RU2528386C2 - Новые производные пиримидина - Google Patents

Новые производные пиримидина Download PDF

Info

Publication number
RU2528386C2
RU2528386C2 RU2012155712/04A RU2012155712A RU2528386C2 RU 2528386 C2 RU2528386 C2 RU 2528386C2 RU 2012155712/04 A RU2012155712/04 A RU 2012155712/04A RU 2012155712 A RU2012155712 A RU 2012155712A RU 2528386 C2 RU2528386 C2 RU 2528386C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
indol
alkyl
ylmethyl
diamine
methyl
Prior art date
Application number
RU2012155712/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012155712A (ru
Inventor
Марита Хегберг
Томми ЙОХАННСОН
Эмма ДАХЛЬСТЕДТ
Олоф СМИТТ
Original Assignee
Кемилиа Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP10163597A external-priority patent/EP2395001A1/en
Application filed by Кемилиа Аб filed Critical Кемилиа Аб
Publication of RU2012155712A publication Critical patent/RU2012155712A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2528386C2 publication Critical patent/RU2528386C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Abstract

Изобретение относится к производным пиримидина формулы I, где Z представляет собой атом углерода или атом азота; Y представляет собой атом углерода или атом азота, где один из Z и Y представляет собой атом азота; A, D и Е выбраны из атома углерода и атома азота; R1 представляет собой водород или метил, когда D представляет собой атом углерода; R2 представляет собой водород или аминогруппу; R3 представляет собой водород, метил, трифторметил или (С0-C1) алкиларил; R5 представляет собой водород или метил; L-R4 выбирают из:
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
и
Figure 00000162
R6 выбирают из водорода и метила; R7 выбирают из водорода, метила, (C1-C4)алкил-ОН и (СО)ОСН3, R7a и R7b независимо выбирают из водорода и метила; R8 выбирают из галогена, водорода, гидрокси, (СО)ОН, (СО)ОСН3, О(C1-C4) алкила, О(C1-С4)алкил(С6-С10)арила, O(C1-С4)алкила(С2-С9)гетероциклила, О(EtO)1-3(С1-С4)алкила и OCF3; и R11 выбирают из водорода, метила и О(С1-С4) алкила. Также изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения рака, содержащей соединения формулы I, применению соединений формулы I для получения лекарственного средства и фармацевтической композиции и способу лечения рака. Технический результат - соединения формулы I, предназначенные для лечения рака. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 3 табл., 109 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым производным пиридина формулы I, способам получения таких соединений, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и способам применения таких соединений при лечении заболеваний, включая рак.
Уровень техники
Рак является обширным и часто смертельным заболеванием. Поэтому проводящаяся в настоящее время разработка новых терапевтических средств для лечения рака является процессом, который имеет огромное значение. Большинство онкологических заболеваний представлено в виде солидных опухолей, таких как рак легких, рак груди и рак предстательной железы, тогда как другие представляют собой гематологические и лимфоидные злокачественные заболевания, такие как лейкозы и лимфомы.
В последнее десятилетие большое внимание уделялось лекарственным средствам, направленным на специфические молекулы-мишени. Молекулы, регулирующие пролиферацию и гибель клеток, такие как рецепторы факторов роста с тирозинкиназной активностью (Tyrosine Kinase Receptors - RTK), относятся к мишеням терапевтического способа лечения данного типа. В настоящее время в клинической практике используются два класса соединений, направленных на RTK: моноклональные антитела и ингибиторы тирозинкиназы. Первыми разрешенными к применению терапевтическими средствами направленного действия стали трастузумаб, моноклональное антитело против HER2 для лечения метастатического рака молочной железы, и иматиниб, ингибитор тирозинкиназы, мишенью которого является BCR-Abl при хроническом миелоидном лейкозе. Несмотря на хорошие результаты лечения, у многих пациентов, получавших такое лечение, развивалась резистентность к лекарственному средству, которая зачастую обусловлена активацией альтернативных путей метаболизма RTK. В настоящее время общая идея заключается в том, что молекулы, интерферирующие с множеством RTK, могли бы быть более эффективными, чем лекарственные средства, направленные на единственную мишень. На сегодняшний день в распоряжении имеется несколько разрешенных к применению лекарственных средств, таких как сорафениб и сунитиниб, мишенью которых, по-видимому, является множество путей метаболизма и которые могут служить представителями такого нового поколения противораковых лекарственных средств (см., например, Gossage and Eisen, Targeting multiple kinase pathways: a change in paradigm. Clin Cancer Res (2010) vol. 16(7) pp.1973-8).
Другим примером важной мишени химиотерапии рака является тубулин. Лекарственные средства направленного действия при таком терапевтическом лечении прерывают разделение хромосом, опосредуемое микротрубчатыми веретенами, останавливают деление опухолевых клеток в митозе и впоследствии индуцируют апоптоз. Существующие препараты нацелены на микротрубочки посредством двух основных механизмов, например, молекулы класса таксана (которые стабилизируют тубулины) и некоторые растительные алкалоиды барвинка (дестабилизаторы). Активность, эффективность и широкое клиническое применение этих средств природного происхождения для лечения различных видов рака, например, рака молочной железы, рака яичника, рака предстательной железы, рака легких, лейкозов и лимфом, свидетельствуют о важности тубулина и его роли в развитии рака. Для изыскания новых более эффективных противораковых лекарственных средств постоянно выделяют или синтезируют новые производные и аналоги этих растительных соединений. Примеры новых ингибиторов полимеризации тубулина приводятся в WO 2009/070645 и заявке на патент США 2010/0279410.
В клинике химиотерапия рака используется для лечения или облегчения этой болезни. В большинстве случаев такое терапевтическое лечение предоставляется в виде комбинированной химиотерапии, т.е. когда для оптимизации воздействия на раковые клетки и сведения к минимуму побочных эффектов совместно используют два или более лекарственных средств с различными механизмами действия. Результаты, получаемые с помощью химиотерапии, зависят от типа опухоли. Некоторые опухоли очень чувствительны, и лечение с высокой вероятностью приводит к положительным результатам лечения, включая излечение от этой болезни. Примерами опухолей этого типа являются острые лейкозы, злокачественные лимфомы, рак яичек, хориокарциномы и опухоль Вильмса. Другие типы химиотерапии рака могут привести к эффективному временному облегчению течения заболевания и более продолжительному периоду выживания. Примерами таких опухолей являются рак молочной железы, колоректальный рак, рак яичников, мелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря, множественная миелома и хронические лейкозы лимфатического и миелоидного типа. Опухоли первичной лекарственной резистентности, которые слабо реагируют на классическую химиотерапию, включают злокачественную глиому, меланому, рак предстательной железы, саркомы и опухоли желудочно-кишечного тракта, за исключением колоректального рака (см., например, DeVita, Hellman, and Rosenberg: Cancer: Principles & Practice of Oncology, Eighth Edition 978-0-7817-7207-5).
Некоторые производные пиридина и их возможное применение для лечения рака раскрываются, например, в WO 2003/030909, WO 2003/063794, WO 2004/056807, WO 2004/056786, US 2004/220177, WO 2005/013996, WO 2006/133426, WO 2007/085833, WO 2008/128231 и WO 2009/063240.
Таким образом, в данной области техники существует потребность в лекарственных средствах направленного действия, которые действуют особым образом, являясь селективными при уничтожении субпопуляций клеток, вовлеченных в выживание и развитие опухоли. Настоящее изобретение предоставляет новые производные пиридина, обладающие неожиданно эффективной и селективной антипролиферативной активностью. Следовательно, эти новые соединения применимы для лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак.
Описание изобретения
В настоящем изобретении предложены соединения формулы I или их фармацевтически приемлемый сложный эфир, амид, сольват или
Figure 00000001
где
Z представляет собой атом углерода или атом азота;
Y представляет собой атом углерода или атом азота; где один из Z и Y представляет собой атом азота;
A, D и Е выбраны из атома углерода и атома азота, где А представляет собой атом азота и D и Е представляют собой атом углерода; или А и D представляют собой атом азота и Е представляет собой атом углерода; или А и Е представляют собой атомы азота и D представляет собой атом углерода; или Е представляет собой атом азота и А и D представляют собой атомы углерода;
L представляет собой связь или (C1-C2)алкил;
R1 представляет собой водород или метил, когда D представляет собой атом углерода;
R2 представляет собой водород или аминогруппу, когда Y или Z представляет собой атом углерода;
R3 представляет собой водород, (C1-С3)алкил, аминогруппу, трифторметил или (C0-C1)алкиларил;
R4 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями; и
R5 представляет собой водород или метил.
В первом аспекте изобретения предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, амид, сольват или соль,
Figure 00000001
где
Z представляет собой атом углерода или атом азота;
Y представляет собой атом углерода или атом азота; где один из Z и Y представляет собой атом азота;
A, D и Е выбраны из атома углерода и атома азота, где А представляет собой атом азота и D и Е представляют собой атом углерода; или А и D представляют собой атом азота и Е представляет собой атом углерода; или А и Е представляют собой атом азота и D представляет собой атом углерода; или Е представляет собой атом азота и А и D представляют собой атом углерода;
L представляет собой связь или (C1-C2)алкил;
R1 представляет собой водород или метил, когда D представляет собой атом углерода;
R2 представляет собой водород или аминогруппу, когда Y или Z представляет собой атом углерода;
R3 представляет собой водород, (C1-С3)алкил, аминогруппу, трифторметил или (C0-C1)алкиларил;
R4 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями; и
R5 представляет собой водород или метил;
при условии, что исключено соединение N2,N4-бис(1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин.
В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где Z, D и Е представляют собой атом углерода; и Y и А представляют собой атом азота. Это иллюстрируется формулой Ia, где R1, R2, R3, R4, R5 и L такие, как определено для формулы I выше:
Figure 00000002
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где Z и Е представляют собой атом углерода; и Y, D и А представляют собой атом азота. Это иллюстрируется формулой Ib, где R2, R3, R4, R5 и L такие, как определено для формулы I выше:
Figure 00000003
В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где Z и D представляют собой атом углерода; и Y, Е и А представляют собой атом азота. Это иллюстрируется формулой Ic, где R1, R2, R3, R4, R5 и L такие, как определено для формулы I выше:
Figure 00000004
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где Z, А и D представляют собой атом углерода; и Y и Е представляют собой атом азота. Это иллюстрируется формулой Id, где R1, R2, R3, R4, R5 и L такие, как определено для формулы I выше:
Figure 00000005
В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где Y, D и Е представляют собой атом углерода; и Z и А представляют собой атом азота. Это иллюстрируется формулой Ie, где R1, R2, R3, R4, R5 и L такие, как определено для формулы I выше:
Figure 00000006
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где Y и Е представляют собой атом углерода; и Z, D и А представляют собой атом азота. Это иллюстрируется формулой If, где R, R, R4, R5 и L такие, как определено для формулы I выше:
Figure 00000007
В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где Y и D представляют собой атом углерода; и Z, Е и А представляют собой атом азота. Это иллюстрируется формулой Ig, где R1, R2, R3, R4, R5 и L такие, как определено для формулы I выше:
Figure 00000008
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где Y, А и D представляют собой атом углерода; и Z и Е представляют собой атом азота. Это иллюстрируется формулой Ih, где R1, R2, R3, R4, R5 и L такие, как определено для формулы I выше:
Figure 00000009
В другом аспекте изобретения R4 представляет собой гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями. Такие заместители включают, но не ограничиваются перечисленным, галоген, гидроксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклил, (C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил(СО)О(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил(СО)NH2, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-О(С6-С10)арил, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил-O(СО)(С6-С10)арил, (C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил(CN), (C1-C4)алкил(С6-С10)арил, (СО)ОН, (СО)О(C1-C4)алкил, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)алкил, (СО)(C1-C4)алкил, (С6-С10)арил, (С6-С10)арил-галоген, (С6-С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-O(C1-C4)алкил, (C1-C9)гетероарил, (C1-С9)гетероарил-галоген, (C1-C9)гетероарил-ОН, (С1-С9)гетероарил-O(C1-C4)алкил, (С2-С9)гетероциклил, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил, (C2-C9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН, О(EtO)1-3Н, О(EtO)1-3(C1-C4)алкил, О(С6-С10)арил, О(СО)(C1-C4)алкил, О(СО)(С6-С10)арил, OSO2OH, NH(C1-C4)алкил, N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], NH(СО)(C1-C4)алкил, NH(CO)(С6-С10)арил и CF3.
В еще одном аспекте изобретения R4 представляет собой гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями. Такие заместители включают, но не ограничиваются перечисленным, галоген, гидроксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклил, (C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил(СО)О(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил(СО)NH2, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил-O(С6-С10)арил, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-O(СО)(С6-С10)арил, (C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(CO)(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(CO)(С6-С10)арил, (C1-C4)алкил(CN), (C1-C4)алкил(С6-С10)арил, (CO)OH, (CO)О(C1-C4)алкил, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)алкил, (CO)NH(C1-C4)алкил(СО)ОН, (СО)(C1-C4)алкил, (СО)(C1-C4)алкил(С6-С10)арил, (СО)(C1-C4)алкил(C1-C9)гетероарил, (СО)(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклил, (СО)(C2-C9)гетероциклил, (СО)(С6-С10)арил, (СО)(C1-С9)гетероарил, (С6-С10)арил, (С6-С10)арил-галоген, (С6-С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-NH2, (С6-С10)арил-O(C1-C4)алкил, (C1-C9)гетероарил, (С1-С9)гетероарил-галоген, (C1-C9)гетероарил-ОН, (C1-С9)гетероарил-NH2, (C1-C9)гетероарил(C1-C4)алкил, (C1-C9)гетероарил-O(C1-C4)алкил, (С2-С9)гетероциклил, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил, (C2-C9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-NH2, О(C1-C4)алкил, О(C1-C4)алкил(С6-С10)арил, О(C1-C4)алкил(С6-С10)гетероарил, O(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклил, О(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил, О(C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН, О(EtO)1-3Н, О(EtO)1-3(C1-C4)алкил, О(С6-С10)арил, О(СО)(C1-C4)алкил, О(СО)(C1-C4)алкил-NH2, О(СО)(С6-С10)арил, OSO2(C1-C4)алкил, OSO2OH, NH(C1-C4)алкил, N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], NH(СО)(C1-C4)алкил, NH(СО)(C1-C4)алкил-NH2, NH(СО)(С6-С10) арил, NHSO2(C1-C4)алкил, SO2NH2 и CF3.
В другом аспекте изобретения R4 представляет собой гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклила, (C1-С4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил(СО)О(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH2, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4)алкила, (C1-С4)алкил(СО)NH(С1-С4)алкил(СО)ОН, (С1-С4)алкил-ОН, (С1-С4)алкил-O(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкил-O(С6-С10)арила, (С1-С4)алкил-O(СО)(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкил-O(СО)(С1-С4)алкил-NH2, (С1-С4)алкил-O(СО)(С6-С10)арила, (С1-С4)алкил-NH2, (С1-С4)алкил-NH(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(С1-С4)алкил], (С1-С4)алкил-NH(СО)(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкил-NH(СО)(С1-С4)алкил-NH2, (С1-С4)алкил-NH(CO)(С6-С10)арила, (С1-С4)алкил(CN), (С1-С4)алкил(С1-С4)арила, (СО)ОН, (СО)О(С1-С4)алкила, (CO)NH2, (CO)NH(С1-С4)алкила, (СО)NH(С1-С4)алкил(СО)ОН, (СО)(С1-С4)алкила, (СО)(С1-С4)алкил(С6-С10)арила, (СО)(С1-С4)алкил(C1-С9)гетероарила, (СО)(С1-С4)алкил(С2-С9)гетероциклила, (СО)(С2-С9)гетероциклила, (СО)(С6-С10)арила, (СО)(C1-C9)гетероарила, (С6-С10)арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6-С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-NH2, (С6-С10)арил-O(С1-С4)алкила, (C1-C9)гетероарила, (С1-С9)гетероарил-галогена, (C1-С9)гетероарил-ОН, (C1-С9)гетероарил-NH2, (C1-С9)гетероарил(С1-С4)алкила, (C1-C9)гетероарил-O(С1-С4)алкила, (С2-С9)гетероциклила, (C2-C9)гетероциклил(С1-С4)алкила, (С2-С9)гетероциклил(С1-С4)алкил-ОН, (С2-С9)гетероциклил(С1-С4)алкил-NH2, О(С1-С4)алкила, О(С1-С4)алкил(С6-С10)арила, О(С1-С4)алкил(С6-С10)гетероарила, О(С1-С4)алкил(С2-С9)гетероциклила, О(С1-С4)алкил(С2-С9)гетероциклил(С1-С4)алкила, О(С1-С4)алкил(С2-С9)гетероциклил(С1-С4)алкил-ОН, O(EtO)1-3H, О(EtO)1-3(С1-С4)алкила, О(С6-С10)арила, О(СО)(С1-С4)алкила, О(СО)(С1-С4)алкил-NH2, О(СО)(С6-С10)арила, OCF3, OSO2(С1-С4)алкила, OSO2OH, NH(С1-С4)алкила, N[(С1-С4)алкил][(С1-С4)алкил], NH(CO)(С1-С4)алкила, NH(СО)(С1-С4)алкил-NH2, NH(CO)(С6-С10)арила, NHSO2(С1-С4)алкила, SO2NH2 и CF3.
В еще одном аспекте изобретения R4 представляет собой гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксигруппы, метила и метоксигруппы.
В другом аспекте изобретения L представляет собой связь.
В еще одном аспекте изобретения L представляет собой C1-алкил (метилен).
В другом аспекте изобретения L представляет собой С2-алкил (этилен).
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где L-R4 выбран из:
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
и
Figure 00000027
где R6 выбран из водорода и (C1-C4) алкила;
R7 выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил(СО)О(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(CO)NH2, (C1-C4)алкил(CO)NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(СО)(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(CN), (C1-C4)алкил(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклила, (СО)ОН, (CO)O(C1-C4)алкила, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)алкила, (СО)(C1-C4)алкила, (С6-С10)арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6-С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-O(C1-C4)алкила, (C1-С9)гетероарила, (C1-C9)гетероарил-галогена, (C1-C9)гетероарил-ОН, (С1-С9)гетероарил-O(C1-C4)алкила, (C2-C9)гетероциклила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкила и (C2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН;
R8 выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксигруппы, аминогруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклила, (C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-NH(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-NH(СО)(С6-С10)арила, (СО)(C1-C4)алкила, (СО)ОН, (СО)О(C1-C4)алкила, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)алкила, O(C1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С6-С10)арила, О(C1-C4)алкил (C1-C9)гетероарила, О(C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклила, О(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН, О(EtO)1-3Н, О(EtO)1-3(C1-C4)алкила, О(С6-С10)арила, OCF3, О(СО)(C1-C4)алкила, О(СО)(С6-С10)арила, OSO2OH, NH(C1-C4)алкила, N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], NH(СО)(C1-C4)алкила, NH(СО)(С6-С10)арила, CF3, (С6-С10)арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6-С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-O(C1-C4)алкила, (C1-С9)гетероарила, (C1-C9)гетероарил-галогена, (С1-С9)гетероарил-ОН, (C1-C9)гетероарил-O(C1-C4)алкила, (C2-C9)гетероциклила, (C2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкила и (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН;
R9 выбран из водорода, галогена, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1-C4)алкила, (СО)ОН, (СО)О(C1-C4)алкила, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)алкила и (С6-С10)арила;
R10 выбран из водорода, галогена, гидроксигруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1-C4) алкила и О(C1-C4) алкила; и
R11 выбран из водорода, гидроксигруппы, (C1-C4)алкила и O(C1-C4)алкила.
В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где L-R4 выбран из:
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000026
и
Figure 00000027
где R6 выбран из водорода и (C1-C4) алкила;
R7 выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил(СО)О(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(CO)NH2, (C1-C4)алкил(CO)NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(СО)(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(CN), (C1-C4)алкил(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклила, (СО)ОН, (CO)O(C1-C4)алкила, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)алкила, (СО)(C1-C4)алкила, (С6-С10)арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6-С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-O(C1-C4)алкила, (C1-С9)гетероарила, (C1-C9)гетероарил-галогена, (C1-C9)гетероарил-ОН, (С1-С9)гетероарил-O(C1-C4)алкила, (C2-C9)гетероциклила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкила и (C2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН;
R8 выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксигруппы, аминогруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклила, (C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-NH(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-NH(СО)(С6-С10)арила, (СО)(C1-C4)алкила, (СО)ОН, (СО)О(C1-C4)алкила, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)алкила, O(C1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С6-С10)арила, О(C1-C4)алкил(C1-C9)гетероарила, О(C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклила, О(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН, О(EtO)1-3Н, О(EtO)1-3(C1-C4)алкила, О(С6-С10)арила, OCF3, О(СО)(C1-C4)алкила, О(СО)(С6-С10)арила, OSO2OH, NH(C1-C4)алкила, N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], NH(СО)(C1-C4)алкила, NH(СО)(С6-С10)арила, CF3, (С6-С10)арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6-С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-O(C1-C4)алкила, (C1-С9)гетероарила, (C1-C9)гетероарил-галогена, (С1-С9)гетероарил-ОН, (C1-C9)гетероарил-O(C1-C4)алкила, (C2-C9)гетероциклила, (C2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкила и (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН;
R9 выбран из водорода, галогена, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1-C4)алкила, (СО)ОН, (СО)О(C1-C4)алкила, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)алкила и (С6-С10)арила;
R10 выбран из водорода, галогена, гидроксигруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1-C4)алкила и О(C1-C4)алкила; и
R11 выбран из водорода, гидроксигруппы, (C1-C4)алкила и О(C1-C4)алкила.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где L-R4 выбран из:
Figure 00000010
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
и
Figure 00000025
где
R6 представляет собой водород;
R7 выбран из водорода и (C1-C4)алкила, предпочтительно представляет собой метил;
R8, R9 и R10 представляют собой водород; и
R11 выбран из водорода, гидроксигруппы, (C1-C4)алкила, предпочтительно метила, и О(C1-C4)алкила, предпочтительно метоксигруппы.
В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где L-R4 выбран из:
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000026
Figure 00000027
где R6 выбран из водорода и (C1-C4)алкила;
R выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил(СО)О(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH2, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(СО)(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(CN), (C1-C4)алкил(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклила, (СО)ОН, (CO)O(C1-C4)алкила, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)алкила, (СО)(C1-C4)алкила, (С6-С10)арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6-С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-O(C1-C4)алкила, (C1-С9)гетероарила, (C1-С9)гетероарил-галогена, (C1-C9)гетероарил-ОН, (C1-C9)гетероарил-O(C1-C4)алкила, (С2-С9)гетероциклила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкила и (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН;
R7a и R7b независимо выбраны из водорода и (C1-C4)алкила, предпочтительно представляют собой метил;
R8 выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксигруппы, аминогруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклила, (C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-NH(СО)(С6-С10)арила, (СО)(C1-C4)алкила, (СО)ОН, (СО)О(C1-C4)алкила, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)алкила, O(C1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С6-С10)арила, О(C1-C4)алкил(C1-C9)гетероарила, О(C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклила, О(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН, О(EtO)1-3Н, О(EtO)1-3(C1-C4)алкила, O(С6-С10)арила, OCF3, О(СО)(C1-C4)алкила, О(СО)(С6-С10)арила, OSO2OH, NH(C1-C4)алкила, N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], NH(СО)(C1-C4)алкила, NH(СО)(С6-С10)арила, CF3, (С6-С10)арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6-С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-O(C1-C4)алкила, (C1-С9)гетероарила, (C1-C9)гетероарил-галогена, (C1-С9)гетероарил-ОН, (С1-С9)гетероарил-O(C1-C4)алкила, (С2-С9)гетероциклила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкила и (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН;
R9 выбран из водорода, галогена, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1-C4)алкила, (СО)ОН, (СО)О(C1-C4)алкила, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4) алкила и (С6-С10)арила; и
R11 выбран из водорода, гидроксигруппы, (C1-C4)алкила и O(C1-C4)алкила.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где L-R4 представляет собой
Figure 00000031
где
R6 и R8 представляют собой водород;
R7a и R7b независимо выбраны из водорода и (C1-C4)алкила, предпочтительно представляют собой метил.
В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где R5 представляет собой водород.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где R5 представляет собой метил.
В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где R2 представляет собой аминогруппу.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где R2 представляет собой водород.
