BR112017005266B1

BR112017005266B1 - Compostos inibidores de mk2 e composição farmaceuticamente aceitável que os compreende

Info

Publication number: BR112017005266B1
Application number: BR112017005266-0A
Authority: BR
Inventors: Matthew David Alexander; Claudio Chuaqui; John Malona; Joseph John Mcdonald; Yike Ni; Deqiang Niu; Russell C. Petter; Juswinder Singh; Chittari Pabba
Original assignee: Celgene Car Llc
Priority date: 2014-09-17
Filing date: 2015-09-16
Publication date: 2022-11-01
Also published as: ECSP17023281A; AU2015317741A1; CY1124215T1; DK3193611T3; MX2017003359A; SG10201902326XA; US20210053984A1; LT3193611T; RS62017B1; EP3912981A1; US10253040B1; IL251051B; JP7375072B2; CA2961607C; TW201617351A; CN106998692A; ES2874561T3; TWI744217B; US20160075720A1; KR20170063734A

Abstract

INIBIDORES DE MK2 E USO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a compostos, composições dos mesmos, e métodos de uso dos mesmos.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] O presente pedido reivindica a prioridade aos Pedidos Provisórios dos Estados Unidos 62/051.788, depositado em 17 de setembro de 2014 e 62/199.927, depositado em 31 de julho de 2015, a totalidade dos quais é pelo presente incorporada por referência.

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção refere-se aos compostos úteis como inibidores de MK2. A invenção também fornece composições farma- ceuticamente aceitáveis compreendendo compostos da presente invenção e métodos de uso das referidas composições no tratamento de vários distúrbios.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003] A pesquisa quanto a novos agentes terapêuticos foi grandemente auxiliada nos últimos anos por um melhor entendimento da estrutura das enzimas e outras biomoléculas associadas com doenças. Uma classe importante de enzimas que foi o objeto de extensivo estudo é proteínas cinases.

[004] Proteínas cinases constituem uma grande família de enzimas estruturalmente relacionadas que são responsáveis pelo controle de uma variedade processos de transdução de sinal dentro da célula. Acredita-se que as proteínas cinases tenham evoluído de um gene ancestral comum devido à conservação de sua estrutura e função catalí- ca. Quase todas as cinases contêm um domínio catalítico de 250-300 aminoácidos. As cinases podem ser categorizadas em famílias pelos substratos que fosforilam (por exemplo, proteína-tirosina, proteína- serina/treonina, lipídios, etc.).

[005] Proteína cinase 2 ativada por proteína cinase ativada por mitógeno (MAPKAP K2 ou MK2) media as múltiplas respostas celulares dependende p38 MAPK. MK2 é um importante regulador intracelular da produção de citocinas, tal como fator alfa de necrose de tumor (TNF-α), interleucina 6 (IL-6) e interferon gama (IFNY), que estão envolvidos na maioria das doenças inflamatórias agudas e crônicas, por exemplo, artrite reumatoide e doença inflamatória do intestino. MK2 reside no núcleo de células não estimuladas e sob estimulação, ela transloca-se no citoplasma e se fosforila e ativa a tubernina e HSP27. MK2 está também implicada em insuficiência cardíaca, lesão isquêmica cerebral, a regulação de resistência ao estresse e a produção de TNF-α. (veja, Deak et al., EMBO. 17:4426-4441 (1998); Shi et al., Biol. Chem. 383:1519-1536 (2002); Staklatvala., Curr. Opin. Pharmacol. 4:372-377 (2004), e Shiroto et al., J. Mol. Cardiol. 38:93-97 (2005)).

[006] Muitas doenças são associadas com respostas celulares anormais ativadas por eventos mediados por proteína cinase como descrito acima. Estas doenças incluem, porém não estão limitadas à doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças ósseas, doenças metabólicas, doenças neurológicas e neurodegenerativas, câncer, doenças cardiovasculares, alergias e asma, doença de Alzheimer, e doenças relacionadas ao hormônio. Consequentemente, permanence a necessidade encontrar inibidores de proteína cinase úteis como agentes terapêuticos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[007] Recentemente foi constatado que os compostos desta invenção, e composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são eficazes como inibidores de MK2. Tais compostos têm a fórmula geral I:

[008] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos em que cada um dos Anéis A, T, Ra, R1, R2, e R3, com respeito à fórmula I acima, é como definido e descrito nas modalidades aqui.

[009] Compostos da presente invenção, e composições farma-ceuticamente aceitáveis dos mesmos, são úteis para o tratamento de uma variedade doenças, distúrbios ou condições, associados com respostas ceulares anormais ativadas por eventos mediados por proteína cinase. Tais doenças, distúrbios, ou condições incluem aqueles descritos aqui.

[0010] Os compostos fornecidos por esta invenção são também úteis para o estudo de cinases em fenômenos biológicos e patológicos; o estudo de séries de reação de transdução de sinal intracellular mediadas por tais cinases; e a avaliação comparative de novos inibidores de cinase.

DESCRIÇÕES DETALHADAS DE CERTAS MODALIDADES 1. Descrição Detalhada de Compostos da Invenção:

[0011] Em certas modalidades, a presente invenção fornece inibidores irreversíveis de MK2. Em algumas modalidades, tais compostos incluem aqueles das fórmulas descritas aqui, ou um sal farmaceutica- mente aceitável dos mesmos, em que cada variável é como definida e descrita aqui.

[0012] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I:

[0013] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[0014] O Anel A é fenila ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 3 nitrogênios;

[0015] T é uma porção bivalente selecionada de -N(R)-, -O-, -S-,-S(O)-, -SO2-, -C(S)-, -Si(R4)2-, -P(R5)-, -P(O)2-, ou uma cadeia de hi- drocarbonetos de 1 a 3 membros linear ou ramificada, saturada bivalente, em que a cadeia de hidrocarbonetos é opcionalmente substituída com oxo ou -OR;

[0016] cada R é independentemente hidrogênio ou um C1-6 alifático opcionalmente substituído, ou:

[0017] dois grupos R no mesmo nitrogênio são considerados juntos com o nitrogênio para formar um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros tendo de 1 a 3 heteroáto- mos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;

[0018] Ra é hidrogênio ou um C1-6 alifático opcionalmente substituído;

[0019] R1 é -R ou -(CH2)pRx;

[0020] p é 0, 1, 2, ou 3;

[0021] Rx é -CN, -NO2, halogênio, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -SO2N(R)2, ou -N(R)SO2;

[0022] R2 é halogênio, -CN, -SRy, -S(O)Ry, -SO2Ry, -OSO2Ry, -OC(O)Ry, ou -OP(O)2ORy;

[0023] cada Ry é independentemente selecionado de C1-6 alifático opcionalmente substituído ou fenila opcionalmente substituída;

[0024] R3 é hidrogênio, Ci-6 alifático opcionalmente substituído, -CN, -NO2, halogênio, -OR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -Cy, - C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-O-Cy, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-N(R)-Cy, ou -(CH2)m-Cy;

[0025] cada R4 é independentemente hidrogênio, -OR, C1-6 alifáti-co, fenila, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 3 he- teroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;

[0026] cada R5 é independentemente -OR, C1-6 alifático, fenila, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;

[0027] cada um de m e n é independentemente 0-4; e

[0028] cada Cy é independentemente um anel opcionalmente substituído selecionado de um anel carbocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 9 membros, um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturada de 3 a 9 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, fenila, um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, um anel carbocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado fundido ou em pontes de 7 a 12 membros, ou um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado fundido ou em ponte de 7 a 12 membros tendo de 1 a 3 he- teroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.

2. Compostos e Definições:

[0029] Compostos desta invenção incluem aqueles descritos geralmente acima, e são também ilustrados pelas classes, subclasses, e espécies descritas aqui. Como usado aqui, as seguintes definições devem aplicar-se a menos que de outro modo indicado. Para os pro pósitos desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com os Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Edição. Adicionalmente, princípios gerais de química orgânica são descritos em "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, e "March’s Advanced Organic Chemistry", 5a Edição, Ed.: Smith, M.B. e March, J., John Wiley & Sons, Nova Iorque: 2001, os teores completos dos quais são pelo presente incorporados por referência.

[0030] O termo "alifático" ou "grupo alifático", como usado aqui,significa uma cadeia de hidrocarbonetos substituído ou não substituído, de cadeia linear (isto é, não ramificada) ou ramificada que é completamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de insatu- ração, ou um hidrocarboneto monocíclico ou hidrocarboneto bicíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, porém que não é aromático (também referido aqui como "carbociclo," "carbocíclico", "cicloalifático" ou "cicloalquila"), que tem um ponto simples de ligação ao resto da molécula. A menos que de outro modo especificado, grupos alifáticos contêm de 1 a 6 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, grupos alifáticos contêm de 1 a 5 átomos de carbono alifáticos. Em outras modalidades, grupos alifáticos contêm de 1 a 4 átomos de carbono alifáticos. Ainda em outras modalidades, grupos alifáticos contêm de 1 a 3 átomos de carbono alifáticos, e ainda em outras modalidades, grupos alifáticos contêm de 1 a 2 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, "carbocíclico" (ou "cicloalifático" ou "carbociclo" ou "cicloalquila") refere-se a um C3-C8 hidrocarboneto monocíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, porém que não é aromático, que tem um ponto simples de ligação ao resto da molécula. Grupos alifáticos adequados incluem, porém não estão limitados aos grupos alquila, alquenila, alquinila substituídos ou não substituídos, lineares ou ramificados e híbridos dos mesmos tais como (cicloalquil)alquila, (cicloalquenil)alquila ou (cicloalquil)alquenila.

[0031] Como usado aqui, o termo "bicíclico em ponte" refere-se a qualquer sistema de anel bicíclico, isto é, carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou parcialmente insaturado, tendo pelo menos uma ligação em ponte. Como definido por IUPAC, uma "ligação em ponte" é uma cadeia não ramificada de átomos ou um átomo ou uma ligação de valência conectando duas cabeças de ponte, onde uma "cabeça de ponte" é qualquer átomo esqueletal do sistema de anel que é ligado a três ou mais átomos esqueletais (excluindo hidrogênio). Em algumas modalidades, um grupo bicíclico em ponte tem de 7 a 12 membros de anel e 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Tais grupos bicíclicos em ponte são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles grupos mencionados abaixo, onde cada grupo é ligado ao resto da molécula em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio substituível. A menos que de outro modo especificado, um grupo bicíclico em ponte é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes como mencionado quanto aos grupos alifáti- cos. Adicionalmente ou alternativamente, qualquer nitrogênio substituível de um grupo bicíclico em ponte é opcionalmente substituído. Bicíclicos em ponte exemplares incluem:

[0032] O termo "alquila inferior" refere-se a um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado. Grupos alquila inferior exemplares são metila, eti- la, propila, isopropila, butila, isobutila, e terc-butila.

[0033] O termo "haloalquila inferior" refere-se a um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado que é substituído com um ou mais átomos de halogênio.

[0034] O termo "heteroátomo" significa um ou mais de oxigênio,enxofre, nitrogênio, fósforo ou silício (incluindo, qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre, fósforo, ou silício; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou; um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, por exemplo, N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolil), NH (como em pirrolidinila) ou NR+ (como em pirrolidinila substituída por N)).

[0035] O termo "insaturado," como usado aqui, significa que uma porção tem uma ou mais unidades de insaturação.

[0036] Como usado aqui, o termo "cadeia C1-8 (ou C1-6) hidrocar-boneto saturado ou insaturado, linear ou ramificada", refere-se às cadeias alquileno, alquenileno, e alquinileno bivalentes que são lineares ou ramificadas como descrito aqui.

[0037] O termo "alquileno" refere-se a um grupo alquila bivalente.Uma "cadeia alquileno" é um grupo polimetileno, isto é, -(CH2)n-, em que n é um número inteiro positivo, preferivelmente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2, ou de 2 a 3. Uma cadeia alquileno substituído é um grupo polimetileno em que um ou mais átomos de hidrogênio de meti- leno são substituídos com um substituinte. Substituintes adequados incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substituído.

[0038] O termo "alquenileno" refere-se a um grupo alquenila bivalente. Uma cadeia alquileno substituído é um grupo polimetileno contendo pelo menos uma ligação dupla em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um substituinte. Substituintes adequados incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substituído.

[0039] Como usado aqui, o termo "ciclopropilenila" refere-se a um grupo ciclopropila bivalente da seguinte estrutura:

[0040] O termo "halogênio" significa F, Cl, Br, ou I.

[0041] O termo "arila" usado sozinho ou como parte de uma porção grande como em "aralquila," "aralcóxi," ou "ariloxialquila," refere-se a sistemas de anel monocíclico ou bicíclico tendo um total de cinco a catorze membros de anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático e em que cada anel no sistema contém de 3 a 7 membros de anel. O termo "arila" pode ser usado alternadamente com o termo "anel arila." Em certas modalidades da presente invenção, "arila" refere-se a um sistema de anel aromático e grupos exemplares incluem fenila, bifenila, naftila, antracila e similares, que podem transportar um ou mais substituintes. Também incluído dentro do escopo do termo "arila," como é usado aqui, é um grupo em que um anel aromático é fundido a um ou mais anéis não aromáticos, tais como indanila, ftali- midila, naftimidila, fenanthridinila, ou tetra-hidronaftila, e similares.

[0042] Os termos "heteroarila" e "heteroar-," usados sozinhos ou como parte de uma porção grande, por exemplo, "heteroaralquila," ou "heteroaralcóxi," referem-se aos grupos tendo de 5 a 10 átomos de anel, preferivelmente 5, 6, ou 9 átomos de anel; tendo 6, 10, ou 14 □ elétrons compartilhados em um arranjo cíclico; e tendo, além dos áto- mos de carbono, de um a cinco heteroátomos. O termo "heteroátomo" refere-se a nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, e inclui qualquer forma oxidada de nitrogênio ou enxofre, e qualquer forma quaternizada de um nitogênio básico. Grupos heteroarila exemplares incluem tienila, furanila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, piri- dazinila, pirimidinila, pirazinila, indolizinila, purinila, naftiridinila, e pteri- dinila. Os termos "heteroarila" e "heteroar-", como usado aqui, também incluem grupos em que um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis arila, cicloalifático, ou heterociclila, onde o radical ou ponto de ligação é no anel heteroaromático. Grupos exemplares incluem indolila, isoindolila, benzotienila, benzofuranila, dibenzofuranila, indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, quinolila, isoquinolila, cinnoli- nila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 4 H- quinolizinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, e pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Um grupo heteroarila pode ser mono- ou bicíclico. O termo "heteroarila" pode ser usado alternadamente com os termos "anel heteroarila," "grupo heteroarila," ou "heteroaromático," qualquer dos quais termos incluem anéis que são opcionalmente substituídos. O termo "heteroa- ralquila" refere-se a um grupo alquila substituído por uma heteroarila, em que as porções alquila e heteroarila independentemente são opcionalmente substituídas.

[0043] Como usado aqui, os termos "heterociclo," "heterociclila," "radical heterocíclico," e "anel heterocíclico" são usados alternadamente e referem-se a uma porção heterocíclica monocíclica de 5 a 7 membros ou bicíclico de 7 a 10 membros estável que é ou saturado ou par-cialmente insaturado, e tendo, além dos átomos de carbono, um ou mais, preferivelmente um a quatro, heteroátomos, como definido abaixo. Quando usado em referência a um anel de átomo de anel de um heterociclo, o termo "nitrogênio" inclui um nitrogênio substituído. Como um exemplo, em um anel saturado ou parcialmente insaturado tendo 0-3 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, o nitrogênio pode ser N (como em 3,4-di-hidro-2 H- pirrolila), NH (como em pirrolidinila), ou +NR (como em pirrolidinila substituída por N).

[0044] Um anel heterocíclico pode ser ligado a seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta em qualquer uma estrutura estável e qualquer um dos átomos de anel pode ser opcionalmente substituído. Exemplos de tais radicais heterocí- clicos saturados ou parcialmente insaturados incluem tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenil pirrolidinila, piperidinila, pirrolinila, tetra- hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, decaidroquinolinila, oxazoli- dinila, piperazinila, dioxanila, dioxolanila, diazepinila, oxazepinila, tia- zepinila, morfolinila, e quinuclidinila. Os termos "heterociclo," "heteroci- clila," "anel heterociclila," "grupo heterocíclico," "porção heterocíclica," e "radical heterocíclica," são usados alternadamente aqui, e também incluem grupos em que um anel heterociclila é fundido a um ou mais anéis arila, heteroarila, ou cicloalifático, tais como indolinila, 3H- indolila, cromanila, fenantridinila, ou tetra-hidroquinolinila, onde o radical ou ponto de ligação é no anel heterociclila. Um grupo heterociclila pode ser mono- ou bicíclico. O termo "heterociclilalquila" refere-se a um grupo alquila substituído por uma heterociclila, em que as porções alquila e heterociclila independentemente são opcionalmente substituídas.

[0045] Como usado aqui, o termo "parcialmente insaturado" refere-se a uma porção anel que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla. O termo "parcialmente insaturado" destina-se a abranger anéis tendo múltiplos sítios de insaturação, porém não se destina a incluir porções arila ou heteroarila, como definido aqui.

[0046] Como descrito aqui, os compostos da invenção podem con- ter porções "opcionalmente substituídas". Em geral, o termo "substituí-do," seja precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, significa que um ou mais hidrogênios da porção designada são substituídos com um substituinte adequado. "Substituído" aplica-se a um ou mais hidrogê- nios que são explícitos ou implícitos da estrutura (por exemplo,

refere-se a pelo menos

refere-se a pelo menos

A menos que de outro modo indicado, um grupo "opcionalmente substituído" pode ter um substituinte adequado em cada posição substituível do grupo, e quando mais do que uma posição em qualquer estrutura determinada pode ser substituída com mais do que um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte pode ser igual ou dierente em cada posição. Combinações de substituintes previstas por esta invenção são preferivelmente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente viáveis. O termo "estáveis," como usado aqui, refere-se aos compostos que são não substancialmente alterados quando submetidos às condições para permitir sua produção, detecção, e, em certas modalidades, sua recuperação, puri- icação, e uso para um ou mais dos propósitos descritos aqui.

[0047] Substituintes monovalentes adequados em um átomo de carbono substituível de um grupo "opcionalmente substituído" são in-dependentemente halogênio; -(CH2)o—4R°; -(CH2)o—4OR°; -O(CH2)o-4Ro, -O-(CH2)o—4C(O)OR°; -(CH2)O-4CH(OR°)2; -(CH2)O-4SR°; -(CH2)0—4Ph, que pode ser substituído com R°; -(CH2)0—4O(CH2)0—1Ph que pode ser substituído com R°; -CH=CHPh, que pode ser substituído com R°; - (CH2)0-4O(CH2)0-1-piridila que pode ser substituído com R°; -NO2; - CN; -N3; -(CH2)O-4N(R°)2; -(CH2)o—4N(R0)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)o—4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)O-4N(R°)C(0)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; - (CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; - SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)Ro; -C(NOR°)R°; -(CH2)O-4SSR°; -(CH2)O-4S(0)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)O-N(R°)2; ou -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)C(O)O- N(R°)2, em que cada R° pode ser substituído como acima definido e é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, - CH2-(anel heteroarila de 5 a 6 membros), ou um anel arila saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 membros, ou tendo de 0 a 4 heteroá- tomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou, não obstante, a definição acima, duas ocorrências inde-pendentes de R°, considerados juntamente com seu átomo(s) de inter-venção, formam um anel arila mono- ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado de 3 a 12 membros, ou tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, que pode ser substituído como definido abaixo.

[0048] Substituintes monovalentes adequados em R° (ou o anel formado considerando duas ocorrências independentes de R° juntamente com seus átomos de intervenção), são independentemente ha- logênio, -(CH2)o-2R*, -(haloR*), -(CH2)o-2OH, -(CH2)o-2OR*, -(CH2)o- 2CH(OR*)2; -O(haloR*), -CN, -N3, -(CH2)o-2C(O)R*, -(CH2)o-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR*, -(CH2)0-2SR*, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, - (CH2)O-2NHRΦ, -(CH2)O-2NR*2, -NO2, -SiR*3, -OSiR*3, -C(O)SR*, -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)C(O)OR*, ou -SSR* em que cada R* é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente selecionado de C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ou um anel arila saturado, parcialmente insaturado de 5 a 6 membros, ou tendo 0 a 4 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de R° incluem =O e =S.

[0049] Substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de um grupo "opcionalmente substituído" incluem os seguintes: =O ("oxo"), =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*,=NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O-, ou -S(C(R*2))2-3S-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionado de hidrogênio, C1-6 alifático que pode ser substituído como definido abaixo, ou um anel arila não substituído, saturado, parcialmente insaturado de 5 a 6 membros, ou tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Substituintes divalentes adequados que são ligados a carbonos substituíveis vicinais de um grupo "opcionalmente substituído" incluem: -O(CR*2)2-3O-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionado de hidrogênio, C16 alifático que pode ser substituído como definido abaixo, ou um anel arila não substituído, saturado, parcialmente insaturado de 5 a 6 membros, ou tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.

[0050] Substituintes adequados no grupo alifático de R* incluem halogênio, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), -CN, -C(O)OH, - C(O)OR*, -NH2, -NHR*, -NR*2, ou -NO2, em que cada R* é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente C1-4 alifático, -CH2Ph, - O(CH2)o-iPh, ou um anel arila saturado, parcialmente insaturado de 5 a 6 membros, ou tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente se-lecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.

[0051] Substituintes adequados em um nitrogênio substituído deum grupo "opcionalmente substituído" incluem -Rt, -NRt2, -C(O)Rt, - C(O)ORt -C(O)C(O)Rt, -C(O)CH2C(O)Rt, -S(O)2R+, -S(O)2NR*2, -C(S)NRt2, -C(NH)NRt2, ou -N(Rt)S(O)2Rt; em que cada Rt é inde-pendentemente hidrogênio, C1-6 alifático que pode ser substituído como definido abaixo, não substituído -OPh, ou um anel arila não substituído, saturado, parcialmente insaturado de 5 a 6 membros, ou tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou, não obstante, a definição acima, duas ocorrências independentes de Rt, consideradas juntamente com seu áto- mo(s) de intervenção formam um anel aril mono- ou bicíclico não substituído saturado, parcialmente insaturado de 3 a 12 membros, ou tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.

[0052] Substituintes adequados no grupo alifático de Rt são independentemente halogênio, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), - CN, -C(O)OH, -C(O)OR*, -NH2, -NHR*, -NR*2, ou -NO2, em que cada R* é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente C14 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ou um anel arila saturado, parcialmente insaturado de 5 a 6 membros, ou tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.

[0053] Como usado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que são, dentro do escopo do diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares, e são consumeráveis com uma relação de risco/benefício razoável. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al., descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado aqui por referência. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem aqueles derivados de bases e sais inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxicos, farma- ceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos tais como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartá- rico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou usando outros métodos usados na técnica tal como permute de íon. Outros sais far- maceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorba- to, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gliconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hidroio- deto, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurila, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2- naftalenesulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pa- moato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propi-onato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p- toluenossulfonato, undecanoato, valerato, e similares.

[0054] Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal de álcali, metal alcalinoterroso, amônio e N+(C1-4alquil)4. Sais de metal de álcali ou alcalinoterroso representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e similares. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, cátions de amônio não tóxicos, amônio quaternário e amina formados usando contraíons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior e sulfonato de arila.

[0055] A menos que de outro modo estabelecido, estruturas descritas aqui também se destinam a incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantioméricas, diastereoméricas, e geométricas (ou conformacionais)) da estrutura; por exemplo, as confórmulações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla de Z e E, e isômeros conformacionais Z e E. Portanto, isômeros estereoquímicos simples bem como misturas enantioméricas, diastereoméricas e geo-métricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão no es-copo da invenção. A menos que de outro modo estabelecido, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão no escopo da invenção. Adicionalmente, a menos que de outro modo estabelecido, as estruturas descritas aqui também se destinam a incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamen- te enriquecidos. Por exemplo, os compostos tendo as presentes estruturas incluindo a substituição de hidrogênio por deutério ou trício, ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido por 13C- ou 14C estão dentro do escopo desta invenção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analíticas, como sondas em ensaios biológicos, ou como agentes terapêuticos de acordo com a presente invenção. Em certas modalidades, uma porção ogiva, anel A(R2)(R3), de um composto fornecido, compreende um ou mais átomos de deuté- rio.

[0056] Combinações de substituintes e variáveis previstas pela invenção são apenas aquelas que resultam na formação de compostos estáveis. O termo "estável", como usado aqui, refere-se aos compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir a fabricação e que mantém a integridade do composto durante um período suficiente de tempo paa serem úteis para os propósitos detalhados aqui (por exemplo, administração terapêutica ou profilática a um indivíduo).

[0057] A recitação de uma listagem de grupos químicos em qualquer definição de uma variável inclui definição daquela variável como qualquer grupo simples ou combinação de grupos listados. A recitação de uma modalidade quanto a uma variável aqui inclui tal modalidade com qualquer modalidade ou em combinação com quaisquer outras modalidades ou porções das mesmas.

[0058] O termo "amostra biológica", como usado aqui, inclui, sem limitação, culturas celulares ou extratos das mesmas; o material de biópsia de um material obtido de um mamífero ou extratos do mesmo; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas, ou outros fluidos corporais ou extratos dos mesmos. A inibição de atividade uma proteína cinase, por exemplo, MK2 ou um mutante da mesma, em uma amostra biológica é útil quanto a uma variedade propósitos que são conhecidos por alguém versado na técnica. Exemplos de tais propósitos incluem, porém não estão limitados à transfusão sanguínea, transplante de órgão, armazenagem de espécime biológico, e ensaios biológicos.

[0059] Como usado aqui, uma "doença ou distúrbio associado com MK2" ou, alternativamente, "uma doença ou distúrbio mediado por MK2" significa qualquer doença ou outras condições deletérias em que MK2, ou um mutante da mesma, é conhecida ou suspeita desempenhar um papel.

[0060] O termo "indivíduo", como usado aqui, significa um mamífero e inclui indivíduos humanos e animais, tais como animais domésticos (por exemplo, cavalos, cachorros, gatos, etc.). Os termos "indivíduo" e "paciente" são usados alternadamente. Em algumas modalidades, o "paciente" ou "indivíduo" significa um animal, preferivelmente um mamífero, e mais preferivelmente um ser humano.

[0061] O termo "portador, adjuvante, ou veículo farmaceuticamen-te aceitável" refere-se a um portador, adjuvante ou veículo não tóxico que não destrói a atividade farmacológica do composto com o qual ele é formado. Portadores, adjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições desta invenção incluem, porém não estão limitados a trocadores de íon, alumina, es- tearato de alumínio, lecitina, proteínas de soro, tal como albumina de soro humana, substâncias de tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parcial de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sais de sulfato de protamina, hidrogenofosfato de dissódio, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias com base em celulose, polieti- leno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de lá. A quantidade compostos da presente invenção que pode ser combinada com oss materiais portadores para produzir uma composição em uma forma de dosage simples variará dependendo do hospedeiro tratado, do modo particular de administração, etc. Preferivelmente, composições fornecidas são formuladas a fim de que uma dosage dentre 0,01 a cerca de 100 mg/kg, ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, e preferivelmente de cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, de peso corporal do indivíduo/dia do inibidor possam ser administradas a um paciente que está recebendo estas composições para obter o efeito terapêutico dsejado. A quantidade um composto da presente invenção na composição também dependerá do composto particular na composição.

[0062] A expressão "forma de dosagem unitária" como usado aqui refere-se a uma unidade fisicamente discreta de um composto forneci- do/ou composições do mesmo, apropriada para o indivíduo a ser tratado. Será entendido, entretanto, que o uso diário total do agente ativo (isto é, compostos e composições da presente invenção) será decidido pelo medico atendente dentro do escopo do diagnóstico médico seguro. O nível de dose eficaz específico para qualquer indivíduo particular (isto é, paciente) ou organismo dependerá de uma variedade fatores, incluindo o distúrbio a que está sendo tratado e a gravidade do distúrbio; atividade um agente ativo específico ampregado; composição específica empregada; idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo; tempo de administração, rotina de administração, rotina de administração, e taxa de excreção do agente ativo específico empre-gado; duração do tratamento; e fatores bem conhecidos nas técnicas médicas.

[0063] O termo "parenteral" como usado aqui inclui injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrassinovial, intraes- ternal, intratecal, intra-hepática, intralesional e intracranial ou técnicas de infusão.

[0064] Como usado aqui, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade uma substância (por exemplo, um agente terapêutico, composição, e/ou formulação) que elicia uma resposta biológica desejada. Em algumas modalidades, a quantidade terapeuti- camente eficaz de uma substância é uma quantidade que é suficiente, quando administrada como parte de um regime de dosagem a um in-divíduo sofrendo de ou suscetível a uma doença, distúrbio, e/ou condi-ção, para tratar, diagnosticar, prevenir, e/ou retardar o início da doença, distúrbio, e/ou condição. Como será apreciado por aqueles versados nesta técnica, a quantidade eficaz de uma substância pode variar dependendo de tais fatores com a finalidade biológica desejada, a substância a ser liberada, a célula ou tecido alvo, etc. Por exemplo, a quantidade eficaz de um composto fornecido em uma formulação para tratar uma doença, distúrbio, e/ou condição é a quantidade que alivia, melhora, mitiga, inibe, previne, retarda o início de, reduz a gravidade e/ou reduz a incidência de um ou mais sintomas ou características da doença, distúrbio, e/ou condição. Em algumas modalidades, a "quanti-dade terapeuticamente eficaz" é pelo menos uma quantidade mínima de um composto fornecido, ou composição contendo um composto fornecido, que é suficiente para tratamento de um ou mais sintomas de uma doença ou distúrbio mediado por MK2.

