)-trans-4- (1-aminoetil) -1- (piridin-4-i 1 amino ca rboni 1 ) c i c 1 ohexano ( W0- 00078351 , WO-00057913) , y los compuestos de isoquinolinosulfonilo ( E P- 00187371 ) , como los inhibidores de la quinasa de Rho con actividad en modelos de animales. Estos incluyen modelos de enfermedades cardiovasculares, tales como hipertensión (Uehata y col., Nature 1997, 389, 990) , ateroesclerosis (Retzer, y col., FEBS Lett 2000, 466, 70) , restenosis (Eto y col., Am . J. Physiol Heart Circ Physiol 2000, 278, HI744; Negoro y col., Biochem Biophys Res Commun 1999, 262, 211), isquemia cerebral (Uehata y col., Nature 1997, 389, 990) ; Seasholtz, y col., Circ Res. 1999, 84, 1186; Hitomi y col., Life Sci 2000, 67, 1929; Yamamoto y col., J. Cardiovasc. Pharmacol 2000, 35, 203), 3 Q iD :naqmn - r> 1 G* i £?<oo ??? 87 , 195, Kim y col., Neurosurgery '2000, 46, 440) , disfunción eréctil del pene (Chitaley, y col., Wa . Med 2001, 7, 119) , desordenes del sistema nervioso central tales como degeneración neuronal y daños en la espina vertebral (Hará y col., J. Neurosurg 2000, 93, 94; Toshima y col., Stroke 2000, 31, 2245) y en neoplasias en donde la inhibición de la quinasa de Rho ha mostrado que inhibe el crecimiento de las células del tumor y metástasis (Itoh, y col., Nat Med 1999, 5, 221) , 5, 221 ; Somlyo, y col, Biochem Biophys Res Commun 200, 269, 652) , angiogenesis (Uchida y col., Biochem Biophys Res. Commun 2000, 269, 633; Gingras y col. , Biochem J 2000,348 Pt, 2, 273) , desordenes trombóticos arteriales tales como la agregación de plaguetas (Klages, y col. , J. Cell Biol 1999, 144, 745; Retzer y col; Cell Signal 2000, 12 , 645) , y agregación de leucocitos (Kawaguchi y col.,Eur J Pharmacol 2000, 403, , 203; Sánchez-Madrid y col. , Embo J 1999, 18 , 501) , asma (Setoguchi y col. , Br. J.- Pharmacol 2001, 132, 111; Nakara, y col.. , Eur J Pharmacol 2000, 389, 103) , regulación de presión intraocular (Honjo y col. , Invest Ophthalmol Vis Sei 2001, 42, 137) , y reabsorción del hueso (Chellaiah y col. , J Biol Chem 2000, 275, , 11993; Zhang y col. , J Cell Se i 1995, 108, 2285) . La inhibición de la actividad de la quinasa de Rho en pacientes tiene beneficio para la regulación de los vasoespasmos cerebrales y de la isquemia después de hemorragia subaracnoide [Pharma Japan 1995, 1470, 16)
Los compuestos y sus derivados presentados en esta invención son útiles como inhibidores de la quinasa de Rho y por lo tanto tiene utilidad en la tratamiento de la hipertensión, ate oesclerosis, restenosis, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, degeneración neuronal, daños de columna vertebral, cánceres de mama, colón, próstata, ovarios, cerebro y pulmón y metástasis, desórdenes trombóticos, asma, glaucoma y osteoporosis . Además, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de la disfunción eréctil, por ejemplo, disfunción eréctil regulada por la quinasa-Rho. La disfunción eréctil se puede definir como una incapacidad para obtener o sostener una erección adecuada para la relación sexual, WO 94/28902, U.S.P. 6,103,765 y U.S.P. 6,124,461. La invención comprende los compuestos de las siguientes estructuras:
?
Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener de conformidad a métodos químicos convencionales de rutina, y/o como se desarrollan abajo, de los materiales de partida, los cuales se pueden encontrar comercialmente o producirse de conformidad a uno de los métodos químicos convencionales y rutinarios. Los métodos para la preparación de los compuestos se proporcionan abajo en los Ejemplos. En los siguientes ejemplos, todas las temperaturas se mencionan sin corregir, en °C., y al menos que se indique de otra manera, todas las partes están en porciento por peso. La descripción completa de todos las solicitudes, patentes y publicaciones, citados anteriormente y abajo, y las Solicitudes Provisionales Nos 60/349,986, presentada el 23 de Enero del 2002 , y se mencionan en la presente como referencia .
Abreviaciones y Acrónirnos
Cuando las siguientes abreviaciones se usan en la res t , stas tienen Q
Ac20 anhídrido acético Anhy anhidro n-BuOH n-butanol t-BuOH t-butanol CD30D d^ -met a no 1 Celite(R) agente de filtro de tierras cliatomáceas,
Celite Corp ( R)
CH2C12 cloruro de metileno CI-MS espectroscopia de masa de ionización química Conc concentrado De c de scompos i c i ón DME dimeto ietano D F N, N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo ELSD detector de exploración de luz de evaporación EtOAc acetato de etilo Et OH etanol (100%) Et20 éter de dietilo Et3N t r i e t i 1 amina HPLC ES- MS espectroscopia de masa de electrorocio-cromatograf ia de líquidos de elevada realización
NMM 4 —líietilmorfolina Ph3P trifenilfosfina Pd(dppd)Cl2 [1, 1'-bis (difenilfosfino) ferroceno) dicloropaladio (II)
Pd ( PP 3 ) 4 tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0)
Pd (OAc ) 2 acetato de paladio P (0) Cl3 oxicloruro de fósforo RT tiempo de retención (HPLCO) Rt temperatura ambiente THF tetrahidrofurano FA ácido t r i f 1 uo roacé t i co TLC cromatografía de capa fina. Ejemplos Experimentales .
Todas las reacciones se realizan en un recipiente de vidrio que se seca al horno o a la flama bajo presión positiva del argón anhidro, y se agitan magnéticamente sin que se indique de otra manera. Los líquidos sensibles y las soluciones se transfieren mediante una jeringa o cánula; y se introducen en los recipientes de reacción a través de una septa de caucho. Los reactivos de grado comercial y los disolventes se usan sin purificación adicional. La cromatografía de capa fina (TLC) se realiza en placas de gel de sílice con respaldo de vidrio pre-revest idas 60A F-254 250pm UNIPLATE® de Analtech. La cromatog fía en columna (cromatografía rápida) se realiza en un sistema Biotage usando cartuchos de gel de sílice preempacados de 32-63 mieras, 60A. El espectro de resonancia magnética nuclear de protón (1H) (RMN) , se mide en un espectrómetro Varían (300MHz) con el disolvente protonado residual (CHC13, 3 7.26; MeOH d 3.30; DMSO d 249) como el estándar. El espectro de masa de baja resolución (MS) en donde ya sea que se obtenga como el espectro de masa de impacto de electrón (El) o como el espectro de masa de bombardeo atómico rápido ( FAB ) El nombre de IUPAC se obtiene mediante el uso del servicio de la Web ACD/ILab.
A. Preparación de los compuestos intermedios de cloropirimidina .
Compuesto Intermedio Al Preparación de 2-amino-4 -cloro-5 , 6-dimetilpirimidina
Etapa 1 Preparación de 2 - amino - 5 , 6 - dime t i 1 - 4 -pirimidinona .
A una solución de 2 -acet oacet at o de etilo (6.0g, 41.6mmol) y carbonato de guanidina (5.6g, 31.2mmol) en EtOH (32ml) se le adiciona HC1 12N (350 µ?) . La mezcla se somete al reflujo por 16 horas. Después la reacción se enfría a la temperatura ambiente, el sólido se recoge mediante filtración y se lava con EtOH. Una solución del sólido en NaOH 1N se somete al reflujo por 3 horas Después, la reacción se enfria a la temperatura ambiente, la mezcla acuosa se ajusta a pH = 5, con ácido acético concentrado. El precipitado resultante se recoge mediante filtración, se lava' con agua y con hexanos, y se seca bajo vacio. El compuesto deseado (6.34g, 45.6mmol; rendimiento 100%) ; JH RMN (D20; NaOD) d 1.47 (s,3H) , 1.29-1.30 (m,2H) , 1.22 (s,3H) ; ES MS [ +H]+ = 140
Etapa 2. Preparación de 2 - ami no- 4 - el o r o- 5 , 6 -dime t i 1 -pirimidina .
Al producto de la etapa anterior (2.0g, 14.4mmol) y oxicloruro de fósforo (6ml, 57.5mmol) se somete al reflujo por 4 horas. La reacción se enfria a la temperatura ambiente y se vacia en hielo. La mezcla se separa y la capa acuosa se extrae con cloroformo (3 x 75ml) . La mezcla acuosa se ajusta a pH = 9 con hidróxido de amonio concentrado. El producto sólido resultante se recoge mediante filtración, se lava con agua, se seca al vacio. El compuesto deseado (963mg, 6. lmraol; 43% de rendimiento) ; p. de f.= 212-220°C. , ES MS [M+ H]+ = 158; TCL ( CH2Cl2-MeOH , 90:10) ; Rf =0.72
Compuesto Intermedio A2 Preparación de 2 -amino-4-cloro- 6- (4- piridil) pirimidina .