В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где R2 представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, метил, трифторметил или бензил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Z, D и Е представляют собой атом углерода;
Y и А представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C1-С2)алкил;
R1 представляет собой водород или метил;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила, бензимидазолила и индолинонила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклила, (C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил(СО)О(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH2, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-O(СО)(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(СО)(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил(CN), (C1-C4)алкил(С6-С10)арила, (СО)ОН, (СО)О(C1-C4)алкила, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)алкила, (СО)NH(C1-C4)алкил(СО)ОН, (СО)(C1-C4)алкила, (СО)(C1-C4)алкил(С6-С10)арила, (СО)(C1-C4)алкил(C1-C9)гетероарила, (СО)(C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклила, (СО)(С2-С9)гетероциклила, (СО)(С6-С10)арила, (СО)(C1-C9)гетероарила, (С6-С10)арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6-С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-NH2, (С6-С10)арил-O(C1-C4)алкила, (C1-C9)гетероарила, (C1-С9)гетероарил-галогена, (C1-C9)гетероарил-ОН, (С1-С9)гетероарил-NH2, (C1-C9)гетероарил(C1-C4)алкила, (C1-C9)гетероарил-O(C1-C4)алкила, (C2-C9)гетероциклила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкила, (C2-C9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-NH2, О(C1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С6-С10)арила, О(C1-C4)алкил(С6-С10)гетероарила, O(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклила, О(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН, O(EtO)1-3H, О(EtO)1-3(C1-C4)алкила, О(С6-С10)арила, О(СО)(C1-C4)алкила, О(СО)(C1-C4)алкил-NH2, О(СО)(С6-С10)арила, OCF3, OSO2(C1-C4)алкила, OSO2OH, NH(C1-C4)алкила, N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], NH(CO)(C1-C4)алкила, NH(CO)(C1-C4)алкил-NH2, NH(CO)(С6-С10)арила, NHSO2(C1-C4)алкила, SO2NH2 и CF3; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Z и Е представляют собой атом углерода;
Y, D, и А представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C1-C2)алкил;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила, бензимидазолила и индолинонила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклила, (C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил(СО)О(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH2, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-O(СО)(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(СО)(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил(CN), (C1-C4)алкил(С6-С10)арила, (СО)ОН, (СО)О(C1-C4)алкила, (СО)NH2, (СО)NH(C1-C4)алкила, (СО)NH(C1-C4)алкил(СО)ОН, (СО)(C1-C4)алкила, (СО)(C1-C4)алкил(С6-С10)арила, (СО)(C1-C4)алкил(C1-C9)гетероарила, (СО)(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклила, (СО)(С2-С9)гетероциклила, (СО)(С6-С10)арила, (СО)(C1-C9)гетероарила, (С6-С10)арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6-С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-NH2, (С6-С10)арил-O(C1-C4)алкила, (C1-С9)гетероарила, (C1-С9)гетероарил-галогена, (C1-C9)гетероарил-ОН, (С1-С9)гетероарил-NH2, (C1-C9)гетероарил(C1-C4)алкила, (C1-C9)гетероарил-O(C1-C4)алкила, (С2-С9)гетероциклила, (C2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-NH2, О(C1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С6-С10)арила, О(C1-C4)алкил(С6-С10)гетероарила, О(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклила, О(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН, O(EtO)1-3H, О(EtO)1-3(C1-C4)алкила, О(С6-С10)арила, O(CO)(C1-C4)алкила, О(СО)(C1-C4)алкил-NH2, О(СО)(С6-С10)арила, OCF3, OSO2(C1-C4)алкила, OSO2OH, NH(C1-C4)алкила, N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], NH(CO)(C1-C4)алкила, NH(CO)(C1-C4)алкил-NH2, NH(CO)(С6-С10)арила, NHSO2(C1-C4)алкила, SO2NH2 и CF3; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Z и D представляют собой атом углерода;
Y, Е и А представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C1-C2)алкил;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила, бензимидазолила и индолинонила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклила, (C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил(СО)О(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH2, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-O(СО)(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(C1-С4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-NH(CO)(C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(СО)(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил(CN), (C1-C4)алкил(С6-С10)арила, (СО)ОН, (СО)О(C1-C4)алкила, (CO)NH2, (СО)NH(C1-C4)алкила, (СО)NH(C1-C4)алкил(СО)ОН, (СО)(C1-C4)алкила, (СО)(C1-C4)алкил(С6-С10)арила, (СО)(C1-C4)алкил(C1-С9)гетероарила, (СО)(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклила, (СО)(С2-С9)гетероциклила, (СО)(С6-С10)арила, (СО)(C1-C9)гетероарила, (С6-С10)арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6-С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-NH2, (С6-С10)арил-O(C1-C4)алкила, (C1-C9)гетероарила, (С1-С9)гетероарил-галогена, (C1-C9)гетероарил-ОН, (C1-C9)гетероарил-NH2, (C1-C9)гетероарил(C1-C4)алкила, (C1-С9)гетероарил-O(C1-C4)алкила, (С2-С9)гетероциклила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-NH2, О(C1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С6-С10)арила, О(C1-C4)алкил(С6-С10)гетероарила, О(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклила, О(C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклил(C1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН, O(EtO)1-3H, О(EtO)1-3(C1-C4)алкила, О(С6-С10)арила, О(СО)(C1-C4)алкила, О(СО)(C1-C4)алкил-NH2, О(СО)(С6-С10)арила, OCF3, OSO2(C1-C4)алкила, OSO2OH, NH(C1-C4)алкила, N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], NH(CO)(C1-C4)алкила, NH(СО)(C1-C4)алкил-NH2, NH(CO)(С6-С10)арила, NHSO2(C1-C4)алкила, SO2NH2 и CF3; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где Z, А и D представляют собой атом углерода;
Y и Е представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C1-C2)алкил;
R1 представляет собой водород или метил;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила, бензимидазолила и индолинонила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклила, (C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил(СО)О(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH2, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-O(СО)(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(C1-С4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-NH(CO)(C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(СО)(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил(CN), (C1-C4)алкил(С6-С10)арила, (СО)ОН, (СО)О(C1-C4)алкила, (CO)NH2, (СО)NH(C1-C4)алкила, (СО)NH(C1-C4)алкил(СО)ОН, (СО)(C1-C4)алкила, (СО)(C1-C4)алкил(С6-С10)арила, (СО)(C1-C4)алкил(C1-С9)гетероарила, (СО)(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклила, (СО)(С2-С9)гетероциклила, (СО)(С6-С10)арила, (СО)(C1-C9)гетероарила, (С6-С10)арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6-С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-NH2, (С6-С10)арил-O(C1-C4)алкила, (C1-C9)гетероарила, (С1-С9)гетероарил-галогена, (C1-C9)гетероарил-ОН, (C1-C9)гетероарил-NH2, (C1-C9)гетероарил(C1-C4)алкила, (C1-С9)гетероарил-O(C1-C4)алкила, (С2-С9)гетероциклила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-NH2, О(C1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С6-С10)арила, О(C1-C4)алкил(С6-С10)гетероарила, О(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклила, О(C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклил(C1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН, O(EtO)1-3H, О(EtO)1-3(C1-C4)алкила, О(С6-С10)арила, О(СО)(C1-C4)алкила, О(СО)(C1-C4)алкил-NH2, О(СО)(С6-С10)арила, OCF3, OSO2(C1-C4)алкила, OSO2OH, NH(C1-C4)алкила, N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], NH(CO)(C1-C4)алкила, NH(СО)(C1-C4)алкил-NH2, NH(CO)(С6-С10)арила, NHSO2(C1-C4)алкила, SO2NH2 и CF3; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Y, D и Е представляют собой атом углерода;
Z и А представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C1-C2)алкил;
R1 представляет собой водород или метил;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила, бензимидазолила и индолинонила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклила, (C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил(СО)О(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH2, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-O(СО)(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(C1-С4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-NH(CO)(C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(СО)(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил(CN), (C1-C4)алкил(С6-С10)арила, (СО)ОН, (СО)О(C1-C4)алкила, (CO)NH2, (СО)NH(C1-C4)алкила, (СО)NH(C1-C4)алкил(СО)ОН, (СО)(C1-C4)алкила, (СО)(C1-C4)алкил(С6-С10)арила, (СО)(C1-C4)алкил(C1-С9)гетероарила, (СО)(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклила, (СО)(С2-С9)гетероциклила, (СО)(С6-С10)арила, (СО)(C1-C9)гетероарила, (С6-С10)арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6-С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-NH2, (С6-С10)арил-O(C1-C4)алкила, (C1-C9)гетероарила, (С1-С9)гетероарил-галогена, (C1-C9)гетероарил-ОН, (C1-C9)гетероарил-NH2, (C1-C9)гетероарил(C1-C4)алкила, (C1-С9)гетероарил-O(C1-C4)алкила, (С2-С9)гетероциклила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-NH2, О(C1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С6-С10)арила, О(C1-C4)алкил(С6-С10)гетероарила, О(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклила, О(C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклил(C1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН, O(EtO)1-3H, О(EtO)1-3(C1-C4)алкила, О(С6-С10)арила, О(СО)(C1-C4)алкила, О(СО)(C1-C4)алкил-NH2, О(СО)(С6-С10)арила, OCF3, OSO2(C1-C4)алкила, OSO2OH, NH(C1-C4)алкила, N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], NH(CO)(C1-C4)алкила, NH(СО)(C1-C4)алкил-NH2, NH(CO)(С6-С10)арила, NHSO2(C1-C4)алкила, SO2NH2 и CF3; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Y и Е представляют собой атом углерода;
Z, D и А представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C1-C2)алкил;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила, бензимидазолила и индолинонила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклила, (C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил(СО)О(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH2, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-O(СО)(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(C1-С4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-NH(CO)(C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(СО)(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил(CN), (C1-C4)алкил(С6-С10)арила, (СО)ОН, (СО)О(C1-C4)алкила, (CO)NH2, (СО)NH(C1-C4)алкила, (СО)NH(C1-C4)алкил(СО)ОН, (СО)(C1-C4)алкила, (СО)(C1-C4)алкил(С6-С10)арила, (СО)(C1-C4)алкил(C1-С9)гетероарила, (СО)(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклила, (СО)(С2-С9)гетероциклила, (СО)(С6-С10)арила, (СО)(C1-C9)гетероарила, (С6-С10)арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6-С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-NH2, (С6-С10)арил-O(C1-C4)алкила, (C1-C9)гетероарила, (С1-С9)гетероарил-галогена, (C1-C9)гетероарил-ОН, (C1-C9)гетероарил-NH2, (C1-C9)гетероарил(C1-C4)алкила, (C1-С9)гетероарил-O(C1-C4)алкила, (С2-С9)гетероциклила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-NH2, О(C1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С6-С10)арила, О(C1-C4)алкил(С6-С10)гетероарила, О(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклила, О(C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклил(C1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН, O(EtO)1-3H, О(EtO)1-3(C1-C4)алкила, О(С6-С10)арила, О(СО)(C1-C4)алкила, О(СО)(C1-C4)алкил-NH2, О(СО)(С6-С10)арила, OCF3, OSO2(C1-C4)алкила, OSO2OH, NH(C1-C4)алкила, N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], NH(CO)(C1-C4)алкила, NH(СО)(C1-C4)алкил-NH2, NH(CO)(С6-С10)арила, NHSO2(C1-C4)алкила, SO2NH2 и CF3; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Y и D представляют собой атом углерода;
Z, Е и А представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C1-C2)алкил;
R представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
R представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила, бензимидазолила и индолинонила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклила, (C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил(СО)О(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH2, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-O(СО)(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(C1-С4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-NH(CO)(C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(СО)(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил(CN), (C1-C4)алкил(С6-С10)арила, (СО)ОН, (СО)О(C1-C4)алкила, (CO)NH2, (СО)NH(C1-C4)алкила, (СО)NH(C1-C4)алкил(СО)ОН, (СО)(C1-C4)алкила, (СО)(C1-C4)алкил(С6-С10)арила, (СО)(C1-C4)алкил(C1-С9)гетероарила, (СО)(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклила, (СО)(С2-С9)гетероциклила, (СО)(С6-С10)арила, (СО)(C1-C9)гетероарила, (С6-С10)арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6-С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-NH2, (С6-С10)арил-O(C1-C4)алкила, (C1-C9)гетероарила, (С1-С9)гетероарил-галогена, (C1-C9)гетероарил-ОН, (C1-C9)гетероарил-NH2, (C1-C9)гетероарил(C1-C4)алкила, (C1-С9)гетероарил-O(C1-C4)алкила, (С2-С9)гетероциклила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-NH2, О(C1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С6-С10)арила, О(C1-C4)алкил(С6-С10)гетероарила, О(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклила, О(C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклил(C1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН, O(EtO)1-3H, О(EtO)1-3(C1-C4)алкила, О(С6-С10)арила, О(СО)(C1-C4)алкила, О(СО)(C1-C4)алкил-NH2, О(СО)(С6-С10)арила, OCF3, OSO2(C1-C4)алкила, OSO2OH, NH(C1-C4)алкила, N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], NH(CO)(C1-C4)алкила, NH(СО)(C1-C4)алкил-NH2, NH(CO)(С6-С10)арила, NHSO2(C1-C4)алкила, SO2NH2 и CF3; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Y, А и D представляют собой атом углерода;
Z и Е представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C1-C2)алкил;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила, бензимидазолила и индолинонила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклила, (C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил(СО)О(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH2, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-O(СО)(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(C1-С4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-NH(CO)(C1-C4)алкил-NH2, (C1-C4)алкил-NH(СО)(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил(CN), (C1-C4)алкил(С6-С10)арила, (СО)ОН, (СО)О(C1-C4)алкила, (CO)NH2, (СО)NH(C1-C4)алкила, (СО)NH(C1-C4)алкил(СО)ОН, (СО)(C1-C4)алкила, (СО)(C1-C4)алкил(С6-С10)арила, (СО)(C1-C4)алкил(C1-С9)гетероарила, (СО)(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклила, (СО)(С2-С9)гетероциклила, (СО)(С6-С10)арила, (СО)(C1-C9)гетероарила, (С6-С10)арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6-С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-NH2, (С6-С10)арил-O(C1-C4)алкила, (C1-C9)гетероарила, (С1-С9)гетероарил-галогена, (C1-C9)гетероарил-ОН, (C1-C9)гетероарил-NH2, (C1-C9)гетероарил(C1-C4)алкила, (C1-С9)гетероарил-O(C1-C4)алкила, (С2-С9)гетероциклила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН, (С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-NH2, О(C1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С6-С10)арила, О(C1-C4)алкил(С6-С10)гетероарила, О(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклила, О(C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклил(C1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклил(C1-C4)алкил-ОН, O(EtO)1-3H, О(EtO)1-3(C1-C4)алкила, О(С6-С10)арила, О(СО)(C1-C4)алкила, О(СО)(C1-C4)алкил-NH2, О(СО)(С6-С10)арила, OCF3, OSO2(C1-C4)алкила, OSO2OH, NH(C1-C4)алкила, N[(C1-C4)алкил][(C1-C4)алкил], NH(CO)(C1-C4)алкила, NH(СО)(C1-C4)алкил-NH2, NH(CO)(С6-С10)арила, NHSO2(C1-C4)алкила, SO2NH2 и CF3; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Z, D и Е представляют собой атом углерода;
Y и А представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C1-C2)алкил;
R1 представляет собой водород или метил;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила и бензимидазолила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, метила и метоксигруппы; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение
формулы I, где
Z и Е представляют собой атом углерода;
Y, D и А представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C1-C2)алкил;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила и бензимидазолила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, метила и метоксигруппы; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Z и D представляют собой атом углерода;
Y, Е и А представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C1-C2)алкил;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила и бензимидазолила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, метила и метоксигруппы; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где Z, А и D представляют собой атом углерода;
Y и Е представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C1-C2)алкил;
R1 представляет собой водород или метил;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила и бензимидазолила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, метила и метоксигруппы; и
R представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Y, D и Е представляют собой атом углерода;
Z и А представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C1-C2)алкил;
R1 представляет собой водород или метил;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила и бензимидазолила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, метила и метоксигруппы; и
R5 представляет собой водород или метил.
В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Y и Е представляют собой атом углерода;
Z, D и А представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C1-C2)алкил;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила и бензимидазолила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, метила и метоксигруппы; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Y и D представляют собой атом углерода;
Z, Е и А представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C1-C2)алкил;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила и бензимидазолила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, метила и метоксигруппы; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Y, А и D представляют собой атом углерода;
Z и Е представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C1-C2)алкил;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила и бензимидазолила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, метила и метоксигруппы; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Z, D и Е представляют собой атом углерода;
Y и А представляют собой атом азота;
R1 представляет собой водород или метил;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или метил;
L-R4 выбран из:
Figure 00000030
Figure 00000012
R7 представляет собой водород или метил;
R6 представляет собой водород или метил;
R8 выбран из водорода, метила, фтора, метоксигруппы, этоксигруппы и OCF3;
R11 выбран из водорода, метила и метоксигруппы; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Y, D и Е представляют собой атом углерода;
Z и А представляют собой атом азота;
R1, R2 и R3 представляют собой водород;
L-R4 выбран из:
Figure 00000013
Figure 00000029
и
Figure 00000031
R6 представляет собой водород или метил;
R8 представляет собой водород;
R7 выбран из водорода, метила, (C1-C4)алкил-ОН и СООСН3;
R7a и R7b независимо выбраны из водорода и метила; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Z представляет собой атом углерода или атом азота;
Y представляет собой атом углерода или атом азота, где один из Z и Y представляет собой атом азота;
A, D и Е выбраны из атома углерода и атома азота, где А представляет собой атом азота и D и Е представляют собой атом углерода; или А и D представляют собой атом азота и Е представляет собой атом углерода; или А и Е представляют собой атом азота и D представляет собой атом углерода; или Е представляет собой атом азота и А и D представляют собой атом углерода;
R1 представляет собой водород или метил, когда D представляет собой атом углерода;
R2 представляет собой водород или аминогруппу;
R3 представляет собой водород, метил, трифторметил или (С0-C1)алкиларил;
R5 представляет собой водород или метил;
L-R4 выбран из:
Figure 00000010
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000032
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000025
Figure 00000029
и
Figure 00000031
R6 выбран из водорода и метила;
R7 выбран из водорода, метила, (C1-C4)алкил-ОН и (СО)ОСН3;
R7a и R7b независимо выбраны из водорода и метила;
R8 выбран из галогена, водорода, гидроксигруппы, (СО)ОН, (СО)ОСН3, О(C1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С6-С10)арила, О(C1-C4)алкил(C2-C9)гетероциклила, О(EtO)1-3(C1-C4)алкила и OCF3;
R9 и R10 представляют собой водород; и R11 выбран из водорода, метила и О(C1-C4)алкила. В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Z представляет собой атом углерода или атом азота;
Y представляет собой атом углерода или атом азота, где один из Z и Y представляет собой атом азота;
A, D и Е выбраны из атома углерода и атома азота, где А представляет собой атом азота и D и Е представляют собой атом углерода; или А и D представляют собой атом азота и Е представляет собой атом углерода; или А и Е представляют собой атом азота и D представляет собой атом углерода; или Е представляет собой атом азота и А и D представляют собой атом углерода;
R1 представляет собой водород или метил, когда D представляет собой атом углерода;
R2 представляет собой водород или аминогруппу;
R3 представляет собой водород, метил, трифторметил или (С0-C1)алкиларил;
R4 представляет собой водород или метил;
L-R4 выбран из:
Figure 00000010
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000030
Figure 00000029
и
Figure 00000031
R6 выбран из водорода и метила;
R7 выбран из водорода, метила, (C1-C4)алкил-ОН и (СО)ОСН3;
R7a и R7b независимо выбраны из водорода и метила;
R8 выбран из галогена, водорода, гидроксигруппы, (СО)ОН, (СО)ОСН3, O(С1-С4)алкила, О(C1-C4)алкил(С6-С10)арила, О(C1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклила, О(EtO)1-3(C1-C4)алкила и OCF3; и
R11 выбран из водорода, метила и О(C1-C4)алкила.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где L представляет собой связь или (С2)алкил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где указанное соединение выбрано из следующих соединений:
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-4-ил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2, 4-диамин;
N4-(1H-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индазол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индазол-5-илметил)-N4-(1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N2-(1H-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N4-(1Н-индол-5-илметил) пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1H-индол-6-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N2-[2-(1H-индол-3-ил)этил]-N4-(1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
3-{2-[4-(1Н-индол-5-илметиламино)пиридин-2-иламино]этил}-1Н-индол-5-ол;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-4-ил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N2,N4-бис-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индазол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N2-(2-(1H-индол-3-ил)этил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-илметил) пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-4-ил)-N4-(1Н-индазол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1H-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-4-ил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1H-индол-6-илметил)-N2-(1Н-индол-4-ил)пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1H-индол-6-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N2,N4-бис-(1H-индол-6-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1Н-индол-4-ил)пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N4-[2-(1H-индол-3-ил)этил]-N2-(1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
3-{2-[2-(1Н-индол-5-илметиламино)пиридин-4-иламино]этил}-1Н-индол-5-ол;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-[2-(5-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индазол-5-илметил)-N4-(1Н-индол-4-ил)пиридин-2,4-ди амин;
N2-(1Н-индол-4-ил)-N4-(1Н-индол-5-илметил)-6-метилпиридин-2,4-диамин;
N2,N4-бис(1Н-индол-5-илметил)-6-метилпиридин-2,4-диамин;
3-{2-[4-(1Н-индол-5-илметиламино)-6-метилпиридин-2-иламино]этил}-1Н-индол-5-ол;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-6-трифторметилпиридин-2,4-диамин;
N2,N4-бис-(1Н-индол-5-илметил)-6-трифторметилпиридин-2,4-диамин;
N2-(2-(1H-индол-3-ил)этил)-N4-(1Н-индол-5-илметил)-6-трифторметилпиридин-2,4-диамин;
N2,N4-бис(1Н-индол-5-илметил)-6-бензилпиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индазол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-4-ил)-6-метилпиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-4-ил)пиридин-2,4,5-триамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4,5-триамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1H-индол-6-ил)пиридин-2,4,5-триамин; и
N2,N4-бис(1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4,5-триамин.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где указанное соединение выбрано из следующих соединений:
5-{[2-(1Н-индол-5-илметиламино)пиридин-4-иламино]метил}индолин-2-он;
