TWI744217B - Ｍｋ２抑制劑及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供化合物、其組合物及其使用方法。

Description

MK2抑制劑及其用途
本發明係關於適用作MK2激酶之抑制劑的化合物。本發明亦提供包含本發明之化合物之醫藥學上可接受之組合物及使用該等組合物治療各種病症之方法。
近年來，藉由更好地瞭解與疾病相關的酶及其他生物分子的結構，已對尋求新穎治療劑提供了極大的幫助。已成為廣泛研究之主題之一類重要的酶為蛋白質激酶。
蛋白質激酶構成負責控制細胞內多種信號轉導過程之結構上相關的酶之大型家族。由於蛋白質激酶之結構和催化功能保守，因此認為其為自共同祖先基因演化而來的。幾乎所有激酶皆含有類似的250-300個胺基酸催化域。激酶可根據其磷酸化受質而分類成家族(例如蛋白質-酪胺酸、蛋白質-絲胺酸/蘇胺酸、脂質等)。
有絲分裂原活化蛋白質激酶活化蛋白質激酶2(MAPKAP K2或MK2)介導多個p38 MAPK依賴性細胞反應。MK2為產生諸如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)和干擾素γ(IFNγ)之細胞激素之重要細胞內調控因子，該等細胞激素涉及許多急性及慢性發炎疾病，例如類風濕性關節炎及發炎性腸病。MK2駐留於未受刺激之細胞之細胞核中且在刺激時，其易位至細胞質且使馬鈴薯球蛋白及HSP27磷酸化及活化。MK2亦與心臟衰竭、大腦局部缺血性損傷、抗壓性及TNF-α之產 生有關(參見Deak等人，EMBO.17：4426-4441(1998)；Shi等人，Biol.Chem.383：1519-1536(2002)；Staklatvala.,Curr.Opin.Pharmacol.4：372-377(2004)，及Shiroto等人，J.Mol.Cardiol.38：93-97(2005))。
許多疾病與藉由如上文所描述之蛋白質激酶介導之事件引起的異常細胞反應相關。此等疾病包括(但不限於)自體免疫疾病、發炎疾病、骨骼疾病、代謝疾病、神經及神經退化性疾病、癌症、心血管疾病、過敏症及哮喘、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及激素相關疾病。因此，仍需要尋找適用作治療劑之蛋白質激酶抑制劑。
現已發現本發明之化合物及其醫藥學上可接受之組合物可有效作為MK2激酶之抑制劑。此類化合物具有通式I：
Figure 104130645-A0202-12-0002-421
或其醫藥學上可接受之鹽，其中關於以上式I，環A、T、Ra、R1、R2及R3中之每一者如本文中之實施例所定義及描述。
本發明之化合物及其藥學上可接受之組合物適用於治療多種與由蛋白質激酶介導之事件引起的異常細胞反應相關的疾病、病症或病狀。該等疾病、病症或病狀包括本文所描述之疾病、病症或病狀。
由本發明所提供之化合物亦適用於研究生物學及病理學現象中的激酶；研究由此類激酶介導之細胞內信號轉導路徑；以及比較評估新激酶抑制劑。
1. 本發明之化合物之一般說明：
在某些實施例中，本發明提供MK2之不可逆抑制劑。在一些實施例中，此類化合物包括具有本文中所描述之化學式之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變量如本文中所定義及描述。
在一些實施例中，本發明提供式I化合物：
Figure 104130645-A0202-12-0003-422
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為苯基或具有1-3個氮之5-6員雜芳基環；T為選自以下之二價部分：-N(R)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(S)-、-Si(R4)2-、-P(R5)-、-P(O)2-，或二價飽和直鏈或分支鏈1-3員烴鏈，其中烴鏈視情況經側氧基或-OR取代；各R獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基團，或：同一個氮上之兩個R基團與氮共同形成具有1-3個選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；Ra為氫或視情況經取代之C1-6脂族基團；R1為-R或-(CH2)pRx；p為0、1、2或3；Rx為-CN、-NO2、鹵素、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-SO2N(R)2或-N(R)SO2； R2為鹵素、-CN、-SRy、-S(O)Ry、-SO2Ry、-OSO2Ry、-OC(O)Ry或-OP(O)2ORy；各Ry獨立地選自視情況經取代之C1-6脂族基團或視情況經取代之苯基；R3為氫、視情況經取代之C1-6脂族基團、-CN、-NO2、鹵素、-OR、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-Cy、-C(O)N(R)-Cy、-C(O)-Cy、-O-Cy、-O-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-O-Cy、-N(R)-Cy、-N(R)-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-N(R)-Cy或-(CH2)m-Cy；各R4獨立地為氫、-OR、C1-6脂族基團、苯基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環；各R5獨立地為-OR、C1-6脂族基團、苯基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環；m及n中之每一者獨立地為0-4；及各Cy獨立地為視情況經取代之環，其選自3-9員飽和或部分不飽和單環碳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-9員飽和或部分不飽和單環雜環、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環、7-12員飽和或部分不飽和稠合或橋聯雙環碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和稠合或橋聯雙環雜環。
2. 化合物及定義：
本發明之化合物包括以上一般描述，且由本文中所揭示之類別、子類及種類進一步說明之化合物。如本文所使用，除非另有指示，否則以下定義應適用。出於本發明之目的，化學元素係根據元素週期表(Periodic Table of the Elements),CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics，第75版來鑑別。此外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito： 1999及「March's Advanced Organic Chemistry」，第5版，編者：Smith,M.B.及March,J.,John Wiley & Sons,New York：2001，其全部內容以引用之方式併入本文中。
如本文所使用，術語「脂族」或「脂族基」意謂完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(亦即非分支鏈)或分支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元、但不為芳族之單環烴或雙環烴(在本文中亦稱為「碳環」、「環脂族」或「環烷基」)，其與分子之其餘部分具有單一連接點。除非另外說明，否則脂族基含有1-6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1-5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1-4個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1-3個脂族碳原子，且在其他實施例中，脂族基含有1-2個脂族碳原子。在一些實施例中，「碳環」(或「環脂族」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但不為芳族之單環C3-C8烴，其與分子之其餘部分具有單一連接點。適合的脂族基包括(但不限於)直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其混合物，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
如本文所使用，術語「橋聯雙環」係指具有至少一個橋鍵之任何雙環環系統，亦即碳環或雜環，飽和或部分不飽和。如IUPAC所定義，「橋鍵」為多個原子或一個原子之非分支鏈或連接兩個橋頭之價鍵，其中「橋頭」為鍵結至三個或三個以上骨架原子(除氫以外)之環系統之任何骨架原子。在一些實施例中，橋聯雙環基團具有7-12個環成員及0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。此類橋聯雙環基團已在此項技術中熟知且包括在下文中闡述之基團，其中各基團在任何可取代碳或氮原子處連接至分子之其餘部分。除非另外說明，否則橋聯雙環基團視情況經一或多個如關於脂族基闡述之取代基取代。或者或另外，橋聯雙環基團之任何可取代氮視情況經取代。例示性橋聯雙環包括：
Figure 104130645-A0202-12-0006-423
術語「低碳烷基」係指C1-4直鏈或分支鏈烷基。例示性低碳烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。
術語「低碳鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之C1-4直鏈或分支鏈烷基。
術語「雜原子」意謂氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級銨化形式；或雜環之可經取代氮，例如N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯啶基中)或NR+(如在N-經取代之吡咯啶基中))。
如本文所使用之術語「不飽和」意謂具有一或多個不飽和單元之部分。
如本文所使用，術語「二價C1-8(或C1-6)飽和或不飽和、直鏈或分支鏈烴鏈」係指如本文所定義為直鏈或分支鏈之二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」為聚亞甲基，亦即-(CH2)n-，其中n為正整數，較佳為1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。 經取代之伸烷基鏈為其中一或多個亞甲基氫原子經取代基置換之聚亞甲基。適合的取代基包括下文關於經取代之脂族基所描述之取代基。
術語「伸烯基」係指二價烯基。經取代之伸烯基鏈為含有至少一個雙鍵之聚亞甲基，其中一或多個氫原子經取代基置換。適合的取代基包括下文關於經取代之脂族基所描述之取代基。
如本文所使用，術語「環伸丙基」係指具有以下結構之二價環丙 基：
Figure 104130645-A0202-12-0007-424
。
術語「鹵素」意謂F、Cl、Br或I。
如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中單獨使用或作為較大部分的一部分使用之術語「芳基」係指具有總共五至十四個環成員之單環或雙環系統，其中系統中之至少一個環為芳族且其中系統中之各環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳環」互換使用。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指芳環系統且例示性基團包括苯基、聯苯、萘基、蒽基及其類似基團，其可具有一或多個取代基。如本文所使用，在術語「芳基」範疇內亦包括芳環與一或多個非芳族環稠合之基團，諸如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基及其類似基團。
單獨使用或作為例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」之較大部分的一部分使用之術語「雜芳基」及「雜芳-」係指具有5至10個環原子，較佳5、6或9個環原子；在環陣列中具有6、10或14個共用π電子；且除碳原子以外，具有1至5個雜原子之基團。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式，及鹼性氮之任何四級銨化形式。例示性雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、
Figure 104130645-A0202-12-0007-216
啶基及喋啶基。如本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括其中雜芳環與一或多個芳基、環脂族或雜環基環融合之基團，其中自由基或連接點在雜芳環上。例示性基團包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、
Figure 104130645-A0202-12-0008-217
啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。雜芳基可為單環或雙環。術語「雜芳基(heteroaryl)」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基(heteroaryl group)」或「雜芳族基(heteroaromatic)」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環基(heterocyclic radical)」及「雜環(heterocyclic ring)」可互換使用且係指穩定的5至7員單環或7-10員雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和的，且除碳原子以外具有一或多個，較佳一至四個如上所定義之雜原子。當參考雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代之氮。作為實例，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子之飽和或部分不飽和環中，氮可為N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯啶基中)或+NR(如在N-經取代之吡咯啶基中)。
雜環可在任何雜原子或碳原子處連接到其側基，從而產生穩定結構，且任何環原子可視情況經取代。此類飽和或部分不飽和雜環基團之實例包括四氫呋喃基、四氫噻吩基吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二氧雜環己烷基、二氧戊環基、二氮呯基、噁氮呯基、噻環氮己三烯基、嗎啉基及
Figure 104130645-A0202-12-0008-218
啶基。術語「雜環」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環基環」、「雜環基(heterocyclic group)」、「雜環部分」及「雜環基團」在本文中 可互換使用，且亦包括其中雜環基環與一或多個芳基、雜芳基或環脂族環稠合之基團，諸如二氫吲哚基、3H-吲哚基、
Figure 104130645-A0202-12-0009-219
烷基、啡啶基或四氫喹啉基，其中自由基或連接點在雜環基環上。雜環基可為單環或雙環。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用之術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或參鍵之環部分。如本文所定義，術語「部分不飽和」意欲包涵具有多個不飽和位點之環，但不意欲包括芳基或雜芳基部分。
如本文所述，本發明之化合物可含有「視情況經取代」之部分。通常，術語「經取代」無論前面是否有術語「視情況」均意謂指定部分之一或多個氫經適合的取代基置換。「經取代」適用於一或多個由結 構明確或暗示的氫(例如
Figure 104130645-A0202-12-0009-428
至少指
Figure 104130645-A0202-12-0009-429
；且
Figure 104130645-A0202-12-0009-430
至少指
Figure 104130645-A0202-12-0009-425
、
Figure 104130645-A0202-12-0009-426
或
Figure 104130645-A0202-12-0009-427
)。除非另有指示，否則「視 情況經取代」之基團可在基團之各可取代位置處具有適合的取代基，且當任何既定結構中之一個以上位置可經一個以上選自指定基團之取代基取代時，在每一位置處之取代基可相同或不同。本發明所預想之取代基之組合較佳為引起形成穩定或化學可行化合物之組合。如本文中所使用，術語「穩定」係指化合物在經受允許其產生、偵測及(在某些實施例中)其回收、純化及用於本文所揭示之一或多種目的之條件時不發生實質上改變。
「視情況經取代」之基團的可取代碳原子上的適合單價取代基獨立地是鹵素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro、-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可經Ro取代； -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可經Ro取代；-CH=CHPh，其可經Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可經Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo,-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每個Ro可如下文所定義經取代且獨立地為氫、C1-6脂族基團、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6員雜芳基環)或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或與以上定義無關，兩個獨立出現的Ro與其插入原子共同形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，其可以如下文所定義經取代。
Ro(或由兩個獨立出現之Ro與其插入原子共同形成之環)上之適合的單價取代基獨立地為鹵素、-(CH2)0-2R˙、-(鹵基R˙)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR˙、-(CH2)0-2CH(OR˙)2；-O(鹵基R˙)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R˙、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR˙、-(CH2)0-2SR˙、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR˙、-(CH2)0-2NR˙ 2、-NO2、-SiR˙ 3、-OSiR˙ 3、-C(O)SR˙、-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR˙或-SSR˙，其中各R˙未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立 地選自C1-4脂族基團、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。Ro之飽和碳原子上之適合的二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代」之基團之飽和碳原子上之適合的二價取代基包括以下：=O(「側氧基」)、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中各獨立出現之R*係選自氫、可如下所定義經取代之C1-6脂族基或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。結合至「視情況經取代」之基團之鄰接可取代碳之適合的二價取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中各獨立出現之R*係選自氫、可如下所定義經取代之C1-6脂族基或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
R*之脂族基上之適合的取代基包括鹵素、-R˙、-(鹵基R˙)、-OH、-OR˙、-O(鹵基R˙)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR˙、-NH2、-NHR˙、-NR˙ 2或-NO2，其中各R˙未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C1-4脂族基團、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
「視情況經取代」之基團的可取代氮上的適合取代基包括-R†、-NR† 2、-C(O)R†、-C(O)OR†、-C(O)C(O)R†、-C(O)CH2C(O)R†、-S(O)2R†、-S(O)2NR† 2、-C(S)NR† 2、-C(NH)NR† 2或-N(R†)S(O)2R†；其中每個R†獨立地為氫、可以如下文所定義經取代之C1-6脂肪族基、未經取代之-OPh或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或與以上定義無關，兩個獨立出現之R†與其插入原子共同形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
R†之脂族基上之適合的取代基獨立地為鹵素、-R˙、-(鹵基R˙)、-OH、-OR˙、-O(鹵基R˙)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR˙、-NH2、-NHR˙、-NR˙ 2或-NO2，其中各R˙未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C1-4脂族基團、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似者且與合理益處/風險比相稱的鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中熟知。舉例而言，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用之方式併入本文中。本發明之化合物之醫藥學上可接受之鹽包括來源於適合的無機及有機酸及鹼之鹽。醫藥學上可接受之無毒性酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之鹽，或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、 十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物。
來源於適合的鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+(C1-4烷基)4鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括(適當時)無毒性銨、四級銨及使用相對離子(諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根)形成之胺陽離子。
除非另有說明，否則本文中所描繪的結構亦意謂包括該結構之所有異構(例如對映異構、非對映異構及幾何異構(或構形))形式；舉例而言，對每個不對稱中心之R及S組態、Z及E雙鍵異構體以及Z及E構形異構體。因此，本發明之化合物之單一立體化學異構體以及對映異構、非對映異構及幾何異構(或構形異構)混合物屬於本發明之範疇內。除非另有說明，否則本發明之化合物之所有互變異構形式均屬於本發明之範疇內。另外，除非另有說明，否則本文所描繪之結構亦意欲包括僅在存在一或多個經同位素增濃之原子的方面不同之化合物。舉例而言，包括氫由氘或氚置換或碳由13C或14C增濃之碳置換、具有本發明結構之化合物屬於本發明之範疇內。此類化合物適用作例如分析工具、生物分析中之探針或根據本發明之治療劑。在某些實施例中，所提供之化合物之彈頭部分環A(R2)(R3)包含一或多個氘原子。
本發明所預見之取代基及變數之組合僅為引起形成穩定化合物之取代基及變數之組合。如本文所使用，術語「穩定」係指具有足以允許製造的穩定性且在適用於本文中詳述的目的(例如向個體治療或預防性投藥)的足夠時間段內維持化合物完整性的化合物。
本文中的變數的任何定義下的化學基團的列表的列舉包括任何單一基團或所列基團之組合形式的變數的定義。本文中之變數的實施例的列舉包括任何單一實施例或與任何其他實施例或其部分組合形式的實施例。
如本文所使用之術語「生物樣品」包括(但不限於)細胞培養物或其提取物；獲自哺乳動物之活檢材料或其提取物；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其他體液或其提取物。生物樣品中蛋白質激酶(例如MK2)或其突變體之活性之抑制適用於熟習此項技術者已知的多種目的。此類目的之實例包括(但不限於)輸血、器官移植、生物樣品儲存及生物分析。
如本文所使用，「與MK2相關之疾病或病症」或「MK2介導之疾病或病症」意指其中已知或懷疑MK2或其突變體起作用之任何疾病或其他有害病狀。
如本文所使用，術語「個體」意謂哺乳動物且包括人類及動物個體，諸如家養動物(例如馬、犬、貓等)。術語「個體」及「患者」可互換使用。在一些實施例中，「患者」或「個體」意謂動物，較佳為哺乳動物且最佳為人類。
術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明之組合物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。可與載劑材料組合以產生呈單一劑型之組合物的本發明之化合物之量將視所治療之主體、特定投藥模式等而變化。所提供之組合物較佳經調配使得可向接受此等組合物之患者投與每天每公斤個體體重0.01至約100mg，或約0.1mg至約50mg且較佳約1mg至約25mg之劑量的抑 制劑，以獲得所需治療效果。本發明之化合物在組合物中之量亦視組合物中之特定化合物而定。
如本文所使用之表述「單位劑型」係指適用於所治療之個體之所提供之化合物及/或其組合物之物理離散單元。然而，應理解，活性劑(亦即本發明之化合物及組合物)之每天總用量將由主治醫師在合理醫學判斷範疇內決定。用於任何特定個體(亦即患者)或生物體之特定有效劑量水準將視多種因素而定，包括所治療之病症及病症之嚴重度；所使用之特定活性劑之活性；所使用之特定組合物；個體之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投藥時間、投藥途徑及所使用之特定活性劑之排泄速率；治療持續時間；及醫學技術中熟知的類似因素。
如本文所使用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。
如本文所使用，「治療有效量」意謂引發所需生物反應之物質(例如治療劑、組合物及/或調配物)之量。在一些實施例中，物質之治療有效量為在作為給藥方案之一部分投與患有疾病、病症及/或病狀或對疾病、病症及/或病狀敏感之個體時，足以治療、診斷、預防疾病、病症及/或病狀及/或延遲其發作的量。如由一般熟習此項技術者所瞭解，物質之有效量可視諸如所需生物學終點、欲傳遞之物質、目標細胞或組織等因素而變化。舉例而言，調配物中之所提供之化合物之治療疾病、病症及/或病狀之有效量為緩解、改善、減輕、抑制、預防疾病、病症及/或病狀、延遲其發作、降低其嚴重性及/或降低其一或多種症狀或特徵之發病率的量。在一些實施例中，「治療有效量」至少為所提供之化合物或含有所提供之化合物之組合物足以用於治療MK2介導之疾病或病症之一或多種症狀的最小量。
如本文所使用，術語「治療」係指部分或完全緩解、抑制、預防、改善及/或緩解病症或病狀，或病症或病狀之一或多種症狀，或延遲其 發作，如本文中所述。在一些實施例中，可在已出現一或多種症狀之後投與治療。在一些實施例中，術語「治療」包括預防疾病或病症或阻止其進程。在其他實施例中，治療可在不存在症狀之情況下投與。舉例而言，治療可在症狀發作之前向敏感個體投與(例如根據症狀病史及/或根據遺傳性或其他敏感性因素)。亦可在症狀消退之後繼續治療，例如以預防或延緩其復發。因此，在一些實施例中，術語「治療」包括預防疾病或病症之復發或再發。
如本文所使用，術語「抑制劑」定義為以可量測之親和力結合於及/或抑制目標蛋白質激酶MK2之化合物。在某些實施例中，抑制劑之IC50及/或結合常數小於約50μM，小於約1μM，小於約500nM，小於約100nM或小於約10nM。
如本文中所用，術語「可可量測之親和力」和「以可量測方式抑制」意謂包含本發明之化合物或其組合物及MK2的樣品與在不存在該化合物或其組合物之情況下包含MK2的等效樣品之間的MK2活性的可量測之變化。
如本文所使用，術語「不可逆」或「不可逆抑制劑」係指能夠以實質上非可逆方式共價鍵結至激酶之抑制劑(亦即化合物)。亦即，儘管可逆抑制劑能夠結合於激酶(但通常不能與其形成共價鍵)，且因此可變得自激酶解離，但一旦發生共價鍵形成，不可逆抑制劑將保持實質上結合於激酶。不可逆抑制劑通常顯示時間依賴性，藉此抑制程度隨著抑制劑與酶接觸的時間而增加。在某些實施例中，一旦發生共價鍵形成，不可逆抑制劑將保持實質上結合於激酶且將在比蛋白質之壽命長的時段內保持結合。
鑑別化合物是否充當不可逆抑制劑的方法為一般熟習此項技術者已知。此類方法包括(但不限於)使用激酶進行化合物之抑制概況之酶動力學分析、使用在抑制劑化合物存在下經修飾之蛋白質藥物目標 的質譜、非連續暴露(也稱為「清除」實驗)及使用標記，如放射性標記抑制劑，以展示酶之共價修飾，以及熟習此項技術者已知的其他方法。
如本文所使用，術語「耐藥性」係指編碼目標蛋白質之野生型核酸序列及/或目標蛋白質之胺基酸序列及/或另一種蛋白質之胺基酸序列的變化，該等變化降低或消除抑制劑對目標蛋白質之抑制作用。不希望受任何特定理論約束，咸信本發明之某些化合物，亦即作為不可逆激酶抑制劑之化合物可為蛋白質激酶之耐藥性形式之有效抑制劑。
3. 例示性實施例之說明：
如本文所描述，本發明提供MK2激酶之不可逆抑制劑。不希望受任何特定理論約束，咸信本發明之化合物包含能夠共價結合於MK2激酶之結合結構域中之關鍵半胱胺酸殘基的部分。此類部分在本文中稱為「反應性部分」。一般熟習此項技術者將瞭解，MK2激酶及其突變體在結合域中具有半胱胺酸殘基。不希望受任何特定理論約束，咸信所提供之MK2抑制劑上反應性部分與相關半胱胺酸之近接促進半胱胺酸之由反應性部分進行之共價修飾。
亦可藉由鑑別MK2激酶中包括相關半胱胺酸之胺基酸序列部分來描述相關半胱胺酸殘基。因此，在某些實施例中，MK2之Cys140之特徵在於Cys140為嵌入MK2之以下胺基酸序列中之半胱胺酸：SEQ ID NO.1：
Figure 104130645-A0202-12-0017-431
出於清楚目的，按以下簡化胺基酸序列形式提供Cys140： SEQ ID NO.2：NLYAGRKCLLIVME C(140) LDGGELFSRIQDR。
在SEQ ID NO.1和2中，半胱胺酸140皆以加下劃線的粗體突出顯示。
在一些實施例中，本發明之化合物包括反應性部分，其特徵在於所提供之化合物共價修飾MK2之Cys140。
在某些實施例中，本發明之化合物包括反應性部分，其特徵在於化合物共價修飾MK2之Cys140之目標，藉此不可逆地抑制激酶。
因此，在一些實施例中，所提供之MK2抑制劑化合物上之反應性部分能夠共價結合於半胱胺酸殘基，藉此不可逆地抑制酶。在一些實施例中，半胱胺酸殘基為MK2之Cys140。一般熟習此項技術者將認識到，如本文所定義之多種反應性部分適用於此類共價鍵結。此類反應性部分包括(但不限於)本文所描述及下文所描繪之反應性部分。
根據一個態樣，本發明提供式I化合物，
Figure 104130645-A0202-12-0018-432
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為苯基或具有1-3個氮之5-6員雜芳基環；T為選自以下之二價部分：-N(R)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(S)-、-Si(R4)2-、-P(R5)-、-P(O)2-，或二價飽和直鏈或分支鏈1-3員烴鏈，其中烴鏈視情況經側氧基或-OR取代；各R獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基團，或：同一個氮上之兩個R基團與氮共同形成具有1-3個選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環； Ra為氫或視情況經取代之C1-6脂族基團；R1為-R或-(CH2)pRx；p為0、1、2或3；Rx為-CN、-NO2、鹵素、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-SO2N(R)2或-N(R)SO2；R2為鹵素、-CN、-SRy、-S(O)Ry、-SO2Ry、-OSO2Ry、-OC(O)Ry或-OP(O)2ORy；各Ry獨立地選自視情況經取代之C1-6脂族基團或視情況經取代之苯基；R3為氫、視情況經取代之C1-6脂族基團、-CN、-NO2、鹵素、-OR、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-Cy、-C(O)N(R)-Cy、-C(O)-Cy、-O-Cy、-O-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-O-Cy、-N(R)-Cy、-N(R)-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-N(R)-Cy或-(CH2)m-Cy；各R4獨立地為氫、-OR、C1-6脂族基團、苯基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環；各R5獨立地為-OR、C1-6脂族基團、苯基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環；m及n中之每一者獨立地為0-4；及各Cy獨立地為視情況經取代之環，其選自3-9員飽和或部分不飽和單環碳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-9員飽和或部分不飽和單環雜環、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環、7-12員飽和或部分不飽和稠合或橋聯雙環碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和稠合或橋聯雙環雜環。
在一些實施例中，本發明提供一種式I'化合物：
Figure 104130645-A0202-12-0020-433
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為苯基、具有1-3個氮之5-6員單環雜芳基環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-14員雙環雜芳基環；T為選自以下之二價部分：-N(R)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(S)-、-Si(R4)2-、-P(R5)-、-P(O)2-，或二價飽和直鏈或分支鏈1-3員烴鏈，其中烴鏈視情況經側氧基或-OR取代；各R獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基團，或：同一個氮上之兩個R基團與氮共同形成具有1-3個選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；Ra為氫或視情況經取代之C1-6脂族基團；R1為-R或-(CH2)pRx；p為0、1、2或3；Rx為-CN、-NO2、鹵素、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-SO2N(R)2或-N(R)SO2；R2為鹵素、-CN、-SRy、-S(O)Ry、-SO2Ry、-OSO2Ry、-OC(O)Ry或-OP(O)2ORy；各Ry獨立地選自視情況經取代之C1-6脂族基團或視情況經取代之苯基；R3為氫、視情況經取代之C1-6脂族基團、-CN、-NO2、鹵素、-OR、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-Cy、-C(O)N(R)-Cy、-C(O)-Cy、-O-Cy、 -O-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-O-Cy、-(CH2)mN(R)2、-(CH2)mOR、-N(R)-Cy、-N(R)-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-N(R)-Cy或-(CH2)m-Cy；各R4獨立地為氫、-OR、C1-6脂族基團、苯基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環；各R5獨立地為-OR、C1-6脂族基團、苯基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環；m及n中之每一者獨立地為0-4；及各Cy獨立地為視情況經取代之環，其選自3-9員飽和或部分不飽和單環碳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-9員飽和或部分不飽和單環雜環、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環、7-12員飽和或部分不飽和稠合或橋聯雙環碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-12員飽和或部分不飽和稠合或橋聯雙環雜環。
在一些實施例中，本發明提供式I化合物，其中該化合物不為以下：
Figure 104130645-A0202-12-0021-434
在一些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中該化合物不為以下：
Figure 104130645-A0202-12-0021-435
如上文一般定義及通篇所論述，每個Ro獨立地為氫、C1-6脂族基 團、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph,-CH2-(5-6員雜芳基環)或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環；其中Ro可經以下取代：鹵素、-(CH2)0-2R˙、-(鹵基R˙)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR˙、-(CH2)0-2CH(OR˙)2；-O(鹵基R˙)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R˙、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR˙、-(CH2)0-2SR˙、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR˙、-(CH2)0-2NR˙ 2、-NO2、-SiR˙ 3、-OSiR˙ 3、-C(O)SR˙、-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR˙或-SSR˙；或兩個獨立出現之R可視情況與其插入原子共同形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。在一些此類實施例中，各R˙未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C1-4脂族基團、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph，或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
如在上文中一般定義，T為選自以下之二價部分：-N(R)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(S)-、-Si(R4)2-、-P(R5)-、-P(O)2-，或二價飽和直鏈或分支鏈1-3員烴鏈，其中烴鏈視情況經側氧基或-OR取代，其中各R獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基團。在一些實施例中，T為-N(R)-、-O-或-S-。在一些實施例中，T為-NH-。在其他實施例中，T為-O-。在其他實施例中，T為-S-。在一些實施例中，T為-N(R)-，其中R為視情況經取代之C1-6脂族基團。在一些實施例中，T為-N(CH3)-。在一些實施例中，T為-N(R)-，其中R為視情況經-(CH2)0-4N(Ro)2或-(CH2)0-4ORo取代之C1-6脂族基團。在一些此類實施例中，Ro如上文所定義及本文中所描述。在一些實施例中，T為-N(R)-，其中R為視情況經-(CH2)0-4N(Ro)2或-(CH2)0-4ORo取代之C1-6脂族基團，其中Ro為氫或C1-6脂族基團。在一些實施例中，T為-N(CH2CH2N(Ro)2)-或-N(CH2CH2ORo)-，其中Ro為氫或C1-6脂族基團。在某些實施例中，T 選自以下表1中描繪之化合物上的T部分。
在一些實施例中，T為選自以下之二價部分：-N(R)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(S)-、-Si(R4)2-、-P(R5)-、-P(O)2-、二價3-7員環伸烷基或二價飽和直鏈或分支鏈1-3員烴鏈，其中烴鏈視情況經鹵素、-R、氘、側氧基或-OR取代，其中各R獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基團。在一些實施例中，T為二價3-7員環伸烷基，或二價飽和直鏈或分支鏈1-3員烴鏈，其中烴鏈視情況經鹵素、-R、氘、側氧基或-OR取代，其中各R獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基團。在一些實施例中，T為二價3-7員環伸烷基。在一些實施例中，T為伸環丙基。在一些實施例中，T為1,1-伸環丙基。在一些實施例中，T為二價飽和直鏈或分支鏈1-3員烴鏈，其中烴鏈視情況經鹵素、-R、氘、側氧基或-OR取代，其中各R獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基團。在一些實施例中，T為-CF2-、-C(Me)2-或-CD2-。
如在上文中一般定義，Ra為氫或視情況經取代之C1-6脂族基團。在一些實施例中，Ra為氫。在一些實施例中，Ra為視情況經取代之C1-6脂族基團。在一些實施例中，Ra為甲基。
如在上文中一般定義，R1為-R或-(CH2)pRx，其中p為0、1、2或3，且Rx為-CN、-NO2、鹵素、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-SO2N(R)2或-N(R)SO2。在某些實施例中，R1為-R、-CH2OR或-CH2N(R)2。
在一些實施例中，R1為-R，其中-R為視情況經取代之C1-6脂族基團。在一些實施例中，R1為甲基。在一些實施例中，R1為-CH2Rx，其中Rx為-OR或-N(R)2。在某些實施例中，R1為-CH2OCH3。在一些實施例中，R1為-CH2NH2。在一些實施例中，R1為-CH2NHCH3。在一些實施例中，R1為-CH2N(CH3)2。在某些實施例中，R1為-CH2OH。在某些實施例中，R1選自以下表1中描繪之化合物上的R1部分。
如在上文中一般定義，環A為苯基或具有1-3個氮之5-6員雜芳基環。在一些實施例中，環A為苯基或具有1-3個氮之5-6員單環雜芳基環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-14員雙環雜芳基環。在一些實施例中，環A為苯基。在一些實施例中，環A為具有1-3個氮之5-6員雜芳基環。在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-14員雙環雜芳基環。
在某些實施例中，環A為苯基且R3為拉電子基團。一般熟習此項技術者將認識到，由R3之定義涵蓋的某些部分為拉電子基團。因此，在一些實施例中，環A為苯基且R3選自-CN、-NO2、鹵素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-Cy、-C(O)N(R)-Cy或-C(O)-Cy。在一些實施例中，環A為苯基且R3選自-CN、鹵素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-Cy、-C(O)N(R)-Cy或-C(O)-Cy。在某些實施例中，環A為苯基且R3為氫、視情況經取代之C1-6脂族基團、-CN、-NO2、鹵素、-OR、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-Cy、-C(O)N(R)-Cy、-C(O)-Cy、-O-Cy、-O-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-O-Cy、-N(R)-Cy、-N(R)-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-N(R)-Cy或-(CH2)m-Cy。在某些實施例中，環A為苯基且R3為氫、視情況經取代之C1-6脂族基團、-CN、鹵素、-OR、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-Cy、-C(O)N(R)-Cy、-C(O)-Cy、-O-Cy、-O-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-O-Cy、-N(R)-Cy、-N(R)-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-N(R)-Cy或-(CH2)m-Cy。在某些實施例中，環A為苯基且R3選自-CN、-NO2或鹵素。在某些實施例中，環A為苯基且R3選自-CN或鹵素。
在一些實施例中，環A為苯基且R2位於苯環之間位且R3位於苯環之鄰位。在一些實施例中，環A為：
Figure 104130645-A0202-12-0025-436
其中R2如上文及本文中所定義且R3為拉電子基團，且其中波浪線指示環A與T之連接點。
在一些實施例中，環A為：
Figure 104130645-A0202-12-0025-437
其中R2為鹵素且R3為-CN，且其中波浪線指示環A與T之連接點。
在一些實施例中，環A為
Figure 104130645-A0202-12-0025-575
，其中波浪線指示環A與T之連接 點。
在一些實施例中，環A為具有1-3個氮之5-6員雜芳基環。在一些實施例中，環A為具有1-3個氮之5員雜芳基環。在一些實施例中，環A為具有1-3個氮之6員雜芳基環。在一些實施例中，環A為吡啶基。在一些實施例中，環A為嘧啶基。在一些實施例中，環A為噠嗪基。在一些實施例中，環A為吡嗪基。在一些實施例中，環A為三嗪基。
在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-14員雙環雜芳基環。在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之9-10員雙環雜芳基環。在一些實施例中，環A為具有2-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之9-10員雙環雜芳基環。在一些實施例中，環A選自：
Figure 104130645-A0202-12-0026-439
如在上文中一般定義，R2為鹵素、-CN、-SRy、-S(O)Ry、-SO2Ry、-OSO2Ry、-OC(O)Ry或-OP(O)2ORy，其中各Ry獨立地選自視情況經取代之C1-6脂族基團或視情況經取代之苯基。一般熟習此項技術者將認識到，由R2之定義涵蓋之部分為離去基。離去基為此項技術中熟知，參見例如「Advanced Organic Chemistry」,Jerry March，第4版，第351-357頁，John Wiley and Sons,N.Y.(1992)。在一些實施例中，R2為鹵素。在一些實施例中，R2為氟。在某些實施例中，R2為氯。在一些實施例中，R2為-SRy或-SO2Ry。在一些實施例中，R2為-SRy或-SO2Ry且Ry為視情況經取代之C1-6脂族基團。在一些實施例中，R2為-SCH3或-SO2CH3。在一些實施例中，R2選自以下表1中描繪之化合物上的R2部分。
如在上文中一般定義，R3為氫、視情況經取代之C1-6脂族基團、-CN、-NO2、鹵素、-OR、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-Cy、-C(O)N(R)-Cy、-C(O)-Cy、-O-Cy、-O-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-O-Cy、-N(R)-Cy、-N(R)-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-N(R)-Cy或-(CH2)m-Cy，其中各n獨立地為0、1、2、3或4，且各Cy獨立地為視情況經取代之環，其選自3-9員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-9員飽和或部分不飽和雜環、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環、7-12員飽和或部分不飽和稠合或橋聯雙環碳環，或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和稠合或橋聯雙環雜環。
在一些實施例中，Cy為視情況經取代之3-9員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施例中，Cy為視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和 碳環。在一些實施例中，Cy為視情況經取代之3-7員飽和碳環。在一些實施例中，Cy為視情況經取代之環丙基環或環己基環。
在一些實施例中，Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之3-9員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之5-6員飽和或部分不飽和單環雜環。
在一些實施例中，Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之4-6員飽和雜環。在一些實施例中，Cy為具有1個選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4員飽和雜環。在一些實施例中，Cy為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之5員飽和雜環。在一些實施例中，Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之6員飽和雜環。在某些實施例中Cy為選自環氧丙烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基及嗎啉基之視情況經取代之基團。
在一些實施例中，Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之3-7員部分不飽和雜環。在一些此類實施例中，Cy為3,6-二氫-2H-哌喃基或1,2,3,6-四氫吡啶基。
在一些實施例中，Cy為視情況經取代之苯基。
在一些實施例中，Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之5-6員雜芳基環。在一些實施例中，Cy為視情況經取代之吡啶基。
在一些實施例中，Cy為視情況經取代之7-12員飽和或部分不飽和稠合或橋聯雙環碳環。在一些實施例中，Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之7-12員飽和或部分不飽和稠合 或橋聯雙環雜環。在一些實施例中，Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之8員飽和橋聯雙環雜環。在一些此類實施例中，Cy為(1R,5S)-3-氧-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基(亦即具有結構
Figure 104130645-A0202-12-0028-440
之部分)。
在一些實施例中，Cy之可取代碳原子視情況經以下取代：鹵素、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo、-(CH2)0-4N(Ro)2，其中：Ro為氫或視情況經鹵素或-(CH2)0-2OR˙取代之C1-6脂族基團，及R˙為C1-4脂族基團；或：兩個獨立出現之Ro與其插入原子共同形成具有0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員環飽和環。
在一些實施例中，Cy之可取代氮原子視情況經-(CH2)0-4R†取代，其中R†為氫或C1-6脂族基團。
在一些實施例中，Cy為
Figure 104130645-A0202-12-0028-445
或
Figure 104130645-A0202-12-0028-446
，其中各Ro為C1-6脂族基團。 在一些實施例中，Cy為
Figure 104130645-A0202-12-0028-444
，其中各Ro為C1-6脂族基團且兩個獨立出 現之Ro與其插入原子共同形成具有0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的3-4員環飽和環。在一些此類實施例中，Cy為3-氮雜雙環[3.1.0]己基(亦 即具有結構
Figure 104130645-A0202-12-0028-442
之部分)。在一些實施例中，Cy為
Figure 104130645-A0202-12-0028-443
，其中各Ro 為C1-6脂族基團且兩個獨立出現之Ro與其插入原子共同形成具有0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的3-4員環飽和環。在一些此類實施例中，Cy 為3-氮雜雙環[3.1.1]庚基(亦即具有結構
Figure 104130645-A0202-12-0028-441
之部分)。
在某些實施例中，Cy選自：
Figure 104130645-A0202-12-0029-447
一般熟習此項技術者將認識到，R3之定義包括拉電子基團(例如-CN、-NO2、鹵素等)及溶解基團(例如-N(R)2、-Cy、-C(O)N(R)-Cy、-C(O)-Cy、-O-Cy、-O-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-O-Cy、-N(R)-Cy、-N(R)-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-N(R)-Cy、-(CH2)m-Cy等)。因此，在一些實施例中，R3為拉電子基團。在其他實施例中，R3為溶解基團。
在一些實施例中，R3為氫。在一些實施例中，R3為視情況經取代之C1-6脂族基團、-CN、-NO2、鹵素、-OR、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-Cy、-C(O)N(R)-Cy、-C(O)-Cy、-O-Cy、-O-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-O-Cy、-N(R)-Cy、-N(R)-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-N(R)-Cy或-(CH2)m-Cy。在一些實施例中，R3為視情況經取代之C1-6脂族基團。在一些實施例中，R3為-(CH2)n-O-Cy、-(CH2)m-Cy、-(CH2)0-4N(Ro)2或-(CH2)0-4ORo。在一些實施例中，R3為視情況經-(CH2)0-4N(Ro)2取代之C1-6脂族基團。在一些此類實施例中，Ro為氫或視情況經取代之C1-6脂族基團。在一些實施例中，R3為視情況經-(CH2)0-4SO2Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4N(Ro)2取代之C1-6脂族基團，其中Ro為氫或視情況經取代之C1-6脂族基團。在一些實施例中，R3為-(CH2)0-4ORo。在一些實施例中，R3為-(CH2)0-4SO2Ro。在一些實施例中，R3為-(CH2)0-4N(Ro)2。在一些實施例中，R3為-(CH2)1-4N(Ro)2。在一些實施例中，R3為-CH2N(Ro)2。在一些實施例中， R3為-CH2N(Ro)2、-CH2ORo或-CH2SO2Ro。在一些此類實施例中，Ro為視情況經-CN、鹵素或-(CH2)0-2OR˙取代之C1-6脂族基團，其中R˙為C1-4脂族基團。在一些實施例中，R3為-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCHF2、-CH2OCH2CHF2、-CH2OCH2CH3、-CH2OCD2CD3、-CH2OCH2CH2F、-CH2OCH2CH2CN、-CH2OC(CH3)3、-CH2SO2CH3、-CH2NHC(CH3)3、-CH2N(CH3)C(CH3)3、-CH2N(CH3)CH(CH3)2、-CH2N(CH2CH(CH3)2)2、-CH2N(CH3)CH2CH2OCH3或-CH2N(CH3)CH2CH2OCH2CH3。
在一些實施例中，R3為-(CH2)m-Cy，其中Cy如上文所定義及本文中所描述。
在一些實施例中，R3為-CH2Cy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之5-6員飽和或部分不飽和雜環。
在一些實施例中，R3為-(CH2)m-Cy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之7-12員飽和或部分不飽和稠合或橋聯雙環雜環。
在一些實施例中，R3為-Cy。在一些實施例中，R3為-Cy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之5-6員雜芳基環。在一些實施例中，R3為-Cy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之7-12員雜芳基環。在一些實施例中，R3為-Cy，其中Cy如上文所定義及本文中所描述。
在一些實施例中，R3為選自-CH2OH、-CH2OCH3及-CH3之視情況經取代之C1-6脂族基團。
在一些實施例中，R3為-OR，其中R為視情況經取代之C1-6脂族基團。在一些實施例中，R3選自-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2N(CH3)2及-OCH3。
在一些實施例中，R3為-N(R)2，其中R為視情況經取代之C1-6脂族 基團。在一些實施例中，R3為-N(CH3)2。
在某些實施例中，R3為鹵素、-CN、NO2、-C(O)N(R)2或-C(O)OR。在一些實施例中，R3為鹵素、-CN或NO2。在一些實施例中，R3為氟、氯或溴。在某些實施例中，R3為-C(O)N(R)2或-C(O)OR，其中各R如上文所定義及本文中所描述。在某些實施例中，R3選自-C(O)NH2、-C(O)OCH2CH3及-OC(O)CH3。在某些實施例中，R3選自-C(O)NH2、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3及-OC(O)CH3。
在某些實施例中，R3為-Cy、-(CH2)m-Cy、-C(O)N(R)-Cy、-C(O)-Cy、-OR、-O-Cy或-O-(CH2)n-Cy，其中R、n、m及-Cy中之每一者如上文所定義及本文中所描述。
在一些實施例中，R3為-Cy、-(CH2)m-Cy、-C(O)N(R)-Cy、-C(O)-Cy、-O-Cy或-O-(CH2)n-Cy，其中各-Cy獨立地為視情況經取代之環，其選自3-7員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施例中，R3為-Cy、-(CH2)m-Cy、-C(O)N(R)-Cy、-C(O)-Cy、-O-Cy或-O-(CH2)n-Cy，其中各-Cy為視情況經取代之環丙基環。
在一些實施例中，R3為-Cy、-(CH2)m-Cy、-C(O)N(R)-Cy、-C(O)-Cy、-O-Cy或-O-(CH2)n-Cy，其中各-Cy獨立地為視情況經取代之環，其選自具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R3為-Cy、-(CH2)m-Cy、-C(O)N(R)-Cy、-C(O)-Cy、-O-Cy或-O-(CH2)n-Cy，其中各-Cy獨立地為視情況經取代之環，其選自環氧丙烷基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌嗪基及嗎啉基。在一些實施例中，R3為-Cy、-(CH2)m-Cy、-C(O)N(R)-Cy、-C(O)-Cy、-O-Cy或-O-(CH2)n-Cy，其中各-Cy獨立地為視情況經取代之環，其選自環氧丙烷基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌嗪基及嗎啉基。在一些實施例中，R3為-(CH2)m-Cy或經-(CH2)0-4ORo取代之C1-6脂族基團。在一些實施例中，R3為-CH2Cy 或-CH2ORo。在一些此類實施例中，Ro如上文所定義及本文中所描述。在一些實施例中，R3為-(CH2)m-Cy或-(CH2)mOR。在一些實施例中，R3為-CH2Cy或-CH2OR。在一些實施例中，R3為-(CH2)m-Cy，其中Cy為視情況經取代之哌啶基。