Etapa 1. Preparación de 2 -amino - 4 - h i dr oxi - 6- ( 4 piridil) pirimidina
Una solución de carbonato de guanidina (7.1g, 39mmol, 1.5 eq. ) , acetato de etil i s oni co t inoi 1 o (lOg, 51.76mmol) y ácido clorhídrico (0.75ml, 9.0mmol) en etanol absoluto (80ml) se somete a reflujo durante la noche. El precipitado formado se filtra, se lava con etanol y se seca. El sólido luego se disuelve en NaOH 1N (100ml) y se somete al reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción luego se enfría a la temperatura ambiente, se acidifica con ácido acético glacial, y el sólido formado se filtra y se seca con lo cual se obtiene el producto deseado como un sólido blanco (5 45g, 56%) , l RMN (DMSO-de) d 6.24 (s, 1H) , 6,79 (bs, 2H) , 7.85 (d, J = 5.1Hz, 2H) , 8.62 (d, J = 5.3Hz , 2H) , 11.22 (bs, 1H) .
Etapa 2 Preparación de 2 -amino- 4 - c loro - 6- ( 4 piridil) pirimidina :
Una solución de 2 -ami no- -hi dr oxi - 6- ( 4 -piridil ) pirimidina (5.45g, 29mmol) en P0C13 (12ml) se somete a reflujo bajo argón por 5 horas. La mezcla de reacción e enfria a la temperatura ambiente, se vacia en hielo, y se deja agitando a la temperatura ambiente durante 2 horas, para asegurarse del enfriamiento de P0C13. Al mismo tiempo, la mezcla se hace básica mediante la adición de NaOH 1N y el sólido café se filtra con lo cual se obtiene 4.52g del producto crudo, el cual se usa sin purificación adicional (el análisis de RMN mostró 1:1 del producto/material de partida. El filtrado formado más sólido después de permanecer a la temperatura ambiente (lg, el análisis de RMN mostró 2: 1 del producto/material de partida) . XH RMN (DMSO-dfe) d 7.34 (bs,2H) , 7.38 (s,lH) , 7.99 (d, J = 4.2Hz,2H) , 8.72 (d, J = 4.6Hz, 2H) .
Compuesto intermedio A3 Preparación de 2 -amino-4 -cloro- 6 - (2 - tienil) pirimidina
Etapa 1. Preparación de 2 - ( t io f eno - 2 - o i 1 ) ace t a to de etilo
Una solución del ácido t i o f eno - 2 - carbox i 1 i co
(8.9g, 68.5mmol) , 2 , 2 -dime t i 1 - 1 , 3-dioxano- , 6 - diona (12. Og, 81.6mmol) y 4 -dime t i 1 aminop i r idina (17. Og, 138mmol) en CH2C12 anhidro (100ml) se enfria a 0°C y se trata con una solución de 1, 3-diciclohexilcarbodiimida (75ml, 1.0M, en CH2C12, 75mmol) . La reacción se deja agitar a la temperatu a ambiente por 2 horas y la diciclohexilurea luego se filtra y se lava con CH2C12. El filtrado se concentra a presión reducida y se disuelve en etanol absoluto (400ml) . La solución luego se trata con una solución del monohidrato del ácido p-toluenosul fónico (32g, 168mmol) en etanol absoluto
(100ml) y se somete al reflujo bajo argón por 1 hora. Al mismo tiempo, el etanol se elimina bajo presión reducida y el residuo se disuelve en EtOAc y se lava en secuencia con H20 (300ml), NaHC03 saturado (200ml), HC1 1N (200ml), NaCl saturado y
( MgS O ) seco. El disol ente se elimina bajo presión reducida y el residuo se filtra a través de un filtro de sílice con EtOAc al 10%/hexanos al 90%, con lo cual se obtiene el producto deseado como un aceite (13g, 96%) . TLC (EtOAc al 20%/hexano al 89%) . Rf 0.21 1ti RMN (DMSO-de) d 1.17 (t, J = 7.01, 3H) , 4.06-4.14 (m,4H), 7.25 (t, J = 5.1Hz,lH), 7.98 (d, J = 3.8Hz,lH) , 8.06 (d, J= 4.9Hz, 1H) .
Etapa 2. Preparación de 2 -amino - 4 - hi drox i - 6- ( 2 -tienil) pirimidina
El procedimiento es similar al usado para el compuesto intermedio A2 , etapa 1, usando 2-(tienil-2 - oi 1 ) a cet a t o de etilo como el material de partida, (rendimiento del 43%) . TLC (MeOH al 6%/CH2Cl2 al 94%) . Rf 0.23; MS ES 194 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) d 6.06 (s,lH) , 6.70 (bs,2H) , 7.11 (t, J = 4.9Hz, 1H) , 7.64 (d, J - 4.9Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 3.6Hz, 1H) , 10.95 (bs,lH) .
Etapa 3. Preparación de 2 - ami no- 4 -c lo r o- 6- ( 2 -tienil) pirimidina .
El procedimiento es similar al del compuesto intermedio A2 , etapa 2, usando 2 -ami no - 4 - h id ox i - 6 (2-tiofeno) pirimidina como el material de partida Se obtienen 33 % del rendimiento después de 1 purificación sobre gel de sílice con EtOAc a 15%/hexano al 80%) , Rf 0.29;
RMN (DMSO-d6) d 7.16-7.23 (m, 4H) , 7.77 (dd, J -0.8, 5.0Hz) , 7.98 (dd, J = 1.0, 3.8Hz) , 1H)
Compuesto Intermedio A4 Preparación de 2 -amino- 4 -cloro- 6 - ( 2 -furi 1 ) pirimidina
Etapa 1. Preparación de 2 - ami no - 4 - h i d r ox i - 6 - ( 2 -furil) pirimidina
El procedimiento general para la preparación del compuesto Intermedio A2 (etapa 1) , se usa; (37% de rendimiento) . MS (ES) 178 [M+H]+; Etapa 2. Preparación de 2 - ami no- 4 - c lor o - 6- ( 2 -furil) pirimidina
Una solución de 2 - ami no - 4 - h i d r ox i - 6 - ( 2 -furil ) irimidina (1.40g, 7.9mmol) en POCI3 (4ml) , se somete a reflujo bajo argón por 2 horas. El P0C12 se destila, el residuo se diluye con EtOAc, y se vacia en NaHCÜ3. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con NaCl saturada, se seca con ( gS04) , y el disolvente se elimina a presión reducida con lo cual se obtiene 0.5g, del producto crudo, el cual se usa sin purificación adicional. TLC (EtOAc al 20%/hexano 80%) . Rf 0.26; XH RMN (D SO-d6) d 6.68 (dd, J = 1.7, 3.4Hz, 1H) , 6.94 (s, lH) , 7.25 (dd, J= 1, 3.7Hz,lH) , (dd, J = 0.8, 1.9Hz, 1H) .
Compuesto intermedio A5 Preparación de 6-bencil-4-cloro-5 , 6 , 7 , 8- te trahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -amina
Etapa 1. Preparación de 2 -amino- 7 -benc i 1 - 5 , 6 , 7 , tetrahidro[3, 4-d]pirimidin-4 ( 3 H ) -ona .
Al Et OH (16ml) frío a 0°C (un baño de hielo/agua) se le adiciona esferas de Na (204mg, 8.9mmol) . La mezcla se agita hasta que se disuelve todo el Na. El clorhidrato de 1 -benc i 1 - 4 - oxo - 3 -piperidina-carboxilato de metilo (3.0g, lO.lmmoi) y carbonato de guanidina (1.4g, 7.6mmol) se le adiciona. La mezcla se somete al reflujo por 16 horas. Después la reacción se enfría a la temperatura ambiente, el sólido se recoge mediante filtración, se lava co Et OH , y se seca bajo vacío. El compuesto deseado (2.58g, lO.Ommol; rendimiento + 99%) ; p. de f. = 202-212 °C (des.); ES MS [M+ H]+ = 257 ; TLC ( CH 2C 12 -MeOH , 90:10) ; Rf = 0.20
Etapa 2. Preparación de 6 -benc i 1 - 4 - c lo ro- 5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina.
Una solución del producto de la etapa 1 (3.5g, .7mmol) en POCI3 (52ml), se somete a reflujo bajo argón por 5horas. La mezcla de reacción se enfria a la temperatura ambiente, se vacia en hielo, y se deja agitar a la temperatura ambiente por 2 horas para asegurarse que se enfria el P0C13. En este tiempo, la mezcla se hace básica bajo la adición del hidróxido de amonio y se extrae con CH2CI2 (3 x 200ml) . La capa orgánica combinada se lava con NaOH 1N seguido por salmuera, se seca con ( gS04) y se concentra bajo presión reducida El residuo se vacia en benceno y se hace ácida, por la adición de HC1 1N en éter de dietilo. El sólido café se filtra con lo cual reobtiene 0.35g del producto crudo, el cual se usa sin purificación adicional. ES MS [M+H]+ = 275
Compuesto intermedio A6 Preparación de 2-amino-6- (triflurometil) -4- pirimidinil 4 -me tilbencenosulfonato
A una solución de 2-amino-6- (trifluorometil) -4-( 3 H ) -pi r imid inona (250mg, 1.4mmol) , t r i e t i 1 ami na (196µ1, 1.4mmol) , N , -dime t i 1 aminop i r i di na (17mg, 0.14mmol), en CH2C12 (13ml) , se enfria a 0°C, se le adiciona cloruro de p- 1 o 1 uenosu 1 f o n i 1 o (534mg, 2.8mmol) . La mezcla se agita a la temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se diluye con CH2C12, se lava con agua (2 x 20ml) , seguido por salmuera, se seca con (Na2S04) , se evapora, se seca al vacio. El compuesto deseado (466mg, 1.4mmol; rendimiento + 99%; ES MS [M+H]+ = 140. Usando los métodos anteriores para la preparación de A1-A6, y la substitución de los materiales de partida apropiados, los siguientes compuestos de pirimidina son también preparados.