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-N4-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индазол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индазол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N2-(1H-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1H-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1H-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N2-(1H-индол-6-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1H-индол-6-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-{2-[5-(бензилокси)-1H-индол-3-ил]этил}пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-{2-[5-(2-морфолиноэтокси)-1Н-индол-3-ил]этил}пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-{2-[5-(2-метоксиэтокси)-1H-индол-3-ил]этил}пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1-метил-1Н-индол-4-ил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индазол-4-ил) пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[(1-метил-1Н-индол-5-ил)метил]пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1H-индол-4-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[(9Н-карбазол-3-ил)метил]пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-[(9Н-карбазол-3-ил)метил]пиридин-2,4-диамин;
метил 4-[4-(1Н-индол-5-илметиламино)пиридин-2-иламино]-1Н-индол-6-карбоксилат;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1Н-индол-5-ил) пиридин-2, 4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-6-метил-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-6-метилпиридин-2,4-диамин; и
N4-(1Н-индол-5-илметил)-6-бензил-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где указанное соединение выбрано из следующих соединений:
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-этокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-{2-[5-(трифторметокси)-1H-индол-3-ил]этил}пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(6-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(7-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1,2-диметил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
метил 5-[2-(1Н-индол-5-илметиламино)пиридин-4-иламино]-1Н-индол-2-карбоксилат;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(2,3-диметил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1H-бензо[d]имидазол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индазол-4-ил)-6-метилпиридин-2,4-диамин;
N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил) этил]-6-метил-N4-[(2-метил-1Н-индол-5-ил)метил]пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индазол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-6-метилпиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-6-метилпиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(4-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
4-[4-(1Н-индол-5-илметиламино)пиридин-2-иламино]-1H-индол-6-карбоновая кислота;
N2-(1Н-индол-4-ил)-6-метил-N4-[(2-метил-1Н-индол-5-ил)метил]пиридин-2,4-диамин;
{5-[2-(1Н-индол-5-илметиламино)пиридин-4-иламино]-1Н-индол-2-ил}метанол;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-метил-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1,2-диметил-1Н-индол-5-ил)-N4-метилпиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-N2-метилпиримидин-2,4-диамин; и
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-N2-метилпиримидин-2,4-диамин.
В предпочтительном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где указанное соединение выбрано из следующих соединений:
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-4-ил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индазол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N2-[2-(1H-индол-3-ил)этил]-N4-(1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
3-{2-[4-(1Н-индол-5-илметиламино)пиридин-2-иламино]этил}-1Н-индол-5-ол;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-4-ил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиридин-2, 4-диамин;
N2-(2-(1H-индол-3-ил)этил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-илметил) пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-4-ил)-N4-(1Н-индазол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1H-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-4-ил) пиридин-2,4-диамин;
N4-(1H-индол-6-илметил)-N2-(1Н-индол-4-ил)пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1Н-индол-4-ил)пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N4-[2-(1H-индол-3-ил)этил]-N2-(1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
3-{2-[2-(1Н-индол-5-илметиламино)пиридин-4-иламино]этил}-1Н-индол-5-ол;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-[2-(5-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индазол-5-илметил)-N4-(1Н-индол-4-ил)пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-4-ил)-N4-(1Н-индол-5-илметил)-6-метилпиридин-2,4-диамин;
3-{2-[4-(1Н-индол-5-илметиламино)-6-метилпиридин-2-иламино]этил}-1Н-индол-5-ол;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-6-трифторметилпиридин-2,4-диамин;
N2-(2-(1H-индол-3-ил)этил)-N4-(1Н-индол-5-илметил)-6-трифторметилпиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индазол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-4-ил)-6-метилпиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-4-ил)пиридин-2,4,5-триамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4,5-триамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1H-индол-6-ил)пиридин-2,4,5-триамин;
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-N4-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индазол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индазол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1н-индол-6-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2, 4-диамин;
N4-(1H-индол-6-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-{2-[5-(бензилокси)-1H-индол-3-ил]этил}пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-{2-[5-(2-морфолиноэтокси)-1Н-индол-3-ил]этил}пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-{2-[5-(2-метоксиэтокси)-1H-индол-3-ил]этил}пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1-метил-1Н-индол-4-ил)пиримидин-2, 4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индазол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
метил 4-[4-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-2-иламино]-1Н-индол-6-карбоксилат;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1Н-индол-5-ил)пиримидин-2-,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-6-метил-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-6-метилпиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-6-бензил-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-этокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-{2-[5-(трифторметокси)-1H-индол-3-ил]этил}пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(6-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(7-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1,2-диметил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
метил 5-[2-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-4-иламино]-1Н-индол-2-карбоксилат;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(2,3-диметил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1H-бензо[d]имидазол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индазол-4-ил)-6-метилпиримидин-2,4-диамин;
N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-6-метил-N4-[(2-метил-1Н-индол-5-ил)метил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индазол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-6-метилпиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-6-метилпиримидин-2,4-диамин;
N4-(1н-индол-5-илметил)-N2-[2-(4-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
4-[4-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-2-иламино]-1H-индол-6-карбоновая кислота;
N2-(1Н-индол-4-ил)-6-метил-N4-[(2-метил-1Н-индол-5-ил)метил]пиримидин-2,4-диамин;
{5-[2-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-4-иламино]-1Н-индол-2-ил}метанол;
N2-(1H-индол-5-илметил)-N4-метил-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1H-индол-5-илметил)-N4-(1,2-диметил-1Н-индол-5-ил)-N4-метилпиримидин-2,4-диамин;
N4-(1H-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-N2-метилпиримидин-2,4-диамин; и
N4-(1H-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-N2-метилпиримидин-2,4-диамин.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I для применения в терапии.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I для применения в лечении рака.
В еще одном аспекте изобретения предложено применение соединения формулы I при получении лекарственного средства и фармацевтических композиций для лечения рака.
В еще одном аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I и фармацевтически приемлемые разбавители и носители.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ лечения рака, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ лечения рака, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I в комбинации с другим соединением формулы I, в комбинации с лучевой терапией или в комбинации с другим противораковым средством, выбранным из алкилирующих агентов, антиметаболитов, противораковых производных камптотецина, противораковых средств растительного происхождения, антибиотиков, ферментов, координационных комплексов платины, ингибиторов тирозинкиназы, гормонов, антагонистов гормонов, моноклональных антител, интерферонов и модификаторов биологического ответа.
Во всех перечнях и в примерах названия соединений даны в соответствии с IUPAC, ChemBioDraw Ultra version 11.0.
В еще одном аспекте изобретения предложен ряд промежуточных соединений, включающий следующие соединения:
N-(1Н-индол-5-илметил)-2-хлорпиримидин-4-амин;
N-(1Н-индол-5-илметил)-4-хлорпиримидин-2-амин;
N-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)-2-хлорпиримидин-4-амин;
N-(1Н-индазол-5-илметил)-2-хлорпиримидин-4-амин;
N-(1H-бензо[d]имидазол-5-илметил)-2-хлорпиримидин-4-амин;
N-(1H-индол-6-илметил)-2-хлорпиримидин-4-амин;
N-(1H-индол-6-илметил)-4-хлорпиримидин-2-амин;
N-(1Н-индол-5-илметил)-2-хлор-6-метилпиримидин-4-амин;
N-(1Н-индол-5-илметил)-4-хлор-6-метилпиримидин-2-амин;
N-(1Н-индазол-5-илметил)-2-хлор-6-метилпиримидин-4-амин;
N-(1Н-индол-5-илметил)-2-хлор-6-трифторметилпиримидин-4-амин;
N-(1Н-индол-5-илметил)-6-бензил-2-хлорпиримидин-4-амин;
N-(1Н-индол-5-илметил)-2-хлор-5-нитропиримидин-4-амин;
N-(1Н-индол-4-ил)-2-хлорпиримидин-4-амин;
N-[2-(1H-индол-3-ил)этил]-2-хлорпиримидин-4-амин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-4-ил)-5-нитропиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-5-ил)-5-нитропиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1H-индол-6-ил)-5-нитропиримидин-2,4-диамин;
N2,N4-бис(1Н-индол-5-илметил)-5-нитропиримидин-2,4-диамин;
N-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-2-хлорпиримидин-4-амин;
N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1,2-диметил-1Н-индол-5-амин;
метил 5-(2-хлорпиримидин-4-иламино)-1Н-индол-2-карбоксилат;
N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-2, 3-диметил-1Н-индол-5-амин;
N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-амин;
N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-амин;
2-хлор-6-метил-N-[(2-метил-1Н-индол-5-ил)метил]пиримидин-4-амин;
2-[(трет-бутилдиметилсилилокси)метил]-N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-амин;
N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-N,2-диметил-1Н-индол-5-амин;
N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-N,1,2-триметил-1Н-индол-5-амин;
4-хлор-N-[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2-амин; и
4-хлор-N-[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-N-метилпиримидин-2-амин.
Эти промежуточные соединения могут быть использованы в способах получения соединений формулы I. Кроме того, указанные промежуточные соединения могут быть активными сами по себе в терапии в целом, а также в способах применения и синтеза, представленных в описании.
В зависимости от заместителей, присутствующих в соединениях формулы I, соединения могут образовывать сложные эфиры, амиды и/или соли, которые включены в объем настоящего изобретения. Соли и сольваты соединений формулы I, которые подходят для применения в медицине, представляют собой соли и сольваты, в которых противоион или связанный растворитель является фармацевтически приемлемым. Однако соли и сольваты, содержащие фармацевтически неприемлемые противоионы или связанные растворители, включены в объем настоящего изобретения, например, для применения в качестве промежуточных продуктов при получении соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и физиологически функциональных производных. Термин «физиологически функциональное производное» означает химическое производное соединения формулы I, обладающее такой же физиологической функцией, как и свободное соединение формулы I, например, будучи способным превращаться в него в организме. Сложные эфиры и амиды являются примерами физиологически функциональных производных.
Соединение, которое после введения реципиенту способно превращаться в соединение формулы I, описанное выше, или его активный метаболит или остаток, известно как «пролекарство». Пролекарство может, например, превращаться в организме, например, посредством гидролиза в крови, в активную форму, которая обладает лечебными эффектами. Фармацевтически приемлемые пролекарства описаны в публикациях Т.Higuchi and V.Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol.14 of the A. C. S. Symposium Series (1976); "Design of Prodrugs" ed. H.Bundgaard, Elsevier, 1985; and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, содержание которых включено в данное описание путем ссылок.
Подходящие соли согласно изобретению включают соли, образованные органическими или неорганическими кислотами или основаниями. В частности, подходящие соли согласно изобретению, образованные кислотами, включают соли, образованные минеральными кислотами, сильными органическими карбоновыми кислотами, такими как алканкарбоновые кислоты, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, которые являются незамещенными или замещенными, например, галогеном, насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, такие как оксикарбоновые кислоты, аминокислоты, или органическими сульфокислотами, такими как (C1-C4)алкил- или арилсульфоновые кислоты, которые являются замещенными, например галогеном. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают соли, образованные хлористоводородной, бромистоводородной, серной, азотной, лимонной, винной, уксусной, фосфорной, молочной, пировиноградной, уксусной, трифторуксусной, янтарной, надхлорной, фумаровой, малеиновой, гликолевой, молочной, салициловой, щавелевоуксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, п-толуолсульфоновой, муравьиной, бензойной, малоновой, нафталин-2-сульфоновой, бензолсульфоновой, изетионовой, аскорбиновой, яблочной, фталевой, аспарагиновой и глутаминовой кислотами, лизином и аргинином. Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, хотя сами по себе и не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов при получении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
Фармацевтически приемлемые основные соли включают аммониевые соли, соли щелочных металлов, например, соли калия и натрия, соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция и магния, и соли, образованные органическими основаниями, например, дициклогексиламином, N-метил-D-глюкамином, морфолином, тиоморфолином, пиперидином, пирролидином, моно-, ди- или три-низшим алкиламином, например, этил-, трет-бутил-, диэтил-, диизопропил-, триэтил-, трибутил- или диметилпропиламином, или моно-, ди- или тригидрокси низшим алкиламином, например, моно-, ди- или триэтаноламином. Кроме того, могут быть образованы соответствующие внутренние соли.
Специалистам в области органической химии понятно, что многие органические соединения могут образовывать комплексы с растворителями, в которых они подвергаются взаимодействию или из которых они осаждаются или кристаллизуются. Такие комплексы известны как «сольваты». Например, комплекс с водой известен как «гидрат».
Следующие ниже определения применяются к терминам, которые используются в данном описании, за исключением особо оговоренных случаев.
Как используется в данном описании, термин «алкил» означает насыщенные углеводородные группы с прямой и разветвленной цепью. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Среди неразветвленных алкильных групп предпочтительными являются метил, этил, н-пропил и н-бутил. Среди разветвленных алкильных групп можно упомянуть изопропил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
Как используется в данном описании, термин «алкокси» означает группу O-алкил, где «алкил» такой, как описано выше. Примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, метокси- и этоксигруппу. Другие примеры включают пропокси- и бутоксигруппу.
Как используется в данном описании, термин «арил» означает моноциклическую или бициклическую ароматическую карбоциклическую группу. Примеры арильных групп включают фенил и нафтил. Нафтильная группа может быть присоединена в положении 1 или 2. В бициклической ароматической группе одно из колец может быть, например, частично насыщенным. Примеры таких групп включают инданил и тетрагидронафтил. В частности, термин «(С6-С10)арил» используется в данном описании для обозначения группы, содержащей от 6 до 10 атомов углерода в моноциклической или бициклической ароматической группе. Особенно предпочтительной (С6-С10)арильной группой является фенил.
Как используется в данном описании, термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод. Фтор, хлор и бром являются особенно предпочтительными.
Как используется в данном описании, термин «гетероарил» означает ароматическую циклическую группу, состоящую из атомов углерода, где от одного до трех атомов углерода замещен(ы) одним или несколькими гетероатомами, независимо выбранными из атомов азота, кислорода или серы. Гетероарильная группа может быть, например, моноциклической, бициклической или трициклической.
Примеры моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридил, триазолил, триазинил, пиридазил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиразолил и пиримидинил.
Примеры бициклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, хиноксалинил, хиназолинил, пиридопиразинил, бензоксазолил, бензотиофенил, бензимидазолил, нафтиридинил, хинолинил, бензофуранил, индолил, индазолил, бензотиазолил, пиридопиримидинил и изохинолинил.
Примеры трициклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, карбазол, дибензофуран, ксантен и акридин.
Как используется в данном описании, термин «гетероциклил» означает циклическую группу, состоящую из атомов углерода, в которой от одного до трех атомов углерода замещен(ы) одним или несколькими гетероатомами, независимо выбранными из атомов азота, кислорода и серы. Примеры гетероциклических групп включают, но не ограничиваются ими, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и диоксанил.
Соединения согласно изобретению могут быть использованы для профилактики и лечения сами по себе или, предпочтительно, в форме фармацевтической композиции. Хотя активный ингредиент может быть введен сам по себе, предпочтительным для него является введение в форме фармацевтического препарата или фармацевтической композиции. Соответственно, изобретение предоставляет фармацевтический препарат, содержащий соединение согласно изобретению и фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель (которые в данном описании обозначаются общим термином «материалы носителя»). Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть представлены в форме фармацевтического препарата, как описано ниже. Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы I вместе со стандартными эксципиентами.
Типичные композиции для перорального введения включают суспензии, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу для придания композиции объема, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу в качестве добавки, повышающей вязкость, и подсластители или вкусовые добавки, которые известны в данной области техники; и таблетки немедленного высвобождения действующего вещества, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу, дикальцийфосфат, крахмал, стеарат магния, сульфат кальция, сорбит, глюкозу и/или лактозу и/или другие эксципиенты, связующие вещества, экстендеры, дезинтегрирующие добавки, разбавители и добавки, повышающие скольжения, которые известны в данной области техники. Подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические смолы, такие как гуммиарабик, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Дезинтегрирующие добавки включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Соединения формулы I также могут быть доставлены через ротовую полость посредством подъязычного и/или трансбуккального введения. Формованные таблетки, прессованные таблетки или лиофилизованные таблетки являются примерами форм, которые также могут быть использованы. Примеры композиций включают композиции, составленные из соединения(и) согласно настоящему изобретению с быстро растворяющими разбавителями, такими как маннит, лактоза, сахароза и/или циклодекстрины. В такие препараты могут быть включены высокомолекулярные эксципиенты, такие как целлюлозы (авицел) или полилэтиленгликоли (ПЭГ). Такие препараты могут также включать эксципиент для способствования его адгезии к слизистой оболочке, такой как гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) натрийкарбоксиметилцеллюлоза (Na-КМЦ), сополимер ангидрида малеиновой кислоты (например, Gantrez) и добавки для контроля высвобождения действующего вещества, такие как полиакриловый сополимер (например, Carbopol 934). Добавки, повышающие скольжение, смазки, вкусовые добавки, окрашивающие вещества и стабилизаторы также могут быть добавлены для облегчения производства и применения. Добавки, повышающие скольжение, используемые в данных лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Для перорального введения в жидкой форме компоненты лекарственного средства для перорального введения могут быть объединены с любым нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем для перорального введения, таким как этанол, глицерин, вода и т.п.
Фармацевтические препараты согласно изобретению включают фармацевтические препараты, подходящие для перорального, парентерального (включая подкожное, внутрикожное, внутримышечное, внутривенное [болюсное или вливанием], внутрисуставное), ингаляционного (включая порошки тонкого помола или аэрозоли, которые могут генерироваться посредством аэрозольных баллончиков различного типа под давлением определенной дозы, распылителями или инсуффляторами), ректального, интраперитонеального и местного (включая кожное, трансбуккальное, подъязычное и внутриглазное) введения, хотя наиболее походящий способ введения может зависеть, например, от состояния и расстройства реципиента.
Препараты согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, саше, пилюли или таблетки, каждая из которых содержит предопределенное количество активного ингредиента; в виде порошков или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости, например, в виде эликсиров, настоек, суспензий или сиропов; или в виде жидкой эмульсии типа «масло в воде» или «вода в масле». Активный ингредиент также может быть представлен в форме болюса, электуария или пасты.
Таблетка может быть получена путем прессования или формования, необязательно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием активного ингредиента в подходящем аппарате в легкосыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно в смеси со связующим ингредиентом, добавкой, повышающей скольжение, инертным разбавителем, смазывающими веществами, поверхностно-активным или диспергирующим веществом. Формованные таблетки могут быть получены отливкой в подходящем аппарате смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут необязательно иметь покрытие или насечки и могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента. Соединения согласно изобретению можно, например, вводить в форме, подходящей для немедленного высвобождения или для замедленного высвобождения действующего вещества. Немедленного высвобождения или замедленного высвобождения можно достигать за счет использования подходящих фармацевтических композиций, содержащих соединения согласно изобретению, или, особенно в случае замедленного высвобождения, путем использования устройств, таких как подкожные импланты или осмотические насосы. Соединения согласно настоящему изобретению также можно вводить в форме липосом.
Предпочтительными препаратами стандартной дозы являются препараты, содержащие эффективную дозу активного ингредиента, как указано выше, или ее соответствующую часть.
Следует понимать, что помимо ингредиентов, подробно перечисленных выше, препараты согласно данному изобретению могут включать другие ингредиенты, традиционно применяемые в данной области техники и соответствующие типу рассматриваемого препарата, например, препараты, подходящие для перорального введения, могут включать вкусовые добавки.
Препараты могут быть удобно представлены в стандартной лекарственной форме и могут быть получены любым из способов, известных в области фармации. Все способы включают стадию объединения активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или нескольких вспомогательных ингредиентов. Обычно препараты получают однородным и тщательным смешением активного ингредиента с жидкими носителями или тщательно измельченными твердыми носителями, или и теми и другими и, если это необходимо, последующим формованием продукта в желательный препарат.
Соединения согласно настоящему изобретению также можно вводить в форме липосомных систем доставки, таких как небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть получены из различных фосфолипидов, 1,2-дипальмитоилфосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина (цефалин), фосфатидилсерина, фосфатидилинозита, дифосфатидилглицерина (кардиолипин) или фосфатидилхолина (лецитин).
Препараты для парентерального введения включают водные и неводные стерильные растворы для инъекции, которые могут содержать антиоксиданты, буферные добавки, бактериостатические добавки и растворы, которые придают препарату изотоничность с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Препараты могут быть представлены в контейнерах стандартной дозы или множественных доз, например, в виде герметичных ампул и пузырьков, и могут храниться в условиях лиофилизации (лиофилизированными), когда непосредственно перед применением необходимо только добавление стерильного жидкого носителя, например, физиологического раствора или воды для инъекции. Готовые для немедленного введения инъекцией растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток, виды которых описаны выше. Примеры композиций для парентерального введения включают растворы или суспензии для инъекции, которые могут содержать, например, подходящие нетоксичные, приемлемые для парентерального введения разбавители или растворители, такие как полиэтиленгликоль, этанол, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия или другие подходящие диспергирующие или смачивающие и суспендирующие агенты, включая синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту или кремафор.