如在上文中一般定義，m及n中之每一者獨立地為0-4。在一些實施例中，m為1-2。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，n為1-2。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。
在一些實施例中，R3選自以下表1中描繪之化合物上的R3部分。
在一些實施例中，本發明提供式II、III、IV、V或VI中任一者之化合物：
Figure 104130645-A0202-12-0032-448
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、T、R2及R3中之每一者如上 文所定義及本文中所描述。
在一些實施例中，本發明提供式VII、VIII、IX、X、XI或XII中任一者之化合物：
Figure 104130645-A0202-12-0033-449
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、T、R2、R及-Cy中之每一者如上文所定義及本文中所描述。
在一些實施例中，本發明提供式XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI或XXII中任一者之化合物：
Figure 104130645-A0202-12-0034-450
Figure 104130645-A0202-12-0035-451
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、T、R2、R、Ro及-Cy中之每一者如上文所定義及本文中所描述。
在一些實施例中，本發明提供式XXV或XXVI中任一者之化合物：
Figure 104130645-A0202-12-0035-452
在某些實施例中，本發明提供式I至VI中任一者之化合物。在某些實施例中，本發明提供式VII至XIV中任一者之化合物。在某些實施例中，本發明提供式II、III或IV中任一者之化合物。在某些實施例中，本發明提供式II、III或V中任一者之化合物。在某些實施例中，本發明提供式II、IV或V中任一者之化合物。在某些實施例中，本發明提供式III、IV或V中任一者之化合物。在某些實施例中，本發明提供式III、IV或VI中任一者之化合物。在某些實施例中，本發明提供式III、V或VI中任一者之化合物。在某些實施例中，本發明提供式VII、VIII、IX、X、XII、XIII或XIV中任一者之化合物。在某些實施例中，本發明提供式VII、VIII、IX、XII、XIII或XIV中任一者之化合物。在某些實施例中，本發明提供式VII、IX、XII、XIII或XIV中任一者之化合物。在某些實施例中，本發明提供式VIII、X、XI或XIII中任一者之化合物。在某些實施例中，本發明提供式XX或XXI中任一者之化合物。在某些 實施例中，本發明提供式XVII或XVIII中任一者之化合物。在某些實施例中，本發明提供式XXV或XXVI中任一者之化合物。
在某些實施例中，本發明提供式I至XXVI中任一者之化合物，其中T為-O-。在某些實施例中，本發明提供式I至XIV中任一者之化合物，其中T為-O-。在某些實施例中，本發明提供式I至VI中任一者之化合物，其中T為-O-。在某些實施例中，本發明提供式VII至XIV中任一者之化合物，其中T為-O-。在某些實施例中，本發明提供式II、III或IV中任一者之化合物，其中T為-O-。在某些實施例中，本發明提供式II、III或V中任一者之化合物，其中為-O-。在某些實施例中，本發明提供式II、IV或V中任一者之化合物，其中T為-O-。在某些實施例中，本發明提供式III、IV或V中任一者之化合物，其中T為-O-。在某些實施例中，本發明提供式III、IV或VI中任一者之化合物，其中T為-O-。在某些實施例中，本發明提供式III、V或VI中任一者之化合物，其中T為-O-。在某些實施例中，本發明提供式VII、VIII、IX、X、XII、XIII或XIV中任一者之化合物，其中T為-O-。在某些實施例中，本發明提供式VII、VIII、IX、XII、XIII或XIV中任一者之化合物，其中T為-O-。在某些實施例中，本發明提供式VII、IX、XII、XIII或XIV中任一者之化合物，其中T為-O-。在某些實施例中，本發明提供式VIII、X、XI或XIII中任一者之化合物，其中T為-O-。
在某些實施例中，本發明提供式I至XXVI中任一者之化合物，其中T為-NH-。在某些實施例中，本發明提供式I至XIV中任一者之化合物，其中T為-NH-。在某些實施例中，本發明提供式I至VI中任一者之化合物，其中T為-NH-。在某些實施例中，本發明提供式VII至XIV中任一者之化合物，其中T為-NH-。在某些實施例中，本發明提供式II、III或IV中任一者之化合物，其中T為-NH-。在某些實施例中，本發明提供式II、III或V中任一者之化合物，其中T為-NH-。在某些實施例中， 本發明提供式II、IV或V中任一者之化合物，其中T為-NH-。在某些實施例中，本發明提供式III、IV或V中任一者之化合物，其中T為-NH-。在某些實施例中，本發明提供式III、IV或VI中任一者之化合物，其中T為-NH-。在某些實施例中，本發明提供式III、V或VI中任一者之化合物，其中T為-NH-。在某些實施例中，本發明提供式VII、VIII、IX、X、XII、XIII或XIV中任一者之化合物，其中T為-NH-。在某些實施例中，本發明提供式VII、VIII、IX、XII、XIII或XIV中任一者之化合物，其中T為-NH-。在某些實施例中，本發明提供式VII、IX、XII、XIII或XIV中任一者之化合物，其中T為-NH-。在某些實施例中，本發明提供式VIII、X、XI或XIII中任一者之化合物，其中T為-NH-。
在某些實施例中，本發明提供式I至XXIV中任一者之化合物，其中R2為氯或氟。在某些實施例中，本發明提供式I至XIV中任一者之化合物，其中R2為氯或氟。在某些實施例中，本發明提供式I至VI中任一者之化合物，其中R2為氯或氟。在某些實施例中，本發明提供式VII至XIV中任一者之化合物，其中R2為氯或氟。在某些實施例中，本發明提供式II、III或IV中任一者之化合物，其中R2為氯或氟。在某些實施例中，本發明提供式II、III或V中任一者之化合物，其中R2為氯或氟。在某些實施例中，本發明提供式II、IV或V中任一者之化合物，其中R2為氯或氟。在某些實施例中，本發明提供式III、IV或V中任一者之化合物，其中R2為氯或氟。在某些實施例中，本發明提供式III、IV或VI中任一者之化合物，其中R2為氯或氟。在某些實施例中，本發明提供式III、V或VI中任一者之化合物，其中R2為氯或氟。在某些實施例中，本發明提供式VII、VIII、IX、X、XII、XIII或XIV中任一者之化合物，其中R2為氯或氟。在某些實施例中，本發明提供式VII、VIII、IX、XII、XIII或XIV中任一者之化合物，其中R2為氯或氟。在某些實施例中，本發明提供式VII、IX、XII、XIII或XIV中任一者之化合物， 其中R2為氯或氟。在某些實施例中，本發明提供式VIII、X、XI或XIII中任一者之化合物，其中R2為氯或氟。
在某些實施例中，本發明提供式I、I'或III中之一者之化合物，其中R2為鹵素。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R2為鹵素。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R2為鹵素。
在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中T為-O-且R2為鹵素。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中T為-O-，R2為鹵素且R3為-CH2Cy。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中T為-O-，R2為鹵素且R3為-(CH2)mCy、-(CH2)nOCy，或經-(CH2)0-4N(Ro)2或-(CH2)0-4ORo取代之C1-6脂族基團。在一些此類實施例中，Ro如上文所定義及本文中所描述。
在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中T為-O-且R2為鹵素。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中T為-O-，R2為鹵素且R3為-CH2Cy。在某些實施例中，本發明提供式I'中之一者之化合物其中T為-O-，R2為鹵素且R3為-(CH2)mCy、-(CH2)nOCy、-(CH2)mN(R)2或-(CH2)mOR。
在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-(CH2)mCy、-(CH2)nOCy或經-(CH2)0-4N(Ro)2或-(CH2)0-4ORo取代之C1-6脂族基團。在一些此類實施例中，Ro如上文所定義及本文中所描述。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-(CH2)mCy或-(CH2)nOCy。在一些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為經-(CH2)0-4N(Ro)2或-(CH2)0-4ORo取代之C1-6脂族基團。在一些此類實施例中，Ro如上文所定義及本文中所描述。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為經-(CH2)0-4N(Ro)2或-(CH2)0-4ORo取代之C1-6脂族基團，其中Ro為 氫、C1-6脂族基團或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，其中Ro視情況經以下取代：鹵素、-CN或-(CH2)0-2OR˙，其中R˙為C1-4脂族基團。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-(CH2)mCy或經-(CH2)0-4ORo取代之C1-6脂族基團。在一些此類實施例中，Ro如上文所定義及本文中所描述。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-(CH2)mCy或經-(CH2)0-4ORo取代之C1-6脂族基團，其中Ro為氫、C1-6脂族基團或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，其中Ro視情況經以下取代：鹵素、-CN或-(CH2)0-2OR˙，其中R˙為C1-4脂族基團。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-(CH2)mCy。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-(CH2)nOCy。在一些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為經-(CH2)0-4N(Ro)2取代之C1-6脂族基團。在一些此類實施例中，Ro如上文所定義及本文中所描述。在一些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為經-(CH2)0-4N(Ro)2取代之C1-6脂族基團，其中Ro為氫、C1-6脂族基團或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，其中Ro視情況經-(CH2)0-2OR˙取代，其中R˙為C1-4脂族基團。在一些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為經-(CH2)0-4ORo取代之C1-6脂族基團。在一些此類實施例中，Ro如上文所定義及本文中所描述。在一些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為經-(CH2)0-4ORo取代之C1-6脂族基團，其中Ro為氫、C1-6脂族基團或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，其中Ro視情況經鹵素、-CN或-(CH2)0-2OR˙取代，其中R˙為C1-4脂族基團。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-(CH2)mCy、 -(CH2)nOCy或經-(CH2)0-4N(Ro)2或-(CH2)0-4ORo取代之C1-6脂族基團，其中各Ro獨立地為鹵素、C1-6脂族基團、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6員雜芳基環)或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環；及Ro可經以下取代：鹵素、-(CH2)0-2R˙、-(鹵基R˙)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR˙、-(CH2)0-2CH(OR˙)2；-O(鹵基R˙)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R˙、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR˙、-(CH2)0-2SR˙、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR˙、-(CH2)0-2NR˙ 2、-NO2、-SiR˙ 3、-OSiR˙ 3、-C(O)SR˙、-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR˙或-SSR˙。在一些此類實施例中，R˙ is C1-4脂族基團。
在某些實施例中，本發明提供式I'中之一者之化合物，其中R3為-(CH2)mCy、-(CH2)nOCy、-(CH2)mN(R)2或-(CH2)mOR。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)mCy或-(CH2)nOCy。在一些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)mN(R)2或-(CH2)mOR。在某些實施例中，本發明提供式I'中之一者之化合物，其中R3為-(CH2)mCy或-(CH2)mOR。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)mCy。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)nOCy。在一些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)mN(R)2。在一些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)mOR。在某些實施例中，本發明提供式I'中之一者之化合物，其中R3為-(CH2)mCy、-(CH2)nOCy、-(CH2)mN(R)2或-(CH2)mOR，其中各R獨立地為氫或C1-6脂族基團，其中該脂族基團或該Cy可經以下取代：鹵素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro、-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可經Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可經Ro取代；-CH=CHPh，其可經Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可經Ro取代；-NO2；-CN；-N3； -(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo、-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中各R獨立地為氫、C1-6脂族基團、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6員雜芳基環)或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環；且Ro可經以下取代：鹵素、-(CH2)0-2R˙、-(鹵基R˙)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR˙、-(CH2)0-2CH(OR˙)2；-O(鹵基R˙)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R˙、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR˙、-(CH2)0-2SR˙、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR˙、-(CH2)0-2NR˙ 2、-NO2、-SiR˙ 3、-OSiR˙ 3、-C(O)SR˙、-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR˙或-SSR˙。在一些此類實施例中，R˙為C1-4脂族基團。
在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-(CH2)mCy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之3-9員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和稠合或橋聯雙環雜環。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-(CH2)mCy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜 原子之視情況經取代之3-9員飽和或部分不飽和單環雜環。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-(CH2)mCy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之7-12員飽和、稠合或橋聯雙環雜環。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-(CH2)mCy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-9員飽和或部分不飽和單環雜環，其中該環視情況經以下取代：側氧基、鹵素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo。在一些此類實施例中，Ro如上文所定義及本文中所描述。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-(CH2)mCy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之3-9員飽和或部分不飽和單環雜環，其中：Cy上之可取代碳原子視情況經以下取代：鹵素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，及Cy上之可取代氮原子視情況經-R†取代，其中Ro為氫或視情況經鹵素或-(CH2)0-2OR˙取代之C1-6脂族基團，其中R˙為C1-4脂族基團，且R†為C1-6脂族基團。在一些此類實施例中，兩個獨立出現之Ro可視情況與其插入原子共同形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-CH2Cy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之3-9員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和稠合或橋聯雙環雜環。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-CH2Cy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之3-9員飽和或部分不飽和單環雜環。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-CH2Cy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之7-12員飽和或部分不飽和稠合或橋聯雙環雜環。在某些實 施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-CH2Cy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-9員飽和或部分不飽和單環雜環，其中該環視情況經以下取代：側氧基、鹵素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo。在一些此類實施例中，Ro如上文所定義及本文中所描述。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-CH2Cy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之3-9員飽和或部分不飽和單環雜環，其中：Cy上之可取代碳原子視情況經以下取代：鹵素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，及Cy上之可取代氮原子視情況經-R†取代，其中Ro為氫或視情況經鹵素或-(CH2)0-2OR˙取代之C1-6脂族基團，其中R˙為C1-4脂族基團且R†為C1-6脂族基團。在一些此類實施例中，兩個獨立出現之Ro可視情況與其插入原子共同形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-CH2Cy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和稠合或橋聯雙環雜環，其中該環視情況經以下取代：側氧基、鹵素、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo，在一些此類實施例中，Ro如上文所定義及本文中所描述。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-CH2Cy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和稠合或橋聯雙環雜環，其中：Cy上之可取代碳原子視情況經以下取代：鹵素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，及Cy上之可取代氮原子視情況經-R†取代，其中Ro為氫或視情況經鹵素或-(CH2)0-2OR˙取代之C1-6脂族基團，其中R˙為C1-4脂族基團且R†為C1-6脂族基團。在一些此類實施例中，兩個獨立出現之Ro可視情況與其插入原子共同形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)mCy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之3-9員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-12員飽和或部分不飽和稠合或橋聯雙環雜環。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)mCy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之3-9員飽和或部分不飽和單環雜環。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)mCy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之6-12員飽和或部分不飽和稠合或橋聯雙環雜環。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)mCy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-9員飽和或部分不飽和單環雜環，其中該環視情況經側氧基、鹵素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo取代。在一些此類實施例中，Ro如上文所定義及本文中所描述。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)mCy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-9員飽和或部分不飽和單環雜環，其中：Cy上之可取代碳原子視情況經以下取代：鹵素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，及Cy上之可取代氮原子視情況經-R†取代，其中Ro為氫或視情況經鹵素或-(CH2)0-2OR˙取代之C1-6脂族基團，其中R˙為C1-4脂族基團且R†為C1-6脂族基團。在一些此類實施例中，兩個獨立出現之Ro可視情況與其插入原子共同形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-CH2Cy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之3-9員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-12員飽和或部分不飽和稠合或橋聯雙環雜環。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-CH2Cy，其中Cy為具有 1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之3-9員飽和或部分不飽和單環雜環。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-CH2Cy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之6-12員飽和稠合或橋聯雙環雜環。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-CH2Cy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-9員飽和或部分不飽和單環雜環，其中該環視情況經以下取代：側氧基、鹵素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo。在一些此類實施例中，Ro如上文所定義及本文中所描述。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-CH2Cy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-9員飽和或部分不飽和單環雜環，其中：Cy上之可取代碳原子視情況經以下取代：鹵素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，及Cy上之可取代氮原子視情況經-R†取代，其中Ro為氫或視情況經鹵素或-(CH2)0-2OR˙取代之C1-6脂族基團，其中R˙為C1-4脂族基團且R†為C1-6脂族基團。在一些此類實施例中，兩個獨立出現之Ro可視情況與其插入原子共同形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-CH2Cy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-12員飽和稠合或橋聯雙環雜環，其中該環視情況經以下取代側氧基、鹵素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo。在一些此類實施例中，Ro如上文所定義及本文中所描述。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-CH2Cy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-12員飽和稠合或橋聯雙環雜環，其中：Cy上之可取代碳原子視情況經以下取代：鹵素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，及Cy上之可取代氮原子視情況經-R†取代，其中Ro為氫或視情況經鹵素或-(CH2)0-2OR˙取代之C1-6脂族基團，其中R˙為C1-4脂族基團且R†為C1-6脂族基團。在一些此類實施例中，兩個獨立出現之 Ro可視情況與其插入原子共同形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-(CH2)nOCy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-9員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和稠合或橋聯雙環雜環。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-(CH2)nOCy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-9員飽和或部分不飽和單環雜環。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-(CH2)nOCy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和稠合或橋聯雙環雜環。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-(CH2)nOCy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-9員飽和或部分不飽和單環雜環，其中該環視情況經以下取代：側氧基、鹵素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo。在一些此類實施例中，Ro如上文所定義及本文中所描述。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-(CH2)nOCy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-9員飽和或部分不飽和單環雜環，其中：Cy上之可取代碳原子視情況經以下取代：鹵素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，且Cy之可取代氮原子視情況經-R†取代，其中Ro為氫或視情況經鹵素或-(CH2)0-2OR˙取代之C1-6脂族基團，其中R˙為C1-4脂族基團且R†為C1-6脂族基團。在一些此類實施例中，兩個獨立出現之Ro可視情況與其插入原子共同形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-(CH2)nOCy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不 飽和稠合或橋聯雙環雜環，其中該環視情況經以下取代：側氧基、鹵素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo。在一些此類實施例中，Ro如上文所定義及本文中所描述。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-(CH2)nOCy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和稠合或橋聯雙環雜環，其中：Cy上之可取代碳原子視情況經以下取代：鹵素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，且Cy之可取代氮原子視情況經-R†取代，其中Ro為氫或視情況經鹵素或-(CH2)0-2OR˙取代之C1-6脂族基團，其中R˙為C1-4脂族基團且R†為C1-6脂族基團。在一些此類實施例中，兩個獨立出現之Ro可視情況與其插入原子共同形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)nOCy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-9員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-12員飽和或部分不飽和稠合或橋聯雙環雜環。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)nOCy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-9員飽和或部分不飽和單環雜環。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)nOCy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-12員飽和或部分不飽和稠合或橋聯雙環雜環。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)nOCy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-9員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-12員飽和或部分不飽和稠合或橋聯雙環雜環，其中該環視情況經以下取代：側氧基、鹵素；-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo。在一些此類實施例中，Ro如上文所定義及本文中所描述。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)nOCy， 其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-9員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-12員飽和或部分不飽和稠合或橋聯雙環雜環，其中：Cy之可取代碳原子視情況經以下取代：鹵素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，且Cy之可取代氮原子視情況經-R†取代，其中Ro為氫或視情況經鹵素或-(CH2)0-2OR˙取代之C1-6脂族基團，其中R˙為C1-4脂族基團且R†為C1-6脂族基團。在一些此類實施例中，兩個獨立出現之Ro可視情況與其插入原子共同形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)nOCy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-9員飽和或部分不飽和單環雜環，其中該環視情況經以下取代：側氧基、鹵素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo。在一些此類實施例中，Ro如上文所定義及本文中所描述。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)nOCy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-9員飽和或部分不飽和單環雜環，其中：Cy之可取代碳原子視情況經以下取代：鹵素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，且Cy之可取代氮原子視情況經-R†取代，其中Ro為氫或視情況經鹵素或-(CH2)0-2OR˙取代之C1-6脂族基團，其中R˙為C1-4脂族基團且R†為C1-6脂族基團。在一些此類實施例中，兩個獨立出現之Ro可視情況與其插入原子共同形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)nOCy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-12員飽和或部分不飽和稠合或橋聯雙環雜環，其中該環視情況經以下取代：側氧基、鹵素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo。在一些此類實施例中，Ro如上文所定義及本文中所描述。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)nOCy， 其中Cy具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6-12員飽和或部分不飽和稠合或橋聯雙環雜環，其中：Cy之可取代碳原子視情況經以下取代：鹵素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，且Cy之可取代氮原子視情況經-R†取代，其中Ro為氫或視情況經鹵素或-(CH2)0-2OR˙取代之C1-6脂族基團，其中R˙為C1-4脂族基團且R†為C1-6脂族基團。在一些此類實施例中，兩個獨立出現之Ro可視情況與其插入原子共同形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為經-(CH2)0-4ORo取代之C1-6脂族基團，其中Ro為氫或C1-6脂族基團，其中各Ro可經以下取代：鹵素、-(CH2)0-2R˙、-(鹵基R˙)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR˙、-(CH2)0-2CH(OR˙)2；-O(鹵基˙)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R˙、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR˙、-(CH2)0-2SR˙、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR˙、-(CH2)0-2NR˙ 2、-NO2、-SiR˙ 3、-OSiR˙ 3、-C(O)SR˙、-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR˙或-SSR˙。在一些此類實施例中，R˙為C1-4脂族基團。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為經-(CH2)0-4ORo取代之C1-6脂族基團，其中Ro為氫。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為經-(CH2)0-4ORo取代之C1-6脂族基團，其中Ro為C1-6脂族基團，其中各Ro可經以下取代：鹵素、-(CH2)0-2R˙、-(鹵基R˙)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR˙、-(CH2)0-2CH(OR˙)2；-O(鹵基R˙)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R˙、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR˙、-(CH2)0-2SR˙、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR˙、-(CH2)0-2NR˙ 2、-NO2、-SiR˙ 3、-OSiR˙ 3、-C(O)SR˙、-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR˙或-SSR˙。在一些此類實施例中，R˙為C1-4脂族基團。
在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)mOR， 其中R為氫或視情況經取代之C1-6脂族基團。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)mOR，其中R為氫。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)mOR，其中R為視情況經取代之C1-6脂族基團。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)mOR，其中R為經以下取代之C1-6脂族基團：側氧基、鹵素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro。在一些此類實施例中，Ro如上文所定義及本文中所描述。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)mOR，其中R為經以下取代之C1-6烷基：側氧基、鹵素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro。在一些此類實施例中，Ro如上文所定義及本文中所描述。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)mOR，其中R為經以下取代之C1-6烷基：側氧基、鹵素、-CN,-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo、-(CH2)0-4N(Ro)2或-(CH2)0-4S(O)2Ro，其中Ro為C1-6脂族基團或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，其中Ro視情況經-(CH2)0-2R˙取代，其中R˙為C1-4脂族基團。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)mOR，其中R為經以下取代之乙基：側氧基、鹵素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro。在一些此類實施例中，Ro如上文所定義及本文中所描述。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)mOR，其中R為經以下取代之C1-6脂族基團：側氧基、鹵素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro，其中Ro獨立地為氫或C1-6脂族基團，其中各Ro可經以下取代：鹵素、-(CH2)0-2R˙、-(鹵基R˙)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR˙、-(CH2)0-2CH(OR˙)2；-O(鹵基R˙)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R˙、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR˙、-(CH2)0-2SR˙、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR˙、-(CH2)0-2NR˙ 2、-NO2、-SiR˙ 3、-OSiR˙ 3、-C(O)SR˙、-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR˙或-SSR˙。在一些此類 實施例中，R˙如上文所定義及本文中所描述。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)mOR，其中R為經以下取代之乙基：側氧基、鹵素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo、-(CH2)0-4N(Ro)2或-(CH2)0-4S(O)2Ro，其中Ro為C1-6脂族基團或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，其中Ro視情況經-(CH2)0-2R˙取代，其中R˙為C1-4脂族基團。
在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為經-(CH2)0-4N(Ro)2取代之C1-6脂族基團，其中各Ro獨立地為氫或C1-6脂族基團，其中各Ro可經以下取代：鹵素、-(CH2)0-2R˙、-(鹵基R˙)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR˙、-(CH2)0-2CH(OR˙)2；-O(鹵基R˙)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R˙、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR˙、-(CH2)0-2SR˙、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR˙、-(CH2)0-2NR˙ 2、-NO2、-SiR˙ 3、-OSiR˙ 3、-C(O)SR˙、-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR˙或-SSR˙。在一些此類實施例中，R˙為C1-4脂族基團。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為經-(CH2)0-4N(Ro)2取代之C1-6脂族基團，其中各Ro為氫。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為經-(CH2)0-4N(Ro)2取代之C1-6脂族基團，其中各Ro為C1-6脂族基團，其中各Ro可經以下取代：鹵素、-(CH2)0-2R˙、-(鹵基R˙)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR˙、-(CH2)0-2CH(OR˙)2；-O(鹵基R˙)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R˙、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR˙、-(CH2)0-2SR˙、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR˙、-(CH2)0-2NR˙ 2、-NO2、-SiR˙ 3、-OSiR˙ 3、-C(O)SR˙、-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR˙或-SSR˙。在一些此類實施例中，R˙為C1-4脂族基團。
在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)mN(R)2，其中各R獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基團。 在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)mN(R)2，其中各R為氫。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)mN(R)2，其中各R為視情況經取代之C1-6脂族基團。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)mN(R)2，其中R為經以下取代之C1-6脂族基團：側氧基、鹵素、-CN,-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro。在一些此類實施例中，Ro如上文所定義及本文中所描述。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)mN(R)2，其中各R為經以下取代之C1-6烷基：側氧基、鹵素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro。在一些此類實施例中，Ro如上文所定義及本文中所描述。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)mN(R)2，其中各R為視情況經以下取代之C1-6烷基：側氧基、鹵素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro，其中Ro為C1-6脂族基團。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)mN(R)2，其中各R為經以下取代之乙基：側氧基、鹵素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro。在一些此類實施例中，Ro如上文所定義及本文中所描述。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)mN(R)2，其中各R為經以下取代之乙基：側氧基、鹵素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro，其中Ro為C1-6脂族基團。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)mN(R)2，其中R為經以下取代之C1-6脂族基團：側氧基、鹵素、-CN,-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro，其中Ro為C1-6脂族基團，其中各Ro可經以下取代：鹵素、-(CH2)0-2R˙、-(鹵基R˙)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR˙、-(CH2)0-2CH(OR˙)2；-O(鹵基R˙)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R˙、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR˙、-(CH2)0-2SR˙、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR˙、-(CH2)0-2NR˙ 2、-NO2、-SiR˙ 3、-OSiR˙ 3、 -C(O)SR˙、-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR˙或-SSR˙。在一些此類實施例中，R˙為C1-4脂族基團。
在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-CH2N(Ro)2，其中各Ro獨立地為氫、C1-6脂族基團、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6員雜芳基環)或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環；其中Ro可經以下取代：鹵素、-(CH2)0-2R˙、-(鹵基R˙)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR˙、-(CH2)0-2CH(OR˙)2；-O(鹵基R˙)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R˙、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR˙、-(CH2)0-2SR˙、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR˙、-(CH2)0-2NR˙ 2、-NO2、-SiR˙ 3、-OSiR˙ 3、-C(O)SR˙、-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR˙或-SSR˙。在一些此類實施例中，R˙為C1-4脂族基團。
在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-CH2N(R)2。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-CH2N(R)2，其中各R獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基團。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-CH2N(R)2，其中各R獨立地為氫或經以下取代之C1-6脂族基團：側氧基、鹵素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro。在一些此類實施例中，Ro如上文所定義及本文中所描述。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-CH2N(R)2，其中各R獨立地為氫或視情況經以下取代之C1-6脂族基團：側氧基、鹵素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro，其中Ro為C1-6脂族基團。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-CH2N(R)2，其中各R獨立地為氫或經以下取代之C1-6脂族基團：側氧基、鹵素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro。在一些此類實施例中，Ro如上文所定義及本文中所描述。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-CH2N(R)2，其中各R獨立地 為氫或視情況經以下取代之C1-6脂族基團：側氧基、鹵素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro，其中Ro為C1-6脂族基團，或同一個氮上之兩個R基團與氮共同形成具有1-3個選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環。
在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為經-CH2ORo取代之C1-6脂族基團，其中Ro為氫或C1-6脂族基團，其中各Ro可經以下取代：鹵素、-(CH2)0-2R˙、-(鹵基R˙)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR˙、-(CH2)0-2CH(OR˙)2；-O(鹵基R˙)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R˙、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR˙、-(CH2)0-2SR˙、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR˙、-(CH2)0-2NR˙ 2、-NO2、-SiR˙ 3、-OSiR˙ 3、-C(O)SR˙、-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR˙或-SSR˙。在一些此類實施例中，R˙為C1-4脂族基團。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為經-CH2ORo取代之C1-6脂族基團，其中Ro為氫。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為經-CH2ORo取代之C1-6脂族基團，其中Ro為C1-6脂族基團，其中各Ro可經以下取代：鹵素、-(CH2)0-2R˙、-(鹵基R˙)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR˙、-(CH2)0-2CH(OR˙)2；-O(鹵基R˙)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R˙、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR˙、-(CH2)0-2SR˙、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR˙、-(CH2)0-2NR˙ 2、-NO2、-SiR˙ 3、-OSiR˙ 3、-C(O)SR˙、-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR˙或-SSR˙。在一些此類實施例中，R˙為C1-4脂族基團。
在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-CH2OR，其中R為氫或視情況經取代之C1-6脂族基團。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-CH2OR，其中R為氫。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-CH2OR，其中R為視情況經取代之C1-6脂族基團。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為 -CH2OR，其中R為經以下取代之C1-6脂族基團：側氧基、鹵素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro。在一些此類實施例中，Ro如上文所定義及本文中所描述。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-CH2OR，其中R為經以下取代之C1-6脂族基團：側氧基、鹵素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro，其中Ro為C1-6脂族基團。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-CH2OR，其中R為經以下取代之C1-6烷基：側氧基、鹵素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro。在一些實施例中，Ro如上文所定義及本文中所描述。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-CH2OR，其中R為經以下取代之C1-6烷基：側氧基、鹵素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro，其中Ro為C1-6脂族基團。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-CH2OR，其中R為經以下取代之乙基：側氧基、鹵素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro。在一些此類實施例中，Ro如上文所定義及本文中所描述。在式I'之一些實施例中，R3為-CH2OR，其中R為經以下取代之乙基：側氧基、鹵素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro，Ro為C1-6脂族基團。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-CH2OR，其中R為經以下取代之C1-6脂族基團：側氧基、鹵素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro，其中各Ro獨立地為氫或C1-6脂族基團，其中Ro可經以下取代：鹵素、-(CH2)0-2R˙、-(鹵基R˙)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR˙、-(CH2)0-2CH(OR˙)2；-O(鹵基R˙)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R˙、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR˙、-(CH2)0-2SR˙、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR˙、-(CH2)0-2NR˙ 2、-NO2、-SiR˙ 3、-OSiR˙ 3、-C(O)SR˙、-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR˙或-SSR˙。在一些此類實施例中，R˙為C1-4脂族基團。