[0065] Como usado aqui, os termos "tratamento," "tratar," e "tratando" referem-se a parcial ou completamente aliviar, inibir, retardar o início de, prevenir, melhorar, e/ou mitigar um distúrbio ou condição, como descrito aqui. Em algumas modalidades, o tratamento pode ser administrado após um ou mais sintomas terem desenvolvidos. Em al-gumas modalidades, o termo "tratamento" inclui prevenção ou reversão do progresso de uma doença ou distúrbio. Em outras modalidades, o tratamento pode ser administrado na ausência de sintomas. Por exemplo, o tratamento pode ser administrado a um indivíduo suscetível antes do início dos sintomas (por exemplo, à luz de uma história de sintomas e/ou à luz de fatores genéticos ou outra suscetibilidade). O tratamento pode também ser continuado após os sintomas serem resolvidos, por exemplo, para prevenir ou retardar sua recorrência. Desse modo, em algumas modalidades, o termo "tratando" inclui prevenção de reincidência ou recorrência de uma doença ou distúrio.

[0066] Como usado aqui, o termo "inibidor" é definido como um composto que se liga a e /ou inibe ou alveja a proteína cinase, MK2, com afinidade mensurável. Em certas modalidades, um inibidor tem um IC50 e/ou ligação constante de menos do que cerca de 50 μM, menos do que cerca de 1 μM, menos do que cerca de 500 nM, menos do que cerca de 100 nM, ou menos do que cerca de 10 nM.

[0067] Os termos "afinidade mensurável" e "mensuravelmente inibir," como usado aqui, significa uma mudança mensurável em atividade MK2 entre uma amostra compreendendo um composto da presente invenção, ou composição do mesmo, e MK2, e uma amostra equiva- lente compreendendo MK2, na ausência do referido composto, ou composição do mesmo.

[0068] Como usado aqui, o termo "irreversível" ou "inibidor irreversível" refere-se a um inibidor (isto é, um composto) que é capaz de ser covalentemente ligado a uma cinase de uma maneira substancialmente não reversível. Isto é, enquanto um inibidor reversível é capaz de ligar-se a (porém é geralmente incapaz formar uma ligação covalente com) uma cinase e, portanto, pode tornar-se dissociado da cinase, um inibidor irreversível permanecerá ligado a uma cinase uma vez que a ligação covalente ocorreu. Inibidores irreversíveis geralmente exibem dependência de tempo, pela qual o grau de inibição aumenta com o tempo com o qual o inibidor está em contato com a enzima. Em certas modalidades, um inibidor irreversível permanecerá substancialmente ligado a uma cinase uma vez que a formação de ligação covalente ocorreu e permanecerá ligado durante um período de tempo que é maior do que a vida da proteína.

[0069] Métodos para identificar se um composto está agindo como um inibidor irreversível são conhecidos por alguém versado na técnica. Tais métodos incluem, porém não estão limitados à análise cinética de enzima do perfil de inibição do composto com uma cinase, ao uso de espectrometria de massa do alvo de fármaco proteico modificado na presença do composto inibidor, exposição descontínua, também co-nhecidos de experimentos de "remoção por lavagem," e o uso de rotu-lagem, tal como inibidor radiorrotulado, para mostrar modificação cova-lente da enzima, bem como outros métodos conhecidos por alguém versado na técnica.

[0070] Como usado aqui, o termo "resistência ao fármaco" refere-se às mudanças na sequência de ácido nucleico do tipo selvagem co-dificando uma proteína-alvo, e/ou a sequência de aminoácido da proteína-alvo, e/ou a sequência de aminoácido de outra proteína, cujas mu- danças diminuem ou anulam o efeito inibitório sobre a proteína-alvo. Sem desejar estar ligado a qualquer teoria particular, acredita-se que certos compostos da presente invenção, isto é, compostos que são inibidores de cinase irreversíveis, possam ser inibidores eficazes de formas resistentes a fármaco de proteínas cinases.

3. Descrição de Modalidades Exemplares:

[0071] Como descrito aqui, a presente invenção fornece inibidores irreversíveis de MK2 cinase. Sem desejar estar ligado a qualquer teoria particular, acredita-se que os compostos da invenção compreendam uma porção capaz de ligar-se covalentemente a um resíduo de cisteína chave no domínio de ligação de MK2 cinase. Tal porção é referida aqui como uma "porção reativa." Alguém versado na técnica apreciará que a MK2 cinase, e mutantes da mesma, têm um resíduo de cisteína no domínio de ligação. Sem desejar estar ligado a qualquer teoria particular, acredita-se que a proximidade uma porção reativa, presente em um inibidor de MK2 fornecido, à cisteína de interesse facilita a modificação covalente daquela cisteína pela porção reativa.

[0072] Os resíduos de cisteína de interesse podem também ser descritos por uma porção de identificação da sequência de aminoácido de MK2 cinase que inclui a cisteína de interesse. Desse modo, em certas modalidades, Cys140 de MK2 é caracterizado pelo fato de que Cys140 é a cisteína embutida na seguinte sequência de aminoácido de MK2: SEQ ID NO. 1: MLSNSQGQSPPVPFPAPAPPPQPPTPAL- PHPPAQPPPPPPQQFPQFHVKSGLQIKKNAII DDYKVTSQVLGLGINGKVLQIFNKRTQEKFALKMLQDCPKARREVE- LHWRASQCPHIVRIVDVYENLYAGRKCLLIVMECLDGGELFSRI- QDRGDQAFTEREASEIMKSIGEAIQYLHSINIAHRDVKPEN- LLYTSKRPNAILKLTDFGFAKETTSHNSLTTPCYTPYYVAPEVLG- PEKYDKSCDMWSLGVIMYILLCGYPPFYSNHGLAISPGMKTRIRM- GQYEFPNPEWSEVSEEVKMLIRNLLKTEPTQRMTI- TEFMNHPWIMQSTKVPQTPLHTSRVLKEDKERWEDVKEEMTSA- LATMRVDYEQIKIKKIEDASNPLLLKRRKKARALEAAALAH.

[0073] Para os propósitos de clareza, Cys140 é fornecida na sequência de aminoácido abreviada abaixo:SEQ ID NO. 2: NLYAGRKCLLIVMEC(140)LDGGELFSRIQDR.

[0074] Em ambas SEQ ID NOS. 1 e 2, Cisteína 140 é realçada em negrito com sublinhado.

[0075] Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção incluem uma porção reativa caracterizada pelo fato de que os compostos fornecidos covalentemente modificam a Cys140 de MK2.

[0076] Em certas modalidades, compostos da presente invenção incluem uma porção reativa caracterizada pelo fato de que um composto covalentemente modifica um alvo de Cys140 de MK2, pelo qual inibindo irreversivelmente a cinase.

[0077] Desse modo, em algumas modalidades, uma porção reativa presente em um composto inibidor de MK2 fornecido é capaz de cova- lentemente ligar-se a um resíduo de cisteína pelo qual inibindo irrever-sivelmente a enzima. Em algumas modalidades, o resíduo de cisteína é Cys140 de MK2. Alguém versado na técnica reconhecerá que uma variedade porções reativas, como definido aqui, são adequados para cada tal ligação covalente. Tais porções reativos incluem, porém não estão limitados àquelas descritas aqui e representadas infra.

[0078] De acordo com um aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula I,

[0079] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos em que:

[0080] O Anel A é fenila ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 3 nitrogênios;

[0081] T é uma porção bivalente selecionada de -N(R)-, -O-, -S-,-S(O)-, -SO2-, -C(S)-, -Si(R4)2-, -P(R5)-, -P(O)2-, ou uma cadeia de hi- drocarbonetos de 1 a 3 membros linear ou ramificada, saturada bivalente, em que a cadeia de hidrocarbonetos é opcionalmente substituída com oxo ou -OR;

[0082] cada R é independentemente hidrogênio ou um C1-6 alifático opcionalmente substituído, ou:

[0083] dois grupos R no mesmo nitrogênio são considerados juntos com o nitrogênio para formar um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros tendo de 1 a 3 heteroáto- mos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;

[0084] Ra é hidrogênio ou um C1-6 alifático opcionalmente substituído;

[0085] R1 é -R ou -(CH2)pRx;

[0086] p é 0, 1, 2, ou 3;

[0087] Rx é -CN, -NO2, halogênio, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -SO2N(R)2, ou -N(R)SO2;

[0088] R2 é halogênio, -CN, -SRy, -S(O)Ry, -SO2Ry, -OSO2Ry, -OC(O)Ry, ou -OP(O)2ORy;

[0089] cada Ry é independentemente selecionado de C1-6 alifático opcionalmente substituído ou fenila opcionalmente substituída;

[0090] R3 é hidrogênio, Ci-6 alifático opcionalmente substituído, -CN, -NO2, halogênio, -OR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-O-Cy, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-N(R)-Cy, ou -(CH2)m-Cy;

[0091] cada R4 é independentemente hidrogênio, -OR, C1-6 alifáti-co, fenila, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 3 he- teroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;

[0092] cada R5 é independentemente -OR, C1-6 alifático, fenila, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;

[0093] cada um de m e n é independentemente 0-4; e

[0094] cada Cy é independentemente um anel opcionalmente substituído selecionado de um anel carbocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 9 membros, um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturada de 3 a 9 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, fenila, um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, um anel carbocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado fundido ou em pontes de 7 a 12 membros, ou um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado fundido ou em ponte de 7 a 12 membros tendo de 1 a 3 he- teroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.

[0095] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’:

[0096] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos em que:

[0097] O anel A é fenila, um anel heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo de 1 a 3 nitrogênios, ou um anel heteroarila bicíclica de 8 a 14 membros tendo de 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;

[0098] T é uma porção bivalente selecionada de -N(R)-, -O-, -S-,-S(O)-, -SO2-, -C(S)-, -Si(R4)2-, -P(R5)-, -P(O)2-, ou uma cadeia de hi- drocarbonetos de 1 a 3 membros linear ou ramificada, saturada bivalente, em que a cadeia de hidrocarbonetos é opcionalmente substituída com oxo ou -OR;

[0099] cada R é independentemente hidrogênio ou um C1-6 alifático opcionalmente substituído, ou:

[00100] dois grupos R no mesmo nitrogênio são considerados juntos com o nitrogênio para formar um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros tendo de 1 a 3 heteroáto- mos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;

[00101] Ra é hidrogênio ou um C1-6 alifático opcionalmente substituído;

[00102] R1 é -R ou -(CH2)pRx;

[00103] p é 0, 1, 2, ou 3;

[00104] Rx é -CN, -NO2, halogênio, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, - C(O)OR, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -SO2N(R)2, ou -N(R)SO2;

[00105] R2 é halogênio, -CN, -SRy, -S(O)Ry, -SO2Ry, -OSO2Ry, - OC(O)Ry, ou -OP(O)2ORy;

[00106] cada Ry é independentemente selecionado de C1-6 alifático opcionalmente substituído ou fenila opcionalmente substituída;

[00107] R3 é hidrogênio, Ci-6 alifático opcionalmente substituído, - CN, -NO2, halogênio, -OR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-O-Cy,-(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-N(R)-Cy, ou -(CH2)m-Cy;

[00108] cada R4 é independentemente hidrogênio, -OR, C1-6 alifáti- co, fenila, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 3 he- teroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;

[00109] cada R5 é independentemente -OR, C1-6 alifático, fenila, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;

[00110] cada um de m e n é independentemente 0-4; e

[00111] cada Cy é independentemente um anel opcionalmente substituído selecionado de um anel carbocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 9 membros, um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturada de 3 a 9 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, fenila, um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, um anel carbocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado fundido ou em pontes de 7 a 12 membros, ou um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado fundido ou em ponte de 6 a 12 membros tendo de 1 a 3 he- teroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.

[00112] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I em que o referido composto é diferente de:

[00113] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que o referido composto é diferente de:

[00114] Como geralmente definido acima e descrito por toda a descrição, cada R° é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, - CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(anel heteroarila de 5 a 6 membros), ou um anel arila saturado, parcialmente insaturado de 5 a 6 membros, ou tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; em que R° pode ser substituído por ha- logênio, -(CH2)O-2R*, -(haloR*), -(CH2)O-20H, -(CH2)O-20R*, -(CH2)O- 2CH(OR*)2; -O(haloR*), -CN, -N3, -(CH2)O-2C(0)R*, -(CH2)O-2C(0)OH, -(CH2)0-2C(O)OR*, -(CH2)0-2SR*, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, - (CH2)0-2NHR*, -(CH2)0-2NR*2, -NO2, -SiR*3, -OSiR*3, -C(O)SR*, - (C1-4 alquileno linear ou ramificado)C(O)OR*, ou -SSR*; ou duas ocorrências independentes de R° podem ser opcinalmente consideradas juntamente com seu átomo(s) de intervenção, formam um anel arila mono ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado de 3 a 12 membros, ou tendo de 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas tais modalidades, ca- da R* é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente selecionado de C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)o—iPh, ou um anel arila saturado, parcialmente insaturado de 5 a 6 membros, ou tendo de 0 a 4 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.

[00115] Como geralmente definido acima, T é uma porção bivalente selecionada de -N(R)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(S)-, -Si(R4)2-, -P(R5)-, -P(O)2-, ou uma cadeia de hidrocarbonetos de 1 a 3 membros linear ou ramificada, saturada bivalente, em que a cadeia de hidrocarbonetos é opcionalmente substituída com oxo ou -OR, em que cada R é inde-pendentemente hidrogênio ou um C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, T é -N(R)-, -O-, ou -S-. Em algumas modalidades, T é -NH-. Em outras modalidades, T é -O-. Em outras modalidades, T é -S-. Em algumas modalidades, T é -N(R)- em que R é C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, T é -N(CH3)-. Em algumas modalidades, T é -N(R)- em que R é C1-6 ali- fático opcionalmente substituído com -(CH2)O-4N(R°)2 ou -(CH2)O-40R°. Em algumas tais modalidades, R° é como definido acima e descrito aqui. Em algumas modalidades, T é -N(R)- em que R é C1-6 alifático opcionalmente substituído com -(CH2)0-4N(R°)2 ou -(CH2)0-4OR°, em que R° é hidrogênio ou C1-6 alifático. Em algumas modalidades, T é - N(CH2CH2N(R°)2)- ou -N(CH2CH2OR°)-, em que R° é hidrogênio ou C1-6 alifático. Em certas modalidades, T é selecionado das porções T presentes nos compostos descritos na Tabela 1, abaixo.

[00116] Em algumas modalidades, T é uma porção bivalente selecionada de -N(R)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(S)-, -Si(R4)2-, -P(R5)-, -P(O)2-, um cicloalquileno de 3 a 7 membros bivalente, ou uma cadeia de hidrocarbonetos de 1 a 3 membros linear ou ramificada, saturada bivalente, em que a cadeia de hidrocarbonetos é opcionalmente subs tituída com halogênio, -R, deutério, oxo, ou -OR, em que cada R é in-dependentemente hidrogênio ou um C1-6 alifático opcionalmente subs-tituído. Em algumas modalidades, T é um cicloalquileno de 3 a 7 membros bivalente, ou uma cadeia de hidrocarbonetos de 1 a 3 membros linear ou ramificada, saturada bivalente, em que a cadeia de hi- drocarbonetos é opcionalmente substituída com halogênio, -R, deuté- rio, oxo, ou -OR, em que cada R é independentemente hidrogênio ou um C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, T é um cicloalquileno de 3 a 7 membros bivalente. Em algumas modalidades, T é ciclopropileno. Em algumas modalidades, T é 1,1- ciclopropileno. Em algumas modalidades, T é uma cadeia de hidrocar- bonetos de 1 a 3 membros linear ou ramificada, saturada bivalente, em que a cadeia de hidrocarbonetos é opcionalmente substituída com ha- logênio, -R, deutério, oxo, ou -OR, em que cada R é independentemente hidrogênio ou um C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, T é -CF2-, -C(Me)2-, ou -CD2-.

[00117] Como geralmente definido acima, Ra é hidrogênio ou um C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Ra é hidrogênio. Em algumas modalidades, Ra é um C1-6 alifático opcio-nalmente substituído. Em algumas modalidades, Ra é metila.

[00118] Como geralmente definido acima, R1 é -R ou -(CH2)pRx, em que p é 0, 1, 2, ou 3, e Rx é -CN, -NO2, halogênio, -OR, -SR, -N(R)2, - C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -SO2N(R)2, ou -N(R)SO2. Em certas modalidades, R1 é -R, -CH2OR, ou -CH2N(R)2.

[00119] Em algumas modalidades, R1 é -R, em que -R é C1-6 alifá- tico opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R1 é metila. Em algumas modalidades, R1 é -CH2Rx, em que Rx é -OR or-N(R)2. Em certas modalidades, R1 é -CH2OCH3. Em algumas modalidades, R1 é -CH2NH2. Em algumas modalidades, R1 é -CH2NHCH3. Em algumas modalidades, R1 é -CH2N(CH3)2. Em certas modalidades, R1 é -CH2OH. Em certas modalidades, R1 é selecionado das porções R1 presentes nos compostos descritos na Tabela 1, abaixo.

[00120] Como geralmente definido acima, o anel A é fenila ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 3 nitrogênios. Em algumas modalidades, o anel A é fenila ou um anel heteroarila monocí- clico de 5 a 6 membros tendo de 1 a 3 nitrogênios, ou um anel hetero- arila bicíclico de 8 a 14 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, o anel A é fenila. Em algumas modalidades, o anel A é um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 3 nitrogê- nios. Em algumas modalidades, o anel A é um anel heteroarila bicícli- co de 8 a 14 membros tendo de 1 a 4 heteroatoms independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.

[00121] Em certas modalidades, o anel A é fenila e R3 é um grupo de remoção de elétron. Alguém versado na técnica pode reconhecer que certas porções abrangidas pela definição de R3 são grupos de remoção de elétron. Desse modo, em algumas modalidades, o anel A é fenila e R3 é selecionado de -CN, -NO2, halogênio, -C(O)N(R)2, - C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, ou -C(O)-Cy. Em algumas modalidades, o anel A é fenila e R3 é selecionado de -CN, halogênio, -C(O)N(R)2, - C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, ou -C(O)-Cy. Em certas modalidades, o anel A é fenila e R3 é hidrogênio, C1-6 alifático opcionalmente substituído, -CN, -NO2, halogênio, -OR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -Cy, - C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-O-Cy, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-N(R)-Cy, ou -(CH2)m-Cy. Em certas modalidades, o anel A é fenila e R3 é hidrogênio, C1-6 alifático opcionalmente substituído, -CN, halogênio, -OR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -Cy, - C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-O-Cy, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-N(R)-Cy, ou -(CH2)m-Cy. Em certas modalidades, o anel A é fenila e R3 é selecionado de -CN, -NO2, ou halogê- nio. Em certas modalidades, o anel A é fenila e R3 é selecionado de - CN ou halogênio.

[00122] Em algumas modalidades, o anel A é fenila e R2 está em uma posição meta do anel fenila e R3 está em uma posição orto do anel fenila. Em algumas modalidades, o anel A é:

[00123] em que R2 é como definido acima e herein e R3 é um grupo de remoção de elétron e em que a linha ondulada indica o ponto de ligação do anel A a T.

[00124] Em algumas modalidades, o anel A é:

[00125] em que R2 é halogênio e R3 é -CN e em que a linha ondulada indica o ponto de ligação do anel A a T.

[00126] Em algumas modalidades, o anel A é

em que a linha ondulada indica o ponto de ligação do anel A a T.

[00127] Em algumas modalidades, o anel A é um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 3 nitrogênios. Em algumas modalidades, o anel A é um anel heteroarila de 5 membros tendo de 1 a 3 ni- trogênios. Em algumas modalidades, o anel A é um anel heteroarila de 6 membros tendo de 1 a 3 nitrogênios. Em algumas modalidades, o anel A é piridila. Em algumas modalidades, o anel A é pirimidinila. Em algumas modalidades, o anel A é piridazinila. Em algumas modalidades, o anel A é pirazinila. Em algumas modalidades, o anel A é tria- zinila.

[00128] Em algumas modalidades, o anel A é um anel heteroarila bicíclico de 8 a 14 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, o anel A é um anel heteroarila bicíclico de 9 a 10 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, o anel A é um anel heteroarila bicíclico de 9 a 10 membros tendo de 2-3 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, o anel A é selecionado de:

[00129] Como geralmente definido acima, R2 é halogênio, -CN, - SRy, -S(O)Ry, -SO2Ry, -OSO2Ry, -OC(O)Ry, ou -OP(O)2ORy, em que cada Ry é independentemente selecionado de C1-6 alifático opcionalmente substituído ou fenila opcionalmente substituída. Alguém versado na técnica reconhecerá que as porções abrangidas pela definição de R2 são grupos de saída. Os grupos de saída são bem conhecidos na técnica, por exemplo, veja, "Advanced Organic Chemistry," Jerry March, 4a Edição, páginas 351 a 357, John Wiley e Sons, N.Y. (1992). Em algumas modalidades, R2 é halogênio. Em algumas modalidades, R2 é flúor. Em certas modalidades, R2 é cloro. Em algumas modalidades, R2 é -SRy ou -SO2Ry. Em algumas modalidades, R2 é -SRy ou - SO2Ry e Ry é C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R2 é -SCH3 ou -SO2CH3. Em algumas modalidades, R2 é selecionado das porções R2 presentes nos compostos descritos na tabela 1, abaixo.

[00130] Como geralmente definido acima, R3 é hidrogênio, C1-6 alifá- tico opcionalmente substituído, -CN, -NO2, halogênio, -OR, -N(R)2, - C(O)N(R)2, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH2)n- Cy, -(CH2)n-O-Cy, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-N(R)-Cy, ou - (CH2)m-Cy em que cada n é independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4, e cada Cy é independentemente um anel opcionalmente substituído selecionado de um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 9 membros ou um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 9 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, fenila, um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos inde-pendentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, um anel carbocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado fundido ou em pontes de 7 a 12 membros, ou um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado fundido ou em ponte de 7 a 12 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.

[00131] Em algumas modalidades, Cy é um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 9 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Cy é um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Cy é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Cy é um anel ciclopropila ou ciclo-hexila opcionalmente substituído ciclo-h.

[00132] Em algumas modalidades, Cy é um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 9 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, Cy é um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, Cy é um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.

[00133] Em algumas modalidades, Cy é um anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 3 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, Cy é um anel heterocíclico saturado de 4 membros opcionalmente substituído tendo 1 heteroátomo se-lecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, Cy é um anel heterocíclico saturado de 5 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, Cy é um anel heterocíclico saturado de 6 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em certas modalidades, Cy é um grupo opcionalmente substituído selecionado de oxetanila, tetra-hidrofuranila, pirrolidinila, tetra-hidropiranila, piperidinila, piperazinila, e morfolinila.

[00134] Em algumas modalidades, Cy é um anel heterocíclico par-cialmente insaturado de 3 a 7 membros opcionalmente substituído op-cionalmente substituído tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas tais modalidades, Cy é 3,6-di-hidro-2H-piranila ou 1,2,3,6-tetra- hidropiridinila.

[00135] Em algumas modalidades, Cy é fenila opcionalmente substituída.

[00136] Em algumas modalidades, Cy é uma anel heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, Cy é piridila opcionalmente substituída.

[00137] Em algumas modalidades, Cy é um anel carbocíclico bicí- clico saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 12 membros fundido ou em ponte opcionalmente substituído 7-12.

[00138] Em algumas modalidades, Cy é um anel heterocíclico bicí- clico saturado ou parcialmente insaturado fundido ou em ponte de 7 a 12 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, Cy é um anel heterocíclico bicíclico saturado em ponte de 8 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas tais modalidades, Cy é (1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octila (isto é, uma porção tendo a estrutura

[00139] Em algumas modalidades, um átomo de carbono substituível de Cy é opcionalmente substituído com halogênio, -(CH2)o-4R°, - (CH2)O-40R°, -(CH2)O-4N(R°)2, em que:

[00140] R° é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído com halogênio ou -(CH2)O-20R*, e

[00141] R* é CI-4 alifático; ou:

[00142] duas ocorrências independentes de R°, consideradas juntamente com seu átomo(s) de intervenção, formam um anel saturado de 3 a 6 membros tendo de 0-1 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

[00143] Em algumas modalidades, um átomo de nitrogênio substituível de Cy é opcionalmente substituído com -(CH2)0-4Rr, em que Rr é hidrogênio ou C1-6 alifático.

[00144] Em algumas modalidades, Cy é

em que cada R° é C1-6 alifático. Em algumas modalidades, Cy é

, em que cada R° é C1-6 alifático e as duas ocorrências de R°, consideradas jun-tamente com seu átomo(s) de intervenção, formam um anel saturado de anel de 3 a 4 membros tendo 0-1 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas tais modalidades, Cy é 3- azabiciclo[3,1,0]hexila (isto é, uma porção tendo a estrutura

. Emalgumas modalidades, Cy é

, em que cada R° é C1-6 alifático e as duas ocorrências de R°, consideradas juntamente com seu áto- mo(s) de intervenção, formam um anel saturado de anel de 3 a 4 membros tendo de 0-1 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas tais modalidades, Cy é 3- [ÇrA azabiciclo[3,1,1]heptila (isto é, uma porção tendo a estrutura

[00145] Em certas modalidades, Cy é selecionado de:

[00146] Alguém versado na técnica reconhecerá a definição de R3 inclui grupos de remoção de elétron (por exemplo, -CN, -NO2, halogê- nio, etc.) e grupos solubilizantes (por exemplo, -N(R)2, -Cy, -C(O)N(R)- Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-O-Cy, -N(R)-Cy, -N(R)- (CH2)n-Cy, -(CH2)n-N(R)-Cy, -(CH2)m-Cy, etc.). Desse modo, em algumas modalidades, R3 é um grupo de remoção de elétron. Em outras modalidades, R3 é um grupo solubilizante.

[00147] Em algumas modalidades, R3 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R3 é C1-6 alifático opcionalmente substituído, -CN, -NO2, halogênio, -OR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, - C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-O-Cy, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH2)n- Cy, -(CH2)n-N(R)-Cy, ou -(CH2)m-Cy. Em algumas modalidades, R3 é C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R3 é -(CH2)n-O-Cy, -(CH2)m-Cy, -(CH2)O-4N(R°)2, ou -(CH2)O-40R°. Em algumas modalidades, R3 é C1-6 alifático opcionalmente substituído com -(CH2)0-4N(R°)2. Em algumas tais modalidades, R° é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R3 é C1-6 alifático opcionalmente substituído com -(CH2)0-4SO2R°, - (CH2)0-4OR° ou -(CH2)O-4N(R°)2, em que R° é hidrogênio ou C1-6 alifá- tico opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R3 é -(CH2)0-4OR°. Em algumas modalidades, R3 é -(CH2)0-4SO2R°. Em algumas modalidades, R3 é -(CH2)0-4N(R°)2. Em algumas modalidades, R3 é -(CH2)1-4N(R°)2. Em algumas modalidades, R3 é -CH2N(R°)2. Em algumas modalidades, R3 é -CH2N(R°)2, -CH2OR° ou -CH2SO2R°. Em algumas tais modalidades, R° é C1-6 alifático opcionalmente substituído com -CN, halogênio ou -(CH2)O-20R*, em que R* é C1-4 alifático. Em algumas modalidades, R3 é -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCHF2, - CH2OCH2CHF2, -CH2OCH2CH3, -CH2OCD2CD3, -CH2OCH2CH2F, - CH2OCH2CH2CN, -CH2OC(CH3)3, -CH2SO2CH3, -CH2NHC(CH3)3, -CH2N(CH3)C(CH3)3, -CH2N(CH3)CH(CH3)2, -CH2N(CH2CH(CH3)2)2, - CH2N(CH3)CH2CH2OCH3, ou -CH2N(CH3)CH2CH2OCH2CH3.

[00148] Em algumas modalidades, R3 é -(CH2)m-Cy, em que Cy é definido como acima e descrito aqui.

[00149] Em algumas modalidades, R3 é -CH2Cy, em que Cy é um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 3 heteroátomos indepen-dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.

[00150] Em algumas modalidades, R3 é -(CH2)m-Cy, em que Cy é um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado fundido ou em ponte de 7 a 12 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.

[00151] Em algumas modalidades, R3 é -Cy. Em algumas modalidades, R3 é -Cy, em que Cy é um anel heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 3 heteroátomos independen-temente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, R3 é -Cy, em que Cy é um anel heteroarila de 7 a 12 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 3 heteroátomos in- dependentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, R3 é -Cy, em que Cy é como definido acima e descrito aqui.