Типичные примеры композиций для назального, аэрозольного или ингаляционного введения включают растворы в физиологическом растворе, которые могут содержать, например, бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, промоторы абсорбции для повышения биологической доступности и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие агенты, которые известны в данной области техники.
Препараты для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с традиционными носителями, такими как масло какао, синтетические сложные эфиры глицерида или полиэтиленгликоль. Такие носители при обычных температурах являются твердыми, но плавятся и/или тают в ректальной полости с высвобождением лекарственного средства.
Препараты для местного введения в полость рта, например, трансбуккально или подъязычно, включают пастилки для рассасывания, содержащие активный ингредиент в основном вкусовом компоненте, таком как сахароза и гуммиарабик или трагакант, и пастилки, содержащие активный ингредиент в основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик. Типичные примеры композиций для местного введения включают носитель для местного применения, такой как Platibase (минеральное масло, желатинированное с полиэтиленом).
Количество активного ингредиента, которое необходимо для достижения терапевтического эффекта, разумеется, будет изменяться в зависимости от конкретного соединения, пути введения, субъекта, подлежащего лечению, включая тип, вид, возраст, массу, пол и медицинское состояние субъекта, и почечной, и печеночной функции субъекта, а также конкретного расстройства или заболевания, подлежащего лечению, а также его тяжести. Квалифицированный врач, ветеринар или клиницист может легко определить и назначить эффективное количество лекарственного средства, необходимое для предотвращения состояния, противодействия ему или подавления его развития.
Дозы для перорального введения согласно настоящему изобретению, при использовании для достижения указанных эффектов, будут находиться в интервале от примерно 0,01 мг на кг массы тела в день (мг/кг/день) до примерно 100 мг/кг/день, предпочтительно от 0,01 мг на кг массы тела в день (мг/кг/день) до 10 мг/кг/день и наиболее предпочтительно от 0,1 до 5,0 мг/кг/день для взрослых людей. Для перорального введения композиции предпочтительно предоставлены в форме таблеток или в других формах, обеспечивающих дискретные частицы, содержащие 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 и 500 миллиграммов активного ингредиента для симптоматической корректировки дозы для пациента, подлежащего лечению. Лекарственное средство обычно содержит от примерно 0,01 мг до примерно 500 мг от активного ингредиента, предпочтительно от примерно 1 мг до примерно 100 мг активного ингредиента. При внутривенном введении наиболее предпочтительные дозы будут находиться в интервале от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг/минуту при вливании с постоянной скоростью. Преимущественно, соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в разовой суточной дозе, или общая суточная доза может быть введена в разделенных дозах два, три или четыре раза в сутки. Кроме того, предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены в интраназальной форме посредством местного применения подходящих интраназальных носителей или чрескожными способами с использованием трансдермальных кожных пластырей, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. При введении в виде чрескожной системы доставки введение дозы будет, разумеется, непрерывным, а не дробным по схеме приема лекарственного средства.
В изобретении также предлагается применение соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения или профилактики рака.
Соединения и фармацевтические композиции согласно изобретению можно использовать для предотвращения и лечения таких заболеваний, как рак, заболевания, вызванные паразитами, аллергические заболевания, болезнь Крона, ревматические заболевания, туберкулез, диабет, болезнь Альцгеймера, воспалительные заболевания, рассеянный склероз (PC), амиотрофический латеральный склероз (АЛС), болезнь Паркинсона и заболевания, вызванные бактериями, вирусами и грибами.
Соединения согласно изобретению находят особое применение в лечении или предотвращении рака различных типов, включая, но не ограничиваясь ими, рак кости, рак молочной железы, рак дыхательных путей, рак мозга, рак половых органов, рак костного мозга, рак желудочно-кишечного тракта, рак мочевыводящих путей, рак глаз, рак печени, рак кожи, рак головы, рак шеи, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы и их метастатические формы. Пролиферативные расстройства молочной железы включают, но не ограничиваются ими, инвазивный протоковый рак, инвазивный дольчатый рак, протоковый рак, дольчатый рак in situ и метастатический рак молочной железы. Пролиферативные нарушения кожи включают, но не ограничиваются ими, базалиому, плоскоклеточный рак, злокачественную меланому и саркому Капоши. Пролиферативные расстройства дыхательных путей включают, но не ограничиваются ими, рак легких, резистентный к доксорубицину рак легких, мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легких, аденому бронхов, плевролегочную бластому и злокачественную мезотелиому. Пролиферативные расстройства мозга включают, но не ограничиваются ими, глиому ствола головного мозга и гипоталамическую глиому, церебеллярную и церебральную астроцитому, медуллобластому, эпендимальные опухоли, олигодендроглиальные опухоли, менингиомы и опухоли неврального зачатка и шишковидной железы. Пролиферативные расстройства мужских репродуктивных органов включают, но не ограничиваются ими, рак предстательной железы, яичка и пениса. Пролиферативные расстройства женских репродуктивных органов включают, но не ограничиваются ими, рак матки, рак шейки матки, рак яичников, рак влагалища, рак наружных женских половых органов, саркому матки, опухоль зародышевых клеток яичника, рак яичника, резистентный к доксорубицину рак яичника и резистентный к цисплатину рак яичника. Пролиферативные расстройств пищеварительного тракта включают, но не ограничиваются ими, анальный рак, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак пищевода, рак желчного пузыря, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак тонкой кишки и рак слюнных желез.
Пролиферативные расстройства печени включают, но не ограничиваются ими, гепатоцеллюлярную карциному, холангиокарциному и первичный рак печени. Пролиферативные расстройства глаза включают, но не ограничиваются ими, внутриглазную меланому, ретинобластому и рабдомиосаркому. Пролиферативные заболевания головы включают, но не ограничиваются ими, рак гортани, гипофарингеальный рак, рак носоглотки, орофарингеальный рак, рак губы, рак ротовой полости и метастатический рак придаточных пазух носа. Пролиферативные расстройства лимфомы включают, но не ограничиваются ими, Т-клеточную и В-клеточную лимфому, неходжкинскую лимфому, Т-клеточную лимфому кожи, болезнь Ходжкина, резистентную к винкристину лимфому и лимфому центральной нервной системы. Лейкемия включает, но не ограничивается ими, острый миелоидный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, резистентный к тепонизиду лейкоз и злокачественный ретикулоэндотелиоз. Пролиферативные расстройства щитовидной железы включают, но не ограничиваются ими, рак щитовидной железы, тимому и злокачественную тимому. Пролиферативные расстройства костного мозга включают, но не ограничиваются ими, миелому и резистентную к доксорубицину миелому. Пролиферативные расстройства мочевыводящих путей включают, но не ограничиваются ими, рак почки и рак мочевого пузыря. Саркомы включают, но не ограничиваются ими, саркому мягких тканей, остеосаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, лимфосаркому и рабдомиосаркому. Хотя соединение согласно изобретению может быть использовано само по себе, оно также может быть использовано для соединений, применяемых в сочетании друг с другом, в сочетании с лучевой терапией или в сочетании с другими противораковыми средствами. Различные классы противораковых и противоопухолевых соединений включают, но не ограничиваются ими, алкилирующие агенты, антиметаболиты, противораковые производные камптотецина, противораковые средства растительного происхождения, антибиотики, ферменты, координационные комплексы платины, ингибиторы тирозинкиназы, гормоны и антагонисты гормонов, моноклональные антитела, интерфероны, модификаторы биологического ответа и другие противораковые средства. Примеры алкилирующих агентов включают, но не ограничиваются ими, мехлорэтамин, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, митобронитол, ранимустин, нимустин, темозоломид и кармустин; примеры антиметаболитов включают, но не ограничиваются ими, метотрексат, фторурацил, цитарабин, гемцитабин, флударабин, меркаптопурин, тиогуанин и азатиоприн; примеры производных камптотецина включают, но не ограничиваются ими, иринотекан, топотекан и камптотецин; примеры противораковых средств растительного происхождения включают, но не ограничиваются ими, алкалоиды барвинка, например, винбластин и винкристин, таксаны, например, паклитаксел и доцетаксел, и колхицины; примеры антибиотиков включают, но не ограничиваются ими, актиномицин D, даунорубицин и блеомицин. Одним из примеров фермента, эффективного в качестве противоракового средства, является L-аспарагиназа. Примеры координационных соединений включают, но не ограничиваются ими, цисплатин и карбоплатин; примеры ингибиторов тирозинкиназы включают, но не ограничиваются ими, гефитиниб, иматиниб, сунитиниб, нилотиниб, дазатиниб, эрлотиниб и пазопаниб; примеры гормонов и родственных гормонам соединений включают, но не ограничиваются ими, преднизолон, дексаметазон, форместан, аминоглутетимид, анастрозол, гидроксипрогестерона капроат, медроксипрогестерон и тамоксифен; примеры интерферонов, включают, но не ограничиваются ими, интерферон α, интерферон α-2а, интерферон α-2b, интерферон β, интерферон γ-1a и интерферон γ-n1; примеры модификаторов биологического ответа включают, но не ограничиваются ими, крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил и убенимекс. Примеры других противораковых средств включают, но не ограничиваются ими, митоксантрон, прокарбазин, дакарбазин, гидроксикарбамид, пентостатин, третиноин, лейпрорелин, флутамид и алдеслейкин.
Специалистом в данной области техники может быть разработано множество путей синтеза соединений согласно настоящему изобретению, и описанные ниже возможные пути синтеза не ограничивают область данного изобретения.
Методика синтеза соединений общей формулы I
Соответствующий амин (II) растворяли в изопропаноле (0,2 г/мл). К раствору добавляли 1,1 экв. пиримидина (III) и 1,2 экв. N,N-диизопропилэтиламина (DIPEA) и смесь перемешивали при 50-120°С в течение 1-3 часов. Реакционную смесь растворяли в EtOAc/MeOH (5:1) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гептан/EtOAc или EtOAc/MeOH, получая в качестве основного продукта промежуточный продукт (IV') и в качестве минорного продукта промежуточный продукт (IV'').
Промежуточный продукт (IV' или IV'') растворяли в этиленгликоле (0,2 г/мл) и к раствору добавляли 1,1 экв. амина (V). Смесь затем перемешивали при 100-150°С в течение 1-3 часов. Реакционную смесь растворяли в смеси EtOAc/MeOH (5:1) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гептан/EtOAc или EtOAc/MeOH/TEA в качестве элюента, получая соединение формулы I. Данная методика проиллюстрирована на схеме 1.
Схема 1
Figure 00000033
Соединения примеров 1-22, 24, 26-28, 30-37, 62, 64, 66, 68, 69, 71-91, 97-103 и 109 синтезировали по этой общей методике реакции (как показано на схеме 1). Следует отметить, что соединение примера 102 получали в результате конечной стадии гидролиза сложного эфира с использованием гидроксида калия в 75 метаноле. Переменные A, D, E, R1-R5 и L такие, как определено в формуле I.
Общая методика синтеза соединений общей формулы I, представленных формулой VII, исходя из соединений формулы VI.
Промежуточный продукт VI, который синтезировали по общей методике, представленной на схеме 1, растворяли в МеОН (1,5 мг/мл) и к полученному раствору добавляли 10% Pd/C (20 мол.%). Колбу с помощью насоса продували аргоном и затем водородом. Реакционную смесь энергично перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 20 часов. Катализатор отфильтровывали и растворитель выпаривали, получая чистый продукт VII, как проиллюстрировано на схеме 2.
Схема 2
Figure 00000034
Соединения примеров 38-41 синтезировали по этой общей методике реакции (как показано на схеме 2). Переменные А, D, E, R1, R4, R5 и L такие, как определено в формуле I.
Альтернативная методика синтеза соединений общей формулы I
В некоторых случаях соответствующие амины вводили в обратном порядке для получения соединений формулы I более эффективно через промежуточный продукт VIII. Условия этой методики аналогичны условиям, описанным на схеме 1, и проиллюстрированы на схеме 3.
Схема 3
Figure 00000035
Методику, представленную на схеме 3, использовали для синтеза соединений примеров 23, 25, 29, 63, 65, 67, 70, 92-96 и 104-108. Следует отметить, что соединение примера 104 получали в результате конечной стадии десилилирования путем действия фторида тетрабутиламмония. Переменные A, D, Е, R1-R5 и L такие, как определено в формуле I.
Методика синтеза промежуточных продуктов общей формулы IX, где R5=Me и/или R6=Me
Для получения некоторых метилированных аналогов соответствующий монозамещенный пиримидин (VIII) растворяли в диметилформамиде (0,1 г/мл). К полученному раствору добавляли 2 экв. CS2CO3 и 2 экв. йодметана и смесь перемешивали при 20-40°С в течение 2-5 дней. Реакционную смесь растворяли в EtOAc и промывали водой. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гептан/EtOAc в качестве элюента, получая соединение (IX). Методика проиллюстрирована на схеме 4.
Монометилированное соединение IX'a (промежуточный продукт 117) получали в качестве основного продукта в данных условиях реакции и использовали для синтеза соединения примера 105. Минорный компонент получали в результате дополнительного метилирования атома азота индола. Полученное диметилированное соединение IX'b (промежуточный продукт 118) использовали для синтеза соединения примера 106.
В этих же условиях реакции монометилирование атома азота индола приводит к получению соединения IX''a (промежуточный продукт 119), которое использовали в синтезе соединения примера 107. В качестве минорного продукта получали диметилированное соединение IX''b (промежуточный продукт 120), которое использовали в синтезе соединения примера 108.
Схема 4
Figure 00000036
Промежуточные соединения 117-120 синтезировали по данной методике реакции (как показано на схеме 4). Переменные R1-R3 такие, как определено в формуле I.
Методика синтеза алкилированных серотониновых производных формулы XIII, используемых в синтезе соединений примеров 73, 74 и 87
Стадия 1: Гидрохлорид серотонина (X) растворяли в воде (20 мг/мл). К полученному раствору добавляли 3 экв. карбоната калия и 1 экв. ди-трет-бутилдикарбоната и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Водную реакционную смесь экстрагировали EtOAc и органическую фазу промывали водой, 1М HCl (водн.) и насыщенным раствором соли. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси CH2Cl2/MeOH в качестве элюента, получая трет-бутил 2-(5-гидрокси-1H-индол-3-ил)этилкарбамат (XI).
Стадия 2: В 2-бутаноле (25 мг/мл) смешивали трет-бутил 2-(5-гидрокси-1Н-индол-3 ил)этилкарбамат (XI), 3-9 экв. карбоната калия и 0,1-1 экв. NaI. Через 5 минут к полученной смеси добавляли 3-5 экв. алкилгалогенида (R'-X=4-(2-хлорэтил)морфолин*HCl или 2-бромэтилметиловый эфир или бромэтан) и смесь перемешивали при 90°С в течение 3-5 дней. Реакционную смесь растворяли в EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси CH2Cl2/ацетон, получая алкилированное производное (XII).
Стадия 3: Алкилированное производное (XII) растворяли в смеси CH2Cl2/трифторуксусная кислота (2:1) (25 мг/мл) и выдерживали при комнатной температуре в течение 3-90 минут. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, выпаривали совместно с толуолом и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси EtOAc/MeOH/TEA в качестве элюента, получая целевой амин (XIII).
Данная методика проиллюстрирована на схеме 4
Схема 4
Figure 00000037
Алкилированные производные серотонина (XIIIa использовали в синтезе соединения примера 73, XIIIb использовали в синтезе соединения примера 74 и XIIIc использовали в синтезе соединения примера 87) синтезировали по этой методике реакции (как показано на схеме 4).
Ниже представлены следующие примеры синтеза соединений согласно данному изобретению, которые не являются ограничивающими область данного изобретения.
Пример 1
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000038
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,00 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,58 (уш.с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 6,99 (м, 2Н), 6,80 (м, 1Н), 6,36 (м, 1Н), 5,98 (д, 1Н), 4,61 (уш.с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 355,3 [M+H]+.
Пример 2
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000039
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,00 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,49 (уш.с, 1Н), 7,34-7,28 (м, ЗН), 7,22-7,19 (м, 2Н), 7,10 (м, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 6,27 (м, 1Н), 5,91 (д, 1Н), 4,61 (уш.с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 355,3 [M+H]+.
Пример 3
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000040
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,99 (с, 1Н), 10,60 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,46 (уш.с, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,21 (дд, 1Н), 7,10 (дд, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 6,35 (уш.с, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 5,89 (д, 1Н), 4,59 (уш.с, 2Н), 2,33 (с, 3Н).
MS (ESI+) m/z 369,3 [M+H]+.
Пример 4
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индазол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000041
1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,01 (с, 1Н), 7,80 (уш.с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,43 (дд, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,10 (дд, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 5,97 (д, 1Н), 4,64 (уш.с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 356,3 [M+H]+.
Пример 5
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000042
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,99 (с, 1Н), 10,74 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,30-7,28 (м, ЗН), 7,25 (уш.с, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 7,05 (дд, 1Н), 6,96 (дд, 1Н), 6,75 (уш.с, 1Н), 6,34 (уш.с, 1Н), 5,99 (уш.с, 1Н), 5,72 (д, 1Н), 4,51 (уш.с, 2Н), 4,46 (д, 2Н), 2,34 (с, 3Н).
MS (ESI+) m/z 383,3 [М+Н]+.
Пример 6
N2-(1Н-индазол-5-илметил)-N4-(1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000043
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,92 (с, 1Н), 10,99 (с, 1Н), 7,92 (уш.с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,43-7,39 (м, 2Н), 7,33-7,28 (м, 4Н), 7,02 (д, 1Н), 6,95 (уш.с, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 5,74 (д, 1Н), 4,51 (д, 4Н).
MS (ESI+) m/z 370,3 [М+Н]+.
Пример 7
N2-(1H-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N4-(1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000044
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 12,10 (уш.с, 1Н), 10,83 (уш.с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,48-7,46 (м, 3H), 7,30 (д, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 7,00 (уш.с, 1Н), 6,34 (уш.с, 1Н), 5,85 (д, 1Н), 4,60 (д, 2Н), 4,54 (д, 2Н).
MS (ESI+) m/z 370,2 [M+H]+.
Пример 8
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1H-индол-6-илметил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000045
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,98 (с, 1Н), 10,93 (с, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,29-7,24 (м, 4Н), 7,03 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,88 (уш.с, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 6,32 (уш.с, 1Н), 5,73 (д, 1Н), 4,52 (д, 2Н), 4,50 (уш.с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 369,3 [М+Н]+.
Пример 9
N2-[2-(1H-индол-3-ил)этил]-N4-(1Н-индол-5-илметил)Пиримидин-2, 4-диамин
Figure 00000046
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,20 (уш.с, 1Н), 7,95 (уш.с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,38-6,91 (м, 7Н), 6,53 (уш.с, 1Н), 5,73 (д, 1Н), 4,94 (м, 2Н), 4,58 (м, 2Н), 3,73 (кв, 2Н), 3,06 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 383,3 [M+H]+.
Пример 10
3-{2-[4-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-2-иламино]этил}-1Н-индол-5-ол
Figure 00000047
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,99 (с, 1Н), 10,44 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,65 (уш.с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,25 (уш.с, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,58 (дд, 1Н), 6,34 (уш.с, 2Н), 5,75 (уш.с, 1Н), 4,52 (уш.с, 2Н), 3,46 (кв, 2Н), 2,81 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 399,3 [M+H]+.
Пример 11
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000048
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,99 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,64 (уш.с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,26 (уш.с, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,37 (уш.с, 1Н), 6,34 (уш.с, 1Н), 5,74 (дд, 1Н), 4,54 (уш.с, 2Н), 3,48 (кв, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 2,32 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 397,3 [М+Н]+.
Пример 12
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000049
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,99 (с, 1Н), 10,60 (с, 1Н), 7,65 (уш.с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,26 (уш.с, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,10-7,06 (м, 3H), 6,69 (дд, 1Н), 6,37 (уш.с, 1Н), 6,34 (уш.с, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 4,53 (уш.с, 2Н), 3,71 (с, 3H), 3,48 (кв, 2Н), 2,88 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 413,3 [M+H]+.
Пример 13
N2-(1Н-индол-4-ил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000050
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,95 (с, 1Н), 10,81 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,54 (уш.с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 6,97 (м, 3H), 6,80 (с, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 5,98 (д, 1Н), 4,58 (уш.с, 2Н), 2,35 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 369,3 [М+Н]+.
Пример 14
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000051
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,95 (с, 1Н), 10,79 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,26 (дд, 2Н), 7,23 (уш.с, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,79 (уш.с, 1Н), 6,32 (д, 1Н), 6,01 (д, 1Н), 5,72 (д, 1Н), 4,49 (д, 4Н), 2,35 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 383,3 [M+H]+.
Пример 15
N2,N4-бис-(2-метил--1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000052
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6/D2O, 75°С) δ 7,63 (д, 1Н), 7,32 (с, 2Н), 7,17 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 6,97 (т, 2Н), 6,01 (д, 2Н), 5,75 (д, 1Н), 4,49 (с, 4Н), 2,36 (с, 6Н).
MS (ESI+) m/z 397,4 [M+H+].
Пример 16
N2-(1Н-индазол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000053
1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,85 (уш.с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,58 (уш.с, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 5,83 (д, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,59 (уш.с, 2Н), 2,38 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 384,3 [M+H]+.
Пример 17
N2-(2-(1H-индол-3-ил)этил-N4-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000054
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,80 (с, 1Н), 10,76 (с, 1Н), 7,64 (уш.с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,25 (уш.с, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,92 (уш.с, 1Н), 6,39 (уш.с, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 4,51 (уш.с, 2Н), 3,45 (кв, 2Н), 2,90 (т, 2Н), 2,34 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 397,3 [М+Н]+.
Пример 18
N2-(1Н-индол-4-ил)-N4-(1Н-индазол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000055
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,97 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,75 (уш.с, 1Н), 7,68 (уш.с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 5,99 (уш.с, 1Н), 4,62 (уш.с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 356,3 [M+H]+.
Пример 19
N4-(1Н-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000056
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 12,16 (уш.с, 1Н), 10,79 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,54 (уш.с, 2Н), 7,44 (м, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,94 (т, 1Н), 6,72 (уш.с, 1Н), 6,02 (д, 1Н), 4,66 (д, 2Н).
MS (ESI+) m/z 356,2 [M+H]+.
Пример 20
N4-(1H-индол-6-илметил)-N2-(1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000057
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,00 (с, 1Н), 10,94 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,83 (м, 2Н), 7,63 (уш.с, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,01 (дд, 1Н), 6,98-6,91 (2Н), 6,80 (м, 1Н), 6,37 (м, 1Н), 6,00 (уш.с, 1Н), 4,65 (уш.с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 355,3 [M+H]+.
Пример 21
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1H-индол-6-илметил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000058
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,97 (с, 1Н), 10,94 (с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,31-7,23 (м, 5Н), 7,05 (дд, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 6,79 (уш.с, 1Н), 6,37 (м, 1Н), 6,30 (уш.с, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 4,55 (уш.с, 2Н), 4,48 (д, 2Н).
MS (ESI+) m/z 369,3 [M+H]+.
Пример 22
N2,N4-бис-(1H-индол-6-илметил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000059
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,96 (с, 1Н), 10,92 (с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,31 (м, 3H), 7,27 (т, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 6,87 (уш.с, 1Н), 6,36 (м, 1Н), 6,34 (м, 1Н), 5,75 (м, 1Н), 4,53 (уш.с, 2Н), 4,51 (д, 2Н).
MS (ESI+) m/z 369,3 [М+Н]+.
Пример 23
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000060
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,05 (уш.с, 1Н), 10,94 (уш.с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,72 (уш.с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,29-7,25 (м, 3H), 7,12-7,02 (м, 3H), 6,95 (т, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,15 (д, 1Н), 4,54 (д, 2Н).
MS (ESI+) m/z 355,3 [M+H]+.
Пример 24
N2-(1H-индол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000061