在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-(CH2)mCy，其中Cy為視情況經取代之哌啶基。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-(CH2)mCy，其中Cy為視情況經以下取代之哌啶基：側氧基、鹵素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，其中Ro如上文所定義及本文中所描述。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-(CH2)mCy，其中Cy為視情況經以下取代之哌啶基：側氧基、鹵素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，其中各Ro獨立地為C1-6脂族基團，其中兩個獨立出現之Ro可視情況與其摻入原子共同形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-(CH2)nOCy，其中Cy為視情況經取代之環氧丙烷基。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-(CH2)nOCy，其中Cy為視情況經以下取代之環氧丙烷基：側氧基、鹵素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，其中Ro為C1-6脂族基團。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-(CH2)nOCy，其中Cy為視情況經以下取代之環氧丙烷基：側氧基、鹵素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，其中Ro為C1-6脂族基團，其中兩個獨立出現之Ro可視情況與其插入原子共同形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。在某些實施例中，本發明提供式I或III中之一者之化合物，其中R3為-(CH2)nOCy，其中Cy為視情況經以下取代之環氧丙烷基：側氧基、鹵素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，其中各Ro為C1-6脂族基團，其中兩個獨立出現之Ro可視情況與其插入原子共同形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)mCy， 其中Cy為視情況經取代之哌啶基。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)mCy，其中Cy為視情況經以下取代之哌啶基：側氧基、鹵素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，其中各Ro為C1-6脂族基團，其中兩個獨立出現之Ro可視情況與其插入原子共同形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)nOCy，其中Cy為視情況經取代之環氧丙烷基。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)nOCy，其中Cy為視情況經以下取代之環氧丙烷基：側氧基、鹵素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，其中各Ro為C1-6脂族基團，其中兩個獨立出現之Ro可視情況與其插入原子共同形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其中R3為-(CH2)nOCy，其中Cy為視情況經以下取代之環氧丙烷基：側氧基、鹵素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，其中各Ro為C1-6脂族基團，其中兩個獨立出現之Ro可視情況與其插入原子共同形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其選自以下表1中描繪之化合物。在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其選自以下表1中描繪之化合物，其中該化合物不為I-1。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其選自以下表1中描繪之化合物。在某些實施例中，本發明提供式I'化合物，其選自以下表1中描繪之化合物，其中該化合物不為I-1。
表1
Figure 104130645-A0202-12-0058-453
Figure 104130645-A0202-12-0059-454
Figure 104130645-A0202-12-0060-455
Figure 104130645-A0202-12-0061-456
Figure 104130645-A0202-12-0062-457
Figure 104130645-A0202-12-0063-458
Figure 104130645-A0202-12-0064-459
Figure 104130645-A0202-12-0065-460
Figure 104130645-A0202-12-0066-461
Figure 104130645-A0202-12-0067-462
Figure 104130645-A0202-12-0068-463
Figure 104130645-A0202-12-0069-464
Figure 104130645-A0202-12-0070-465
Figure 104130645-A0202-12-0071-466
Figure 104130645-A0202-12-0072-467
Figure 104130645-A0202-12-0073-468
Figure 104130645-A0202-12-0074-469
Figure 104130645-A0202-12-0075-470
Figure 104130645-A0202-12-0076-471
Figure 104130645-A0202-12-0077-472
Figure 104130645-A0202-12-0078-473
Figure 104130645-A0202-12-0079-474
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Figure 104130645-A0202-12-0081-476
在一些實施例中，本發明提供表1中描繪之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
4. 用途、調配物及投藥 醫藥學上可接受之組合物
根據另一實施例，本發明提供組合物，其包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在某些實施例中，本發明之組合物中化合物之量使得其以可量測方式有效地抑制生物樣品或患者中之MK2或其突變體。在某些實施例中，本發明之組合物經調配以用於投與需要此類組合物之患者。在一些實施例中，本發明之組合物經調配以用於向患者口服投藥。
使用可有效治療或減輕本文中提供之病症(亦即MK2介導之疾病或病症)之嚴重度的任何量及任何投藥途徑來投與根據本發明之方法之化合物及組合物。所需精確量將隨各個體而變化，視個體之物種、年齡及一般狀況、感染之嚴重度、特定藥劑其投藥模式及其類似因素而定。較佳以單位劑型形式調配本發明之化合物以實現投藥便利性及劑量均勻性。
本發明之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、頰內、經陰道、腹膜內、腦池內或經由植入式貯器投與。在一些實施例中，經口、腹膜內或靜脈內投與組合物。
本發明之組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈1,3-丁二醇中之溶液的形式。在可接受之媒劑及溶劑中，可使用的為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。
出於此目的，可使用任何溫和的不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)適用於製備可注射劑，天然醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式)亦然。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑， 諸如羧甲基纖維素或常用於通常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)的類似分散劑。其他常用界面活性劑(諸如Tween、Span及其他乳化劑)或通常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型的生物可用性增進劑亦可用於調配之目的。
可注射調配物可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入殺菌劑來滅菌，呈可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式。
為了延長本發明之化合物之作用，通常需要減緩來自皮下或肌肉內注射之化合物之吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。則化合物之吸收率視其溶解率而定，溶解率又可能視晶體尺寸及結晶形式而定。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實現非經腸投與之化合物之延遲吸收。藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中形成化合物之微膠囊基質來製造可注射積存形式。視化合物與聚合物之比率及所使用之特定聚合物的性質而定，可控制化合物釋放速率。其他可生物降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酐)。亦藉由將化合物覆埋於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備積存可注射調配物。
在一些實施例中，所提供之醫藥學上可接受之組合物經調配以用於口服投藥。此類調配物可在存在或不存在食品之情況下投與。在一些實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物在不存在食品之情況下投與。在其他實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物在存在食品之情況下投與。本發明之醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於經口使用之錠劑之情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦典型地添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與，適用的稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當為了經口用途需要水性懸懸 浮液時，活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
用於口服投藥之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及粒劑。在此類固體劑型中，活性化合物與以下各者混合：至少一種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油，d)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)阻溶劑，諸如石蠟，f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物，g)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土，及/或i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟及硬填充明膠膠囊中的填充劑。可用包衣及殼層來製備錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型，該等包衣及殼層諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有乳濁劑，且亦可為其在腸道之某些部分中僅或優先視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟及硬填充明膠膠囊中的填充劑。
活性化合物亦可與一或多種上述賦形劑一起以微囊封形式存在。可用包衣及殼層來製備錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型，該等包衣及殼層諸如為腸溶衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一 種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混雜。如在一般實踐中，此類劑型亦可包含除惰性稀釋劑以外的其他物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑，且亦可為其在腸道之某些部分中僅或優先視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
用於經口投與之液體劑型包括(但不限於)醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀釋劑以外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
或者，本發明之醫藥學上可接受之組合物可以用於經直腸投藥之栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與適合的非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此類材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為可藉由將本發明之化合物與適合非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇)混合而製備之栓劑；或在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中熔融且釋放活性化合物的栓劑蠟。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與，尤其當治療目標包括藉由局部施用容易達到之區域或器官(包括眼睛、皮膚或低位腸道之疾病)時。容易製備適合的局部調配物用於此等區域或器官中之每一者。
用於低位腸道之局部施用可以經直腸栓劑調配物(參見上文)形式或以適合的灌腸調配物形式實現。亦可使用局部經皮貼片。
對於局部施用，所提供的醫藥學上可接受之組合物可調配為含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分的適合的軟膏形式。用於本發明之化合物之局部投藥的載劑包括(但不限於)礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，所提供的醫藥學上可接受之組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中的活性組分的適合的洗劑或乳膏形式調配。適合的載劑包括(但不限於)礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六酯蠟、十六醇十八醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
對於經眼使用，所提供的醫藥學上可接受之組合物可調配為具有或不具有防腐劑(諸如苯紮氯銨(benzylalkonium chloride))、於等張pH值經調整之無菌生理食鹽水中之微米尺寸化懸浮液，或較佳為於等張pH值經調整之無菌生理食鹽水中的溶液。或者，對於經眼使用，醫藥學上可接受之組合物可在軟膏(諸如石蠟脂)中調配。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由經鼻氣霧劑或吸入來投與。此類組合物係根據醫藥調配技術中熟知之技術製備，且可使用苯甲醇或其他適合的防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、碳氟化合物及/或其他習知溶解劑或分散劑製備成於生理食鹽水中之溶液。
用於本發明之化合物之局部或經皮投藥之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及如可為所需之任何所需防腐劑或緩衝劑摻合。眼科調配物、滴耳劑及滴眼劑亦涵蓋於本發明之範疇內。此外，本發明涵蓋經皮貼片之用途，該等經皮貼片具有向身體可控性地傳遞化合物之額外優點。可藉由將化合物溶解或分配於適當介質中來製造此類劑型。亦可使用吸收增強劑來增加化合物通過皮膚 之通量。速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
化合物及醫藥學上可接受之組合物之用途
本文中所描述之化合物及組合物通常適用於抑制一或多種酶之激酶活性。由本文中所描述之化合物及組合物抑制且本文所描述之方法適用於抵抗之激酶的實例包括MK2或其突變體。
可在活體外、活體內或細胞株中分析在本發明中用作MK2激酶或其突變體之抑制劑的化合物之活性。活體外分析包括測定磷酸化活性及/或後續功能性結果或活化MK2激酶或其突變體之ATP酶活性之抑制的分析。替代性活體外分析定量測試化合物結合於MK2之能力。可藉由在結合、分離測試化合物/MK2複合物及測定放射性標記結合量之前放射性標記測試化合物來量測抑制劑結合。或者，可藉由在與結合於已知放射性配體之MK2激酶一起培育測試化合物的情況下進行競爭實驗來測定抑制劑結合。用於分析在本發明中用作MK2或其突變體之抑制劑之化合物的詳細條件闡述於以下實例中。
根據一個實施例，本發明係關於抑制生物樣品中之蛋白質激酶活性之方法，其包含使該生物樣品與本發明之化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。
根據另一實施例，本發明係關於抑制MK2激酶或其突變體在生物樣品中之活性的方法，其包含使該生物樣品與本發明化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。在某些實施例中，本發明係關於不可逆地抑制MK2激酶或其突變體在生物樣品中之活性的方法，其包含使該生物樣品與本發明化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。
根據另一實施例，本發明係關於抑制MK2激酶或其突變體在患者中之活性的方法，其包含向該患者投與本發明之化合物或包含該化合物之組合物的步驟。根據某些實施例，本發明係關於不可逆地抑制MK2 激酶或其突變體在患者中之活性的方法，其包含向該患者投與本發明之化合物或包含該化合物之組合物的步驟。在其他實施例中，本發明提供用於治療有需要之患者之MK2介導之疾病或病症的方法，其包含向該患者投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。該等病症在本文中詳細描述。
MK2激酶
MAP激酶活化蛋白質激酶2(「MK2」)為在人體中由MAPKAPK2基因編碼的酶。此基因編碼Ser/Thr蛋白質激酶家族之成員。此激酶藉由p38 MAP激酶導引磷酸化而調節。與p38 MAP激酶結合，已知此激酶涉及許多細胞過程，包括應力及發炎性反應、核輸出、基因表現調節及細胞增殖。已活體內證實熱休克蛋白質HSP27為此激酶之受質之一。已發現此基因之兩種編碼兩種不同同功異型物之轉錄變異體。
MK2為由N端脯胺酸富集域、催化域、自抑制域及C端之核輸出信號(NES)及核定位信號(NLS)組成的多域蛋白質。已表徵人類MK2之兩種同功異型物。一種同功異構物由400個胺基酸組成且另一同功異構物由370個殘基組成，其視為缺失C端NLS之剪接變異體。MK2位於細胞之細胞核中且在結合及藉由p38磷酸化時，MK2 NES變為功能性的且兩種激酶共轉運出細胞核到達細胞質。有趣的是，MK2/p38複合物之轉運無需催化活性MK2，因為活性位點突變體Asp207Ala仍轉運至細胞質。人類MK2藉由殘基T222、S272和T334上之p38的磷酸化視為藉由引起自抑制域之構形變化，由此暴露用於受質結合之活性位點而使酶活化。鼠MK2中之兩個自抑制域殘基W332A及K326E的突變展示基本活性之增加且自抑制域之C端缺失使得酶具有組成性活性，為此結構域在抑制MK2活性中的作用提供額外的證據。
可由本發明之化合物治療之與MK2相關的疾病或病症包括自體免疫病症、慢性發炎性病症、急性發炎性病症、自體發炎性病症、纖 維化病症、代謝障礙、贅瘤形成或心臟血管或腦血管病症。因此，在一些實施例中，本發明提供用於治療有需要之患者之MK2介導之疾病或病症的方法，其中該方法包含投與該患者治療有效量之所提供之化合物或其組合物。此類MK2介導之疾病或病症包括(但不限於)本文中所描述之疾病或病症。
在一些實施例中，MK2介導之疾病或病症為自體免疫病症、慢性及/或急性發炎性病症及/或自體發炎性病症。例示性自身免疫及/或發炎性及/或自體發炎性病症包括：發炎性腸道疾病(例如潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病(Crohn's disease))、多發性硬化、牛皮癬、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、幼年期關節炎、牛皮癬性關節炎、反應性關節炎、僵直性脊椎炎、隱熱蛋白相關週期性症候群、穆克爾-韋爾斯症候群(Muckle-Wells syndrome)、家族性冷因性自體發炎性症候群、新生兒發作多系統發炎疾病、TNF受體相關週期性症候群、急性及慢性胰臟炎、動脈粥樣硬化、痛風、僵直性脊椎炎、纖維化病症(例如肝纖維化或特發性肺部纖維化)、腎病、類肉瘤病、硬皮病、全身性過敏反應、糖尿病(例如1型糖尿病或2型糖尿病)、糖尿病性視網膜病變、斯蒂爾氏病(Still's disease)、脈管炎、類肉瘤病、肺部發炎、急性呼吸窘迫症候群、濕性及乾性年齡相關之黃斑變性、自體免疫性溶血性症候群、自體免疫性及發炎性肝炎、自體免疫性神經病、自體免疫性卵巢衰竭、自體免疫性睪丸炎、自體免疫性血小板減少、聚矽氧植入物相關自體免疫疾病、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、家族性地中海熱、全身性紅斑性狼瘡症、脈管炎症候群(例如顳動脈炎、高安氏(Takayasu's)動脈炎及巨細胞動脈炎、白塞氏病(Behçet's disease)或韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis))、白斑病、自體免疫疾病之繼發血液表現(例如貧血)、藥物誘導之自體免疫、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、垂體炎、特發性血小板性紫癜、金屬誘導之自體免疫、重症肌無力、天疱瘡、自體免疫性聾(例如梅尼爾 氏疾病(Meniere's disease))、古德巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、格雷夫斯氏病(Graves' disease)、HW相關自體免疫性症候群、格林-巴利疾病(Gullain-Barre disease)、阿狄森氏病(Addison's disease)、抗磷脂症候群、哮喘、異位性皮膚炎、乳糜瀉、庫欣氏症候群(Cushing's syndrome)、皮肌炎、特發性腎上腺萎縮、特發性血小板減少、川崎氏症候群(Kawasaki syndrome)、蘭伯特-伊頓症候群(Lambert-Eaton Syndrome)、惡性貧血、花粉病、結節性多動脈炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、雷勞德氏病(Raynaud's)、萊特爾氏症候群(Reiter's Syndrome)、復發性多軟骨炎、施密特氏症候群(Schmidt's syndrome)、甲狀腺毒症、敗血症、敗血性休克、內毒素性休克、外毒素誘導之毒素性休克、革蘭氏陰性敗血症、毒素性休克症候群、絲球體腎炎、腹膜炎、間質性膀胱炎、氧過多誘導之炎症、慢性阻塞性肺病(COPD)、脈管炎、移植物抗宿主反應(例如移植物抗宿主疾病)、同種移植排斥反應(例如急性同種異體移植排斥反應或慢性同種異體移植排斥反應)、早期移植排斥反應(例如急性同種異體移植排斥反應)、再灌注損傷、疼痛(例如急性疼痛、慢性疼痛、神經痛或肌肉纖維疼痛)、慢性感染、腦膜炎、腦炎、心肌炎、齒齦炎、手術後創傷、組織損傷、創傷性腦損傷、小腸結腸炎、鼻竇炎、葡萄膜炎、眼炎、視神經炎、胃潰瘍、食道炎、腹膜炎、齒根骨膜炎、皮肌炎、胃炎、肌炎、多肌痛、肺炎及支氣管炎。
在一些實施例中，MK2介導之疾病或病症為纖維化病症。例示性纖維化病症包括全身性硬化症/硬皮病、狼瘡腎炎、結締組織疾病、傷口癒合、手術疤痕、脊髓損傷、CNS疤痕、急性肺損傷、肺纖維化(例如特發性肺部纖維化或囊腫性纖維化)、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫症候群、急性肺損傷、藥物誘導之肺損傷、絲球體腎炎、慢性腎病(例如糖尿病性腎病)、高血壓誘導之腎病、消化道或胃腸道纖維化、腎纖維化、肝或膽纖維化、肝纖維化(例如非酒精性脂肪變性肝炎、C型肝 炎或肝細胞癌)、肝硬化(例如原發性膽汁性肝硬化或由脂肪肝病(例如酒精性及非酒精性脂肪變性)引起之肝硬化)、照射誘導之纖維化(例如頭部和頸部、胃腸道或肺)、原發性硬化性膽管炎、再狹窄、心臟纖維化(例如心內膜心肌纖維化或心房纖維化)、眼科疤痕、纖維硬化、纖維化癌症、類纖維瘤、纖維瘤、纖維腺瘤、纖維肉瘤、移植動脈病、瘢痕瘤、縱隔纖維化、骨髓纖維化、腹膜後纖維化、進行性大規模纖維化及腎源性全身性纖維化。
在一些實施例中，MK2介導之疾病或病症為代謝障礙。例示性代謝障礙包括肥胖症、類固醇抗性、葡萄糖不耐及代謝症候群。
在一些實施例中，MK2介導之疾病或病症為贅瘤形成。例示性贅瘤形成包括癌症。在一些實施例中，例示性贅瘤形成包括血管生成病症、多發性骨髓瘤、白血病(例如急性淋巴球性白血病、急性及慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞白血病或前髓細胞性白血病)、淋巴瘤(例如B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、毛狀細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、肥大細胞腫瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)或非霍奇金氏病)、骨髓發育不良症候群、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠瘤及神經鞘瘤、黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌症、卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、黑素瘤、畸胎瘤、橫紋肌肉瘤、轉移性及骨骼病症，以及骨骼、口腔/咽喉、食道、喉、胃、腸、結腸、直腸、肺(例如非小細胞肺癌或小細胞肺癌)、肝、胰腺、神經、大腦(例如神經膠瘤或多形性膠質母細胞瘤)、頭頸、咽喉、卵巢、子宮、前列腺、睪丸、膀胱、腎臟、乳房、膽囊、子宮頸、甲狀腺、前列腺及皮膚之癌症。
在一些實施例中，MK2介導之病症為心臟血管或腦血管病症。例示性心臟血管病症包括動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化性冠狀動脈之再 狹窄、急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、心肌同種異體移植血管病變及中風。例示性腦血管疾病包括伴有發炎性或凋亡性組分之中樞神經系統病症、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、肌肉萎縮性側索硬化、脊髓損傷、神經元局部缺血及周邊神經病。
實例
如在以下實例中所描繪，在某些例示性實施例中，根據以下一般程序來製備化合物。應瞭解，儘管一般方法描繪本發明之某些化合物的合成，但以下一般方法及一般熟習此項技術者已知之其他方法可應用於如本文所描述之所有化合物及此等化合物中之每一者的子類及種類。
本發明之對映體增濃化合物係使用對掌性起始物質以對映體增濃形式製備，或在與外消旋起始物質反應後使用對掌性層析法分離。對於以外消旋或非對映異構混合物形式製備的化合物，可藉由使用對掌性起始物質或進行對掌性層析法來製備光學純形式之單一異構體。
在以下說明性實例中，除非另有說明，否則對在18-25℃範圍內之室溫或環境溫度下進行反應。有機溶液經無水硫酸鎂或硫酸鈉乾燥且使用旋轉式蒸發器在減壓下進行溶劑之蒸發。通常，在反應過程之後進行TLC或LCMS且反應時間為代表性的。產率係僅出於說明目的而提供且未必為可藉由持續製程發展而獲得之產率。
在Biotage Explorer反應微波系統中進行微波反應。1H NMR資料為主要診斷質子之δ值，相對於四甲基矽烷(TMS)或殘餘溶劑以百萬分率(ppm)給出。在400MHz下測定1H NMR譜圖。溶劑比率根據體積：體積(v/v)提供。用LCMS系統產生質譜(MS)資料，其中HPLC組分通常包含Agilent或Shimadzu LCMS-2020儀器且用酸性溶離劑(例如使用0-95%水/乙腈(具有0.1%甲酸或三氟乙酸)之間的梯度)溶離，在Sepax BR-C18(4.6×50mm，3μm)管柱或類似物上進行。層析圖為電噴霧(ESI)陽性、陰性及/或UV。通篇提供m/z之LCMS值且通常僅報導可指示母質量之離子。除非另有說明，否則所述值為陽離子模式之(M+H)或(M+1)。使用遞減極性混合物作為洗脫劑(例如含有1%三氟乙酸之水及乙腈之遞減極性混合物)，在C18逆相二氧化矽上進行製備型HPLC。
使用市售對掌性材料合成對映體增濃中間物及最終化合物且其所記錄之立體化學為無水的。除非另外說明，否則起始物質為市售或根據已知方法合成。
縮寫表
Figure 104130645-A0202-12-0093-477
以下實例中所用化合物編號對應於前述表1中所列舉的化合物編號。
常用中間物之合成
Figure 104130645-A0202-12-0094-478
Figure 104130645-A0202-12-0094-479
S1-步驟1：6-胺基喹啉-5-甲腈(S1-2)之合成
向6-硝基喹啉(100g，0.57mol)於二甲基甲醯胺(1L)中之溶液中添加氫氧化鉀(96.4g，1.7mol)及氰基乙酸乙酯(183.3mL，1.7mmol)且在室溫下攪拌反應48小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。向所得殘餘物中添加30% HCl(1.0L)且在100℃下攪拌3小時。反應混合物冷卻至0℃且用2N氫氧化鈉(800g)溶液鹼化，且形成固體。過濾固體且用水洗滌。接著溶解於20倍體積之乙酸乙酯中且加熱至60℃，且用木炭(20.0g)處理1小時。反應混合物經矽藻土過濾且在減壓下濃縮。乾燥所得黃色固體得到標題化合物S1-2(55.0g，56%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 6.84(br s,2H),7.26(d,J=9.3Hz,1H),7.51(dd,J=4.2Hz,8.3Hz,1H),7.90(d,J=9.3Hz,1H),8.03(d,J=8.3Hz,1H),8.60(d,J=4.2Hz,1H).MS m/z(M+H)：170.1。
Figure 104130645-A0202-12-0095-480
S1-步驟2：6-溴喹啉-5-甲腈(S1-3)之合成
在0℃下向6-胺基喹啉-5-甲腈(S1-2)(55.0g，325mmol)於乙腈(1.3L)之溶液中添加亞硝酸第三丁酯(102mL，858.5mmol)。在0℃下攪拌所得反應混合物1小時。接著在0℃下添加溴化銅(II)(115g，520mmol)且攪拌，且接著升溫至60℃保持12小時。接著將反應混合物冷卻至室溫且添加水(2.5L)。此混合物用含2%氯仿之甲醇(2.5L)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。過濾在濃縮時形成之固體且乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合物S1-3(45.0g，62%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.85(dd,J=4.2Hz,8.5Hz,1H),8.15(d,J=9.1Hz,1H),8.28(d,J=9.0Hz,1H),8.48(d,J=8.5Hz,1H),9.10(d,J=3.6Hz,1H).MS m/z(M+H)：233.2。
Figure 104130645-A0202-12-0095-481
S1-步驟3：1-胺基噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯(S1-4)之合成
在室溫下向6-溴喹啉-5-甲腈(S1-3)(45.0g，193mmol)於甲醇(500ml)中之溶液中相繼添加甲醇鈉(20.8g，386mmol)及硫乙醇酸甲酯(30.7g，289.6mmol)。在90℃下攪拌所得反應混合物4小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。所得殘餘物用水稀釋且在室溫下攪拌15分 鐘，隨後形成固體。過濾固體且乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物S1-4(40g，80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.84(s,3H),7.09(br s,2H),7.68(dd,J=4.2Hz,8.5Hz,1H),8.03(d,J=8.9Hz,1H),8.15(d,J=8.9Hz,1H),8.93(d,J=3.5Hz,1H),9.12(d,J=8.5Hz,1H).MS m/z(M+H)：259.0
Figure 104130645-A0202-12-0096-482
S1-步驟4：1-溴噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯(S1-5)之合成
在0℃下向1-胺基噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯(S1-4)(40g，154.8mmol)於乙腈(1000mL)中之溶液中逐滴添加亞硝酸第三丁酯(27.6mL，232mmol)且在0℃下攪拌1小時。在0℃下向所得混合物中逐份添加溴化銅(II)(41.5g，185.8mmol)且在室溫下攪拌3小時。完成後，反應混合物用水(3.0L)稀釋且用含2%甲醇之氯仿(3.0L)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物S1-5(20g，40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.93(s,3H),7.77(dd,J=4.2Hz,8.7Hz,1H),8.14(d,J=9.0Hz,1H),8.40(d,J=9.0Hz,1H),9.02(d,J=3.1Hz,1H),10.10(d,J=8.8Hz,1H).MS m/z(M+H)：323.9。
Figure 104130645-A0202-12-0096-483
S1-步驟5：1-[[(2R)-2-(第三丁氧羰基胺基)丙基]胺基]噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯(S1-6)之合成
在室溫下向1-溴噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯(S1-5)(14g，43.4 mmol)於甲苯(140mL)中之溶液中添加碳酸銫(28.3g，86.9mmol)及(R)-1-胺基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(11.3g，65.0mmol，如以下流程2中所述製備)且脫氣15分鐘。在室溫下向所得混合物中添加BINAP(2.7g，4.3mmol)及Pd2(dba)3(3.9g，4.3mmol)且再脫氣10分鐘。在110℃下攪拌所得反應混合物16小時。完成後，反應混合物經矽藻土過濾且用乙酸乙酯洗滌，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法純化所得粗物質，得到呈灰白色固體狀之標題化合物S1-6(12g，66%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.01(d,J=6.5Hz,3H),1.34(s,9H),3.12(m,2H),3.63(m,1H),3.88(s,3H),6.55(t,J=7.0Hz,1H),6.71(br s,1H),7.70(dd,J=4.2Hz,8.3Hz,1H),8.04(d,J=9.0Hz,1H),8.21(d,J=9.0Hz,1H),8.94(d,J=3.9Hz,1H),9.04(d,J=8.3Hz,1H).MS m/z(M+H)：416.1。
Figure 104130645-A0202-12-0097-484
S1-步驟6：1-[[(2R)-2-胺基丙基]胺基]噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯三氟乙酸鹽(S1-7)之合成
在0℃下向1-[[(2R)-2-(第三丁氧羰基胺基)丙基]胺基]噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯(S1-6)(11g，26.0mmol)於二氯甲烷(120mL)之溶液中添加三氟乙酸(24.0g，211.8mmol)。在25℃下攪拌所得反應混合物2小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，與二氯甲烷(3×20mL)共蒸餾，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物S1-7(9.0g，粗物質)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.26(d,J=6.2Hz,3H),3.16-3.19(m,1H),3.36-3.49(m,2H),3.92(s,3H),6.39(br s,1H),7.76(dd,J=4.2Hz,8.5Hz,1H),7.86(br s,2H),8.09(d,J=9.0Hz,1H),8.27(d,J=9.0Hz,1H), 8.99(d,J=4.2Hz,1H),9.10(d,J=8.5Hz,1H).MS m/z(M+H)：316.1。
Figure 104130645-A0202-12-0098-485
S1-步驟7：(14R)-14-甲基-20-硫-16,17,18-三氮雜四環十八-2(6),3(8),4,9(16),10,12-六烯-15-酮(S1-8)之合成
在室溫下向1-[[(2R)-2-胺基丙基]胺基]噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯之三氟乙酸鹽(S1-7)(9.0g，28.5mmol)於甲醇(640mL)中之溶液中添加甲醇鈉(7.7g，142.7mmol)。在90℃下攪拌所得反應混合物12小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。所得殘餘物用水稀釋且攪拌15分鐘，在此期間形成固體。過濾固體且在真空下乾燥，得到呈綠色固體狀之標題化合物S1-8(4.5g，55%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.18(d,J=6.7Hz,3H),3.46(d,J=2.4Hz,2H),3.59-3.61(m,1H),7.06(br s,1H),7.64(dd,J=4.2Hz,8.5Hz,1H),7.94(d,J=8.8Hz,1H),8.00(br s,1H),8.09(d,J=8.9Hz,1H),8.89(d,J=4.0Hz,1H),9.15(d,J=8.5Hz,1H).MS m/z(M+H)：284.1。
Figure 104130645-A0202-12-0098-486
S1-步驟8：(20R)-20-甲基-21-側氧基-34-硫-26,27,28-三氮雜四環十八-8(12),9(14),10,15(26),16,18-六烯-27,28-二甲酸二-第三丁酯(S1-9)之合成
在室溫下向(14R)-14-甲基-20-硫-16,17,18-三氮雜四環十八-2(6),3(8),4,9(16),10,12-六烯-15-酮(S1-8)(4.5g，15.9mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中添加4-二甲胺基吡啶(0.5g，4.0mmol)及三乙胺 (5.5mL，39.7mmol)。攪拌反應物10分鐘，接著在室溫下添加二碳酸二-第三丁酯(15.5mL，67.5mmol)且持續攪拌4小時。完成後，反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得粗物質藉由管柱層析法純化，得到呈白色固體狀之標題化合物S1-9(6.8g，88%)。MS m/z(M+H)：484.2。
Figure 104130645-A0202-12-0099-487
S1-步驟9：(20R)-20-甲基-26-氧離子基-21-側氧基-35-硫-27,28-二氮-26-氮鎓四環十八-8(12),9(14),10,15(26),16,18-六烯-27,28-二甲酸二-第三丁酯(S1-10)之合成
在0℃下向(20R)-20-甲基-21-側氧基-34-硫-26,27,28-三氮雜四環十八-8(12),9(14),10,15(26),16,18-六烯-27,28-二甲酸二-第三丁酯(S1-9)(6.8g，14.0mmol)於二氯甲烷(200mL)中之溶液中逐份添加間氯過氧苯甲酸(3.6g，21.0mmol)。在30℃下攪拌所得反應混合物3小時。完成後，反應混合物用冷水稀釋且用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層用碳酸氫鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物用乙醚濕磨，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物S1-10(6.5g，92%)。MS m/z(M+H)：500.1。
Figure 104130645-A0202-12-0099-488
S1-步驟10：(20R)-16-氯-20-甲基-21-側氧基-34-硫-26,27,28-三氮雜四環十八-8(13),9,11(16),14(26),15(17),18-六烯-27,28-二甲酸二-第三丁酯(S1-11)之合成
在0℃下向(20R)-20-甲基-26-氧離子基-21-側氧基-35-硫-27,28-二氮-26-氮鎓四環十八-8(12),9(14),10,15(26),16,18-六烯-27,28-二甲酸二-第三丁酯(S1-10)(4.0g，8.0mmol)於二甲基甲醯胺(100mL)中之溶液中逐滴添加乙二醯氯(1.03mL，12.0mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物2小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。所得殘餘物用水稀釋且攪拌5分鐘，在此期間形成固體。藉由過濾分離固體且用石油醚洗滌，得到呈灰白色固體狀之標題化合物S1-11(3.9g，93%)。MS m/z(M+H)：518.1。
Figure 104130645-A0202-12-0100-489
S1-步驟11：(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H至[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S1-12)之合成
在0℃下向(20R)-16-氯-20-甲基-21-側氧基-34-硫-26,27,28-三氮雜四環十八-8(13),9,11(16),14(26),15(17),18-六烯-27,28-二甲酸二-第三丁酯(S1-11)(3.0g，5.8mmol)於二氯甲烷(30.0mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(3.3g，28.9mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物2小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物且與二氯甲烷共蒸餾三次。所得殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液(約pH 8)鹼化且形成固體。過濾固體且乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物S1-12(1.8g，96%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.18(d,J=6.7Hz,3H),3.44(m,2H),3.59(m,1H),7.07(br s,1H),7.72(d,J=8.9Hz,1H),7.89(d,J=8.9Hz,1H),8.10(d,J=4.1Hz,1H),8.20(d,J=8.9Hz,1H),9.21(d,J=8.9Hz,1H).MS m/z(M+H)：318.2。
流程1B：S1-8之替代性合成
Figure 104130645-A0202-12-0101-490
Figure 104130645-A0202-12-0101-491
化合物S1-4(200g，775mmol)於DMF(7.75L)中之溶液在氮氣下冷卻至0℃。經0.5小時逐份添加NaH(37.2g，930mmol，60%於礦物質中)。在0℃下再攪拌混合物0.5小時且經0.5小時逐份添加化合物S2-6(185.5g，783mmol)。在完成添加之後，TLC分析展示起始物質幾乎耗盡。緩慢添加水(4L)且攪拌混合物10分鐘。接著添加鹽酸水溶液(4L，1N)且在室溫下攪拌混合物1小時。添加Na2CO3以調節至pH 8且藉由過濾來收集所得固體，用水洗滌且接著溶解於DCM(2.0L)中。分離有機相，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物於乙酸乙酯(2.0L)中漿化1小時且接著過濾。在真空下乾燥濾餅，得到呈白色固體狀之化合物S1-6(196g，產率61%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.01(d,J=6.5Hz,3H),1.34(s,9H),3.12(m,2H),3.63(m,1H),3.88(s,3H),6.55(t,J=7.0Hz,1H),6.71(br,1H),7.70(dd,J=4.2Hz,8.3Hz,1H),8.04(d,J=9.0Hz,1H),8.21(d,J=9.0Hz,1H),8.94(d,J=3.9Hz,1H),9.04(d, J=8.3Hz,1H).MS m/z(M+H)：416.1。
Figure 104130645-A0202-12-0102-492
化合物S1-6(450g，1.08mol)於DCM(5.4L)中之溶液冷卻至0℃。逐滴添加TFA(989g，8.67mol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將混合物在攪拌下倒入NaHCO3水溶液(1.0kg於10.0L H2O中)中。分離兩個相且水相用DCM萃取。合併有機相，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色油狀之游離鹼形式的化合物S1-7(330g，產率96%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.07(d,J=6.4Hz,3H),3.08(m,1H),3.12(m,2H),3.95(s,3H),6.67(t,J=6.0Hz),7.52(m,1H),7.92(d,8.8Hz,1H),8.06(d,8.8Hz,1H),8.92(m,1H),9.15(d,J=8.4Hz,1H)。
Figure 104130645-A0202-12-0102-493
向S1-7游離鹼(170g，0.54mol)於甲醇(9L)中之溶液中添加甲醇鈉(29g，0.54mol)。在70℃下攪拌反應混合物隔夜且接著濃縮。添加水(7.0L)且攪拌所得混合物20分鐘且過濾。濾餅用水洗滌，在真空下乾燥且接著在DCM(3.0L)中漿化1小時。過濾混合物且濾餅用DCM洗滌且在真空下乾燥，得到呈黃色固體狀之化合物S1-8(274g，產率90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.18(d,J=6.7Hz,3H),3.46(d,J=2.4Hz,2H),3.59-3.61(m,1H),7.06(br s,1H),7.64(dd,J=4.2Hz,8.5Hz,1H),7.94(d,J=8.8Hz,1H),8.00(br s,1H),8.09(d,J=8.9Hz,1H),8.89(d,J=4.0Hz,1H),9.15(d,J=8.5Hz,1H).MS m/z(M+H)：284.1。
Figure 104130645-A0202-12-0103-495
Figure 104130645-A0202-12-0103-496
S2-步驟1：(R)-2-(第三丁氧羰基胺基)丙基甲烷磺酸酯(S2-2)之合成
在0℃下向(R)-1-羥基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(S2-1)(10.0g，57mmol)於二氯甲烷(100mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三乙胺(8.65g，86mmol)及溶解於二氯甲烷中之甲烷磺醯氯(5mL，63mmol)。攪拌所得溶液2小時，隨後將反應混合物分配於二氯甲烷(200mL)與水(100mL)之間。有機相用0.1M HCl溶液(50mL)、碳酸氫鈉溶液(50mL)及鹽水(50mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物S2-2(12g，83%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.06(d,J=6.6Hz,3H),1.37(s,9H),3.15(s,3H),3.73(m,1H),4.03(d,J=5.8Hz,2H),6.92(d,J=7.6Hz,1H)。
Figure 104130645-A0202-12-0103-494
S2-步驟2：(S)-1-疊氮基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(S2-3)之合成
在室溫下向(R)-2-(第三丁氧羰基胺基)丙基甲烷磺酸酯(S2-2)(12g，47mmol)於二甲亞碸(75.0mL)中之溶液中緩慢添加疊氮化鈉(3.7g，57mmol)。所得混合物加熱至45℃保持24小時。接著將反應混合物分配於二氯甲烷(200mL)與冰冷的水(100mL)之間。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈淺黃色油狀之標題化合物S2-3(6.0g，64%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.02(d,J=6.0Hz,3H),1.37(s,9H),3.20(d,J=6.0Hz,2H),3.64(m,1H),6.84(br s,1H)。
Figure 104130645-A0202-12-0104-497
S2-步驟3：(R)-1-胺基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(S2-4)之合成
向(S)-1-疊氮基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(S2-3)(6.0g，30mmol)於乙酸乙酯(50.0mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C(2.3g)。在室溫下，在氫氣氛圍(1atm)下攪拌反應混合物15小時。反應混合物經矽藻土過濾，矽藻土用乙酸乙酯洗滌且在減壓下濃縮濾液，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物S2-4(4.8g，92%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.95(d,J=6.6Hz,3H),1.36(s,9H),2.49(m,2H),3.32(m,1H),6.49(br s,1H)。
Figure 104130645-A0202-12-0104-498
Figure 104130645-A0202-12-0104-499
(R)-胺基丙-1-醇(100g，1.33mol)於甲醇(1.0L)中之溶液冷卻至0℃。添加TEA(278mL，2.0mol)及Boc2O(320g，1.47mol)。反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。濃縮混合物且殘餘物溶解於DCM(1.0L)中。所得溶液用飽和NH4Cl水溶液洗滌。水相再用DCM(0.2L)萃取。合併有機相，用飽和NH4Cl水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈黏稠油狀之化合物S2-1(240g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
咪唑(562g，8.26mol)於DCM(5.5L)中之溶液冷卻至0℃。經0.5小時向此溶液中逐滴添加亞硫醯二氯(180mL，2.48mol)於DCM(1.9L)中之溶液。移除冷卻浴且在室溫下攪拌混合物1小時。混合物冷卻至 -10℃且逐滴添加化合物S2-1(由以上步驟獲得)於DCM(2.6L)中之溶液。移除冷卻浴且在室溫下攪拌反應混合物10分鐘。添加檸檬酸水溶液(7.2L，10%)且攪拌所得混合物15分鐘。分離有機相，用鹽水(10L)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈非對映異構體之混合物形式之化合物S2-5，其未經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.29(d,J=6.4Hz,1.6H),1.50(d,J=6.0Hz,1.5H),1.53(s,9H),4.06(m,0.5H),4.31(m,1H),4.68(t,J=9.6Hz,0.5H),4.79(t,J=9.2Hz,0.5H),5.02(m,0.5H)。
Figure 104130645-A0202-12-0105-500
向粗化合物S2-5(320g)於乙腈(5.0L)中之溶液中添加RuCl3(150mg，0.725mmol)，接著添加NaIO4(310g，1.45mol)於水(3.3L)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物40分鐘且接著藉由添加DCM(5.0L)及水(5.0L)來稀釋。分離有機相，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色固體狀之化合物S2-6(218g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.51(d,J=6.4Hz,3H),1.56(s,9H),4.20(dd,J=9.2Hz,6.4Hz,1H),4.42(m,1H),4.67(dd,J=8.8Hz,6.0Hz,1H)。
Figure 104130645-A0202-12-0105-501
(S)-3-氯-10-(羥基甲基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-1)之合成
用(S)-4-(胺基甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-甲酸第三丁酯替代(R)-(1-胺基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯，以與(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮 (S1-12)相同之方式合成標題化合物。此產生標題化合物INT-1。參見Anderson,D.；Meyers,M.等人Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19(2009)4878-4881。
Figure 104130645-A0202-12-0106-503
(R)-3-胺基-10-甲基-8-側氧基-10,11-二氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-12(9H)-甲酸第三丁酯(INT-2)之合成
在密封試管中，(R)-3-氯-10-甲基-8-側氧基-10,11-二氫-8H-[1,4]二氮呯并-[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-9,12-二甲酸二-第三丁酯(S1-11)(400mg，0.7mmol)於THF中之溶液用Pd2(dba)3(76mg，0.07mmol)及2-(二環己基膦基)聯苯(65mg，0.18mmol)處理。藉由抽真空將所得溶液簡單脫氣且接著用氮氣吹掃三次。接著在室溫下添加雙(三甲基矽烷)胺基鋰(1.0M於THF中)(1.9mL，1.9mmol)。在65℃下攪拌反應混合物1小時。完成後，反應混合物用冷水(10.0mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。所得粗物質藉由矽膠層析純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物INT-2(180mg，58%)。MS m/z(M+H)：399.1。
Figure 104130645-A0202-12-0106-502
(R)-3-胺基-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-3)之合成
(R)-3-胺基-10-甲基-8-側氧基-10,11-二氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-12(9H)-甲酸第三丁酯(INT-2)(8.0mg，0.02 mmol)溶解於二氯甲烷(1mL)中且在室溫下攪拌。向此溶液中添加三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)。在室溫下攪拌反應物i一小時，隨後在減壓下移除揮發物。所得殘餘物再溶解於二氯甲烷中，濃縮至矽膠上且藉由矽膠層析(含8：1 MeOH/NH4OH之二氯甲烷(0-10%))純化，得到標題化合物INT-3(4.0mg，67%產率)。MS：m/z 299.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.01(d,1H),8.04(d,1H),7.88(d,1H),6.96(d,1H),6.45(m,1H),3.68(m,2H),3.52(m,1H),1.36(d,3H)。
Figure 104130645-A0202-12-0107-505
(R)-3-溴-10-甲基-8-側氧基-10,11-二氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-9,12-二甲酸二-第三丁酯(INT-4)之合成
在0℃下向(R)-9,12-雙(第三丁氧基羰基)-10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉4-氧化物(S1-10)(2.5g，5.0mmol)於二甲基甲醯胺(70.0mL)中之溶液中逐份添加氧溴化磷(2.15g，7.5mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物2小時。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。所得殘餘物用水稀釋且攪拌5分鐘，且形成固體。過濾所得固體且用石油醚洗滌，得到呈灰白色固體狀之標題化合物INT-4(2.4g，78%)。MS m/z(M+H)：562.1。
Figure 104130645-A0202-12-0107-504
(R)-3-溴-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-5)之合成
在0℃下向(R)-3-溴-10-甲基-8-側氧基-10,11-二氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-9,12-二甲酸二-第三丁酯(INT-4)(1.4 g，2.5mmol)於二氯甲烷(90.0mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(36.0mL，12.4mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物2小時。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物且與二氯甲烷共蒸餾三次。所得粗固體在0℃下用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋至約pH 8且攪拌10分鐘。此時形成固體。過濾固體且乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物INT-5(830mg，88%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.18(d,J=6.7Hz,3H),3.44(s,2H),3.60(br s,1H),7.05(br s,1H),7.81(d,J=8.9Hz,1H),7.90(d,J=8.9Hz,1H),8.06(d,J=3.16Hz,1H),8.19(d,J=8.9Hz,1H),9.10(d,J=8.9Hz,1H).MS m/z(M+H)：362.0。
Figure 104130645-A0202-12-0108-506
(R)-3-羥基-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并-[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-6)之合成
在10mL微波小瓶中，流程1A中合成之(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S1-12)(0.1g，0.315mmol)懸浮於具有1mL H2O之3mL冰乙酸中。密封小瓶且在Biotage Explorer微波反應器中，在130℃下照射3小時。冷卻反應物，藉由過濾來分離所形成之沈澱物，用水洗滌3次且在高度真空下乾燥。濾液濃縮至矽膠上且用含8：1 MeOH/NH4OH之二氯甲烷(0-10%)進行層析。合併藉由層析分離之沈澱物及產物，得到呈黃色粉末狀之標題化合物INT-6(0.080g，0.267mmol，85%產率)。
Figure 104130645-A0202-12-0108-507
(R)-3-羥基-10至甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并-[5',6'：4,5]噻 吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-6)之大規模合成