Tabla 1 Compuestos intermedios de Cloropirimidina A
B. Preparación de los compuestos intermedios de arilamina Compuestos intermedios Bl Preparación de 1- ( 4-piridinil) -lH-indol-5-amina
Etapa 1. Preparación de 5-ni t ro- 1- ( 4 -p i r idini 1 ) - 1 H-i ndo 1
A una solución de 5-nitroindol (7.0g, 43.2mmol) y clorhidrato de 4 - c 1 o r op i r i dina (7.8g, 51.8mmol) en DMF (43ml) ; se le adiciona t e r t - but ó i do de potasio (12. lg, 108. Ommol ) , en porciones. La reacción se calienta a 100°C. , por 48 horas. La mezcla se deja enfriar a la temperatura ambiente y se vacia en agua (400ml) . El sólido resultante se elimina mediante filtración y se seca al vacio. El compuesto deseado (6.04g, 25.3mmol; rendimiento del 58%) ;
XH RMN (DMSO-d6) d 8.76 (d, J= 1.7, 4.5, 2H), 8.68 (d, J = 2.2, 1H), 8.06-8.13 (m,2H) , 7.92 _(d, J = 9.2, 1H) , 7.75 (dd, J = 1.5, 4.6, 2H), 7.07 (dd, J = 0.9, 3.5, 1H) ; ES MS [M+H]+ = 240.
Etapa 2. Preparación de l-(4-piridinil)-lH-indol-5-ami na
Una mezcla del producto de la etapa 1 (8.27g,
A al 10% (827mg) en acetato de etilo (166ml) y EtOH ( 9ml ) , se agita bajo hidrógeno a la presión atmosférica por 48 horas. El catalizador adicional se le adiciona (414mg) y la reacción se agita por 24 horas. Otra vez, más catalizador (414mg) , se le adiciona y la reacción se agita por un tiempo adicional de 24 horas. El catalizador se elimina mediante filtración a través de tierras diatomáceas, y el disolvente se elimina del filtrado mediante evaporación. El residuo se tritura con éter, se recoge mediante filtración, y se seca bajo vacio. El compuesto deseado (4.67g, 22.3mmol) ; rendimiento del 65%) , p. de f. 149-154°C , ES MS [ +H]+ = 210; TLC ( CH2Cl2-MeOH , 95:5) ; Rf = 0.29 Compuesto intermedio B2 Preparación de -[( 4-aminofenil ) sulfañil ] fenol
Etapa Preparación de 4 - [ ( 4 -nitrofenil) sulfanil] fenol .
A una solución de cloruro de nitrobencenosulfonilo (4g, 21mmol) en éter (25ml) , se le adiciona fenol (1.97g, 20mmol) ; como una solución en éter (25ml) . Después de que se agita por 15 horas a la temperatura ambiente, la mezcla se concentra con lo cual se obtiene un sólido crudo el cual se recristaliza con ácido acético. El compuesto deseado (4.0g, 16.2mmol, rendimiento 76%) . TLC ( hexanos /EtOAc , 70:30) ; Rf = 0.54
Etapa 2_. Preparación de 4 - [ ( 4 -aminofenil) sulfanil] fenol .
A una solución del producto de la etapa 1 ( 4 g , 16.2mmol) en E t OH (500ml) se le adiciona SnCl2.2H20 (18.3g, 81mmol) . La solución se calienta al reflujo. Después de que se agita por 3 horas, la mezcla se deja enfriar a la temperatura ambiente, y los volátiles se eliminan mediante evaporación giratoria. La lechada resultante se suspende en EtOAc , y se le adiciona NaHC03 sólido. En seguida, la mezcla se filtra, y el filtrado sólido, se lava vigorosamente con EtOAc . El filtrado orgánico se lava con agua, y los lavados acuosos se extraen con EtOAc. El filtrado orgánico se lava con agua, y los lavados acuosos se extraen con EtOAc Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan con (MgS04) , se filtran, y se concentran, con lo cual se obtiene un sólido naranja, el cual se usa sin purificación adicional. El compuesto deseado (3.0g, 13.8mmol, rendimiento 86%) . TLC ( hexanos /EtOAc , 70:30) ; Rf = 0.34 Compuesto intermedio B3 Prepración de ( 3 -aminofenil ) [4- (metilsulfañil ) fenil ] metanona
Etapa 1. Preparación de [ 4 - ( me t i 1 s u 1 f ani 1 ) f en i I ] ( 3 - nitrofenil)metanona.
El cloruro de 3 -n i t roben z oi 1 o (5.0g, 26.94mmol) se le adiciona a una solución de tioanisol (3.16ml, 26.94mmol) y 1 , 2 -d i c 1 o ro et ano (95ml) . La mezcla de reacción resultante se enfria a 0 ° C . , (baño de hielo/agua) y 0.5 equivalentes de tricloruro de aluminio (1.8g, 13.47mmol ) , se le adiciona. La reacción se deja agitar por 15 minutos a esta temperatura y el baño frío se elimina seguido por la adición de los equivalentes restantes de A1C13 (2.51g, 18.87mmol ) . La solución de la reacción cambia de verdoso os cu ro / amar i 11 o y se le deja agitar a la temperatura ambiente por 18 horas, después de este tiempo de reacción, se enfria lentamente con agua (50ml) . La mezcla se diluye con CH2C12 (50ml), y se lava con agua (3 x 50ml) , y las fases orgánicas combinadas se lavan con NaHC03 (50ml) , se seca sobre (MgS04) , y se concentra bajo presión reducida. El material crudo se purifica sobre una columna de cromatografía de gel de sílice ( EtOAc /hexano , H) , con lo cual se obtiene 3.3g (44%) de 4- (metilsulfanil ) fenil ( 3-nitrofenil ) metanona como un sólido. EI-LR S m/z 274 (M+) ; TLC Rf 0.68 ( EtOAc/hexano , 2/3 ) .
Etapa 2_. Preparación de (3-aminofenil) - [ 4- metilsulfanil) feniljmetanona.
Se prepara análogamente al compuesto intermedio B2 , etapa 2. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna rápida, eluyendo con hexanos /EtOAc 70:30. TLC: ( hexa nos / E t OAc , 70:30) ; Rf = 0.15 Compuesto intermedio B4 Preparación de 4- ( 4 -aminofenoxi ) fenol
Etapa 1. Preparación de 4 - (4-nitrofenoxi) fenol
Una mezcla de p-n i t r ot i f luo r obenceno (25g, 0.177mol) , dihidroquinona (19.5g, 0.177mol) , e hidróxido de sodio (7.08g, 0.177mol) en EtOH/H20 (1:1 v/v, 176ml) , se calienta al reflujo por 20 horas y enseguida se le deja enfriar a la temperatura ambiente. La mezcla se filtra, y el filtrado se hace ácido con HC1 diluida acuoso, y el precipitado resultante se filtra con lo cual se obtiene el producto crudo como un sólido amarillo. El producto deseado se recristaliza con EtOH (15g, 0.064mol, 37% de rendimiento) . TLC ( he xano s / E t OAc , 70:30) ; Rf = 0.44. Etapa 2. Preparación de 4 - ( 4 - ami nof e nox i ) f eno 1
A una solución del producto de la etapa 1 en EtOH (100ml) , se le adiciona paladio sobre carbono al 10% (200mg) . Después de agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche, la mezcla se filtra a través de Celite®. Los volátiles se eliminan del filtrado para proporcionar el producto crudo el cual se purifica mediante cromatografía rápida en columna eluyendo con hexanos /EtOAc (85:15, seguido por 75:25) . El producto deseado (1.5g, 7.45mmol, 86%) . TLC (hexanos/EtOAc, 70:30) ; Rf = 0.41
Compuesto intermedio B5 Preparación de 4- (4-piridiniltio) anilina
A una solución de -aminotiofenol (20.2g,
156.5mmol) en DMF anhidro (200ml), se le adiciona clorhidrato de 4 -cloropi r idina (24.4g, 161.0mmol) seguido por carbonato de potasio (44g, 318.4mmol) . La mezcla de reacción se calienta a 80°C durante la noche, luego se diluye con acetato de etilo (400ml), y' agua (400ml) . La capa acuosa se vuelve a extraer, con acetato de etilo (2 x 200ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de NaCl (200ml), se seca sobre MgS0 anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se filtra a través de un filtro de gel de sílice con acetato de etilo y el material resultante se tritura con una solución de éter de etilo/hexano con lo cual se obtiene el producto deseado (24.7g, 78%) . TLC (acetato de etilo al 50%/ exano al 50%) Rf 0.25; XH RMN (DMSO-d6) d 5.67 (bs,2H) , 6.65 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 6.88 (d, J= 6.2Hz, 2H) , 7.19 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 8.27 (d, J= 6.2Hz, 2H) , MS [ M+ H ] ' = 203.