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,95 (с, 1Н), 10,73 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,27-7,25 (м, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 7,00 (уш.с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 5,88 (д, 1Н), 4,53 (д, 2Н), 2,35 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 369,3 [M+H]+.
Пример 25
N4-[2-(1H-индол-3-ил)этил]-N2-(1н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000062
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,95 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н), 7,62 (уш.с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,33-7,26 (м, 3H), 7,14 (с, 1Н), 7,08-6,92 (м, 4Н), 6,81 (уш.с, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 5,69 (м, 1Н), 4,51 (д, 2Н), 3,52 (м, 2Н), 2,90 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 383,3 [M+H]+.
Пример 26
3-{2-[2-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-4-иламино]этил}-1Н-индол-5-ол
Figure 00000063
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 10,75 (с, 1Н), 10,28 (с, 1Н), 8,32 (уш.с, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,24-7,23 (м, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,62 (уш.с, 1Н), 6,60 (дд, 1Н), 6,41 (уш.с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 5,73 (д, 1Н), 4,54 (д, 2Н), 3,50 (кв, 2Н), 2,85 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 399,2 [M+H]+.
Пример 27
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-[2-(5-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000064
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,93 (с, 1Н), 10,65 (с, 1Н), 7,62 (уш.с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,27-7,25 (м, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 7,10-7,06 (м, 2Н), 6,93 (уш.с, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,77 (уш.с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 5,70 (д, 1Н), 4,51 (д, 2Н), 3,51 (уш.с, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 2,33 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 397,3 [М+Н]+.
Пример 28
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000065
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,93 (с, 1Н), 10,63 (с, 1Н), 7,62 (уш.с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,28-7,25 (м, 2Н), 7,21 (д, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,93 (уш.с, 1Н), 6,74 (уш.с, 1Н), 6,69 (дд, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 5,70 (д, 1Н), 4,50 (д, 2Н), 3,69 (с, 3H), 3,51 (уш.с, 2Н), 2,88 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 413,3 [M+H]+.
Пример 29
N2-(1Н-индазол-5-илметил)-N4-(1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000066
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,94 (уш.с, 1Н), 11,07 (уш.с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 7,06 (д, 1Н), 6,96 (м, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,16 (д, 1Н), 4,55 (д, 2Н).
MS (ESI+) m/z 356,3 [М+Н]+.
Пример 30
N2-(1Н-индол-4-ил)-N4-(1Н-индол-5-илметил)-6-метилпиримидин-2,4-диамин
Figure 00000067
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,99 (с, 1Н), 10,93 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,90 (уш.с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,45 (уш.с, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 6,94 (м, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 4,59 (уш.с, 2Н), 2,12 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 369,3 [M+H]+.
Пример 31
N2,N4-бис(1Н-индол-5-илметил)-6-метилпиримидин-2,4-диамин
Figure 00000068
1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,49 (д, 2Н), 7,28 (д, 2Н), 7,19 (д, 2Н), 7,07 (дт, 2Н), 6,35 (д, 2Н), 5,71 (с, 1Н), 4,62-4,60 (м, 4Н), 2,11 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 383,3 [M+H]+.
Пример 32
3-{2-[4-(1Н-индол-5-илметиламино)-6-метилпиримидин-2-иламино]этил}-1Н-индол-5-ол
Figure 00000069
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3+CD3OD) δ 7,51 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 6,97-6,89 (м, 2Н), 6,69 (дд, 1Н), 6,43 (д, 1Н), 5,56 (с, 1Н), 4,50 (уш.с, 2Н), 3,65-3,56 (м, 2Н), 2,93-2,87 (м, 2Н), 2,09 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 413,3 [M+H]+.
Пример 33
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-6-трифторметилпиримидин-2,4-диамин
Figure 00000070
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,01 (с, 1Н), 10,67 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,11 (м, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,09 (м, 2Н), 6,34 (уш.с, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 4,64 (д, 2Н), 2,32 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 437,3 [M+H]+.
Пример 34
N2,N4-бис(1Н-индол-5-илметил)-6-трифторметилпиримидин-2,4-диамин
Figure 00000071
1Н -ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,53 (м, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 7,20 (м, 2Н), 7,09 (м, 2Н), 6,37 (д, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 4,66 (с, 4Н).
MS (ESI+) m/z 437,3 [M+H]+.
Пример 35
N2-(2-(1H-индол-3-ил)этил)-N4-(1Н-индол-5-илметил)-6-трифторметилпиримидин-2,4-диамин
Figure 00000072
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,20 (уш.с, 1Н), 7,95 (уш.с, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,26-7,09 (м, 4Н), 7,00 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 5,15 (уш.с, 2Н), 4,63 (уш.с, 2Н), 3,75 (kb, 2Н), 3,04 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 451,3 [M+H]+.
Пример 36
N2,N4-бис(1Н-индол-5-илметил)-6-бензилпиримидин-2,4-диамин
Figure 00000073
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,97 (с, 1Н), 10,94 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,28-7,25 (м, 4Н), 7,22 (м, 4Н), 7,18 (м, 2Н), 7,07 (дд, 1Н), 7,01 (дд, 1Н), 6,82 (уш.с, 1Н), 6,30 (м, 2Н), 5,55 (с, 1Н), 4,49 (д, 4Н), 3,58 (с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 459,3 [M+H]+.
Пример 37
N4-(1Н-индазол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-4-ил)-6-метилпиримидин-2,4-диамин
Figure 00000074
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12,98 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,79 (м, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,57 (уш.с, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 6,91 (м, 2Н), 6,81 (уш.с, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 4,61 (уш.с, 2Н), 2,13 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 370,2 [М+Н]+.
Пример 38
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4,5-триамин
Figure 00000075
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,00 (с, 1Н), 10,89 (с, 1Н), 7,87 (уш.с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,15 (с, 2Н), 6,88 (с, 2Н), 6,80 (с, 2Н), 6,36 (с, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 4,14 (с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 370,2 [M+H]+.
Пример 39
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4,5-триамин
Figure 00000076
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,00 (с, 1Н), 10,72 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,16-7,13 (м, 2Н), 6,72 (т, 1Н), 6,35 (уш.с, 1Н), 6,22 (уш.с, 1Н), 4,72 (д, 2Н), 3,99 (с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 370,2 [M+H]+.
Пример 40
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1H-индол-6-ил)пиримидин-2,4,5-триамин
Figure 00000077
1Н-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,81-7,79 (м, 1Н), 7,60-7,59 (м, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,23-7,18 (м, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 7,00 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,33 (дд, 1Н), 4,81 (с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 370,3 [M+H]+.
Пример 41
N2,N4-бис(1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4,5-триамин
Figure 00000078
1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,52 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,26 (дд, 2Н), 7,17 (дд, 2Н), 7,09 (дд, 1Н), 7,07 (дд, 1Н), 6,34 (дд, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 4,55 (с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 384,3 [M+H]+.
Промежуточный продукт 42
N-(1Н-индол-5-илметил)-2-хлорпиримидин-4-амин
Figure 00000079
1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,81 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 6,40 (д, 2Н), 4,61 (с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 259,1 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 43
N-(1Н-индол-5-илметил)-4-хлорпиримидин-2-амин
Figure 00000080
1Н-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,13 (д, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,10 (дд, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 4,61 (с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 259,1 [M+H]+.
Промежуточный продукт 44
N-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)-2-хлорпиримидин-4-амин
Figure 00000081
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,86 (с, 1Н), 8,27 (уш.с, 1Н), 7,90 (уш.с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 4,51 (уш.с, 2Н), 2,36 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 273,1 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 45
N-(1Н-индазол-5-илметил)-2-хлорпиримидин-4-амин
Figure 00000082
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 13,03 (с, 1Н), 8,37 (уш.с, 1Н), 8,04 (уш.с, 1Н), 7,92 (м, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 6,51 (д, 1Н),4,58 (уш.с, 2Н).
Промежуточный продукт 46
N-(1H-бензо[d]имидазол-5-илметил-2-хлорпиримидин-4-амин
Figure 00000083
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 12,22 (уш.с, 1Н), 8,21 (уш.с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,53 (м, 2Н), 7,17 (д, 1Н), 6,51 (д, 1Н), 4,59 (д, 2Н).
MS (ESI+) m/z 260,2 [M+H]+.
Промежуточный продукт 47
N-(1H-индол-6-илметил)-2-хлорпиримидин-4-амин
Figure 00000084
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 10,86 (уш.с, 1Н), 8,18 (уш.с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 6,39 (уш.с, 1Н), 4,56 (д, 2Н).
MS (ESI+) m/z 259,1 [M+H]+.
Промежуточный продукт 48
N-(1H-индол-6-илметил)-4-хлорпиримидин-2-амин
Figure 00000085
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,99 (уш.с, 1Н), 8,23-8,20 (м, 2Н), 7,45 (д, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 6,36 (уш.с, 1Н), 4,57 (уш.с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 259,0 [M+H]+.
Промежуточный продукт 49
N-(1Н-индол-5-илметил)-2-хлор-6-метилпиримидин-4-амин
Figure 00000086
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,23 (уш.с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 6,55-6,53 (м, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,45 (уш.с, 1Н), 4,58 (уш.с, 2Н), 2,32 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 273,1 [M+H]+.
Промежуточный продукт 50
N-(1Н-индол-5-илметил)-4-хлор-6-метилпиримидин-2-амин
Figure 00000087
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,04 (с, 1Н), 8,16 (уш.с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,38 (уш.с, 1Н), 6,32 (уш.с, 1Н), 4,53 (уш.с, 2Н), 2,17 (с, 3H).
Промежуточный продукт 51
N-(1Н-индазол-5-илметил)-2-хлор-6-метилпиримидин-4-амин
Figure 00000088
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,37 (м, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,62 (уш.с, 1Н), 4,73 (д, 2Н), 2,32 (с, 3H).
Промежуточный продукт 52
N-(1Н-индол-5-илметил)-2-хлор-6-трифторметилпиримидин-4-амин
Figure 00000089
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3, 75°С) δ 8,16 (уш.с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 6,58 (м, 2Н), 5,62 (уш.с, 1Н), 4,69 (д, 2Н).
MS (ESI+) m/z 327,1 [M+H]+.
Промежуточный продукт 53
N-(1Н-индол-5-илметил)-6-бензил-2-хлорпиримидин-4-амин
Figure 00000090
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ 10,86 (уш.с, 1Н), 8,04 (уш.с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,31-7,28 (м, 3H), 7,24-7,20 (м, 3H), 7,03 (д, 1Н), 6,38 (м, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 4,50 (д, 2Н), 3,80 (с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 349,2 [M+H]+.
Промежуточный продукт 54
N-(1Н-индол-5-илметил)-2-хлор-5-нитропиримидин-4-амин
Figure 00000091
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,06 (с, 1Н), 9,53 (т, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,13 (дд, 1Н), 6,38 (уш.с, 1Н), 4,80 (д, 2Н).
MS (ESI+) m/z 304,1 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 55
N-(1Н-индол-4-ил)-2-хлорпиримидин-4-амин
Figure 00000092
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,39 (уш.с, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,23 (т, 1Н), -7,18 (уш.с, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,44 (уш.с, 1Н).
MS (ESI+) m/z 245,1 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 56
N-[2-(1H-индол-3-ил)этил]-2-хлорпиримидин-4-амин
Figure 00000093
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 10,66 (уш.с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,79 (уш.с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 6,44 (д, 1Н), 3,56 (м, 2Н), 2,96 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 273,2 [M+H]+.
Промежуточный продукт 57
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-4-ил)-5-нитропиримидин-2,4-диамин
Figure 00000094
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,13 (с, 1Н), 10,99 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 7,44 (уш.с, 1Н), 7,29-7,25 (м, 4Н), 7,21 (д, 1Н), 7,04-6,99 (м, 2Н), 6,68 (уш.с, 1Н), 6,26 (уш.с, 1Н), 4,70 (с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 400,3 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 58
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-5-ил)-5-нитропиримидин-2,4-диамин
Figure 00000095
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 10,85 (с, 2Н), 9,97 (уш.с, 1Н), 9,05 (уш.с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,33-7,30 (м, 3H), 7,28 (дт, 2Н), 7,12 (д, 1Н), 6,33 (д, 2Н), 4,85 (д, 2Н).
MS (ESI+) m/z 400,2 [M+H]+.
Промежуточный продукт 59
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(lH-индол-6-ил)-5-нитропиримидин-2,4-диамин
Figure 00000096
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 10,86 (уш.с, 2Н), 10,07 (уш.с, 1Н), 8,97 (уш.с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,35-7,31 (м, 2Н), 7,28-7,25 (м, 2Н), 7,15 (д, 1Н), 6,38 (уш.с, 1Н), 6,31 (уш.с, 1Н), 4,88 (д, 2Н).
MS (ESI+) m/z 400,3 [M+H]+.
Промежуточный продукт 60
N2,N4-бис(1Н-индол-5-илметил)-5-нитропиримидин-2,4-диамин
Figure 00000097
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 105°С) δ 10,76 (м, 2Н), 8,86 (уш.с, 2Н), 8,35 (уш.с, 1Н), 7,52 (д, 2Н), 7,32 (т, 2Н), 7,26 (м, 2Н), 7,10 (дд, 2Н), 6,35 (с, 2Н), 4,83 (д, 2Н), 4,66 (д, 2Н).
MS (ESI+) m/z 414,3 [M+H]+.
Промежуточный продукт 61
N-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-2-хлорпиримидин-4-амин
Figure 00000098
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 10,76 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,56 (д, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 2,39 (с, 3Н).
MS (ESI+) m/z 259,1 [М+Н]+.
Пример 62
5-{[2-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-4-иламино]метил}индолин-2-он
Figure 00000099
1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,59 (д, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 7,07 (уш.с, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 6,32 (д, 1Н), 5,77 (д, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 3,31 (с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 385,3 [M+H]+.
Пример 63
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000100
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,73 (д, 2Н), 8,72 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,17-7,12 (м, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,95 (уш.с, 1Н), 6,01 (м, 2Н), 6,88 (д, 1Н), 5,51 (д, 2Н), 2,34 (д, 6Н).
MS (ESI+) m/z 383,3 [М+Н]+.
Пример 64
N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-N4-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000101
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 10,60 (с, 1Н), 10,42 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,07 (дд, 2Н), 6,98 (м, 2Н), 6,71 (дд, 1Н), 6,05 (уш.с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 5,77 (д, 1Н), 4,50 (д, 2Н), 3,73 (с, 3H), 3,53 (кв, 2Н), 2,91 (т, 2Н), 2,36 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 427,5 [M+H]+.
Пример 65
N2-(1Н-индазол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000102
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,93 (с, 1Н), 10,74 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 7,95 (уш.с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,66 (уш.с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,13 (д, 2Н), 7,05 (м, 1Н), 5,99 (уш.с, 1Н), 5,90 (д, 1Н), 4,55 (д, 2Н), 2,35 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 370,3 [M+H]+.
Пример 66
N4-(1Н-индазол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000103
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,97 (с, 1Н), 10,60 (с, 1Н), 7,97 (уш.с, 1Н), 7,68-7,62 (м, 2Н), 7,46 (д, 1Н), 7,37 (уш.с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,04 (уш.с, 1Н), 6,69 (дд, 1Н), 6,41 (уш.с, 1Н), 5,76 (уш.с, 1Н), 4,56 (уш.с, 2Н), 3,71 (с, 3H), 3,47 (кв, 2Н), 2,87 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 414,4 [M+H]+.
Пример 67
N2-(1H-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000104
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 12,1 (уш.с, 1Н), 10,60 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,21-7,15 (м, 2Н), 7,08 (д, 1Н), 7,01 (уш.с, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 5,96 (д, 1Н), 4,62 (д, 2Н), 2,36 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 370,4 [M+H]+.
Пример 68
N4-(1H-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000105
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,14 (уш.с, 1Н), 10,76 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,60-7,40 (м, 3H), 7,26 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,15 (уш.с, 2Н), 7,06 (д, 1Н), 6,47 (уш.с, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 5,78 (д, 1Н), 4,58 (д, 2Н), 4,51 (д, 2Н).
MS (ESI+) m/z 370,3 [M+H]+.
Пример 69
N4-(1H-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000106
1H-ЯМР (500 МГц, CDsOD) 5 8,10 (с, 1Н), 7,60-7,52 (м, 3H), 7,27 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 6,97 (м, 2Н), 6,71 (дд, 1Н), 5,81 (д/ 1Н), 4,66 (уш.с, 2Н), 3,72 (с, 3H), 3,60 (т, 2Н), 2,93 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 414,3 [M+H]+.
Пример 70
N2-(1H-индол-6-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000107
1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,68 (д, 1Н), 7,49 (д, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,02 (дд, 2Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 5,95 (д, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 2,38 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 369,4 [M+H]+.
Пример 71
N4-(1Н-индол-6-илметил-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000108
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,98 (с, 1Н), 10,59 (с, 1Н), 7,66 (уш.с, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,32 (уш.с, 2Н), 7,27 (т, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,07 (м, 2Н), 6,96 (д, 1Н), 6,69 (дд, 1Н), 6,36 (м, 2Н), 5,76 (уш.с, 1Н), 4,56 (уш.с, 2Н), 3,71 (с, 3H), 3,48 (кв, 2Н), 2,87 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 413,3 [M+H]+.
Пример 72
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-{2-[5-(бензилокси)-1H-индол-3-ил]этил}пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000109
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 10,80 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,36 (т, 2Н), 7,32-7,29 (м, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,09-7,06 (м, 2Н), 7,03 (уш.с, 1Н), 6,80 (дд, 1Н), 6,34 (уш.с, 1Н), 6,06 (уш.с, 1Н), 5,78 (д, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 4,53 (д, 2Н), 3,53 (кв, 2Н), 2,90 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 489,4 [M+H]+.
Пример 73
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-{2-[5-(2-морфолиноэтокси)-1Н-индол-3-ил]этил}пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000110
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 10,80 (с, 1Н), 10,42 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,10-7,07 (м, 3H), 7,02 (м, 1Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,35 (уш.с, 1Н), 6,05 (т, 1Н), 5,78 (д, 1Н), 4,54 (д, 2Н), 4,06 (т, 2Н), 3,58 (м, 4Н), 3,53 (кв, 2Н), 2,91 (т, 2Н), 2,67 (т, 2Н), 2,51-2,46 (м, 4Н).
MS (ESI+) m/z 512,4 [М+Н]+
Пример 74
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-{2-[5-(2-метоксиэтокси)-1H-индол-3-ил]этил}пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000111
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 10,81 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,08 (м, 3H), 7,01 (м, 1Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,35 (уш.с, 1Н), 6,06 (м, 1Н), 5,78 (д, 1Н), 4,54 (д, 2Н), 4,06 (т, 2Н), 3,63 (т, 2Н), 3,53 (кв, 2Н), 3,32 (с, 3H), 2,90 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 457,5 [M+H]+.
Пример 75
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1-метил-1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000112
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,00 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,59 (уш.с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,09 (дд, 1Н), 7,02-6,98 (м, 2Н), 6,80 (д, 1Н), 6,36 (уш.с, 1Н), 5,99 (д, 1Н), 4,61 (уш.с, 2Н), 3,73 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 369,4 [M+H]+
Пример 76
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индазол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000113
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 12,68 (с, 1Н), 10,83 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,37 (м, 1Н), 6,07 (д, 1Н), 4,62 (д, 2Н).
MS (ESI+) m/z 356,3 [M+H]+.
Пример 77
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[(1-метил-1Н-индол-5-ил)метил]пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000114
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,99 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,29-7,24 (м, 5Н), 7,12 (дд, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,83 (уш.с, 1Н), 6,33 (уш.с, 1Н), 6,31 (м, 1Н), 5,73 (д, 1Н), 4,50 (м, 4Н), 3,74 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 383,4 [M+H]+.
Пример 78
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-4-илметил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000115
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,99 (д, 2Н), 7,61 (м, 1Н), 7,43 (уш.с, 1Н), 7,29-7,23 (м, 5Н), 7,02 (д, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,78 (уш.с, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 4,70 (д, 2Н), 4,49 (уш.с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 369,3 [M+H]+.
Пример 79
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[(9Н-карбазол-3-ил)метил]пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000116
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,15 (с, 1Н), 11,0 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,98 (уш.с, 1Н), 7,63 (уш.д, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,38-7,27 (м, 6Н), 7,10 (т, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,92 (уш.с, 1Н), 6,32 (уш.с, 1Н), 5,75 (уш.д, 1Н), 4,59 (д, 2Н), 4,54 (уш.с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 419,3 [M+H]+.
Пример 80
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-[(9Н-карбазол-3-ил)метил]пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000117
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,17 (с, 1Н), 10,94 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,01 (уш.с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,46-7,44 (м, 2Н), 7,41-7,32 (м, 4Н), 7,28-7,25 (м, 2Н), 7,11 (т, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 6,84 (уш.с, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 5,75 (д, 1Н), 4,60 (уш.с, 2Н), 4,51 (д, 2Н).
MS (ESI+) m/z 419,3 [M+H]+.
Пример 81
Метил 4-[4-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-2-иламино]-1Н-индол-6-карбоксилат
Figure 00000118
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,38 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 8,85 (уш.с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,57 (уш.с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,11 (дд, 1Н), 6,99 (уш.с, 1Н), 6,34 (уш.с, 1Н), 6,02 (д, 1H), 4,73 (уш.с, 2Н), 3,70 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 413,3 [M+H]+.
Пример 82
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000119
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 10,76 (с, 2Н), 8,59 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,30 (м, 2Н), 7,25 (м, 2Н), 7,18 (дд, 1H), 7,11 (д, 1H), 6,67 (уш.с, 1H), 6,33 (уш.с, 2Н), 5,93 (д, 1H), 4,57 (д, 2Н).
MS (ESI+) m/z 355,2 [M+H]+.
Пример 83
N2-(1Н-индол-5-илметил)-6-метил-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000120
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 10,77 (с, 1H), 10,55 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,25 (т, 1H), 7,16-7,10 (м, 2Н), 7,06 (д, 1H), 6,53 (уш.с, 1H), 6,34 (с, 1H), 6,02 (с, 1H), 5,78 (с, 1H), 4,57 (д, 2Н), 2,36 (с, 3H), 2,07 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 383,4 [M+H]+.
Пример 84
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-6-метилпиримидин-2,4-диамин
Figure 00000121
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,98 (с, 1Н), 10,60 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,31-7,27 (м, 2Н), 7,21 (д, 1Н), 7,14-7,03 (м, 4Н), 6,69 (дд, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,29 (уш.с, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 4,53 (уш.с, 2Н), 3,70 (с, 3H), 3,48 (кв, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 2,01 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 427,4 [M+H]+.
Пример 85
N4-(1Н-индол-5-илметил)-6-бензил-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000122
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,79 (с, 1Н), 10,42 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,30-7,16 (м, 8Н), 7,07-7,03 (м, 3H), 6,94 (м, 1Н), 6,71 (дд, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,07 (уш.с, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 4,51 (д, 2Н), 3,71 (с, 3H), 3,63 (с, 2Н), 3,54 (кв, 2Н), 2,91 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 503,4 [М+Н]+.
Пример 86
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000123
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 10,81 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,08-7,06 (м, 2Н), 7,02 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,05 (м, 1Н), 5,77 (д, 1Н), 4,54 (д, 2Н), 3,71 (с, 3H), 3,53 (кв, 2Н), 2,90 (т, 2Н), 2,40 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 427,4 [M+H]+.
Пример 87
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-этокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000124