[00152] Em algumas modalidades, R3 é C1-6 alifático opcionalmente substituído selecionado de -CH2OH, -CH2OCH3 e -CH3.

[00153] Em algumas modalidades, R3 é -OR, em que R é C1-6 ali- fático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R3 é selecionado de -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2N(CH3)2, e -OCH3.

[00154] Em algumas modalidades, R3 é -N(R)2, em que R é C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R3 é - N(CH3)2.

[00155] Em certas modalidades, R3 é halogênio, -CN, NO2, -C(O)N(R)2, ou -C(O)OR. Em algumas modalidades, R3 é halogênio, - CN, ou NO2. Em algumas modalidades, R3 é flúor, cloro ou bromo. Em certas modalidades, R3 é -C(O)N(R)2 ou -C(O)OR, em que cada R é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, R3 é selecionado de -C(O)NH2, -C(O)OCH2CH3, e -OC(O)CH3. Em certas modalidades, R3 é selecionado de -C(O)NH2, -C(O)OCH3, - C(O)OCH2CH3, e -OC(O)CH3.

[00156] Em certas modalidades, R3 é -Cy, -(CH2)m-Cy, -C(O)N(R)- Cy, -C(O)-Cy, -OR, -O-Cy, ou -O-(CH2)n-Cy, em que cada of R, n, m, e -Cy é como definido acima e descrito aqui.

[00157] Em algumas modalidades, R3 é -Cy, -(CH2)m-Cy, - C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, ou -O-(CH2)n-Cy, em que cada -Cy é independentemente um anel opcionalmente substituído selecionado de um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros. Em algumas modalidades, R3 é -Cy, -(CH2)m-Cy, - C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, ou -O-(CH2)n-Cy, em que cada -Cy é um anel ciclopropila opcionalmente substituído.

[00158] Em algumas modalidades, R3 é -Cy, -(CH2)m-Cy, - C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, ou -O-(CH)n-Cy, em que cada -Cy é independentemente um anel opcionalmente substituído selecionado de um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, R3 é -Cy, -(CH2)m-Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, ou -O-(CH2)n-Cy, em que cada -Cy é independentemente um anel opcionalmente substituído selecionado de oxetanila, piperidinila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, piperazinila, e morfolinila. Em algumas modalidades, R3 é -Cy, -(CH2)m-Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, ou -O-(CH2)n-Cy, em que cada -Cy é independentemente um anel opcionalmente substituído selecionado de oxetanila, piperidinila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piperazinila, e morfolinila. Em algumas modalidades, R3 é -(CH2)m-Cy ou C1-6 alifático substituído por -(CH2)0- 4OR0. Em algumas modalidades, R3 é -CH2Cy ou -CH2OR0. Em algumas tais modalidades, Ro é como definido acima e descrito aqui. Em algumas modalidades, R3 é -(CH2)m-Cy ou -(CH2)mOR. Em algumas modalidades R3 é -CH2Cy ou -CH2OR. Em algumas modalidades R3 é -(CH2)m-Cy onde Cy é piperidinila opcionalmente substituída.

[00159] Como geralmente definido acima, cada um de m e n é in-dependentemente 0-4. Em algumas modalidades, m é 1-2. Em algu-mas modalidades, m é 1. Em algumas modalidades, m é 2. Em algu-mas modalidades, n é 1-2. Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 2.

[00160] Em algumas modalidades, R3 é selecionado das porções R3 presentes nos compostos descritos na tabela 1, abaixo.

[00161] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas II, III, IV, V, ou VI:

[00162] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que cada de R1, T, R2, e R3 é como definido acima e descrito aqui.

[00163] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas VII, VIII, IX, X, XI, ou XII:

[00164] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que cada de R1, T, R2, R, e -Cy é como definido acima e descrito aqui.

[00165] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, ou XXII:

[00166] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que cada de R1, T, R2, R, R°, e -Cy é como definido acima e descrito aqui.

[00167] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas XXV ou XXVI:

[00168] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas I a VI. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas VII through XIV. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas II, III, ou IV. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas II, III, ou V. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas II, IV, ou V. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas III, IV, ou V. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas III, IV, ou VI. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas III, V, ou VI. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas VII, VIII, IX, X, XII, XIII, ou XIV. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas VII, VIII, IX, XII, XIII, ou XIV. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas VII, IX, XII, XIII, ou XIV. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas VIII, X, XI, ou XIII. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas XX ou XXI. Em certas moda-lidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas XVII ou XVIII. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas XXV ou XXVI.

[00169] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas I a XXVI em que T é -O-. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas I through XIV em que T é -O-. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas I a VI em que T é -O-. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas VII a XIV em que T é -O-. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas II, III, ou IV em que T é -O-. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas II, III, ou V em que T é -O-. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas II, IV, ou V em que T é -O-. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas III, IV, ou V em que T é -O-. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas III, IV, ou VI em que T é -O-. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas III, V, ou VI em que T é -O-. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas VII, VIII, IX, X, XII, XIII, ou XIV em que T é -O-. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas VII, VIII, IX, XII, XIII, ou XIV em que T é -O-. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas VII, IX, XII, XIII, ou XIV em que T é -O-. Em certas moda- lidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas VIII, X, XI, ou XIII em que T é -O-.

[00170] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas I a XXVI em que T é -NH-. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas I a XIV em que T é -NH-. Em certas moda-lidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas I a VI em que T é -NH-. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas VII through XIV em que T é -NH-. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas II, III, ou IV em que T é -NH-. Em certas modalidades, a presente invenção for-nece um composto de qualquer uma das fórmulas II, III, ou V em que T é -NH-. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas II, IV, ou V em que T é -NH-. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas III, IV, ou V em que T é -NH-. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas III, IV, ou VI em que T é -NH-. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas III, V, ou VI em que T é -NH-. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas VII, VIII, IX, X, XII, XIII, ou XIV em que T é -NH-. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas VII, VIII, IX, XII, XIII, ou XIV em que T é -NH-. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas VII, IX, XII, XIII, ou XIV em que T é -NH-. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas VIII, X, XI, ou XIII em que T é -NH-.

[00171] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas I through XXIV em que R2 é cloro ou flúor. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas I through XIV em que R2 é cloro ou flúor. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas I a VI em que R2 é cloro ou flúor. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas VII a XIV em que R2 é cloro ou flúor. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas II, III, ou IV em que R2 é cloro ou flúor. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas II, III, ou V em que R2 é cloro ou flúor. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas II, IV, ou V em que R2 é cloro ou flúor. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas III, IV, ou V em que R2 é cloro ou flúor. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas III, IV, ou VI em que R2 é cloro ou flúor. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas III, V, ou VI em que R2 é cloro ou flúor. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas VII, VIII, IX, X, XII, XIII, ou XIV em que R2 é cloro ou flúor. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas VII, VIII, IX, XII, XIII, ou XIV em que R2 é cloro ou flúor. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas VII, IX, XII, XIII, ou XIV em que R2 é cloro ou flúor. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas VIII, X, XI, ou XIII em que R2 é cloro ou flúor.

[00172] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I, I’, ou III, em que R2 é halogênio. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III, em que R2 é halogênio. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’, em que R2 é halogênio.

[00173] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III, em que T é -O- e R2 é halogê- nio. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III, em que T é -O-, R2 é halogênio, e R3 é -CH2Cy. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III, em que T é -O-, R2 é halogê- nio, e R3 é -(CH2)mCy, -(CH2)nOCy, ou C1-6 alifático substituído por - (CH2)O-4N(R°)2, ou -(CH2)o-4OR°. Em algumas tais modalidades, R° é como definido acima e descrito aqui.

[00174] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’, em que T é -O- e R2 é halogênio. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’, em que T é -O-, R2 é halogênio, e R3 é -CH2Cy. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma fórmula I’ em que T é -O-, R2 é halogênio, e R3 é -(CH2)mCy, -(CH2)nOCy, - (CH2)mN(R)2, ou -(CH2)mOR.

[00175] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é -(CH2)mCy, - (CH2)nOCy, ou C1-6 alifático substituído por -(CH2)0-4N(R°)2, ou -(CH2)0- 4OR°. Em algumas tais modalidades, R° é como definido acima e des-crito aqui. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é -(CH2)mCy, ou - (CH2)nOCy. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é C1-6 alifático substituído por -(CH2)0-4N(R°)2, ou -(CH2)0-4OR°. Em algumas tais modalidades, R° é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é Ci-6 alifático substituído por -(CH2)O- 4N(R°)2, ou -(CH2)o-4OR°, em que R° é hidrogênio, Ci-6 alifático, ou um anel arila saturado, parcialmente insaturado de 5 a 6 membros, ou tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que R° é opcionalmente substituído por halogênio, -CN ou -(CH2)O-20R*, em que R* é C1-4 alifático. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é -(CH2)mCy ou C1-6 alifático substituído por -(CH2)0-4OR°. Em algumas tais modalidades, R° é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é -(CH2)mCy ou C1-6 alifático substituído por -(CH2)0-4OR°, em que R° é hidrogênio, C1-6 alifático, ou um anel arila saturado, parcialmente insa- turado de 5 a 6 membros, ou tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que R° é opcionalmente substituído por halogênio, -CN ou -(CH2)0-2OR*, em que R* é C1-4 alifático. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é - (CH2)mCy. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é -(CH2)nOCy. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é C1-6 alifático substituído por - (CH2)0-4N(R°)2. Em algumas tais modalidades, R° é como definido acima e descrito aqui. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é C1-6 alifático substituído por -(CH2)0-4N(R°)2, em que R° é hidrogênio, C1-6 alifático, ou um anel arila saturado, parcialmente insaturado de 5 a 6 membros, ou tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que R° é opcionalmen- te substituído por -(CH2)O-20R*, em que R* é C1-4 alifático. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é C1-6 alifático substituído por -(CH2)O- 4OR°. Em algumas tais modalidades, R° é como definido acima e descrito aqui. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é C1-6 alifático substituído por -(CH2)O-40R°, em que R° é hidrogênio, C1-6 alifático, ou um anel arila saturado, parcialmente insaturado de 5 a 6 membros, ou tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que R° é opcionalmente substituído por halogênio, -CN ou -(CH2)O-20R*, em que R* é C1-4 alifático. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é -(CH2)mCy, -(CH2)nOCy, ou C1-6 alifático substituído por -(CH2)O-4N(R°)2, ou -(CH2)O-40R°, em que cada R° é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, -CH2Ph, -0(CH2)O- 1Ph, -CH2-(anel heteroarila de 5 a 6 membros), ou um anel arila saturado, parcialmente insaturado de 5 a 6 membros, ou tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; e R° pode ser substituído por halogênio, -(CH2)O-2R*, -(haloR*), -(CH2)O-20H, -(CH2)O-20R*, -(CH2)O-2CH(OR*)2;-O(haloR*), -CN, -N3, -(CH2)O-2C(0)R*, -(CH2)O-2C(0)OH, -(CH2)O- 2C(O)OR*, -(CH2)0-2SR*, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR*, -(CH2)0-2NR*2, -NO2, -SiR*3, -OSiR*3, -C(O)SR*, -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)C(O)OR*, ou -SSR*. Em algumas tais modalidades, R* é C1-4 alifático.

[00176] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de um de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)mCy, -(CH2)nOCy, - (CH2)mN(R)2, ou -(CH2)mOR. Em certas modalidades, a presente in-venção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)mCy, ou -(CH2)nOCy. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)mN(R)2, ou -(CH2)mOR. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de um de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)mCy ou -(CH2)mOR. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)mCy. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)nOCy. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)mN(R)2. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é - (CH2)mOR. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de um de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)mCy, -(CH2)nOCy, - (CH2)mN(R)2, ou -(CH2)mOR, em que cada R é independentemente hidrogênio ou C1-6 alifático, em que o referido alifático ou referido Cy pode ser substituído com halogênio; -(CH2)O-4R°; -(CH2)O-40R°; -0(CH2)O-4R0, -0-(CH2)O-4C(0)OR°; -(CH2)O-4CH(OR°)2; -(CH2)O-4SR°; -(CH2)0-4Ph, que pode ser substituído com R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph que pode ser substituído com R°; -CH=CHPh, que pode ser substituído com R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-piridila que pode ser substituído com R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2;- N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; - (CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; - OC(O)(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; - C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; - C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; - (CH2)O-4SSR°; -(CH2)O-4S(0)2R°; -(CH2)O-4S(0)20R°; -(CH2)O- 4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; - N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; - OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 alquileno linear ou ramifica- do)O-N(R°)2; ou -(CI-4 alquileno linear ou ramificado)C(O)O-N(R°)2, em que cada R° é independentemente hidrogênio, Ci—6 alifático, - CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(anel heteroarila de 5 a 6 membros), ou um anel arila saturado, parcialmente insaturado de 5 a 6 membros, ou tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; e R° pode ser substituído por halogênio, - (CH2)O-2RΦ, -(haloR*), -(CH2)O-20H, -(CH2)O-20RΦ, -(CH2)O- 2CH(OR*)2; -O(haloR*), -CN, -N3, -(CH2)O-2C(0)RΦ, -(CH2)O-2C(0)OH, -(CH2)0-2C(O)OR*, -(CH2)0-2SR*, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, - (CH2)0-2NHR*, -(CH2)0-2NR*2, -NO2, -SiR*3, -OSiR*3, -C(O)SR*, - (C1-4 alquileno linear ou ramificado)C(O)OR*, ou -SSR*. Em algumas tais modalidades, R* é C1-4 alifático.

[00177] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é -(CH2)mCy onde Cy é um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insa- turado de 3 a 9 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; ou um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado fundido ou em ponte de 7 a 12 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é -(CH2)mCy onde Cy é um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 9 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é -(CH2)mCy onde Cy é um anel heterocíclico bicíclico saturado de 7 a 12 membros fundido ou em ponte opcionalmente substituído tendo de 1 a 3 hetero- átomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é -(CH2)mCy onde Cy é um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insa- turada de 3 a 9 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que o referido anel é opcionalmente substituído com oxo, halogênio; -(CH2)o—4R°; -(CH2)O-40R°. Em algumas tais modalidades, R° é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é - (CH2)mCy onde Cy é um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 9 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que: um átomo de carbono substituível em Cy é opcionalmente substituído com halogênio, -(CH2)0-4R°, ou -(CH2)0-4OR°, e em um átomo de nitrogênio substituível em Cy é opcionalmente substituído com -Rt, em que R° é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído por halogênio ou -(CH2)O-20R*, em que R* é C1-4 alifático, e Rt é C1-6 alifático. Em algumas tais modalidades, duas ocorrências independentes de R° podem ser opcinalmente consideradas juntamente com seu átomo(s) de intervenção, formam um anel arila mono ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado de 3 a 12 membros, ou tendo de 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é -CH2Cy onde Cy é um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 9 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; ou um anel heterocíclico bicí- clico saturado ou parcialmente insaturado fundido ou em ponte de 7 a 12 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleci- onados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é -CH2Cy onde Cy é um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 9 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é -CH2Cy onde Cy é um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado fundido ou em ponte de 7 a 12 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 3 heteroátomos indepen-dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é -CH2Cy onde Cy é um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturada de 3 a 9 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que o referido anel é opcionalmente substituído com oxo, halogênio; -(CH2)O-4R°; -(CH2)O-40R°. Em algumas tais modalidades, R° é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é -CH2Cy onde Cy é um anel he- terocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 9 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 3 heteroátomos in-dependentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que: um átomo de carbono substituível em Cy é opcionalmente substi-tuído com halogênio, -(CH2)O-4R°, ou -(CH2)O-40R°, e em um átomo de nitrogênio substituível em Cy é opcionalmente substituído com -Rt, em que R° é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído por halogênio ou -(CH2)O-20R*, em que R* é C1-4 alifático, e Rt é C1-6 alifá- tico. Em algumas tais modalidades, duas ocorrências independentes de R° podem ser opcinalmente consideradas juntamente com seu átomo(s) de intervenção, formam um anel arila mono ou bicíclico satu-rado, parcialmente insaturado de 3 a 12 membros, ou tendo de 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é -CH2Cy onde Cy é um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insatura- do fundido ou em ponte de 7 a 12 membros tendo de 1 a 3 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que o referido anel é opcionalmente substituído com oxo, halo- gênio, -(CH2)Q-4R°, -(CH2)Q-4OR°. Em algumas tais modalidades, R° é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é -CH2Cy onde Cy é um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado fundido ou em ponte de 7 a 12 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que: um átomo de carbono substituível em Cy é opcionalmente substituído com halogênio, -(CH2)q-4R°, ou -(CH2)q-4OR°, e em um átomo de nitrogênio substituível em Cy é opcionalmente substituído com -Rt, em que R° é hidrogênio ou Ci—6 alifático opcionalmente substituído por halogênio ou -(CH2)Q-2OR*, em que R* é Ci-4 alifático, e Rt é Ci-6 alifático. Em algumas tais modalidades, duas ocorrências independentes de R° podem ser opcinalmente consideradas juntamente com seu átomo(s) de intervenção, formam um anel arila mono ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado de 3 a i2 membros, ou tendo de q-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.

[00178] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)mCy onde Cy é um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 9 membros opcionalmente substituído tendo de i a 3 heteroátomos in- dependentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; ou um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado fundido ou em ponte de 6 a 12 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)mCy onde Cy é um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 9 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 3 heteroátomos independen-temente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)mCy onde Cy é um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado fundido ou em onte de 6 a 12 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 3 heteroátomos indepen-dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)mCy onde Cy é um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturada de 3 a 9 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que o referido anel é opcionalmente substituído com oxo, halogênio; -(CH2)O-4R°; -(CH2)O-40R°. Em algumas tais modalidades, R° é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)mCy onde Cy é um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturada de 3 a 9 membros tendo de 1 a 3 heteroá- tomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que: um átomo de carbono substituível em Cy é opcionalmente substituído com halogênio, -(CH2)O-4R°, ou -(CH2)O-40R°, e em um átomo de nitrogênio substituível em Cy é opcionalmente substituído com -Rt, em que R° é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído por halogênio ou -(CH2)O-20R*, em que R* é C1-4 alifático, e Rt é C1-6 alifático. Em algumas tais modalidades, duas ocorrências independentes de R° podem ser opcinalmente consideradas juntamente com seu átomo(s) de intervenção, formam um anel arila mono ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado de 3 a 12 membros, ou tendo de 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -CH2Cy onde Cy é um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insa- turado de 3 a 9 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; ou um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado fundido ou em ponte de 6 a 12 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -CH2Cy onde Cy é um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 9 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 3 heteroátomos in-dependentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -CH2Cy onde Cy é um anel heterocíclico bicí- clico saturado fundido ou em ponte de 6 a 12 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é - CH2Cy onde Cy é um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturada de 3 a 9 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que o referido anel é opcionalmente substituído com oxo, halogê- nio; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°. Em algumas tais modalidades, R° é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, a pre- sente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é - CH2Cy onde Cy é um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 9 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que: um átomo de carbono substituível em Cy é opcionalmente substituído com halogênio, -(CH2)O-4R°, ou -(CH2)O-40R°, e em um átomo de nitrogênio substituível em Cy é opcionalmente substituído com -Rt, em que R° é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído por halogênio ou -(CH2)O-20R*, em que R* é C1-4 alifático, e Rt é C1-6 alifático. Em algumas tais modalidades, duas ocorrências independentes de R° podem ser opcinalmente consideradas juntamente com seu átomo(s) de intervenção, formam um anel arila mono ou bicí- clico saturado, parcialmente insaturado de 3 a 12 membros, ou tendo de 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -CH2Cy onde Cy é um anel heterocíclico bicíclico saturado fundido ou em ponte de 6 a 12 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que o referido anel é opcionalmente substituído com oxo, halogênio; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°. Em algumas tais modalidades, R° é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -CH2Cy onde Cy é um anel heterocí- clico bicíclico saturado fundido ou em ponte de 6 a 12 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que: um átomo de carbono substituível em Cy é opcionalmente substituído com halogênio, -(CH2)0-4R°, ou -(CH2)0- 4OR°, e em um átomo de nitrogênio substituível em Cy é opcionalmente substituído com -Rt, em que R° é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído por halogênio ou -(CH2)0-2OR*, em que R* é C1-4 alifático, e Rt é Ci-6 alifático. Em algumas tais modalidades, duas ocor-rências independentes de R° podem ser opcinalmente consideradas juntamente com seu átomo(s) de intervenção, formam um anel arila mono ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado de 3 a 12 membros, ou tendo de 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.

[00179] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é -(CH2)nOCy onde Cy é um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insa- turada de 3 a 9 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independente-mente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; ou um anel he- terocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado fundido ou em ponte de 7 a 12 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independen-temente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é -(CH2)nOCy onde Cy é um anel heterocí- clico monocíclico saturado ou parcialmente insaturada de 3 a 9 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é -(CH2)nOCy onde Cy é um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado fundido ou em ponte de 7 a 12 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é - (CH2)nOCy onde Cy é um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturada de 3 a 9 membros tendo de 1 a 3 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que o referido anel é opcionalmente substituído com oxo, halo- gênio; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°. Em algumas tais modalidades, R° é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é -(CH2)nOCy onde Cy é um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturada de 3 a 9 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que: um átomo de carbono substituível em Cy é opcionalmente substituído com halogênio, -(CH2)o—4R°, ou -(CH2)o—4OR°, e em um átomo de nitrogênio substituível em Cy é opcionalmente substituído com -Rt, em que R° é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído por halogênio ou -(CH2)O-20R*, em que R* é C1-4 alifático, e Rt é C1-6 alifático. Em algumas tais modalidades, duas ocorrências independentes de R° podem ser opcinalmente consideradas juntamente com seu átomo(s) de intervenção, formam um anel arila mono ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado de 3 a 12 membros, ou tendo de 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é -(CH2)nOCy onde Cy é um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado fundido ou em ponte de 7 a 12 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que o referido anel é opcionalmente substituído com oxo, halogênio; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°. Em algumas tais modalidades, R° é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é -(CH2)nOCy onde Cy é um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado fundido ou em ponte de 7 a 12 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que: um átomo de carbono substituível em Cy é opcionalmente substituído com halogênio, -(CH2)0-4R°, ou -(CH2)0-4OR°, e em um átomo de ni trogênio substituível em Cy é opcionalmente substituído com -Rt, em que R° é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído por halogênio ou -(CH^OR*. em que R* é C1-4 alifático, e Rt é C1-6 alifáti- co. Em algumas tais modalidades, duas ocorrências independentes de R° podem ser opcinalmente consideradas juntamente com seu áto- mo(s) de intervenção, formam um anel arila mono- ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado de 3 a 12 membros, ou tendo de 0-4 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.

[00180] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)nOCy onde Cy é um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturada de 3 a 9 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; ou um anel heterocíclico bicícli- co saturado ou parcialmente insaturado fundido ou em ponte de 6 a 12 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é - (CH2)nOCy onde Cy é um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturada de 3 a 9 membros tendo de 1 a 3 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)nOCy onde Cy é um anel heterocí- clico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado fundido ou em ponte de 6 a 12 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)nOCy onde Cy é um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturada de 3 a 9 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio, e enxofre; ou um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcial-mente insaturado fundido ou em ponte de 6 a 12 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que o referido anel é opcionalmente substituído com oxo, halogênio; -(CH2)o-4R°; -(CH2)o—4θR°. Em algumas tais modalidades, R° é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)nOCy onde Cy é um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturada de 3 a 9 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; ou um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado fundido ou em ponte de 6 a 12 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que: um átomo de carbono substituível de Cy é opcionalmente substituído com halogênio, -(CH2)O-4R°, ou -(CH2)O- 4OR°, e um átomo de nitrogênio substituível de Cy é opcionalmente substituído com -Rt; em que R° é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído por halogênio ou -(CH2)O-20R*, em que R* é C1-4 alifático, e Rt é C1-6 alifático. Em algumas tais modalidades, duas ocorrências independentes de R° podem ser opcinalmente consideradas juntamente com seu átomo(s) de intervenção, formam um anel arila mono ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado de 3 a 12 membros, ou tendo de 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é - (CH2)nOCy onde Cy é um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturada de 3 a 9 membros tendo de 1 a 3 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que o referido anel é opcionalmente substituído com oxo, halo- gênio; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°. Em algumas tais modalidades, R° é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é - (CH2)nOCy onde Cy é um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturada de 3 a 9 membros tendo de 1 a 3 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que: um átomo de carbono substituível de Cy é opcionalmente substituído com halogênio, -(CH2)O-4R°, ou -(CH2)O-40R°, e um átomo de nitrogênio substituível de Cy é opcionalmente substituído com -Rt, em que R° é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído por halogênio ou -(CH2)O-20R*, em que R* é C1-4 alifático, e Rt é C1-6 alifá- tico. Em algumas tais modalidades, duas ocorrências independentes de R° podem ser opcinalmente consideradas juntamente com seu átomo(s) de intervenção, formam um anel arila mono ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado de 3 a 12 membros, ou tendo de 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)nOCy onde Cy é um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado fundido ou em ponte de 6 a 12 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos in-dependentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que o referido anel é opcionalmente substituído com oxo, halogênio; - (CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°. Em algumas tais modalidades, R° é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, a presente in-venção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)nOCy onde Cy é um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente in- saturado fundido ou em ponte de 6 a 12 membros tendo de 1 a 3 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que: um átomo de carbono substituível de Cy é opcional-mente substituído com halogênio, -(CH2)0-4R°, ou -(CH2)0-4OR°, e um átomo de nitrogênio substituível de Cy é opcionalmente substituído com -Rt, em que R° é hidrogênio ou Ci—6 alifático opcionalmente subs-tituído por halogênio ou -(CH2)O-20R*, em que R* é C1-4 alifático, e Rt é C1-6 alifático. Em algumas tais modalidades, duas ocorrências independentes de R° podem ser opcinalmente consideradas juntamente com seu átomo(s) de intervenção, formam um anel arila mono ou bicí- clico saturado, parcialmente insaturado de 3 a 12 membros, ou tendo de 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.

[00181] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é C1-6 alifático substi-tuído por -(CH2)0-4OR°, em que R° é hidrogênio ou C1-6 alifático, em que cada R° pode ser substituído por halogênio, -(CH2)0-2R*, -(haloR*), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR*, -(CH2)0-2CH(OR*)2; -O(haloR*), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R*, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR*, - (CH2)0-2SR*, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR*, -(CH2)0- 2NR*2, -NO2, -SiR*3, -OSiR*3, -C(O)SR*, -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)C(O)OR*, ou -SSR*. Em algumas tais modalidades, R* é C1-4 alifático. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é C1-6 alifático substituído por -(CH2)0-4OR°, em que R° é hidrogênio. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é C1-6 alifático substituído por -(CH2)0-4OR°, em que R° é C1-6 alifático, em que cada R° pode ser substituído por halogênio, -(CH2)0-2R*, -(haloR*), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR*, -(CH2)0-2CH(OR*)2; -O(haloR*), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R*, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR*, -(CH2)0-2SR*, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, - (CH2)0-2NHR*, -(CH2)0-2NR*2, -NO2, -SiR*3, -OSiR*3, -C(O)SR*, - (C1-4 alquileno linear ou ramificado)C(O)OR*, ou -SSR*. Em algumas tais modalidades, R* é C1-4 alifático.

[00182] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)mOR, em que R é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)mOR, em que R é hidrogênio. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é - (CH2)mOR, em que R é C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)mOR, em que R é C1-6 alifático substituído com oxo, halogênio, -CN, -(CH2)O-4R°, -(CH2)O-40R°, ou -(CH2)O- 4S(O)2R°. Em algumas tais modalidades, R° é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)mOR, em que R é C1-6 alquila substituída com oxo, halogênio, -CN, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, ou -(CH2)O-4S(0)2R°. Em algumas tais modalidades, R° é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)mOR, em que R é C1-6 alquila substituída com oxo, halogênio, -CN, -(CH2)0-4R°, - (CH2)O-40R°, -(CH2)O-4N(R°)2, ou -(CH2)O-4S(0)2R°, em que R° é C1-6 alifático ou um anel arila saturado, parcialmente insaturado de 5 a 6 membros, ou tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que R° é opcionalmente substituído com -(CH2)O-2R*, em que R* é C1-4 alifático. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)mOR, em que R é etila substituída com oxo, halo- gênio, -CN, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, ou -(CH2)0-4S(O)2R°. Em algumas tais modalidades, R° é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)mOR, em que R é C1-6 alifático substituído com oxo, halogênio, -CN, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, ou -(CH2)0- 4S(O)2R°, em que R° é independentemente hidrogênio ou C1-6 alifático,em que cada R° pode ser substituído por halogênio, -(CH2)O-2R*, - (haloR*), -(CH2)O-20H, -(CH2)O-20R*, -(CH2)O-2CH(OR*)2; -O(haloR*), -CN, -N3, -(CH2)O-2C(0)R*, -(CH2)O-2C(0)OH, -(CH2)O-2C(0)OR*, - (CH2)0-2SR*, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR*, -(CH2)0- 2NR*2, -NO2, -SiR*3, -OSiR*3, -C(O)SR*, -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)C(O)OR*, ou -SSR*. Em algumas tais modalidades, R* é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é - (CH2)mOR, em que R é etila substituída com oxo, halogênio, -CN, - (CH2)O-4R°, -(CH2)O-40R°, -(CH2)O-4N(R°)2, ou -(CH2)O-4S(0)2R°, em que R° é C1-6 alifático ou um anel arila saturado, parcialmente insatu- rado de 5 a 6 membros, ou tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que R° é opcionalmente substituído com -(CH2)0-2R*, em que R* é C1-4 alifático.