Compuesto intermedio B6 Preparación de 4- [2- (4-piridinil) etil] anilina
Etapa Preparación de 4- [ (E) -2· nitrofenil) etiljpiridina
A un recipiente de 3-bocas que se seca en el horno de 500ml se le adiciona bromuro de (4-nitrobencil ) trifenilfosfonio (15g, 30. 2mmo 1 ) , seguido por la adición de THF (100ml) . La solución se enfría a 0°C. , en un baño de hielo. El t-butóxido de potasio (3.9g, 33.02mmol), luego se le adiciona en una porción que resulta en una suspensión de color naranja. La suspensión se mantiene a 0°C. , mientras que una solución de -p i ri d i na - 2 -carboxaldehí do (2.7g, 24.70mmol) en THF (20ml) se le adiciona en 10 minutos. El baño de hielo se elimina y la reacción se agita a la temperatura ambiente por 2 horas. En este tiempo, la reacción se enfría con una solución de cloruro de amonio saturada (50ml), y se seca por 15 minutos. La mezcla luego se extrae con acetato de etilo (2 x 100ml) . los extractos combinados se lavan con una solución acuosa saturada de NaCl (100ml), y se seca con (MgS04) . El disolvente se elimina a presión reducida, y el residuo se somete a cromatografía sobre sílice con acetato de etilo al 0-50% en hexanos con lo cual se obtiene el producto deseado (1.8g, 32%) . TLC (acetato de etilo al 50%/hexano al 50%) , Rf 0.28; ? RMN (DMSO-d6) d 6.84 (d, J = 12.4Hz,lH), 6.96 (d, J= 12.4Hz,lH) , 7.14 (d, J = 6.2Hz, 2H) , 7.45 (d, J= 8.7Hz, 2H) , 8.15 (d, J = 8.7Hz, 2H) , 8.47 (d, J= 6.2Hz , 2H) .
Etapa 2. Preparación de 4- [2- ( 4-piridinil) etil] anilina
A un recipiente de 50ml seco y tratado con argón, se le adiciona Pd sobre carbono al 10% (285mg), seguido por la adición de etanol (12ml), y el producto de la etapa 1 (1.8g, 8. Ommol] . En este tiempo, la linea de argón se reemplaza con un balón de hidrógeno y la reacción se agita durante la noche. La mezcla se filtra a través de un filtro de Celite® y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo sólido se tritura con éter de etilo/hexano con lo cual se obtiene el producto deseado (1.2g, 67%) . TLC (acetona al 4% /cloruro de metileno al 96%) Rf 0.09; XH RMN (DMSO-d5) d 2.67-2.83 (m,4H) , 4.83 (bs,2H) , 6.45 (d, J = 8.2Hz, 2H), 6.84 (d, J= 8.2Hz, 2H) , 7.20 (d, J = 6Hz,2H), 8.41 (d, J= 6Hz, 2H) .
Compuesto intermedio B7 Preparación de 3-fluor- 4 - ( 4 piridinilsulfanil) anilina
Etapa 1_. Preparación de 4 - [ (2-f luoro- nitrofenil) sulfaniljpiridina.
Una solución de -mercaptopiridina (4.2g, 35.6mmol) , 3 , - di f 1 uo r on i t r obenc e no (5.7g, 35.7mmol) y carbonato de potasio (12.4g, 89.7mmol) en DMF anhidro (40ml) , se agita a 40°C , y bajo argón por 3 horas. La TLC muestra la reacción completa. La mezcla se diluye con acetato de etilo (100ml) , y agua (100ml) , y la capa acuosa se vuelve a extraer con acetato de etilo (2 x 100ml) . Las capas orgánicas se lavan con una solución de NaCl saturada (100ml) , se seca sobre (MgS04) , y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante columna de cromatografía con acetato de etilo al 50%/hexano al 50%. Con lo cual se obtiene el producto deseado como un sólido amarillo (6.3g, 71%) . TLC (EtOAc al 50%/hexano al 50%) . Rf = 0.53 lR RMN (DMSO-d6) d 7.27 dd, J = 0.76, 4.2Hz, 2H) , 7.78 ( d t , J = 0.76, 7.2Hz, 1 H ) , 8.11-8.15 ( m , 1 H ) , 8.28-8.33 (m,lH) , 8.5 (dd, J = 1.4, 4.6Hz, 2H) , MS [M+H] + = 251.
Etapa 2 Preparación de 3-f luor-4- ( 4 -piridinilsulfanil) anilina
Una lechada de 3-f luoro-4-piridiniltio) nitrobenceno (6.3g, 25.2mmol) , polvo de fierro (6.0g, 107.4mmol ) , ácido acético (100ml) , y agua ( lml ) , se agita a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluye con Et?0 (100ml) , y agua (100ml) . La fase acuosa se ajusta a pH 5, con una solución de NaOH 4N. Las capas orgánicas combinadas, se lavan con una solución acuosa saturada de NaCl (100ml) , se seca sobre MgS0 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante columna de cromatografía con acetato de etilo al 50%/hexanos al 50%. Con lo cual se obtiene el producto deseado como un sólido blanco (4.8g, 86%) . TLC (EtOAc al 50%/hexano al 50%), Rf 0.28 XH RMN (DMSO-d6) d 6.04 (bs,2H), 6.47-6.51 (m,2H), 6.91 (d, J = 6.1Hz, 2 H ) ; 7.22 (t, J = 8.4 H z , 1 H ) , 8.30 (d, J = 6.4Hz, 2H) . Usando métodos similares a aquellos descritos a la preparación de los compuestos intermedios B1-B7, los siguientes compuestos adicionales se preparan:
Tabla 2 Compuestos intermedios de Arilamina B
? J 0 5 0 C. Preparación de los Ejemplos de la Invención. E emplo 1 Preparación de N- ( 2 -amino- 6 -metil - 4-pirimidini 1 ) -N- [3-fluor-4- ( 4-piridinilsulfañil) fenil] amina 5
Una suspensión de 2 - ami no - 4 - c 1 o o- 6 -met i lpi r imidina (compuesto intermedio A7 , 0.2g, 1.3mmo 1 ) , 3-fluor-4-(4-piridiniltio)anilina (compuesto intermedio B7, 0.3g, 1.3mmol) , y K2C03 (0.2g, 1.3mmol) , en o-xíleno (1.3ml) , se calienta a 100 °C. , en un vial de reacción de 5ml durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con MeOH y se reviste sobre sílice y se purifica mediante MPLC (Biotage) con MeOH al 5% en CH2C12. Con lo cual se obtiene 74mg del producto (18% de rendimiento) . TLC (MeOH al 6%/CH2Cl2 al 94%, Rf 0.29 MS ES 328 [M+H]+; XH MN (DMSO-d6) d 2.12 (s,3H) , 5.92 (s, lH) , 6.38 (bs, 2H) , 6.96 (d, J = 5.1Hz, 2H) , 7.39- 7.52 (m,2H) , 8.26 (d, J = 11.9Hz, lH) , 8.33 (d, J= 4.8Hz, 2H) , 9.55 (bs, 1H) .
Ejemplo 2 Preparación 6-etil-N-4- [3 -flúoro piridinilsulfañil] -2 , 4 -pirimidinodiamina .
La 2-amino-4-cloro-6-etilpirimidina ompues to intermedio A8, 55.1mg, 0.25mmol) , y el compuesto intermedio B7 (39.4mg, 0.25mmol) se suspende en una solución acuosa de HC1 0.01M (500µ1) . La mezcla de reacción se somete al reflujo por 6 horas. La reacción se enfría a la temperatura ambiente y el disolvente se evapora bajo vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de fase reversa en una columna de C18 Pack-pro YMC (marca registrada) eluyendo con a ce t on i t r i 1 o / agua (con un gradiente de 10:90- 90:10) . El compuesto se purifica además mediante TLC preparativa, eluyendo con CH2Cl2~MeOH (90:10) . El compuesto deseado ( 2.9mg , 0.0085mmol; rendimiento en 34%) . ?? RMN (metanol-d ) 8.16 (dd, J= 1.7, 4.7, 2H) , 8.00-8.04 (m, lH) , 7.37 (m,2H) , 6.93 (dd, J = 1.8, 4.9, 2H) , 5.91 (s, 1H) , 2.39 (q, J = 7.7, 2H) , 1.13 (t, J= 7.5, 3H) , ES MS [M + H]+ = 342 ; TLC (CH2C12-MeOH, 90:10) ; Rf= 0.48.
Ejemplo 3-26 Usando los procedimientos anteriores , los siguientes ejemplos de piridinas son sintetizados y se resumen en la Tabla 3.
Tabla 3
Mediante la selección de las combinaciones de los compuestos intermedios apropiados de A1-A21, con los compuestos intermedios B1-B7, una variedad de productos se preparan de una manera similar y se describe en los Ejemplos 27-31.
Ejemplo 27 Preparación de N- ( 2 -amino- 6-metil- 4 -pirimidinil ) -N- { 4 - [ (4-piridinilmetil ) sulfanil ) fenil } amina .
Preparada en un rendimiento del 34%, del compuesto intermedio A7 y B8 : TLC (MeOH al 7% en CH2C12) Rf 0.36; MS ES 324 [M+H]+; XH RMN (DMSO-d6) d 2.09 (s,3H) , 4.2 (s,2H) , 5.87 (s,lH) , 6.33(bs,2H) , 7.19 (d, J= 8.5Hz, 2H) , 7.23 (d, J= 5.8Hz, 2H) , 7.64 (d, J= 8.5Hz, 2H) , 8.43 (d, J = 5.3Hz, 2H) , 9.20 (bs , 1H) . Ejemplo 28 Preparación de N- ( 2 -amino- 6-metil-4 -pirimidinil-N- { 4 - [ ( 4-piridinilsulfanil ) me til] fenil ) amina
Preparada en un rendimiento del 6% del compuesto intermedio ?7 y B18; TLC (MeOH al 7%, en CH2C12) ; RfO.38; MS (ES) 342 [M+H]+; ? RMN (DMSO-d6) d 2.06 (s, 3H) , 4.30 (s,2H) , 5.84 (s, lH) , 6.13(bs,2H) , 7.27-7.31 (m,4H) , 7.63 (d, J= 7.9Hz, 2H) , 8.33 (d, J= 6.1Hz, 2H) , 8.99 (bs, 1H) .