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 10,81 (с, 1Н), 10,41 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,09-7,06 (м, 3H), 7,01 (м, 1Н), 6,70 (дд, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 6,06 (м, 1Н), 5,78 (д, 1Н), 4,54 (д, 2Н), 3,99 (кв, 2Н), 3,53 (кв, 2Н), 2,90 (т, 2Н), 1,30 (т, 3H).
MS (ESI+) m/z 427,3 [M+H]+.
Пример 88
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-{2-[5-(трифторметокси)-1H-индол-3-ил]этил}пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000125
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 10,90 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 7,01-7,00 (м, 2Н), 6,34 (с, 1Н), 6,12 (т, 1Н), 5,78 (д, 1Н), 4,53 (д, 2Н), 3,53 (kb, 2Н), 2,93 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 467,2 [M+H]+.
Пример 89
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000126
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 10,81 (с, 1Н), 10,71 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,33-7,28 (м, 3H), 7,26 (т, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 7,03 (уш.с, 1Н), 6,87 (м, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,09 (уш.с, 1Н), 5,78 (д, 1Н), 4,54 (д, 2Н), 3,52 (кв, 2Н), 2,90 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 401,3 [М+Н]+.
Пример 90
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(6-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000127
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 10,81 (с, 1Н), 10,37 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,60 (дд, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,05 (м, 1Н), 5,78 (д, 1Н), 4,55 (д, 2Н), 3,75 (с, 3H), 3,53 (кв, 2Н), 2,89 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 413,3 [M+H]+.
Пример 91
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(7-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000128
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 10,81 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,04-7,00 (м, 2Н), 6,87 (т, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 6,06 (уш.с, 1Н), 5,77 (д, 1Н), 4,54 (д, 2Н), 3,90 (с, 3H), 3,53 (кв, 2Н), 2,92 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 413,3 [М+Н]+.
Пример 92
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1,2-диметил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000129
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 10,77 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,24 (дд, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,16 (дд, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 6,65 (уш.с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 4,57 (д, 2Н), 3,63 (с, 3H), 2,38 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 383,2 [M+H]+.
Пример 93
Метил 5-[2-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-4-иламино]-1Н-индол-2-карбоксилат
Figure 00000130
1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,87 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,36-7,30 (м, 3H), 7,18 (д, 1Н), 7,13 (дд, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 5,98 (д, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 3,90 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 413,3 [М+Н]+.
Пример 94
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(2,3-диметил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000131
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 10,77 (уш.с, 1Н), 10,31 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,13-7,07 (м, 3H), 6,57 (уш.с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 5,91 (д, 1Н), 4,60 (д, 2Н), 2,28 (с, 3H), 2,07 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 383,3 [М+Н]+.
Пример 95
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1H-бензо[d]имидазол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000132
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 12,07 (уш.с, 1Н), 10,77 (уш.с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 6,71 (уш.с, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 5,99 (д, 1Н), 4,59 (д, 2Н).
MS (ESI+) m/z 356,1 [M+H]+.
Пример 96
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000133
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 11,78 (уш.с, 1Н), 10,77 (с, 1Н), 8,76 (уш.с, 1Н), 7,82-7,79 (м, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 7,34-7,23 (м, 4Н), 7,12 (дд, 1Н), 6,66 (уш.с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 5,97 (д, 1Н), 4,58 (д, 2Н), 2,44 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 370,2 [М+Н]+.
Пример 97
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индазол-4-ил)-6-метилпиримидин-2,4-диамин
Figure 00000134
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 12,66 (с, 1Н), 10,82 (с, 1Н), 8,70 (уш.с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,29 (уш.с, 1Н), 7,27 (дд, 1Н), 7,16 (дд, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 4,61 (д, 2Н), 2,16 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 370,2 [M+H]+.
Пример 98
N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-6-метил-N4-[(2-метил-1Н-индол-5-ил)метил]пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000135
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 10,59 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,85 (уш.с, 1Н), 6,71 (дд, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 5,99 (уш.с, 1Н), 5,65 (с, 1Н), 4,50 (д, 2Н), 3,73 (с, 3H), 3,53 (дд, 2Н), 2,91 (т, 2Н), 2,36 (с, 3H), 2,03 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 441,4 [M+H]+.
Пример 99
N4-(1Н-индазол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-6-метилпиримидин-2,4-диамин
Figure 00000136
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 12,79 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 7,02 (уш.с, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 6,03 (уш.с, 1Н), 5,66 (с, 1Н), 4,57 (д, 2Н), 3,74 (с, 3H), 3,52 (дд, 2Н), 2,89 (т, 2Н), 2,04 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 428,4 [М+Н]+.
Пример 100
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-6-метилпиримидин-2,4-диамин
Figure 00000137
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 10,84 (с, 1Н), 10,33 (с, 1Н), 7,56 (уш.с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,27 (дд, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,42 (уш.с, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 4,58 (д, 2Н), 3,70 (с, 3H), 3,47 (дд, 2Н), 2,87 (т, 2Н), 2,29 (с, 3H), 2,09 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 441,3 [M+H]+.
Пример 101
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(4-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000138
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 10,80 (с, 1Н), 10,56 (с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,26 (дд, 1Н), 7,07 (дд, 1Н), 7,05-6,91 (м, 4Н), 6,43 (дд, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 5,94 (м, 1Н), 5,75 (д, 1Н), 4,51 (д, 2Н), 3,85 (с, 3H), 3,54 (дд, 2Н), 3,06 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 413,3 [М+Н]+.
Пример 102
4-[4-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-2-иламино]-1H-индол-6-карбоновая кислота
Figure 00000139
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 12,12 (уш.с, 1Н), 11,42 (с, 1Н), 10,87 (с, 1Н), 9,70 (уш.с, 1Н), 8,69 (уш.с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,28 (дд, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 4,69 (д, 2Н).
MS (ESI+) m/z 399,3 [М+Н]+.
Пример 103
N2-(1Н-индол-4-ил)-6-метил-N4-[(2-метил-1Н-индол-5-ил)метил]пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000140
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 10,78 (с, 1Н), 10,61 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,17 (дд, 1Н), 7,00-6,94 (м, 3H), 6,74 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,56 (д, 2Н), 2,36 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 383,3 [M+H]+.
Пример 104
{5-[2-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-4-иламино]-1Н-индол-2-ил}метанол
Figure 00000141
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 10,77 (с, 1Н), 10,64 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,26-7,22 (м, 2Н), 7,15-7,10 (м, 2Н), 6,64 (уш.м, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 5,91 (д, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 4,61-4,56 (м, 4Н).
MS (ESI+) m/z 385,3 [М+Н]+.
Пример 105
N2-(1H-индол-5-илметил)-N4-метил-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000142
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,03 (с, 1Н), 10,96 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,33-7,27 (м, 3H), 7,25 (с, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 6,99 (уш.с, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,35 (д, 1Н), 4,52 (д, 2Н), 3,38 (с, 3H), 2,38 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 383,2 [M+H]+.
Пример 106
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1,2-диметил-1Н-индол-5-ил)-N4-метилпиримидин-2,4-диамин
Figure 00000143
1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,54 (с, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 6,92 (дд, 1Н), 6,40 (д, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 5,49 (д, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 3,70 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 2,43 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 397,3 [M+H]+.
Пример 107
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин
Figure 00000144
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ 10,83 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,42 (уш.с, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,27 (дд, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,09-7,05 (м, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 6,78 (дд, 1Н), 6,42 (уш.с, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 5,85 (д, 1Н), 4,56 (д, 2Н), 3,74 (с, 3H), 3,67 (с, 3H), 3,54 (дд, 2Н), 2,91 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 427,4 [M+H]+.
Пример 108
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-2N-метилпиримидин-2,4-диамин
Figure 00000145
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,21 (уш.с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,21 (дд, 1Н), 7,19-7,12 (м, 3H), 6,85 (дд, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,69 (д, 1Н), 4,89 (уш.с, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 3,86 (дд, 2Н), 3,00 (т, 2Н), 3,78 (с, 3H), 3,66 (с, 3H), 3,11 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 441,40 [M+H]+.
Пример 109
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-N-метилпиримидин-2,4-диамин
Figure 00000146
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 10,80 (с, 1Н), 10,42 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,26 (дд, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,15-7,04 (м, 4Н), 6,71 (дд, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 5,80 (д, 1Н), 4,56 (д, 2Н), 3,81 (т, 2Н), 3,73 (с, 3H), 3,05 (с, 3H), 2,93 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 427,3 [M+H]+.
Промежуточный продукт 110
N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1,2-диметил-1Н-индол-5-амин
Figure 00000147
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,57 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 3,66 (с, 3H), 2,41 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 273,0 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 111
Метил 5-(2-хлорпиримидин-4-иламино)-1Н-индол-2-карбоксилат
Figure 00000148
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 11,76 (уш.с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,33 (дд, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 3,89 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 303,1 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 112
N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-2,3-диметил-1Н-индол-5-амин
Figure 00000149
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 10,52 (с, 1Н), 9,55 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,56 (д, 1Н), 2,32 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 273,2 [M+H]+.
Промежуточный продукт 113
N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-амин
Figure 00000150
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,38 (уш.с, 1Н), 10,00 (уш.с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,94 (уш.с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 6,71 (д, 1Н).
MS (ESI+) m/z 246,1 [M+H]+.
Промежуточный продукт 114
N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-амин
Figure 00000151
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 12,01 (с, 1Н), 9,75-9,68 (м, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,74-7,69 (м, 1Н), 7,46-7,36 (м, 1Н), 7,18-7,12 (м, 1Н), 6,68-6,64 (м, 1Н), 2,48 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 260,1 [M+H]+.
Промежуточный продукт 115
2-Хлор-6-метил-N-[(2-метил-1Н-индол-5-ил)метил]пиримидин-4-амин
Figure 00000152
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 10,66 (уш.с, 1Н), 7,93 (уш.с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 4,49 (д, 2Н), 2,37 (с, 3H), 2,18 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 287,1 [M+H]+.
Промежуточный продукт 116
2-[(трет-Бутилдиметилсилилокси)метил]-N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-амин
Figure 00000153
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 10,86 (с, 1Н), 9,57 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,09 (дд, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 0,92 (с, 9Н), 0,10 (с, 6Н).
MS (ESI+) m/z 389,2 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 117
N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-N,2-диметил-1Н-индол-5-амин
Figure 00000154
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,14 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 6,07 (уш.с, 1Н), 3,39 (с, 3H), 2,39 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 273,2 [M+H]+.
Промежуточный продукт 118
N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-N,1,2-триметил-1Н-индол-5-амин
Figure 00000155
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7,86 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 6,06 (уш.с, 1Н), 3,69 (с, 3H), 3,40 (с, 3H), 2,40 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 287,1 [M+H]+.
Промежуточный продукт 119
4-хлор-N-[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2-амин
Figure 00000156
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 75°С) δ 8,23 (д, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,08 (м, 2Н), 6,79 (дд, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 3,78 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 3,54 (кв, 2Н), 2,91 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 317,3 [M+H]+.
Промежуточный продукт 120
4-Хлор-N-[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-N-метилпиримидин-2-амин
Figure 00000157
1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,17 (д, 1Н), 7,18-7,16 (м, 2Н), 6,88 (дд, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 3,88-3,85 (м, 5Н), 3,71 (с, 3H), 3,13 (с, 3H), 3,00 (м, 2Н).
MS (ESI+) m/z 331,2 [M+H]+.
Биологические испытания
Флуоресцентное испытание цитотоксичности микрокультуры (The Fluorometric Microculture Cytotoxicity Assay - FMCA) представляет собой трехдневное неклональное биологическое испытание жизнеспособности клеток на микропланшете, которое используют для количественного определения цитотоксического и/или цитостатического действия соединений в условиях in vitro (Lindhagen, E., et al. Nat Protoc, 2008. 3(8): p.1364-9). FMCA (Larsson, R. and P. Nygren, Anticancer Res, 1989. 9(4): p.1111-9) является полноценным способом количественного определения цитотоксичности для многих типов клеток, как клеточных линий, так и первичных клеток от пациентов (Larsson, R., et al., Int. J. Cancer, 1992. 50(2): p.177-85; Fridborg, H., et al., Eur. J. Cancer, 1999. 35(3): p.424-32; Dhar, S., et al., Br. J. Cancer, 1996. 74(6): p.888-96).
FMCA основан на способности диацетата флуоресцеина (FDA) под действием эстераз в плазменных мембранах живых клеток превращаться во флуоресцентный флуоресцеин, который может служить датчиком. Для экспериментов подготавливают 96 или 384-луночные микропланшеты с соединениями и хранят их при -70°С до использования. Затем клетки высевают на микропланшеты, предварительно обработанные лекарственными средствами, и помещают в инкубатор на 72 часа. В последний день инкубации планшеты промывают, добавляют буфер, содержащий FDA, и инкубируют с клетками в течение 45 минут. В заключение, флуоресценцию каждой лунки определяют с использованием флуорометра и для каждой лунки, обработанной соединением, вычисляют показатель выживания (%) (Sutvival Index - SI) в соответствии с уравнением: флуоресценция клеток, обработанных соединением, минус флуоресценция чистых лунок, деленная на флуоресценцию контрольных клеток за вычетом флуоресценции чистых лунок. Высокое значение SI указывает на большой процент живых клеток, и наоборот.
Для проведения биологических испытаний соединений согласно изобретению 96-луночные микропланшеты подготавливали следующим образом:
Соединения растворяли в ДМСО до концентрации 10 мМ и хранили при -20°С. Для подготовки 96-лучноных микропланшетов в каждую лунку добавляли 297 мкл стерильного PBS. Испытуемые соединения размораживали, защищали от света, перемешивали и 3 мкл исходного раствора добавляли на 96-луночный микропланшет для получения концентрации 100 мкМ. Затем опытный микропланшет подготавливали перенесением 20 мкл раствора соединения на 96-луночный микропланшет с V-образным дном. Растворы соединений с концентрацией 100 мкМ разбавляли PBS до 10 мкМ и получали опытный микропланшет, содержащий 20 мкл раствора соединений. Микропланшеты хранили при -70°С до использования.
В день высева клеток 180 мкл клеточной суспензии добавляли в каждую лунку на двух опытных микропланшетах. Таким образом, конечная концентрация испытуемых соединений составляла 10 мкМ и 1 мкМ.
В последующих экспериментах соединения испытывали вместе с ингибиторами киназы (дазатиниб, пазопаниб, сорафениб и сунитиниб), как описано выше. Сначала использовали клеточную линию острого лимфобластного лейкоза CCRF-CEM (см., например, Foley GE, et al. Cancer 1965, 18, 522-529). На опытных микропланшетах питательную среду добавляли в шесть пустых лунок (пустые лунки), лунки заполняли PBS и клеточной суспензией, и они служили в качестве контрольных лунок. SI-значения вычисляли для каждой лунки, обработанной соединением, как описано выше. Все эксперименты проводили дважды и для каждого эксперимента подготавливали новую партию микропланшетов. Полученные данные показали активность соединений примеров по сравнению с активностью соединений, используемых для сравнения.
Для экспериментов по определению зависимости «доза-эффект» 384-луночные микропланшеты подготавливали следующим образом. Соединения согласно изобретению, а также ингибиторы киназы: сорафениб, сунитиниб, дазатиниб и пазопаниб (ссылочные соединения) разбавляли PBS до концентрации, которая в десять раз выше желательной исходной концентрации. Затем, для серийного разбавления соединений в 384-луночных микропланшетах, использовали жидкостную манипуляционную систему Biotek 2000. Из растворов этого микропланшета с использованием Biotek 2000 подготавливали опытные микропланшеты, содержащие 5 мкл соединения на лунку. Некоторые соединения при разбавлении PBS выпадали в осадок, поэтому в этом случае подготовку 96-луночного микропланшета проводили вручную, как описано выше, с использованием культуральной среды RPMI 1640 вместо PBS.
Соединения также испытывали при пяти концентрациях, с пятикратным серийным разбавлением на следующих типах клеток: CCRF-CEM, hTERT-RPE1 (нормальные клетки эпителия сетчатки), hRPTEpiC (нормальные клетки почечного эпителия) и РВМС (одноядерные клетки периферической крови). Каждый эксперимент проводили трижды, за исключением экспериментов с РВМС и hRPTEpiC, которые проводили дважды. Вычисляли SI-значения, строили графики с использованием GraphPadPrism 5.0 (GraphPad Software Inc. La Jolla, CA) и с помощью полученных кривых определяли значения EC50 для каждого типа клетки и соединения.
Соединения примеров согласно изобретению проявляли активность в экспериментах с клетками CCRF-CEM, показывая значения ЕС50 менее 10 мкМ. Предпочтительные соединения согласно изобретению имели значения EC50 менее 1 мкМ. Более предпочтительные соединения согласно изобретению имели значения ЕС50 менее 0,1 мкМ, и ссылочные соединения: сорафениб, сунитиниб, дазатиниб и пазопаниб в данном испытании имели значения ЕС50 8,3 мкМ, 14,1 мкМ, 9,7 мкМ и 25,9 мкМ, соответственно. Большинство соединений согласно изобретению показывали более низкие значения ЕС50, чем ссылочные соединения. Полученные данные представлены в таблице 1.
Таблица 1
ЕС50 (50 мкМ) в отношении раковых клеток CCRF-CEM лейкоза
Номер примера CCRF-CEM ЕС50 (мкМ) Номер примера CCRF-CEM ЕС50 (мкМ)
1 0,33 76 0,23
2 4,83 81 <10
3 4,25 82 0,49
4 4,07 83 <10
9 8,73 84 0,04
10 10,2 85 <10
11 2,88 86 tbt.ndy
12 0,76 87 tbt.ndy
13 0,55 88 tbt.ndy
17 7,28 89 tbt.ndy
18 0,71 90 tbt.ndy
19 1,02 91 tbt.ndy
20 1,01 92 tbt.ndy
23 1,62 93 tbt.ndy
24 0,38 94 tbt.ndy
25 3,16 95 0,90
26 7,01 96 0,68
27 4,17 97 tbt.ndy
28 3,10 98 tbt.ndy
29 2,78 99 tbt.ndy
30 0,30 100 tbt.ndy
32 7,81 101 tbt.ndy
33 9,55 102 tbt.ndy
35 10,1 103 tbt.ndy
37 0,42 104 tbt.ndy
38 4,33 105 tbt.ndy
39 2,84 106 tbt.ndy
40 4,17 107 tbt.ndy
63 0,59 108 tbt.ndy
64 0,05 109 tbt.ndy
65 0,92 Ref. 1 8,3
66 0,21 Ref. 2 14,1
67 0,21 Ref. 3 9,7
69 <10 Ref. 4 25,9
70 <10    
71 <10  
72 <10  
73 <10  
74 <10  
75 0,61  
"tbt.ndy" означает «испытывается, но данные пока не получены»;
"Ref.1" означает «ссылочное соединение сорафениб»;
"Ref.2" означает «ссылочное соединение сунитиниб»;
"Ref.3" означает «ссылочное соединение дазатиниб»;
"Ref.4" o3Ha4aeT «ссылочное соединение пазопаниб».
Кроме того, первичные результаты также показали, что соединения согласно изобретению проявляют повышенную селективность в отношении клеток CCRF-CEM по сравнению с испытанными клетками hTERT-RPE1 (нормальные клетки эпителия сетчатки), hRPTEpiC (нормальные клетки эпителия почки) и РВМС (одноядерные клетки периферической крови)
Соединения согласно изобретению также испытывали на дополнительные линии клеток рака, относящиеся к раку ободочной кишки (НСТ116; см., например, Brattain M.G., et al. Cancer Res. 1981, 41, 1751-1756), раку молочной железы (MCF7; см., например, Soule H.D., et al. J. Natl. Cancer Inst. 1973, 51, 1409-1416), тенипозид-резистентному лейкозу (CEM/VM1; см., например, Danks М.К. et al. Cancer Res. 1987, 47, 1297-1301), раку легких (Н69; см., например, Gazdar A.F., et al. Cancer Res. 1980, 40, 3502-3507), доксорубицин-резистентному раку легких (H69AR; см., например, Mirski S.E., et al. Cancer Res. 1987, 47, 2594-2598), миеломе (RPMI 8226; см., например, Matsuoka Y., et al. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1967, 125, 1246-1250), доксорубицин-резистентной миеломе (8226/Dox40; см., например, Dalton W.S. et al. Blood 1989, 15, 747-752), лимфоме (U-937, см., например, Sundstrom С., et al. Int. J. Cancer 1976, 17, 565-577), винкристин-резистентной лимфоме (U-937-vcr; см., например, Botling J., et al. Int. J. Cancer 1994, 15; 58(2), 269-274), раку яичника (А2780; см., например, Hamilton Т.С., et al. Semin Oncol. 1984, 11, 285-298), доксорубицин-резистентному раку яичника (A2780/Adr), цисплатин-резистентному раку яичника (A2780/Cis; см., например, Behrens B.C., et al. Cancer Res. 1987, 47, 414-418), раку почек (ACHN; см., например, Borden Е.С., et al. Cancer Res. 1982, 42(12), 4948-4953), раку поджелудочной железы (PANC-1, ВхРС-3 и MIA РаСа-2; см., например, Lieber M., et al. Int. J. Cancer 1975, 15, 741-747; Loor R., et al. Clin. Lab. Med. 1982, 2, 567-578; and Yunis A.A, et al. Int. J. Cancer 1977, 19, 128-135). Репрезентативные результаты этих испытаний представлены в таблице 2 и таблице 3.
Таблица 2
Значения ЕС50 (мкМ) в отношении различных клеточных линий рака
Пр. НСТ116 MCF7 CEM/VM1 Н69 Н69 AR RPMI 8226 8226/Dox40 ACHN
1 6,70 9,0 0,12 10,8 nt 0,50 0,37 2,54
12 0,63 3,88 0,17 7,84 0,27 0,53 1,81 1,90
19 9,83 28,5 1,33 30,7 nt 12,80 46,3 25,2
24 0,51 4,43 0,21 9,35 0,46 0,23 0,41 1,26
30 2,62 11,0 0,35 7,14 nt 0,34 0,34 3,30
37 6,20 4,92 0,23 11,6 nt 0,81 2,02 3,08
64 1,33 2,33 0,05 4,18 0,29 0,23 1,19 1, 60
66 2,45 3,35 0,27 11,6 0,64 1,83 10,0 3,32
67 2,47 12,4 0,33 37,2 0,71 5,01 24,4 5,43
76 3,09 3,08 0,22 12,7 0,34 0,70 1,10 1,59
84 1,16 2,06 0,19 5,47 0,35 0,45 2,58 1, 62
«nt» означает «пока не испытано»
Таблица 3
Значения ЕС50 (мкм) в отношении различных клеточных линий рака
Пр. U-937 U-937-ver A2780 A2780/Adr A2780/Cis BxPC-3 PANC-1 MIA PaCa-2
1 0,07 0,07 0,70 2,40 0,35 nt nt nt
12 0,27 0,30 0,47 1,90 0,61 <0,1 <0,1 <0,1
19 1,47 1,81 1,59 12,6 1,99 <1 <1 <1
24 0,19 0,19 0,28 0,60 0,22 nt nt nt
30 0,32 0,19 0,30 1,62 0,25 nt nt nt
37 0,29 0,34 0,45 1/71 0,32 <0,1 <0,1 <0,1
64 0,08 0,32 0,29 nt nt nt nt nt
66 0,35 0,99 0,78 nt nt nt nt nt
67 0,22 1,74 1,37 nt nt nt nt nt
76 0,19 0,40 0,34 nt nt nt nt nt
84 0,21 0,27 0,33 nt nt nt nt nt
«nt» означает «пока не испытано»
Соединения, полученные в примерах, дополнительно испытывали в наборе от Cytoskeleton Inc. (Denver, CO, USA) для испытаний тубулиновой полимеризации. Полимеризация сопровождается повышением флуоресценции вследствие введения репортера флуоресценции в микротрубочки. Винкристин и паклитаксел при 3 мкМ использовали в качестве положительного контроля для ингибирования и стабилизации тубулиновой полимеризации, соответственно. Все соединения растворяли в ДМСО, который использовали в качестве контрольного растворителя. Для проведения экспериментов соединения, полученные в примерах, и контрольные соединения инкубировали с тубулиновым белком крупного рогатого скота в не содержащей клеток окружающей среде и затем проводили количественное определение флуоресценции с помощью флуорометра (Fluostar Optima, BMG Labtech, Offenburg, Germany) при 360/450 нм каждую минуту в течение 60 минут. Некоторые выбранные соединения, полученные в примерах, проявляли ингибиторное действие на полимеризацию тубулина.
Соединения примеров также испытывали на индукцию апоптоза в установке отображения живой клетки (Live cell imaging setup). Использовали NucView™ 488 Caspase-3 Assay Kit для живых клеток (Biotium, Inc. Hayward, CA, USA). За день до эксперимента клетки НСТ116 помещали на планшеты PerkiElmer с черным стеклянным дном и затем добавляли соединения с выбранными концентрациями. В конце добавляли субстрат DEVD-NucView488 Caspase-3 и планшеты помещали в IncuCyteFLR для визуализации живой клетки. Когда субстрат расщепляется активированной каспазой-3, высвобождается краситель, который после связывания с ДНК становится флуоресцентным (Cen H et al. DEVD-NucView488: a novel class of enzyme substrates for real-time detection of caspase-3 activity in live cells. FASEB J. 2008 Jul: 22(7):2243-52). Стауроспорин в концентрации 1 мкМ использовали в качестве положительного контроля апоптоза. Испытывали выбранные соединения, полученные в примерах, и все они вызывали апоптоз при выбранных концентрациях в различные периоды времени.