[00183] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é C1-6 alifático substituído por -(CH2)0-4N(R°)2, em que cada R° é independentemente hidrogênio ou C1-6 alifático, em que cada R° pode ser substituído por ha- logênio, -(CH2)0-2R*, -(haloR*), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR*, -(CH2)0- 2CH(OR*)2; -O(haloR*), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R*, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR*, -(CH2)0-2SR*, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR*, -(CH2)0-2NR*2, -NO2, -SiR*3, -OSiR*3, -C(O)SR*, - (C1-4 alquileno linear ou ramificado)C(O)OR*, ou -SSR*. Em algumas tais modalidades, R* é C1-4 alifático. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é C1-6 alifático substituído por -(CH2)0-4N(R°)2, em que cada R° é hi-drogênio. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é C1-6 alifático substi-tuído por -(CH2)0-4N(R°)2, em que cada R° é C1-6 alifático, em que cada R° pode ser substituído por halogênio, -(CH2)0-2R*, -(haloR*), - (CH2)o-2θH, -(CH2)o-2θRΦ, -(CH2)O-2CH(OR*)2; -O(haloRΦ), -CN, -N3, —(CH2)o-2C(O)R*, -(CH2)o-2C(O)OH, -(CH2)o-2C(O)ORΦ, -(CH2)0-2SR*, -(CH2)o-2SH, -(CH2)o-2NH2, -(CH2)o-2NHRΦ, -(CH2)o-2NR*2, -NO2, - SiR*3, -OSiRΦ3, -C(O)SRΦ -(C1-4 alquileno linear ou ramifica- do)C(O)ORΦ, ou -SSRΦ. Em algumas tais modalidades, RΦ é C1-4 alifát- ico.

[00184] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)mN(R)2, em que cada R é independentemente hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substi-tuído. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)mN(R)2, em que cada R é hidrogênio. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)mN(R)2, em que cada R é C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é - (CH2)mN(R)2, em que R é C1-6 alifático substituído com oxo, halogênio, -CN, -(CH2)O-4R°, -(CH2)O-40R°, ou -(CH2)O-4S(0)2R°. Em algumas tais modalidades, R° é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)mN(R)2, em que cada R é C1-6 alquila substituída com oxo, halogênio, -CN, -(CH2)O-4R°, -(CH2)O-40R°, ou -(CH2)O- 4S(O)2R°. Em algumas tais modalidades, R° é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)mN(R)2, em que cada R é C1-6 alquil opcionalmente substituído com oxo, halogênio, -CN, - (CH2)O-4R°, -(CH2)O-40R°, ou -(CH2)O-4S(0)2R°, em que R° é C1-6 alifá- tico. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)mN(R)2, em que cada R é etila substituída com oxo, halogênio, -CN, -(CH2)O-4R°, -(CH2)O-40R°, ou - (CH2)o-4S(O)2R°. Em algumas tais modalidades, R° é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)mN(R)2, em que cada R é etila substituída com oxo, halogênio, -CN, -(CH2)o—4R°, - (CH2)O-40R°, ou -(CH2)O-4S(0)2R°, em que R° é C1-6 alifático. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)mN(R)2, em que R é C1-6 alifático substituído com oxo, halogênio, -CN, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, ou -(CH2)0- 4S(O)2R°, em que R° é C1-6 alifático, em que cada R° pode ser substituído por halogênio, -(CH2)O-2R*, -(haloR*), -(CH2)O-20H, -(CH2)O-20R*, -(CH2)O-2CH(OR*)2; -O(haloR*), -CN, -N3, -(CH2)O-2C(0)R*, -(CH2)O- 2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR*, -(CH2)0-2SR*, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0- 2NH2, -(CH2)o-2NHR*, -(CH2)o-2NR*2, -NO2, -SiR*3, -OSiR*3, -C(O)SR*, -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)C(O)OR*, ou -SSR*. Em algumas tais modalidades, R* é C1-4 alifático.

[00185] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III, em que R3 é -CH2N(R°)2, em que cada R° é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)o-1Ph, -CH2-(anel heteroarila de 5 a 6 membros), ou um anel arila saturado, parcialmente insaturado de 5 a 6 membros, ou tendo de o a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; em que R° pode ser substituído por halogênio, - (CH2)o-2R*, -(haloR*), -(CH2)o-2OH, -(CH2)o-2OR*, -(CH2)o-2CH(OR*)2; -O(haloR*), -CN, -N3, -(CH2)o-2C(O)R*, -(CH2)o-2C(O)OH, -(CH2)o-2C(O)OR*, -(CH2)o-2SR*, -(CH2)o-2SH, -(CH2)o-2NH2, - (CH2)o-2NHR*, -(CH2)o-2NR*2, -NO2, -SiR*3, -OSiR*3, -C(O)SR*, - (C1-4 alquileno linear ou ramificado)C(O)OR*, ou -SSR*. Em algumas tais modalidades, R* é C1-4 alifático.

[00186] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’, em que R3 é -CH2N(R)2. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’, em que R3 é -CH2N(R)2, em que cada R é independentemente hidrogênio ou opcionalmente substituído C1-6 alifático. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’, em que R3 é -CH2N(R)2, em que cada R é independentemente hidrogênio ou C16 alifático substituído com oxo, halogênio, -CN, -(CH2)O-4R°, -(CH2)O- 4OR0, ou -(CH2)O-4S(0)2R°. Em algumas tais modalidades, R° é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’, em que R3 é -CH2N(R)2, em que cada R é independentemente hidrogênio ou Ci-6 alifático opcionalmente substituído com oxo, halogênio, -CN, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0- 4ORO, ou -(CH2)O-4S(0)2R°, em que R° é C1-6 alifático. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’, em que R3 é -CH2N(R)2, em que cada R é independentemente hidrogênio ou C1-6 alifático substituído com oxo, halogênio, -CN, -(CH2)0-4R°, - (CH2)O-40R°, ou -(CH2)O-4S(0)2R°. Em algumas tais modalidades, R° é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’, em que R3 é -CH2N(R)2, em que cada R é independentemente hidrogênio ou C16 alifático opcionalmente substituído com oxo, halogênio, -CN, -(CH2)0- 4RO, -(CH2)O-40R°, ou -(CH2)O-4S(0)2R°, em que R° é C1-6 alifático, ou dois grupos R no mesmo nitrogênio são considerados juntos com o nitrogênio para formar um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

[00187] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é C1-6 alifático substi-tuído por -CH2OR°, em que R° é hidrogênio ou C1-6 alifático, em que cada Ro pode ser substituído por halogênio, -(CH2)O-2R*, -(haloR*), - (CH2)O-20H, -(CH2)O-20R*, -(CH2)O-2CH(OR*)2; -O(haloR*), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R*, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR*, -(CH2)0-2SR*,-(CH2)O-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)O-2NHRΦ, — (CH2)O-2NR*2, -NO2, - SiR*3, -OSiR*3, -C(O)SR* -(C1-4 alquileno linear ou ramifica- do)C(O)OR*, ou -SSR*. Em algumas tais modalidades, R* é C1-4 alifá- tico. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é C1-6 alifático substituído por -CH2OR0, em que R° é hidrogênio. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é C1-6 alifático substituído por -CH2OR0, em que R0 é C1-6 alifá- tico, em que cada R0 pode ser substituído por halogênio, -(CH2)0-2R*, -(haloR*), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR*, -(CH2)0-2CH(OR*)2; -O(haloR*), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R*, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0- 2C(O)OR*, -(CH2)0-2SR*, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR*, -(CH2)0-2NR*2, -NO2, -SiR*3, -OSiR*3, -C(O)SR*, -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)C(O)OR*, ou -SSR*. Em algumas tais modalidades, R* é C1-4 alifático.

[00188] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -CH2OR, em que R é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é - CH2OR, em que R é hidrogênio. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -CH2OR, em que R é C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em certas moda-lidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -CH2OR, em que R é C1-6 alifático substituído com oxo, halo- gênio, -CN, -(CH2)O-4R°, -(CH2)O-40R°, ou -(CH2)O-4S(0)2R°. Em algumas tais modalidades, R0 é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -CH2OR, em que R é C1-6 alifático substituído com oxo, halogênio, -CN, -(CH2)O-4R°, -(CH2)O-40R°, ou -(CH2)O- 4S(O)2R°, em que R° é C1-6 alifático. Em certas modalidades, a presen- te invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -CH2OR, em que R é C1-6 alquila substituída com oxo, halogênio, -CN, -(CH2)O- 4R0, -(CH2)O-40R°, ou -(CH2)O-4S(0)2R°. Em algumas modalidades, R° é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é - CH2OR, em que R é C1-6alquila substituída com oxo, halogênio, -CN, - (CH2)O-4R°, -(CH2)O-40R°, ou -(CH2)O-4S(0)2R°, em que R° é C1-6 alifá- tico. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -CH2OR, em que R é etila substituída com oxo, halogênio, -CN, -(CH2)O-4R°, -(CH2)O-40R°, ou -(CH2)O- 4S(O)2R°. Em algumas tais modalidades, R° é como definido acima e descrito aqui. Em algumas modalidades of formula I’, R3 é -CH2OR, em que R é etila substituída com oxo, halogênio, -CN, -(CH2)0-4R°, - (CH2)O-40R°, ou -(CH2)O-4S(0)2R°, RO é C1-6 alifático. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -CH2OR, em que R é C1-6 alifático substituído com oxo, halo- gênio, -CN, -(CH2)O-4R°, -(CH2)O-40R°, ou -(CH2)O-4S(0)2R°, em que cada R° é independentemente hidrogênio ou C1-6 alifático, em que R° pode ser substituído por halogênio, -(CH2)O-2R*, -(haloR*), -(CH2)O- 2OH, -(CH2)O-20R*, -(CH2)O-2CH(OR*)2; -O(haloR*), -CN, -N3, -(CH2)o-2C(O)R*, -(CH2)o-2C(O)OH, -(CH2)o-2C(O)OR*, -(CH2)o-2SR*, -(CH2)o-2SH, -(CH2)o-2NH2, -(CH2)o-2NHR*, -(CH2)o-2NR*2, -NO2, - SiR*3, -OSiR*3, -C(O)SR*, -(C1-4 alquileno linear ou ramifica-do)C(O)OR*, ou -SSR*. Em algumas tais modalidades, R* é C1-4 alifát- ico.

[00189] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é -(CH2)mCy onde Cy é opcionalmente substituído piperidinila. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é -(CH2)mCy onde Cy é piperidinila opcionalmente substitu ído com oxo, halogênio, -(CH2)o-4R°, ou -(CH2)o—4θR°, em que R° é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é -(CH2)mCy onde Cy é piperidinila opcionalmente substituído com oxo, halogênio, -(CH2)O-4R°, ou -(CH2)O-40R°, em que cada R° é independentemente C1-6 alifático, em que duas ocorrências independentes de R° podem ser opcinalmente consideradas juntamente com seu átomo(s) de intervenção, formam um anel arila mono ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado de 3 a 12 membros, ou tendo de 04 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é -(CH2)nOCy onde Cy é opcionalmente substituído oxetanil. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é -(CH2)nOCy onde Cy é oxetanil opcionalmente substituído com oxo, halogênio, -(CH2)0-4R°, ou -(CH2)0-4OR°, em que R° é C16 alifático. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é -(CH2)nOCy onde Cy é oxetanila opcionalmente substituído com oxo, halogênio, -(CH2)0- 4R°, ou -(CH2)0-4OR°, em que R° é C1-6 alifático, em que duas ocorrências independentes de R° podem ser opcinalmente consideradas juntamente com seu átomo(s) de intervenção, formam um anel arila mono ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado de 3 a 12 membros, ou tendo de 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de uma das fórmulas I ou III em que R3 é -(CH2)nOCy onde Cy é oxetanil opcionalmente substituído com oxo, halogênio, -(CH2)0-4R°, ou -(CH2)0-4OR°, em que cada R° é C1-6 alifá- tico, em que duas ocorrências independentes de R° podem ser opci- nalmente consideradas juntamente com seu átomo(s) de intervenção, formam um anel arila mono ou bicíclico saturado, parcialmente insatu- rado de 3 a 12 membros, ou tendo de 0-4 heteroátomos independen-temente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.

[00190] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)mCy onde Cy é opcionalmente substituído piperidinila. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)mCy onde Cy é piperidinil opcionalmente substituído com oxo, halogênio, - (CH2)Q-4R°, ou -(CH2)Q-4OR°, em que cada R° é Ci-6 alifático, em que duas ocorrências independentes de R° podem ser opcinalmente consideradas juntamente com seu átomo(s) de intervenção, formam um anel arila mono ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado de 3 a 12 membros, ou tendo de q-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é - (CH2)nOCy onde Cy é opcionalmente substituído oxetanil. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)nOCy onde Cy é oxetanil opcionalmente substituído com oxo, halogênio, -(CH2)q-4R°, ou -(CH2)q-4OR°, em que cada R° é C1-6 alifático, em que em que duas ocorrências independentes de R° podem ser opcinalmente consideradas juntamente com seu átomo(s) de intervenção, formam um anel arila mono ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado de 3 a 12 membros, ou tendo de q-4 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ em que R3 é -(CH2)nOCy onde Cy é oxetanil opcionalmente substituído com oxo, halogênio, -(CH2)q-4R°, ou -(CH2)q- 4OR°, em que cada R° é C1-6 alifático, em que duas ocorrências independentes de R° podem ser opcinalmente consideradas juntamente com seu átomo(s) de intervenção, formam um anel arila mono ou bicí- clico saturado, parcialmente insaturado de 3 a 12 membros, ou tendo de 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.

[00191] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I selecionado daqueles descritos na Tabela 1, abaixo. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um com-posto de fórmula I selecionado daqueles descritos na Tabela 1 abaixo, em que o composto não é I-1. Em certas modalidades, a presente in-venção fornece um composto de fórmula I’ selecionado daqueles des-critos na Tabela 1, abaixo. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I’ selecionado daqueles descritos na Tabela 1 abaixo, em que o composto não é I-1.

[00192] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto descritos na tabela 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Usos, Formulação e Administração Composições farmaceuticamente aceitáveis

[00193] De acordo com outra modalidade, a invenção fornece uma composição compreendendo um composto desta invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um portador, adjuvante, ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, a quan-tidade do composto em composições desta invenção é de modo que ela seja eficaz inibir mensuravelmente MK2, ou um mutante da mesma, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em certas modalidades, uma composição desta invenção é formulada para administração a um paciente em necessidade tal composição. Em algumas modalidades, uma composição desta invenção é formulada para administração oral a um paciente.

[00194] Os compostos e composições, de acordo com método da presente invenção, são administrados usando qualquer quantidade e qualquer rotina de tratamento ou redução da gravidade um distúrbio fornecido aqui (isto é, um doença ou distúrbio mediado por MM2). A quantidade exata requerida variará de indivíduo para indivíduo, de-pendendo da espécie, idade, condição geral do indivíduo, da gravidade da infecção, do agente particular, seu modo de administração, e similares. Os compostos da invenção são preferivelmente formulados em forma de dosagem unitária para facilidade administração e uniformidade dosagem.

[00195] As composições da presente invenção podem ser administradas oralmente, parenteralmente, por spray de inalação, topicalmen- te, retalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente, intraperitone- almente, intracisternalmente ou por meio de um reservatório implenta- da. Em algumas modalidades, as composições são administradas oralmente, intraperitonealmente ou intravenosamente.

[00196] Formas injetáveis estéreis das composições desta invenção podem ser suspensão aquosa ou oleaginosa. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na técnica usando agentes de dispersão ou umectação e suspensão. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um dieluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados são água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos estéreis, fixos são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão.

[00197] Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser em-pregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tais como ácido oléico e seus derivados de glicerídeo são úteis na preparação de injetáveis, como são óleos farmaceuticamente aceitá- veis naturais, tais ccomo azeite de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões podem também conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, tal como carboximetil celulose ou agentes dispersantes similares que são comumente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitável incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoativos comumente usados, tais como Tweens, Spans e outros emulsificantes ou intensificadores de biodisponibilidades que são co- mumente na fabricação de sólido, líquido, ou outras formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis podem também ser usados para os propósitos de formulação.

[00198] Formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtragem através de um filtro de retenção bacteriana, ou incorporando agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidos ou dispersos em água estéril ou outro médio injetável estéril antes do uso.

[00199] A fim de prolongar o efeito de um composto da presente invenção, é frequentemente desejável diminuir a absorção do composto de injeção subcutânea ou intramuscular. Esta pode ser realizada pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalina ou amorfo com fraca solubilidade água. A taxa de absorção do composto então depende sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho de cristal e forma cristalina. Alternativamente, absorção retardada de uma forma de composto parenteralmente administrada é realizada dissolvendo ou suspendendo o composto em um veículo de óloe. Formas de depósito injetáveis são feitos formando matrizes de microencápsulas do composto em polímeros biodegradáveis tal como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da relação de composto para polímero e a natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de composto pode ser controlado. Exemplos de outros polí- meros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). For-mulações injetáveis de depósito são também preparadas captuando- se o composto em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos corporais.

[00200] Em algumas modalidades, composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas são formuladas para administração oral. Tais formulações podem ser administradas com ou sem comida. Em algumas modalidades, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas sem comida. Em outras modalidades, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas com comida. Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser oralmente administradas em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, porém não limitada a, cápsulas, comprimidos, suspensões ou soluções aquosa. No casos de comprimidos para uso oral, veículos comumente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes de lubrificação, tais como estearato de magnésio, são também tipicamente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são requeridas para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes, aromatizantes ou corantes podem também ser adicionados.

[00201] Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas de dosagem sólida, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou veículo inerte, farmaceuticamente aceitável tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia, c) umectantes tais como glicerol, d) agentes desintegrantes tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silica- tos, e carbonato de sódio, e) agentes de retardo de solução tal como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes tais como, por exemplo, álcool ce- tílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como caulim e argila de bentonita, e/ou i) lubrificantes tais como, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, sulfato de laurila sódio, e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos, e pílulas, a forma de dosagem pode também compreende agentes de tamponamento.

[00202] Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina carregadas macias e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcar de leite bem como polietileno glicóis de peso molecular elevado e similares. As formas de dosagem sólida de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem também ser de uma composição que eles liberam o ingrediente(s) ativo apenas, ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de inclusão que podem ser usados incluem substâncias poliméricas e ceras. Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina carregadas macias e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcar de leite bem como polietileno glicóis de peso molecular elevado e similares.

[00203] Os compostos ativos podem também estar em forma mi- croencapsulada com um ou mais excipientes como observado acima.As formas de dosagens sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de libe-ração e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólida do composto ativo podem ser misturadas com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem podem também compreender, como é prática normal, substâncias adicionais diferentes de diluentes, por exemplo, lubrificantes de produção de comprimido e outros auxiliares de fabricação de comprimido tal como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem também compreender agentes de tamponamento. Elas podem opcionalmente conter agentes opcificantes e podem também ser de uma composição que eles liberam o ingrediente(s) ativo apenas, ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de inclusão podem ser usados incluem substâncias poliméricas e ceras.

[00204] Formas de dosagem líquida ara administração oral incluem, porém não estão limitadas às emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente acetáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes- tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3- butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, azeite, rícino, e gergelim), gli- cerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxos de sorbitano, e misturas dos mesmos. Além de diluentes iner- tes, as composições orais podem também incluem adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes, e perfumantes.

[00205] Alternativamente, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estas podem ser preparadas misturando o agente com um excipiente não irritável adequado que é sólido em temperatura ambiente, porém líquido em temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.

[00206] Composições para administração retal ou vaginal são prefe-rivelmente supositórios que podem ser preparados misturando os compostos desta invenção com excipientes ou veículos não irritáveis adequados tais como tampão de manteiga, polietileno glicol ou uma cera de supositório que são sólidos em temperatura ambiente, porém líquidos em temperatura corporal e, portanto, derretem no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.

[00207] Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem também ser administradas topicamente, especialmente quando o alvo de tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele, ou o trato intestinal inferior. Formulações tópicas adequadas são facilmente preparadas para cada uma destas áreas ou órgãos.

[00208] Aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser realizada em uma formuação de supositório retal (veja, acima) ou em uma formulação de enema adequada. Emplastros topicamente transdérmi- cos podem também ser usados.

[00209] Para aplicações tópicas, composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas podem ser formuladas em um unguento adequado contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais veículos. Veículos para administração tópicade compostos desta invenção incluem, porém não estão limitados ao composto de óleo mi-neral, petróleo líquido, petróleo branco, propileno glicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, compo-sições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas podem ser formuladas em uma loção adequada ou creme contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Veículos adequados incluem, porém não estão limitados a óleo mineral, monostearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres de cetila, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.

[00210] Para uso oftálmico, composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas podem ser formuladas como suspensões micromiza- das em salina estéril de pH ajustado, isotônica, ou, preferivelmente, como soluções em salina estéril de pH ajustado, isotônica, com ou sem um conservante tal como cloreto de benzilalcônio. Alternativamente, para uso oftálmicos, as composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser formuladas como um unguento tal como petrolato.

[00211] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem também ser administradas por inalação ou aerosol nasal. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para realçar a bio- disponibilidade, fluorocarbonetos, e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes convencionais.

[00212] Formas de dosagem para administração tópica ou trans- dérmica de um composto desta invenção incluem unguentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um veí- culo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários como pode ser requerido. Formulação oftálmica, gotas otológicas, e colírios são também contemplados como estando no escopo desta invenção. Adicionalmente, a presente invenção contempla o uso de emplastros transdérmicos, que têm a vantagem adicional de fornecer liberação controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo ou dispersando o composto no meio apropriado. Intensificadores de absorção podem também ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada fornecendo uma membrana de controle de taxa ou dispersando o composto em um gel ou matriz polímera.

Usos de Compostos e Composições farmaceuticamente aceitáveis

[00213] Os compostos e composições descritos aqui são gealmente úteis para a inibição de atividade cinase de uma ou mais enzimas. Exemplos de cinases que são inibidas pelos compostos e composições descritos aqui e contra as quais os métodos descritos aqui são úteis incluem MK2, ou um mutante da mesma.

[00214] A atividade um composto utilizado nesta invenção como um inibidor de uma MK2 cinase, ou um mutante da mesma, pode ser en-saiada in vitro, in vivo ou em uma linhagem celular. Ensaios in vitro incluem ensaios que determinam a inibição da atividade fosforilação e/ou as consequências funcionais subsequentes, ou atividade ATPase de MK2 cinase ativada, ou um mutante da mesma. Ensaios in vitro al-ternativos quantificam a capacidade do composto teste ligar-se à MK2. A ligação de inibidor pode ser medida por radiorrotulagem do composto teste antes da ligação, isolamento do complexo de composto tes- te/MK2 e determinação da quantidade ligação de radiorrótulo. Alternativamente, a ligação de inibidor pode ser determinada conduzindo um experimento de competição onde os compostos teste são incubados com MK2 cinase ligada aos radioligantes conhecidos. Condições deta-lhadas para ensaio de um composto utilizado nesta invenção como um inibidor de MK2, ou um mutante da mesma, são mencionados nos Exemplos, abaixo.

[00215] De acordo com uma modalidade, a invenção refere-se a um método de inibição de atividade proteína cinase em uma amostra bio-lógica compreendendo a etapa de contatar a referida amostra biológica com um composto desta invenção, ou uma composição compreendendo o referido composto.

[00216] De acordo com outra modalidade, a invenção refere-se a um método de inibição de atividade MK2 cinase, ou um mutante da mesma, em uma amostra biológica compreendendo a etapa de contatar a referida amostra biológica com um composto desta invenção, ou uma composição compreendendo o referido composto. Em certas mo-dalidades, a invenção refere-se a um método de inibir irreversivelmente a atividade MK2 cinase, ou um mutante da mesma, em uma amostra biológica compreendendo a etapa de contatar a referida amostra biológica com um composto desta invenção, ou uma composição compreendendo o referido composto.

[00217] De acordo com outra modalidade, a invenção refere-se a um método de inibição da atividade MK2 cinase, ou um mutante da mesma, em um paciente compreendendo a etapa de administrar ao referido paciente um composto da presente invenção, ou uma composição compreendendo o referido composto. De acordo com certas modalidades, a invenção refere-se a um método de inibir irreversivelmente a atividade MK2 cinase, ou um mutante da mesma, em um paciente compreendendo a etapa de administrar ao referido paciente um composto da presente invenção, ou uma composição compreendendo o referido composto. Em outras modalidades, a presente invenção fornece um método para tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por MK2, em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo a etapa de administrar ao referido paciente um composto de acordo com a presente invenção ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo. Tais distúrbios são descritos em detalhes aqui.

MK2 cinase

[00218] Proteína cinase 2 ativada por MAP cinase ("MK2") é uma enzima que em humanos é codificada pelo gene MAPKAPK2. Este gene codifica um número da família de Ser/Thr proteína cinase. Esta ci- nase é regulada através de fosforilação direta por MAP cinase p38. Em conjunção com MAP cinase p38, esta cinase é conhecida estar envolvida em muitos processos celulares incluindo respostas inflamatórias e estresse, exportação nuclear, regulação de expressão de gene e proliferação celular. Proteína de choque térmico HSP27 foi mostrada ser um dos substrates desta cinase in vivo. Duas variantes de transcrição codificando duas isoformas diferentes foram encontradas neste gene.

[00219] MK2 é uma proteína de múltiplos domínios consistindo em um domínio rico em prolina de terminal N, um domínio catalítico, um domínio autoinibitório e no terminal C um sinal de exportação nuclear (NES) e sinal de localização nuclear (NLS). Duas isoformas de MK2 humana foram caracterizadas. Uma isoforma consiste em 400 amino- ácidos e a outra isoforma 370 resíduos que é acreditada ser uma variante de ligação sem o NLS de terminal C. MK2 está localizado no núcleo da célula e na ligação e fosforilação por p38, o NES de MK2 torna-se functional e ambas as cinases são cotransportadas do núcleo para o citoplasma. Interessantemente, o transporte do complexo de MK2/p38 não requerer MK2 cataliticamente ativa, como o mutante de sítio ativo, Asp207Ala, é ainda transportada para o citoplasma. Credita-se que a fosforilação de MK2 humana por p38 nos resíduos T222, S272 e T334 ative a enzima por indução de uma mudança conforma- cional do domínio autoinibitório, desse modo expondo o sítio ativo quanto à ligação de substrato. Mutações de dois resíduos de domínio autoinibitório W332A e K326E em MK2 de murino demonstram um aumento na atividade basal e uma deleção de terminal C do domínio autoinibitório torna a enzima constitutivamente ativa, fornecendo evi-dência adicional ao papel deste domínio em inibição de atividade MK2.

[00220] Doenças ou distúrbios associados com MK2 que são tratados por compostos da presente invenção incluem distúrbios autoimu- nes, distúrbios inflamatórios crônicos, distúrbios inflamatórios agudos, distúrbios autoinflamatórios, distúrbios fibróticos, distúrbios metabólicos, neoplasias, ou distúrbios cardiovasculares ou cerebrovasculares. Desse modo, em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por MK2 em um paciente em necessidade do mesmo, em que o referido método compreende administrar ao referido paciente a quantidade te- rapeuticamente eficaz do composto fornecido, ou composição do mesmo. Tais doenças ou distúrbios mediados por MK2 incluem, porém não estão limitados àqueles descritos aqui.