(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S1-12，40g，0.126mol)懸浮於具有100mL H2O之300mL冰乙酸中。在110℃下攪拌混合物4天，接著冷卻且濃縮至乾燥。向殘餘物中添加氫氧化銨(28-30%水溶液)(200mL)且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘，接著過濾。濾餅用水洗滌且在真空下乾燥。粗產物於乙酸乙酯(350mL)中漿化1小時，接著過濾。在真空下乾燥濾餅，得到呈黃色固體狀之INT-6(33g，87.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.16(d,J=6.8Hz,3H),3.40(br,2H),3.56(br,1H),6.61(d,J=10.0Hz,1H),6.88(br,1H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),7.94(d,J=8.8Hz,1H),8.12(d,J=4.0Hz,1H),8.81(d,J=10Hz,1H)11.99(br,1H).MS m/z(M+H)：300.1。
Figure 104130645-A0202-12-0109-508
((R)-3-巰基-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-7)之合成
在室溫下向S1-12(150mg，0.5mmol)於二甲基甲醯胺(2.0mL)中之溶液中添加硫氫化鈉(30% w/v，52.9mg，0.9mmol)。在100℃下攪拌所得反應混合物5小時。完成後，反應混合物用水淬滅且用1N HCl(約pH 2)酸化，接著形成固體。過濾固體且在真空下乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物INT-7(100mg，55%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.16(d,J=6.6Hz,3H),3.39(br s,2H),3.56(br s,1H),6.91(br s,1H),7.36(d,J=9.3Hz,1H),7.72(d,J=8.9Hz,1H),8.04(d,J=8.9Hz,1H),8.07(br s,1H),8.66(d,J=9.4Hz,1H),13.87(br s,1H). MS m/z(M+H)：316.2。
Figure 104130645-A0202-12-0110-509
4-胺基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(INT-8)之合成
在15mL小瓶中，4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.00g，4.30mmol)溶解於THF(10mL)中且添加三乙胺(2.00ml，14.35mmol)，接著添加氨(2ml，4.30mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在反應完成之後，蒸發溶劑且使用己烷/乙酸乙酯(0-40%)作為溶離劑藉由矽膠層析純化粗混合物，得到呈固體狀之標題化合物INT-8(0.72g，3.38mmol，79%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(s,1H),8.02(br s,1H),7.64(br s,1H),4.24(q,2H),2.44(s,3H),1.27(t,3H)。
Figure 104130645-A0202-12-0110-510
Figure 104130645-A0202-12-0110-511
2-((4,6-二氟嘧啶-2-基)氧基)-N,N-二甲基乙胺(S3-2a)及2-((2,6-二氟嘧啶-4-基)氧基)-N,N-二甲基乙胺(S3-2b)之合成
在20mL圓底燒瓶中，2,4,6-三氟嘧啶(S3-1)(0.370ml，4.48mmol)溶解於四氫呋喃(8mL)中，得到無色溶液。在-78℃下添加2-(二甲基胺基)乙醇(0.450ml，4.48mmol)且反應物升溫至室溫且攪拌1小時。完成後，反應物濃縮至矽膠上且用含8：1 MeOH/NH4OH之二氯甲烷(0-10%)層析。收集含有產物之溶離份且濃縮，得到呈不可分離之混合物狀的標題化合物(S3-2a)(0.500g，2.462mmol，55%產率)及(S3-2b)(0.045g，0.224mmol，5%產率)。此混合物按原樣用於後續步驟中。
Figure 104130645-A0202-12-0111-512
2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺(S3-3a)之合成
含7N氨之MeOH(0.352mL，2.461mmol)添加至2-((4,6-二氟嘧啶-2-基)氧基)-N,N-二甲基乙胺(S3-2a)(0.5g，2.461mmol)及2-((2,6-二氟嘧啶-4-基)氧基)-N,N-二甲基乙胺(S3-2b)(0.045g，0.221mmol)於甲醇(3mL)中之溶液中。接著反應物升溫至70℃。在加熱30分鐘之後，形成白色沈澱物。冷卻反應物，用二氯甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉(水溶液)洗滌。分離有機層且水層再用二氯甲烷萃取3次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到白色固體，其自乙酸乙酯及庚烷再結晶，得到標題化合物S3-3a(0.246g，1.230mmol，50%產率)。
Figure 104130645-A0202-12-0111-513
6-氟-2-(氧雜環丁-3-基氧基)嘧啶-4-胺(INT-9a)及4-氟-6-(氧雜環丁-3-基氧基)嘧啶-2-胺(INT-9b)之合成
用氧雜環丁-3-醇替代2-(二甲基胺基)乙醇，以與2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺(S3-3a)相同之方式合成標題化合物。反應混合物加熱至45℃且藉由矽膠層析分離產物，得到標題化合物INT-9a(0.266g，1.437mmol，62%產率)。亦分離少量4-氟-6-(氧雜環丁-3-基氧基)嘧啶-2-胺(INT-9b)作為副產物。
Figure 104130645-A0202-12-0112-514
(rac)-6-氟-2-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)嘧啶-4-胺(INT-10)之合成
用1-甲基哌啶-3-醇替代2-(二甲基胺基)乙醇，以與2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺(S3-3a)相同之方式合成標題化合物。反應混合物加熱至45℃且藉由矽膠層析分離產物，得到呈無色油狀物之標題化合物INT-10(20mg，41%產率)。MS m/z(M+H)：227.0。
Figure 104130645-A0202-12-0112-515
6-氟-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)嘧啶-4-胺(INT-11)之合成
用2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇替代2-(二甲基胺基)乙醇，以與2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺(S3-3a)相同之方式合成標題化合物。反應混合物加熱至45℃且藉由矽膠層析分離產物，得到呈無色黏性固體狀之標題化合物INT-11(60mg，51.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 2.34(s,3H),2.34-2.36(m,1H),2.50-2.54(m,6H),2.55-2.65(m,3H),4.25(t,J=5.6Hz,2H),5.63(s,1H),7.19(br s,2H). MS m/z(M+H)：256.2。
Figure 104130645-A0202-12-0113-516
(R)-6-氟-2-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)嘧啶-4-胺(INT-12)之合成
用(R)-1-甲基吡咯啶-3-醇替代2-(二甲基胺基)乙醇，以與2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺(S3-3a)相同之方式合成標題化合物。反應混合物加熱至45℃且藉由矽膠層析分離產物，得到呈白色固體狀之標題化合物INT-12(60mg，51.6%)(140mg，70%)。MS m/z(M+H)：213.1。
Figure 104130645-A0202-12-0113-517
4,6-二氟-2-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)嘧啶(INT-13)及2,4-二氟-6-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)嘧啶(INT-14)之合成
在20mL小瓶中，(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲醇(0.744ml，7.46mmol)、碳酸銫(2.430g，7.46mmol)及2,4,6-三氟嘧啶(S3-1)(1g，7.46mmol)溶解於10mL無水THF中，得到無色懸浮液。在室溫下攪拌反應物1小時，倒入飽和碳酸氫鈉(水溶液)中且用二氯甲烷萃取3次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，傾析，濃縮至矽膠上且藉由層析(含0-100%乙酸乙酯之庚烷)純化，得到異構體INT-13及INT-14之不可分離之1.3：1混合物，有利於4,6-二氟-2-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)嘧啶INT-13。混合物按原樣用於後續步驟中。
Figure 104130645-A0202-12-0114-518
6-氟-2-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)嘧啶-4-胺(INT-15a)及4-氟-6-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)嘧啶-2-胺(INT-15b)之合成
在20mL小瓶中，以上分離之混合物在10mL 7N NH3甲醇中加熱至40℃隔夜。完成後，冷卻反應物且在減壓下濃縮至矽膠上，藉由矽膠層析(含0-100%乙酸乙酯之庚烷)分離6-氟-2-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)嘧啶-4-胺(INT-15a)作為較多極性溶離份(0.557g，2.6mmol，35.0%產率)。亦分離少量4-氟-6-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)嘧啶-2-胺(INT-15b)作為副產物。
Figure 104130645-A0202-12-0114-519
4,6-二氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(INT-16)及2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(INT-17)之合成
用2-甲氧基乙醇替代(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲醇，以與4,6-二氟-2-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)嘧啶(INT-13)相同之方式合成標題化合物。得到呈無色液體狀之標題化合物INT-17與INT-16之不可分離混合物(1：1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.24(s,1H),6.15(s,1H),4.50(m,2H),4.48(m,2H),3.71(m,4H),3.39(s,6H)。
Figure 104130645-A0202-12-0115-520
4-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-胺(INT-18)及6-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-胺(INT-19)之合成
在20mL小瓶中，2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(INT-17)及4,6-二氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(INT-16)之混合物(1：1)接著在10mL含30% NH3之水中加熱至65℃。完成後，冷卻反應物，用二氯甲烷萃取三次且合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥。接著將有機溶離份濃縮至矽膠上且藉由矽膠層析(含0-100%乙酸乙酯之庚烷)純化，得到呈單獨溶離份形式之標題化合物INT-18 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 5.62(1H),5.09(br s,2H),4.40(m,2H),3.69(m,2H),3.39(s,3H)及INT-19 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 5.67(1H),5.10(br s,2H),4.42(m,2H),3.67(m,2H),3.40(s,3H)。
Figure 104130645-A0202-12-0115-521
(S)-2,4-二氟-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶(INT-20)及(S)-4,6-二氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶(INT-21)(1.00：0.77)之合成
用(S)-四氫呋喃-3-醇替代(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲醇，以與4,6-二氟-2-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)嘧啶(INT-13)相同之方式合成標題化合物。分離(S)-2,4-二氟-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶(INT-20)及(S)-4,6-二氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶(INT-21)(1.00：0.77)之不 可分離混合物且直接用於下一步驟中。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.19(s,1H),6.17(s,1H),5.60(m,1H),5.47(m,1H),3.98(m,4H),3.91(m,4H),2.27(m,2H),2.24(m,2H)。
Figure 104130645-A0202-12-0116-522
(S)-4-氟-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-胺(INT-22)及(S)-6-氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-胺(INT-23)(1.00：0.77)之合成
以與4-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-胺(INT-18)及6-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-胺(INT-19)相同之方式合成標題化合物，得到標題化合物INT-22 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.04(br s,2H),5.66(s,1H),5.44(m,1H),3.84-3.72(m,4H),2.20-2.15(m,1H),1.97-1.95(m,1H)及INT-23 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.23(br s,2H),5.63(s,1H),5.31(m,1H),3.83-3.71(m,4H),2.17-2.12(m,1H),1.95-1.92(m,1H)之混合物，其藉由矽膠層析(含0-100%乙酸乙酯之庚烷)分離。
Figure 104130645-A0202-12-0116-523
(R)-2,4-二氟-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶(INT-24)及(R)-4,6-二氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶(INT-25)(1.3：1)之合成
用(R)-四氫呋喃-3-醇替代(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲醇，以與4,6-二氟-2-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)嘧啶(INT-13)相同之方式合成標題化合物。分離(R)-2,4-二氟-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶(INT-24)及(R)-4,6-二氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶(INT-25)(1.3：1)之不可分 離混合物且直接用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.19(s,1H),6.17(s,1H),5.60(m,1H),5.48(m,1H),3.98(m,4H),3.91(m,4H),2.30(m,2H),2.20(m,2H)。
Figure 104130645-A0202-12-0117-525
(R)-4-氟-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-胺及(R)-6-氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-胺(1.3：1)之合成
以(R)-2,4-二氟-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶(INT-24)及(R)-4,6-二氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶(INT-25)為起始物質，以與4-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-胺(INT-18)及6-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-胺(INT-19)相同之方式合成標題化合物，得到標題化合物INT-26 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.64(s,1H),5.43(m,1H),5.13(br s,2H),4.05-3.88(m,4H),2.18-2.16(m,2H)及INT-27 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.61(s,1H),5.49(m,1H),5.10(br s,2H),3.96-3.86(m,4H),2.21-2.11(m,2H)之混合物，其藉由矽膠層析(含0-100%乙酸乙酯之庚烷)分離。
Figure 104130645-A0202-12-0117-524
Figure 104130645-A0202-12-0118-526
S4-步驟1：N-第三丁基-6-氯-2-碘-嘧啶-4-胺(S4-2)之合成
在0℃下，向氫化鈉(122mg，5.1mmol)及2-甲基丙-2-胺(399mg，5.4mmol)於四氫呋喃(15.0mL)中之攪拌溶液中添加4,6-二氯-2-碘-嘧啶(S4-1)(1.0g，3.6mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物5小時。完成後，反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。所得粗物質使用2-5%乙酸乙酯/石油醚藉由矽膠層析(100-200篩目)純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物S4-2(480mg，42.3%)。MS m/z(M+H)：312.0。
Figure 104130645-A0202-12-0118-527
S4-步驟2：(rac)-N-第三丁基-6-氯-2-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]嘧啶-4-胺(S4-3)之合成
在0℃下，向氫化鈉(18mg，0.7mmol)於四氫呋喃(10.0mL)中之溶液中添加(rac)-1-甲基哌啶-3-醇(85mg，0.7mmol)及N-第三丁基-6-氯-2-碘-嘧啶-4-胺(S4-2)(200mg，0.6mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物24小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。粗物質使用5%甲醇/二氯甲烷藉由矽膠管柱層析純化，得到呈膠質液體狀之標題化合物S4-3(100mg，52%)。MS：m/z 299.1(M+H)。
Figure 104130645-A0202-12-0119-528
S4-步驟3：(rac)-6-氯-2-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]嘧啶-4-胺(S4-4)之合成
在0。℃下，向(rac)-N-第三丁基-6-氯-2-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]嘧啶-4-胺(S4-3)(25mg，0.1mmol)於二氯甲烷(6.0mL)中之攪拌溶液中添加硫酸(4.1mg，0.04mmol)。在60℃下攪拌所得反應混合物1小時。完成後，反應混合物用氨水溶液鹼化且用二氯甲烷萃取。有機層用水、鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物S4-4(10mg，49%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.33-1.34(m,2H),1.42-1.51(m,1H),1.67-1.71(m,1H),1.87-1.89(m,1H),1.99-2.02(m,2H),2.15(s,3H),2.75-2.81(m,1H),4.81-4.87(m,1H),6.08(s,1H),7.12(br s,2H).MS：m/z 243.1(M+H)。
Figure 104130645-A0202-12-0119-529
(R)-6-氯-2-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)嘧啶-4-胺(INT-28)之合成
在S4-4之合成之步驟中2用(R)-1-甲基吡咯啶-3-醇替代(rac)-1-甲基哌啶-3-醇，以與(rac)-6-氯-2-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]嘧啶-4-胺(S4-4)相同之方式合成標題化合物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物INT-28(90mg，58%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.76-1.80(m,1H),2.20-2.27(m,1H),2.31(s,3H),2.43-2.45(m,1H),2.62-2.65(m, 1H),2.71-2.75(m,1H),2.83-2.88(m,1H),5.19-5.22(m,1H),6.10(s,1H),7.13(br s,2H).MS m/z(M+H)：229.1。
Figure 104130645-A0202-12-0120-531
Figure 104130645-A0202-12-0120-532
S5-步驟1：2,6-二氯-N-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(S5-2)之合成
在0℃下，向2,4,6-三氯嘧啶(2.0g，0.01mol)於第三丁醇(5.0mL)之溶液中添加三乙胺(2.2g，0.02mol)及對甲氧基苯甲基胺(1.6g，0.012mol)。在75℃下攪拌所得反應混合物4小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。所得粗物質用二氯甲烷稀釋且用水及鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。所得固體用含1-10%乙酸乙酯之石油醚藉由管柱層析法純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物S5-2(650mg，17%)。1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 3.72(s,3H),4.42(d,J=4.8Hz,2H),6.54(s,1H),6.89(d,J=8.8Hz,2H),7.23(d J=8.8Hz,,2H),8.51(br s,1H).MS m/z(M+H)：284.3。
Figure 104130645-A0202-12-0120-530
S5-步驟2：6-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-胺(S5-3)之合成
在0℃下，向2,6-二氯-N-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(S5-2)(750 mg，2.6mmol)於四氫呋喃(15.0mL)中之溶液中添加氫化鈉(76.02mg，3.2mmol)且攪拌10分鐘。在0℃下向所得混合物中添加2-乙氧基乙醇(241.01mg，3.2mmol)。使反應物升溫至25℃且攪拌12小時。完成後，反應混合物用冰冷的水(30.0mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。有機層用鹽水(50.0mL)溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得粗物質用含20%乙酸乙酯之己烷藉由管柱層析法純化，得到呈白色固體狀之標題化合物S5-3(550mg，64%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 3.26(s,3H),3.57(t,J=4.7Hz,2H),3.72(s,3H),4.29(t,J=4.6Hz,2H),4.42(br s,2H),6.20(s,1H),6.89(d,J=8.5Hz,2H),7.23(d,J=8.5Hz,2H),8.09(br s,1H).MS m/z(M+H)：324.1。
Figure 104130645-A0202-12-0121-533
S5-步驟3：6-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-胺(S5-4)之合成
6-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-胺(S5-3)(350mg，1.1mmol)於二氯甲烷(10.0mL)中之溶液冷卻至0℃且在0℃下添加硫酸(212.05mg，2.1mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物30分鐘。完成後，反應混合物用氨溶液淬滅且用二氯甲烷(2×100mL)萃取。有機層相繼用2×50mL水及20mL飽和鹽水溶液洗滌。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得粗物質藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物S5-4(200mg，89%)。MS m/z(M+H)：204.1。
Figure 104130645-A0202-12-0122-534
6-氯-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)嘧啶-4-胺(INT-29)之合成
在S5-步驟2中用2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇替代2-甲氧基乙醇，以與6-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-胺(S5-4)相同之方式合成標題化合物，得到呈白色固體狀之6-氯-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)嘧啶-4-胺INT-29(120mg，57%)。MS m/z(M+H)：272.3。
Figure 104130645-A0202-12-0122-535
Figure 104130645-A0202-12-0122-536
S6-步驟1：4,6-二氯-2-碘-嘧啶(S6-2)之合成
在室溫下，向4,6-二氯嘧啶-2-胺(S6-1)(5.0g，30.5mmol)於四氫呋喃(40.0mL)中之溶液中添加碘化銅(I)(5.8g，30.5mmol)、二碘甲烷(41.6g，155.5mmol)及亞硝酸異戊酯(10.7g，91.4mmol)。在80℃下攪拌所得反應混合物3小時。完成後，經由矽藻土床過濾且在減壓下濃縮濾液。所得粗物質溶解於乙酸乙酯(60mL)中且相繼用水(2×30mL)及鹽水溶液(30mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下 濃縮。所得粗物質用含10%乙酸乙酯之己烷藉由矽膠管柱層析純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物S6-2(4.2g，50%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.38(s,1H)。
Figure 104130645-A0202-12-0123-537
S6-步驟2：6-氯-2-碘-N-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(S6-3)之合成
在室溫下，向4,6-二氯-2-碘-嘧啶(S6-2)(2.0g，7.3mmol)於第三丁醇(20.0mL)中之溶液中添加三乙胺(1.47g，14.5mmol)及對甲氧基苯甲基胺(1.0g，7.3mmol)。在70℃下攪拌所得反應混合物2小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。所得殘餘物溶解於乙酸乙酯(20.0mL)中且有機層相繼用水(2×10mL)及飽和鹽水溶液(1×10mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質用含10%乙酸乙酯之己烷藉由急驟管柱層析純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物S6-3(1.8g，65%)。MS m/z(M+H)：376.1。
Figure 104130645-A0202-12-0123-538
S6-步驟3：4-氯-6-((4-甲氧基苯甲基)胺基)嘧啶-2-甲酸甲酯(S6-4)之合成
在室溫下，向6-氯-2-碘-N-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(S6-3)(1.0g，2.6mmol)於甲醇(8.0mL)中之溶液中添加三乙胺(1.1mL，8.0mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷複合物(108.6mg，0.1mmol)。在CO(g)氛圍下，在80℃下攪拌所得反應混合物5小時。完成後，反應物經矽藻土過濾且在減壓下濃縮濾液。所得殘餘物溶解於乙酸乙酯(20.0mL)中且有機層相繼用水(2×10mL)及鹽水(1×10mL)溶 液洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗物質在含5%乙酸乙酯之己烷中溶離藉由急驟管柱層析純化，得到呈棕色液體狀之標題化合物S6-4(800mg，97%)。MS m/z(M+H)：308.2。
Figure 104130645-A0202-12-0124-539
S6-步驟4：4-胺基-6-氯嘧啶-2-甲酸甲酯(S6-5)之合成
4-氯-6-((4-甲氧基苯甲基)胺基)嘧啶-2-甲酸甲酯(S6-4)(400mg，1.3mmol)冷卻至0℃且在0℃下添加三氟乙酸(0.2mL，6.5mmol)及三氟甲磺酸(0.2mL，6.5mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物30分鐘。完成後，在減壓下濃縮反應物。所得殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋且用二氯甲烷(20.0mL)萃取。有機層相繼用2 x 10mL水及10mL飽和鹽水溶液洗滌。接著有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質用含1%甲醇之氯仿藉由急驟管柱層析純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物S6-5(110mg，45%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 3.81(s,3H),6.51(s,1H),7.57(br s,2H)。
流程7
Figure 104130645-A0202-12-0125-540
Figure 104130645-A0202-12-0125-541
S7-步驟1：N 4 -第三丁基-6-氟-嘧啶-2,4-二胺(S7-2)之合成
在可密封試管中，添加4,6-二氟嘧啶-2-胺(1.0g，7.6mmol)於1,4-二噁烷/二甲基甲醯胺(20.0mL，1：1)中之溶液、碳酸鉀(1.6g，11.9mmol)及第三丁基胺(1.7g，23.0mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物48小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。粗物質用冷水(10.0mL)稀釋，接著形成固體。過濾固體且風乾，得到呈灰白色固體狀之標題化合物S7-2(1.2g，85%)。MS m/z(M+H)：185.1。
Figure 104130645-A0202-12-0125-542
S7-步驟2：N-第三丁基-6-氟-2-碘-嘧啶-4-胺(S7-3)之合成
在室溫下，向N4-第三丁基-6-氟-嘧啶-2,4-二胺(S7-2)(2.1g，11.4mmol)於四氫呋喃(10.0mL)中之溶液中添加碘化銅(I)(3.0g，15.7mmol)、二碘甲烷(3.16mL，39.2mmol)及亞硝酸異戊酯(5.0mL，34.2mmol)。在70℃下攪拌所得反應混合物2小時。完成後，反應混合物經矽藻土過濾且接著在減壓下濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析純化，得 到呈棕色油性液體狀之標題化合物S7-3(1.5g，45%)。MS m/z(M+H)：296.0。
Figure 104130645-A0202-12-0126-544
S7-步驟3：4-(第三丁基胺基)-6-氟嘧啶-2-甲酸甲酯(S7-4)之合成
在室溫下，向N-第三丁基-6-氟-2-碘-嘧啶-4-胺(S7-3)(1.5g，5.1mmol)於甲醇(20.0mL)中之溶液中添加PdCl2(dppf)(0.33g，0.4mmol)及三乙胺(0.8g，7.6mmol)。在20psi CO下攪拌所得反應混合物4小時。完成後，反應混合物經矽藻土過濾且在減壓下濃縮。所得粗物質藉由矽膠管柱層析純化，得到呈棕色液體狀之標題化合物S7-4(800mg，69%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.39(s,9H),3.83(s,3H),6.20(s,1H),7.72(br s,1H).MS m/z(M+H)：228.1。
Figure 104130645-A0202-12-0126-543
S7-步驟4：(4-(第三丁基胺基)-6-氟嘧啶-2-基)甲醇(S7-5)之合成
在室溫下，向4-(第三丁基胺基)-6-氟嘧啶-2-甲酸甲酯(S7-4)(800mg，3.5mmol)於甲醇(20.0mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(1.3g，35.2mmol)且攪拌反應物3小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。粗物質溶解於水(10.0mL)中且用乙酸乙酯(2×10.0mL)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈灰白色液體狀之標題化合物S7-5(600mg，86%)。MS m/z(M+H)：200.1。
Figure 104130645-A0202-12-0127-545
S7-步驟5：N-(第三丁基)-6-氟-2-(碘甲基)嘧啶-4-胺(S7-6)之合成
在25℃下，向(4-(第三丁基胺基)-6-氟嘧啶-2-基)甲醇(S7-5)(600mg，3.0mmol)於二氯甲烷(20.0mL)中之溶液中添加咪唑(512mg，7.5mmol)及三苯基膦(1.6g，6.0mmol)，接著逐份添加碘(382mg，1.5mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物1小時。完成後，反應混合物用飽和硫代亞硫酸鈉溶液(3.0mL)淬滅且用二氯甲烷(2×10mL)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由矽膠層析純化，得到呈黏性固體狀之標題化合物S7-6(400mg，43%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.39(s,9H),4.22(s,2H),5.89(s,1H),7.45(br s,1H)。
Figure 104130645-A0202-12-0127-546
S7-步驟6：N-(第三丁基)-6-氟-2-(哌啶-1-基甲基)嘧啶-4-胺(S7-7)之合成
在室溫下，向哌啶(82.6mg，0.97mmol)於乙腈(5.0mL)中之溶液中添加碳酸鉀(220mg，1.6mmol)，接著添加N-(第三丁基)-6-氟-2-(碘甲基)嘧啶-4-胺(S7-6)(250mg，0.8mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物30分鐘。完成後，反應混合物用水(10.0mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃 縮。粗物質藉由製備型TLC純化，得到呈淡綠色液體狀之標題化合物S7-7(170mg，79%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.33-1.36(m,2H),1.38(s,9H),1.44-1.50(m,4H),2.44-2.46(m,4H),3.37(s,2H),5.90(s,1H),7.26(br s,1H)。
Figure 104130645-A0202-12-0128-576
S7-步驟7：6-氟-2-(哌啶-1-基甲基)嘧啶-4-胺(S7-8)
在0℃下，向N-(第三丁基)-6-氟-2-(碘甲基)嘧啶-4-胺(S7-7)(170mg，0.6mmol)於二氯甲烷(15.0mL)中之溶液中添加濃H2SO4(0.3mL)。在室溫下攪拌所得反應混合物2小時。完成後，傾析二氯甲烷且向所得膠質固體中添加幾滴NH3溶液，接著使用甲苯(2×5mL)共沸蒸餾，得到粗產物。固體用含10%甲醇之氯仿(4×5mL)濕磨。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物S7-8(120mg，95%)。MS m/z(M+H)：211.1。
Figure 104130645-A0202-12-0128-548
Figure 104130645-A0202-12-0128-549
S8-步驟1：(S)-甲烷磺酸(3-氯-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-10-基)甲酯(S8-2)之合成
在0℃下，向(S)-3-氯-10-(羥基甲基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-1)(50mg，0.1mmol)於二氯甲烷(5.0mL)中之攪拌溶液中相繼添加三乙胺(0.86mL，0.4mmol)及甲磺醯氯(0.24mL，0.2mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物10小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。所得粗物質用冰冷的水稀釋且形成固體。過濾固體且乾燥，得到呈黃色固體狀之化合物S8-2(50mg，81%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 3.18(s,3H),3.42-3.43(m,1H),3.85-3.90(m,2H),4.09-4.13(m,1H),4.28-4.32(m,1H),7.13(br s,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),7.90(d,J=8.8Hz,1H),8.21(d,J=8.8Hz,1H),8.34(d,J=5.2Hz,1H),9.16(d,J=8.8Hz,1H).MS m/z(M+H)：412.2。
Figure 104130645-A0202-12-0129-550
S8-步驟2：(S)-10-(疊氮基甲基)-3-氯-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S8-3)之合成
在0℃下，向(S)-甲烷磺酸(3-氯-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-10-基)甲酯(S8-2)(50.0mg，0.1mmol)於二甲基甲醯胺(2.0mL)中之攪拌溶液中添加疊氮化鈉(15.78mg，0.2mmol)。在50℃下攪拌所得反應混合物10小時。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。粗物質用冰冷的水稀釋，接著形成固體。過濾所得固體且乾燥，得到呈淡黃色固體狀之化合物S8-3(30mg，69%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 3.37-3.51(m,2H),3.63-3.66(m, 1H),3.74-3.79(m,1H),7.15(br s,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),7.90(d,J=9.2Hz,1H),8.20(d,J=8.8Hz,1H),8.33(d,J=5.2Hz,1H),9.17(d,J=8.8Hz,1H).MS m/z(M+H)：359.1。
Figure 104130645-A0202-12-0130-551
S8-步驟3：(S)-10-(疊氮基甲基)-3-((6-氟嘧啶-4-基)胺基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S8-4)之合成
藉由抽真空將(S)-10-(疊氮基甲基)-3-氯-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S8-3)(200mg，0.5mmol)於1,4-二噁烷(6.0mL)中之溶液簡單脫氣且接著用氮氣吹掃。在室溫下向其中依序添加6-氟嘧啶-4-胺(75.4mg，0.7mmol)、Pd2(dba)3(50.9mg，0.06mmol)、氧雜蒽膦(32.1mg，0.06mmol)及碳酸銫(541.9mg，1.6mmol)。將混合物再次脫氣且在90℃下攪拌10小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。粗物質相繼用水及含5%甲醇之二氯甲烷洗滌，得到呈淡黃色固體狀之化合物S8-4(80mg，32%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 3.42-3.55(m,2H),3.63-3.66(m,1H),3.76-3.80(m,1H),7.07(br s,1H),7.69(d,J=8.8Hz,1H),7.90(d,J=9.2Hz,1H),8.06(d,J=9.2Hz,1H),8.17(br s,1H),8.26(d,J=5.2Hz,1H),8.58(br s,1H),9.07(d,J=8.8Hz,1H),10.92(br s,1H)。
Figure 104130645-A0202-12-0130-552
S8-步驟4：(S)胺基甲酸((3-(6-氟嘧啶-4-基)胺基)-8-側氧基-9,10,11,12- 四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-10-基)甲基)第三丁酯(S8-5)之合成
在室溫下，向(S)-10-(疊氮基甲基)-3-((6-氟嘧啶-4-基)胺基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S8-4)(150mg，0.3mmol)於四氫呋喃/水(2：1)(6.0mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(270mg，1.0mmol)。在85℃下攪拌所得反應混合物16小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。粗物質相繼用乙醚及含5%甲醇之二氯甲烷洗滌，得到呈淡黃色固體狀之粗(R)-10-(胺基甲基)-3-((6-氟嘧啶-4-基)胺基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(100mg)。經分離之粗物質溶解於二甲基甲醯胺(5.0mL)中且在室溫下添加三乙胺(86mg，0.7mmol)及二乙酸二-第三丁酯(106mg，0.4mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物10小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到呈黃色固體狀之化合物S8-5(20mg，11%(在2個步驟之後))。MS m/z(M+H)：510.1。
Figure 104130645-A0202-12-0131-553
6-氟-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-4-胺(INT-30)之合成
在S7-步驟6中用1-甲基哌嗪替代哌啶，以與6-氟-2-(哌啶-1-基甲基)嘧啶-4-胺(S7-8)相同之方式合成標題化合物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物INT-30(120mg，88%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)(D2O交換)：δ 2.29(s,3H),2.52-2.65(m,8H),3.36(s,2H),5.90(s,1H),7.12(br s,2H).MS m/z(M+H)：226.2。
Figure 104130645-A0202-12-0132-554
4-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(INT-31)之合成
在10mL圓底燒瓶中，4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-胺(0.047g，0.285mmol)及1-甲基哌嗪(0.032ml，0.285mmol)溶解於四氫呋喃(5mL)中，得到無色溶液。使反應升溫至65℃且在一小時之後，反應變混濁。冷卻反應物且濃縮至矽膠上且用含8：1 MeOH/NH4OH之二氯甲烷(0-10%)層析，得到標題化合物INT-31(0.057g，0.251mmol，88%產率)。
Figure 104130645-A0202-12-0132-555
N 1 -(6-氟嘧啶-4-基)-N 2 ,N 2 -二甲基乙烷-1,2-二胺(INT-32)之合成
在10mL圓底燒瓶中，將4,6-二氟嘧啶(0.305g，2.63mmol)及K2CO3(0.363g，2.63mmol)添加至1,4-二噁烷(5mL)中，得到無色懸浮液。向其中添加N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.287ml，2.63mmol)且在室溫下攪拌反應物。在一小時之後，將反應物濃縮至二氧化矽及凝膠上且用含8：1 MeOH/NH4OH之二氯甲烷(0-10%)層析，得到標題化合物INT-32(0.290g，1.577mmol，60%產率)。
Figure 104130645-A0202-12-0132-556
6-氟-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-胺(INT-33)之合成
在10mL圓底燒瓶中，4,6-二氟嘧啶(0.35ml，4.13mmol)及休尼格氏鹼(0.722ml，4.13mmol)溶解於四氫呋喃(5mL)中，得到無色溶液。 反應物冷卻至0℃且添加2-甲氧基乙胺(0.322ml，4.13mmol)。將反應物溫至室溫且攪拌3小時。完成後，反應濃縮至矽膠上，藉由層析(含0-100%乙酸乙酯之庚烷)純化，得到標題化合物INT-33(0.318g，1.859mmol，45%產率)。
Figure 104130645-A0202-12-0133-557
2,4-二氯-6-(吡咯啶-1-基)-1,3,5-三嗪(INT-34)之合成
在0℃下，向含2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(662mg，3.59mmol)之4mLTHF中添加休尼格氏鹼(732μL，4.19mmol)，接著逐滴添加含吡咯啶(100μL，1.197mmol)之2mL THF。在0℃下攪拌反應物。1小時之後，LCMS展示作為主峰之所需物質及少量二-吡咯啶加合物。過濾粗混合物，濃縮且藉由矽膠層析(0-25%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物INT-34(223mg，1.018mmol，85%產率)。MS m/z：219.1[M+H]。
Figure 104130645-A0202-12-0133-558
4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)嗎啉(INT-35)之合成
用嗎啉替代吡咯啶，以與2,4-二氯-6-(吡咯啶-1-基)-1,3,5-三嗪(INT-34)相同之方式合成標題化合物，得到呈白色固體狀之標題化合物INT-35。MS：m/z 235.1[M+H]。
Figure 104130645-A0202-12-0134-559
2,4-二氯-6-(哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪(INT-36)之合成
在0℃下，向2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(300mg，1.627mmol)及碳酸鈉(259mg，2.440mmol)中相繼添加四氫呋喃(8mL)及哌啶(163μl，1.627mmol)。反應混合物在數分鐘內變混濁。1小時之後，LCMS展示作為主要產物之所需物質及作為少量產物之一些雙加成加合物。過濾粗物質，濃縮且藉由矽膠層析(0-20%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標題化合物(INT-36，主要)及二-加合物(少量)之混合物。LCMS m/z：233.0[M+H]。
Figure 104130645-A0202-12-0134-560
4,6-二氯-N,N-二甲基-1,3,5-三嗪-2-胺(INT-37)之合成
在0℃下，向含2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(300mg，1.627mmol)及碳酸銫(689mg，2.115mmol)之四氫呋喃(8mL)中逐滴添加二甲胺(1M於THF中(813μl，1.627mmol))。45分鐘之後，LCMS展示作為主要產物之所需物質及較少量雙加成加合物。過濾粗混合物且藉由矽膠層析(0-20%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到大部分標題化合物INT-37及一些不合需要的6-氯-N2,N2,N4,N4-四甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺之144mg混合物。混合物未經進一步純化即用於下一步驟中。
Figure 104130645-A0202-12-0134-561
2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(INT-38)之合成
向含2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(300mg，1.627mmol)之MeOH(32.500mL)中添加碳酸氫鈉(137mg，1.627mmol)且在室溫下攪拌混合物45分鐘。接著混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取，用飽和NaCl(水溶液)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物INT-38(271mg，1.506mmol，93%產率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.14(s,3H)。
Figure 104130645-A0202-12-0135-562
2,4-二氯-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-1,3,5-三嗪(INT-39)之合成
在0℃下，向含2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(150mg，0.813mmol)及碳酸銫(583mg，1.789mmol)之THF(8mL)中一次性添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(120mg，0.813mmol)。向其中添加2.2當量(313μL)休尼格氏鹼。2小時之後，LCMS展示作為主峰之所需物質。過濾反應混合物，濃縮且藉由矽膠層析(0-10%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物INT-39(123mg，0.482mmol，59.3%產率)。MS m/z：254.8[M+H]。
Figure 104130645-A0202-12-0135-563
2,4-二氯-6-(3,3-二氟哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪(INT-40)之合成
用3,3-二氟哌啶鹽酸鹽替代3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽，以與2,4-二氯-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-1,3,5-三嗪(INT-39)相同之方式合成標題化 合物，得到標題化合物INT-40。MS：m/z 268.9[M+H]。
Figure 104130645-A0202-12-0136-564
(R)-2-氯-4-((10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)胺基)嘧啶-5-甲酸(INT-41)之合成
在20mL小瓶中，將(R)-2-氯-4-((10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(I-18)(0.112g，0.232mmol)添加至5mL 4：1甲醇/水溶液中。添加LiOH(0.371ml，0.371mmol)且使反應物升溫至35℃。完成後，添加HCl(0.371ml，0.371mmol)且產物自溶液沈澱。過濾反應物，且固體用冷水沖洗且在真空下乾燥，得到化合物INT-41(0.103g，0.226mmol，98%產率)。
Figure 104130645-A0202-12-0136-565
(R)-10-甲基-3-((2-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)胺基)-8-側氧基-10,11-二氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-12(9H)-甲酸第三丁酯(INT-42)之合成
在室溫下，向(R)-3-胺基-10-甲基-8-側氧基-10,11-二氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-12(9H)-甲酸第三丁酯(INT-2)(100.0mg，0.2mmol)於1,4-二噁烷(2.0mL)中之溶液中添加4-氯-2-甲磺醯基-嘧啶(58.0mg，0.3mmol)及碳酸鉀(102.4mg，0.7mmol)。藉由抽真空將所得溶液簡單脫氣且接著用氮氣吹掃三次。最終，在室溫 下添加Pd2(dba)3(45.9mg，0.05mmol)及DavePhos(2.5mg，0.01mmol)且將混合物進一步脫氣。在100℃下攪拌反應混合物3小時。在反應完成之後，反應混合物用水(10.0mL)稀釋且用乙酸乙酯(2次，10.0mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。所得粗物質藉由製備型純化，得到呈棕色固體狀之化合物INT-42(45mg，32%)。MS m/z：555.2(M+H)。
Figure 104130645-A0202-12-0137-566
4-胺基-2-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-5-甲醯胺(INT-43b)之合成
在0℃下，向2,4-二氯-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-5-甲醯胺(INT 43a，500mg，1.6mmol，根據WO 2011/090760 A1中所描述之程序製備)於THF(5mL)中之攪拌溶液中添加氨(1mL，24.03mmol)且在室溫下攪拌30分鐘。完成後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層相繼用水及鹽水溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之1(440mg，85%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 3.71(s,3H),4.35(d,J=6Hz,2H),6.88(d,J=8.6Hz,2H),7.23(d,J=8.5Hz,2H),8.22(s,br,2H),8.54(s,1H),9.09(d,J=5.7Hz,1H)。
Figure 104130645-A0202-12-0137-567
(R)-2-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-((10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫 -8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺(INT-43)之合成
用INT-43b替代5-氟-2-硝基苯胺且用(R)-3-溴-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-5)替代(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮，以與I-1相同之方式合成標題化合物。習知地在100℃下加熱6小時(但不藉由微波照射)。得到呈黃色固體狀之(R)-2-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-((10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺INT-43(141mg，88%)。MS m/z(M+H)：574.1。
Figure 104130645-A0202-12-0138-568
(R)-2-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-(甲基(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H至[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺(INT-44)之合成