Ejemplo 29 Preparación de N- (2-amino-6-metil-4-pirimidnin) -N- {4- [2- (4-piridinil) etil] fenil} amina
Preparada en un rendimiento del 30% a partir del A7, y B6; TLC (MeOH al 8%, en CH2C12) Rf 0.34; MS (ES) 306[M+H]+; XH RMN (DMSO-dg) d 2.06 (s,3H) , 2.83 (m, 4H) , 5.82 (S, 1H) , 6.09 (bs,2H) , 7.07 (d, J= 8.5Hz, 2H) , 7.21 (d, J = 5.8Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 8.5Hz,2H) , 8.41 (d, J= 6.2Hz, 2H) .8.87 (s, 1H) .
Ejemplo 30 Preparación de N- ( 2 -amino- 6 -metil- 4 -pi imidinil ) -N- [4- (4-piridinilsulfanil) -3- ( trif luorometil) fenil ] anilina
Preparada en un rendimiento del 1.2% partiendo del A7 y B9; TLC (MeOH al 7% en CH2C12) Rf 0.39; MS (ES) 378 [M+H]+; :H RMN (DMS0-d6) d 2.03 (s,3H) , 5.94 (s, lH) , 6.33 (bs, 2H) , 6.91 (d, J= 6.5Hz, 2H) , 7.64 (d, J =
8.9Hz, 1H) , 8.19 (d, J= 2.2Hz, 1H) , 8.33 (d, J = 5.9Hz,2H) , 8.37 (dd, J = 2.1, 8.6Hz, 1H) , 9.66 (s, 1H) .
Ejemplo 31 Preparación de N- (2-amino-6-metil-4-pirimidinil) -N- [4- (5-isoquinoliniloxi) fenil] amina 2
Preparada en un rendimiento del 30% partiendo de A7 y B10; TLC (MeOH al 6%, en CH2C12) Rf 0.39; MS (ES) 344 [ M + H ] + ; XH RMN (DMSO-d6) 52.08 (s,3H) , 5.85 (s, lH) , 6.11 (bs,2H) , 7.02-7.08 (m,3H) , 7.58 (t, J= 8.1Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 8.6Hz, 2H) , 7.84 (d, J =8.2Hz, 1H) , 7.98 (d, J = 5.8Hz, 1H) , 8.54 (d, J = 5.9Hz,lH) ,
Ejemplo 32 Preparación de N- ( 2 -amino - 6-metil - 4-pirimidinil) -N- [3-fluoro-4- (5-isoquinoliniloxi) fenil] amina
Una suspensión de 2 - ami no - 4 - c 1 or o - 6-met i lpi r imidina (compuesto intermedio A7, 0.14g, l.Ommol) ; 3-f luoro-4- (5-isoquinolin-oxi) anilina
(compuesto intermedio B10, 0.25g, l. Ommol) y HC1 (O.lml) en agua (l.Oml) , se Calienta a 70°C , en un vial de reacción de 5ml , durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con MeOH , se trata con NaHC03 saturada y se reviste sobre sílice y se purifica mediante MPLC (Biotage) con MeOH al 5% en CH2C12. con lo cual se obtiene 52mg del producto (rendimiento del 14%) . TLC (MeOH al 6%/CH2Cl2 al 94%) , Rf 0.45: MS (ES)= 362 [M+H]+; :H RMN (DMSO-de) d 2.10 (s, 3H) , 5.88 (s, lH) , 6.29 (bsr 2H) , 6.93 (d, J= 7.9Hz, 1H) , ' 7.22 (t, J= 8.9H,
1H) , 7.34 (dd, J - 1.7, 8.9Hz) ; 7.55 (t, J = 8.1Hz,
1H) , 8.08 (d, J = 5.6Hz, 1H) , 8.21 (dd, J = 2.6, 14.2Hz, 1H) ; 8.58 (d, J = 5.9Hz, 1H) , 9.30 (bs,lH) ,
9.36 ( s , 1H) . Usando el método antes descrito, para el ejemplo 32, los ejemplos 33-41, son similarmente preparado s .
Ejemplo 33 Preparación de N- ( 2-amino- 6-metil- 4-pirimidinil ) -N- [3, 5-dicloro -4- ( 4-piridinilsulfañil ) fenil] amina
Preparada en un rendimiento del 10% a partir de A7 y B14; TLC (MeOH al 5% en CH2C12) Rf 0.14; MS (ES) 378 [M+H]+; XH RMN (DMSO-d6) d '2.14 (s,3H), 5.92 (s,lH), 6.49 (bs, 2H), 6.93 (d, J = 6.1Hz, 2H) , 8.13 (s,2H) , 8.35 (d, J = 6.2Hz, 2H) , 9.63 (bs,lH) .
Ejem lo 3 Preparación de N- (2-amino-6-metil-4-pirimidinil) -N- [3,5-dicloro-4- ( 5-isoquinoliniloxi) fenil] amina
Preparada en un rendimiento del 58% a partir d y B12: TLC (EtOAc al 70%/hexano al 30%) ; Rf 0.18 (ES) 412 [M+H]+; RMN (DMSO-d6) d 2.13 (s,3H), 5.89 (s,lH) , 6.38 (bs,2H) , 6.73(d, J - 7.6Hz, 1H) , 7.52 (t, J = 7.9Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 8.2Hz, 1H) , 8.05 (s,2H) , 8.16 (d, J =5.8Hz, 1H) , 8.61 (d, J = „S.9Hz, 1H) , 9.36 (s,lH) , 9.42 (s, 1H) .
Ejemplo 35 Preparación de N- (2-amino-6-metil-4-pirimidinil) -N- [6- (4-piridinilsulfanil) -3-piridnil3amina.
Preparada en un rendimiento del 16%, a partir de A7, y B13; TLC (MeOH al 6%, en CH2C12) Rf 0.16; MS (ES) 311 [M+H]+; XH RMN (DMSO-dg) d 2.11 (s,3H) , 5.91 (s, lH) , 6.34 (bs, 2H) , 7.15 (d, J = 6.2hz, 2H) , 7.48 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 8.30 (dd, J = 2.5, 8.4Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 6.1Hz, 2 H ) 9.00 (d, J = 2.4Hz, 1H) , 9.45 (bs , 1H) .
Ejemplo 36 Preparación de N- (2-amino-6-fenil-4-pirimidinil) -N- N- [4- (4-piridinilsulfanil) fenil] anilina
Preparada en un rendimiento del 65% a partir de A17, TLC (MeOH al 4%, en CH2C12 f 0.22; MS (ES) 372 [M+H] +; lH RMN (D SO-d6) d 6.46 (bs, 2H) , 6.55 (s,lH) , 6.96 (d, J =4.8Hz, 2H), 7.46-7.49 (m,5H), 7.91-8.00 (m,4H), 8.32 (d, J = 4.9Hz, 2H) , 9.57 (bs,lH) .
-i r Q 3- 7¦ Preparación de N- [ 2 -amino- 6 -( 3-piridinil )- ¦ pirimidinil] -N- [3-fluoro-4- (4- piridinilsulfañil) fenil] amina
Preparada en un rendimiento del 45%. TLC (MeOH al 4% en CH2C12) Rf 0.27; MS (ES) 391 [M+H]+;
H R N (DMSO-d6) d 6.58 ( s , 1H) , 6.70 (bs, 2H) , 6.99 ( d, J = 6.4Hz, 2 H ) , '7.46-7.57 (m, 3H) , 8.33-8.36 (m, 4H) , 8.65 (d, J = 4.4Hz, 1H) , 9.09 (s, 1H) , 9.86 (bs, 1H) .
Ejemplo 38 Preparación de N- [ 2 -amino- 6- ( 4-piridinil) - 4- pirimidnil] -N- [3-fluoro-4- (4- piridinilsulfañil ) fenil j amina
Preparada en un rendimiento del 22% a partir de A2 y B7; TLC (MeOH al 6% en CH2C12) Rf 0.32; S (ES) 391 [M+H]+: ?? RMN (DMSO-d6) d 6.63 (s,lH) , 6.74 (bs,2H) , 6.99 (d, J = 5.8Hz, 2H) , 7.46-7.58 (m,2H) , 7.85 (d, J = 5.8Hz, 2H) , 8.31-8.36 (m,3H) , 6.70 (d, J= 4.3Hz, 2H) , 9.92 (bs, 1H) .
Ejemplo 39 Preparación de N- [2 -amino- 6- ( 4 -piridinil ) - 4 - pirimidinil] -N- [3.5-dicloro-4- (4- piridinilsulfanil) fenil } amina .
Preparada en un rendimiento del 0.4% a partir de A2, y B14; TLC ( Me OH al 4%, en CH2C12) Rf 0.15; XH RMN (DMSO-dg) d 6.60 (s, lH) , 6.82 (bs,2H) , 6.95 (d, J - 5.9Hz, 211) , 7.85 (d, J = 5.9Hz, 2H) , 8.18 (s, 2H) , 8.36 (d, J= 3.8Hz, 2H) , 8.71 (d, J = 4.7Hz, 2H) , 9.99 (bs, 1H) .