[00221] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio mediado por MK2 é um distúrbio autoimune, distúrbio inflamatório crônico e/ou agudo, e/ou distúrbio autoinflamatório. Distúrbios autoimunes e/ou inflamatórios e/ou autoinflamatórios exemplares incluem: doença inflamatória do intestinos (por exemplo, colite ulcerativa ou doença de Crohn), esclerose múltipla, psoríase, artrite, artrite reumatoide, osteo- artrite, artrite juvenil, artrite psoriática, artrite reativa, espondilite anqui- losante, síndromes periódicas associadas com criopirina, síndrome Muckle-Wells, síndrome autoinflamatória familiar induzida pelo frio, doença inflamatória multissistêmica de início neonatal, síndrome periódica associada ao receptor de TNF, pancreatite aguda e crônica, aterosclerose, gota, espondilite anquilosante, distúrbios fibróticos (por exemplo, fibrose hepática ou fibrose pulmonar idiopática), nefropatia, sarcoidose, escleroderma, anafilaxia, diabetes (por exemplo, diabetes melito tipo 1 ou diabetes melito tipo 2), retinopatia diabética, doença de Still, vasculite, sarcoidose, inflamação pulmonar, síndrome da angústia respiratória aguda, degeneração macular relacionada com a idade úmida e seca, síndromes hemolíticas autoimunes, hepatite autoimune e inflamatória, neuropatia autoimune, insuficiência ovariana autoimune, orquite autoimune, trombocitopenia autoimune, doença autoimune as-sociado ao implante de silicone, síndrome de Sjogren, febre Mediterrânea familiar, lúpus eritematoso sistêmico, síndromes de vasculite (por exemplo, artrite temporal, de Takayasu e célula gigante, doença de Behçet ou granulomatose de Wegener), vitiligo, manifestação he-matológica secundária de doenças autoimunes (por exemplo, anemias), autoimunidade induzida por fármaco, tiroidite de Hashimoto, hipo- fisite, púrpura trombocítica idiopática, autoimunidade induzida por metal, miastenia grave, pênfigo, surdez autoimune (por exemplo, doença de Meniere), síndrome de Goodpasture, doença de Grave, síndromes autoimunes relacionadas com HW, doença Gullain-Barre, doença de Addison, síndrome antifosfolipídio, asma, dermatite atópica, doença celíaca, doença de Cushing, dermatomiosite, atropia adrenal idiopáti- ca, trombocitopenia idiopática, síndrome Kawasaki, Síndrome de Lambert-Eaton, anemia perniciosa, polinose, poliarterite nodosa, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, Raynaud’s, síndrome de Reiter, policondrite reincidente, síndrome de Schmidt, tirotoxidose, sepse, choque séptico, choque endotóxico, choque tóxico induzido por exotoxina, sepse gram negativa, síndrome de choque tóxico, glomeru- lonafrite, peritonite, cistite intersticial, inflamações induzidas por hipe- roxia, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), vasculite, reação de enxerto vs. hospedeiro (por exemplo, doença do enxerto vs. hospedeiro), rejeições ao aloenxerto (por exemplo, rejeição ao aloenxerto aguda ou rejeição ao aloenxerto crônica), rejeição de transplante precoce (por exemplo, rejeição ao aloenxerto aguda), lesão de reperfu- são, dor (por exemplo, dor aguda, dor crônica, dor neuropática, ou fi- bromialgia), infecções crônicas, meningite, encefalite, miocardite, gen- givite, trauma pós cirúrgica, lesão tecidual, lesão cerebral traumática, enterocolite, sinusite, uveíte, inflamação ocular, neurite ótica, úlceras gástricas, esofagite, peritonite, periodontite, dermatomiosite, gastrite, miosite, polimialgia, pneumonia e bronquite.

[00222] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio mediado por MK2 é um distúrbio fibrótico. Distúrbios fibróticos exemplares incluem esclerose sistêmica/escleroderma, nefrite lúpica, doença do tecido conjuntivo, cicatrização de ferida, cicatrização cirúrgica, lesão da medula espinhal, cicatrização de CNS, lesão pulmonar aguda, fibrose pulmonar (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática ou fibrose cística), doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome da angústia respiratória adulta, lesão pulmonar aguda, lesão pulmonar induzida por fármaco, glomerulonafrite, doença renal crônica (por exemplo, nefropatia diabé-tica), nefropatia induzida por hipertensão, fibrose do trato digestivo ou gastrointestinal, fibrose renal, fibrose hepática ou biliar, fibrose hepática (por exemplo, esteato-hepatite não alcoólica, hepatite C, ou carcinoma hepatocelular), cirrose (por exemplo, cirrose biliar primária ou cirrose devido à doença hepática gordurosa (por exemplo, esteatose alcoólica e não alcoólica)), fibrose induzida por radiação (por exemplo, cabeça e pescoço, gastrointestinal ou pulmonar), colangite esclero- sante primária, restenose, fibrose cardíaca (por exemplo, fibrose en- domiocardial ou fibrose atrial), cicatrização oftálmica, fibrosclerose, cânceres fibróticos, fibroides, fibroma, fibroadenomas, fibrossarcomas, arteriopatia de transplante, queloide, fibrose mediastinal, mielofibrose, fibrose retroperitoneal, fibrose massiva progressiva, e fibrose sistêmica nefrogênica.

[00223] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio mediado por MK2 é um distúrbio metabólico. Distúrbios metabílicos exemplares incluem obesidade, resistência a esteroide, intolerância à glicose, e síndrome metabólica.

[00224] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio mediado por MK2 é uma neoplasia. Neoplasias exemplares incluem cânceres. Em algumas modalidades, neoplasias exemplares incluem distúrbios de angiogênese, mieloma múltiplo, leucemias (por exemplo, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielogenosa aguda e crônica, leucemia lin- focítica crônica, leucemia linfoblástica aguda, ou leucemia promielocí- tica), linfomas (por exemplo, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de célula do manto, linfoma de célula capilar, linfoma de Bur- kitt,tumores de mastócitos, doença de Hodking ou doença de não Ho- dking), síndrome mielodisplásica, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma; astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwannomas; melanoma, se-minoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xenoderma pigmentoso, ceratoctantoma, câncer folicular da tiroide, sarcoma de Kaposi, mela-noma, teratoma, rabdomiossarcoma, distúrbios metastático e ósseo, bem como câncer do osso, boca/faringe, esôfago, laringe, estômago, intestino, cólon, reto, pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de célula não pequena ou câncer de pulmão de célula pequena), fígado, pâncreas, nervo, cérebro (por exemplo, glioma ou glioblastoma multiforme), cabeça e pescoço, garganta, ovário, útero, próstata, testículo, bexiga, rim, mama, vesícula biliar, cérvix, tiroide, próstata, e pele.

[00225] Em algumas modalidades, o distúrbio mediado por MK2 é um distúrbio cardiovascular ou cerebrovascular. Distúrbios cardiovasculares exemplares incluem aterosclerose, restenose de uma artéria coronária aterosclerótica, síndrome coronária aguda, infarto do mio- cárdio, vasculopatia de aloenxerto-cardíaco e acidente vascular cerebral. Doenças cerebrovasculares exemplares incluem distúrbios do sistema nervoso central com um componente inflamatório ou apoptóti- co, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, lesão da medula espinhal, isquemia neu-ronal e neuropatia periférica.

EXEMPLIFICAÇÃO

[00226] Como descrito nos Exemplos abaixo, em certas modalidades exemplares, os compostos são preparados de acordo com os seguintes procedimentos gerais. Será apreciado que, embora os métodos gerais descrevam a síntese de certos compostos da presente invenção, os seguintes métodos gerais, e outros métodos conhecidos por alguém versado na técnica, podem ser aplicados a todos os compostos e subclasses e espécies de cada um destes compostos, como descrito aqui.

[00227] Os compostos enantioenriquecidos da invenção foram pre-parados em forma enantioenriquecida usando materiais de partida qui- rais, ou foram separados após reação com um material de partida ra- cêmico, usando cromatografia quiral. Para compostos preparados como misturas racêmicas ou diastereoméricas, os isômeros simples podem ser preparados em forma oticamente pura empregando materiais de partida quirais ou realizando cromatografia quiral.

[00228] Nos exemplos ilustrativos que seguem, as reações foram realizadas em temperatura local ou ambiente, na faixa de 18-25 °C, a menos que de outro modo estabelecido. Soluções orgânicas foram se-cadas sobre sulfato de magnésio anidroso ou sulfato de sódio e a eva-poração de solvente foi realizada usando um evaporador giratório sob pressão reduzida. Em geral, os cursos das reações foram seguidos por TLC ou LCMS e os tempos de reação são representativos. As produções são fornecidas para ilustração apenas e não são necessariamente aquelas que podem ser obtidas por desenvolvimento de processo diligente.

[00229] As reações por micro-ondas foram realizadas em um sistema de micro-onda de reação Biotage Explorer. Os dados de 1H RMN está em valores delta para prótons diagnósticos maiores, fornecidos em partes por milhão (ppm) com relação ao tetrametilsilano (TMS) ou solvente residual. Os espectros de 1H RMN foram determinados a 400 MHz. As relações de solvente são fonecidas em termos de volu- me:volume (v/v). Os dados de espectros de massa (MS) foram gerados em um sistema LCMS, onde o componente de HPLC compreendia geralmente um Instrumento Agilent ou Shimadzu LCMS-2020 e foi realizada em uma coluna Sepax BR-C18 (4,6 x 50 mm, 3 μm) ou similar, eluindo com eluente acídico (por exemplo, usando um gradiente entre 0-95% de água/acetonitrila com ácido fórmico a 0,1% ou ácido trifluo- roacético). Cromatogramas foram em eletrovaporização (ESI) positiva, negativa e/ou UV. Os valores LCMS quanto a m/z são fornecidos completamente e de forma geral, apenas íons que indicam a massa origem são reportados. A menos que de outro modo estabelecido, o valor quotado é o (M+H) ou (M+1) para o modo de íon positivo. HPLC preparativa foi realizada em sílica de fase reversa C18 usando misturas decrescentemente polares como eluente, por exemplo, misturas decrescentemente polares de água e acetonitrila contendo ácido trifluo- roacético a 1%.

[00230] Intermediários enantioenriquecidos e compostos finais foram sintetizados usando materiais quirais comercialmente disponíveis e sua estereoquímica quando registrada é absoluta. A menos que de outro modo especificado, os materiais de partida foram comercialmente disponíveis ou sintetizados de acordo com métodos conhecidos.TABELA DE ABREVIAÇÕES

[00231] Números de Composto utilizados nos Exemplos abaixo cor-respondem aos números de composto mencionados na Tabela 1, supra. Síntese de Intermediários comuns Esquema 1A

S1-Etapa 1: Síntese de 6-aminoquinolina-5-carbonitrila (S1-2)

[00232] A uma solução de 6-nitroquinolina (100 g, 0,57 mol) em di- metilformamida (1 L), hidróxido de potássio (96,4g, 1,7mol) e cianoa- cetato de etila (183,3 mL, 1,7 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante, HCl a 30% (1,0 L) foi adicionado e agitado a 100 °C durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada para 0°C e basificada com solução de hidróxido de sódio a 2 N (800 g), e um sólido formou-se. O sólido foi filtrado e lavado com água. Ele foi em seguida dissolvido em 20 volumes de acetato de etila e aquecido para 60 °C e tratado com carvão vegetal (20,0 g) durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada através de celita e concentrada sob pressão reduzida. O sólido amarelo obtido foi secado para fornecer o composto do título S1-2 (55,0g, 56%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,84 (br s, 2H), 7,26 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 4,2 Hz, 8,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J =8,3 Hz, 1H), 8,60 (d, J= 4,2 Hz, 1H). MS m/z (M+H): 170,1.

S1-Etapa 2: Síntese de 6-bromoquinolina-5-carbonitrila (S1-3)

[00233] A uma solução de 6-aminoquinolina-5-carbonitrila (S1-2) (55,0 g, 325 mmol) em acetonitrila (1,3 L), terc-butil nitrito (102 mL, 858,5 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura reacional resultante foi agitada a 0 °C durante 1 hora. Em seguida, brometo de cobre (ll) (115 g, 520 mmol) foi adicionado a 0 °C e agitado e em seguida aquecido para 60 °C durante 12 horas. A mistura reacional foi em seguida resfriada para temperatura ambiente e água (2,5 L) foi adicionada. A mistura foi extraída com clorofórmio a 2% em metanol (2,5 L). A camada orgânia foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O sólido que se formou enquanto concentrando foi filtrado e secado para fornecer o composto do título S1-3 (45,0g, 62%) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,85 (dd, J = 4,2 Hz, 8,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J =9,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 9,10 (d, J =3,6 Hz, 1H). MS m/z (M+H): 233,2.

S1-Etapa 3: Síntese de 1-aminotieno [3,2-f] quinolina-2-carboxilato de metila (S1-4)

[00234] A uma solução de 6-bromoquinolina-5-carbonitrila (S1-3) (45,0 g, 193 mmol) em metanol (500 mL), metóxido de sódio (20,8 g, 386 mmol) foi adicionada seguida por tioglicolato de metila (30,7 g, 289,6mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agitada a 90 °C durante 4 horas. Após a conclusão, a mistura reaci- onal foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com água e agitado durante 15 minutos em temperatura ambiente, após cujo tempo um sólido formou-se. O sólido foi filtrado e secado para fornecer o composto do título S1-4 (40 g, 80%) como um sólido de cor amarela. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,84 (s, 3H), 7,09 (br s, 2H), 7,68 (dd, J = 4,2 Hz, 8,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H). MS m/z (M+H): 259,0

S1-Etapa 4: Síntese de 1-bromotieno [3, 2-f] quinolina-2-carboxilato de metila (S1-5)

[00235] A uma solução de 1-aminotieno [3, 2-f] quinolina-2-carboxilato de metila (S1-4) (40 g, 154,8 mmol) em acetonitrila (1000 mL), terc-butil nitrito (27,6 mL, 232 mmol) foi adicionado gota a gota a 0 °C e agitado durante 1 hora a 0°C. À mistura resultante, brometo de cobre (ll) (41,5 g, 185,8 mmol) foi adicionado em porções a 0 °C e agi-tado em temperatura ambiente durante 3 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi diluída com água (3,0 L) e extraída com metanol a 2% em clorofórmio (3,0 L). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título S1-5 (20 g, 40%) como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,93 (s, 3H), 7,77 (dd, J = 4,2 Hz, 8,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 10,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H). MS m/z (M+H): 323,9.

S1-Etapa 5: Síntese de 1-[[(2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propil] amino]tieno[3,2-f]quinolina-2-carboxilato de metila (S1-6)

[00236] A uma solução de 1-bromotieno [3, 2-f] quinolina-2-carboxilato de metila (S1-5) (14 g, 43,4 mmol) em tolueno (140 mL), carbonato de césio (28,3 g, 86,9 mmol) e 1-aminopropan-2- ilcarbamato de (R)-terc-butila (11,3 g, 65,0 mmol, preparado como descrito no esquema 2, abaixo) foram adicionados em temperatura ambiente e desgaseificados durante 15 minutos. À mistura resultante, BINAP (2,7g, 4,3 mmol) e Pd2(dba)3 (3,9 g, 4,3 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente e novamente desgaseificados durante 10 minutos. A mistura reacional resultante foi agitada a 110 °C durante 16 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi filtrada através de celita e lavada com acetato de etila e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título S1-6 (12 g, 66%) como um sólido es-branquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,01 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,34 (s, 9H), 3,12 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 6,55 (t, J=7,0 Hz, 1H), 6,71 (br s, 1H), 7,70 (dd, J= 4,2 Hz, 8,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,94 (d, J=3,9 Hz, 1H), 9,04 (d, J=8,3 Hz, 1H). MS m/z (M+H): 416,1.

S1-Etapa 6: Síntese de trifluoroacetato de 1-[[(2R)-2- aminopropil]amino]tieno[3,2-f]quinolina-2-carboxilato de metila(S1-7)

[00237] A uma solução de 1-[[(2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino) propil] amino]tieno[3,2-f]quinolina-2-carboxilato de metila (S1-6) (11g, 26,0 mmol) em diclorometano (120 mL), ácido trifluoroacético (24,0 g, 211,8 mmol) foi adicionado a 0°C. A mistura reacional resultante foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, codestilada com diclorometano (3 x 20 mL) para fornecer o composto do título S1-7 (9,0 g, crude) como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,26 (d, J=6,2 Hz, 3H), 3,16-3,19 (m, 1H), 3,36-3,49 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,39 (br s, 1H), 7,76 (dd, J= 4,2 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,86 (br s, 2H), 8,09 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,99 (d, J= 4,2 Hz, 1H), 9,10 (d, J=8,5 Hz, 1H). MS m/z (M+H): 316,1.

S1-Etapa 7: Síntese de (14R)-14-metil-20-tia-16,17,18-triazatetraciclo-octadeca-2(6),3(8),4,9(16),10,12-hexano-15-ona (S1-8)

[00238] A uma solução de sal de trifluoroacetato de 1-[[(2R)-2- aminopropil]amino]tieno[3,2-f]quinolina-2-carboxilato de metila (S1-7) (9,0 g, 28,5 mmol) em metanol (640 mL), metóxido de sódio (7,7 g, 142,7 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura reaci- onal resultante foi agitada a 90 °C durante 12 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com água e agitado durante 15 minutos, durante cujo tempo um sólido formou-se. O sólido foi filtrado e secado sob vácuo para fornecer o composto do título S1-8 (4,5 g, 55%) como um sólido verde. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,18 (d, J=6,7 Hz, 3H), 3,46 (d, J=2,4Hz, 2H), 3,59-3,61 (m, 1H), 7,06 (br s, 1H), 7,64 (dd, J= 4,2 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,00 (br s, 1H), 8,09 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 8,89 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 9,15 (d, J=8,5 Hz, 1H). MS m/z (M+H): 284,1.

S1-Etapa 8: Síntese de (20R)-20-metil-21-oxo-34-tia-26,27,28-triazatetraciclo-octadeca-8(12),9(14),10,15(26),16,18-hexano-27,28- dicarboxilato de di-terc-butila (S1-9)

[00239] A uma solução de (14R)-14-metil-20-tia-16,17,18-triazatetraciclo-octadeca-2(6),3(8),4,9(16),10,12-hexano-15-ona (S1-8) (4,5 g, 15,9 mmol) em diclorometano (100 mL), 4-dimetilaminopiridina (0,5g, 4,0 mmol) e trietilamina (5,5 mL, 39,7 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 10 durante, em seguida di-terc-butildicarbonato (15,5 mL, 67,5 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente e agitação foi continuada durante 4 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi diluída com diclorometano e lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título S1-9 (6,8 g, 88%) como um sólido branco. MS m/z (M+H): 484,2.

S1-Etapa 9: Síntese de (20R)-20-metil-26-óxido-21-oxo-35-tia- 27,28-diaza-26-azoniatetraciclo-octa deca-8(12),9(14),10,15(26),16, 18-hexano-27,28-dicarboxilato de di-terc-butila (S1-10)

[00240] A uma solução de (20R)-20-metil-21-oxo-34-tia-26,27,28- triazatetraciclo-octadeca-8(12),9(14),10,15(26),16,18-hexano-27,28- dicarboxilato de di-terc-butila (S1-9) (6,8 g, 14,0 mmol) em diclorome- tano (200 mL), ácido m-cloroperoxibenzoico (3,6 g, 21,0 mmol) foi adi-cionado em porções a 0°C. A mistura reacional resultante foi agitada a 30 °C durante 3 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi diluída com água gelada e extraída com diclorometano. A camada de di- clorometano foi lavada com solução de bicarbonato de sódio, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi triturado com dietil éter para fornecer o composto do título S1-10 (6,5 g, 92%) como um sólido amarelo-claro. MS m/z (M+H): 500,1.

S1-Etapa 10: Síntese de (20R)-16-cloro-20-metil-21-oxo-34-tia- 26,27,28-triazatetraciclo-octadeca-8(13),9,11(16),14(26),15(17),18- hexano-27,28-dicarboxilato de di-terc-butila (S1-11)

[00241] A uma solução de (20R)-20-metil-26-oxido-21-oxo-35-tia- 27,28-diaza-26-azoniatetraciclo-octadeca-8(12),9(14),10,15(26),16,18- hexano-27,28-dicarboxilato de di-terc-butila (S1-10) (4,0 g, 8,0 mmol) em dimetilformamida (100 mL), cloreto dde oxalila (1,03 mL, 12,0 mmol) foi adicionado gota a gota a 0°C. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com água e agitado durante 5 minutos, durante cujo tempo um sólido formou-se. O sólido foi isolado por filtragem e lavado com éter de petróleo para fornecer o composto do título S1-11 (3,9 g, 93%) como um sólido esbranquiçado. MS m/z (M+H): 518,1.

S1-Etapa 11: Síntese de (R)-3-cloro-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro- 8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (S1-12)

[00242] A uma solução de (20R)-16-cloro-20-metil-21-oxo-34-tia- 26,27,28-triazatetraciclo-octadeca-8(13),9,11(16),14(26),15(17),18- hexano-27,28-dicarboxilato de di-terc-butila (S1-11) (3,0 g, 5,8 mmol) em diclorometano (30,0 mL), ácido trifluoroacético (3,3 g, 28,9 mmol) foi adicionado gota a gota a 0 °C. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e codestilada com diclorometano três vezes. O resíduo obtido foi basificado com solução de bicarbonato de sódio saturado (pH~8), e um sólido foi formado. O sólido foi filtrado e secado para fornecer o composto do título S1-12 (1,8 g, 96%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,18 (d, J=6,7 Hz, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 7,07 (br s, 1H), 7,72 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J=8,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J=4,1 Hz, 1H), 8,20 (d, J=8,9 Hz, 1H), 9,21 (d, J=8,9 Hz, 1H). MS m/z (M+H): 318,2. Esquema 1B: Síntese Alternativa de S1-8

[00243] Uma solução de composto S1-4 (200 g, 775 mmol) em DMF (7,75 L) foi resfriada a 0 °C sob nitrogênio. NaH (37,2 g, 930 mmol, 60% em mineral) foi adicionado em porções durante 0,5 hora. A mistura foi agitada a 0 °C durante mais 0,5 hora e o composto S2-6 (185,5 g, 783 mmol) foi adicionado em porções durante 0,5 hora. Após adição ser concluída, análise de TLC mostrou o material de partida quase consumido. Água (4 L) foi adicionado lentamente e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Em seguida, HCl aquoso (4 L, 1 N) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Na2CO3 foi adicionado para ajustar o pH 8 e o sólido resultante foi coletado por filtragem, lavado com água e em seguida dissolvido em DCM (2,0 L). A fase orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada. O resíduo foi suspenso em acetato de etila (2,0 L) durante 1 hora e em seguida filtrada. A massa filtrada foi secada sob vácuo para fornecer o composto S1-6 (196 g, produção 61%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,01 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,34 (s, 9H), 3,12 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 6,55 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,71 (br, 1H), 7,70 (dd, J= 4,2 Hz, 8,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,94 (d, J=3,9 Hz, 1H), 9,04 (d, J=8,3 Hz, 1H). MS m/z (M+H): 416,1.

[00244] Uma solução de composto S1-6 (450 g, 1,08 mol) em DCM (5,4 L) foi resfriada para 0 °C. TFA (989 g, 8,67 mol) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida em NaHCO3 aquoso (1,0 kg em 10,0 L de H2O) com agitação. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água, secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas para fornecer o composto S1-7 como a base livre (330 g, produção 96%) como um óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,08 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,67 (t, J = 6,0 Hz), 7,52 (m, 1H), 7,92 (d, 8,8 Hz, 1H), 8,06 (d, 8,8 Hz, 1H), 8,92 (m, 1H), 9,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H).

[00245] A uma solução de S1-7 base livre (170 g, 0,54 mol) em metanol (9 L) foi adicionado metóxido de sódio (29 g, 0,54 mol). A mistura reacional foi agitada a 70 °C durante a noite e em seguida concentrada. Água (7,0 L) foi adicionada e a mistua resultante foi agitada durante 20 durante e filtrada. A massa filtrada foi lavada com água, secada sob vácuo e em seguida suspensa em DCM (3,0 L) durante 1 hora. A mistura foi filtrada e a massa filtrada foi lavada com DCM e secada sob vácuo para fornecer o composto S1-8 (274 g, produção 90%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,18 (d, J=6,7 Hz, 3H), 3,46 (d, J=2,4Hz, 2H), 3,59-3,61 (m, 1H), 7,06 (br s, 1H), 7,64 (dd, J= 4,2 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,00 (br s, 1H), 8,09 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 8,89 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 9,15 (d, J=8,5 Hz, 1H). MS m/z (M+H): 284,1.Esquema 2A

S2-Etapa 1: Síntese de (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propil me- tanossulfonato (S2-2)

[00246] A uma solução agitada de 1-hidroxipropan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butila (S2-1) (10,0 g, 57 mmol) em diclorometano (100 mL), trietilamina (8,65 g, 86 mmol) e metanossulfonilcloreto dissolvido em diclorometano (5 mL, 63 mmol) foram adicionados gota a gota a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante 2 horas, após cujo tempo a mistura reacional foi dividida entre diclorometano (200 mL) e água (100 mL). A fase orgânica foi lavada com solução de HCl a 0,1M (50 mL), solução de bicarbonato de sódio (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título S2-2 (12 g, 83%) como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H), 3,15 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 4,03 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H).

S2-Etapa 2: Síntese de 1-azidopropan-2-ilcarbamato de (S)-terc- butila (S2-3)

[00247] A uma solução de (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propil metanossulfonato (S2-2) (12 g, 47 mmol) em dimetilsulfóxido (75,0 mL), azida de sódio (3,7 g, 57 mmol) foi adicionado lentamente em temperatura ambiente. A mistua resultante foi aquecida para 45 °C du-rante 24 horas. A mistura reacional foi em seguida dividida entre diclo- rometano (200 mL) e água gelada (100 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título S2-3 (6,0 g, 64%) como um óleo amarelo-claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,02 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H), 3,20 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,64 (m, 1H), 6,84 (br s, 1H).

S2-Etapa 3: Síntese de 1-aminopropan-2-ilcarbamato de (R)-terc- butila (S2-4)

[00248] A uma solução agitada de 1-azidopropan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila (S2-3) (6,0 g, 30 mmol) em acetato de etila (50,0 mL), 10% de Pd/C (2,3 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) durante 15 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada através de celita, a celita foi lavada com acetato de etila e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título S2-4 (4,8 g, 92%) como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H), 2,49 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 6,49 (br s, 1H).Esquema 2B

[00249] Uma solução de (R)-aminopropan-1-ol (100 g, 1,33 mol) em metanol (1,0 L) foi resfriada para 0 °C. TEA (278 mL, 2,0 mol) e Boc2O (320 g, 1,47 mol) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DCM (1,0 L). A solução re-sultante foi lavada com NH4Cl saturado aquoso. A fase aquosa foi re- extraída com DCM (0,2 L). As fases orgânicas foram combinadas, la-vadas com NH4Cl aquoso saturado, secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas para fornecer o composto S2-1 como um óleo viscoso (240 g), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.

[00250] Uma solução de imidazole (562 g, 8,26 mol) em DCM (5,5 L) foi resfriada para 0 °C. A esta solução foi adicionada uma solução de cloreto de tionila (180 mL, 2,48 mol) em DCM (1,9 L) gota a gota durante 0,5 hora, banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi resfriada para -10 °C e uma solução de composto S2-1 (obtido da etapa acima) em DCM (2,6 L) foi adicionada gota a gota. O banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Ácido cítrico aquoso (7,2 L, 10%) foi adicionado e a mistua resultante foi agitada durante 15 minutos. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (10 L), secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada para fornecer o composto S2-5 como uma mistura de diastereômeros, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 1,6H), 1,50 (d, J = 6,0 Hz, 1,5H), 1,53 (s, 9H), 4,06 (m, 0,5H), 4,31 (m, 1H), 4,68 (t, J = 9,6Hz, 0,5H), 4,79 (t, J = 9,2 Hz, 0,5H), 5,02 (m, 0,5H).

[00251] A uma solução do composto cru S2-5 (320 g) em acetonitri- la (5,0 L) foi adicionado RuCl3 (150 mg, 0,725 mmol) seguido por uma solução de NaIO4 (310 g, 1,45 mol) em água (3,3 L). A mistura reacio- nal foi agitada em temperatura ambiente durante 40 durante e em seguida diluída por adição de DCM (5,0 L) e água (5,0 L). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada para fornecer o composto S2-6 (218 g) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,51 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,56 (s, 9H), 4,20 (dd, J = 9,2 Hz, 6,4 Hz, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,67 (dd, J = 8,8 Hz, 6,0 Hz, 1H).

Síntese de (S)-3-cloro-10-(hidroximetil)-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (INT-1)

[00252] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como (R)-3-cloro-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (S1-12), substituindo 4-(aminometil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de (S)-terc-butila por (1-aminopropan-2-il)carbamato de (R)-terc-butila. Isto forneceu o composto do título INT-1. Veja, Anderson, D.; Meyers, M. et al. Bioor- ganic & Medicinal Chemistry Letters 19 (2009) 4878-4881.

Síntese de 3-amino-10-metil-8-oxo-10,11-di-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolina-12(9H)-carboxilato de (R)-terc-butila (INT-2)

[00253] Uma solução de 3-cloro-10-metil-8-oxo-10,11-di-hidro-8H- [1,4]diazepino-[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolina-9,12-dicarboxilato de (R)- di-terc-butila (S1-11) (400 mg, 0,7 mmol) em THF foi tratado com Pd2(dba)3 (76 mg, 0,07 mmol) e 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenila (65 mg, 0,18 mmol) em um tubo selado. A solução resultante foi brevemente desgaseificada aplicando-se vácuo e em seguida inundada com nitro-gênio duas vezes. Em seguida, hexametildisiazida de lítio (1,0 M em THF) (1,9 mL, 1,9 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 65 °C durante 1 hora. Após a conclusão, a mistura reacional foi extinta com água fria (10,0 mL), e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer o composto do título INT-2 (180 mg, 58%) como um sólido marrom. MS m/z (M+H): 399,1.

Síntese de (R)-3-amino-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (INT-3)

[00254] 3-amino-10-metil-8-oxo-10,11-di-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolina-12(9H)-carboxilato de (R)- terc-butila (INT-2) (8,0 mg, 0,02 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e agitado em temperatura ambiente. A esta solução, ácido tri- fluoroacético (0,5 mL, 6,49 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora após a qual os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi redis- solvido em diclorometano, concentrado em sílica-gel, e purificado por cromatografia de sílica-gel (8:1 MeOH/NH4OH em diclorometano (010%) para fornecer o composto do título INT-3 (4,0 mg, 67% de produção). MS: m/z 299,0 (M+H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,01 (d,1H), 8,04 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 3,68 (m,2H), 3,52 (m, 1H), 1,36 (d, 3H).