在0℃下，向(R)-2-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-((10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺(INT-43)(180mg，0.3mmol)於二甲基甲醯胺(2.0mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(86.66mg，0.6mmol)、碘化鉀(10.4mg，0.06mmol)及碘代甲烷(66.7mg，0.5mmol)。在75℃下攪拌所得反應混合物1小時。在反應完成之後，在減壓下濃縮反應混合物。粗產物用水稀釋，且過濾所形成之固體且用水洗滌，接著在真空下乾燥，得到呈黃色固體狀之化合物INT-44(120mg，53%)。MS m/z(M+H)：588.4。
Figure 104130645-A0202-12-0139-569
4-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-胺(INT-45)之合成
在0℃下，向4,6-二氯嘧啶-2-胺(1.0g，6.1mmol)於四氫呋喃(20.0mL)中之溶液中添加氫化鈉(175.6mg，7.3mmol)。在0℃下攪拌所得反應混合物10分鐘。在0℃下，向反應混合物中添加2-甲氧基乙醇(556.8mg，7.3mmol)且在室溫下攪拌4小時。完成後，反應混合物用冰冷的水(50mL)淬滅，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取且用鹽水(50.0mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之1(900mg，68%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 3.27(s,3H),3.58-3.61(m,2H),4.33-4.35(m,2H),6.08(s,1H),6.96(br s,2H).MS m/z(M+H)：204.1。
Figure 104130645-A0202-12-0139-570
4-氯-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]嘧啶-2-胺(INT-46)之合成
在0℃下，向氫化鈉(13.4mg，0.3mmol)於四氫呋喃(5.0mL)中之懸浮液中添加2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(43.9mg，0.3mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。在0℃下，將4,6-二氯嘧啶-2-胺(50mg，0.3mmol)於二甲基甲醯胺(0.5mL)中之溶液添加至反應混合物中。在室溫下攪拌所得反應混合物3小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。所得殘餘物用乙醚洗滌，得到呈棕色固體狀之化合物1(20mg，24%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 2.11(s,3H),2.26(br s,4H),2.41(br s, 4H),2.58-2.61(t,J=5.8Hz,,2H),4.29-4.32(t,J=5.9Hz,2H),6.06(d,J=3.1Hz,1H),6.99(br s,2H).MS m/z(M+H)：272.1。
Figure 104130645-A0202-12-0140-577
(R)-10-(胺基甲基)-3-氯-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-47)之合成
在室溫下，向(S)-10-(疊氮基甲基)-3-氯-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S8-3)(50mg，0.1mmol)於水/四氫呋喃(1：3，4.0mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(146mg，0.4mmol)。在85℃下攪拌所得反應混合物16小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。粗物質用乙醚洗滌，得到呈淡黃色固體狀之化合物INT-47(35mg，76%)。MS m/z(M+H)：333.2。
Figure 104130645-A0202-12-0140-572
(S)-3-氯-10-((二甲基胺基)甲基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-48)之合成
向(R)-10-(胺基甲基)-3-氯-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(10.0mg，0.03mmol)(INT-47)於甲醇(4.0mL)中之溶液中添加甲醛(0.01mL，0.6mmol)且在室溫下攪拌反應物10分鐘。添加乙酸(1.0μL)及氰基硼氫化鈉(1.9mg，0.03mmol)且繼續在25℃下攪拌1小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。粗物質用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層相繼用水及鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗物質使用含5%甲醇之二氯甲烷作為 溶離劑藉由矽膠層析純化，得到呈黃色固體狀之化合物INT-48(7.0mg，64%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 2.21(s,6H),2.33-2.35(m,2H),3.37-3.45(m,1H),3.53-3.62(m,1H),3.63-3.70(m,1H),7.07(t,J=4.8Hz,1H),7.62(br s,1H),7.70(d,J=8.8Hz,1H),7.89(d,J=8.8Hz,1H),8.19(d,J=8.8Hz,1H),9.19(d,J=9.2Hz,1H).MS m/z(M+H)：361.3。
Figure 104130645-A0202-12-0141-574
(S)-3-氯-10-(碘甲基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-49)之合成
在室溫下，向(S)-甲烷磺酸(3-氯-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-10-基)甲酯(S8-2)(140mg，0.3mmol)於丙酮(5.0mL)中之攪拌溶液中添加碘化鈉(506.46mg，3.4mmol)。在60℃下攪拌所得反應混合物16小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。粗物質用冰冷的水稀釋，接著形成固體。過濾固體且乾燥，得到呈淡黃色固體狀之化合物INT-49(135mg，90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 3.20-3.24(m,1H),3.31-3.35(m,1H),3.42-3.45(m,1H),3.68-3.71(m,1H),3.86-3.89(m,1H),7.18(br s,1H),7.74(d,J=9.2Hz,1H),7.89(d,J=8.8Hz,1H),8.20(d,J=8.8Hz,1H),8.33(d,J=4.8Hz,1H),9.18(d,J=8.8Hz,1H).MS m/z(M+H)：444.2。
Figure 104130645-A0202-12-0141-573
(R)-3-氯-10-((甲基胺基)甲基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并 [5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-50)之合成
在90℃下攪拌(S)-3-氯-10-(碘甲基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-49)(20mg，0.05mmol)及甲胺(2M於THF中)(1.8mL，4mmol)之混合物3小時。接著在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型TLC純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之化合物INT-50(6.0mg，40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 2.25(s,3H),2.52-2.54(m,2H),3.22-3.25(m,1H),3.32-3.35(m,1H),3.55-3.60(m,1H),7.14(t,J=5.6Hz,1H),7.70(d,J=9.2Hz,1H),7.89(d,J=8.8Hz,1H),8.19(d,J=8.8Hz,1H),8.23(br s,1H),9.24(d,J=9.2Hz,1H).MS m/z(M+H)：347.1。
Figure 104130645-A0202-12-0142-217
(R)-6-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-((10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)胺基)菸鹼醯胺(INT-51)之合成
用4-胺基-6-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)菸鹼醯胺替代5-氟-2-硝基苯胺，以與I-1相同之方式合成標題化合物。習知地在100℃下加熱3小時(但不藉由微波照射)，得到呈黃色固體狀之化合物INT-51(15mg，47%產率)。MS：m/z 573.2(M+H)。
Figure 104130645-A0202-12-0143-219
(S)-2-氯-4-((10-(羥基甲基)-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)胺基)-N-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-5-甲醯胺(INT-52)之合成
用4-胺基-2-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-5-甲醯胺替代6-氟嘧啶-4-胺，以與I-17相同之方式合成標題化合物，得到呈淡黃色固體狀之化合物INT-52(22mg，14%)。MS m/z(M+H)：590.3。
Figure 104130645-A0202-12-0143-220
Figure 104130645-A0202-12-0143-221
5-(羥基甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(S9-1)之合成
在0℃下，向1H-嘧啶-2,4-二酮(20g，178.4mmol)於氫氧化鉀(8.0g，142.7mmol)於水(160.0mL)中之水性溶液中逐份添加多聚甲醛(6.96g，231.9mmol)。在55℃下攪拌所得反應混合物36小時。完成後，反應物冷卻至室溫且在減壓下濃縮至體積之1/3，得到白色黏稠物質。殘餘物用丙酮(150mL)稀釋且在25℃下攪拌15分鐘，此時形成沈澱物。 過濾固體且用丙酮(3×50mL)洗滌且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之S9-1(25g，98%)。MS m/z(M-H)：140.9。
Figure 104130645-A0202-12-0144-222
2,4-二氯-5-(氯甲基)嘧啶(S9-2)之合成
在0℃下，向S9-1(25g，175.9mmol)於甲苯(50.0mL)中之懸浮液中添加氧氯化磷(134.87g，879.6mmol)且持續攪拌15分鐘。向反應混合物中逐滴添加DIPEA(68.1g，527.7mmol)同時保持溫度為0℃。在120℃下攪拌所得反應混合物7小時。在反應完成之後，反應混合物冷卻至室溫且在0℃下經45分鐘時段倒入乙酸乙酯與水(150mL/150mL)之經攪拌之雙相混合物中，且在相同溫度下再攪拌1.5小時。接著用含25%乙酸乙酯之甲苯(4×150mL)萃取反應混合物。合併之有機層用水(2×500mL)及飽和鹽水溶液(1×500mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈棕色液體狀之S9-2(28g，81%)，其未經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.96(s,1H),4.84(s,2H)。
Figure 104130645-A0202-12-0144-223
2,4-二氯-5-(碘甲基)嘧啶(INT-53)之合成
在室溫下向碘化鈉(23.4g，156.0mmol)於無水丙酮(150mL)中之溶液中添加S9-2(28.0g，141.8mmol)且攪拌30分鐘。使所得反應混合物升溫至65℃保持20分鐘。完成後，反應混合物冷卻至室溫，過濾且用丙酮(2×50mL)洗滌。合併之濾液經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃 縮。所得粗物質藉由急驟管柱層析(矽膠60-120，含10%丙酮之石油醚)純化，得到呈淺黃色固體狀之INT-53(21g，48%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.95(s,1H),4.53(s,2H).MS m/z(M+H)：287.9。
Figure 104130645-A0202-12-0145-224
2,4-二氯-5-((甲磺醯基)甲基)嘧啶(INT-54)之合成
INT-53(0.3g，1.038mmol)溶解於10DCM及2mL DMSO中。添加甲烷亞磺酸鈉(0.106g，1.038mmol)且反應物升溫至50℃。3小時之後，反應物用庚烷稀釋，過濾且濃縮，得到含INT-54之DMSO，其直接用於下一步驟中。MS m/z(M+H)：241.0,243.0。
Figure 104130645-A0202-12-0145-227
2,4-二氯-5-((二氟甲氧基)甲基)嘧啶(INT-55)之合成
在室溫下，在惰性氛圍下向(2,4-二氯嘧啶-5-基)甲醇(400mg，2.23mmol)於CH3CN(16mL)中之攪拌溶液中添加碘化銅(I)(45.6mg，0.24mmol)，接著在60℃下攪拌10分鐘。逐滴添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(2.39g，14.4mmol)且反應混合物再在60℃下保持4小時。藉由添加冰冷的水(30mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗物質。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：15%EtOAc/己烷)純化，得到呈無色油狀物之化合物INT-55(200mg，0.55mmol，24.5%)。MS m/z (M+H)：229.0。
Figure 104130645-A0202-12-0146-578
5-(第三丁氧基甲基)-2,4-二氯嘧啶(INT-56)之合成
在室溫下向含(2,4-二氯嘧啶-5-基)甲醇(200mg，1.12mmol)於DCM(2mL)及環己烷(2mL)之混合物中之攪拌溶液中添加2,2,2-三氯乙醯亞胺酸第三丁酯(268.56mg，1.23mmol)及BF3 Et2O(50μL)。在室溫下攪拌反應物15小時。藉由製備型TLC(己烷/乙酸乙酯，5：1)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之INT-56(200mg，76.1%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.71(s,1H),4.52(s,2H),1.33(s,9H)。
Figure 104130645-A0202-12-0146-229
5-(溴甲基)-4-氯嘧啶(INT-57)之合成
在室溫下向4-氯-5-甲基-嘧啶(1.2g，9.33mmol)於CCl4(30mL)中之攪拌溶液中添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(2.66g，14.9mmol)及AIBN(0.31g，1.87mmol)且在80℃下攪拌4小時。藉由添加飽和Na2SO3水溶液(40mL)來淬滅反應物。分離有機層且用二氯甲烷(2×30mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，過濾且在減壓下濃縮，得到粗物質。藉由管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到呈無色油狀之INT-57(500mg，25.8%)。
Figure 104130645-A0202-12-0147-232
N-((4-氯嘧啶-5-基)甲基)-N,2-二甲基丙-2-胺(INT-58)之合成
在0℃下向5-(溴甲基)-4-氯-嘧啶(300.0mg，1.45mmol)於MeCN(20mL)中之攪拌溶液中添加N,2-二甲基丙-2-胺(113.4mg，1.3mmol)及K2CO3(393.3mg，2.9mmol)且在此溫度下攪拌1.5小時。經由Celite®墊過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液，得到粗物質。藉由管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=15：1)純化，得到呈無色油狀之INT-58(140mg，45.3%)。
Figure 104130645-A0202-12-0147-230
5-(烯丙氧基甲基)-2,4-二氯-嘧啶(INT-59)
在0℃下向烯丙醇(0.08mL，1.25mmol)於四氫呋喃(3.0mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(174.8mg，1.56mmol)且攪拌30分鐘，接著在0℃下添加INT-53(300mg，1.0mmol)。在0℃下攪拌所得反應混合物15分鐘。完成後，向反應物中添加冰水(5.0mL)且接著用乙酸乙酯(10.0mL)萃取。有機層相繼用水(10.0mL)及飽和鹽水溶液(10.0mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗殘餘物(300mg)。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到呈棕色液體狀之INT-59(50mg，10%)。MS m/z(M+H)：219.1。
Figure 104130645-A0202-12-0148-231
2,4-二氯-5-(乙氧基甲基)嘧啶(INT-60)：方法A
在50℃下攪拌氫化鈉(或KOtBu，8.3mmol)(199.4mg，8.3mmol)於乙醇(15.0mL)中之溶液45分鐘。在0℃下向混合物中添加INT-53(3.0g，10.4mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物10分鐘。完成後，反應混合物用冰冷的水(50.0mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取且用鹽水溶液(50mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮(2.8g)。藉由製備型TLC純化所得粗物質，得到呈無色液體狀之INT-60(402mg，19%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66(s,1H),4.56(s,2H),3.69-3.64((m,2H),1.30(t,J=7.2Hz,3H).MS m/z(M+H)：207.1。
2,4-二氯-5-(乙氧基甲基)嘧啶(INT-60)之替代性合成：方法B
Figure 104130645-A0202-12-0148-96
向乙醇(20mL)之溶液中添加氯化乙醯基(0.55g，7.04mmol)。在室溫下攪拌混合物10分鐘，接著添加S9-1(1.0g，7.04mmol)。混合物升溫至75-80℃隔夜，冷卻且接著濃縮，得到呈白色固體狀之粗5-(乙氧基甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.15g，96%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
在0℃下向5-(乙氧基甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.5g，2.94mmol)於甲苯(1mL)中之懸浮液中添加氧氯化磷(0.67，7.35mmol)且攪拌15分鐘。在0℃下向反應混合物中逐滴添加休尼格氏鹼(0.77mL，4.41mmol)。在120℃下攪拌所得反應混合物1小時，接著冷卻至室溫且在0℃ 下經45分鐘時段倒入乙酸乙酯及水(1/1，v/v)之攪拌兩相混合物中。在相同溫度下繼續再攪拌1.5小時。接著用乙酸乙酯萃取反應混合物。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈棕色液體狀之INT-60(0.40g，65%)。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯，30/1至20/1)進一步純化粗產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.67(s,1H),4.56(s,2H),3.66(q,J=7.2Hz,2H),1.30(t,J=7.2Hz,3H)。
方法C：
Figure 104130645-A0202-12-0149-233
在0℃下，在氮氣氛圍下向NaH(79.75mg，3.32mmol)於無水THF(50mL)中之懸浮液中添加3-甲基氧雜環丁-3-醇(268.39mg，3.05mmol)。在0℃下攪拌30分鐘之後，經由插管將反應混合物轉移至INT-53(800mg，2.77mmol)於無水THF(50mL)中之溶液中。在0℃下再攪拌2小時之後，添加NH4Cl(飽和水溶液)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取反應物。合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，在減壓下濃縮且所得殘餘物用石油醚：乙酸乙酯(1/1)之混合物溶離藉由矽膠管柱層析純化。獲得棕色固體狀之INT-61(350mg,51%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.71(s,1H),4.77-4.75(d,J=6.8Hz,2H),4.53(s,2H),4.48-4.46(d,J=7.2Hz,2H),1.66(s,3H).MS m/z(M+H)：249.1。
藉由如上文所描述之方法A、方法B或方法C中之一或多者合成以下中間物，藉由用標記為「醇」之行中的各別醇置換此等方法中之乙醇或3-甲基氧雜環丁-3-醇，得到下表中之「產物」行中所展示之化合物。
方法A及C
Figure 104130645-A0202-12-0150-234
方法B
Figure 104130645-A0202-12-0150-580
Figure 104130645-A0202-12-0150-581
Figure 104130645-A0202-12-0151-99
Figure 104130645-A0202-12-0151-582
rac-2,4-二氯-5-((2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)嘧啶之合成
在0℃下向INT-53(500.0mg，1.73mmol)於無水CH3CN(20mL，對於此轉化，DMF亦為可接受之溶劑)中之經攪拌懸浮液中添加碳酸鉀(358.3mg，2.6mmol)及rac-2-(甲氧基甲基)吡咯啶鹽酸鹽(262.4mg，1.73mmol)，得到棕色溶液。攪拌溶液3小時。用氯仿稀釋反應混合物且濃縮。藉由製備型TLC(己烷：乙酸乙酯3/1)純化，得到INT-69(160 mg，33.4%)。MS m/z(M+H)：276.2。
使用以上程序，藉由用標記為「胺」之行中之各別胺置換rac-2-(甲氧基甲基)吡咯啶鹽酸鹽，藉由與INT-69相同之方法合成以下中間物，得到產物行中所展示之化合物。
Figure 104130645-A0202-12-0152-237
Figure 104130645-A0202-12-0152-100
Figure 104130645-A0202-12-0153-101
Figure 104130645-A0202-12-0154-102
Figure 104130645-A0202-12-0155-103
Figure 104130645-A0202-12-0156-104
Figure 104130645-A0202-12-0156-238
Figure 104130645-A0202-12-0156-240
(R)-2-氯-6-((10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氧基)嘧啶-4-甲酸甲酯(INT-91)之合成
將INT-6(0.3g，1.002mmol)添加至15mL無水DMF中且音波處理。向所得溶液中添加K2CO3(1.385g，10.02mmol)且反應物升溫至90℃保持10分鐘。接著冷卻反應物且添加2,6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(0.270g，1.303mmol)。反應物用氬氣吹掃且在90℃下再溫熱3小時。一旦判定反應完成，冷卻反應物，過濾且倒入水中。藉由過濾分離所產生之黃色沈澱物，用EtOAc濕磨且在真空下乾燥隔夜。所得粉末 INT-91(0.373g，0.794mmol，79%產率)未經進一步純化即用於後續轉化中。MS m/z(M+H)：470.0。
Figure 104130645-A0202-12-0157-241
(R)-3-((2-氯-6-(羥基甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-92)之合成
INT-91(0.373g，0.794mmol)與MeOH(1.2mL)一起溶解於DCM(6mL)中且冷卻至0℃。經30分鐘時段以兩份方式添加硼氫化鈉(0.120g，3.18mmol)。攪拌反應物兩小時，接著用5mL甲醇稀釋且濃縮至矽膠上。接著使用含0-10% MeOH之DCM之梯度藉由急驟層析純化，得到呈黃色固體狀之INT-92(0.141g，0.319mmol，40.2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.35(d,J=9.2Hz,1H),8.17(d,J=9.2Hz,1H),8.14(d,J=5.2Hz,1H),7.83(d,J=8.7Hz,1H),7.62(d,J=8.7Hz,1H),7.25(s,1H),7.15(br,1H),4.56(s,2H),3.59(m,1H),3.44(m,2H),1.16(d,J=6.4Hz,3H).MS m/z(M+H)：442.1。
Figure 104130645-A0202-12-0157-242
(R)-3-((2-氯-6-(氯甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-93)之合成
在20mL小瓶中，CCl4(0.277ml，2.87mmol)及三苯基膦(753mg，2.87mmol)在室溫下於5mL DCM中攪拌15分鐘。接著將前述溶液轉移至含有INT-92(141mg，0.319mmol)之小瓶中。添加2mL無水DMF以幫助溶解起始物質且反應物升溫至50℃隔夜。第二天早晨判定反應完成，濃縮至矽膠上且使用含0-10% MeOH之DCM藉由急驟層析純 化，得到INT-93(137mg，0.298mmol，93%產率)。MS m/z(M+H)：460.0；462.0。
Figure 104130645-A0202-12-0158-245
(R)-4-(2-氯-4-((10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氧基)嘧啶-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(INT-94)之合成
藉由抽真空/音波處理(3×)，每次用N2回填來使含I-116(240mg，0.489mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 104130645-A0202-12-0158-419
-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(227mg，0.734mmol)、碳酸鉀(203mg，1.467mmol)及PdCl2(dppf)(35.8mg，0.049mmol)之DMF(8.0mL)脫氣。在85℃下，在攪拌下加熱反應混合物。3小時之後，混合物用水稀釋且用DCM萃取(5×)。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由HPLC(10-95% MeCN/水，0.1%TFA)純化，得到呈黃色固體狀之INT-94(54mg，0.091mmol，19%產率)。
Figure 104130645-A0202-12-0158-243
(R)-3-((2-氯-5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-95)之合成
INT-94(54mg，0.091mmol)溶解於TFA(1.0mL)中，得到紅色溶液。3分鐘之後，UPLC展示完成反應。藉由旋轉蒸發移除TFA，且所得暗紅色殘餘物用氫氧化銨(約2mL，小心地，逐滴)處理。顏色由暗紅色變成黃色，且形成沈澱物。將混合物音波處理以形成懸浮液，藉由旋轉蒸發濃縮，得到黃色固體殘餘物，其未經進一步純化即直接使用。
Figure 104130645-A0202-12-0159-246
(R)-3-((5-((烯丙氧基)甲基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-96)之合成
在0℃下向INT-6(50mg，0.2mmol)於二甲基甲醯胺(1.0mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(37.2mg，0.3mmol)且攪拌10分鐘，接著在0℃下添加INT-59(72.7mg，0.3mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物1小時。完成後，反應混合物用水(5.0ml)淬滅且用10%甲醇/二氯甲烷(2×10mL)萃取。有機層相繼用水(10mL)及飽和鹽水溶液(10mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。所得粗物質(50mg)藉由製備型TLC純化，得到呈淡黃色固體狀之INT-96(5mg，6%)。MS m/z(M+H)：482.1。
Figure 104130645-A0202-12-0160-247
2,4-二氯-5-((4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基)甲基)嘧啶(INT-99)之合成
在0℃下K2CO3(539.0mg，3.9mmol)及INT-53(750mg，2.6mmol)於CH3CN(25.0mL)中之經攪拌懸浮液中添加4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶鹽酸鹽(250.0mg，1.3mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物2小時。完成後，反應混合物經由Celite®墊過濾且在減壓下濃縮濾液。所得粗物質藉由管柱層析純化，得到呈無色液體狀之INT-99(152.0mg，36.5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66(s,1H),3.62-3.53(m,6H),3.45-3.37(m,4H),2.85-2.72(m,2H),2.35-2.22(m,2H),2.00-1.82(m,2H),1.72-1.55(m,2H).MS m/z(M+H)：320.1。
Figure 104130645-A0202-12-0160-248
2,4-二氯-5-((4-(2-氟乙氧基)哌啶-1-基)甲基)(INT-100)之合成
在0℃下向K2CO3(602.0mg，4.4mmol)及INT-53(1.6g，5.5mmol)於CH3CN(25.0mL)中之經攪拌懸浮液中添加2-(哌啶-4-基氧基)乙醇鹽酸鹽(604.0mg，2.2mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物2小時。完成後，反應混合物經由Celite®墊過濾且在減壓下濃縮濾液。所得粗物質藉由管柱層析純化，得到呈無色液體狀之2-((1-((2,4-二氯嘧啶-5-基)甲基)哌啶-4-基)氧基)乙-1-醇(304.0mg，45%)。MS m/z(M+H)：302.1.
在0℃下向2-((1-((2,4-二氯嘧啶-5-基)甲基)哌啶-4-基)氧基)乙-1-醇(304.0mg，1.0mmol)於CH2Cl2(8.0mL)中之攪拌溶液中添加DAST(322.0mg，2.0mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物2小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。所得粗物質藉由管柱層析純化，得到呈無色液體狀之INT-100(70.0mg，23%)。MS m/z(M+H)：308.2。
Figure 104130645-A0202-12-0161-249
2,4-二氯-5-((4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)甲基)嘧啶(INT-101)之合成
在0℃下向K2CO3(539.0mg，3.9mmol)及INT-53(750mg，2.6mmol)於CH3CN(25.0mL)中之經攪拌懸浮液中添加4-(甲氧基-d3)哌啶鹽酸鹽(250.0mg，1.3mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物2小時。完成後，反應混合物經由Celite®墊過濾且在減壓下濃縮濾液。所得粗物質藉由管柱層析純化，得到呈無色液體狀之INT-101(167.0mg，46%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),3.57(s,2H),3.31-3.20(m,1H),2.78-2.65(m,2H),2.38-2.22(m,2H),1.95-1.82(m,2H),1.70-1.54(m,2H).MS m/z(M+H)：279.1。
Figure 104130645-A0202-12-0161-250
2,4-二氯-5-((4-異丙氧基哌啶-1-基)甲基)嘧啶(INT-102)之合成
在0℃下向K2CO3(1.45g，10.5mmol)及INT-53(2.0g，6.9mmol)於CH3CN(50mL)中之經攪拌懸浮液中逐份添加4-異丙氧基哌啶鹽酸鹽(623mg，3.5mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物2小時。完成後， 反應混合物經由Celite®墊過濾且在減壓下濃縮濾液。所得粗物質藉由管柱層析純化，得到呈無色液體狀之INT-102(547mg，51.5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66(s,1H),3.72-3.66(m,1H),3.61-3.54(m,2H),3.47-3.38(m,1H),2.81-2.69(m,2H),2.35-2.22(m,2H),1.93-1.79(m,2H),1.68-1.54(m,2H),1.14(d,J=4.0Hz,6H).MS m/z(M+H)：304.2。
Figure 104130645-A0202-12-0162-251
5-((4-(第三丁氧基)哌啶-1-基)甲基)-2,4-二氯嘧啶(INT-103)之合成
在0℃下向K2CO3(478.0mg，3.5mmol)及INT-53(500.0mg，1.7mmol)於CH3CN(15.0mL)中之經攪拌懸浮液中添加4-第三丁氧基哌啶鹽酸鹽(200.0mg，1.0mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。完成後，反應混合物經由Celite®墊過濾且在減壓下濃縮濾液。所得粗物質藉由管柱層析純化，得到呈無色液體狀之INT-103(168mg，53%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.67(s,1H),3.58(s,2H),3.53-3.47(m,1H),2.80-2.76(m,2H),2.35-2.20(m,2H),1.83-1.69(m,2H),1.66-1.54(m,2H),1.20(s,9H).MS m/z(M+H)：318.0。
Figure 104130645-A0202-12-0162-252
2,4-二氯-5-((乙氧基-d 5 )甲基)嘧啶(INT-104)之合成
如下製備含乙-1-醇化鈉-d 5 (0.969mmol)之3.0mL THF。在0℃下向氫化鈉(60%於礦物油中，44.3mg，1.108mmol)於THF(3.0mL)中之 懸浮液中添加乙-1,1,2,2,2-d 5-1-醇-d(0.057mL，0.969mmol)。移除冷卻浴且在室溫下攪拌所得混合物40分鐘。
根據以上程序製備第一份含乙-1-醇化鈉-d 5 之THF(3.0mL；0.969mmol)且冷卻至0℃。向經冷卻之乙-1-醇化鈉-d 5 於THF中之溶液中添加INT-53(400mg，1.385mmol)於THF(3.0mL)中之溶液。2小時之後，根據以上程序製備第二份含乙-1-醇化鈉-d 5 之THF(3.0mL；0.969mmol)，冷卻至0℃且添加至反應混合物中。14小時之後，反應混合物用飽和氯化銨溶液(5.0mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取且用鹽水溶液(5mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。所得粗物質用5%至20%EtOAc-庚烷梯度溶離，在矽膠管柱上藉由急驟層析純化，得到呈無色液體狀之INT-104(99mg，34%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.76(s,1H),4.53(s,2H).MS m/z(M+H)：212.1。
實例1
Figure 104130645-A0202-12-0163-254
(R)2-氯-4-((10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(I-18)之合成
在20mL小瓶中，(R)-3-胺基-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-3)(0.095g，0.318mmol)、2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.084g，0.382mmol)及休尼格氏鹼(0.111ml，0.637mmol)添加至5mL i-PrOH中。密封小瓶且懸浮液升溫至95℃保持24小時。一旦確定完成，冷卻反應物且形成沈澱物。添 加5mL乙基醚，將小瓶簡單地音波處理，且藉由過濾分離產物，得到化合物I-18(0.112g，0.232mmol，72.8%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.18(d,J=6.7Hz,3H),1.35(t,J=7Hz,3H),3.42-3.46(m,2H),3.60(m,1H),4.39(q,J=7Hz,2H),7.08(br s,1H),7.81(d,J=9.0Hz,1H),8.06(d,J=4Hz,1H),8.10(d,J=9.0Hz,1H),8.54(d,J=9.2Hz,1H),8.93(s,1H),9.27(d,J=9.3Hz,1H),10.99(s,1H).MS m/z(M+H)：483.29。
實例2
Figure 104130645-A0202-12-0164-255
(R)-2-氯-4-((10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)胺基)嘧啶-5-甲腈(I-16)之合成
用2,4-二氯嘧啶-5-甲腈代替2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯，以與I-18相同之方式合成標題化合物，得到呈黃色固體狀之化合物I-16(13mg，11%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.17(d,J=6.5Hz,3H),3.40-3.44(m,2H),3.56-3.60(m,1H),7.08(br s,1H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.89(s,1H),8.09(s,1H),8.13(d,J=8.6Hz,1H),8.81(br s,1H),9.20(d,J=9.4Hz,1H),11.14(s,1H).MS m/z(M+H)：436.27。
實例3
Figure 104130645-A0202-12-0165-256
(R)-2-氯-4-((10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并-[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)胺基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-5-甲醯胺(I-19)之合成
在4打蘭小瓶中，將DMF(0.5mL)添加至(R)-2-氯-4-((10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)胺基)嘧啶-5-甲酸(INT-41)(10mg，0.022mmol)及HATU(9.19mg，0.024mmol)之混合物中。使用冰-甲醇冷卻浴將所得混合物冷卻至0℃。接著，將含預先混合之1-甲基哌啶-4-胺(2.51mg，0.022mmol)及DIPEA(0.012mL，0.066mmol)之0.5ml DMF(0.5mL)緩慢添加至以上混合物中，且攪拌反應物同時升溫至室溫保持30分鐘。在反應完成之後，使用乙腈/H2O(01% TFA)藉由製備型HPLC純化粗混合物，得到呈固體狀之化合物I-19(4mg，7.26μmol，33.0%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.20-9.04(m,3H),8.38-8.09(m,4H),7.40(d,1H),7.13(br s,1H),3.52-3.36(m,4H),3.05-3.01(m,2H),2.73(m,3H),2.17-1.71(m,4H),1.17(d,3H).MS m/z：514.9(M-36+)。
實例4
Figure 104130645-A0202-12-0165-257
(R)-2-氯-N-環丙基-4-((10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二 氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺(I-21)之合成
使用環丙基胺代替1-甲基哌啶-4-胺，以與I-19相同之方式合成標題化合物，得到呈固體狀之化合物I-21。MS m/z：457.9(M-36)。
實例5
Figure 104130645-A0202-12-0166-259
(R)-2-氯-4-((10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)胺基)-N-(氧雜環丁-3-基)嘧啶-5-甲醯胺(I-20)之合成
使用氧雜環丁-3-胺代替1-甲基哌啶-4-胺，以於I-19相同之方式合成標題化合物，得到以固體形式分離之化合物I-20。MS m/z：473.9(M-36)。
實例6
Figure 104130645-A0202-12-0166-260
(R)-3-((2-氯-5-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-羰基)嘧啶-4-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-24)之合成
使用(R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺代替1-甲基哌啶-4-胺，以與I-19相同之方式合成標題化合物，得到以固體方式分離之化合物I-24。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.90(br s,1H),9.24(d,1H),9.20(d,1H),9.04(d,1H),8.20(m 1H),8.19(d,1H),7.34(m,1H),7.11(br t,1H),4.07-3.30(m,5H，部分與水重疊)，2.87(br s,6H),2.49-2.15(m,2H，部分與溶劑峰合併)，1.17(d,3H)。
實例7
Figure 104130645-A0202-12-0167-261
(R)-6-氯-4-((10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)胺基)菸鹼腈(I-25)之合成
在室溫下向(R)-3-胺基至10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-3)(60mg，0.2mmol)於1,4-二噁烷(3.0mL)中之溶液中添加6-氯-4-碘基菸鹼腈(63.8mg，0.2mmol)及碳酸鉀(55.6mg，0.4mmol)。將反應混合物脫氣5分鐘，接著在室溫下添加Pd2(dba)3(9.1mg，0.01mmol)及Xantphos(19.2mg，0.03mmol)。在100℃下攪拌所得反應混合物8小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。所得殘餘物用水(7.0mL)稀釋，引起形成固體沈澱物。過濾固體且風乾，接著自二甲亞碸/水結晶，得到呈黃色固體狀之化合物I-25(40mg，43%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.19(d,J=6.6Hz,3H),3.45(br s,2H),3.59(br s,1H),7.01(br s,1H),7.64(d,J=9.2Hz,1H),7.79(d,J=8.9Hz,1H),8.03-8.08(m,2H),8.68(s,1H),8.83(s,1H),9.13(d,J=9.3Hz,1H),10.1(br s,1H).MS m/z(M+H)：435.2。
實例8
Figure 104130645-A0202-12-0168-262
(R)-6-氟-4-((10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)胺基)菸鹼腈(I-27)之合成
用6-氟-4-碘基菸鹼腈替代6-氯-4-碘基菸鹼腈，以與I-25相同之方式合成標題化合物，得到以黃色固體形式分離之化合物I-27(40mg，28%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.19(d,J=6.7Hz,3H),3.45(br s,2H),3.55(br s,1H),7.01(br s,1H),7.67(d,J=9.1Hz,1H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),8.03-8.07(m,2H),8.51(s,1H),8.61(s,1H),9.14(d,J=9.0Hz,1H),10.1(br s,1H).MS m/z(M+H)：419.3。
實例9
Figure 104130645-A0202-12-0168-263
(R)-6-氟-4-((10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)胺基)菸鹼醯胺(I-29)之合成
在0℃下用濃硫酸(0.5mL)處理(R)-6-氟-4-((10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)胺基)菸鹼腈(I-27)(30mg，0.1mmol)。在60℃下攪拌所得反應混合物1小時。在反應完成之後，反應混合物用冷水(1.0mL)淬滅，接著形成固體。過濾所得固體且風乾，得到粗產物。粗產物溶解於二甲亞碸(1.0mL) 中且升溫至80℃，接著過濾以移除未溶解之粒子。向濾液中添加水(1.0mL)。過濾所形成之固體且風乾，得到呈黃色固體狀之化合物I-29(6.0mg，17%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.19(d,J=6.7Hz,3H),3.44(br s,2H),3.58-3.59(m,1H),7.01(br s,1H),7.28(d,J=6.7Hz,1H),7.85(br s,1H),7.88(d,J=8.8Hz,1H),8.02(br s,1H),8.06(d,J=8.8Hz,1H),8.42(br s,1H),8.63(s,1H),8.85(s,1H),9.11(d,J=8.9Hz,1H),12.08(s,1H).MS m/z(M+H)：437.2。
實例10
Figure 104130645-A0202-12-0169-264
(R)-10-甲基-3-((2-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)胺基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-14)之合成
在0℃下向(R)-10-甲基-3-((2-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)胺基)-8-側氧基-10,11-二氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-12(9H)-甲酸第三丁酯(INT-42)(15.0mg，0.03mmol)於二氯甲烷(2.0mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.0mL)。在0℃下攪拌所得反應混合物20分鐘。在反應完成之後，在減壓下濃縮反應混合物且與氯仿(2×10mL)共沸。所得殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。所得粗產物藉由製備型TLC純化，得到呈黃色固體狀之化合物I-14(6.0mg，49%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.18(d,J=6.7Hz,3H),3.39(s,3H),3.45(br s,2H),3.59(br s,1H),7.02(br s,1H),7.88(d,J=8.9Hz,1H),7.93(br s,1H),8.03(d,J=4.1Hz,1H),8.45(br s,1H),8.09(d,J=8.9Hz,1H),8.70(d,J=5.9Hz,1H),9.15(d,J=9.3Hz,1H),11.19(br s, 1H).MS：m/z 455.3(M+H)。
實例11
Figure 104130645-A0202-12-0170-266
(R)-3-((5-氟-2-硝基苯基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-1)之合成
含(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S1-12)(120mg，0.4mmol)之1,4-二噁烷(5mL)用5-氟-2-硝基苯胺(70mg，0.4mmol)處理。藉由抽真空將所得溶液簡單脫氣且接著用氮氣吹掃三次。添加碳酸銫(246mg，0.7mmol)、Pd2(dba)3(17mg，0.01mmol)及Xantphos(43mg，0.07mmol)，且如上文所描述將混合物進一步脫氣。在130℃下，在微波照射下攪拌反應混合物1小時。在反應完成之後，反應混合物經矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌且在減壓下濃縮。所得殘餘物用乙醚濕磨且藉由製備型HPLC進一步純化，得到呈淡棕色固體狀之化合物I-1(16mg，10%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.18(d,J=6.7Hz,3H),3.44(br s,2H),3.58(br s,1H),7.00-7.04(m,2H),7.47(d,J=9.1Hz,1H),7.73(d,J=8.9Hz,1H),8.01-8.03(m,2H),8.24(dd,J=6.1,9.2Hz,1H),8.73(dd,J=2.6,12.1Hz,1H),9.07(d,J=9.1Hz,1H),10.26(s,1H).MS：m/z(M+H)：438.22(M+H)。
實例12
Figure 104130645-A0202-12-0171-267
(R)-4-氟-2-((10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)胺基)苯甲腈(I-2)之合成
用2-胺基-4-氟苯甲腈替代5-氟-2-硝基苯胺，以與I-1相同之方式合成標題化合物，得到化合物I-2，以黃色固體形式獲得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ：1.18(d,J=6.7Hz,3H),3.44(s,2H),3.57-3.59(m,1H),6.97(t,J=5Hz,1H),7.03(dt,J=2.5,8.4Hz,1H),7.45(d,J=9Hz,1H),7.70(d,J=9Hz,1H),7.86(dd,J=6.4,8.7Hz,1H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),8.02(d,J=4.3Hz,1H),8.35(dd,J=2.5,12Hz,1H),9.03(d,J=9Hz,1H),9.61(s,1H)。MS：m/z 418.1(M+H)。
實例13
Figure 104130645-A0202-12-0171-268
(R)-3-((2-氯嘧啶-4-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-5)之合成
用2-氯嘧啶-4-胺替代5-氟-2-硝基苯胺，以與I-1相同之方式合成標題化合物，得到化合物I-5，以淡黃色固體形式獲得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.17(d,J=6.7Hz,3H),3.44(br s,2H),3.58-3.59(m,1H),7.07(d,J=5Hz,1H),7.76(d,J=8.6Hz,1H),7.85(d,J=9Hz,1H), 8.03-8.08(m,2H),8.33(br s,1H),8.45(d,J=6Hz,1H),9.15(d,J=9.2Hz,1H),10.99(s,1H).MS：m/z 411.1(M+H)。
實例14
Figure 104130645-A0202-12-0172-271
(R)-3-((2-氟嘧啶-4-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-8)之合成
用2-氟嘧啶-4-胺替代5-氟-2-硝基苯胺，以與I-1相同之方式合成標題化合物。習知地在90℃下加熱16小時(但不藉由微波照射)，得到化合物I-8(8mg，11%產率)，以灰白色固體形式獲得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ：1.17(d,J=6.7Hz,3H),3.44(s,2H),3.58(s,1H),7.05(br s,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.86(d,J=9.0Hz,1H),8.04(d,J=4.2Hz,1H),8.07(d,J=8.8Hz,1H),8.21(br s,1H),8.46(d,J=4.7Hz,1H),9.15(d,J=9.2Hz,1H),10.98(s,1H).MS：m/z 395.32(M+H)。
實例15
Figure 104130645-A0202-12-0172-272
(R)4-((10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5] 噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(I-12)之合成
在15mL小瓶中，將1,4-二噁烷添加至(R)-3-溴基-10-甲基-9,10,11,12-四氫至8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-5)(10mg，0.028mmol)及4-胺基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(INT-8)(8.83mg，0.041mmol)中，接著添加NaOt-Bu(7.96mg，0.083mmol)及BrettPhos-G1預催化劑(4.00mg，0.552μmol)。所得非均質混合物用氬氣吹掃3分鐘且在80℃下加熱隔夜。完成後，使用乙腈/H2O(0.1% TFA)藉由製備型HPLC純化反應物，得到呈固體狀之化合物I-12(6mg，0.012mmol，43.9%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.01(s,1H),9.23(d,1H),8.86(d,1H),8.69(d,1H),8.10(m,2H),7.81(d,1H),7.10(br.s,1H),4.38(q,2H),3.60(m,1H),3.45(m,2H),2.66(s,3H),1.35(d,3H),1.18(t,3H).MS m/z：494.9(M+H)。
實例16
Figure 104130645-A0202-12-0173-273
(R)-2-氯-4-(甲基(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺(I-34)之合成
在0℃下向(R)-2-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-(甲基(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺(INT-44)(60mg，0.1mmol)於二氯甲烷(1.0mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(1.0mL，0.1mmol)及三氟甲磺酸(153.12mg，1.0mmol)。在25℃下攪拌所得反應混合物1小時。在反應完成之後，在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物用水稀釋，且過濾所形成之固 體且用水洗滌，接著在真空下乾燥。用含5%甲醇之二氯甲烷溶離藉由製備型TLC純化粗產物，得到呈橙色固體狀之化合物I-34(6.0mg，12%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.17(d,J=6.7Hz,3H),3.42(m,2H),3.57(m,1H),4.14(s,3H),7.09(t,J=5.5Hz,1H),7.76(br s,1H),7.84(d,J=9.9Hz,1H),8.05(d,J=9.2Hz,1H),8.15(d,J=3.8Hz,1H),8.26(d,J=9.2Hz,1H),8.79(s,1H),8.85(br s,1H),9.10(d,J=9.9Hz,1H).MS m/z(M+H)：468.4。
實例17
Figure 104130645-A0202-12-0174-274
(R)-2-氯-4-((10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫至8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺(I-9)之合成
在0℃下向(R)-2-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-((10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺(INT-43)(20mg，0.03mmol)於二氯甲烷(1.0mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(1mL)及三氟甲磺酸(0.03mL，0.3mmol)。在25℃下攪拌所得反應混合物1小時。在反應完成之後，反應混合物用水稀釋，且過濾所形成之固體，用二氯甲烷洗滌且乾燥。用含5% MeOH之二氯甲烷溶離藉由製備型TLC純化所得粉末，得到呈黃色固體狀之化合物I-9(11mg，68%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.18(d,J=6.7Hz,3H),3.46(m,2H),3.60(m,1H),7.06(br s,1H),7.82(d,J=8.9Hz,1H),8.01(br s,1H),8.07-8.09(m,2H),8.51(br s,1H),8.61(d,J=9.4Hz,1H),8.90(s,1H),9.26(d,J=9.5Hz,1H),12.11(br s,1H).MS：m/z 454.3(M+H)。