Ejemplo 40 Preparación de N- [ 2 -amino- 6- ( 3-piridinil )- - pirimidinil] -N- [3-fluoro-4- (5- isopquinoliniloxi) fenil ] amina
Preparada en un rendimiento de 54%. A partir de A18 y BU; TLC (MeOH al 5%, en CH2C12) Rf 0.34, MS (ES) 425 [M+H]+; XH RMN (DMSO-d6) d 6.53 (s,iH) , 6.59 (bs,2H) , 6.96 (d, J= 7.4Hz, 1H) , 7.26 (t, J = 9.6Hz, 1H) , 7.38-7.59 (m, 3H) , 7.83 (d, J = 8.2Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 5.7Hz, 1H) , 8.23-8.31 (m,2H) , 8.58-8.65 (m,2H) , 9.09 (bs, 1H) , 9.37 (bs,lH) , 9.61 (bs, lH) .
Ejemplo 41 Preparación de N- [ 2 -amino- 6- (2-piridinil) -4- pirimidini ] -N- [3-fluoro-4- ( 4 - piridinilsTilfañil ) fe.il j amina
Preparada en un rendimiento del 60% a partir de A19 y B7; TLC (EtOAc al 50%/hexanos al 50%) Rf 0.14; MS (ES) 391 [M+H]+; XH RMN (DMSO-d6) d 6.63 (bs, 2H) , 6.98 (d, J= 6.6Hz, 2H) , 7.17 (s,lH), 7.45-7.57 (m,3H) , 7.93 (dt, J = 1.9, 7.7Hz) , 8.23-8.37 (m,4H) , 8.65-8.67 (m,lH) , 9.90 (bs , 1H) .
Ejemplo 42 Preparación de N- ( 2 -amino- 6 -e til - 4 -pi idimidin ) -N- [4- (4-piridinilsulfanil) fenilj amina .
Una mezcla del compuesto intermedio B5 (50.6mg, 0.250mmol) y 2 - am ino - 4 - e t i 1 - 6 - c 1 o r op i r imi d i n a
(compuesto intermedio A8. 39.4mg, 0.25mmol) en KC1 acuoso 0.1M (500µ1) , se somete al reflujo por 6 horas. La reacción se enfria a la temperatura ambiente y el disolvente se evapora al vacio. El residuo se purifica mediante cromatografía de fase reversa sobre una columna de C18 pack-pro YMC eluyedo con ace ton i t r i lo / a gua (con un gradiente de 10:90-90:10) con lo cual se obtiene el compuesto deseado (13.0mg, 0.90mmol; rendimiento del 16%) , p. de f = 181.186°C; ES:MS [M + H]+= 324 ; TLC (CH2C12-MeOH, 95: 5) ; Rf= 0.41.
Ejemplo 43 Preparación de N- ( 2 -amino- 6-cloro- 4 -pirimidinil ) -N- [3-fluoro-4- (4 -piridinilsul añil) fenil] amina
La 2-amino-4 , 6 -di c 1 or opi r imi di na (A21, 12ramol) y 3-fluoro-4- (4-piridiniltio) -anilina (B7, 12mmol) se suspende en agua (150ml) y se trata con 10 gotas de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se agita a 100°C. , durante la noche. La solución clara luego se neutraliza con hidróxido de amonio. El producto precipitado de color amarillo se filtra, se lava con agua, y se purifica mediante una columna de cromatografía con MeOH de 1-3% en CH2C12 con lo cual se obtiene el compuesto deseado como un sólido blanco ( 1.98g, 47% ) .
Ejemplo 44 Preparación de N- ( 2 -amino- 6 -meti 1 )- 4 -pirimidinil ) -N- [2,5-difluoro-4- (4 -piridinilsulfa il) fenil] amina
El compuesto se prepara usando un procedimiento similar al método empleado para la preparación del Ejemplo 1 (descrito anteriormente) a partir de A7 y B15; HPLC/MS: [M+H]+ 346.1 m/z. tiempo de retención (HPLC/MS) = 1.39 minutos.
Ejemplo 45 Preparación de N- ( 2 -amino- 6 - cloro- 4 -pirimidinil ) -N- [3 , 5dicloro-4- ( 4 -piridinilsulfañil) fenil j amina
El compuesto se prepara usando un método similar al usado para la preparación del ejemplo 43 (descrito anteriormente) a partir de A21 y B14: HPLC/MS: [M+H]+ 399.0 m/z. Tiempo de retención (HPLC/MS) = 3.02 minutos. Ejemplo 46 Preparación de N- (2-amino-6-cloro-4-pirimidinil) -N- (3-fluor-4- (5-isoquinoliniloxi) fenil] amina
El producto se prepara de una manera similar usando un método similar al método usado para la preparación del Ejemplo 43 (descrito anteriormente) a partir de A21 y Bll; HPLC/mS: [M+H]+ 382.1 /z. Tiempo de retención (HPLC/MS) = 2.91 minutos.
Ejemplos de 47-49
.o similar al de los e emplos anteriores, y empleando los compuestos intermedios apropiados de A y B, los siguientes ejemplos se prepararan de una manera similar:
Ejemplo 47 Preparación de N- ( 2 -amino- 6-metil- 4 -pirimidnil ) -N- [1- (4 -piridinil) -lH-indol-5-il) amina
Preparada mediante la reacción del compuesto intermedio A7 y Bl. Ejemplo 48 Preparación de N- ( 2 -anilino- 6 -meti 1 - 4 -pirimidinil) -N- [1- ( 4 -pir dinil ) -lH-indol-5-il } amina .
Preparada mediante la reacción del compuesto rmedio Al 6 y Bl .
Ejemplo 49 Preparación de N- (2-anilino-6-metil-4- pirimidinil) -N- [4-fluoro-3- (4- piridin lsulfañil ) fenil] amina .
Preparada mediante la reacción del compuesto intermedio A16 y B7.
Ensayo Bioquímico de la Quinasa Rho .
El criterio de la actividad de ROCK-1: 0 sin efecto (<40% de inhibición) , 1 efecto (>40% de inhibición) . Las pruebas del ensayo para la inhibición de la fosforilación de ROCK-1 de BP (Proteina básica de yelin) . La reacción (???µ? del volumen final) se lleva a cabo en placas de polipropileno de 96- uecos en soluciones reguladoras de 50mM de HEPF.S a pH 7.5 que contiene 5mM de MgCl2 y lmM de DTT. Para cada uno de los huecos, gstROCKl (0.25µg de BAYER DRT gstROCKl) se combina con MBP (?µ?) en la solución reguladora (70µ1 del volumen combinado. Los inhibidores (5µ1 de 20x de concentración en DMSO al 40%) , se adicionan a cada uno de los huecos, para que proporcione una cantidad de respuestas de dosis del punto 8 de ?.?µ? a 0.5n . La reacción se inicia mediante la adición de 25µ1 de ATO (4x = 12µ? en el regulador de la reacción que contiene 0.8µ0? de 33P gamma-ATP (4x) para una concentración final de 3µ? frió y 0.2µ Ci A P caliente. Las placas se incuban por 1 hora a la temperatura ambiente y se detiene la reacción mediante la adición de 7µ1 de HC1 1N. El BP etiquetado radiactivamente se transfiere a filtros P30 (EG&G Wallac) , se lavan en ácido fosfórico al 1%, y seguido por lavados leves en agua. Los filtros luego se secan y se les adiciona 33P detectado mediante el conteo de cintilación liquida. La incorporación de nuevamente 33P se determina mediante la aut ofo s f o r i 1 ac i ón de R0CK1 sin MBP. Los datos se expresan como el % de inhibición: % de inhibición = 1 ( (cpm con el inhibidor-nuevamente ) ( cpm sin el inhibidor ) )* 100. La descripción completa de todas las solicitudes, patentes y publicaciones, citadas en la presente y la Solicitud Provisional de E.U.A. Serie No. 60/349, 986, presentada el 23 de Enero del 2002, se menciona como referencia en la presente.
Claims (5)
- REIVINDICACIONES l.-Un compuesto de la fórmula: ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? 87 ?? ??
- 2. -Un método para el tratamiento de un síntoma regulada por la Rho-quinasa, que comprende la administración de un compuesto de la reivindicación 1.
- 3. -Un procedimiento según la reivindicación 1, en donde el huésped es un humano.
- 4. -Un método para el tratamiento de la hipertensión, ateroesclerosis, restenosis, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, degeneración neuronal, daño de la columna vertebral, cáncer de mama, colón, próstata, ovarios, cerebro y pulmón, desordenes trombóticos, asma, glaucoma, , osteoporosis , o disfunción eréctil, que comprende la administración a un huésped en necesidad del mismo de un compuesto según la rei indicación 1.
- 5. -Un procedimiento según la reivindicación 4, en donde el huésped es un humano.