Síntese de 3-bromo-10-metil-8-oxo-10,11-di-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolina-9,12-dicarboxilato de (R)-di-terc-butila (INT-4)

[00255] A uma solução de (R)-9,12-bis(terc-butoxicarbonil)-10-metil- 8-oxo-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolina 4-óxido (S1-10) (2,5 g, 5,0 mmol) em dimetilformamida (70,0 mL), oxibrometo de fósforo (2,15 g, 7,5 mmol) foi adicionado em porções a 0 °C. A mistura reacional resultante foi agitada em tempera- tura ambiente durante 2 horas. Após a conclusão de reação, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com água e agitado durante 5 min, e um sólido foi formado. O sólido obtido foi filtrado e lavado com éter de petróleo para fornecer o composto do título INT-4 (2,4 g, 78%) como um sólido esbranquiçado.MS m/z (M+H): 562,1.

Síntese de (R)-3-bromo-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (INT-5)

[00256] A uma solução de 3-bromo-10-metil-8-oxo-10,11-di-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolina-9,12-dicarboxilato de (R)-di-terc-butila (INT-4) (1,4 g, 2,5 mmol) em diclorometano (90,0 mL), ácido trifluoroacético (36,0 mL, 12,4 mmol) foi adicionado gota a gota a 0 °C. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após a conclusão de reação, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e codestilada com diclorometano três vezes. O sólido cru obtido foi diluído com solução de bicarbonato de sódio saturado a 0 °C para pH~8 e agitado durante 10 minutos. Neste momento, um sólido formou-se. O sólido foi filtrado e secado para fornecer o composto do título INT-5 (830 mg, 88%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,18 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 3,44 (s, 2H), 3,60 (br s, 1H), 7,05 (br s, 1H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,06 (d, J=3,16 Hz, 1H), 8,19 (d, J=8,9 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 8,9 Hz, 1H). MS m/z (M+H): 362,0.

Síntese de (R)-3-hidróxi-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino-[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (INT-6)

[00257] Em um frasconete de micro-ondas de 10 mL (R)-3-cloro-10- metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona, sintetizado no Esquema 1A (S1-12) (0,1 g, 0,315 mmol) foi suspenso em 3 mL de ácido acético glacial com 1 mL de H2O. O frasconete foi selado e irradiado a 130 °C durante 3 horas em um reator de micro-ondas Biotage Explorer. A reação foi resfriada, o precipitado que havia se formado foi isolado por filtragem, lavado 3 vezes com água e secado sob vácuo elevado. O filtrado foi concentrado em sílica-gel e submetido à cromatografia com 8:1 MeOH/NH4OH em diclorometano (0-10%). O precipitado e produto isolado e foram combinados para produzir o composto do título INT-6 (0,080 g, 0,267 mmol, 85 % de produção) como um pó amarelo.

Síntese em grande escala de (R)-3-hidróxi-10-metil-9,10,11,12- tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino-[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (INT-6)

[00258] (R)-3-cloro-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (S1-12, 40 g, 0,126mol) foi suspenso em 300 mL de ácido acético glacial com 100 mL H2O. A mistura foi agitada a 110 oC durante 4 dias, em seguida resfriada e concentrada até a secura. Hidróxido de amônio (28-30% de aquoso) (200 mL) foi adicionado ao resíduo e a mistua resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 durante em seguida filtrada. A massa foi lavada com água e secada sob vácuo. O produto cru foi suspenso em acetato de etila (350 mL) durante 1 hora em seguida filtrada. A massa foi secada sob vácuo para fornecer INT-6 como um sólido amarelo (33 g, 87,6%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,40 (br, 2H), 3,56 (br, 1H), 6,61 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,88 (br, 1H), 7,44 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,8Hz, 1H), 8,12 (d, J = 4,0Hz, 1H), 8,81 (d, J = 10Hz, 1H) 11,99 (br, 1H). MS m/z (M+H): 300,1.

Síntese de ((R)-3-mercapto-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (INT-7)

[00259] A uma solução de S1-12 (150 mg, 0,5 mmol), em dimetil- formamida (2,0 mL), hidrossulfeto de sódio (30% de peso/volume, 52,9 mg, 0,9 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura rea- cional resultante foi agitada a 100 °C durante 5 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi extinta com água e acidificada com HCl a 1N (pH~2), sobre a qual um sólido formou-se. O sólido foi filtrado e secado sob vácuo para fornecer o composto do título INT-7 (100 mg, 55%) como um sólido de cor amarela. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,16 (d, J=6,6 Hz, 3H), 3,39 (br s, 2H), 3,56 (br s, 1H), 6,91 (br s, 1H), 7,36 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,9 Hz, 1H), 8,04 (d, J=8,9 Hz, 1H), 8,07 (br s, 1H), 8,66 (d, J=9,4 Hz, 1H), 13,87 (br s, 1H). MS m/z (M+H): 316,2.

Síntese de 4-amino-2-(metiltio)pirimidina-5-carboxilato de etila (INT-8)

[00260] Em um frasconete de 15 mL, 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina- 5-carboxilato de etla (1,00 g, 4,30 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e trietilamina (2,00 ml, 14,35 mmol) foi adicionado, seguido por amônia (2 ml, 4,30 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, os solventes foram evaporados e a mistura crua foi purificada por cromatografia de sílica-gel usando hexano/acetato de etila (0-40%) como o eluente para fornecer o composto do título INT-8 (0,72 g, 3,38 mmol, 79% de produção) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,55 (s, 1H), 8,02 (br s, 1H), 7,64 (br s, 1H), 4,24 (q, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,27 (t, 3H).Esquema 3

Síntese de 2-((4,6-difluoropirimidin-2-il)óxi)-N,N-dimetiletanamina (S3-2a) e 2-((2,6-difluoropirimidin-4-il)óxi)-N,N-dimetiletanamina (S3-2b)

[00261] Em um frasco de base redonda de 20 mL foi dissolvido 2,4,6-trifluoropirimidina (S3-1) (0,370 ml, 4,48 mmol) em tetra- hidrofurano (8 mL) para fornecer uma solução incolor. 2- (dimetilamino)etanol (0,450 ml, 4,48 mmol) foi adicionado a -78 °C e a reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Na conclusão, a reação foi concentrada em sílica-gel e submetido à cromatografia com 8:1 MeOH/NH4OH em diclorometano (0-10%). As frações contendo produto foram coletadas e concentradas para produzir os compostos títulos (S3-2a) (0,500 g, 2,462 mmol, 55 % de produção) e (S3-2b) (0,045 g, 0,224 mmol, 5 % de produção) como uma mistura inseparável. Esta mistura foi usada no estado em que se encontra em etapas subsequentes.

Síntese de 2-(2-(dimetilamino)etóxi)-6-fluoropirimidin-4-amina (S3- 3a)

[00262] Amônia a 7N em MeOH (0,352mL, 2,461 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-((4,6-difluoropirimidin-2-il)óxi)-N,N- dimetiletanamina (S3-2a) (0,5 g, 2,461 mmol) e 2-((2,6-difluoropirimidin-4-il)óxi)-N,N-dimetiletanamina (S3-2b) (0,045 g, 0,221 mmol) em metanol (3 mL). A reação foi em seguida aquecida para 70 °C. Após 30 de aquecimento, um precipitado branco formou-se. A reação foi resfriada, diluída com diclorometano e lavada com bicarbonato de sódio saturado (aq.). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída 3 vezes mais com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas para produzir um sólido branco que foi recristalizado de acetato de etila e heptano para produzir o composto do título S3-3a (0,246 g, 1,230 mmol, 50 % de produção).

Síntese de 6-fluoro-2-(oxetan-3-ilóxi)pirimidin-4-amina (INT-9a) e 4-fluoro-6-(oxetan-3-ilóxi)pirimidin-2-amina (INT-9b)

[00263] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como 2-(2-(dimetilamino)etóxi)-6-fluoropirimidin-4-amina (S3-3a) substituindo oxetan-3-ol por 2-(dimetilamino)etanol. A mistura reacional foi aquecida para 45 °C e o produto foi isolado por cromatografia de sílica-gel fornecendo o composto do título INT-9a (0,266 g, 1,437 mmol, 62 % de produção). Uma pequena quantidade 4-fluoro-6-(oxetan-3- ilóxi)pirimidin-2-amina (INT-9b) foi também isolado como um subproduto.

Síntese de (rac)-6-fluoro-2-((1-metilpiperidin-3-il)óxi)pirimidin-4- amina (INT-10)

[00264] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como 2-(2-(dimetilamino)etóxi)-6-fluoropirimidin-4-amina (S3-3a) substituindo 1-metilpiperidin-3-ol por 2-(dimetilamino)etanol. A mistura reaci- onal foi aquecida para 45 oC e o produto foi isolado por cromatografia de sílica-gel, fornecendo o composto do título INT-10 (20 mg, 41% de produção) como óleo incolor. MS m/z (M+H): 227,0.

Síntese de 6-fluoro-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)pirimidin-4-amina (INT-11)

[00265] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como 2-(2-(dimetilamino)etóxi)-6-fluoropirimidin-4-amina (S3-3a) substituindo 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol por 2-(dimetilamino)etanol. A mistura reacional foi aquecida para 45 °C e o produto foi isolado por cro- matografia de sílica-gel, fornecendo o composto do título INT-11 (60 mg, 51,6%) como um sólido viscoso incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,34 (s, 3H), 2,34-2,36 (m, 1H), 2,50-2,54 (m, 6H), 2,552,65 (m, 3H), 4,25 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 5,63 (s, 1H), 7,19 (br s, 2H). MS m/z (M+H): 256,2.

Síntese de (R)-6-fluoro-2-((1-metilpirrolidin-3-il)óxi)pirimidin-4- amina (INT-12)

[00266] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como 2-(2-(dimetilamino)etóxi)-6-fluoropirimidin-4-amina (S3-3a) substituindo (R)-1-metilpirrolidin-3-ol por 2-(dimetilamino)etanol. A mistura reacional foi aquecida para 45oC e o produto foi isolado por cromato- grafia de sílica-gel, fornecendo o composto do título INT-12 (60 mg, 51,6%) (140 mg, 70%) como um sólido branco. MS m/z (M+H): 213,1.

Síntese de 4,6-difluoro-2-((3-metiloxetan-3-il)metóxi)pirimidina (INT-13) e 2,4-difluoro-6-((3-metiloxetan-3-il)metóxi)pirimidina (INT- 14)

[00267] Em um frasconete de 20 mL (3-metiloxetan-3-il)metanol (0,744 ml, 7,46 mmol), carbonato de césio (2,430 g, 7,46 mmol), e 2,4,6-trifluoropirimidina (S3-1) (1 g, 7,46 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de THF seco para fornecer uma suspensão incolor. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, vertida em bicarbonato de sódio saturado (aq.) e extraída 3 vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, decantadas, concentradaa em sílica-gel, e purificadas por cromatogra- fia (0-100% de acetato de etila em heptano) para fornecer uma mistura inseparável de 1,3:1 de isômeros INT-13 e INT-14, favorecendo 4,6- difluoro-2-((3-metiloxetan-3-il)metóxi)pirimidina INT-13. A mistura foi usada no estado em que se encontra para estapas subsequentes.

Síntese de 6-fluoro-2-((3-metiloxetan-3-il)metóxi)pirimidin-4-amina (INT-15a) e 4-fluoro-6-((3-metiloxetan-3-il)metóxi)pirimidin-2-amina (INT-15b)

[00268] Em um frasconete de 20 mL, a mistura isolada acima foi aquecida para 40 °C durante a noite em10 mL de NH3 a 7N em metanol. Na conclusão, a reação foi resfriada e concentrada em sílica-gel sob pressão reduzida. 6-fluoro-2-((3-metiloxetan-3-il)metóxi)pirimidin- 4-amina (INT-15a) foi isolado por cromatografia de sílica-gel (0 - 100% de acetato de etila em heptano) como a fração mais polar (0,557 g, 2,6 mmol, 35,0 % de produção). Uma pequena quantidade 4-fluoro-6-((3- metiloxetan-3-il)metóxi)pirimidin-2-amina (INT-15b) foi também isolada como um subproduto.

Síntese de 4,6-difluoro-2-(2-metoxietóxi)pirimidina (INT-16) e 2,4- difluoro-6-(2-metoxietóxi)pirimidina (INT-17)

[00269] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como 4,6-difluoro-2-((3-metiloxetan-3-il)metóxi)pirimidina (INT-13) substituindo 2-metoxietanol por (3-metiloxetan-3-il)metanol. Isto forneceu uma mistura inseparável (1:1) dos compostos títulos INT-17 e INT-16 como um líquido incolor.1H RMN (400 MHz, CDCh): □ 6,24 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 3,71 (m, 4H), 3,39 (s, 6H).

Síntese de 4-fluoro-6-(2-metoxietóxi)pirimidin-2-amina (INT-18) e 6-fluoro-2-(2-metoxietóxi)pirimidin-4-amina (INT-19)

[00270] Em um frasconete de 20 mL, uma mistura (1:1) de 2,4- difluoro-6-(2-metoxietóxi)pirimidina (INT-17) e 4,6-difluoro-2-(2-metoxietóxi)pirimidina (INT-16) foi em seguida aquecido para 65 °C em 10 mL de 30% NH3 em água. Na conclusão, a reação foi resfriada, ex-traída três vezes com diclorometano, e os extratos orgânicos combi-nados foram secada sobre sulfato de sódio. A fração orgânica foi em seguida concentrada em sílica-gel e purificada por cromatografia de sílica-gel (0 - 100% de acetato de etila em heptano) para fornecer os compostos títulos INT-18 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 5,62 (1H), 5,09 (br s, 2H), 4,40 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,39 (s, 3H) e INT-19 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): □ 5,67 (1H), 5,10 (br s, 2H), 4,42 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,40(s, 3H) como frações separadas.

Síntese de (S)-2,4-difluoro-6-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)pirimidina (INT-20) e (S)-4,6-difluoro-2-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)pirimidina(INT-21) (1,00:0,77)

[00271] Os compostos títulos foram sintetizados da mesma maneira como 4,6-difluoro-2-((3-metiloxetan-3-il)metóxi)pirimidina (INT-13) substituindo (S)-tetra-hidrofuran-3-ol por (3-metiloxetan-3-il)metanol. Uma mistura inseparável de (S)-2,4-difluoro-6-((tetra-hidrofuran-3- il)óxi)pirimidina (INT-20) e (S)-4,6-difluoro-2-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)pirimidina (INT-21) (1,00:0,77) foi isolado e usada diretamente na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,19 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,60 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 3,98 (m, 4H), 3,91 (m, 4H), 2,27 (m,2H), 2,24 (m, 2H).

Síntese de (S)-4-fluoro-6-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)pirimidin-2- amina (INT-22) e (S)-6-fluoro-2-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)pirimidin-4-amina (INT-23) (1,00:0,77)

[00272] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como 4-fluoro-6-(2-metoxietóxi)pirimidin-2-amina (INT-18) e 6-fluoro-2-(2- metoxietóxi)pirimidin-4-amina (INT-19) para fornecer uma mistura dos compostos títulos INT-22 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,04 (br s, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,44 (m, 1H), 3,84-3,72 (m, 4H), 2,20-2,15 (m, 1H), 1,97-1,95 (m, 1H) e INT-23 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,23 (br s, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,31 (m, 1H), 3,83-3,71 (m, 4H), 2,17-2,12 (m, 1H), 1,95-1,92 (m, 1H) que foram separados por cromatografia de sílica-gel (0-100% de acetato de etila em heptano).

Síntese de (R)-2,4-difluoro-6-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)pirimidina (INT-24) e (R)-4,6-difluoro-2-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)pirimidina (INT-25) (1,3:1)

[00273] Os compostos títulos foram sintetizados da mesma maneira como 4,6-difluoro-2-((3-metiloxetan-3-il)metóxi)pirimidina (INT-13) substituindo (R)-tetra-hidrofuran-3-ol por (3-metiloxetan-3-il)metanol. Uma mistura inseparável de (R)-2,4-difluoro-6-((tetra-hidrofuran-3- il)óxi)pirimidina (INT-24) e (R)-4,6-difluoro-2-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)pirimidina (INT-25) (1,3:1) foi isolado e usada diretamente na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,19 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,60 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 3,98 (m, 4H), 3,91 (m, 4H), 2,30 (m, 2H), 2,20 (m, 2H).

Síntese de (R)-4-fluoro-6-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)pirimidin-2-amina e (R)-6-fluoro-2-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)pirimidin-4-amina (1,3:1)

[00274] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como 4-fluoro-6-(2-metoxietóxi)pirimidin-2-amina (INT-18) e 6-fluoro-2-(2- metoxietóxi)pirimidin-4-amina (INT-19), partindo de uma mistura de (R)-2,4-difluoro-6-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)pirimidina (INT-24) e (R)- 4,6-difluoro-2-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)pirimidina (INT-25) para fornecer uma mistura dos compostos títulos INT-26 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 5,64 (s, 1H), 5,43 (m, 1H), 5,13 (br s, 2H), 4,05-3,88 (m, 4H), 2,18-2,16 (m, 2H) e INT-27 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 5,61 (s, 1H), 5,49 (m, 1H), 5,10 (br s, 2H), 3,96-3,86 (m, 4H), 2,21-2,11 (m, 2H) que foram separados por cromatografia de sílica-gel (0-100% de acetato de etila em heptano).

S4-Etapa 1: Síntese de N-terc-butil-6-cloro-2-iodo-pirimidin-4- amina (S4-2)

[00275] A uma solução agitada de hidreto de sódio (122 mg, 5,1 mmol) e 2-metilpropan-2-amina (399 mg, 5,4 mmol) em tetra- hidrofurano (15,0 mL), foi adicionado 4,6-dicloro-2-iodo-pirimidina (S4- 1) (1,0 g, 3,6 mmol) a 0 °C. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânia foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cro- matografia de sílica-gel (100-200 malhas) usando 2-5% de acetato de etila/éter de petróleo para fornecer o composto do título S4-2 (480 mg, 42,3%) como um sólido amarelo-claro. MS m/z (M+H): 312,0.

S4-Etapa 2: Síntese de (rac)-N-terc-butil-6-cloro-2-[(1-metil-3-piperidil)óxi]pirimidin-4-amina (S4-3)

[00276] A uma solução de hidreto de sódio (18 mg, 0,7 mmol) em tetra-hidrofurano (10,0 mL) foram adicionados (rac)-1-metilpiperidin-3- ol (85 mg, 0,7 mmol) e N-terc-butil-6-cloro-2-iodo-pirimidin-4-amina (S4-2) (200 mg, 0,6 mmol) a 0 °C. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando metanol a 5% em diclorometano para fornecer o composto do título S4-3 (100 mg, 52%) como um líquido gomoso. MS: m/z 299,1 (M+H).

S4-Etapa 3: Síntese de (rac)-6-Cloro-2-[(1-metil-3-piperidil)óxi]pirimidin-4-amina (S4-4)

[00277] A uma solução agitada de (rac)-N-terc-butil-6-cloro-2-[(1- metil-3-piperidil)óxi]pirimidin-4-amina (S4-3) (25 mg, 0,1 mmol) em di- clorometano (6,0 mL), foi adicionado ácido sulfúrico (4,1 mg, 0,04 mmol) a 0 °C. A mistura reacional resultante foi agitada a 60 oC durante 1 hora. Após a conclusão, a mistura reacional foi basificada com solução de amônia aquosa e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água, solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título S4-4 (10 mg, 49%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,33-1,34 (m, 2H), 1,42-1,51 (m, 1H), 1,67-1,71 (m, 1H), 1,87-1,89 (m, 1H), 1,99-2,02 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,75-2,81 (m, 1H), 4,81-4,87 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 7,12 (br s, 2H). MS: m/z 243,1(M+H).

Síntese de (R)-6-cloro-2-((1-metilpirrolidin-3-il)óxi)pirimidin-4- amina (INT-28)

[00278] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como (rac)-6-cloro-2-[(1-metil-3-piperidil)óxi]pirimidin-4-amina (S4-4)substituindo (R)-1-metilpirrolidin-3-ol por (rac)-1-metilpiperidin-3-ol em Etapa 2 da síntese de S4-4 para fornecer o composto do título INT-28 (90 mg, 58%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,76-1,80 (m, 1H), 2,20-2,27 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,432,45 (m, 1H), 2,62-2,65 (m, 1H), 2,71-2,75 (m, 1H), 2,83-2,88 (m, 1H), 5,19-5,22 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 7,13 (br s, 2H). MS m/z (M+H): 229,1. Esquema 5

S5-Etapa 1: Síntese de 2,6-dicloro-N-(4-metoxibenzil)pirimidin-4- amina (S5-2)

[00279] A uma solução de 2,4,6-tricloropirimidina (2,0 g, 0,01 mol mmol) em t-butanol (5,0 mL), trietilamina (2,2 g, 0,02 mol) e p- metoxibenzil amina (1,6 g, 0,012 mol) foram adicionados a 0 °C. A mis- tura reacional resultante foi agitada a 75 °C durante 4 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi diluído com diclorometano, e lavada com água e salmoura. A camada orgânia foi secada sobre sulfato de sódio ani- droso e concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido foi purificado por cromatografia de coluna com 1-10% de acetato de etila in éter de petróleo para fornecer o composto do título S5-2 (650 mg, 17%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,72 (s, 3H), 4,42 (d, J= 4,8 Hz, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,89 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,23 (d J= 8,8 Hz,, 2H), 8,51 (br s, 1H). MS m/z (M+H): 284,3.

S5-Etapa 2: Síntese de 6-cloro-N-(4-metoxibenzil)-2-(2-metoxietóxi)pirimidin-4-amina (S5-3)

[00280] A uma solução de 2,6-dicloro-N-(4-metoxibenzil)pirimidin-4- amina (S5-2) (750 mg, 2,6 mmol) em tetra-hidrofurano (15,0 mL), hi- dreto de sódio (76,02 mg, 3,2 mmol) foi adicionado a 0 °C e agitado durante 10 minutos. À mistura resultante, 2-etoxietanol (241,01 mg, 3,2 mmol) foi adicionado a 0 °C. A reação foi deixada aquecer para 25 °C e agitada durante 12 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi diluída com água gelada (30,0 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (50,0 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromato- grafia de coluna com 20% de acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título S5-3 (550 mg, 64%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,26 (s, 3H), 3,57 (t, J= 4,7 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,29 (t, J= 4,6 Hz, 2H), 4,42 (br s, 2H), 6,20 (s, 1H), 6,89 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 8,09 (br s, 1H). MS m/z (M+H):

S5-Etapa 3: Síntese de 6-cloro-2-(2-metoxietóxi)pirimidin-4-amina (S5-4)

[00281] Uma solução de 6-cloro-N-(4-metoxibenzil)-2-(2- metoxietóxi)pirimidin-4-amina (S5-3) (350 mg, 1,1 mmol) em dicloro- metano (10,0 mL) foi resfriada para 0 °C e ácido sulfúrico (212,05 mg, 2,1 mmol) foi adicionado a 0°C. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após a conclusão, a mistura reacional foi extinta com solução de amônia e extraída com diclorometano (2 x 100 mL). A camada orgânica foi lavada com 2 x 50 mL de água, seguido por 20 mL de solução de salmoura saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por TLC preparativa para fornecer o composto do título S5-4 (200 mg, 89%) como um sólido branco. MS m/z (M+H): 204,1.

Síntese de 6-cloro-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)pirimidin-4-amina (INT-29)

[00282] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como 6-cloro-2-(2-metoxietóxi)pirimidin-4-amina (S5-4) substituindo 2-(4- metilpiperazin-1-il)etanol por 2-metoxietanol em S5-Etapa 2 para for- necer 6-cloro-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)pirimidin-4-amina INT-29(120 mg, 57%) como um sólido branco. MS m/z (M+H): 272,3.Esquema 6

S6-etapa 1: Síntese de 4,6-dicloro-2-iodo-pirimidina (S6-2)

[00283] A uma solução de 4,6-dicloropirimidin-2-amina (S6-1) (5,0 g, 30,5 mmol) em tetra-hidrofurano (40,0 mL), iodeto de cobre(l)(5,8 g, 30,5 mmol), di-iodometano (41,6 g, 155,5 mmol) e nitrito de isoamila (10,7 g, 91,4 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agitada a 80 °C durante 3 horas. Após a conclusão, ela foi filtrada através de um leito de celita e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material cru obtido foi dissolvido em acetato de etila (60 mL) e lavado com água (2 x 30 mL) seguido por solução de salmoura (30 mL). A camada orgânia foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel com 10% de acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título S6-2 (4,2 g, 50%) como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,38 (s, 1H).

S6-Etapa 2: Síntese de 6-cloro-2-iodo-N-(4-metoxibenzil)pirimidin- 4-amina (S6-3)

[00284] A uma solução de 4,6-dicloro-2-iodo-pirimidina (S6-2) (2,0 g, 7,3 mmol) em t-butanol (20,0 mL), trietilamina (1,47 g, 14,5 mmol) e p-metoxibenzil amina (1,0 g, 7,3 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agitada a 70 °C durante 2 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etila (20,0 mL) e a camada orgânica foi lavada com água (2 x 10 mL) seguido por solução de salmoura saturada (1 x 10 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna rápida com 10% de acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título S6-3 (1,8 g, 65%) como um sólido esbranquiçado. MS m/z (M+H): 376,1.

S6-Etapa 3: Síntese de 4-cloro-6-((4-metoxibenzil)amino) pirimidi- na-2-carboxilato de metila (S6-4)

[00285] A uma solução de 6-cloro-2-iodo-N-(4-metoxibenzil)pirimidin-4-amina (S6-3) (1,0 g, 2,6 mmol) em metanol (8,0 mL), trietilamina (1,1 mL, 8,0 mmol) e complexo de dicloro[1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano (108,6 mg, 0,1 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura reacio-nal resultante foi agitada a 80 oC sob atmosfera de CO(g) durante 5 horas. Após a conclusão, a reação foi filtrada através de celita e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etila (20,0 mL), e a camada orgânica foi lavada com água (2 x 10 mL) seguido por solução de salmoura (1 x 10 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna rápida eluindo em 5% de acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título S6-4 (800 mg, 97%) como um líquido marrom. MS m/z (M+H): 308,2.

S6-Etapa 4: Síntese de 4-amino-6-cloropirimidina-2-carboxilato de metila (S6-5)

[00286] 4-cloro-6-((4-metoxibenzil)amino)pirimidina-2-carboxilato de metila (S6-4) (400 mg, 1,3 mmol) foi resfriado para 0 oC e ácido trifluo- roacético (0,2 mL, 6,5 mmol) e ácido trifluorometanossulfônico (0,2 mL, 6,5 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após a conclusão, a reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com solução de bicarbonato de sódio saturado e extraído com diclorometano (20,0 mL). A camada orgânica foi lavada com 2 x 10 mL de água seguido por 10 mL de solução de salmoura saturada. A camada orgânica foi em seguida secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna rápida com 1% de metanol em clorofórmio para fornecer o composto do título S6-5 (110 mg, 45%) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,81 (s, 3H), 6,51 (s, 1H),

S7-Step1: Síntese de N4-terc-Butil-6-fluoro-pirimidina-2,4-diamina (S7-2)

[00287] Em um tubo selável, uma solução de 4,6-difluoropirimidin-2- amina (1,0 g, 7,6 mmol) em 1,4-dioxano/dimetilformamida (20,0 mL, 1:1), carbonato de potássio (1,6 g, 11,9 mmol) e terc-butilamina (1,7 g, 23,0 mmol) foram adicionados. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi diluído com água fria (10,0 mL) sobre o qual um sólido formou-se. O sólido foi filtrada e secados por ar para fornecer o composto do título S7-2 (1,2 g, 85%) como um sólido esbranquiçado. MS m/z (M+H): 185,1.

S7-Etapa 2: Síntese de N-terc-Butil-6-fluoro-2-iodo-pirimidin-4- amina (S7-3)

[00288] A uma solução de N4-terc-butil-6-fluoro-pirimidina-2,4- diamina (S7-2) (2,1 g, 11,4 mmol) em tetra-hidrofurano (10,0 mL), io- deto de cobre (l) (3,0 g, 15,7 mmol), diiodometano (3,16 mL, 39,2 mmol), e nitrito de isoamila (5,0 mL, 34,2 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agitada a 70 °C durante 2 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi filtrada através de celita e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer o composto do título S7-3 (1,5 g, 45%) como um líquido marrom oleoso. MS m/z (M+H): 296,0.

S7-Etapa 3: Síntese de 4-(terc-butilamino)-6-fluoropirimidina-2- carboxilato de metila (S7-4)

[00289] A uma solução de N-terc-butil-6-fluoro-2-iodo-pirimidin-4- amina (S7-3) (1,5 g, 5,1 mmol) em metanol (20,0 mL), PdCl2(dppf) (0,33 g, 0,4 mmol), e trietilamina (0,8 g, 7,6 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agitada sob 1,40 kg/cm2 (20 psi) de CO durante 4 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi filtrada através de celita e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer o composto do título S7-4 (800 mg, 69%) como um líquido marrom. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ 1,39 (s, 9H), 3,83 (s, 3H), 6,20 (s, 1H), 7,72 (br s, 1H). MS m/z (M+H): 228,1.