實例18
Figure 104130645-A0202-12-0175-275
(R)-3-((6-氟嘧啶-4-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-11)之合成
用6-氟嘧啶-4-胺替代5-氟-2-硝基苯胺，以與I-1相同之方式合成標題化合物。習知地在100℃下加熱16小時(但不藉由微波照射)得到呈棕色固體狀之化合物I-11。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ：1.17(d,J=6.7Hz,3H),3.44(s,2H),3.59-3.60(m,1H),6.99(t,J=5Hz,1H),7.68(d,J=9.2Hz,1H),7.89(d,J=9Hz,1H),8.03(s,1H),8.06(d,J=9Hz,1H),8.17(s,1H),8.59(d,J=2Hz,1H),9.10(d,J=9Hz,1H),10.93(s,1H).MS：m/z 395.1(M+H)。
實例19
Figure 104130645-A0202-12-0175-276
(R)-3-((6-氯嘧啶-4-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-7)之合成
用6-氯嘧啶-4-胺替代5-氟-2-硝基苯胺，以與I-1相同之方式合成標題化合物。習知地在100℃下加熱16小時(但不藉由微波照射)，得到呈黃色固體狀之化合物I-7。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.17(d,J= 6.7Hz,3H),3.47(br s,2H),3.58(br s,1H),7.00(br s,1H),7.76(d,J=9.0Hz,1H),7.84(d,J=9.0Hz,1H),8.04-8.08(m,2H),8.46(s,1H),8.64(s,1),9.11(d,J=9.3Hz,1H),10.88(s,1H).MS m/z(M+H)：411.3。
實例20
Figure 104130645-A0202-12-0176-278
(R)-3-((6-氟嘧啶-4-基)(甲基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-38)之合成
用6-氟-N-甲基嘧啶-4-胺替代5-氟-2-硝基苯胺，以與I-1相同之方式合成標題化合物。習知地在90℃下加熱16小時(但不藉由微波照射)，得到呈淺黃色固體狀之化合物I-38。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.18(d,J=6.7Hz,3H),3.44-3.46(m,2H),3.59-3.60(m,1H),3.68(s,3H),6.88(s,1H),7.10(t,J=5.4Hz,1H),7.80(d,J=9.0Hz,1H),7.85(d,,J=8.9Hz,1H),8.05(d,J=4.3Hz,1H),8.11(d,J=8.9Hz,1H),8.49(d,J=2.2Hz,1H),9.18(d,J=9.1Hz,1H).MS：m/z 409.3(M+H)。
實例21
Figure 104130645-A0202-12-0176-277
(R)-6-氯-4-((10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)胺基)菸鹼醯胺(I-15)之合成
在0℃下向(R)-6-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-((10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)胺基)菸鹼醯胺(INT-51)(20mg，0.04mmol)於二氯甲烷：三氟乙酸(2mL，1：1比率)中之攪拌溶液中添加三氟甲磺酸(52mg，0.34mmol)且在室溫下攪拌2小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，且在0℃下添加飽和NaHCO3水溶液(3mL)且攪拌20分鐘。過濾所形成之固體且用水洗滌，且藉由製備型HPLC純化粗化合物，得到呈黃色固體狀之化合物I-15(8mg，61%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)：δ：1.20(d,J=6.7Hz,3H),3.44-3.49(m,2H),3.58(d,J=3.1Hz,1H),7.04(,J=5.4Hz,1H),7.29(d,J=9.2Hz,1H),7.83(d,J=9Hz,1H),7.93(br s,1H),8.08(d,J=9Hz,2H),8.48(br s,1H),8.72(s,1H),9.10(d,J=9.3Hz,1H),9.27(s,1H),11.97(s,1H).MS：m/z 453.28(M+H)。
實例22
Figure 104130645-A0202-12-0177-279
(R)-4-氯-2-((10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(I-23)之合成
用2-胺基-4-氯-嘧啶-5-甲酸乙酯替代5-氟-2-硝基苯胺且用(R)-3-溴基-10-甲基-9,10,11,12-四氫至8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-5)替代(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S1-12)，以與I-1相同之方式合成標題化合物。獲得呈黃色固體狀之標題化合物I-23。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.18(d,J=6.7Hz,3H),1.32(t,J=7.0Hz,3H),3.45(br s,2H),3.60(br s,1H),4.32(q,J=7.0Hz,2H),4.29-4.34(m,2H),7.07(t,J=5.0Hz,1H),7.80(d,J=8.9Hz,1H),8.03(d,J=4.0Hz,1H),8.06(d,J=8.8Hz,1H),8.40(d,J=9.3Hz,1H),8.96(s,1H),9.19(d,J=9.3Hz,1H),11.2(br s,1H).MS m/z(M+H)：483.1。
實例23
Figure 104130645-A0202-12-0178-280
(R)-3-((2,6-二氟吡啶-4-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-6)之合成
用氬氣將(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S1-12)(50mg，0.16mmol)、2,6-二氟吡啶-4-胺(40.9mg，0.3mmol及碳酸銫(154mg，0.5mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之溶液脫氣10分鐘。添加BINAP(9.8mg，0.02mmol)及Pd2(dba)3(14.4mg，0.02mmol)，溶液再用氬氣脫氣5分鐘且接著加熱至100℃保持16小時。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由管柱層析(100-200矽膠篩網，含10%甲醇之二氯甲烷作為溶離劑)純化所得粗化合物，接著濃縮相關溶離份且藉由逆相HPLC進一步純化，得到呈黃色固體狀之化合物I-6(7mg，10%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ：1.17(d,J=6.7Hz,3H),3.43(s,2H),3.59(d,J=4Hz,1H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),7.24(d,J=9Hz,1H),7.59(s,2H),7.87 (d,J=9Hz,1H),8.03-8.06(m,2H),9.09(d,J=9Hz,1H),10.51(s,1H).MS：m/z 412.1(M+H)。
實例24
Figure 104130645-A0202-12-0179-281
(R)-3-((2-氟吡啶-4-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-3)之合成
在10mL微波小瓶中，Pd2(dba)3(21.61mg，0.024mmol)、碳酸銫(77mg，0.236mmol)、2-二環己基膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)-聯苯(DavePhos，18.58mg，0.047mmol)、4-胺基-2-氟吡啶(8.82mg，0.079mmol)及(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S1-12)(25mg，0.079mmol)溶解於0.5mL無水t-BuOH中。反應物置放在真空中，接著用氮氣回填。反應物加熱至100℃隔夜，接著冷卻，過濾且濃縮至乾燥。殘餘物再溶解於DMSO中且用95%-5% H2O(含有0.5% TFA v/v)/乙腈藉由逆相HPLC純化，得到化合物I-3(0.004g，7.8μmol，10.0%產率)。MS：m/z 393.6(M+H),391.7(M-H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.13(d,3H),3.39(m,2H),3.55(m,1H),6.94(br s,1H),7.20(d,1H),7.81(d,1H),7.99(m,4H),9.02(d,1H),10.21(s,1H)。
實例25
Figure 104130645-A0202-12-0180-282
(R)-3-((2-氯吡啶-4-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-4)之合成
用4-胺基-2-氯吡啶替代4-胺基-2-氟吡啶，以與I-3相同之方式合成標題化合物，得到化合物I-4(0.003g，5.7μmol，7.3%產率)。MS：m/z 409.7(M+H),407.8(M-H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.13(d,3H),3.38(br s,2H),3.55(m,1H),6.95(br s,1H),7.17(d,1H),7.72(d,1H),7.78(d,1H),8.01(m,2H),8.16(d,1H),9.03(d,1H)。
實例26
Figure 104130645-A0202-12-0180-283
(R)-3-((2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-32)之合成
在5mL微波小瓶中，(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S1-12)(0.04g，0.126mmol)、BINAP(7.84mg，0.013mmol)、Pd(OAc)2(8.48mg，0.013mmol)、碳酸銫(0.082g，0.252mmol)及2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺(S3-3a)(0.028g，0.138mmol)懸浮於3ml 1,4-二噁烷中。反應物置放在真空中，音波處理，接著用氮氣回填。反應物在Biotage Explorer微波中在130℃下照射1小時。冷卻反應物，過濾且濃縮至乾燥。殘餘物再溶解於DMSO中且用95%-5% H2O(含有0.5% TFA v/v)/乙腈藉由逆相HPLC純化，得到化合物I-32(0.017g，0.035mmol，28.0%產率)。MS：m/z 466.1(M+H),463.8(M-H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.18(d,3H),2.88(s,6H),3.43(m,2H),3.59(m,3H),4.67(m,2H),7.04(m,1H),7.78(br s,1H),7.88(d,1H),8.08(d,1H),9.14(d,1H),9.89(br s,1H),10.93(s,1H)。
實例27
Figure 104130645-A0202-12-0181-284
(R)-3-((6-氟-2-(氧雜環丁-3-基氧基)嘧啶-4-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-37)之合成
用6-氟-2-(氧雜環丁-3-基氧基)嘧啶-4-胺(INT-9a)替代2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺，以與I-32相同之方式合成標題化合物，得到化合物I-37(0.0033g，7.07μmol，5.6%產率)。MS：m/z 467.1(M+H),464.6(M-H)。
實例28
Figure 104130645-A0202-12-0181-285
(R)-3-((6-氟-2-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)嘧啶-4-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮 (I-39)之合成
用6-氟-2-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)嘧啶-4-胺(INT-15a)替代2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺(S3-3a)，以與I-32相同之方式合成標題化合物，得到化合物I-39(0.01g，0.02mmol，12.9%產率)。MS：m/z 495.0(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.18(d,3H),1.38(s,3H),3.55(m,3H),4.33(d,2H),4.42(s,2H),4.51(d,2H),7.03(t,1H),7.75(br s,1H),7.88(d,1H),8.07(m,2H),9.12(d,1H),10.91(s,1H)。
實例29
Figure 104130645-A0202-12-0182-287
(R)-3-((4-氟-6-(氧雜環丁-3-基氧基)嘧啶-2-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-42)之合成
用4-氟-6-(氧雜環丁-3-基氧基)嘧啶-2-胺(INT-9b)替代2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺(S3-3a)，以與I-32相同之方式合成標題化合物。此產生化合物I-42(0.02g，0.04mmol，26.7%產率)。MS：m/z 467.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.20(d,3H),3.47(m,2H),3.62(m,1H),4.64(m,2H),4.97(m,2H),5.67(m,1H),6.28(sm 1H),7.08(br s,1H),7.77(d,1H),8.07(d,1H),8.29(d,1H),9.18(d,1H),10.66(s,1H)。
實例30
Figure 104130645-A0202-12-0183-288
(R)-3-((4-氟-6-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-43)之合成
用4-氟-6-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)嘧啶-2-胺(INT-15b)替代2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺，以與I-32相同之方式合成標題化合物。此產生化合物I-43(0.01g，0.02mmol，13.8%產率)。MS：m/z 495.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.18(d,3H),1.38(s,3H),3.46(br s,2H),3.61(m,1H),4.33(d,2H),4.52(m,4H),6.25(s,1H),7.17(s,1H),7.77(d,1H),8.07(d,1H),8.40(d,1H),9.17(d,1H),10.64(s,1H)。
實例31
Figure 104130645-A0202-12-0183-290
(R)-3-((6-氟-2-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-40)之合成
用(S)-6-氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-胺(INT-23)替代2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺，以與I-32相同之方式合成標題化合物，得到呈固體狀之化合物I-40。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)： δ 10.82(s,1H),9.11(d,1H),8.06(d,2H),7.84(d,2H),7.53(br s,1H),7.01(s,1H),5.47(t,1H),3.95-3.78(m,4H),3.78-3.30(m,4H),2.27-2.01(m,2H),1.17(d,3H).MS m/z：480.8(M+H)。
實例32
Figure 104130645-A0202-12-0184-291
(R)-3-((4-氟-6-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-50)之合成
用(S)-4-氟-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-胺(INT-22)替代2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺，以與I-32相同之方式合成標題化合物，得到呈固體狀之化合物I-50。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.61(s,1H),9.15(d,1H),8.36(d,1H),8.05(d,2H),7.76(d,1H),7.05(s,1H),6.19(s,1H),4.01-3.83(m,4H),3.60-3.45(m,3H),2.48-2.01(m,2H),1.18(d,3H).MS m/z：480.8(M+H)。
實例33
Figure 104130645-A0202-12-0184-292
(R)-3-((6-氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮 (I-41)之合成
用(R)-6-氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-胺(INT-27)替代2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺，以與I-32相同之方式合成標題化合物，得到呈固體狀之化合物I-41。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.83(s,1H),9.11(d,1H),8.05(d,2H),7.84(d,2H),7.65(br s,1H),7.01(s,1H),5.48(t,1H),3.95-3.82(m,4H),3.51(m,1H),3.43(m,2H),2.30-2.06(m,2H),1.17(d,3H).MS m/z：481.0(M+H)。
實例34
Figure 104130645-A0202-12-0185-293
(R)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-44)之合成
用6-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-胺(INT-19)替代2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺，以與I-32相同之方式合成標題化合物，得到呈固體狀之化合物I-44(18mg，0.038mmol，27.2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.82(s,1H),9.10(d,1H),8.05(m,2H),7.84(m,2H),7.01(br s,1H),4.42(t,2H),3.67(m,2H),3.58(m,1H),3.42(m,2H),3.30(s,3H),1.16(d,3H).MS m/z：469.0(M+H)。
實例35
Figure 104130645-A0202-12-0186-295
(R)-3-((4-氟-6-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-46)之合成
用(R)-4-氟-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-胺(INT-26)替代2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺，以與I-32相同之方式合成標題化合物，得到呈固體狀之化合物I-46。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.61(s,1H),9.14(d,1H),8.35(d,1H),8.04(d,2H),7.75(d,1H),7.04(s,1H),6.18(s,1H),5.57(t,1H),3.98(m,1H),3.87-3.77(m,3H),3.61(m,1H),3.44(m,2H),2.31(m,1H),2.04(m,1H),1.17(d,3H).MS m/z：481.0(M+H)。
實例36
Figure 104130645-A0202-12-0186-296
(R)-3-((4-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-45)之合成
用4-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-胺(INT-18)替代2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺，以與I-32相同之方式合成標題化合物，得到呈固體狀之化合物I-45。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.62(s, 1H),9.15(d,1H),8.37(d,1H),8.07(m,2H),7.76(d,1H),7.05(br s,1H),6.20(s,1H),4.52(t,2H),3.69(t,2H),3.59(m,1H),3.44(m,2H),3.30(s,3H),1.17(d,3H).MS m/z：469.0(M+H)。
實例37
Figure 104130645-A0202-12-0187-297
(R)-3-((6-氯-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-51)之合成
用6-氯-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-胺替代2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺，以與I-32相同之方式合成標題化合物。此產生化合物I-51(0.025g，0.06mmol，10.7%產率)。MS：m/z 454.9(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.18(d,3H),3.41(s,3H),3.44(m,3H),4.49(s,2H),7.05(br s,1H),7.85(d,1H),8.08(m,2H),9.12(d,1H),10.99,(s,1H)。
實例38
Figure 104130645-A0202-12-0187-298
(10R)-3-((6-氟-2-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)嘧啶-4-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(非對映異構體之1：1混合物)(I-47)之合成
藉由抽真空將(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S1-12)(150mg，0.47mmol)及(rac)-6-氟-2-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]嘧啶-4-胺(INT-10)(128.1mg，0.56mmol)溶解於1,4-二噁烷(6.0mL)中之溶液簡單脫氣且接著用氮氣吹掃三次。在室溫下向上述溶液中添加碳酸銫(461.3mg，1.41mmol)、Pd2(dba)3(43.2mg，0.05mmol)及Xantphos(27.3mg，0.05mmol)且再將溶液脫氣5分鐘。在100℃下攪拌所得反應混合物6小時。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物，接著形成固體。所得固體用水、乙醚及丙酮洗滌，得到呈淡黃色固體狀之化合物I-47(30mg，12%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.18(d,J=6.6Hz,3H),1.43-1.57(m,2H),1.73(m,1H),1.97-2.15(m,2H),2.19(s,4H),2.5(m,1H),2.88(d,J=9.4Hz,1H),3.44-3.49(m,2H),3.55-3.59(m,1H),4.99(m,1H),6.99(s,1H),7.69(s,br,1H),7.79(d,J=7.2Hz,1H),7.86(d,J=8.9Hz,1H),8.01-8.06(m,2H),9.10(d,J=9.1Hz,1H),10.76(s,br,1H).MS m/z(M+H)：508.3。
實例39
Figure 104130645-A0202-12-0188-299
(R)-3-((6-氟-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)嘧啶-4-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-48)之合成
用6-氟-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)嘧啶-4-胺(INT-11)替代(rac)-6-氟-2-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]嘧啶-4-胺(INT-10)，以與I-47相同之方式合成標題化合物，得到呈淡黃色固體狀之化合物I-48。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.18(d,J=6.4Hz,3H),2.12(s,3H),2.29(br s,4H),2.49(br s,4H),2.68(br s,2H),3.43(br s,2H),3.58(br s,1H),4.41(s,2H),6.99(s,1H),7.58(br s,1H),7.78-7.85(m,2H),8.00-8.05(m,2H),9.12(d,J=9.1Hz,1H),10.39(br s,1H).MS m/z(M+H)：537.2。
實例40
Figure 104130645-A0202-12-0189-300
(R)-3-((6-氟-2-(((R)-1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)嘧啶-4-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-49)之合成
用(R)-6-氟-2-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)嘧啶-4-胺(INT-12)替代(rac)-6-氟-2-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]嘧啶-4-胺(INT-10)，以I-47相同之方式合成標題化合物，得到呈淺黃色固體狀之化合物I-49(8.0mg，16%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.19(d,J=6.7Hz,3H),2.27(s,3H),2.31-2.40(m,2H),2.61-2.68(m,3H),2.82-2.84(m,1H),3.44(br s,2H),3.59(br s,1H),5.33(br s,1H),6.99(br s,1H),7.49(br s,1H),7.83-7.85(m,2H),8.01(br s,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),9.13(d, J=9.3Hz,1H),10.75(br s,1H)。MS m/z(M+H)：494.5。
實例41
Figure 104130645-A0202-12-0190-301
(10R)-3-((6-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)嘧啶-4-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(非對映異構體之1：1混合物)(I-59)之合成
藉由抽真空將(R)-3-溴基-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-5)(100mg，0.3mmol)及(rac)-6-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)嘧啶-4-胺(S4-4)(67mg，0.3mmol)溶解於1,4-二噁烷(5.0mL)中之溶液簡單脫氣且接著用氮氣吹掃三次。在室溫下向上述溶液中添加碳酸銫(269.8mg，0.8mmol)、Pd2(dba)3(25.3mg，0.03mmol)及xantphos(15.9mg，0.03mmol)。將所得混合物進一步脫氣且在100℃下攪拌6小時。完成後，濃縮反應混合物且形成固體。所得固體用水、二氯甲烷洗滌且藉由製備型HPLC純化，得到呈紅色固體狀之化合物I-59(13mg，9%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.35(d,J=6.8Hz,3H),1.88-1.97(m,2H),2.19-2.30(m,2H),2.94(s,3H),3.07-3.15(m,2H),3.51-3.60(m,3H),3.70-3.79(m,1H),3.88-3.91(m,1H),5.57(br s,1H),7.54(d,J=9.2Hz,1H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),8.00(d,J=8.8Hz,1H),8.18(s,1H),9.08(d,J=9.2Hz,1H).MS m/z(M+H)：524.6。
實例42
Figure 104130645-A0202-12-0191-302
(R)-3-((6-氯-2-(((R)-1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)嘧啶-4-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-60)之合成
用(R)-6-氯-2-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)嘧啶-4-胺(INT-28)替代(rac)-6-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)嘧啶-4-胺，以與I-59相同之方式合成標題化合物，得到呈淡黃色固體狀之I-60(10.0mg，7%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.19(d,J=6.5Hz,3H),2.27(s,3H),2.32-2.36(m,2H),2.66-2.68(m,3H),2.83-2.87(m,1H),3.45(br s,2H),3.60(br s,1H),5.34(br s,1H),6.98(br s,1H),7.72-7.74(m,1H),7.81(d,J=8.8Hz,1H),7.91-7.97(m,2H),8.06(d,J=8.9Hz,1H),9.14(d,J=9.3Hz,1H),10.7(br s,1H)。MS m/z(M+H)：510.4。
實例43
Figure 104130645-A0202-12-0191-303
(R)-3-((6-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-67)之合成
用2-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-胺(S5-4)替代(rac)-6-氯-2-((1- 甲基哌啶-3-基)氧基)嘧啶-4-胺，以與I-59相同之方式合成標題化合物，得到呈黃色固體狀之化合物I-67(25mg，18%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.19(d,J=6.6Hz,3H),3.34(s,3H),3.45(br s,2H),3.60(br s,1H),3.68(t,J=4.4Hz,2H),4.44(t,J=4.4Hz,2H),6.98(br s,1H),7.79-7.82(m,2H),7.97-7.98(m,2H),8.06(d,J=8.8Hz,1H),9.14(d,J=9.3Hz,1H),10.73(br s,1H).MS m/z(M+H)：485.4。
實例44
Figure 104130645-A0202-12-0192-304
(R)-3-((6-氯-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)嘧啶-4-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-66)之合成
用6-氯-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)嘧啶-4-胺(INT-29)替代6-氯-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)嘧啶-4-胺，以與I-59相同之方式合成標題化合物，得到呈淺黃色固體狀之化合物I-66(10mg，4.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.19(d,J=6.7Hz,3H),1.88(s,1H),2.13(s,3H),2.30(br s,4H),2.50(br s,4H),2.67-2.70(t,J=5.7Hz,2H),3.45(br s,2H),3.60(br s,1H),4.41-4.43(t,J=5.6Hz,2H),7.80-7.91(br m,3H),7.98(d,J=3.7Hz,1H),8.06(d,J=8.9Hz,1H),9.13(d,J=9.3Hz,1H),10.72(br s,1H).MS m/z(M+H)：553.1。
實例45
Figure 104130645-A0202-12-0193-305
(R)-3-((4-氯-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)嘧啶-2-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-61)之合成
用6-氯-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)嘧啶-4-胺(INT-46)替代(rac)-6-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)嘧啶-4-胺，以與I-59相同之方式合成標題化合物，得到呈淺黃色固體狀之化合物I-61(14mg，14.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.19(d,J=6.6Hz,3H),2.11(s,3H),2.27(br s,4H),2.49(br s,4H),2.67-2.70(t,J=5.6Hz,2H),3.45(br s,2H),3.60(br s,1H),4.49-4.52(t,J=5.6Hz,2H),6.54(s,1H),7.01(br s,1H),7.76(d,J=8.8Hz,1H),7.97(d,J=3.2Hz,1H),8.04(d,J=8.9Hz,1H),8.39(d,J=9.2Hz,1H),9.15(d,J=9.3Hz,1H),10.39(br s,1H).MS m/z(M+H)：553.2。
實例46
Figure 104130645-A0202-12-0193-306
(R)-3-((4-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-69)之合成
用4-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-胺(INT-45)替代(rac)-6-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)嘧啶-4-胺，以與I-59相同之方式合成標題化合物，得到呈黃色固體狀之化合物I-69(8.0mg，12%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.19(d,J=6.7Hz,3H),3.30(s,3H),3.45(s,2H),3.59-3.60(br m,1H),3.70(t,J=4.5Hz,2H),4.52(t,J=4.3Hz,2H),6.57(s,1H),7.00(br s,1H),7.76(d,J=8.9Hz,1H),7.96(br s,1H),8.03(d,J=8.9Hz,1H),8.40(d,J=9.3Hz,1H),9.15(d,J=9.4Hz,1H),10.41(br s,1H).MS m/z(M+H)：485.1。
實例47
Figure 104130645-A0202-12-0194-307
(R)-4-氯-6-((10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-甲酸甲酯(I-70)之合成
用4-胺基-6-氯嘧啶-2-甲酸甲酯(S6-5)替代(rac)-6-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)嘧啶-4-胺，以與I-59相同之方式合成標題化合物，得到呈淡黃色固體狀之化合物I-70(10.0mg，11%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.19(d,J=6.7Hz,3H),3.45(br s,2H),3.60(br s,1H),3.92(s,3H),6.98(br s,1H),7.80(br s,1H),7.87(d,J=8.9Hz,1H),7.98(br s,1H),8.08(d,J=8.9Hz,1H),8.67(br s,1H),9.14(d,J=9.2Hz,1H),11.23(br s,1H).MS m/z(M+H)：469.0。
實例48
Figure 104130645-A0202-12-0195-308
(R)-3-((6-氟-2-(哌啶-1-基甲基)嘧啶-4-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-74)之合成
用6-氟-2-(哌啶-1-基甲基)嘧啶-4-胺(S7-8)替代(rac)-6-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)嘧啶-4-胺，以與I-59相同之方式合成標題化合物，得到呈黃色固體狀之化合物I-74(44mg，29%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.18(d,J=6.8Hz,3H),1.38(m,2H),1.51(m,4H),2.45-2.48(m,4H),3.44(m,2H),3.52(s,2H),3.59(m,1H),6.96(m,1H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.87(d,J=8.8Hz,1H),7.96(m,1H),8.03-8.05(m,2H),9.08(d,J=9.2Hz,1H),10.89(br s,1H).MS m/z(M+H)：492.4。
實例49
Figure 104130645-A0202-12-0195-309
(R)-3-((6-氟-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-4-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮 (I-73)之合成
用6-氟-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-4-胺(INT-30)替代(rac)-6-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)嘧啶-4-胺，以與I-59相同之方式合成標題化合物，得到呈黃色固體狀之化合物I-73(40mg，39%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.18(d,J=6.8Hz,3H),2.14(s,3H),2.32-2.40(m,4H),2.52-2.58(m,4H),3.44(m,2H),3.55(s,2H),3.59-3.65(m,1H),6.96(m,1H),7.72(d,J=9.2Hz,1H),7.87(d,J=8.8Hz,1H),7.97(m,1H),8.03-8.05(m,2H),9.09(d,J=9.6Hz,1H),10.89(br s,1H).MS m/z(M+H)：507.5。
實例50
Figure 104130645-A0202-12-0196-310
(R)-3-((4-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-10)之合成
在10mL圓底燒瓶中，裝入含(R)-3-溴基-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-31)(0.03g，0.083mmol)、4-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.019g，0.083mmol，參見關於合成之章節「中間物之合成」)及K2CO3(0.034g，0.248mmol)之1,4-二噁烷(5mL)，得到黃色懸浮液。添加Pd2(dba)3(7.58mg，8.28μmol)及2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-[1,1'-聯苯]-2-胺(DavePhos，6.52mg，0.017mmol)且在氮氣下將反應物加熱至回流保 持4小時。接著冷卻反應物，經短矽膠塞過濾且濃縮。所得殘餘物再溶解於1mL DMSO中且用95%-5% H2O(含有0.5% TFA v/v)/乙腈藉由逆相HPLC純化，得到化合物I-10(0.0027g，5.29μmol，6.39%產率)。MS：m/z 510.1(M+H),507.7(M-H)。
實例51
Figure 104130645-A0202-12-0197-311
(R)-3-((4-氯嘧啶-2-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-13)之合成
用4-氯嘧啶-2-胺替代4-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺，以與I-10相同之方式合成標題化合物，得到化合物I-13(0.0018g，4.38μmol，5.29%產率)。MS：m/z 410.2(M+H)。
實例52
Figure 104130645-A0202-12-0197-313
(R)-3-((2-(二甲基胺基)乙基)(6-氟嘧啶-4-基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-33)之合成
在10mL微波小瓶中，Pd2(dba)3(7.20mg，7.87μmol)、碳酸銫(0.051g，0.157mmol)、二環己基(2',6'-二異丙氧基-[1,1'-聯苯]-2-基) 膦(SPhos，7.34mg，0.016mmol)、N1-(6-氟嘧啶-4-基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(INT-32)(0.017g，0.094mmol)及(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S1-12)(0.025g，0.079mmol)溶解於5mL無水1,4-二噁烷中。反應物置放在真空中，音波處理且用氮氣回填。反應物在Biotage Explorer微波中在130℃下照射3小時。冷卻反應物，過濾且濃縮至乾燥。殘餘物再溶解於DMSO中且用95%-5% H2O(含有0.5% TFA v/v)/乙腈藉由逆相HPLC純化，得到化合物I-33(0.0066g，0.014mmol，18.02%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.18(d,3H),2.99(s,6H),3.48(m,6H),3.60(m,2H),4.61(m,2H),7.17(t,1H),7.85(d,1H),7.96(d,1H),7.18(m,2H),8.61(s,1H),9.24(d,1H),9.58(br s,1H)。
實例53
Figure 104130645-A0202-12-0198-314
(R)-3-((6-氟嘧啶-4-基)(2-甲氧基乙基)胺基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-36)之合成
用6-氟-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-胺(INT-33)替代N1-(6-氟嘧啶-4-基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺，以與I-33相同之方式合成標題化合物，得到化合物I-36(0.0019g，4.20μmol，3.34%產率)。MS：m/z 453.0(M+H),450.8(M-H)。
實例54
Figure 104130645-A0202-12-0199-315
(R)-3-((2-氟嘧啶-4-基)氧基10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-52)之合成
在20mL小瓶中，(R)-3-羥基-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-6)(0.072g，0.241mmol)懸浮於3mL無水DMF中。添加氫化鈉(60重量%於分散油中，9.62mg，0.241mmol)且反應物升溫至90℃。起始物質隨著氣體釋放而緩慢變成溶液且顏色變成深琥珀色。在加熱10分鐘之後，反應物冷卻至0℃且逐滴添加2,4-二氟嘧啶(0.028g，0.241mmol)。在室溫下攪拌反應物或升溫至50℃。完成後，用飽和NH4Cl(水溶液)淬滅反應物且倒入水中。反應物用二氯甲烷萃取三次且合併有機萃取物，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。所得殘餘物再溶解於DMSO中且用95%-5% H2O(含有0.5% TFA v/v)/乙腈藉由逆相HPLC純化，得到化合物I-52(0.036g，0.091mmol，37.9%產率)。MS：m/z 395.9(M+H),393.7(M-H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.17(d,3H),3.43(m,2H),3.59(m,1H),5.72(s,1H),7.14(t,1H)7.39(m,1H),7.64(d,1H),7.84(d,1H),8.15(m,2H),8.77(m,1H),9.36(d,1H)。
實例55
Figure 104130645-A0202-12-0200-316
(R)-3-((6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-58)之合成
用4,6-二氯-2-甲基嘧啶替代2,4-二氟嘧啶，以與I-52相同之方式合成標題化合物，得到化合物I-58(0.005g，0.01mmol，16.9%產率)。MS：m/z 425.9(M+H),423.6(M-H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.42(d,3H),3.59(m,1H),3.75(d,1H),3.84(m,1H),5.36(br s,1H),7.07(br s,1H),7.13(s,1H),7.26(s,1H),7.36(d,1H),7.92(d,2H),7.99(d,1H)9.00(d,1H)。
實例56
Figure 104130645-A0202-12-0200-318
(R)-3-((6-氯-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-57)之合成
用4,6-二氯-2-(甲氧基甲基)嘧啶替代2,4-二氟嘧啶，以與I-52相同之方式合成標題化合物，得到化合物I-57(0.025g，0.055mmol，11%產率)。MS：m/z 455.8(M+H),453.6(M-H).1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.18(d,3H),3.27(s,3H),3.61(m,3H),4.42(s,2H),7.15 (br s,1H),7.55(s,1H),7.60(d,1H),7.83(d,1H),8.16(m,2H),9.35(d,1H)。
實例57
Figure 104130645-A0202-12-0201-319
(R)-3-((6-氯吡嗪-2-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-55)之合成
用2,6-二氯吡嗪替代2,4-二氟嘧啶，以與I-52相同之方式合成標題化合物，得到呈黃色固體狀之化合物I-55(2.4mg，4.51μmol，9.01%產率)。LCMS m/z：411.8[M+H]。
實例58
Figure 104130645-A0202-12-0201-320
(R)-3-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-56)之合成
用4,6-二氯嘧啶替代2,4-二氟嘧啶，以與I-52相同之方式合成標題化合物，得到化合物I-56。MS m/z：411.8[M+H]。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.02(d,1H),8.65(s,1H),8.04-7.92(m,2H),7.39(d,1H),7.30(s,1H),3.86(m,1H),3.80-3.72(m,1H),3.60(m,1H),1.44(d,3H)。
實例59
Figure 104130645-A0202-12-0202-322
(R)-3-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-53)之合成
用2,4-二氯嘧啶替代2,4-二氟嘧啶，以與I-52相同之方式合成標題化合物，得到呈黃色固體狀之化合物I-53(30mg，20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.20(d,J=6.6Hz,3H),3.46(br s,2H),3.60(br s,1H),7.10(br s,1H),7.42(d,J=5.6Hz,1H),7.61(d,J=9.0Hz,1H),7.84(d,J=8.9Hz,1H),8.04(br s,1H),8.17(d,J=8.8Hz,1H),8.74(d,J=5.6Hz,1H),9.37(d,J=9.0Hz,1H).MS m/z(M+H)：412.3。
實例60
Figure 104130645-A0202-12-0202-323
(R)-3-((6-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-65)之合成
用4,6-二氟-2-甲基嘧啶替代2,4-二氟嘧啶，以與I-52相同之方式合成標題化合物，得到呈固體狀之化合物I-65。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：d 9.33(d,1H),8.15(m,2H),7.82(m,1H),7.56(d,1H),7.13(br s,1H),7.03(s,1H),3.58-3.43(m,3H),2.40(s,3H),1.17(d,3H).MS m/z：409.9(M+H)。
實例61
Figure 104130645-A0202-12-0203-324
(R)-4-氯-6-((10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氧基)嘧啶-2-甲酸甲酯(I-71)之合成
用4,6-二氯嘧啶-2-甲酸甲酯替代2,4-二氟嘧啶，以與I-52相同之方式合成標題化合物，得到呈黃色固體狀之化合物I-71(16mg，11.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.20(d,J=6.6Hz,3H),3.46(br s,2H),3.61(br s,1H),3.82(s,3H),7.10(br s,1H),7.61(d,J=9.1Hz,1H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.86(s,1H),8.05(br s,1H),8.17(d,J=8.9Hz,1H),9.37(d,J=9.1Hz,1H).MS m/z(M+H)：470.1。
實例62
Figure 104130645-A0202-12-0203-325
(R)-3-((6-氯-2-(羥基甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-68)之合成
在0℃下向(R)-4-氯-6-((10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氧基)嘧啶-2-甲酸甲酯(I-71)(30mg，0.06mmol於四氫呋喃(3.0mL)中之溶液中添加氫化二異丁基鋁(1M)(72.6mg，0.50mL，0.5mmol)。在室溫下攪拌所得反 應混合物2小時。完成後，反應混合物用飽和氯化銨溶液(5mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。有機層相繼用水(2×10mL)及鹽水(1×10mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化粗產物，得到呈黃色固體狀之化合物I-68(6.0mg，18%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.19(d,J=6.6Hz,3H),3.46(br s,2H),3.60(br s,1H),4.43(d,J=6.6Hz,2H),5.34(t,J=6.2Hz,1H),7.09(br s,1H),7.44(s,1H),7.57(d,J=9.0Hz,1H),7.82(d,J=8.9Hz,1H),8.04(br s,1H),8.15(d,J=8.8Hz,1H),9.35(d,J=9.1Hz,1H).MS m/z(M+H)：442.4。
實例63
Figure 104130645-A0202-12-0204-326
(R)-3-((4-氯-6-(吡咯啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-62)之合成
用2,4-二氯-6-(吡咯啶-1-基)-1,3,5-三嗪(INT-34)替代2,4-二氟嘧啶，以與I-52相同之方式合成標題化合物，得到化合物I-62。MS：m/z：481.9[M+1]。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.98(d,1H),7.99-7.88(m,2H),7.32(d,1H),6.12(s,1H),5.28(t,1H),3.87-3.79(m,1H),3.76-3.69(m,1H),3.63(t,2H),3.60-3.52(m,1H),3.44(t,2H),2.02-1.89(m,4H),1.40(d,3H)。
實例64
Figure 104130645-A0202-12-0205-327
(R)-3-((4-氯-6-N-嗎啉基-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-63)之合成
用4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)嗎啉(INT-35)替代2,4-二氟嘧啶，以與I-52相同之方式合成標題化合物，得到化合物I-63。MS：m/z 497.9[M+H]。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.33(d,1H),8.20-8.13(m,2H),7.87(d,1H),7.62(d,1H),7.15(s,1H),3.80-3.70(m,3H),3.68-3.62(t,2H),3.59-3.53(m,4H),3.45(m,2H),1.19 9d,3H)。
實例65
Figure 104130645-A0202-12-0205-328
(R)-3-((4-氯-6-(哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-64)之合成
用2,4-二氯-6-(哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪(INT-36)替代2,4-二氟嘧啶，以與I-52相同之方式合成標題化合物，得到化合物I-64。MS：m/z：495.8[M+H]。
實例66
Figure 104130645-A0202-12-0206-329
(R)-3-((4-氯-6-(二甲基胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-75)之合成
用4,6-二氯-N,N-二甲基-1,3,5-三嗪-2-胺(INT-37)替代2,4-二氟嘧啶，以與I-52相同之方式合成標題化合物，得到化合物I-75。MS：m/z 455.8[M+H]。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.33(d,1H),8.21-8.14(m,2H),7.88 9d,1H),7.63(d,1H),7.15(s,1H),3.65-3.57(m,1H),3.50-3.44(m,2H),3.12(s,3H),2.96(s,3H),1.19(d,3H)。
實例67
Figure 104130645-A0202-12-0206-331
(R)-3-((4-氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-76)之合成
用2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(INT-38)替代2,4-二氟嘧啶，以與I-52相同之方式合成標題化合物，得到化合物I-76。MS：m/z 442.7[M+H]。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.38(d,1H),8.24-8.14(m,2H),7.92-7.87(m,1H),7.71-7.66(m,1H),7.17(s,1H),3.96(s,3H),3.66-3.56(m,1H),3.50-3.40(m,2H),1.19(d,3H)。
實例68
Figure 104130645-A0202-12-0207-333
(R)-3-((4-氯-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-77)之合成
用2,4-二氯-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-1,3,5-三嗪(INT-39)替代2,4-二氟嘧啶，以與I-52相同之方式合成標題化合物，得到化合物I-77。MS：m/z 517.8[M+H]。
實例69
Figure 104130645-A0202-12-0207-335
(R)-3-((4-氯-6-(3,3-二氟哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-78)之合成
用2,4-二氯-6-(3,3-二氟哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪(INT-40)替代2,4-二氟嘧啶，以與I-52相同之方式合成標題化合物，得到化合物I-78。MS：m/z 531.8[M+H]。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.34(dd,1H),8.20(dd,1H),8.16(d,1H),7.88(dd,1H),7.66(dd,1H),7.16(s,1H),4.15(t, 1H),3.97(t,2H),3.84(t,3H),3.65(m,2H),2.12(m,2H),1.78-1.60(m,2H),1.19(d,3H)。