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| DE10226943A1 (de) * | 2002-06-17 | 2004-01-08 | Bayer Ag | Phenylaminopyrimidine und ihre Verwendung |
| WO2005003101A2 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-13 | Biofocus Discovery Limited | Pyrazine and pyridine derivatives as rho kinase inhibitors |
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| EP1689722A2 (en) * | 2003-10-10 | 2006-08-16 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 4-aminopyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders |
| DE10357510A1 (de) * | 2003-12-09 | 2005-07-07 | Bayer Healthcare Ag | Heteroarylsubstituierte Benzole |
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| DE102004020570A1 (de) * | 2004-04-27 | 2005-11-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Phenylaminopyrimidine |
| EP1827458A4 (en) * | 2004-11-09 | 2010-02-17 | Baylor College Medicine | SELECTIVE INHIBITION OF ROCK 1 IN CARDIAC THERAPY |
| WO2007076360A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Alcon Research, Ltd. | (indazol-5-yl)-pyrazines and (1,3-dihydro-indol-2-one)- pyrazines for treating rho kinase-mediated diseases and conditions |
| GB0500226D0 (en) * | 2005-01-07 | 2005-02-16 | Biofocus Discovery Ltd | Compounds which bind to the active site of protein kinase enzymes |
| TW200724537A (en) * | 2005-03-10 | 2007-07-01 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Pyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders |
| KR101326425B1 (ko) | 2005-06-21 | 2013-11-11 | 코와 가부시키가이샤 | 녹내장의 예방 또는 치료제 |
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| JP2007161608A (ja) * | 2005-12-09 | 2007-06-28 | Fujifilm Finechemicals Co Ltd | Ｎ−（ヘテロ）アリール置換含窒素ヘテロアリール化合物の製造方法 |
| US7867999B1 (en) | 2005-12-22 | 2011-01-11 | Alcon Research, Ltd. | Hydroxyamino- and amino-substituted pyridine analogs for treating rho kinase-mediated diseases and conditions |
| WO2007146981A2 (en) * | 2006-06-15 | 2007-12-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-anilino-4-(heterocyclic)amino-pyrimidines as inhibitors of protein kinase c-alpha |
| AU2007275221A1 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Allen J. Borchardt | Benzothiophene inhibitors of RHO kinase |
| JP2008063278A (ja) * | 2006-09-07 | 2008-03-21 | Fujifilm Finechemicals Co Ltd | １−ピリジン−４−イル−インドール類の製造方法 |
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| JP5657252B2 (ja) | 2007-08-29 | 2015-01-21 | 千寿製薬株式会社 | 角膜内皮細胞接着促進剤 |
| EP2209775A1 (en) * | 2007-10-09 | 2010-07-28 | UCB Pharma, S.A. | Heterobicyclic compounds as histamine h4-receptor antagonists |
| PL2252300T3 (pl) * | 2008-02-22 | 2017-04-28 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Zastosowanie 2,4-pirymidynodiamin do leczenia miażdżycy |
| CA2753208C (en) | 2009-02-20 | 2018-08-21 | Cellular Dynamics International, Inc. | Methods and compositions for the differentiation of stem cells |
| KR101720961B1 (ko) * | 2009-02-27 | 2017-03-29 | 셀룰러 다이내믹스 인터내셔널, 인코포레이티드 | 다능성 세포의 분화 |
| WO2010124142A2 (en) | 2009-04-22 | 2010-10-28 | Cythera, Inc. | Cell compositions derived from dedifferentiated reprogrammed cells |
| US9109245B2 (en) | 2009-04-22 | 2015-08-18 | Viacyte, Inc. | Cell compositions derived from dedifferentiated reprogrammed cells |
| ES2938049T3 (es) | 2009-10-16 | 2023-04-04 | Scripps Research Inst | Inducción de células pluripotentes |
| AU2010315712B2 (en) | 2009-10-19 | 2014-04-17 | FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. | Cardiomyocyte production |
| RU2528386C2 (ru) | 2010-05-21 | 2014-09-20 | Кемилиа Аб | Новые производные пиримидина |
| AU2011267849B2 (en) | 2010-06-15 | 2015-02-05 | FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. | Generation of induced pluripotent stem cells from small volumes of peripheral blood |
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| DK2694644T3 (en) | 2011-03-30 | 2018-04-16 | Cellular Dynamics Int Inc | Priming of pluripotent stem cells for neural differentiation |
| EP2732029B1 (en) | 2011-07-11 | 2019-01-16 | FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. | Methods for cell reprogramming and genome engineering |
| EP2788472B1 (en) | 2011-12-06 | 2019-02-20 | Astellas Institute for Regenerative Medicine | Method of directed differentiation producing corneal endothelial cells |
| ES2897740T3 (es) | 2011-12-28 | 2022-03-02 | Kyoto Prefectural Public Univ Corp | Normalización del cultivo de células endoteliales de la córnea |
| JP5920741B2 (ja) | 2012-03-15 | 2016-05-18 | ｉＨｅａｒｔ Ｊａｐａｎ株式会社 | 人工多能性幹細胞から心筋および血管系混合細胞群を製造する方法 |
| US9334475B2 (en) | 2012-04-06 | 2016-05-10 | Kyoto University | Method for inducing erythropoietin-producing cell |
| US9260696B2 (en) | 2012-04-24 | 2016-02-16 | Dan S. Kaufman | Method for developing natural killer cells from stem cells |
| EP2905279A4 (en) | 2012-10-02 | 2016-04-20 | Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd | imidazole |
| US8859286B2 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-14 | Viacyte, Inc. | In vitro differentiation of pluripotent stem cells to pancreatic endoderm cells (PEC) and endocrine cells |
| CN113564124A (zh) | 2013-03-14 | 2021-10-29 | 加利福尼亚大学董事会 | 内侧神经节隆起前体细胞的体外产生 |
| AU2014248167B2 (en) | 2013-04-03 | 2019-10-10 | FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. | Methods and compositions for culturing endoderm progenitor cells in suspension |
| US10961508B2 (en) | 2013-04-12 | 2021-03-30 | Kyoto University | Method for inducing alveolar epithelial progenitor cells |
| BR112015030918A2 (pt) | 2013-06-11 | 2017-12-05 | Astellas Pharma Inc | método para produção de células progenitoras renais, e fármacos contendo células progenitoras renais |
| US10908161B2 (en) | 2013-07-30 | 2021-02-02 | Kyoto Prefectural Public University Corporation | Corneal endothelial cell marker |
| JP6378183B2 (ja) | 2013-08-07 | 2018-08-22 | 国立大学法人京都大学 | 膵ホルモン産生細胞の製造法 |
| EP3042951B1 (en) | 2013-09-05 | 2019-02-20 | Kyoto University | New method for inducing dopamine-producing neural precursor cells |
| US9629851B2 (en) | 2013-09-20 | 2017-04-25 | Stitching Het Nederlands Kanker Institut—Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis | ROCK in combination with MAPK pathway |
| PL3064222T3 (pl) | 2013-10-31 | 2021-04-19 | Kyoto Prefectural Public University Corporation | Lek terapeutyczny zawierający inhibitor sygnału tgf-beta w chorobach związanych z retikulum endoplazmatycznym i śmiercią komórki w śródbłonku rogówki |
| RU2704984C1 (ru) | 2013-11-27 | 2019-11-01 | Киото Прифекчурал Паблик Юниверсити Корпорэйшн | Применение ламинина в культуре клеток эндотелия роговицы |
| SG10201807292YA (en) | 2014-03-04 | 2018-09-27 | Fate Therapeutics Inc | Improved reprogramming methods and cell culture platforms |
| DK3119881T3 (da) | 2014-03-21 | 2023-04-03 | Fujifilm Cellular Dynamics Inc | Production of midbrain dopaminergic neurons and methods for the use thereof |
| CN106536718B (zh) | 2014-05-21 | 2021-04-27 | 国立大学法人京都大学 | 胰芽细胞的制造方法及含有胰芽细胞的胰疾病治疗剂 |
| SG11201610857TA (en) | 2014-06-27 | 2017-01-27 | Univ California | Cultured mammalian limbal stem cells, methods for generating the same, and uses thereof |
| WO2016085765A1 (en) | 2014-11-25 | 2016-06-02 | President And Fellows Of Harvard College | Methods for generation of podocytes from pluripotent stem cells and cells produced by the same |
| WO2016104717A1 (ja) | 2014-12-26 | 2016-06-30 | 国立大学法人京都大学 | 肝細胞誘導方法 |
| AU2016243750B2 (en) | 2015-04-03 | 2022-02-03 | Propagenix Inc. | Ex vivo proliferation of epithelial cells |
| US10100285B2 (en) | 2015-04-03 | 2018-10-16 | Propagenix Inc. | Ex vivo proliferation of epithelial cells |
| WO2017044454A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | Propagenix Inc. | Ex vivo proliferation of epithelial cells |
| US11441126B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-09-13 | Fate Therapeutics, Inc. | Platform for the induction and maintenance of ground state pluripotency |
| CN108463548B (zh) | 2015-10-30 | 2023-04-18 | 加利福尼亚大学董事会 | 由干细胞产生t细胞的方法及使用所述t细胞的免疫治疗方法 |
| US10300155B2 (en) | 2015-12-31 | 2019-05-28 | Washington University | Alpha-synuclein ligands |
| US20190083543A1 (en) | 2016-02-15 | 2019-03-21 | Kyoto Prefectural Public University Corporation | Human functional corneal endothelial cell and application thereof |
| EP3447130A4 (en) | 2016-04-22 | 2019-11-13 | Kyoto University | METHOD FOR PRODUCING DOPAMINE-PROPERING NEURAL PRESERVATOR CELLS |