S7-Etapa 4: Síntese de (4-(terc-butilamino)-6-fluoropirimidin-2- il)metanol (S7-5)

[00290] A uma solução de 4-(terc-butilamino)-6-fluoropirimidina-2- carboxilato de metila (S7-4) (800 mg, 3,5 mmol) em metanol (20,0 mL),boroidreto de sódio (1,3g, 35,2 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 3 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi dissolvido em água (10,0 mL) e extraído com acetato de etila (2 x 10,0 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro- so e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título S7-5 (600 mg, 86%) como um líquido esbranquiçado. MS m/z (M+H): 200,1.

N-(terc-butil)-6-fluoro-2- (iodometil)pirimidin-4-amina (S7-6)

[00291] A uma solução de (4-(terc-butilamino)-6-fluoropirimidin-2- il)metanol (S7-5) (600 mg, 3,0 mmol) em diclorometano (20,0 mL), imi- dazol (512 mg, 7,5 mmol) e trifenilfosfina (1,6 g, 6,0 mmol) foram adicionados seguido pela adição em porções de iodo (382 mg, 1,5 mmol) a 25 oC. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após a conclusão, a mistura reacional foi extinta com solução de tiossulfeto de sódio saturado (3,0 mL) e extraída com diclorometano (2 x 10 mL). A camada orgânia foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer o composto do título S7-6 (400 mg, 43%) como um sólido viscoso. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ 1,39 (s, 9H), 4,22 (s, 2H), 5,89 (s, 1H), 7,45 (br s, 1H).

S7-Etapa 6: Síntese de N-(terc-butil)-6-fluoro-2-(piperidin-1-ilmetil)pirimidin-4-amina (S7-7)

[00292] A uma solução de piperidina (82,6 mg, 0,97 mmol) em ace- tonitrila (5,0 mL), carbonato de potássio (220 mg, 1,6 mmol) foi adicio-nada seguida pela adição de N-(terc-butil)-6-fluoro-2-(iodometil)pirimidin-4-amina (S7-6) (250 mg, 0,8 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após a conclusão, a mistura reacional foi diluída com água (10,0 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por TLC preparativa para fornecer o composto do título S7-7 (170 mg, 79%) como um líquido verde claro. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ 1,33-1,36 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,44-1,50 (m, 4H), 2,442,46 (m, 4H), 3,37 (s, 2H), 5,90 (s, 1H), 7,26 (br s, 1H).

S7-Etapa 7: 6-fluoro-2-(piperidin-1-ilmetil)pirimidin-4-amina (S7-8)

[00293] A uma solução de N-(terc-butil)-6-fluoro-2-(iodometil)pirimidin-4-amina (S7-7) (170 mg, 0,6 mmol) em diclorome- tano (15,0 mL), H2SO4 concentrado (0,3 mL) foi adicionado a 0 °C. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após a conclusão, diclorometano foi decantado e ao sólido gomoso resultante algumas gotas de solução de NH3 foram adicionadas em seguida por destilação azeotrópica usando tolueno (2 x 5 mL) para fornecer o produto cru. O sólido foi triturado com 10% de metanol em clorofórmio (4 x 5 mL). A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título S7-8 (120 mg, 95%) como um sólido esbranquiçado. MS m/z (M+H): 211,1.

S8-Etapa 1: Síntese de metanossulfonato de (S)-(3-cloro-8-oxo- 9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-10-il)metila (S8-2)

[00294] A uma solução agitada de S)-3-cloro-10-(hidroximetil)- 9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8- ona (INT-1) (50 mg, 0,1 mmol) em diclorometano (5,0 mL) foi adicionado trietilamina (0,86 mL, 0,4 mmol) seguido por cloreto de metanos- sulfonila (0,24 mL, 0,2 mmol) a 0 °C. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O material cru resultante foi diluído com água gelada, e um sólido foi formado. O sólido foi filtrado e secado para fornecer o composto S8-2 (50 mg, 81%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,18 (s, 3H), 3,42-3,43 (m, 1H), 3,85-3,90 (m, 2H), 4,09-4,13 (m, 1H), 4,284,32 (m, 1H), 7,13 (br s, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 9,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H). MS m/z (M+H): 412,2.

S8-Etapa 2: Síntese de (S)-10-(azidometil)-3-cloro-9,10,11,12-tetra- hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (S8-3)

[00295] A uma solução agitada de metanossulfonato de (S)-(3- cloro-8-oxo-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-10-il)metila (S8-2) (50,0 mg, 0,1 mmol) em dimetilformamida (2,0 mL), foi adicionado azida de sódio (15,78 mg, 0,2 mmol) a 0 °C. A mistura reacional resultante foi agitada a 50 °C durante 10 horas. Após a conclusão de reação, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O cru foi diluído com água gelada, sobre o qual os sóli- dos se formaram. Os sólidos obtidos foram filtrados e secados para fornecer o composto S8-3 (30 mg, 69%) como um sólido amarelo- claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,37-3,51 (m, 2H), 3,63-3,66 (m, 1H), 3,74-3,79 (m, 1H), 7,15 (br s, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 9,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H). MS m/z (M+H): 359,1.

S8-Etapa 3: Síntese de (S)-10-(azidometil)-3-((6-fluoropirimidin-4- il)amino)-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (S8-4)

[00296] Uma solução de (S)-10-(azidometil)-3-cloro-9,10,11,12- tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (S8-3) (200 mg, 0,5 mmol) em 1,4-dioxano (6,0 mL) foi brevemente desgasei- ficada aplicando-se vácuo e em seguida inundada com nitrogênio. A este 6-fluoropirimidin-4-amina (75,4 mg, 0,7 mmol), Pd2(dba)3 (50,9 mg, 0,06 mmol), Xantfos (32,1 mg, 0,06 mmol) e carbonato de césio (541,9 mg, 1,6 mmol) foram adicionados sequencialmente em temperatura ambiente. A mistura foi desgaseificada novamente e agitada a 90 °C durante 10 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi lavado com água, seguido por metanol a 5% em diclorometano para fornecer o composto S8-4 (80 mg, 32%) como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,42-3,55 (m, 2H), 3,63-3,66 (m, 1H), 3,76-3,80 (m, 1H), 7,07 (br s, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,17 (br s, 1H), 8,26 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 8,58 (br s, 1H), 9,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,92 (br s, 1H).

S8-Etapa 4: Síntese de ((3-((6-fluoropirimidin-4-il)amino)-8-oxo- 9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-10-il)metil)carbamato de (S)-terc-butila (S8-5)

[00297] A uma solução agitada de (S)-10-(azidometil)-3-((6- fluoropirimidin-4-il)amino)-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (S8-4) (150 mg, 0,3 mmol) em tetra-hidrofurano/água (2:1) (6,0 mL) foi adicionado trifenil- fosfina (270 mg, 1,0 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reaci- onal resultante foi agitada a 85 °C durante 16 horas. Após a conclusão a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi lavado com dietil éter seguido por metanol a 5% em diclorome- tano para fornecer crude (R)-10-(aminometil)-3-((6-fluoropirimidin-4- il)amino)-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (100 mg) como um sólido amarelo-claro. O material cru isolado foi dissolvido em dimetilformamida (5,0 mL) e trietilamina (86 mg, 0,7 mmol) e di-terc-butil dicarbonato (106 mg, 0,4 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto S8-5 (20 mg, 11% após 2 etapas) como um sólido amarelo. MS m/z (M+H): 510,1.

Síntese de 6-fluoro-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimidin-4-amina (INT-30)

[00298] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como 6-fluoro-2-(piperidin-1-ilmetil)pirimidin-4-amina (S7-8) substituindo 1-metilpiperazina por piperidina em S7-Etapa 6 para fornecer o composto do título INT-30 (120 mg, 88%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (troca de D2O): δ 2,29 (s, 3H), 2,52-2,65 (m, 8H), 3,36 (s, 2H), 5,90 (s, 1H), 7,12 (br s, 2H). MS m/z (M+H): 226,2.

Síntese de 4-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-amina (INT-31)

[00299] Em um frasco de base redonda de 10 mL, 4,6-dicloro-1,3,5- triazin-2-amina (0,047 g, 0,285 mmol) e 1-metilpiperazina (0,032 ml, 0,285 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (5 mL) para fornecer uma solução incolor. A reação foi aquecida para 65 °C e após uma hora, a reação tornou-se turva. A reação foi resfriada e concentrada em sílica-gel e submetido à cromatografia com 8:1 MeOH/NH4OH em diclorometano (0-10%) para produzir o composto do título INT-31 (0,057 g, 0,251 mmol, 88 % de produção).

Síntese de N1-(6-fluoropirimidin-4-il)-N2,N2-dimetiletano-1,2-diamina (INT-32)

[00300] Em um frasco de base redonda de 10 mL, 4,6- difluoropirimidina (0,305 g, 2,63 mmol) e K2CO3 (0,363 g, 2,63 mmol) foram adicionados a 1,4-dioxano (5 mL) para fornecer uma suspensão incolor. A este, N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina (0,287 ml, 2,63 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente. Após uma hora a reação foi concentrada onto silica e gel e submetida à cromatografia com 8:1 de MeOH/NH4OH em diclorometano (0-10%) para produzir o composto do título INT-32 (0,290 g, 1,577 mmol, 60 % de produção).

Síntese de 6-fluoro-N-(2-metoxietil)pirimidin-4-amina (INT-33)

[00301] Em um frasco de base redonda de 10 mL de 4,6- difluoropirimidina (.35 ml, 4,13 mmol) e base de Hünig (0,722 ml, 4,13 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (5 mL) para fornecer uma solução incolor. A reação foi resfriada para 0 °C e 2- metoxietanamina (0,322 ml, 4,13 mmol) foi adicionado. A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitado durante 3 horas. Na conclusão a reação foi concentrada em sílica-gel purificadas por cromatografia (0 - 100% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto do título INT-33 (0,318 g, 1,859 mmol, 45 % de produção).

Síntese de 2,4-dicloro-6-(pirrolidin-1-il)-1,3,5-triazina (INT-34)

[00302] A 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina (662 mg, 3,59 mmol) em 4 mL de THF a 0 °C foi adicionada base de Hünig (732 μL, 4,19 mmol) seguido por pirrolidina (100 μL, 1,197 mmol) em 2 mL de THF gota a gota. A reação foi agitada a 0 °C. LCMS após 1 hora mostrou a massa desejada como o pico principal e quantidade pequena de aduzido de di-pirrolidina. A mistura crua foi filtrada, concentrada, e purificado por cromatografia de sílica-gel (0-25% de acetato de etila/heptanos) para fornecer o composto do título INT-34 (223 mg, 1,018 mmol, 85 % de produção) como um sólido branco. MS m/z: 219,1 [M+H].

Síntese de 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)morfolina (INT-35)

[00303] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira co-mo 2,4-dicloro-6-(pirrolidin-1-il)-1,3,5-triazina (INT-34) substituindo morfolina por pirrolidina para fornecer o composto do título INT-35 co- mo um sólido branco. MS: m/z 235,1 [M+H].

Síntese de 2,4-dicloro-6-(piperidin-1-il)-1,3,5-triazina (INT-36)

[00304] A 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina (300 mg, 1,627 mmol) e carbonato de sódio (259 mg, 2,440 mmol) foi adicionado tetra-hidrofurano (8 mL) a 0 °C, seguido por piperdina (163 μl, 1,627 mmol). A mistura reacional tornou-se turva dentro de alguns minutos. LCMS após 1 hora mostrou a massa desejada como produto principal e algum aduzido de di-adição como o produto menor. O material cru foi filtrada, concentrada, e purificado por cromatografia de sílica-gel (0-20% de acetato de etila/heptanos) para produzir uma mistura do composto do título (INT- 36, maior) e di-aduzido (menor). LCMS m/z: 233,0 [M+H].

Síntese de 4,6-dicloro-N,N-dimetil-1,3,5-triazin-2-amina (INT-37)

[00305] A 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina (300 mg, 1,627 mmol) e carbonato de césio (689 mg, 2,115 mmol) em tetra-hidrofurano (8 mL) foi adicionado dimetilamina (1 M em THF (813 μl, 1,627 mmol)) gota a gota a 0 °C. Após 45 minutos, LCMS mostrou a massa desejada como produto maior e uma quantidade menor de aduzido de di-adição. A mistura crua foi filtrada e purificada por cromatografia de sílica-gel (020% de acetato de etila/heptanos) para obter 144 mg de mistura de principalmente do composto do título INT-37 e algum 6-cloro- N2,N2,N4,N4-tetrametil-1,3,5-triazina-2,4-diamina desejado. A mistura foi usada na etapa seguinte sem outra purificação.

Síntese de 2,4-dicloro-6-metóxi-1,3,5-triazina (INT-38)

[00306] À 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina (300 mg, 1,627 mmol) em MeOH (32,500 mL) foi adicionado bicarbonato de sódio (137 mg, 1,627 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 45 mi-nutos. A mistura foi em seguida diluído com água e extraída com diclo- rometano, lavada com NaCl (aq.) saturada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada para fornecer o composto do título INT- 38 (271 mg, 1,506 mmol, 93 % de produção) como um sólido branco.1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4,14 (s, 3H).

Síntese de 2,4-dicloro-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1,3,5-triazina(INT-39)

[00307] À 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina (150 mg, 0,813 mmol) e carbonato de césio (583 mg, 1,789 mmol) em THF (8 mL) a 0 °C foi adicionado cloridrato de 3,3-difluoropirrolidina (120 mg, 0,813 mmol) em uma porção. A este foi adicionado 2,2 eq (313 μL) de base de Hünig. LCMS após 2 horas mostrou a massa desejada como o pico maior. A mistura reacional foi filtrada, concentrada, e purificada por cromatogra- fia de sílica-gel (0-10% de acetato de etila/heptanos) para fornecer o composto do título INT-39(123 mg, 0,482 mmol, 59,3 % de produção) como um sólido branco. MS m/z: 254,8 [M+H].

Síntese de 2,4-dicloro-6-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-1,3,5-triazina (INT-40)

[00308] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como 2,4-dicloro-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1,3,5-triazina (INT-39) substituindo cloridrato de 3,3-difluoropiperidina por cloridrato de 3,3- difluoropirrolidina para fornecer o composto do título INT-40. MS: m/z268,9 [M+H].

Síntese de ácido (R)-2-cloro-4-((10-metil-8-oxo-9,10,11,12-tetra- hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3- il)amino)pirimidina-5-carboxílico (INT-41)

[00309] Em um frasconete de 20 mL (R)-etil 2-cloro-4-((10-metil-8- oxo-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3-il)amino)pirimidina-5-carboxilato (I-18) (0,112 g, 0,232mmol) foi adicionado a 5 mL de uma solução de 4:1 de metanol/água. LiOH (0,371 ml, 0,371 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida para 35 °C. Na conclusão, HCl (0,371 ml, 0,371 mmol) foi adicionado e o produto precipitou-se da solução. A reação foi filtrada, e os sólidos foram enxaguados com água fria e secados sob vácuo para fornecer o composto INT-41 (0,103 g, 0,226 mmol, 98 % de produção).

Síntese de 10-metil-3-((2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)amino)-8-oxo- 10,11-di-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolina- 12(9H)-carboxilato de (R)-terc-butila (INT-42)

[00310] A uma solução de 3-amino-10-metil-8-oxo-10,11-di-hidro- 8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolina-12(9H)-carboxilato de (R)-terc-butila (INT-2) (100,0 mg, 0,2 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 mL), 4-cloro-2-metilsulfonil-pirimidina (58,0 mg, 0,3 mmol) e carbonato de potássio (102,4 mg, 0,7 mmol), foram adicionados em temperatura ambiente. A solução resultante foi brevemente desgaseificada aplicando-se vácuo e em seguida inundada com nitrogênio duas vezes. Finalmente, Pd2(dba)3 (45,9 mg, 0,05 mmol) e DaveFos (2,5 mg, 0,01 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente e a mistura foi também desgaseificada. A mistura reacional foi deixada agitar a 100 °C durante 3 horas. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi diluída com água (10,0 mL) e extraída com acetato de etila (2 vezes, 10,0 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por preparativa para fornecer o composto INT-42 (45 mg, 32 %) como um sólido marrom. MS m/z: 555,2 (M+H).

Síntese de 4-amino-2-cloro-N-(4-metoxibenzil)pirimidina-5-carboxamida (INT-43b)

[00311] A uma solução agitada de 2,4-dicloro-N-[(4- metoxifenil)metil]pirimidina-5-carboxamida (INT-43a, 500 mg, 1,6 mmol, preparada de acordo com o procedimento descrito no WO 2011/090760 A1) em THF (5 mL) foi adicionada amônia (1 mL, 24,03 mmol) a 0 °C e agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após a conclusão, a mistura reacional foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água seguido por solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 1 (440 mg, 85% de produção) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 3,71 (s, 3H), 4,35 (d, J = 6 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,22 (s, br, 2H), 8,54 (s, 1H), 9,09 (d, J = 5,7 Hz, 1H).

Síntese de (R)-2-cloro-N-(4-metoxibenzil)-4-((10-metil-8-oxo- 9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3-il)amino)pirimidina-5-carboxamida (INT-43)

[00312] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-1 substituindo INT-43b por 5-fluoro-2-nitroanilina, e (R)-3-bromo- 10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (INT-5) por (R)-3-cloro-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro- 8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona. O aquecimento foi feito convencionalmente a 100 °C durante 6 horas (diferente de por irradiação por micro-ondas). Isto forneceu (R)-2-cloro-N-(4- metoxibenzil)-4-((10-metil-8-oxo-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3-il)amino)pirimidina-5- carboxamida INT-43 (141 mg, 88%) como um sólido amarelo. MS m/z (M+H): 574,1.

Síntese de (R)-2-cloro-N-(4-metoxibenzil)-4-(metil(10-metil-8-oxo- 9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-3-il)amino)pirimidina-5-carboxamida (INT-44)

[00313] A uma solução agitada de (R)-2-cloro-N-(4-metoxibenzil)-4- ((10-metil-8-oxo-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3-il)amino)pirimidina-5- carboxamida (INT-43) (180 mg, 0,3 mmol) em dimetilformamida (2,0 mL) foram adicionados carbonato de potássio (86,66 mg, 0,6 mmol), iodeto de potássio (10,4 mg, 0,06 mmol), e iodeto de metila (66,7 mg, 0,5 mmol) a 0 °C. A mistura reacional resultante foi agitada a 75 oC durante 1 hora. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi diluído com água, e os sólidos formados foram filtrados e lavados com água em seguida secados sob vácuo para fornecer o composto INT-44 (120 mg, 53%) como um sólido amarelo. MS m/z (M+H): 588,4.

Síntese de 4-Cloro-6-(2-metoxietóxi) pirimidin-2-amina (INT-45)

[00314] A uma solução de 4,6-dicloropirimidin-2-amina (1,0 g, 6,1 mmol) em tetra-hidrofurano (20,0 mL), hidreto de sódio (175,6 mg, 7,3 mmol) foi adicionado a 0°C. A mistura reacional resultante foi agitada a 0 °C durante 10 minutos. À mistura reacional 2-metoxietanol (556,8 mg, 7,3 mmol) foi adicionado a 0°C e agitado em temperatura ambiente durante 4 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi extinta com água gelada (50 mL), extraída com acetato de etila (2 x 50 mL), e lavada com salmoura (50,0 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 1 (900 mg, 68%) como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,27 (s, 3H), 3,58-3,61 (m, 2H), 4,33-4,35 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 6,96 (br s, 2H). MS m/z (M+H): 204,1.

Síntese de 4-Cloro-6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]pirimidin-2- amina (INT-46)

[00315] A uma suspensão de hidreto de sódio (13,4 mg, 0,3 mmol) em tetra-hidrofurano (5,0 mL) foi adicionado 2-(4-metilpiperazin-1- il)etanol (43,9 mg, 0,3 mmol) a 0 oC. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma solução de 4,6- dicloropirimidin-2-amina (50 mg, 0,3 mmol) em dimetilformamida (0,5 mL) foi adicionado à mistura reacional a 0 °C. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi lavada com dietil éter para fornecer o composto 1 (20 mg, 24%) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,11 (s, 3H), 2,26 (br s, 4H), 2,41 (br s, 4H), 2,58-2,61 (t, J = 5,8 Hz, , 2H), 4,29-4,32 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,06 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,99 (br s,2H). MS m/z (M+H): 272,1.

Síntese de (R)-10-(aminometil)-3-cloro-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (INT-47)

[00316] A uma solução agitada de (S)-10-(azidometil)-3-cloro-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8- ona (S8-3) (50 mg, 0,1 mmol) em água/tetra-hidrofurano (1:3, 4,0 mL) foi adicionado trifenilfosfina (146 mg, 0,4 mmol) em temperatura ambi-ente. A mistura reacional resultante foi agitada a 85 °C durante 16 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi lavado com dietil éter para fornecer o composto INT-47 (35 mg, 76%) como um sólido amarelo-claro. MS m/z

Síntese de (S)-3-cloro-10-((dimetilamino)metil)-9,10,11,12-tetra- hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (INT-48)

[00317] A uma solução de (R)-10-(aminometil)-3-cloro-9,10,11,12- tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (10,0mg, 0,03 mmol) (INT-47) em metanol (4,0 mL) foi adicionado formalde- ído (0,01 mL, 0,6 mmol) e a reação foi agitada durante 10 minutos. em temperatura ambiente. Ácido acético (1,0 μL) e cianoboroidreto de sódio (1,9 mg, 0,03 mmol) foram adicionados, e agitação foi continuada at 25oC durante 1 hora. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi diluído com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água seguido por salmoura. A camada orgânia foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando metanol a 5% em di- clorometano como eluente para fornecer o composto INT-48 (7,0 mg, 64%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,21 (s, 6H), 2,33-2,35 (m, 2H), 3,37-3,45 (m, 1H), 3,53-3,62 (m, 1H), 3,633,70 (m, 1H), 7,07 (t, J= 4,8 Hz, 1H), 7,62 (br s, 1H), 7,70 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 9,19 (d, J=9,2 Hz, 1H). MS m/z (M+H): 361,3.

Síntese de (S)-3-cloro-10-(iodometil)-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (INT-49)

[00318] A uma solução agitada de metanossulfonato de (S)-(3- cloro-8-oxo-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-10-il)metila (S8-2) (140 mg, 0,3 mmol) em acetona (5,0 mL) foi adicionado iodeto de sódio (506,46 mg, 3,4 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agitada a 60 o C durante 16 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi diluído com água gelada, sobre o qual sólidos formaram-se. Os sólidos foram filtrados e secados para fornecer o composto INT-49 (135 mg, 90%) como um sólido amarelo- claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,20-3,24 (m, 1H), 3,31-3,35 (m, 1H), 3,42-3,45 (m, 1H), 3,68-3,71 (m, 1H), 3,86-3,89 (m, 1H), 7,18 (br s, 1H), 7,74 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 9,18 (d, J= 8,8 Hz, 1H). MS m/z (M+H): 444,2.

Síntese de (R)-3-cloro-10-((metilamino)metil)-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (INT-50)

[00319] Uma mistura de (S)-3-cloro-10-(iodometil)-9,10,11,12-tetra- hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (INT-49) (20 mg, 0,05 mmol) e metilamina (2M em THF) (1,8 mL, 4 mmol) foi agitado a 90 °C durante 3 horas. A mistura reacional foi em seguida concen- trada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por TLC preparativa para fornecer o composto INT-50 (6,0 mg, 40%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,25 (s, 3H), 2,522,54 (m, 2H), 3,22-3,25 (m, 1H), 3,32-3,35 (m, 1H), 3,55-3,60 (m, 1H), 7,14 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,23 (br s, 1H), 9,24 (d, J= 9,2 Hz, 1H). MS m/z (M+H): 347,1.

Síntese de (R)-6-cloro-N-(4-metoxibenzil)-4-((10-metil-8-oxo- 9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3-il)amino)nicotinamida (INT-51)

[00320] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-1 substituindo 4-amino-6-cloro-N-(4-metoxibenzil)nicotinamida por 5-fluoro-2-nitroanilina. O aquecimento foi feito convencionalmente a 100 °C durante 3 horas (diferente de por irradiação por micro-ondas) para fornecer o composto INT-51 (15 mg, 47% de produção) como só-lido amarelo. MS: m/z 573,2 (M+H).

Síntese de (S)-2-cloro-4-((10-(hidroximetil)-8-oxo-9,10,11,12-tetra- hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3-il)amino)-N- (4-metoxibenzil)pirimidina-5-carboxamida (INT-52)

[00321] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-17 substituindo 4-amino-2-cloro-N-(4-metoxibenzil)pirimidina-5- carboxamida por 6-fluoropirimidin-4-amina para fornecer o composto INT-52 (22 mg, 14%) como um sólido amarelo-claro. MS m/z (M+H): 590,3.Esquema 9 Etapa 1

Síntese de 5-(hidroximetil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (S9-1)

[00322] A uma mistura de 1H-pirimidina-2,4-diona (20 g, 178,4 mmol) em solução aquosa de hidróxido de potássio (8,0 g, 142,7 mmol) em água (160,0 mL), paraformaldeído (6,96 g, 231,9 mmol) foi adicionado em porções a 0 °C. A mistura reacional resultante foi agitada a 55 °C durante 36 horas. Após a conclusão, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada para 1/3° do volume sob pressão reduzida para produzir uma massa espessa branca. O resíduo foi diluído com acetona (150 mL) e agitado a 25°C durante 15 minutos em cujo ponto um precipitado formou-se. O sólido foi filtrado e lavado com acetona (3 x 50 mL) e secado sob vácuo para fornecer S9-1 (25 g, 98%) como um sólido branco. MS m/z (M-H): 140,9.

Síntese de 2,4-Dicloro-5-(clorometil)pirimidina (S9-2)

[00323] A uma suspensão de S9-1 (25 g, 175,9 mmol) em tolueno (50,0 mL), oxicloreto de fósforo (134,87 g, 879,6mmol) foi adicionado a 0 °C, e agitação foi continuada durante 15 minutos. À mistura reacio- nal, DIPEA (68,1 g, 527,7 mmol) foi adicionado gota a gota enquanto mantendo a temperatura a 0 °C. A mistura reacional resultante foi agitada a 120 °C durante 7 horas. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e vertida em uma mistura bifásica agitada de acetato de etila e água (150 mL/150 mL) a 0 °C durante um período de 45 minutos e agitada na mesma temperatura durante mais 1,5 hora. A mistura reacional foi em seguida extraída com 25% de acetato de etila em tolueno (4 x 150 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 500 mL) e solução de salmoura saturada (1 x 500 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer S9-2 (28 g, 81%) como um líquido marrom que foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,96 (s, 1H), 4,84 (s, 2H).

Síntese de 2,4-Dicloro-5-(iodometil)pirimidina (INT-53)

[00324] A uma solução de iodeto de sódio (23,4 g, 156,0 mmol) em acetona seca (150 mL), S9-2 (28,0 g, 141,8 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente e agitado durante 30 minutos. A mistura reacio- nal resultante foi aquecida para 65 °C durante 20 minutos. Após a conclusão, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada e lavada com acetona (2 x 50 mL). O filtrado combinado foi secado sobre sulfato de sódio anidroso e concentrado sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel 60-120, 10% acetona em éter de petróleo) para fornecer INT-53 (21 g, 48%) como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,95 (s, 1H), 4,53 (s, 2H). MS m/z (M+H): 287,9.

Síntese de 2,4-dicloro-5-((metilsulfonil)metil)pirimidina (INT-54)

[00325] INT-53 (.3 g, 1,038 mmol) foi dissolvido em 10 mL de DCM com 2 mL de DMSO. metanossulfinato de sódio (0,106 g, 1,038 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida para 50 °C. Após 3 horas, a reação foi diluída com heptano, filtrada e concentrada para fornecer INT- 54 em DMSO que foi usado diretamente para a etapa seguinte. MS m/z (M+H): 241,0, 243,0.

Síntese de 2,4-dicloro-5-((difluorometóxi)metil)pirimidina (INT-55)

[00326] A uma solução agitada de (2,4-dicloropirimidin-5-il)methanol (400 mg, 2,23 mmol) em CH3CN (16 mL) foi adicionado iodeto de co- bre(l) (45,6 mg, 0,24 mmol) em temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte seguido por agitação a 60 °C durante 10 minutos. Ácido 2,2- Difluoro-2-(fluorossulfonil) acético (2,39 g, 14,4 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional foi mantida a 60 °C durante mais 4 horas. A mistura reacional foi extinta por adição de água gelada (30 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida para obter o material cru. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: 15% de EtOAc/Hexanos) para fornecer o composto INT-55 (200 mg, 0,55 mmol, 24,5%) como um óleo incolor. MS m/z (M+H): 229,0.