Claims (20)

1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль,
Figure 00000158

где
Z представляет собой атом углерода или атом азота;
Y представляет собой атом углерода или атом азота, где один из Z и Y представляет собой атом азота;
A, D и Е выбраны из атома углерода и атома азота, где А представляет собой атом азота и D и Е представляют собой атом углерода; или А и D представляют собой атом азота и Е представляет собой атом углерода; или А и Е представляют собой атом азота и D представляет собой атом углерода; или Е представляет собой атом азота и А и D представляют собой атом углерода;
R1 представляет собой водород или метил, когда D представляет собой атом углерода;
R2 представляет собой водород или аминогруппу;
R3 представляет собой водород, метил, трифторметил или (С0-C1) алкиларил;
R5 представляет собой водород или метил;
L-R4 выбирают из:
Figure 00000159

Figure 00000160

Figure 00000161
и
Figure 00000162

R6 выбирают из водорода и метила;
R7 выбирают из водорода, метила, (C1-C4)алкил-ОН и (СО)ОСН3,
R7a и R7b независимо выбирают из водорода и метила;
R8 выбирают из галогена, водорода, гидрокси, (СО)ОН, (СО)ОСН3, О(C1-C4) алкила, О(C1-С4)алкил(С6-С10)арила, O(C1-С4)алкила(С2-С9)гетероциклила, О(EtO)1-3(С1-С4)алкила и OCF3; и
R11 выбирают из водорода, метила и О(С1-С4) алкила.
2. Соединение по п.1, где Z, D и Е представляют собой атом углерода; и Y и А представляют собой атом азота.
3. Соединение по п.1, где Z и Е представляют собой атом углерода; и Y, D и А представляют собой атом азота.
4. Соединение по п.1, где Z и D представляют собой атом углерода; и Y, Е и А представляют собой атом азота.
5. Соединение по п.1, где Z, А и D представляют собой атом углерода; и Y и Е представляют собой атом азота.
6. Соединение по п.1, где Y, D и Е представляют собой атом углерода; и Z и А представляют собой атом азота.
7. Соединение по п.1, где Y и Е представляют собой атом углерода; и Z, D и А представляют собой атом азота.
8. Соединение по п.1, где Y и D представляют собой атом углерода; и Z, Е и А представляют собой атом азота.
9. Соединение по п.1, где Y, А и D представляют собой атом углерода; и Z и Е представляют собой атом азота.
10. Соединение по любому одному из пп.1-9, где R5 представляет собой водород.
11. Соединение по любому одному из пп.1-9, где R5 представляет собой метил.
12. Соединение по любому одному из пп.1-9, где R2 представляет собой аминогруппу.
13. Соединение по любому одному из пп.1-9, где R2 представляет собой водород.
14. Соединение по любому одному из пп.1-9, где R2 представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, метил, трифторметил или бензил.
15. Соединение по п.1, где L представляет собой связь или (С2) алкил.
16. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из следующих соединений:
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индазол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-[2-(1H-индол-3-ил)этил]-N4-(1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин;
3-{2-[4-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-2-иламино]этил}-1Н-индол-5-ол;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-4-ил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(2-(1H-индол-3-ил)этил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-4-ил)-N4-(1Н-индазол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-6-илметил)-N2-(1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-[2-(1H-индол-3-ил)этил]-N2-(1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин;
3-{2-[2-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-4-иламино]этил}-1Н-индол-5-ол;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-[2-(5-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил]-N4-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индазол-5-илметил)-N4-(1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-4-ил)-N4-(1Н-индол-5-илметил)-6-метилпиримидин-2,4-диамин;
3-{2-[4-(1Н-индол-5-илметиламино)-6-метилпиримидин-2-иламино]этил}-1Н-индол-5-ол;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-6-трифторметилпиримидин-2,4-диамин;
N2-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-N4-(1Н-индол-5-илметил)-6-трифторметилпиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индазол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-4-ил)-6-метилпиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4,5-триамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4,5-триамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-6-ил)пиримидин-2,4,5-триамин;
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-N4-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индазол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индазол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-6-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-6-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-{2-[5-(бензилокси)-1Н-индол-3-ил]этил}пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-{2-[5-(2-морфолиноэтокси)-1Н-индол-3-ил]этил}пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-{2-[5-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-3-ил]этил}пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1-метил-1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индазол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
метил 4-[4-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-2-иламино]-1Н-индол-6-карбоксилат;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-6-метил-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-6-метилпиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-6-бензил-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-этокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-{2-[5-(трифторметокси)-1Н-индол-3-ил]этил}пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(6-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(7-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1,2-диметил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
метил-5-[2-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-4-иламино]-1Н-индол-2-карбоксилат;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(2,3-диметил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индазол-4-ил)-6-метилпиримидин-2,4-диамин;
N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-6-метил-N4-[(2-метил-1Н-индол-5-ил)метил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индазол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-6-метилпиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-6-метилпиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(4-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
4-[4-(1H-индол-5-илметиламино)пиримидин-2-иламино]-1Н-индол-6-карбоновая кислота;
N2-(1Н-индол-4-ил)-6-метил-N4-[(2-метил-1Н-индол-5-ил)метил]пиримидин-2,4-диамин;
{5-[2-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-4-иламино]-1Н-индол-2-ил}метанол;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-метил-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1,2-диметил-1Н-индол-5-ил)-N4-метилпиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-N2-метилпиримидин-2,4-диамин и
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-N2-метилпиримидин-2,4-диамин.
17. Соединение по п.1 для применения в лечении рака.
18. Применение соединения по любому одному из пп.1-17 при получении лекарственного средства и фармацевтических композиций для лечения рака.
19. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому одному из пп.1-17 в сочетании с фармацевтически приемлемыми разбавителями и носителями.
20. Способ лечения рака, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
RU2012155712/04A 2010-05-21 2011-05-20 Новые производные пиримидина RU2528386C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10163597A EP2395001A1 (en) 2010-05-21 2010-05-21 Novel pyrimidine derivatives
EP10163597.7 2010-05-21
EP10187289 2010-10-12
EP10187289.3 2010-10-12
PCT/EP2011/058271 WO2011144742A1 (en) 2010-05-21 2011-05-20 Novel pyrimidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012155712A RU2012155712A (ru) 2014-06-27
RU2528386C2 true RU2528386C2 (ru) 2014-09-20

Family

ID=44084010

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012155712/04A RU2528386C2 (ru) 2010-05-21 2011-05-20 Новые производные пиримидина