| CN117467608A (zh) | 2016-08-16 | 2024-01-30 | 富士胶片细胞动力股份有限公司 | 分化多能细胞的方法 |
| WO2018216743A1 (ja) | 2017-05-25 | 2018-11-29 | 国立大学法人京都大学 | 中間中胚葉細胞から腎前駆細胞への分化誘導方法、および多能性幹細胞から腎前駆細胞への分化誘導方法 |
| WO2019092939A1 (ja) | 2017-11-10 | 2019-05-16 | 株式会社リジェネシスサイエンス | 培養細胞の製造方法，脊髄損傷疾患の治療剤の製造方法 |
| WO2019131941A1 (ja) | 2017-12-28 | 2019-07-04 | 株式会社カネカ | 細胞凝集抑制剤 |
| US20210062159A1 (en) | 2017-12-28 | 2021-03-04 | Kaneka Corporation | Cell aggregation promoter |
| EP3733840A4 (en) | 2017-12-28 | 2021-11-24 | Kaneka Corporation | INHIBITOR OF PLURIPOTENT STEM CELL AGGREGATION |
| CA3096870A1 (en) | 2018-02-19 | 2019-08-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Cell aggregate, mixture of cell aggregates, and method for preparing same |
| JP7357369B2 (ja) | 2018-07-23 | 2023-10-06 | 国立大学法人京都大学 | 新規腎前駆細胞マーカーおよびそれを利用した腎前駆細胞の濃縮方法 |
| EP3841195A1 (en) | 2018-08-20 | 2021-06-30 | Propagenix Inc. | Epithelial cell spheroids |
| US20210292766A1 (en) | 2018-08-29 | 2021-09-23 | University Of Massachusetts | Inhibition of Protein Kinases to Treat Friedreich Ataxia |
| WO2020045642A1 (ja) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | 学校法人同志社 | 眼細胞を保存または培養するための組成物および方法 |
| CA3109705A1 (en) | 2018-10-02 | 2020-04-09 | The Doshisha | Method and vessel for preserving corneal endothelial cells |
| UY38427A (es) | 2018-10-26 | 2020-05-29 | Novartis Ag | Métodos y composiciones para terapia con células oculares |
| EP3900787A4 (en) | 2018-12-21 | 2022-02-23 | Kyoto University | CARTILAGE-LIKE TISSUE WITH LOCALIZED LUBRICINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND COMPOSITION COMPRISING IT FOR THE TREATMENT OF ARTICULAR CARTILAGE LESIONS |
| WO2020193802A1 (en) | 2019-03-28 | 2020-10-01 | Fundación De La Comunidad Valenciana Centro De Investigación Príncipe Felipe | Polymeric conjugates and uses thereof |
| WO2020203538A1 (ja) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | 株式会社カネカ | 多能性幹細胞を含む細胞集団及びその製造方法 |
| CN113811316A (zh) | 2019-05-15 | 2021-12-17 | 味之素株式会社 | 神经嵴细胞或角膜上皮细胞的纯化方法 |
| WO2021172554A1 (ja) | 2020-02-27 | 2021-09-02 | 京都府公立大学法人 | ヒト機能性角膜内皮細胞およびその応用 |
| CN115667504A (zh) | 2020-04-27 | 2023-01-31 | 诺华股份有限公司 | 用于眼细胞疗法的方法和组合物 |
| CN116802276A (zh) | 2021-01-08 | 2023-09-22 | 国立大学法人京都大学 | 用于扩增培养肾元祖细胞的培养基、扩增培养肾元祖细胞的方法以及肾脏类器官的制造方法 |
| EP4319876A1 (en) | 2021-04-07 | 2024-02-14 | Fujifilm Cellular Dynamics, Inc. | Dopaminergic precursor cells and methods of use |
| CA3216719A1 (en) | 2021-05-03 | 2022-11-10 | Astellas Institute For Regenerative Medicine | Methods of generating mature corneal endothelial cells |
| JPWO2022259721A1 (es) | 2021-06-10 | 2022-12-15 | ||
| JPWO2023017848A1 (es) | 2021-08-11 | 2023-02-16 | ||
| CN118159646A (zh) | 2021-09-13 | 2024-06-07 | 富士胶片细胞动力公司 | 产生定向心脏祖细胞的方法 |
| WO2023069949A1 (en) | 2021-10-18 | 2023-04-27 | Evia Life Sciences Inc. | Compositions and methods of use thereof for treating liver fibrosis |
| WO2023067394A2 (en) | 2021-10-22 | 2023-04-27 | Evia Life Sciences Inc. | Methods for making extracellular vesicles, and compositions and methods of use thereof |
| CA3238227A1 (en) | 2021-11-11 | 2023-05-19 | The Doshisha | Cryopreservation preparation for corneal endothelial cells and method for producing said cryopreservation preparation |
| JPWO2023090427A1 (es) | 2021-11-19 | 2023-05-25 | ||
| WO2023153464A1 (ja) | 2022-02-09 | 2023-08-17 | 住友ファーマ株式会社 | 多能性幹細胞から中脳底板領域の神経系細胞への分化における、培養液中の細胞の分化能を判定する方法 |
| US20240139256A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-05-02 | FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. | Methods for the production of cardiac fibroblasts |
Family Cites Families (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4642347A (en) * | 1985-05-21 | 1987-02-10 | American Home Products Corporation | 3(2-quinolinylalkoxy)phenols |
| IL89029A (en) * | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
| US4952567A (en) * | 1988-05-09 | 1990-08-28 | City Of Hope | Inhibition of lipogenesis |
| US6004979A (en) * | 1991-02-07 | 1999-12-21 | Hoechst Marion Roussel | Nitrogenous bicycles |
| ES2104862T3 (es) * | 1991-02-07 | 1997-10-16 | Roussel Uclaf | Derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion, sus productos intermedios obtenidos, su aplicacion como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| MX9200299A (es) * | 1991-02-07 | 1992-12-01 | Roussel Uclaf | Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| US5245036A (en) * | 1992-05-07 | 1993-09-14 | Dowelanco | Process for the preparation of 4-phenoxyquinoline compounds |
| US5972598A (en) * | 1992-09-17 | 1999-10-26 | Board Of Trustess Of The University Of Illinois | Methods for preventing multidrug resistance in cancer cells |
| EP1195372A1 (en) * | 1994-04-18 | 2002-04-10 | Mitsubishi Pharma Corporation | N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity |
| US5840695A (en) * | 1994-10-07 | 1998-11-24 | Heska Corporation | Ectoparasite saliva proteins and apparatus to collect such proteins |
| DE69531558T2 (de) | 1995-06-07 | 2004-03-18 | Pfizer Inc. | Heterocyclische kondensierte pyrimidin-derivate |
| GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
| US5906819A (en) * | 1995-11-20 | 1999-05-25 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Rho target protein Rho-kinase |
| DE19608653A1 (de) * | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
| AR007857A1 (es) | 1996-07-13 | 1999-11-24 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen. |
| WO1998006433A1 (fr) * | 1996-08-12 | 1998-02-19 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | MEDICAMENTS COMPRENANT UN INHIBITEUR DE LA Rho KINASE |
| AR012634A1 (es) * | 1997-05-02 | 2000-11-08 | Sugen Inc | Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion |
| US5885803A (en) * | 1997-06-19 | 1999-03-23 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Disease associated protein kinases |
| ZA986729B (en) * | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
| CA2214841A1 (en) | 1997-10-31 | 1999-04-30 | Lisa Mckerracher | Rho antagonists and their use to block inhibition of neurite outgrowth |
| UA72881C2 (uk) | 1997-11-11 | 2005-05-16 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні тієнопіридину, фармацевтична композиція з використанням таких сполук (варіанти), проміжна сполука |
| GB9800575D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB9800569D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| RS50087B (sr) | 1998-06-19 | 2009-01-22 | Pfizer Products Inc., | Pirolo (2,3-d) pirimidin jedinjenja |
| ES2372572T3 (es) | 1998-08-17 | 2012-01-23 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Agente para profilaxis y tratamiento de glaucoma. |
| MXPA01001893A (es) * | 1998-08-21 | 2002-04-24 | Parker Hughes Inst | Derivados de quinazolina. |
| US6184226B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-02-06 | Scios Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α |
| SE515247C2 (sv) | 1998-09-04 | 2001-07-02 | Alfa Laval Agri Ab | Djurbås med fösningsorgan |
| GB9828511D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US6080747A (en) * | 1999-03-05 | 2000-06-27 | Hughes Institute | JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders |
| DE19911510A1 (de) | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| WO2000057914A1 (fr) | 1999-03-25 | 2000-10-05 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Agents permettant d'abaisser la tension oculaire |
| KR100704704B1 (ko) | 1999-03-25 | 2007-04-09 | 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 | 간질성 폐렴·폐섬유증의 예방·치료약 |
| KR20010110793A (ko) | 1999-04-22 | 2001-12-13 | 가마쿠라 아키오 | 혈관협착증 예방 및 치료제 |
| CN100438910C (zh) | 1999-04-27 | 2008-12-03 | 田边三菱制药株式会社 | 肝脏疾病的预防治疗药 |
| GB9918035D0 (en) | 1999-07-30 | 1999-09-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU1212501A (en) | 1999-10-21 | 2001-04-30 | Merck & Co., Inc. | Gram-positive selective antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| JP2004509876A (ja) | 2000-09-20 | 2004-04-02 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | ４−アミノ−キナゾリン |
| AU9684601A (en) | 2000-10-12 | 2002-04-22 | Univ Rochester | Compositions that inhibit proliferation of cancer cells |
| WO2002053143A2 (en) | 2001-01-05 | 2002-07-11 | The Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Treatment of erectile dysfunction with rho-kinase inhibitors |
| JP4423043B2 (ja) * | 2002-01-23 | 2010-03-03 | バイエル ファーマセチカル コーポレーション | Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤 |
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