實例70
Figure 104130645-A0202-12-0208-336
(R)-3-((6-氯噠嗪-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮之合成
在微波小瓶中，將NaH(26.7mg，0.668mmol)添加至含INT-6(50mg，0.167mmol)之DMF(4mL)中且習知地在55℃下加熱一小時。接著反應混合物冷卻至0℃且添加含3,5-二氯噠嗪(49.8mg，0.334mmol)之0.5ml DMF。所得混合物在100℃下照射1小時45分鐘。在反應完成之後，使用CH3CN/H2O(0.1%甲酸)作為溶離劑藉由製備型HPLC直接純化粗混合物，得到呈固體狀之I-79(15mg，0.036mmol，21.80%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.43(s,1H),9.34(d,1H),8.14-8.07(m,3H),7.74(d,1H),7.56(d,1H),7.10(br t,1H),3.44-3.30(m,3H，與DMSO-H2O峰合併)，1.16(d,3H)。MS m/z=411.8(M+1+)。
實例71
Figure 104130645-A0202-12-0208-339
(R)-3-((6-氟嘧啶-4-基)硫基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-54)之合成
在室溫下向氫化鈉(22.83mg，0.9mmol)於二甲基甲醯胺(1.0mL) 中之懸浮液中添加(R)-3-巰基-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-7)(100mg，0.3mmol)及4,6-二氟嘧啶(73.6mg，0.6mmol)。在90℃下攪拌所得反應混合物2小時。反應完成後，反應混合物用水淬滅且用含5%甲醇之二氯甲烷(3×5mL)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之化合物I-54(15mg，10%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.19(d,J=6.7Hz,3H),3.46(br s,2H),3.61(br s,1H),7.11(br s,1H),7.48(s,1H),7.92-7.96(m,2H),8.05(br s,1H),8.20(d,J=8.9Hz,1H),8.78(br s,1H),9.25(d,J=9.0Hz,1H).MS：m/z 412.3(M+H)。
實例72
Figure 104130645-A0202-12-0209-340
(R)-3-((2-氯嘧啶-4-基)硫基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-72)之合成
用2,4-二氯嘧啶替代4,6-二氟嘧啶，以與I-54相同之方式合成標題化合物，得到呈黃色固體狀之化合物I-72(25mg，18%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.19(d,J=6.6Hz,3H),3.45(br m,2H),3.60(br m,1H),7.12(br s,1H),7.57(d,J=5.4Hz,1H),77.95-7.97(m,2H),8.07(br s,1H),8.21(d,J=8.9Hz,1H),8.53(d,J=5.4Hz,1H),9.26(d,J=8.9Hz,1H).MS m/z(M+H)：428.3。
實例73
Figure 104130645-A0202-12-0210-341
(S)-3-((6-氟嘧啶-4-基)胺基)-10-(羥基甲基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-17)之合成
向(S)-3-氯-10-(羥基甲基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-1)(50mg，0.15mol)、6-氟嘧啶-4-胺(33.9mg，0.3mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(146.42mg，0.45mmol)，且用氬氣將溶液脫氣10分鐘。相繼向上述溶液中添加Xantphos(8.6mg，0.015mmol)及Pd2(dba)3(14mg，0.015mmol)且溶液再用氬氣脫氣5分鐘，且在100℃下攪拌16小時。完成後，向反應混合物中添加冰水(5mL)及二氯甲烷(10mL)且攪拌30分鐘。形成固體且藉由過濾來收集，且相繼用水(5mL)及甲醇(5mL)洗滌，得到呈棕色固體狀之化合物I-17(40mg，63%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 3.43-3.59(m,5H),4.95(t,J=5Hz,1H),6.96(t,J=4.8Hz,1H),7.68(d,J=9Hz,1H),7.84(s,1H),7.89(d,J=9Hz,1H),8.05(d,J=9Hz,1H),8.17(s,1H),8.58(s,1H),9.09(d,J=9Hz,1H),10.92(s,1H).MS m/z(M+H)：411.2。
實例74
Figure 104130645-A0202-12-0210-342
(S)-3-((6-氯嘧啶-4-基)胺基)-10-(羥基甲基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-22)之合成
用6-氯嘧啶-4-胺替代6-氟嘧啶-4-胺，以與I-17相同之方式合成標題化合物，得到呈黃色固體狀之化合物I-22(20mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)：δ：3.43-3.59(m,5H),4.95(t,J=5Hz,1H),6.96(t,J=4.8Hz,1H),7.75(d,J=9Hz,1H),7.82(s,1H),7.85(s,1H),8.06(d,J=9Hz,1H),8.46(br s,1H),8.63(s,1H),9.10(d,J=9.3Hz,1H),10.86(s,1H).MS m/z(M+H)：427.37。
實例75
Figure 104130645-A0202-12-0211-343
(S)-2-氯-4-((10-(羥基甲基)-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺(I-30)之合成
在0℃下向(S)-2-氯-4-((10-(羥基甲基)-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)胺基)-N-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-5-甲醯胺(INT-52)(22mg，0.04mmol)於二氯甲烷(2.0mL)中之溶液中相繼添加三氟乙酸(0.5mL，0.04mmol)及三氟甲磺酸(55.9mg，0.4mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物1小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物且與二氯甲烷(2×10mL)共蒸餾。所得粗物質用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)稀釋且攪拌10分鐘，接著形成沈澱物。過濾沈澱物且相繼用水及含2%甲醇之二氯甲烷洗滌且乾燥，得到呈棕色固體狀之化合物I-30(11mg，52%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：3.42-3.50(m,3H),3.55-3.58(m,2H),4.95(br s,1H),7.04(br s,1H), 7.82(d,J=8.9Hz,1H),7.85(br s,1H),8.07-8.09(m,2H),8.52(s,1H),8.61(d,J=9.3Hz,1H),8.90(s,1H),9.25(d,J=9.5Hz,1H),12.12(s,1H).MS m/z(M+H)：470.2。
實例76
Figure 104130645-A0202-12-0212-346
(R)-10-(胺基甲基)-3-((6-氟嘧啶-4-基)胺基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S8-6，I-26)之合成
在室溫下向(S)-((3-((6-氟嘧啶-4-基)胺基)-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-10-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(S8-5)(16.0mg，0.03mmol)於二氯甲烷(2.0mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(1.1mL)。在室溫下攪拌所得反應混合物1小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。粗物質用乙醚濕磨，得到呈黃色固體狀之化合物I-26之三氟乙酸鹽(14mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 2.81-2.88(m,1H),2.97-3.02(m,1H),3.78-3.80(m,1H),3.80-3.88(m,2H),7.05(br s,1H),7.72(d,J=9.3Hz,1H),7.83(br s,2H),7.93(d,J=8.9Hz,1H),8.07-8.10(m,2H),8.17(s,1H),8.59(s,1H),9.07(d,J=9.1Hz,1H),10.94(br s,1H).MS m/z(M+H)：410.3。
實例77
Figure 104130645-A0202-12-0212-347
(R)-10-(胺基甲基)-3-((6-氯嘧啶-4-基)胺基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4] 二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-28)之合成
用6-氯嘧啶-4-胺替代6-氟嘧啶-4-胺且用(R)-10-(胺基甲基)-3-氯-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-47)替代(S)-3-氯-10-(羥基甲基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-1)，以與I-17相同之方式合成標題化合物，得到呈橙色固體狀之化合物I-28。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 2.79-2.80(m,1H),2.98-3.01(m,2H),3.07-3.10(m,1H),3.69-3.79(m,2H),3.82-3.88(m,1H),7.78-7.88(m,3H),8.08-8.10(m,2H),8.45(br s,1H),8.64(s,1H),9.08(d,J=9.1Hz,1H),10.89(br s,1H).MS m/z(M+H)：426.3。
實例78
Figure 104130645-A0202-12-0213-348
(S)-10-((二甲基胺基)甲基)-3-((6-氟嘧啶-4-基)胺基)-9,10,11,12-四氫-8H至[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-31)之合成
用(S)-3-氯-10-((二甲基胺基)甲基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-48)替代(S)-3-氯-10-(羥基甲基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-1)，以與I-17相同之方式合成標題化合物，得到呈黃色固體狀之化合物I-31(6.0mg，40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 2.25(s,3H),2.52-2.54(m,2H),3.22-3.25(m,1H),3.32-3.35(m,1H),3.55-3.60(m,1H),7.14(t,J=5.6Hz,1H),7.70(d,J=9.2Hz,1H),7.89(d,J=8.8Hz,1H),8.19(d,J=8.8Hz,1H),8.23(br s,1H),9.24(d,J= 9.2Hz,1H).MS m/z(M+H)：347.1。
實例79
Figure 104130645-A0202-12-0214-352
(R)-3-((6-氟嘧啶-4-基)胺基)-10-((甲基胺基)甲基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-35)之合成
用(R)-3-氯-10-((甲基胺基)甲基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-50)替代(S)-3-氯-10-(羥基甲基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-1)，以與I-17相同之方式合成標題化合物，得到呈淡棕色固體狀之化合物I-35(17mg，14%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 2.26(s,3H),2.31-2.33(m,1H),2.40-2.50(m,1H),3.22-3.25(m,1H),3.55(m,2H),7.05(m,1H),7.69(d,J=9.0Hz,1H),7.90(d,J=8.8Hz,1H),8.06(d,J=8.9Hz,1H),8.17(d,J=9.5Hz,2H),8.58(s,1H),9.14(d,J=9.1Hz,1H),10.9(br s,1H).MS m/z(M+H)：424.2。
實例80
Figure 104130645-A0202-12-0214-353
(R)-3-((5-((第三丁基(甲基)胺基)甲基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基 -9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-80)之合成
在0℃下向INT-6(75mg，0.2mmol)於無水DMF(5mL)中之經攪拌懸浮液中添加t-BuOK(28.1mg，0.25mmol)，得到棕色溶液。在此溫度下再攪拌所得溶液0.5小時。向上述溶液中逐滴添加含INT-90(93.2mg，0.4mmol)之DMF(2mL)且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯(20mL)與水(30mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之所需產物I-80(24mg，18%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.34(d,J=9.2Hz,1H),8.70(s,1H),8.15(d,J=8.8Hz,1H),8.03(br,1H),7.82(d,J=9.2Hz,1H),7.56(d,J=8.8Hz,1H),7.10-7.11(m,1H),3.66(s,2H),3.61(br,1H),3.46(br,2H),2.17(s,3H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),1.10(s,9H).MS m/z(M+H)：511.3。
實例81
Figure 104130645-A0202-12-0215-354
(R)-3-((2-氯-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-81)之合成
在100mL圓底燒瓶(用氮氣之惰性氣氛沖洗及保持)中，INT-6(115.9mg，0.39mmol)溶解於DMF(10mL)中。在0℃下經由注射器向 溶液中緩慢添加t-BuOK(1M於THF中)(0.64mL，0.64mmol)且反應物變成澄清棕色。在0℃下攪拌所得溶液20分鐘。在此20分鐘之後，在0℃下，在攪拌下逐滴添加含INT-64(137mg，0.58mmol)之DMF(2mL)。所得溶液升溫至室溫且攪拌隔夜。LCMS證實形成所需產物。反應物濃縮至乾燥且殘餘物用EtOAc(300mL)稀釋，且相繼用2×300ml水及1×300ml飽和鹽水溶液洗滌。接著有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。接著藉由管柱層析(DCM：MeOH=30：1)純化粗物質。所需溶離份在真空中濃縮至乾燥且藉由製備型HPLC進一步純化，得到呈黃色固體狀之(I-81)(536.7mg，28.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.37(d,J=9.2Hz,1H),8.72(s,1H),8.20(d,J=9.2Hz,1H),8.15(d,J=4.4Hz,1H),7.87(d,J=9.2Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.19-7.16(m,1H),4.71(s,2H),3.73-3.71(m,2H),3.63-3.61(m,1H),3.55-3.54(m,2H),3.51-3.44(m,2H),3.28(s,3H),1.20(d,J=6.8Hz,3H).MS m/z(M+H)：500.0。
實例82
Figure 104130645-A0202-12-0216-355
(R)-3-((2-氯-5-(乙氧基甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-82)之合成
在0℃下向INT-6(270mg，0.9mmol)於DMA(或DMF)(3.0mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(202.4mg，1.8mmol)且攪拌10分鐘。在0℃下向所得混合物中添加INT-60(280.1mg，1.4mmol)。在25℃下攪拌 所得反應混合物30分鐘。完成後，反應混合物用水(20.0mL)稀釋，接著形成固體。過濾固體且在真空下乾燥，得到250mg。藉由逆相製備型HPLC(10-95% MeCN/水，0.1%TFA)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之I-82(80mg，19%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.35(d,J=9.2Hz,1H),8.70(br,1H),8.17(d,J=9.2Hz,1H),8.11(d,J=4.0Hz,1H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.14(t,J=4.8Hz,1H),4.64(s,2H),3.60-3.64(m,2H),3.58(br,1H),1.17-1.20(m,6H).MS m/z(M+H)：470.5。
實例83
Figure 104130645-A0202-12-0217-356
((10R)-3-((5-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)甲基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-83)之合成
在0℃下向INT-6(130mg，0.43mmol)於無水DMF(15mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加t-BuOK(1M於THF中，0.87mL，0.87mmol)，得到棕色溶液。在此溫度下攪拌所得溶液0.5小時。向上述溶液中逐滴添加含I-75(110mg，0.45mmol)之DMF(3mL)且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯(50mL)與水(20mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備 型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之所需產物I-83(57.7mg，26.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.36(d,J=9.2Hz,1H),8.64(s,1H),8.20-8.14(m,2H),7.85(d,J=9.2Hz,1H),7.60(d,J=9.2Hz,1H),7.18-7.16(m,1H),3.77(s,2H),3.63-3.43(m,3H),2.98(d,J=8.4Hz,2H),2.46(d,J=8.0Hz,2H),1.40-1.38(m,2H),1.20(d,J=6.8Hz,3H),0.68-0.65(m,1H),0.36-0.29(m,1H)。
實例84
Figure 104130645-A0202-12-0218-358
((R)-3-((2-氯-5-((((S)四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-84)之合成
在0℃下向INT-6(207mg，0.690mmol)於DMF(15mL)中之攪拌溶液中添加t-BuOK(155.19mg，1.38mmol)且攪拌反應物10分鐘。接著在0℃下添加INT-66(189.47mg，0.76mmol)於DMF(5mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應物隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯(50mL)與水(20mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之所需產物I-84(63.3mg，18%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.34(d,J= 8.0Hz,1H),8.71(s,1H),8.19-8.12(m,2H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.16-7.14(m,1H),4.70-4.63(m,2H),4.36-4.32(m,1H),3.80-3.77(m,2H),3.75-3.67(m,2H),3.61-3.60(m,1H),3.47-3.46(m,2H),2.02-1.97(m,2H),1.22-1.17(m,3H).MS m/z(M+H)：511.9。
實例85
Figure 104130645-A0202-12-0219-359
(R)-3-((5-((3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)甲基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-85)之合成
在0℃下向經攪拌之INT-6(100mg，0.33mmol)於無水DMF(10mL)中之懸浮液中添加t-BuOK(1M於THF中，0.67mL，0.67mmol)，得到棕色溶液。在此溫度下攪拌所得溶液0.5小時。向上述溶液中逐滴添加含INT-76(110mg，0.40mmol)之DMF(3mL)且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯(50mL)與水(20mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之所需產物I-85(43.7mg，24.7%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.36(d,J=9.2Hz,1H),8.73(s,1H),8.19-8.13(m,2H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.59(d,J=8.8Hz,1H), 7.18-7.15(m,1H),3.84(s,2H),3.62-3.42(m,3H),2.91(s,4H),2.32-2.30(m,2H),1.97-1.92(m,2H),1.50-1.46(m,2H),1.22(d,J=11.2Hz,3H)。
實例86
Figure 104130645-A0202-12-0220-360
(R)-3-((2-氯-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-86)之合成
在20mL小瓶中，INT-6(0.05g，0.167mmol)添加至3mL無水DMF中且簡單地音波處理。向其中添加K2CO3(0.231g，1.670mmol)且反應物升溫至90℃保持10分鐘。接著反應物冷卻至室溫且添加2,4-二氯-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶(0.055g，0.288mmol)，且接著升溫至90℃保持2小時。完成後，冷卻反應物，過濾以移除任何未溶解的碳酸鉀且藉由逆相製備型HPLC(10-95% MeCN/水，0.1%TFA)直接純化粗反應混合物，在凍乾之後得到呈黃色固體狀之I-86(0.052g，0.114mmol，68%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.31(d,J=9.2Hz,1H),8.13(d,J=8.7Hz,1H),8.10(d,J=4.6Hz,1H),7.79(d,J=8.7Hz,1H),7.58(d,J=9.2Hz,1H),7.11(br,1H),4.98(s,4H),3.55(m,1H),3.39(m,2H),1.12(d,J=6.9Hz,3H)MS m/z(M+H)：453.8。
實例87
Figure 104130645-A0202-12-0221-362
(R)-3-((2-氯-5-((二異丙胺基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-87)之合成
在室溫下向INT-6(128mg，0.429mmol)於DMF(3mL)中之懸浮液中添加氫化鈉(60%於油中)(20.59mg，0.515mmol)。反應物顏色由黃綠色變成深褐色且反應物在10分鐘內變均勻。20分鐘之後，反應混合物冷卻至0℃且經2分鐘逐滴添加INT-89(135mg，0.515mmol)於DMF(1.5mL)中之溶液。攪拌反應物隔夜且第二天早晨，反應物冷卻至0℃，用飽和NH4Cl水溶液(約1mL，開始逐滴，注意：氣體逸出)及水(約3mL)淬滅。移除冷卻浴，且繼續在室溫下攪拌10分鐘，得到黃色懸浮液。反應物用DCM(5×10mL)萃取，持續存在乳液。有機萃取物經由Na2SO4過濾且濃縮。粗產物藉由製備型HPLC(10-95% MeCN/水，0.1% TFA)純化，獲得呈黃色固體狀之I-87(133mg，0.253mmol，59.0%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.36(d,J=9.2Hz,1H),8.88(br,2H),8.17(d,J=9.2Hz,1H),8.13(d,J=4.6Hz,1H),7.83(d,J=9.2Hz,1H),7.63(d,J=9.2Hz,1H),7.14(br,1H),4.51(d,J=5.0Hz,2H)3.82(m,2H),3.57(m,1H),3.42(m,2H),1.40(d,J=6.4Hz,6H),1.34(d,J=6.4Hz,6H),1.14(d,J=6.9Hz,3H).MS m/z(M+H)：524.8。
實例I-88
Figure 104130645-A0202-12-0222-363
(R)-3-((2-氯-5-((二異丁基胺基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-88)之合成
在0℃下向INT-6(31.3mg，0.1mmol)於無水DMF(4mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加t-BuOK(1M於THF中，0.2mL，0.2mmol)，得到棕色溶液，且在此溫度下再攪拌所得溶液0.5小時。向上述溶液中逐滴添加含INT-77(60.2mg，0.2mmol)之DMF(1mL)且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯(5mL)與水(5mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之I-88(8.5mg，13.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.37(d,J=9.2Hz,1H),8.72(s,1H),8.19-8.15(m,2H),7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.55(d,J=9.2Hz,1H),7.17-7.15(m,1H),3.66-3.61(m,3H),3.61-3.48(m,2H),2.19-2.17(m,4H),1.84-1.77(m,1H),1.23-1.18(m,3H),0.86-0.82(m,12H).MS m/z(M+H)：553.1。
實例89
Figure 104130645-A0202-12-0223-364
(10R)-3-((2-氯-5-((2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-89)之合成
在0℃下向INT-6(100mg，0.3mmol)於無水DMF(10mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加t-BuOK(1M於THF中，0.7mL，0.7mmol)，得到棕色溶液。在室溫下再攪拌所得溶液10分鐘。向上述溶液中逐滴添加含INT-78(184mg，0.6mmol)之DMF(2mL)且在室溫下攪拌4小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯(30mL)與水(40mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合併之有機層用鹽水(80mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到呈非對映異構體之1：1混合物形式之I-89(72.5mg，38.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.35(d,J=9.1Hz,1H),8.70(s,1H),8.25-8.09(m,2H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.59(d,J=9.2Hz,1H),7.16(t,J=5.2Hz,1H),4.17(d,J=14.8Hz,1H),3.70-3.55(m,2H),3.52-3.34(m,3H),3.30-3.17(m,4H),3.10-2.95(m,1H),2.90-2.75(m,1H),2.50-2.25(m,1H),2.00-1.80(m,1H),1.75-1.59(m,2H),1.57-1.40(m,1H),1.19(d,J=6.8Hz,3H)MS m/z(M+H)：539.2。
實例90
Figure 104130645-A0202-12-0224-365
(R)-3-((2-氯-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-90)之合成
在0℃下向INT-6(72mg，0.24mmol)於無水DMF(5mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加t-BuOK(1M於THF中，0.48mL，0.48mmol)，得到棕色溶液。在此溫度下再攪拌所得溶液0.5小時。向上述溶液中逐滴添加含INT-79(120mg，0.48mmol)之DMF(1mL)且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯(20mL)與水(30mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之I-90(36.9mg，28.4%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.35(d,J=9.0Hz,1H),8.71(s,1H),8.19-8.13(m,2H),7.84(d,J=9.0Hz,1H),7.60(d,J=9.0Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),3.71(s,2H),3.51-3.49(m,1H),3.48-3.46(m,4H),3.23(s,3H),2.74-2.59(m,2H),2.30(s,3H),1.19(d,J=6.6Hz,3H).MS m/z(M+H)：513.0。
實例91
Figure 104130645-A0202-12-0225-366
(R)-3-((2-氯-5-((異丙基(甲基)胺基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-91)之合成
在0℃下向INT-6(39.9mg，0.13mmol)於無水DMF(4mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加t-BuOK(1M於THF中，0.26mL，0.26mmol)，得到棕色溶液。在此溫度下再攪拌所得溶液0.5小時。向上述溶液中逐滴添加含INT-70(62mg，0.26mmol)之DMF(1mL)且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯(5mL)與水(5mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之I-91(19mg，29%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.36(d,J=9.2Hz,1H),8.68(s,1H),8.19-8.14(m,2H),7.85(d,J=8.8Hz,1H),7.60(d,J=9.2Hz,1H),7.17-7.15(m,1H),3.65-3.61(m,3H),3.48-3.46(m,2H),2.94-2.87(m,1H),2.18(s,3H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),1.03(d,J=6.4Hz,6H).MS m/z(M+H)：497.0。
實例92
Figure 104130645-A0202-12-0226-367
(R)-3-((2-氯-5-((環己基(甲基)胺基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-92)之合成
在0℃下向INT-6(198mg，0.66mmol)於無水DMF(15mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加t-BuOK(1M於THF中，1.3mL，1.32mmol)，得到棕色溶液，且在此溫度下再攪拌所得溶液0.5小時。向上述溶液中逐滴添加含INT-72(199.5mg，0.73mmol)之DMF(5mL)且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯(20mL)與水(30mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之所需產物I-92(19.4mg，9.7%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.35(d,J=8.0Hz,1H),8.67(s,1H),8.19-8.14(m,2H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.59(d,J=8.8Hz,1H),7.18-7.15(m,1H),3.71(s,2H),3.62-3.61(m,1H),3.48-3.47(m,2H),2.46-2.44(m,1H),2.24(s,3H),1.81-1.71(m,4H),1.32-1.15(m,9H).MS m/z(M+H)：537.4。
實例93
Figure 104130645-A0202-12-0227-368
(R)-3-((2-氯-5-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-93)之合成
在0℃下向INT-6(90mg，0.3mmol)於無水DMF(9mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加t-BuOK(1M於THF中，0.6mL，0.6mmol)，得到棕色溶液，且在此溫度下再攪拌所得溶液0.5小時。向上述溶液中逐滴添加含INT-73(166.1mg，0.6mmol)之DMF(2mL)且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯(30mL)與水(40mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合併之有機層用鹽水(80mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之I-93(43.5mg，26.2%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.35(d,J=9.0Hz,1H),8.69(s,1H),8.19-8.14(m,2H),7.84(d,J=9.0Hz,1H),7.60(d,J=9.0Hz,1H),7.18-7.15(m,1H),3.64(s,3H),3.61-3.46(m,2H),3.22-3.15(m,4H),2.77-2.75(m,2H),2.27-2.20(m,2H),1.86-1.72(m,2H),1.51-1.40(m,2H),1.20(d,J=6.6Hz,3H).MS m/z(M+H)：539.0。
實例94
Figure 104130645-A0202-12-0228-369
(R)-3-((2-氯-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-94)之合成
在0℃下向INT-6(80mg，0.27mmol)於無水DMF(8mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加t-BuOK(1M於THF中，0.54mL，0.54mmol)，得到棕色溶液，且在此溫度下再攪拌所得溶液0.5小時。向上述溶液中逐滴添加含INT-74(147.1mg，0.54mmol)之DMF(2mL)且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯(30mL)與水(40mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合併之有機層用鹽水(80mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之I-94(38.9mg，26.7%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.31(d,J=9.0Hz,1H),8.69(s,1H),8.20-8.14(m,2H),7.84(d,J=9.0Hz,1H),7.61(d,J=9.0Hz,1H),7.18-7.16(m,1H),3.66-3.62(m,2H),3.47-3.45(m,2H),2.49-2.27(m,10H),1.19(d,J=6.6Hz,3H),0.99(br s,3H).MS m/z(M+H)：538.1。
實例95
Figure 104130645-A0202-12-0229-370
(R)-3-((2-氯-5-((3,3-二甲基哌啶-1-基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-95)之合成
在0℃下向INT-6(115mg，0.38mmol)於無水DMF(15mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加t-BuOK(1M於THF中，0.76mL，0.76mmol)，得到棕色溶液。在此溫度下再攪拌所得溶液0.5小時。向上述溶液中逐滴添加含INT-80(115.8mg，0.42mmol)之DMF(5mL)且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯(30mL)與水(40mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合併之有機層用鹽水(80mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之I-95(33.5mg，29.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.33(d,J=9.2Hz,1H),8.67(s,1H),8.17-8.12(m,2H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.56(d,J=9.2Hz,1H),7.15-7.13(m,1H),3.60-3.58(m,3H),3.58-3.41(m,2H),2.39-2.31(m,2H),2.14-2.06(m,2H)，1.56-1.52(m,2H),1.20-1.13(m,5H),0.90(s,6H).MS m/z(M+H)：537.0。
實例96
Figure 104130645-A0202-12-0230-371
(R)-3-((2-氯-5-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-]喹啉-8-酮(I-96)之合成
在0℃下向INT-6(203.3mg，0.68mmol)於無水DMF(17mL)中之經攪拌懸浮液中添加t-BuOK(1M於THF中，1.36mL，1.36mmol)，得到棕色溶液。在此溫度下再攪拌所得溶液0.5小時。向上述溶液中逐滴添加含INT-63(262.2mg，1.36mmol)之DMF(3mL)且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯(40mL)與水(50mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。合併之有機層用鹽水(80mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之I-96(110.4mg，35.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.37(d,J=9.2Hz,1H),8.72(s,1H),8.19(d,J=8.8Hz,1H),8.14(d,J=4.4Hz,1H),7.87(d,J=8.8Hz,1H),7.64(d,J=9.2Hz,1H),7.18-7.16(m,1H),4.62(s,2H),3.62-3.61(m,1H),3.51-3.47(m,2H),3.42(s,3H),1.19(d,J=6.8Hz,3H).MS m/z(M+H)：455.9。
實例97
Figure 104130645-A0202-12-0231-372
(R)-3-((5-(第三丁氧基甲基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-97)之合成
在0℃下向INT-6(100mg，0.3mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液中逐滴添加t-BuOK(1M於THF中，0.7mL，0.7mmol)，得到棕色溶液，將其攪拌10分鐘。向上述溶液中逐滴添加含INT-56(157mg，0.7mmol)之DMF(2mL)且在室溫下攪拌2小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯(50mL)與水(50mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之I-97(70.4mg，42.2%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.35(d,J=9.2Hz,1H),8.69(s,1H),8.21-8.10(m,2H),7.85(d,J=8.8Hz,1H),7.61(d,J=9.2Hz,1H),7.17-7.14(m,1H),4.59(s,2H),3.70-3.55(m,1H),3.54-3.38(m,2H),1.25(s,9H),1.18(d,J=6.8Hz,3H).MS m/z(M+H)：498.1。
實例98
Figure 104130645-A0202-12-0232-373
(R)-3-((2-氯-5-(((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-98)之合成
在0℃下向INT-6(170mg，0.57mmol)於無水DMF(17mL)中之經攪拌懸浮液中添加t-BuOK(1M於THF中，1.14mL，1.14mmol)，得到棕色溶液。在此溫度下再攪拌所得溶液0.5小時。向上述溶液中逐滴添加含INT-67(179.3mg，0.68mmol)之DMF(2mL)且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯(40mL)與水(50mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。合併之有機層用鹽水(80mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之I-98(78.9mg，26.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.37(d,J=9.0Hz,1H),8.75(s,1H),8.20-8.14(m,2H),7.86(d,J=9.0Hz,1H),7.63(d,J=9.0Hz,1H),7.18-7.16(m,1H),4.73(s,2H),3.86-3.81(m,2H),3.74-3.70(m,1H),3.63-3.61(m,1H),3.49-3.47(m,2H),3.38-3.34(m,2H),1.96-1.92(m,2H),1.55-1.46(m,2H),1.20(d,J=6.6Hz,3H).MS m/z(M+H)：526.2。
實例99
Figure 104130645-A0202-12-0233-374
(R)-3-((2-氯-5-(((R)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-99)之合成
在0℃下向INT-6(100mg，0.3mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液中逐滴添加t-BuOK(1M於THF中，0.7mL，0.7mmol)，得到棕色溶液，且攪拌反應物10分鐘。向上述溶液中逐滴添加含INT-81(90mg，0.4mmol)之DMF(2mL)且在室溫下攪拌反應物4小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯(20mL)與水(50mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合併之有機層用鹽水(80mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之I-99(16.5mg，9.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.33(d,J=9.1Hz,1H),8.67(s,1H),8.23-8.09(m,2H),7.83(d,J=9.2Hz,1H),7.68-7.55(m,1H),7.20-7.10(m,1H),4.02(d,J=14.8Hz,1H),3.70-3.55(m,1H),3.54-3.38(m,3H),3.05-2.90(m,1H),2.56-2.50(m,1H),2.30-2.15(m,1H),2.00-1.85(m,1H),1.70-1.55(m,2H),1.40-1.22(m,1H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),1.09(d,J=6.0Hz,3H)。MS m/z(M+H)：509.1。
實例100
Figure 104130645-A0202-12-0234-375
(R)-3-((2-氯-5-((2-氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-100)之合成
在0℃下向INT-6(444mg，1.48mmol)於無水DMF(40mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加t-BuOK(1M於THF中，3mL，3mmol)，得到棕色溶液。在此溫度下再攪拌所得溶液0.5小時。向上述溶液中逐滴添加含INT-65(400.6mg，1.8mmol)之DMF(2mL)且在室溫下攪拌反應物隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯(60mL)與水(40mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合併之有機層用鹽水(60mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之I-100(187.5mg，25.9%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.37(d,J=9.0Hz,1H),8.74(s,1H),8.21-8.11(m,2H),7.86(d,J=9.0Hz,1H),7.63(d,J=9.0Hz,1H),7.18-7.14(m,1H),4.75(s,2H),4.70(t,J=3.9Hz,1H),4.54(t,J=3.9Hz,1H),3.90(t,J=3.9Hz,1H),3.80(t,J=3.9Hz,1H),3.62-3.46(m,3H),1.19(d,J=6.6Hz,3H).MS m/z(M+H)：488.0。
實例101
Figure 104130645-A0202-12-0235-376
(R)-3-((2-氯-5-(((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-101)之合成
在0℃下向INT-6(100mg，0.3mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液中逐滴添加t-BuOK(1M於THF中，0.7mL，0.7mmol)，得到棕色溶液，且攪拌反應物10分鐘。向上述溶液中逐滴添加含INT-82(164mg，0.6mmol)之DMF(2mL)且在室溫下攪拌4小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯(20mL)與水(40mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之I-101(32.0mg，18.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.33(d,J=9.1Hz,1H),8.67(s,1H),8.23-8.09(m,2H),7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.68-7.55(m,1H),7.20-7.10(m,1H),4.02(d,J=14.4Hz,1H),3.68-3.55(m,1H),3.54-3.37(m,3H),3.05-2.90(m,1H),2.56-2.50(m,1H),2.30-2.15(m,1H),2.00-1.85(m,1H),1.71-1.55(m,2H),1.40-1.22(m,1H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),1.09(d,J=6.0Hz,3H)MS m/z(M+H)：509.1。
實例102
Figure 104130645-A0202-12-0236-377
(R)-3-((5-((第三丁胺基)甲基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-102)之合成
在室溫下，向INT-6(77mg，0.256mmol)於DMF(5mL)中之懸浮液中添加碳酸鉀(283mg，2.050mmol)。藉由抽真空將混合物脫氣且用N2(3×)回填。混合物加熱至90℃保持10分鐘，且接著經由注射器添加INT-88(78mg，0.333mmol)於DMF(2mL)中之溶液。在90℃下1小時之後，反應完成。過濾反應混合物且用水稀釋，且藉由逆相製備型HPLC(10-95% MeCN/水，0.1% TFA)直接純化全部反應物質，得到呈黃色固體狀之I-102(136mg，0.223mmol，87%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.41(d,J=9.2Hz,1H),8.96(br,2H),8.85(s,1H),8.23(d,J=8.7Hz,1H),8.18(d,J=4.6Hz,1H),7.87(d,J=8.7Hz,1H),7.64(d,J=9.2Hz,1H),7.18(br,1H),4.36(br,2H)3.80-3.48(m,4H),1.42(s,9H),1.19(d,J=6.9Hz,3H).MS m/z(M+H)：497.1。
實例103
Figure 104130645-A0202-12-0237-378
(R)-3-((2-氯-5-(((3-甲基氧雜環丁-3-基)氧基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-103)之合成
在0℃下向INT-6(251mg，0.84mmol)於無水DMF(15mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加t-BuOK(1M於THF中，1.68mL，1.68mmol)，得到棕色溶液，且在此溫度下再攪拌所得溶液0.5小時。向上述溶液中逐滴添加含INT-61(190mg，0.76mmol)之DMF(5mL)且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯(30mL)與水(40mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合併之有機層用鹽水(80mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之I-103(53.1mg，27.9%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.37(d,J=9.0Hz,1H),8.79(s,1H),8.21-8.13(m,2H),7.87(d,J=9.0Hz,1H),7.64(d,J=9.0Hz,1H),7.18-7.15(m,1H),4.67-4.65(m,4H),4.37(d,J=6.0Hz,2H),3.62-3.61(m,1H),3.47-3.46(m,2H),1.59(s,3H),1.24-1.18(m,3H).MS m/z(M+H)：512.1。
實例104
Figure 104130645-A0202-12-0238-379
(R)-3-((5-((第三丁基(甲基)胺基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-104)之合成
在0℃下向INT-6(100mg，0.3mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液中添加NaH(33mg，0.8mmol)且攪拌2小時。向上述溶液中逐滴添加含INT-58(86mg，0.4mmol)之DMF(2mL)且接著在微波照射下加熱至135℃保持70分鐘。冷卻反應混合物且分配於乙酸乙酯(50mL)與水(40mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(80mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由逆相製備型HPLC(10-95% MeCN/水，0.1% TFA)純化，得到呈黃色固體狀之I-104(21.4mg，13.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.31(d,J=9.2Hz,1H),8.76(s,1H),8.68(s,1H),8.20-8.09(m,2H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.49(d,J=9.2Hz,1H),7.13-7.11(m,1H),3.70-3.52(m,3H),3.50-3.38(s,2H),2.25-2.13(m,5H),1.90-1.75(m,1H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),0.85(d,J=6.4Hz,6H).MS m/z(M+H)：477.2。
實例105
Figure 104130645-A0202-12-0239-380
(R)-3-((2-氯-6,6-二氧離子基-7,8-二氫-5H-硫哌喃并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-105)之合成
INT-6(50mg，0.167mmol)懸浮於10mL無水DMF中且容器用氮氣吹掃。添加碳酸鉀(0.231g，1.670mmol)且反應物升溫至90℃保持10分鐘。向此混合物中添加6,6-二氧化2,4-二氯-7,8-二氫-5H-硫哌喃并[4,3-d]嘧啶(51mg，0.200mmol)且在90℃下再攪拌反應物1小時。藉由LC/MS判定反應完成，倒入飽和NH4Cl(水溶液)中且用DCM萃取3次。合併之DCM經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。接著藉由逆相HPLC純化粗物質，得到I-105(4mg，7.75μmol，4.64%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.31(d,J=9.2Hz,1H),8.14(d,J=8.4Hz,1H),8.09(d,J=4.5Hz,1H),7.80(d,J=8.7Hz,1H),7.57(d,J=8.7Hz,1H),3.62(t,J=6.9Hz,2H),3.57(m,1H),3.38(m,4H),1.12(d,J=6.9Hz,3H).MS m/z(M+H)：516.0。
實例106
Figure 104130645-A0202-12-0240-381
(R)-3-((2-氯-5-(((S)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-106)之合成
在0℃下向INT-6(90mg，0.3mmol)於無水DMF(9mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加t-BuOK(1M於THF中，0.6mL,0.6mmol)，得到棕色溶液.在此溫度下再攪拌所得溶液0.5小時。向上述溶液中逐滴添加含INT-85(166mg，0.6mmol)之DMF(2mL)且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯(30mL)與水(40mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合併之有機層用鹽水(80mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之I-106(4.0mg，2.5%).1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.34(d,J=9.2Hz,1H),8.67(s,1H),8.17-8.12(m,2H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.58(d,J=9.2Hz,1H),7.16-7.14(m,1H),3.66-3.52(m,3H),3.47-3.44(m,2H),3.23-3.20(m,4H),2.98-2.95(m,1H),2.70-2.67(m,1H),2.11-2.06(m,1H),2.01-1.96(m,1H),1.86-1.89(m,1H),1.67-1.62(m,1H),1.45-1.36(m,1H),1.21-1.12(m,4H).MS m/z(M+H)：539.2。
實例107
Figure 104130645-A0202-12-0241-382
(R)-3-((2-氯-5-(((R)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-107)之合成