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8927547B2 (ru)
EP (1) EP2571867B1 (ru)
JP (1) JP5607241B2 (ru)
KR (1) KR20130031296A (ru)
CN (1) CN103003264B (ru)
AU (1) AU2011254550B2 (ru)
BR (1) BR112012029647A2 (ru)
CA (1) CA2798578C (ru)
IL (1) IL222867A0 (ru)
MX (1) MX2012013274A (ru)
RU (1) RU2528386C2 (ru)
WO (1) WO2011144742A1 (ru)
ZA (1) ZA201209029B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103002738A (zh) 2010-05-21 2013-03-27 英特利凯恩有限责任公司 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法
CA2830129C (en) * 2011-03-24 2016-07-19 Chemilia Ab Novel pyrimidine derivatives
TW201311663A (zh) 2011-08-29 2013-03-16 Infinity Pharmaceuticals Inc 雜環化合物及其用途
BR112014015549A8 (pt) 2011-12-22 2017-07-04 Hoffmann La Roche composto, método de inibição da atividade pak1, método para o tratamento, processo, composição, utilização de um composto e invenção
EP2711365A1 (en) 2012-09-21 2014-03-26 Chemilia AB 4-Indazolylamino-2-(2-(indol-3-yl)ethyl)aminopyrimidines useful for the treatment of cancer
EP2711364A1 (en) * 2012-09-21 2014-03-26 Chemilia AB 4-(Indolyl or benzimidazolyl)amino-2-(2-(indol-3-yl)ethyl)aminopyrimidines useful for the treatment of cancer
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
AR096654A1 (es) * 2013-06-20 2016-01-27 Ab Science Derivados de benzimidazol como inhibidores selectivos de proteína quinasa
WO2016205304A1 (en) * 2015-06-16 2016-12-22 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treatment using substituted diaminopyrimidyl compounds
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
JP7093791B2 (ja) 2017-05-18 2022-06-30 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド Ｐｇｅ２レセプター調節剤としてのベンゾフラン及びベンゾチオフェン誘導体
TW201900178A (zh) 2017-05-18 2019-01-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 作為pge2受體調節劑之嘧啶衍生物
AU2018269666B2 (en) 2017-05-18 2022-02-03 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Phenyl derivatives as PGE2 receptor modulators
ES2896476T3 (es) 2017-05-18 2022-02-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de pirimidina
PT3625224T (pt) 2017-05-18 2021-10-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-substituídos
WO2022098170A1 (ko) * 2020-11-06 2022-05-12 주식회사 펠레메드 신규한 캡시드 조립 저해제
CN116348117A (zh) * 2021-03-23 2023-06-27 杭州阿诺生物医药科技有限公司 Hpk1激酶抑制剂化合物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2310651C2 (ru) * 2002-08-30 2007-11-20 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Азотсодержащие ароматические производные, фармацевтическая композиция, их содержащая, способ лечения и применение

Family Cites Families (162)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU226413B1 (en) 1991-06-25 2008-11-28 Aventis Pharma Sa Novel 16-(nitro-substituted methyl)pregna-1,4-dien-3,20-dion derivatives and process for producing them
DE4127404A1 (de) 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5491234A (en) 1992-03-30 1996-02-13 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives for enhancing antitumor activity
ES2274634T3 (es) 1998-08-29 2007-05-16 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
PL215901B1 (pl) 1999-04-15 2014-02-28 Bristol Myers Squibb Co Cykliczny inhibitor bialkowych kinaz tyrozynowych, jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca taki zwiazek
DE10007411A1 (de) 2000-02-18 2001-08-23 Bayer Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AU2006201230B8 (en) 2000-09-15 2008-09-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazole Compounds Useful As Protein Kinase Inhibitors
AU2006201264A1 (en) 2000-09-15 2006-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole Compounds Useful As Protein Kinase Inhibitors
US6613776B2 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2006201265B2 (en) 2000-09-15 2008-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole Compounds Useful As Protein Kinase Inhibitors
AU2001292670A1 (en) 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2006201262B2 (en) 2000-09-15 2008-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole Compounds Useful As Protein Kinase Inhibitors
AU2006201263B2 (en) 2000-09-15 2008-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole Compounds Useful As Protein Kinase Inhibitors
MXPA03005606A (es) 2000-12-21 2003-10-06 Vertex Pharma Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina cinasa.
DK1347971T3 (da) 2000-12-21 2006-05-15 Bristol Myers Squibb Co Thiazolylinhibitorer af tyrosinkinaser fra Tec-familien
CZ304059B6 (cs) 2000-12-21 2013-09-11 Glaxo Group Limited Deriváty pyrimidinu a farmaceutický prostredek
AU2006201229B2 (en) 2000-12-21 2008-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole Compounds Useful as Protein Kinase Inhibitors
US6881737B2 (en) 2001-04-11 2005-04-19 Amgen Inc. Substituted triazinyl acrylamide derivatives and methods of use
MXPA03010810A (es) 2001-05-29 2004-03-22 Schering Ag Pirimidinas inhibidoras de cdk, su obtencion y su uso como medicamentos.
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
CN1578663B (zh) 2001-09-14 2011-05-25 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰化酶抑制剂
AU2006252047B2 (en) 2001-09-14 2010-02-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7169785B2 (en) 2001-09-21 2007-01-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
US7112587B2 (en) 2001-09-21 2006-09-26 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
US7173032B2 (en) 2001-09-21 2007-02-06 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
US7132423B2 (en) 2001-09-21 2006-11-07 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
US7163943B2 (en) 2001-09-21 2007-01-16 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
WO2003026666A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, as src kinase inhibitors
WO2003040141A1 (en) 2001-09-28 2003-05-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Oxazolyl-phenyl-2,4-diamino-pyrimidine compounds and methods for treating hyperproliferative disorders
WO2003032997A1 (de) 2001-10-17 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1448556A1 (en) 2001-11-01 2004-08-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
CA2463823A1 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminobenzamide derivatives as glycogen synthase kinase 3.beta. inhibitors
SE0104140D0 (sv) 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
MXPA04007196A (es) 2002-01-23 2005-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corp Inhibidores de rho-quinasa.
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
DE60314500T2 (de) 2002-03-01 2008-02-07 Smithkline Beecham Corp. Diaminopyrimidine und deren verwendung als angiogenesehemmer
AU2003220300A1 (en) 2002-03-15 2003-09-29 Binch, Hayley Compositions useful as inhibitors of protein kinases
EP1485381B8 (en) 2002-03-15 2010-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
WO2003095448A1 (en) 2002-05-06 2003-11-20 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
IL166241A (en) 2002-07-29 2011-12-29 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment of autoimmune diseases
TW200501960A (en) 2002-10-02 2005-01-16 Bristol Myers Squibb Co Synergistic kits and compositions for treating cancer
US20040209930A1 (en) 2002-10-02 2004-10-21 Carboni Joan M. Synergistic methods and compositions for treating cancer
CA2503715A1 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Kinase inhibitors
CN1717396A (zh) 2002-11-28 2006-01-04 舍林股份公司 Chk－、Pdk－和Akt－抑制嘧啶,其制备及作为药物的用途
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
AP2385A (en) 2002-12-20 2012-03-23 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth.
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
ES2325440T3 (es) 2003-02-20 2009-09-04 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirimidina.
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US7449465B2 (en) 2003-07-16 2008-11-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
NZ545058A (en) 2003-07-16 2008-05-30 Janssen Pharmaceutica Nv Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
ES2421139T3 (es) 2003-07-30 2013-08-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunitarias
US7226920B2 (en) 2003-08-06 2007-06-05 Vertex Pharmaceuticals Inc. Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
DK1663242T3 (da) * 2003-08-07 2011-08-01 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-Pyrimidindiamin-forbindelser og anvendelse som antiproliferative midler
SG145749A1 (en) 2003-08-15 2008-09-29 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
US7767806B2 (en) 2003-09-08 2010-08-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Hyaluronic acid modification products and drug carriers using them
JP4205543B2 (ja) 2003-09-09 2009-01-07 本田技研工業株式会社 小型船
CN102060806A (zh) 2003-09-11 2011-05-18 iTherX药品公司 细胞因子抑制剂
JP2007505858A (ja) 2003-09-18 2007-03-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 増殖性障害の処置に有用な２，４−ジ（フェニルアミノ）ピリミジン
JP4745826B2 (ja) 2003-11-14 2011-08-10 中外製薬株式会社 架橋多糖微粒子およびその製造方法
JP5160788B2 (ja) 2003-11-24 2013-03-13 プロメティック、バイオサイエンシーズ、インコーポレーテッド 化合物、その化合物を含む組成物、その化合物を利用した自己免疫疾患の治療方法
JP2007514775A (ja) 2003-12-19 2007-06-07 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサイミド合成中間体の立体異性体および立体異性体混合物
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
ATE485824T1 (de) 2004-04-13 2010-11-15 Icagen Inc Polycyclische pyrimidine als kaliumionenkanal- modulatoren
US20060205945A1 (en) 2004-05-14 2006-09-14 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP1758887A1 (en) 2004-05-14 2007-03-07 Pfizer Products Incorporated Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
JP4812763B2 (ja) 2004-05-18 2011-11-09 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド シクロアルキル置換ピリミジンジアミン化合物およびそれらの用途
US20060051406A1 (en) 2004-07-23 2006-03-09 Manjeet Parmar Formulation of insoluble small molecule therapeutics in lipid-based carriers
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
US20060058525A1 (en) 2004-09-01 2006-03-16 Rajinder Singh Synthesis of 2,4-pyrimidinediamine compounds
US8143391B2 (en) 2004-09-07 2012-03-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for producing water-soluble hyaluronic acid modification
EP1806553A4 (en) 2004-10-28 2015-03-04 Sharp Kk COOLER
GB2420559B (en) 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
MY169441A (en) 2004-12-08 2019-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4, (4,6) pyrimidine derivatives
EP1831216A2 (en) 2004-12-23 2007-09-12 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
ATE519759T1 (de) 2004-12-30 2011-08-15 Exelixis Inc Pyrimidinderivate als kinasemodulatoren und anwendungsverfahren
US7884109B2 (en) 2005-04-05 2011-02-08 Wyeth Llc Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
RU2007140903A (ru) 2005-04-05 2009-05-20 Фармакопия, Инк. (Us) Производные пурина и имидазопиридина для иммуносупрессии
DE102005016634A1 (de) 2005-04-12 2006-10-19 Merck Patent Gmbh Neuartige Aza-Hetercyclen als Kinase-Inhibitoren
US8227455B2 (en) 2005-04-18 2012-07-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cell proliferative disorders
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
AU2006254840B2 (en) 2005-06-08 2012-08-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US8349797B2 (en) 2005-07-08 2013-01-08 Ipsen Pharma S.A.S. Ligands of melanocortin receptors
EA200800285A1 (ru) 2005-07-11 2008-08-29 Санофи-Авентис Новые производные 2,4-дианилинопиримидинов, их получение, лекарственные средства, фармацевтические композиции, содержащие указанные производные, и их применение, в частности, в качестве ингибиторов ikk
AU2006272652B2 (en) 2005-07-25 2011-06-16 Synta Pharmaceuticals Corp. 1,2,3-triazoles inhibitors of tubulin polymerization for the treatment of proliferative disorders
US7486280B2 (en) 2005-08-04 2009-02-03 Uniplas Enterprises Pte, Ltd. Contoured capacitive touch control panel
KR100674813B1 (ko) 2005-08-05 2007-01-29 일양약품주식회사 Ｎ-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 제조방법
US20090118310A1 (en) 2005-08-09 2009-05-07 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Activated Cdc42-associated kinase (ACK) as a therapeutic target for Ras-induced cancer
EP1940804A2 (en) 2005-10-14 2008-07-09 NeuroSearch A/S Novel pyrimidine-2,4-diamine derivatives and their use as modulators of small-conductance calcium-activated potassium channels
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
NZ592990A (en) 2005-11-01 2013-01-25 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007111720A2 (en) 2005-12-06 2007-10-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Formulation of insoluble small molecule therapeutics in lipid-based carriers
NL2000323C2 (nl) 2005-12-20 2007-11-20 Pfizer Ltd Pyrimidine-derivaten.
US20070141684A1 (en) 2005-12-21 2007-06-21 Pfizer Inc Preparation of gamma-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein
CA2634646C (en) 2005-12-21 2012-04-10 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7962290B1 (en) 2006-01-09 2011-06-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Identification of pharmacophores from co-crystals of spleen tyrosine kinase (SYK) and SYK ligands
TW200736232A (en) 2006-01-26 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
AU2007209928B2 (en) 2006-01-30 2013-03-28 Exelixis, Inc. 4-aryl-2-amino-pyrimidines or 4-aryl-2-aminoalkyl-pyrimidines as JAK-2 modulators and pharmaceutical compositions containing them
ES2622493T3 (es) 2006-02-24 2017-07-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK
US20090306067A1 (en) 2006-04-10 2009-12-10 Harald Engelhardt 2, 4-diaminopyrimidide derivates and their use for the treatment of cancer
CN101058561B (zh) 2006-04-19 2011-01-26 苏州爱斯鹏药物研发有限责任公司 用于抑制蛋白激酶的二苯脲衍生物及其组合物和用途
CA2650403A1 (en) 2006-04-26 2007-11-08 Ito En, Ltd. Compositions comprising theaflavins and gallates thereof useful as fat absorption inhibitors
US20080082567A1 (en) 2006-05-01 2008-04-03 Bezanson Jeffrey W Apparatuses, Methods And Systems For Vector Operations And Storage In Matrix Models
EP2021316A1 (en) 2006-05-26 2009-02-11 Abbott Laboratories Inhibitors of polo-like kinases
US7460807B2 (en) 2006-05-31 2008-12-02 Kabushiki Kaisha Toshiba Image forming apparatus and method of controlling the apparatus
AU2007257650A1 (en) 2006-06-15 2007-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-anilino-4-(heterocyclic)amino-pyrimidines as inhibitors of protein kinase C-alpha
UY30444A1 (es) 2006-06-30 2008-01-31 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina, procesos para su preparacinn, composiciones farmaccuticos y usos de los mismos.
WO2008005538A2 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
US8008307B2 (en) 2006-08-08 2011-08-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds useful as inhibitors of E1 activating enzymes
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
EP2078018B1 (en) 2006-10-19 2012-03-14 Signal Pharmaceuticals LLC Heteroaryl compounds, compositions thereof, and use thereof as protein kinase inhibitors
US20080119496A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
ES2524009T3 (es) 2006-12-08 2014-12-03 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteína quinasa
US7858782B2 (en) 2006-12-15 2010-12-28 Abraxis Bioscience, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
AU2007337088A1 (en) 2006-12-19 2008-07-03 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
WO2008082537A2 (en) 2006-12-19 2008-07-10 The General Hospital Corporation Compounds for modulating integrin cd11b/cd18
CA2672960A1 (en) 2006-12-20 2008-07-10 Schering Corporation Novel jnk inhibitors
EP1939185A1 (de) 2006-12-20 2008-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neuartige Hetaryl-Phenylendiamin-Pyrimidine als Proteinkinaseinhibitoren zur Behandlung von Krebs
FR2911138B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de n, n'-2,4-dianilinopyrimidines, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
BRPI0807897A2 (pt) 2007-03-01 2014-06-17 Supergen Inc Derivados de pirimidina-2,4-diamina e seus usos como inibidores de jak2 quinase.
DK2134689T3 (da) 2007-03-16 2014-06-30 Scripps Research Inst Inhibitorer af fokal adhæsionskinase
WO2008118822A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2008118823A2 (en) 2007-03-26 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2008124085A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
PT2154967E (pt) 2007-04-16 2014-06-05 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Derivados de pirimidina
CN101289444B (zh) 2007-04-16 2012-01-04 和记黄埔医药（上海）有限公司 一种嘧啶衍生物及其医药用途
GEP20125581B (en) 2007-04-18 2012-07-25 Pfizer Prod Inc Sulfonyl amide derivatives for treatment of abnormal cell growth
CL2008001626A1 (es) 2007-06-05 2009-06-05 Takeda Pharmaceuticals Co Compuestos derivados de heterociclos fusionados, agente farmaceutico que los comprende y su uso en la profilaxis y tratamiento del cancer.
EP2014657A1 (de) 2007-06-21 2009-01-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Diaminopyrimidine als Modulatoren des EP2-Rezeptors
WO2009003136A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine-2, 4 -diamines for treating cell proliferative disorders
KR20100042272A (ko) 2007-07-16 2010-04-23 아스트라제네카 아베 피리미딘 유도체 934
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
FR2919869B1 (fr) 2007-08-09 2009-09-25 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de n, n'-2,4-dianilinopyrimidines, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
WO2009032668A2 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Irm Llc 2 -biphenylamino-4 -aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors
JP5350247B2 (ja) 2007-08-29 2013-11-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US7982036B2 (en) 2007-10-19 2011-07-19 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstitued pyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2009063240A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Arrow Therapeutics Limited 2,4-diaminopyrimidine derivatives useful as inhibitors of aurora kinase
AU2008331867B2 (en) 2007-11-28 2014-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule myristate inhibitors of Bcr-abl and methods of use
US20090142832A1 (en) 2007-11-29 2009-06-04 James Dalton Indoles, Derivatives, and Analogs Thereof and Uses Therefor
US8461147B2 (en) 2007-12-03 2013-06-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation
MX2010009159A (es) 2008-02-22 2010-09-14 Rigel Pharmaceuticals Inc Uso de 2,4-pirimidindiaminas para el tratamiento de aterosclerosis.
US20110098288A1 (en) 2008-03-11 2011-04-28 Jeremy Major Sulfonamides as zap-70 inhibitors
CA2726508C (en) 2008-06-17 2016-06-07 Astrazeneca Ab Pyridine compounds
PE20100087A1 (es) 2008-06-25 2010-02-08 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
US8445505B2 (en) 2008-06-25 2013-05-21 Irm Llc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
CN102083800A (zh) 2008-06-27 2011-06-01 阿维拉制药公司 杂芳基化合物和其用途
CN101684098A (zh) 2008-09-24 2010-03-31 中国科学院上海药物研究所 一类5-脂氧酶抑制剂及其制备方法、药物组合物和应用
EP2241555A1 (en) * 2009-04-14 2010-10-20 Universita' Degli Studi Di Milano New RAC1 inhibitors as potential pharmacological agents for heart failure treatment
WO2011120025A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Glaxo Group Limited Indazolyl-pyrimidines as kinase inhibitors
US20130023534A1 (en) 2010-03-26 2013-01-24 Casillas Linda N Pyrazolyl-pyrimidines as kinase inhibitors
JP2012209902A (ja) 2011-03-30 2012-10-25 Semiconductor Components Industries Llc 入出力回路

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2310651C2 (ru) * 2002-08-30 2007-11-20 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Азотсодержащие ароматические производные, фармацевтическая композиция, их содержащая, способ лечения и применение

Also Published As

Publication number Publication date
US8927547B2 (en) 2015-01-06
JP2013526562A (ja) 2013-06-24
JP5607241B2 (ja) 2014-10-15
US20130089518A1 (en) 2013-04-11
AU2011254550B2 (en) 2013-11-07
CA2798578C (en) 2015-12-29
CN103003264A (zh) 2013-03-27
ZA201209029B (en) 2014-02-26
BR112012029647A2 (pt) 2016-08-02
IL222867A0 (en) 2012-12-31
EP2571867A1 (en) 2013-03-27
CA2798578A1 (en) 2011-11-24
KR20130031296A (ko) 2013-03-28
RU2012155712A (ru) 2014-06-27
CN103003264B (zh) 2014-08-06
AU2011254550A1 (en) 2012-12-20
EP2571867B1 (en) 2015-11-04
MX2012013274A (es) 2013-05-28
WO2011144742A1 (en) 2011-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2528386C2 (ru) Новые производные пиримидина
JP5886411B2 (ja) 新規のピリミジン誘導体
TWI453201B (zh) 可作為Hsp90之抑制劑之異吲哚衍生物
CN102574842A (zh) 用于抑制pi3激酶的吡啶基咪唑酮衍生物
CN112689634A (zh) Smad3抑制剂
JP5980684B2 (ja) ３−（インドリル）−または３−（アザインドリル）−４−アリールマレイミド化合物および腫瘍処置におけるそれらの使用
WO2014044755A1 (en) 4-(indolyl or benzimidazolyl)amino-2-(2-(indol-3-yl)ethyl)aminopyrimidines useful for the treatment of cancer
CN110330493B (zh) Pim激酶抑制剂、其制备方法、应用、药物及药物组合
EP2897951A1 (en) 4-indazolylamino-2-(2-(indol-3-yl)ethyl)aminopyrimidines useful for the treatment of cancer
TWI829329B (zh) 組蛋白去乙醯化酶6和熱休克蛋白90之雙重抑制劑
EP2395001A1 (en) Novel pyrimidine derivatives
CN103619835B (zh) 新型嘧啶衍生物
JP6026413B2 (ja) プロテアソーム阻害剤
EP2502924A1 (en) Novel pyrimidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20150521