在0℃下向INT-6(90mg，0.3mmol)於無水DMF(9mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加t-BuOK(1M於THF中，0.6mL,0.6mmol)，得到棕色溶液.在此溫度下再攪拌所得溶液0.5小時。向上述溶液中逐滴添加含INT-86(166mg，0.6mmol)之DMF(2mL)且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯(30mL)與水(40mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合併之有機層用鹽水(80mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之I-107(56.3mg，33.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.34(d,J=9.2Hz,1H),8.68(s,1H),8.17-8.12(m,2H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.58(d,J=9.2Hz,1H),7.16-7.14(m,1H),3.66(s,1H),3.62-3.57(m,3H),3.47-3.44(m,2H),3.23-3.20(m,4H),2.98-2.95(m,1H),2.70-2.67(m,1H),2.11-2.06(m,1H),2.01-1.96(m,1H),1.86-1.89(m,1H),1.67-1.62(m,1H),1.45-1.36(m,1H),1.21-1.12(m,4H).MS m/z(M+H)：539.1。
實例108
Figure 104130645-A0202-12-0242-383
(R)-3-((2-氯-5-(((2-乙氧基乙基)(甲基)胺基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-108)之合成
在0℃下向INT-6(400mg，1.34mmol)於無水DMF(35mL)中之經攪拌懸浮液中添加t-BuOK(1M於THF中，2.67mL，2.67mmol)，得到棕色溶液。在此溫度下再攪拌所得溶液0.5小時。向上述溶液中逐滴添加含INT-87(271.4mg，1.34mmol)之DMF(5mL)且在室溫下攪拌反應物隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯(30mL)與水(40mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合併之有機層用鹽水(80mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之I-108(36.9mg，13.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.33(d,J=9.2Hz,1H),8.17-8.11(m,2H),7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.58(d,J=9.2Hz,1H),7.16-7.13(m,1H),3.60-3.59(m,1H),3.50-3.40(m,2H),2.80-2.79(m,2H),2.74-2.71(m,2H),1.84-1.83(m,4H),1.17(d,J=9.2Hz,3H).MS m/z(M+H)：466.0。
實例109
Figure 104130645-A0202-12-0243-384
(R)-3-((2-氯-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-109)之合成
在0℃下向INT-6(339mg，1.13mmol)於無水DMF(25mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加t-BuOK(1M於THF中，2.26mL，2.26mmol)，得到棕色溶液。在此溫度下再攪拌所得溶液0.5小時。向上述溶液中逐滴添加含2,4-二氯-5,6,7,8-四氫喹唑啉(299.1mg，1.13mmol)之DMF(5mL)且在室溫下攪拌反應物隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯(30mL)與水(40mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合併之有機層用鹽水(80mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之I-109(87.4mg，29.2%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.34(d,J=9.2Hz,1H),8.71(s,1H),8.18-8.11(m,2H),7.83(d,J=9.2Hz,1H),7.58(d,J=9.2Hz,1H)，7.10-7.20(m,1H),3.70(s,2H),3.60-3.50(m,1H),3.52-3.36(m,6H),2.63-2.60(m,2H),2.29(s,3H),1.17(d,J=7.8Hz,3H),1.06(t,J=7.8Hz,3H).MS m/z(M+H)：527.0。
實例110
Figure 104130645-A0202-12-0244-385
(R)-3-((2-氯-5-((2,2-二氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-110)之合成
在0℃下向INT-6(154.4mg，0.52mmol)於無水DMF(30mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加t-BuOK(1M於THF中，0.5mL，0.88mmol)，得到棕色溶液。在此溫度下再攪拌所得溶液0.5小時。向上述溶液中逐滴添加含INT-62(150.4mg，0.62mmol)之DMF(2mL)且在室溫下攪拌反應物隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯(20mL)與水(30mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合併之有機層用鹽水(40mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之I-110(70.0mg，26.8%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.37(br d,J=9.0Hz,1H),8.74(s,1H),8.19(d,J=9.0Hz,1H),8.13(d,J=4.2Hz,1H),7.86(d,J=9.0Hz,1H),7.62(d,J=9.0Hz,1H),7.16(br t,J=4.8Hz,1H),6.45-6.42(m,1H),4.82(s,2H),3.96-3.84(m,2H),3.65-3.56(m,1H),3.47(t,J=4.5Hz,2H),1.19(d,J=6.6Hz,3H).MS m/z(M+H)：506.0。
實例111
Figure 104130645-A0202-12-0245-386
(R)-3-((2-氯-4-((10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氧基)嘧啶-5-基)甲氧基)丙腈(I-111)之合成
在0℃下向INT-6(120mg，0.4mmol)於無水DMF(12mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加t-BuOK(1M於THF中，0.8mL，0.8mmol)，得到棕色溶液。在此溫度下再攪拌所得溶液0.5小時。向上述溶液中逐滴添加含INT-68(186mg，0.8mmol)之DMF(2mL)且在室溫下攪拌反應物隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯(30mL)與水(40mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合併之有機層用鹽水(80mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之I-111(55.9mg，27.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.35(d,J=9.0Hz,1H),8.73(s,1H),8.19-8.12(m,2H),7.85(d,J=8.8Hz,1H),7.62(d,J=9.0Hz,1H),7.16-7.14(m,1H),4.75(s,2H),3.77(t,J=6.0Hz,2H)),3.60-3.59(m,1H),3.49-3.45(m,2H),2.88-2.85(m,2H),1.18(d,J=6.8Hz,3H).MS m/z(M+H)：495.1。
實例112
Figure 104130645-A0202-12-0246-387
(R)-3-((2-氯-5-((甲磺醯基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-112)之合成
INT-6(0.207g，0.692mmol)溶解於2mL無水DMF中且添加K2CO3(0.956g，6.92mmol)。反應物升溫至90℃保持5分鐘，冷卻且添加含INT-54(0.250g，1.038mmol)之DMSO。在90℃下攪拌反應物3小時，此時測定反應完成。冷卻反應物且濾除過量的鹼。藉由逆相HPLC純化粗反應混合物，得到I-112(0.105g，0.208mmol，30%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.34(d,J=8.2Hz,1H),8.75(s,1H),8.18(d,J=8.7Hz,1H),8.14(d,J=2.8Hz,1H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),7.58(d,J=9.2Hz,1H),7.16(t,J=5.5Hz,1H),4.75(s,2H),3.59(m,1H),3.44(m,2H),3.17(s,3H),1.16(d,J=6.9Hz,3H).MS m/z(M+H)：504.0。
實例113
Figure 104130645-A0202-12-0246-388
(R)-3-((2-氯-5-((二氟甲氧基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-113)之合成
在0℃下向INT-6(109.0mg，0.36mmol)於無水DMF(10mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加t-BuOK(1M於THF中，0.62mL，0.62mmol)，得到棕色溶液。在此溫度下再攪拌所得溶液0.5小時。向上述溶液中逐滴添加含INT-55(100.1mg，0.42mmol)之DMF(2mL)且在室溫下攪拌反應物隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯(10mL)與水(10mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質穿過矽膠(DCM/MeOH 30：1)，得到呈黃色固體狀之I-113(13.4mg，7.48%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.34(d,J=8.7Hz,1H),8.78(s,1H),8.18-8.09(m,2H),7.84(d,J=9.0Hz,1H),7.59(d,J=9.0Hz,1H),7.13-6.62(m,2H),5.09(s,2H),3.57-3.56(m,1H),3.50-3.49(m,2H),1.15(d,J=6.0Hz,3H).MS m/z(M+H)：492.2。
實例114
Figure 104130645-A0202-12-0247-389
(R)-3-((5-((3-噁-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-114)之合成
在0℃下向INT-6(120.0mg，0.40mmol)於無水DMF(12mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加t-BuOK(1M於THF中，0.8mL，0.8mmol)，得到棕色溶液。在此溫度下再攪拌所得溶液0.5小時。向上述溶液中逐滴添加含INT-83(131.9mg，0.48mmol)之DMF(3mL)且在室溫下攪拌反應物隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯(30mL)與水(40mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。合併之有機層用鹽水(80mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到呈非對映異構體之混合物形式之I-114(40.9mg，19%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.31(d,J=9.0Hz,1H),8.80(s,1H),8.15-8.08(m,2H),7.80(d,J=9.0Hz,1H),7.57(d,J=9.0Hz,1H),7.12-7.09(m,1H),3.58-3.54(m,5H),3.45-3.39(m,4H),3.11-3.09(m,2H),1.94-1.90(m,2H),1.76-1.72(m,2H),1.15(d,J=6.6Hz,3H).MS m/z(M+H)：537.0。
實例115
Figure 104130645-A0202-12-0248-390
(R)-3-((2-氯-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-115)之合成
在0℃下向INT-6(215.37mg，0.720mmol)於DMF(30mL)中之攪拌溶液中添加t-BuOK(1M於THF中)(0.96mL，0.960mmol)且在此溫度下攪拌反應物20分鐘，得到棕色溶液。接著在0℃下將INT-84(360mg，0.96mmol)添加至反應混合物中，升溫至室溫且攪拌隔夜。反應混合物用水稀釋，水層用乙酸乙酯(3×50ml)萃取且有機萃取物用2×20ml飽和鹽水溶液洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且接著濃縮。用乙酸乙酯溶離經由矽膠過濾粗物質，得到呈黃色固體狀之(2R,6S)-4-((2-氯-4-(((R)-10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(180mg，29%)。向此溶解於DCM中之物質(100.0mg，0.16mmol)中添加TFA(1.0mL，0.16)且在室溫下攪拌反應物1分鐘。藉由飽和NaHCO3水溶液(10mL)淬滅混合物，接著用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。在矽膠上藉由製備型TLC(DCM：MeOH=4：1)進一步純化，得到呈黃色固體狀之I-115(67mg，65.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.35(d,J=9.0Hz,1H),8.71(s,1H),8.20-8.12(m,2H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.58(d,J=9.2Hz,1H),7.16-7.14(m,1H),3.66-3.52(m,3H),3.49-3.41(m,2H),3.11-2.79(m,4H),1.91-1.75(m,2H),1.22-1.17(m,4H),1.02(d,J=5.6Hz,6H).MS m/z(M+H)：538.1。
實例116
Figure 104130645-A0202-12-0249-391
(R)-3-((5-溴基-2-氯嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-116)之合成
INT-6(1.6g，5.34mmol)懸浮於20mL無水DMF中。添加K2CO3(7.39g，53.4mmol)且反應物用氮氣吹掃。反應物升溫至90℃保持10分鐘，冷卻且添加5-溴-2,4-二氯嘧啶(1.583g，6.95mmol)。反應物再升溫至90℃再保持4小時。冷卻反應物，過濾以移除任何未溶解的鹼，且接著倒入水(200mL)中。藉由過濾來收集所得沈澱物且在減壓下乾燥，得到呈黃色固體狀之I-116(1.922g，3.92mmol，73.3%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.39(d,J=9.6Hz,1H),9.03(s,1H),8.21(d,J=8.7Hz,1H),8.16(d,J=4.1Hz,1H),7.87(d,J=9.2Hz,1H),7.71(d,J=9.2Hz,1H),7.18(t,J=5.5Hz,1H),3.61(m,1H),3.46(m,2H),1.19(d,J=6.9Hz,3H)。
實例117
Figure 104130645-A0202-12-0250-393
(R)-3-((6-((第三丁胺基)甲基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-117)之合成
第三丁基胺(0.019ml，0.363mmol)、碘化鈉(0.272g，1.814mmol)及(R)-INT-93(0.167g，0.363mmol)溶解於3mL無水DMF中。在室溫下攪拌反應物8小時。一旦完成，過濾反應物以移除過量的鹽且藉由逆相製備型HPLC(10-95% MeCN/水，0.1% TFA)直接純化，得到I-117。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.40(d,J=9.2Hz,1H),9.10(t,J=6.0Hz,1H),8.20(d,J=9.2Hz,1H),8.16(d,J=4.1Hz,1H),7.82(d,J=9.2Hz,1H),7.63(d,J=9.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.16(m,1H),4.39 (t,J=4.0Hz,2H),3.59(m,1H),3.44(m,2H),1.33(s,9H),1.17(d,J=6.9Hz).MS m/z(M+H)：484.1。
實例118
Figure 104130645-A0202-12-0251-394
(R)-3-((6-((第三丁基(甲基)胺基)甲基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-118)之合成
I-117(0.025g，0.050mmol)及甲醛(37%水溶液)(0.011ml，0.151mmol)溶解於3mL THF、1mL MeOH及0.1mL乙酸中。向此混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.053g，0.252mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時，濃縮至乾燥且再溶解於具有1mL H2O之3mLDMSO中，且藉由逆相製備型HPLC(10-95%/水，0.1%TFA)直接純化，得到I-118。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.62(br,1H),9.40(d,J=9.2Hz,1H),8.20(d,J=8.7Hz),8.16(d,J=4.1Hz,1H),7.83(d,J=9.2Hz,1H),7.63(d,J=9.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.17(br,1H),4.69(d,J=15.1Hz,1H),4.27(dd,J=13.3Hz,8.7Hz,1H),3.60(m,1H),3.45(m,2H),2.72(d,J=5.0Hz,3H),1.41(s,9H),1.17(d,J=6.9Hz,3H).MS m/z(M+H)：511.1。
實例119
Figure 104130645-A0202-12-0251-395
(R)-3-((2-氟-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基 -9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-119)之合成
在室溫下向I-86(302mg，0.66mmol)於DMSO(15mL)中之溶液中添加KF(383.3mg，6.6mmol)。在110℃下攪拌所得混合物2小時。將反應物分配於乙酸乙酯(20mL)與水(30mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由逆相製備型HPLC(10-95% MeCN/水，0.1% TFA)純化，得到呈黃色固體狀之所需產物I-119(24.4mg，8.4%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 9.38(d,J=9.3Hz,1H),8.20(d,J=9.0Hz,1H),8.14-8.12(m,1H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.65(d,J=8.7Hz,1H),7.15-7.10(m,1H),5.04(s,4H),3.68-3.55(m,1H),3.47-3.42(m,2H),1.19(d,J=6.6Hz,1H).MS m/z(M+H)：438.1。
實例120
Figure 104130645-A0202-12-0252-397
(R)-3-((5-((第三丁基(甲基)胺基)甲基)-2-氟嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-120)之合成
在室溫下向I-80(80.0mg，0.16mmol)於DMSO(6mL)中之溶液中添加KF(90.8mg，1.57mmol)。在110℃下攪拌所得反應混合物2小時。冷卻反應物且接著分配於乙酸乙酯(20mL)與水(30mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由逆相 製備型HPLC(10-95% MeCN/水，0.1% TFA)純化，得到呈黃色固體狀之所需產物I-120(10.4mg，12.8%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 9.35(d,J=9.3Hz,1H),8.70(s,1H),8.18(d,J=9.0Hz,1H),8.15-8.11(m,1H),7.84(d,J=9.0Hz,1H),7.61(d,J=8.7Hz,1H)，7.17-7.15(m,1H),3.70-3.65(m,3H),3.47-3.41(m,2H),2.18(s,3H),1.19(d,J=6.3Hz,3H),1.13(s,9H).MS m/z(M+H)：495.2。
實例121
Figure 104130645-A0202-12-0253-398
(R)-3-((5-(乙氧基甲基)-2-氟嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-121)之合成
在室溫下向I-82(180mg，0.38mmol)於DMSO(15mL)中之溶液中添加KF(222.2mg，3.8mmol)。在110℃下攪拌所得反應混合物2小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯(20mL)與水(30mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由逆相製備型HPLC(10-95% MeCN/水，0.1% TFA)純化，得到呈黃色固體狀之所需產物I-121(49.2mg，26.9%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 9.33(d,J=9.3Hz,1H),8.72(s,1H),8.19(d,J=8.7Hz,1H),8.09-8.07(m,1H),7.86(d,J=9.3Hz,1H),7.64(d,J=8.7Hz,1H),7.14-7.05(m,1H),4.67(s,1H),3.64-3.62(m,3H),3.47-3.41(m,2H),1.23-1.18(m,6H).MS m/z(M+H)：454.1。
實例122
Figure 104130645-A0202-12-0254-399
(R)-3-((2-氯-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-122)之合成
向INT-95於THF(2mL)及甲醇(1mL)中之溶液中添加乙酸(10.45μl，0.183mmol)及甲醛(0.068mL，0.913mmol)(37%於水中)。在攪拌10分鐘之後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(58.0mg，0.274mmol)。40分鐘之後，反應混合物冷卻至0℃，用飽和NaHCO3水溶液淬滅，用DCM-MeOH(4×，9：1)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由HPLC(10-95% MeCN/水，0.1%TFA)純化，得到I-122(9.0mg，0.018mmol，19%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.90(br,1H),9.38(d,J=9.2Hz,1H),8.72(s,1H),8.22-8.17(m,2H),7.86(d,J=9.2Hz,1H),7.67(d,J=9.2Hz,1H),7.18(t,J=5.3Hz,1H),6.38(s,1H),4.10-3.74(m,2H),3.62-3.28(m,5H),2.97-2.81(m,5H),1.19(d,J=6.9Hz,3H).MS m/z(M+H)：507.0。
實例123
Figure 104130645-A0202-12-0254-400
(R)-3-((2-氯-5-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-123)之合成
在室溫下向I-116(30.1mg，0.062mmol)於無水1,4-二噁烷(1.5mL)中之懸浮液中添加Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(0.12mL，5mol%，0.025M於無水1,4-二噁烷中)，得到淺棕色漿料溶液。將含3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 104130645-A0202-12-0255-414
-2-基)吡啶(15.2mg，0.074mmol)之1,4-二噁烷(0.2mL)添加至所得溶液中，且接著添加Cs2CO3(0.1mL，1.0M於水中)。所得混合物經氮氣脫氣且在振盪器上在80℃下振盪隔夜。冷卻至室溫且移除溶劑後，殘餘物溶解於DMSO(3.0mL)中且過濾。藉由逆相HPLC(含0.01%甲酸之水-CH3CN)純化經過濾之溶液，得到呈黃色固體狀之所需產物I-123(6.1mg，20.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.34(d,J=8.7Hz,1H),8.97(d,J=1.8Hz,1H),8.94(s,1H),8.66(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.21(m,1H),8.16(d,J=8.7Hz,1H),8.13-8.14(br,1H),7.82(d,J=8.7Hz,1H),7.71(d,J=8.7Hz,1H),7.58(dd,J=8.2,1.0Hz,1H),7.17(t,J=5.7Hz),3.57-3.60(m,1H),3.45-3.46(m,2H),1.19(d,J=6.6Hz,3H).MS m/z(M+H)：489.4。
實例124
Figure 104130645-A0202-12-0255-402
(R)-3-((2-氯-5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-124)之合成
I-116(180mg，0.367mmol)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 104130645-A0202-12-0255-415
(154mg，0.733mmol)、PdCl2(dppf)(0.027g，0.037mmol)及碳酸鉀(152mg，1.100mmol)溶解於8mL無水DMF中且 藉由抽真空/音波處理(2×)脫氣(每次用氬氣回填)。接著反應物在攪拌下升溫至85℃。一旦藉由LC/MS確定反應完成，冷卻混合物，倒入水中且用DCM萃取3次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相HPLC純化所得殘餘物，得到I-124(16mg，0.032mmol，8.84%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.34(d,J=9.6Hz,1H),8.69(s,1H),8.17(d,J=9.2Hz,1H),9.34(m,1H),7.84(d,J=9.6Hz,1H),7.65(d,J=11Hz,1H),7.17(br,1H),6.43(s,1H),4.23(m,1H),4.06(m,1H),3.79(t,J=6.0Hz,1H),3.60(t,J=5.5Hz,1H),3.45(m,1H),2.03(m,1H),1.19(d,J=6.6Hz,3H)。
實例125
Figure 104130645-A0202-12-0256-403
(R)-3-((2-氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-125)之合成
INT-6(50mg，0.167mmol)懸浮於10mL無水DMF中且用氮氣吹掃。添加碳酸鉀(0.231g，1.670mmol)且在90℃下攪拌反應物10分鐘。向此混合物中添加2,4-二氯-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(61mg，0.200mmol)且在90℃下再攪拌反應物1小時。一旦藉由LC/MS判定反應完成，將混合物倒入飽和NH4Cl中，用DCM萃取3次。合併之DCM萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至矽膠上。接著使用含 0-30% MeOH之EtOAc之梯度藉由急驟層析純化粗物質。合併含有產物之溶離份，濃縮且接著將所得殘餘物溶解於TFA(1.162ml，15.08mmol)中且在室溫下攪拌1小時。一旦完成，濃縮反應物，用3mL NH4OH(水溶液)處理且藉由過濾來分離所得固體，用水洗滌且在高度真空下乾燥，得到呈黃色固體狀之I-125(68mg，87%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.40(d,J=8.0Hz,1H),9.53(br,1H),8.22(d,J=9.2Hz,1H),8.18(d,J=4.1Hz,1H),7.85(d,J=9.2Hz,1H)7.18(br,1H),4.45(br,1H),3.62(m,1H),3.56(m,2H),3.46(m,2H),3.12(t,J=6.4Hz,1H),2.54(s,3H),1.19(d,6.4Hz,3H).MS m/z(M+H)：466.6。
實例126
Figure 104130645-A0202-12-0257-404
(R)-3-((2-氯-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-126)之合成
I-125(0.1g，0.214mmol)溶解於3mL 1：2 MeOH-THF混合物中。添加乙酸(0.025ml，0.428mmol)及甲醛(0.080ml，1.071mmol)且攪拌反應物10分鐘，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.136g，0.642mmol)。在室溫下再攪拌反應物一小時。一旦完成，反應物用1mL水稀釋，濃縮且所得殘餘物溶解於4mL DMSO中且藉由逆相製備型HPLC(10-95% MeCN/水，0.1% TFA)直接純化，得到I-126(0.05g，49%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.36(d,J=11.4Hz,1H),8.09(d,J=8.7Hz,1H),7.83(d,J=8.7Hz,1H),7.52(d,J=9.2Hz,1H),4.65 (br,2H),3.75(m,3H),3.59(m,2H),3.20(s,3H),1.32(d,J=6.9Hz,3H).MS m/z(M+H)：480.8。
實例127
Figure 104130645-A0202-12-0258-405
(R)-3-((2-氯-5-(羥甲基)嘧啶-4-基)氧基10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-127)之合成
在0℃下向INT-96(60mg，0.1mmol)於二甲基甲醯胺(2.0mL)中之溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0)(14.4mg，0.01mmol)及三乙基矽烷(72.4mg，0.6mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物2小時。完成後，反應混合物用水(4.0mL)稀釋且用10%甲醇/二氯甲烷(2×10mL)萃取。有機層相繼用水(5mL)及飽和鹽水溶液(5mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。所得粗物質藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之I-127(22mg，40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.18(d,J=6.8Hz,3H),3.46(br s,1H),3.60(br s,1H),4.68(s,2H),5.66(br s,1H),7.15(t,J=5.2Hz,1H),7.60(d,J=9.2Hz,1H),7.84(d,J=9.2Hz,1H),8.11(d,J=4.4Hz,1H),8.17(d,J=8.8Hz,1H),8.69(s,1H),9.35(d,J=8.8Hz,1H).MS m/z(M+H)：442.4。
實例128
Figure 104130645-A0202-12-0259-406
(R)-3-((2-氯-5-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-128)之合成
在0℃下向INT-6(150.0mg，0.5mmol)於無水DMF(7.5mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加t-BuOK(1M於THF中，0.6mL,0.6mmol)，得到棕色溶液.在此溫度下再攪拌所得溶液0.5小時。向上述溶液中逐滴添加含INT-97(144.5mg，0.55mmol)之DMF(2mL)且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯(10mL)與水(20mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之I-128(30mg，11.4%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.35(d,J=9.0Hz,1H),8.68(s,1H),8.19-8.12(m,2H),7.84(d,J=9.0Hz,1H),7.59(d,J=9.3Hz,1H),7.15(t,J=2.4Hz,1H),4.56(d,J=4.2Hz,1H),3.63(s,3H),3.47-3.45(m,3H),2.81-2.71(m,2H),2.30-2.11(m,2H),1.75-1.65(m,2H),1.46-1.40(m,2H),1.19(d,J=6.6Hz,3H).MS m/z(M+H)：525.0。
實例129
Figure 104130645-A0202-12-0260-407
(R)-3-((2-氯-5-((4-乙氧基哌啶-1-基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-129)
在0℃下向INT-6(131.0mg，0.44mmol)於無水DMF(11mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加t-BuOK(1M於THF中，0.72mL，0.72mmol)，得到棕色溶液。在此溫度下再攪拌所得溶液0.5小時。向上述溶液中逐滴添加含INT-98(128.0mg，0.44mmol)之DMF(1mL)且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯(15mL)與水(15mL)之間，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之I-129(49.8mg，20.4%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.89(brs,1H),9.39(d,J=4.5Hz,1H),8.88(s,1H),8.23-8.14(m,2H),7.88(d,J=4.4Hz,1H),7.66(d,J=9.0Hz,1H),7.20-7.05(m,1H),4.68-4.43(m,2H),3.80-3.63(m,2H),3.60-3.44(m,6H),3.26-3.03(m,2H),2.27-2.17(m,1H),2.16-1.88(m,2H),1.76-1.56(m,1H),1.21(d,J=6.0Hz,3H),1.19-1.02(m,3H).MS m/z(M+H)：553。
實例130
Figure 104130645-A0202-12-0261-408
(R)-3-((2-氯-5-((4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-130)之合成
在室溫下向INT-6(135.6mg，0.4mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加碳酸鉀(625.9mg，4.5mmol)且在90℃下攪拌10分鐘。在90℃下向所得混合物中添加INT-99(145.0mg，0.4mmol)。在90℃下攪拌所得反應混合物1小時。完成後，反應混合物用冰冷的水(15.0mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取且用鹽水溶液(30mL)洗滌。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗物質。藉由逆相製備型HPLC(10-95% MeCN/水，0.05% NH4HCO3)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之I-130(14.5mg，6%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.35(d,J=9.0Hz,1H),8.69(s,1H),8.18(d,J=9.0Hz,1H),8.12-8.08(m,1H),7.84(d,J=9.0Hz,1H),7.59(d,J=9.0Hz,1H),7.15(t,J=5.4Hz,1H),3.63-3.52(m,3H),3.52-3.39(m,7H),3.23(s,3H),2.78-2.74(m,2H),2.26-2.19(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.50-1.44(m,2H),1.20(d,J=5.4Hz,3H).MS m/z(M+H)：583.4。
實例131
Figure 104130645-A0202-12-0262-409
(R)-3-((2-氯-5-((4-(2-氟乙氧基)哌啶-1-基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-131)之合成
在0℃下向INT-6(54.4mg，0.2mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1M於THF中，0.4mL，0.4mmol)且攪拌10分鐘。在0℃下向所得混合物中添加INT-100(56.0mg，0.2mmol)。在25℃下攪拌所得反應混合物隔夜。完成後，反應混合物用冰冷的水(15.0mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取且用鹽水溶液(30mL)洗滌。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗物質。藉由逆相製備型HPLC(10-95% MeCN/水，0.05% NH4HCO3)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之I-131(19.3mg，19%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.35(d,J=9.0Hz,1H),8.69(s,1H),8.18(d,J=9.0Hz,1H),8.12-8.08(m,1H),7.84(d,J=9.0Hz,1H),7.59(d,J=9.0Hz,1H),7.15(t,J=5.4Hz,1H),4.57(t,J=3.9Hz,1H),4.41(t,J=3.9Hz,1H),3.68(t,J=4.2Hz,1H),3.64(s,3H),3.58(t,J=4.2Hz,1H),3.47-3.43(m,2H),3.36-3.33(m,1H),2.78-2.75(m,2H),2.27-2.20(m,2H),1.87-1.83(m,2H),1.50-1.47(m,2H),1.20(d,J=6.6Hz,3H).MS m/z(M+H)：571.0。
實例132
Figure 104130645-A0202-12-0263-410
(R)-3-((2-氯-5-((4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-132)之合成
在室溫下向INT-6(107.2mg，0.4mmol)於DMF(15mL)中之溶液中添加碳酸鉀(495.0mg，3.6mmol)且在90℃下攪拌10分鐘。在90℃下向所得混合物中添加INT-101(100.0mg，0.4mmol)。在90℃下攪拌所得反應混合物1小時。完成後，反應混合物用冰冷的水(30.0mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取且用鹽水溶液(50mL)洗滌。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗物質。藉由逆相製備型HPLC(10-95% MeCN/水，0.05% NH4HCO3)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之I-132(7.6mg，4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.35(d,J=9.0Hz,1H),8.69(s,1H),8.18(d,J=9.0Hz,1H),8.12-8.08(m,1H),7.84(d,J=9.0Hz,1H),7.59(d,J=9.0Hz,1H),7.15(t,J=5.4Hz,1H),3.64-3.53(m,3H),3.47-3.40(m,2H),3.28-3.17(m,1H),2.76-2.73(m,2H),2.27-2.24(m,2H),1.87-1.83(m,2H),1.47-1.44(m,2H),1.20(d,J=6.6Hz,3H).MS m/z(M+H)：542.0。
實例133
Figure 104130645-A0202-12-0264-411
(R)-3-((2-氯-5-((4-異丙氧基哌啶-1-基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-133)之合成
在室溫下向INT-6(147.6mg，0.5mmol)於DMF(30.0mL)中之溶液中添加碳酸鉀(681.5mg，5.0mmol)且在90℃下攪拌10分鐘。在90℃下向所得混合物中添加INT-102(150.0mg，0.5mmol)。在90℃下攪拌所得反應混合物1小時。完成後，反應混合物用冰冷的水(30.0mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取且用鹽水溶液(50mL)洗滌。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗物質。藉由逆相製備型HPLC(10-95% MeCN/水，0.05% NH4HCO3)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之I-133(24.2mg，10.2%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.35(d,J=9.3Hz,1H),8.67(br,1H),8.17(d,J=9.0Hz,1H),8.12-8.08(m,1H),,7.84(d,J=9.0Hz,1H),7.59(d,J=9.0Hz,1H),7.15(t,J=4.8Hz,1H),3.70-3.63(m,4H),3.53-3.47(m,2H),3.41-3.36(m,1H),2.78-2.74(m,2H),2.26-2.19(m,2H),1.79-1.63(m,2H),1.44-1.41(m,2H),1.20(d,J=6.6Hz,3H),1.05(d,J=6.0Hz,6 H).MS m/z(M+H)：567.1。
實例134
Figure 104130645-A0202-12-0265-412
(R)-3-((5-((4-(第三丁氧基)哌啶-1-基)甲基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-134)之合成
在90℃下向INT-6(158.0mg，0.5mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加碳酸鉀(828.0mg，6.0mmol)且攪拌10分鐘。向所得混合物中添加INT-103(168.0mg，0.5mmol)且在90℃下攪拌1小時。完成後，反應混合物用冰冷的水(30.0mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取且用鹽水溶液(50mL)洗滌。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗物質。藉由逆相製備型HPLC(10-95% MeCN/水，0.05% NH4HCO3)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之I-134(11.7mg，4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.35(d,J=9.3Hz,1H),8.68(s,1H),8.18(d,J=8.7Hz,1H),8.12-8.08(m,1H),7.84(d,J=9.0Hz,1H),7.60(d,J=9.0Hz,1H),7.15(t,J=4.8Hz,1H),3.68-3.55(m,3H),3.54-3.40(m,3H),2.76-2.73(m,2H),2.27-2.24(m,2H),1.69-1.63(m,2H),1.44-1.41(m,2H),1.20(d,J=6.6Hz,3H),1.13(s,9H).MS m/z(M+H)：581.2。
實例135
Figure 104130645-A0202-12-0266-413
(R)-3-((2-氯-5-((乙氧基-d5)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯并[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-135)之合成
向INT-6(66mg，0.220mmol)於DMF(3.0mL)中之懸浮液中添加碳酸鉀(274mg，1.980mmol)且在90℃下攪拌所得混合物10分鐘。添加INT-104(56mg，0.264mmol)於DMF(2.0mL)中之溶液。在90℃下攪拌所得反應混合物4小時。完成後，過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。所得粗物質用1%至15% MeOH-EtOAc梯度溶離，在矽膠管柱上藉由急驟層析純化，得到呈黃色固體狀之I-135(68mg，65%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.34(d,J=9.2Hz,1H),8.69(s,1H),8.17(d,J=9.2Hz,1H),8.14(d,J=4.6Hz,1H),7.84(d,J=9.2Hz,1H),7.61(d,J=9.2Hz,1H),7.16(t,J=5.0Hz,1H),4.63(s,2H),3.56-3.60(m,1H),3.40-3.47(m,2H),1.16(d,J=6.9Hz,3H).MS m/z(M+H)：475.1。
生物實例
下文描述用於量測作為MK2之選擇性抑制劑提供的化合物之生物活性的活體外分析。
實例136 用於化合物效能評估之有絲分裂原活化的蛋白質激酶活化蛋白質激酶2 Omnia ® 分析法
以下方案描述連續讀取激酶分析法，其經優化以量測針對p38α活化、有絲分裂原活化的蛋白質激酶活化蛋白質激酶2(MAPKAP-K2或 MK2)酶的化合物的效能。此分析法之其他細節由Life Technologies,Carlsbad,CA在其以下URL之網站上描述：http：//tools.lifetechnologies.com/content/sfs/manuals/omnia_kinase_assay_man.pdf。
使用的[試劑]：[MK-2]=0.4nM，[ATP]=10μM，及[ST3-Sox]=10μM(ATP appKM=10μM)
簡言之，在由20mM Tris(pH 7.5)、5mM MgCl2、1mM EGTA、5mM β-甘油磷酸酯、5%甘油(10X儲備液，KB001A)及0.2mM DTT(DS001A)組成之1X激酶反應緩衝液中製備MK2(PV3317，來自Life Technologies)、1.13X ATP(AS001A)及Sox結合肽受質S/T3-Sox(KZN1031)之10X儲備溶液。將酶溶液(5μL)添加至Corning(#3574)384孔、白色、非結合表面微量滴定盤(Corning,NY)中之DMSO(5μL)或在DMSO中製備之連續稀釋測試化合物中之每一者中。以添加45μL ATP-肽受質S/T3-Sox混合物開始激酶反應且在室溫下，在來自BioTek(Winooski,VT)之Synergy H4盤讀取器中，在120分鐘內每隔71秒在λex360/λem485下進行監測。
自所有進程曲線減去來自無酶對照孔之背景信號。根據線性方程擬合淨進程曲線之初始線性部分以產生各化合物濃度下之斜率及抑制百分比(抑制%)。亦根據遞增單指數方程(Eq.1)擬合在反應之最初兩個小時期間獲得之淨進程曲線，以產生各化合物濃度下之k obs值。根據劑量-反應方程(Eq.2)擬合抑制%與抑制劑濃度之關係曲線，以產生IC50及希爾斜率值(Hill slope values)，而使用GraphPad PRISM軟體(版本6.00；GraphPad San Diego,CA)根據方程3(Eq.3)擬合k obs與抑制劑濃度之關係曲線以產生表觀k inact/KI值。
Figure 104130645-A0202-12-0268-106
其中F為來自盤讀取器之螢光強度，V0為反映儀器讀數與產物濃度之間的關係的常數，t為時間，e為歐拉數(Euler's number)且k obs為所觀測之不活化率常數。
Figure 104130645-A0202-12-0268-107
其中抑制%為抑制之百分比，IC50為半最大抑制濃度，[I]為抑制劑濃度且n為希爾斜率。
Figure 104130645-A0202-12-0268-108
其中k obs為所觀測之不活化率常數，k inact為表觀不活化率常數，KI為表觀抑制常數且[I]為抑制劑濃度。來自此分析法之展示IC50(亦即測試化合物抑制受質肽磷酸化達到50%之濃度)結果以奈莫耳報導。所測試之化合物之效能結果展示於表A中名為「MK2 IC 50 」的行中。
實例137 用於偵測MK2之共價修飾量之質譜分析法
在質譜分析法中分析本發明之化合物I-1至I-50以量測其共價修飾MK2蛋白質之能力。此分析法之程序如下。完整MK2蛋白質(Invitrogen，目錄號PR5320A)在室溫下與針對蛋白質之10倍過量的測試化合物一起培育60分鐘。所得混合物之等分試樣(各6μL)用0.2%三氟乙酸(TFA，10μL)稀釋，隨後使用芥子酸作為解吸附基質(10mg/ml於0.1% TFA：乙腈(50：50)中，v/v)直接微C4 ZipTipping至MALDI目標上。將對照樣品中目標蛋白質之質心質量與跟化合物一起培育之目標蛋白質之質心質量進行比較。將與未經處理之蛋白質相比之經處理之蛋白質之質心質量的偏移除以化合物之分子量。此數值對應於在一小時培育之後經修飾蛋白質之百分比(共價結合於測試化合物之總目標 蛋白質比例之量測值)。來自此分析法之結果報導於以下表A中之行「物質修飾」中。
在磁性珠粒質譜分析法中分析化合物I-51至I-129以量測其共價修飾MK2蛋白質之能力。此分析法之程序如下。MK2蛋白質(Invitrogen,目錄號PR5320A)在室溫下與針對蛋白質之10倍過量的測試化合物一起培育60分鐘。3μL磁性Ni-NTA珠粒添加至樣品之6μL等分試樣中，洗滌，用0.2%三氟乙酸(TFA，2μL)溶離，且使用芥子酸作為解吸附基質(10mg/ml於0.1% TFA：乙腈(50：50)中，v/v)直接點漬至MALDI目標上。將對照樣品中目標蛋白質之質心質量與跟化合物一起培育之目標蛋白質之質心質量進行比較。將與未經處理之蛋白質相比之經處理之蛋白質之質心質量的偏移除以化合物之分子量。此數值對應於在一小時培育之後經修飾蛋白質之百分比(共價結合於測試化合物之總目標蛋白質比例之量測值)。來自此分析法之結果報導於以下表A中之行「物質修飾」中。
實例138 MK2細胞分析法-藉由MSD ELISA(Thp1)偵測完全Hsp27及磷酸基-Hsp27(絲胺酸78)
在Thp-1人類急性單核細胞性白血病細胞中分析本發明之化合物以量測MK2活性之抑制。Thp-1細胞在含有RPMI/10% FBS(胎牛血清)/0.05mM 2-巰基乙醇之培養基中生長。在分析法開始之前72小時，將8x104個細胞/孔與10ng/mL 12-豆蔻酸13-乙酸佛波醇酯(phorbol 12-myristate 13-acetate；PMA)一起塗於96孔平底盤中。細胞在培育箱中在37℃下培養直至需要用於分析法。在分析法即將開始之前用培養基置換細胞盤培養基，同時製備化合物稀釋物。
製備測試化合物之儲備溶液(1mM於DMSO中)。0.9μl測試化合物添加至300μl細胞培養基中達到3000nM之起始濃度。在細胞分析培養 基中製備三倍連續稀釋物(1：3)直至0.15nM之最終濃度。廢棄細胞盤培養基，接著添加100μl含有培養基之化合物。所得製劑在37℃下培育1小時。
移除含有測試化合物之細胞分析培養基且細胞用細胞分析培養基洗滌一次。含有50ng/mL LPS(脂多糖)之細胞分析培養基添加至各孔中且培育45分鐘。在LPS培育之後，細胞用PBS(磷酸鹽緩衝生理食鹽水)洗滌一次且用60μl細胞提取緩衝液(Invitrogen #FNN0011)加蛋白酶及磷酸酶抑制劑溶解。接著盤在-80℃下儲存直至進一步分析。
自Meso Scale Delivery(MSD；目錄號K15128D)購得MULTI-SPOT Phospho(Ser78)/Total HSP27 ELISA分析法套組。MSD提供已預先塗有磷光體-HSP27(Ser78)之捕捉抗體及完全HSP27之盤。經預先塗佈之MSD盤用150微升/孔之含3% BSA之MSD洗滌緩衝液阻斷。製劑在室溫下置放於振盪器上保持一小時。當ELISA盤阻斷時，在-80℃下儲存之細胞分析盤在4℃下置放於振盪器上保持1小時以解凍。經阻斷之MSD盤在盤洗滌器上洗滌，取出最後一份洗滌溶液，接著添加30μl來自細胞分析盤之溶解物。遮蓋製劑且在室溫下培育1小時。移除溶解物，盤在盤洗滌器上洗滌3次且取出最後一份洗滌緩衝液且用在1% BSA/MSD洗滌緩衝液中製備之25微升/孔偵測抗體(與電化學發光化合物MSD SULFO-TAG標記(套組中提供)結合之抗完全HSP27)置換。盤在振盪器上在室溫下培育1小時，接著洗滌3次。取出最後一份洗滌緩衝液。添加150微升/孔1x MSD讀取緩衝液(由套組提供之4x讀取緩衝液)且在用於分析MSD SECTOR®Imager上分析盤。SECTOR®Imager量測發光強度以提供樣品中磷酸化HSP27(Ser78)及完全HSP27之定量量測值。藉由將Phospho-HSP27信號強度除以各孔中所量測之完全HSP27信號強度來計算樣品中之相關磷蛋白百分比。基於針對DMSO處理之對照物(設定為100%信號強度)標準化之 LPS誘導之p-HSP27/完全HSP27信號比率之抑制性反應，使用Graph Pad Prism軟體進行曲線擬合分析以產生EC50。來自此分析法之展示EC50(亦即測試化合物抑制Hsp27之磷酸化達到50%之濃度)之結果以奈莫耳報導。來自此分析法之結果報導於以下表A中之行「pHSP27信號傳導EC 50 」中。
表A展示多種分析法中所選擇之化合物的資料。具有指定為「A」之活性的化合物提供<100nM的EC50/IC50；具有指定為「B」之活性的化合物提供101-500nM的EC50/IC50；具有指定為「C」之活性的化合物提供501-999nM的EC50/IC50；具有指定為「D」之活性的化合物提供
Figure 104130645-A0202-12-0271-416
1000nM的EC50/IC50。具有指定為「E」之活性的化合物提供
Figure 104130645-A0202-12-0271-418
70%的物質修飾；具有指定為「F」之活性的化合物提供31-69%的物質修飾；具有指定為「G」之活性的化合物提供
Figure 104130645-A0202-12-0271-417
30%的物質修飾。
Figure 104130645-A0202-12-0271-109
Figure 104130645-A0202-12-0272-110
Figure 104130645-A0202-12-0273-111
Figure 104130645-A0202-12-0274-112
儘管吾人已描述多個本發明實施例，但顯而易見，可改變吾等基礎實例以提供利用本發明之化合物及方法之其他實施例。因此，應瞭解，本發明之範疇應由隨附申請專利範圍而非作為實例之特定實施例界定。
Figure 104130645-A0202-11-0002-420

Claims (13)

  1. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自以下：
    Figure 104130645-A0305-02-0277-2
    Figure 104130645-A0305-02-0278-3
    Figure 104130645-A0305-02-0279-4
    Figure 104130645-A0305-02-0280-5
    Figure 104130645-A0305-02-0281-6
    Figure 104130645-A0305-02-0282-7
    Figure 104130645-A0305-02-0283-8
    Figure 104130645-A0305-02-0284-9
    Figure 104130645-A0305-02-0285-10
    Figure 104130645-A0305-02-0286-11
    Figure 104130645-A0305-02-0287-12
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
    Figure 104130645-A0305-02-0287-13
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
    Figure 104130645-A0305-02-0288-14
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
    Figure 104130645-A0305-02-0288-15
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
    Figure 104130645-A0305-02-0288-17
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
    Figure 104130645-A0305-02-0288-18
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
    Figure 104130645-A0305-02-0288-19
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
    Figure 104130645-A0305-02-0289-20
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 一種醫藥學上可接受之組合物，其包含如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  10. 一種如請求項9之組合物之用途，其係用以製備治療牛皮癬的藥物。
  11. 一種如請求項9之組合物之用途，其係用以製備治療類風濕性關節炎的藥物。
  12. 一種如請求項9之組合物之用途，其係用以製備治療牛皮癬性關節炎的藥物。
  13. 一種如請求項9之組合物之用途，其係用以製備治療僵直性脊椎炎的藥物。
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