Síntese de 5-(terc-butoximetil)-2,4-dicloropirimidina (INT-56)

[00327] A uma solução agitada de (2,4-dicloropirimidin-5-il)metanol (200mg, 1,12mmol) em uma mistura de DCM (2 mL) e ciclo-hexano (2 mL) foram adicionados 2,2,2-tricloroetanimidato de terc-butila (268,56 mg, 1,23 mmol) e BF3 Et2O (50 uL) em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. O produto cru foi purificado por preparativa-TLC (hexano/acetato de etila, 5:1) para obter INT-56 (200 mg, 76,1%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 1,33 (s, 9H).

Síntese de 5-(bromometil)-4-cloropirimidina (INT-57)

[00328] A uma solução agitada de 4-cloro-5-metil-pirimidina (1,2 g, 9,33 mmol) em CCl4 (30 mL) foram adicionados 1-bromopirrolidina-2,5- diona (2,66 g, 14,9 mmol) e AIBN (0,31g, 1,87 mmol) em temperatura ambiente e foi agitada a 80 °C durante 4 horas. A reação foi extinta por adição de Na2SO3 saturado aquoso (40 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o material cru. Purificação por cromatografia de coluna (éter de petróleo: acetato de etila = 10:1) forneceu INT-57 (500 mg, 25,8%) como um óleo incolor.

Síntese de N-((4-cloropirimidin-5-il)metil)-N,2-dimetilpropan-2-amina (INT-58)

[00329] A uma solução agitada de 5-(bromometil)-4-cloro-pirimidina (300,0 mg, 1,45 mmol) em MeCN (20 mL) foram adicionados N,2- dimetilpropan-2-amina (113,4 mg, 1,3 mmol) e K2CO3 (393,3 mg, 2,9 mmol) a 0 °C e foi agitada nesta temperatura durante 1,5 hora. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o material cru. Purificação por cromatografia de coluna (éter de petróleo: acetato de etila = 15:1) forneceu INT-58 (140 mg, 45,3%) como um óleo incolor.

5-(Aliloximetil)-2,4-dicloro-pirimidina (INT-59)

[00330] A uma solução de alil alcohol (0,08 mL, 1,25 mmol) em te- tra-hidrofurano (3,0 mL), terc-butóxido de potássio (174,8 mg, 1,56 mmol) foi adicionado a 0 °C e agitado durante 30 durante seguido pela adição de INT-53 (300 mg, 1,0 mmol) a 0 °C. A mistura reacional resultante foi agitada a 0 °C durante 15 minutos. Após a conclusão, água gelada (5,0 mL) foi adicionada à mistura reacional e ela foi em seguida extraída com acetato de etila (10,0 mL). A camada orgânica foi lavada com água (10,0 mL) seguida por solução de salmoura saturada (10,0 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo cru (300 mg). O resíduo foi purificado por TLC preparativa para fornecer INT-59 (50 mg, 10%) como um líquido marrom. MS m/z (M+H): 219,1

2,4-Dicloro-5-(etoximetil)pirimidina (INT-60): Método A

[00331] Uma solução de hidreto de sódio (ou KOtBu, 8,3 mmol) (199,4 mg, 8,3 mmol) em etanol (15,0 mL) foi agitada a 50 °C durante 45 minutos. À mistura, INT-53 (3,0 g, 10,4 mmol) foi adicionado a 0°C. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Após a conclusão, a mistura reacional foi diluída com água gelada (50,0 mL), extraída com acetato de etila (2 x 100 mL) e lavada com solução de salmoura (50 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida (2,8 g). O material cru obtido foi purificado por TLC preparativa para fornecer INT-60 (402 mg, 19%) como um líquido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,66 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,69-3,64 ((m, 2H), 1,30 (t, J =7,2 Hz, 3H). MS m/z (M+H): 207,1.Síntese Alternativa de 2,4-Dicloro-5-(etoximetil)pirimidina (INT-60): Método B Etapa 1

[00332] A uma solução de etanol (20 mL) foi adicionado cloreto de acetila (0,55 g, 7,04 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos em seguida S9-1 (1,0 g, 7,04 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida para 75 - 80 °C durante a noite, resfriada e em seguida concentrada para fornecer 5-(etoximetil)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona cru (1,15 g, 96%) como um sólido branco, que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.

[00333] A uma suspensão de 5-(etoximetil)pirimidina-2,4(1H,3H)- diona (0,5 g, 2,94 mmol) em tolueno (1 mL), oxicloreto de fósforo (0,67, 7,35 mmol) foi adicionado a 0 °C, e agitado durante 15 minutos. À mistura reacional, base de Hünig (0,77 mL, 4,41 mmol) foi adicionada gota a gota a 0 °C. A mistura reacional resultante foi agitada a 120 °C durante 1 hora, em seguida resfriada para temperatura ambiente e vertida em uma mistura bifásica em agitação de acetato de etila e água (1/1, v/v) a 0 °C durante um período de 45 minutos. Agitação foi continuada na mesma temperatura durante mais 1,5 hora. A mistura reacional foi em seguida extraída com acetato de etila. A camada or- gânica combinada foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer INT-60 (0,40 g, 65%) como um líquido marrom. O produto cru foi também purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petró- leo/acetato de etila, 30/1 to 20/1). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,67 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,66 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Método C:

[00334] A uma suspensão de NaH (79,75 mg, 3,32 mmol) em THF anidroso (50 mL) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado 3- metiloxetan-3-ol (268,39 mg, 3,05 mmol). Após agitação durante 30 minutos a 0 °C, a mistura reacional foi transferida por meio de canula para uma solução de INT-53 (800 mg, 2,77 mmol) em THF anidroso (50 mL). Após agitação durante mais 2 horas a 0 °C, NH4Cl (saturado, aquoso) foi adicionado e a reação foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, concentrados sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica eluindo com uma mistura de éter de petróleo: acetato de etila (1/1). INT-61 (350 mg, 51%) foi obtido como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,71 (s, 1H), 4,77-4,75 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,48-4,46 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,66 (s, 3H). MS m/z (M+H): 249,1.

[00335] Os seguintes intermediários foram foram sintetizados por um ou mais de Método A, Método B, ou Método C como descrito acima, substituindo o etanol ou 3-metiloxetan-3-ol daqueles métodos com o respectivo álcool na coluna rotulada "álcool" para fornecer os com- postos mostrados na coluna de "produto" da Tabela abaixo.

Síntese de rac-2,4-dicloro-5-((2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)metil)pirimidina

[00336] A uma suspensão agitada de INT-53 (500,0 mg, 1,73 mmol) em CH3CN anidroso (20 mL, DMF é também um solvente aceitável para esta transformação) foi adicionado carbonato de potássio (358,3 mg, 2,6 mmol) e cloridrato de rac-2-(metoximetil)pirrolidina (262,4 mg, 1,73 mmol) a 0 °C para fornecer uma solução marrom. A solução foi agitada durante 3 horas. A mistura reacional foi diluída com clorofórmio e concentrada. A purificação por TLC preparativa (hexano:acetato de etila 3/1) forneceu INT-69 (160 mg, 33,4%) MS m/z (M+H): 276,2.

[00337] Os seguintes intermediários foram sintetizados pelo mesmo método como INT-69 substituindo cloridrato de rac-2- (metoximetil)pirrolidina com a respectiva amina na coluna rotulada "Amina" usando o procedimento acima para fornecer os compostos mostrados na coluna de produto.

Esquema 10

Síntese de 2-cloro-6-((10-metil-8-oxo-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3-il)óxi)pirimidina-4- carboxilato de (R)-metila (INT-91)

[00338] INT-6 (0,3 g, 1,002 mmol) foi adicionado a 15 mL de DMF seco e sonicado. À solução resultante, K2CO3 (1,385 g, 10,02 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida para 90 °C durante 10 minutos. A reação foi em seguida resfriada e 2,6-dicloropirimidina-4-carboxilato de metila (0,270 g, 1,303 mmol) foi adicionado. A reação foi inundada com argônio e aquecida novamente a 90 °C durante 3 horas. Visto que a reação foi julgada concluída, a reação foi resfriada, filtrada e vertida em água. O precipitado amarelo que foi desenvolvido foi isolado por filtragem, triturado com EtOAc e secado sob vácuo durante a noite. O pó resultante, INT-91 (0,373 g, 0,794 mmol, 79% de produção) foi usado sem outra purificação para transformações subsequentes. MS m/z (M+H): 470,0.

Síntese de (R)-3-((2-cloro-6-(hidroximetil)pirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (INT-92)

[00339] INT-91 (0,373 g, 0,794 mmol) foi dissolvido em DCM (6 mL) com MeOH (1,2 mL) e resfriada para 0 °C. boroidreto de sódio (0,120 g, 3,18 mmol) foi adicionado em duas porções durante o curso de 30 minutos. A reação foi deixada agitar durante duas horas sob cujo tempo ele foi diluído com 5 mL de metanol e foi concentrada em sílica-gel. Ela foi em seguida purificada por cromatografia rápida usando um gradiente de 0-10% de MeOH em DCM para produzir INT-92 (0,141 g, 0,319 mmol, 40,2 % de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,35 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,15 (br, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS m/z (M+H): 442,1.

Síntese de (R)-3-((2-cloro-6-(clorometil)pirimidin-4-il)óxi)-10-metil- 9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (INT-93)

[00340] Em um frasconete de 20 mL, CCl4 (0,277 ml, 2,87 mmol) e trifenilfosfina (753 mg, 2,87 mmol) foram agitados em temperatura am-biente em 5 mL de DCM durante 15 minutos. A solução anteriormente mencionada foi em seguida transferida em um frasconete contendo INT-92 (141 mg, 0,319 mmol). 2 mL de DMF seco foram adicionados para auxiliar na solubilização do material de partida e a reação foi aquecida para 50 °C durante a noite. Na manhã seguinte, a reação foi julgada estar concluída, concentrada em sílica-gel e purificada por cromatografia rápida usando um gradiente de 0-10% de MeOH em DCM para produzir INT-93 (137 mg, 0,298 mmol, 93% de produção). MS m/z (M+H): 460,0; 462,0.

Síntese de (R)-terc-butil 4-(2-cloro-4-((10-metil-8-oxo-9,10,11,12- tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3- il)óxi)pirimidin-5-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato (INT-94)

[00341] I-116 (240 mg, 0,489 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (227 mg, 0,734 mmol), carbonato de potássio (203 mg, 1,467 mmol), e PdCl2(dppf) (35,8 mg, 0,049 mmol) em DMF (8,0 mL) foram desgasei- ficados por evacuação/sonicação (3x), recarregando a cada momento com N2. A mistura reacional foi aquecida a 85 °C com agitação. Após 3 horas, a mistura foi diluída com água e extraída com DCM (5x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas. A purificação por HPLC (10-95% de MeCN/água, 0,1% de TFA) forneceu INT-94 (54 mg, 0,091 mmol, 19 % de produção) como um sólido amarelo.

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)pirimidin- 4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (INT-95)

[00342] INT-94 (54 mg, 0,091 mmol) foi dissolvido em TFA (1,0 mL) para fornecer solução vermelha. Após 3 minutos, UPLC mostra a reação completa. TFA foi removido bpor evaporação giratória, e o resíduo vermelho resultante foi tratado com hidróxido de amônio (~2 mL, cui-dadosamente, gota a gota). A cor mudou de vermelho-escuro para amarelo, e um precipitado formou-se. A mistura foi sonicado para formar uma suspensão que foi concentrada por evaporação giratória para fornecer um resíduo sólido amarelo que foi usado diretamente sem outra purificação.

Síntese de (R)-3-((5-((alilóxi)metil)-2-cloropirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (INT-96)

[00343] A uma solução de INT-6 (50 mg, 0,2 mmol) em dimetilfor- mamida (1,0 mL), terc-butóxido de potássio (37,2 mg, 0,3 mmol) foi adicionado a 0 °C e agitado durante 10 minutos seguido pela adição de INT-59 (72,7 mg, 0,3 mmol) a 0 °C. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após a conclusão, a mistura reacional foi extinta com água (5,0 ml) e extraída com 10% de Metanol/diclorometano (2 x 10 mL). A camada orgânica foi lavada com água (10 mL) seguido por solução de salmoura saturada (10 mL). A camada orgânia foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido (50 mg) foi purificado por TLC preparativa para fornecer INT-96 (5 mg, 6%) como um sólido amarelo-claro. MS m/z (M+H): 482,1.

Síntese de 2,4-dicloro-5-((4-(2-metoxietóxi)piperidin-1-il)metil)pirimidina (INT-99)

[00344] A uma suspensão agitada de K2CO3 (539,0 mg, 3,9 mmol) e INT-53 (750 mg, 2,6 mmol) em CH3CN (25,0 mL) foi adicionado clo- ridrato de 4-(2-metoxietóxi)piperidina (250,0 mg, 1,3 mmol) a 0 °C. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer INT-99 (152,0 mg, 36,5%) como um líquido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,66 (s, 1H), 3,62-3,53 (m, 6H), 3,45-3,37 (m, 4H), 2,85-2,72 (m, 2H), 2,35-2,22 (m, 2H), 2,00-1,82 (m, 2H), 1,721,55 (m, 2H). MS m/z (M+H): 320,1.

Síntese de 2,4-dicloro-5-((4-(2-fluoroetóxi)piperidin-1-il)metil) (INT- 100)

[00345] A uma suspensão agitada de K2CO3 (602,0 mg, 4,4 mmol) e INT-53 (1,6 g, 5,5 mmol) em CH3CN (25,0 mL) foi adicionado clori- drato de 2-(piperidin-4-ilóxi)etanol (604,0 mg, 2,2 mmol) a 0 °C. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 2-((1-((2,4-dicloropirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)óxi)etan-1-ol (304,0 mg, 45%) como um líquido incolor. MS m/z (M+H): 302,1.

[00346] A uma solução agitada de 2-((1-((2,4-dicloropirimidin-5- il)metil)piperidin-4-il)óxi)etan-1-ol (304,0 mg, 1,0 mmol) em CH2Cl2 (8,0 mL) foi adicionado DAST (322,0 mg, 2,0 mmol) a 0 °C. A mistura rea- cional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer INT-100 (70,0 mg, 23%) como um líquido incolor. MS m/z (M+H): 308,2.

Síntese de 2,4-dicloro-5-((4-(metóxi-d3)piperidin-1-il)metil)pirimidina (INT-101)

[00347] A uma suspensão agitada de K2CO3 (539,0 mg, 3,9 mmol) e INT-53 (750 mg, 2,6 mmol) em CH3CN (25,0 mL) foi adicionado clo- ridrato de 4-(metóxi-d3)piperidina (250,0 mg, 1,3 mmol) a 0 °C. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer INT-101 (167,0 mg, 46%) como um líquido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,65 (s, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,31-3,20 (m, 1H), 2,78-2,65 (m, 2H), 2,38-2,22 (m, 2H), 1,95-1,82 (m, 2H), 1,70-1,54 (m, 2H). MS m/z (M+H): 279,1.

Síntese de 2,4-dicloro-5-((4-isopropoxipiperidin-1-il)metil)pirimidina (INT-102)

[00348] A uma suspensão agitada de K2CO3 (1,45 g, 10,5 mmol) e INT-53 (2,0 g, 6,9 mmol) em CH3CN (50 mL) foi adicionado cloridrato de 4-isopropoxipiperidina (623 mg, 3,5 mmol) a 0 °C em porções. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer INT-102 (547 mg, 51,5%) como um líquido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,66 (s, 1H), 3,72-3,66 (m, 1H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,47-3,38 (m, 1H), 2,81-2,69 (m, 2H), 2,35-2,22 (m, 2H), 1,93- 1,79 (m, 2H), 1,68-1,54 (m, 2H), 1,14 (d, J = 4,0 Hz, 6H). MS m/z (M+H): 304,2.

Síntese de 5-((4-(terc-butoxi)piperidin-1-il)metil)-2,4-dicloropirimidina (INT-103)

[00349] A uma suspensão agitada de K2CO3 (478,0 mg, 3,5 mmol) e INT-53 (500,0 mg, 1,7 mmol) em CH3CN (15,0 mL) foi adicionado cloridrato de 4-terc-butoxipiperidina (200,0 mg, 1,0 mmol) a 0 °C. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após a conclusão, a mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer INT-103 (168 mg, 53%) como um líquido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,53-3,47 (m, 1H), 2,80-2,76 (m, 2H), 2,35-2,20 (m, 2H), 1,83-1,69 (m, 2H), 1,66-1,54 (m, 2H), 1,20 (s, 9H). MS m/z (M+H): 318,0.

Síntese de 2,4-dicloro-5-((etóxi-d5)metil)pirimidina (INT-104)

[00350] Etan-1-olato-d5 de sódio (0,969 mmol) em 3,0 mL de THF foi preparada como segue. A uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 44,3 mg, 1,108 mmol) em THF (3,0 mL) a 0 °C foi adicionado etan-1,1,2,2,2-d5-1-ol-d (0,057 mL, 0,969 mmol). O banho de resfriamento foi removido e a mistua resultante foi agitada em tem- peratura ambiente durante 40 minutos.

[00351] Uma primeira porção de etan-1-olato-d5 de sódio em THF (3,0.mL; 0,969 mmol) foi preparada de acordo com o procedimento acima e resfriada para 0 °C. À solução resfriada de etan-1-olato-d5 de sódio em THF foi adicionado uma solução de INT-53 (400 mg, 1,385 mmol) em THF (3,0 mL). Após 2 horas, uma segunda porção de etan- 1-olato-d5 de sódio em THF (3,0mL; 0,969 mmol) foi preparada de acordo com o procedimento acima, resfriada para 0 °C e adicionada à mistura reacional. Após 14 horas, a mistura reacional foi diluída com solução de cloreto de amônio saturado (5,0 mL), extraída com acetato de etila (2 x 20 mL) e lavada com solução de salmoura (5 mL). A camada orgânia foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cro- matografia rápida em uma coluna de sílica-gel eluindo com 5% a 20% de gradiente de EtOAc-Heptano para fornecer INT-104 (99 mg, 34% de produção) como um líquido incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (s, 1H), 4,53 (s, 2H). MS m/z (M+H): 212,1.Exemplo 1

Síntese de 2-cloro-4-((10-metil-8-oxo-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3-il)amino)pirimidina-5- carboxilato de (R)-etila (I-18)

[00352] Em um frasconete de 20 mL, (R)-3-amino-10-metil- 9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8- ona (INT-3) (0,095 g, 0,318 mmol), 2,4-dicloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,084 g, 0,382 mmol), e base de Hünig (0,111 ml, 0,637 mmol) foram adicionados a 5 mL de i-PrOH. O frasconete foi selado e a suspensão aquecida para 95 °C durante 24 horas. Uma vez determinada estar concluída, a reação foi resfriada e um precipitado formouse. 5 mL de etil éter foram adicionados, o frasconete foi sonicado brevemente, e o produto foi isolado por filtragem para fornecer o composto I-18 (0,112 g, 0,232 mmol, 72,8 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,18 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,35 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,42-3,46 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 4,39 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,08 (br s, 1H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,54 (d,J = 9,2 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,27 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H).MS m/z (M+H): 483,29.Exemplo 2

Síntese de (R)-2-cloro-4-((10-metil-8-oxo-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3-il)amino)pirimidina-5- carbonitrila (I-16)

[00353] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-18 substituindo 2,4-dicloropirimidina-5-carbonitrila no lugar de 2,4-dicloropirimidina-5-carboxilato de etila para fornecer o composto I16 (13 mg, 11% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,17 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 3,40-3,44 (m, 2H), 3,563,60 (m, 1H), 7,08 (br s, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,81 (br s, 1H), 9,20 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H). MS m/z (M+H): 436,27. Exemplo 3

Síntese de (R)-2-cloro-4-((10-metil-8-oxo-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino-[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3-il)amino)-N-(1- metilpiperidin-4-il)pirimidina-5-carboxamida (I-19)

[00354] Em um frasconete de 4 dram, DMF (0,5 mL) foi adicionado à mistura de ácido (R)-2-cloro-4-((10-metil-8-oxo-9,10,11,12-tetra- hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3-il)amino)pirimidina-5-carboxílico (INT-41) (10 mg, 0,022 mmol) e HATU (9,19 mg, 0,024 mmol). A mistua resultante foi resfriada para 0 °C usando um banho de resfriamento com metanol gelado. Em seguida, 1-metilpiperidin-4-amina pré-misturada (2,51 mg, 0,022 mmol) e DIPEA (0,012 mL, 0,066 mmol) em 0,5 ml deDMF (0,5 mL) foram adicionados lentamente à mistura acima, e a reação foi agitada enquanto aquecendo para temperatura ambiente durante 30 minutos. Após a conclusão da reação, a mistura crua foi purificada em HPLC preparativa usando acetonitrila/H2O (01%TFA) para fornecer o composto I-19 (4 mg, 7,26 μmol, 33,0 % de produção) como um sólido. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ 9,20-9,04 (m, 3H), 8,38-8,09 (m, 4H), 7,40 (d, 1H), 7,13 (br s, 1H), 3,52-3,36 (m, 4H), 3,05-3,01 (m, 2H), 2,73 (m, 3H), 2,17-1,71 (m, 4H), 1,17 (d, 3H). MS m/z: 514,9 (M-36+).Exemplo 4

Síntese de (R)-2-cloro-N-ciclopropil-4-((10-metil-8-oxo-9,10,11,12- tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3- il)amino)pirimidina-5-carboxamida (I-21)

[00355] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-19 usando ciclopropilamina no lugar de 1-metilpiperidin-4-amina para fornecer o composto I-21 como um sólido. MS m/z: 457,9 (M-36). Exemplo 5

Síntese de (R)-2-cloro-4-((10-metil-8-oxo-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3-il)amino)-N-(oxetan-3- il)pirimidina-5-carboxamida (I-20)

[00356] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-19 usando oxetan-3-amina no lugar de 1-metilpiperidin-4-amina para fornecer o composto I-20, isolado como um sólido. MS m/z: 473,9 (M-36).Exemplo 6

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil)pirimidin-4-il)amino)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-24)

[00357] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-19 usando (R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina no lugar de 1-metilpiperidin-4-amina para fornecer o composto I-24, isolado como um sólido. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ 9.90 (br s, 1H), 9,24 (d,1H), 9,20 (d, 1H), 9,04 (d, 1H), 8,20 (m 1H), 8,19 (d, 1H), 7,34 (m, 1H),7,11 (br t, 1H), 4,07-3,30 (m, 5H, parcialmente recoberto por água),2,87 (br s, 6H), 2,49-2,15 (m, 2H, parcialmente mesclado com picos de solvente), 1,17 (d, 3H).Exemplo 7

Síntese de (R)-6-cloro-4-((10-metil-8-oxo-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3-il)amino)nicotinonitrila (I-25)

[00358] A uma solução de (R)-3-amino-10-metil-9,10,11,12-tetra- hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (INT-3) (60 mg, 0,2 mmol) em 1,4-dioxano (3,0 mL), 6-cloro-4-iodonicotinonitrila (63,8 mg, 0,2 mmol) e carbonato de potássio (55,6 mg, 0,4 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura reacional foi desgaseificada durante 5 minutos seguido pela adição de Pd2(dba)3 (9,1 mg, 0,01 mmol) e Xantfos (19,2 mg, 0,03 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agitada a 100 °C durante 8 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com água (7,0 mL), in-duzindo à formação de um precipitado sólido. Os sólidos foram filtrados e secados por ar, em seguida cristalizados de dimetilsulfóxi- do/água para fornecer o composto I-25 (40 mg, 43%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,19 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 3,45 (br s, 2H), 3,59 (br s, 1H), 7,01 (br s, 1H), 7,64 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 8,03-8,08 (m, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,13 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 10,1 (br s, 1H). MS m/z (M+H): 435,2.Exemplo 8

Síntese de (R)-6-fluoro-4-((10-metil-8-oxo-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3- il)amino)nicotinonitrila (I-27)

[00359] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-25, substituindo 6-fluoro-4-iodonicotinonitrila por 6-cloro-4- iodonicotinonitrila para fornecer o composto I-27 (40 mg, 28%), isolado como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,19 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 3,45 (br s, 2H), 3,55 (br s, 1H), 7,01 (br s, 1H), 7,67 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,03-8,07 (m, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,14 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 10,1 (br s, 1H). MS m/z (M+H): 419,3.Exemplo 9

Síntese de (R)-6-fluoro-4-((10-metil-8-oxo-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3-il)amino)nicotinamida (I-29)

[00360] (R)-6-Fluoro-4-((10-metil-8-oxo-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3-il)amino)nicotinonitrila (I27) (30 mg, 0,1 mmol) foi tratado com H2SO4 concentrado (0,5 mL) a 0 °C. A mistura reacional resultante foi agitada a 60 °C durante 1 hora. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com água fria (1,0 mL), sobre o qual sólidos formaram-se. Os sólido obtidos foram filtrados e secados por ar para obter o produto cru. O produto cru foi dissolvido em dimetil sulfóxido (1,0 mL) e aquecido para 80 °C em seguida filtrado para remover as partículas não dissolvidas. Ao filtrado, água (1,0 mL) foi adicionada. Os sólidos formados foram filtrados e secados por ar para fornecer o composto I-29 (6,0 mg, 17%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,19 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 3,44 (br s, 2H), 3,58-3,59 (m, 1H), 7,01 (br s, 1H), 7,28 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 7,85 (br s, 1H), 7,88 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,02 (br s, 1H), 8,06 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,42 (br s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,11 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 12,08 (s, 1H). MS m/z (M+H): 437,2.Exemplo 10

Síntese de (R)-10-metil-3-((2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)amino)-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-14)

[00361] A uma solução de 10-metil-3-((2-(metilsulfonil)pirimidin-4- il)amino)-8-oxo-10,11-di-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolina-12(9H)-carboxilato de (R)-terc-butila (INT-42) (15,0 mg, 0,03 mmol) em diclorometano (2,0 mL), ácido trifluoroacético (2,0 mL) foi adicionado a 0 °C. A mistura reacional resultante foi deixada agitar a 0 °C durante 20 minutos. Após a conclusão da reação, a mistura rea- cional foi concentrada sob pressão reduzida e azeotropada com cloro-fórmio (2 x 10 mL). O resíduo obtido foi diluído com solução de bicar-bonato de sódio saturado (10 mL) e extraído com acetato de etila (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por TLC preparativa para fornecer o composto I-14 (6,0 mg, 49%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,18 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,45 (br s, 2H), 3,59 (br s, 1H), 7,02 (br s, 1H), 7,88 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,93 (br s, 1H), 8,03 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 8,45 (br s, 1H), 8,09 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 8,70 (d, J=5,9 Hz, 1H), 9,15 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 11,19 (br s, 1H). MS: m/z 455,3 (M+H).Exemplo 11

Síntese de (R)-3-((5-fluoro-2-nitrofenil)amino)-10-metil-9,10,11,12- tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I1)

[00362] (R)-3-cloro-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5’,6’:4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (S1-12) (120 mg, 0,4 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi tratado com 5-fluoro-2-nitroanilina (70 mg, 0,4 mmol). A solução resultante foi brevemente desgaseificada aplicando-se vácuo e em seguida inundada com nitrogênio. Carbonato de césio (246 mg, 0,7 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 0,01 mmol) e Xantfos (43 mg, 0,07 mmol) foram adicionados, e a mistura foi também desga- seificada como descrito acima. A mistura reacional foi agitada sob irra- diação por micro-ondas a 130 °C durante 1 hora. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi filtrada através de celita, lavada com acetato de etila e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com dietil éter e também purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto I-1 (16 mg, 10%) como um sólido marrom-claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,18 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 3,44 (br s, 2H), 3,58 (br s, 1H), 7,00-7,04 (m, 2H), 7,47 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,01-8,03 (m, 2H), 8,24 (dd, J = 6,1, 9,2 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 2,6, 12,1 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 10,26 (s, 1H). MS: m/z (M+H): 438,22 (M+H).Exemplo 12

Síntese de (R)-4-fluoro-2-((10-metil-8-oxo-9,10,11,12-tetra-hidro- 8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3- il)amino)benzonitrila (I-2)

[00363] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-1 substituindo 2-amino-4-fluoro benzonitrila por 5-fluoro-2- nitroanilina para fornecer o composto I-2, obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ: 1,18 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 3,44 (s, 2H), 3,57-3,59 (m, 1H), 6,97 (t, J = 5 Hz, 1H), 7,03 (dt, J = 2,5, 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 6,4, 8,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 2,5, 12 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 9 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H). MS: m/z 418,1(M+H).Exemplo 13

Síntese de (R)-3-((2-cloropirimidin-4-il)amino)-10-metil-9,10,11,12- tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I5)

[00364] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-1 substituindo 2-cloropirimidin-4-amina por 5-fluoro-2-nitroanilina para fornecer o composto I-5, obtido como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,17 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 3,44 (br s, 2H), 3,58-3,59 (m, 1H), 7,07 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,03-8,08 (m, 2H), 8,33 (br s, 1H), 8,45 (d, J = 6 Hz, 1H), 9,15 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). MS: m/z 411,1(M+H).Exemplo 14

Síntese de (R)-3-((2-fluoropirimidin-4-il)amino)-10-metil-9,10,11,12- tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I8)

[00365] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-1 substituindo 2-fluoropirimidin-4-amina por 5-fluoro-2-nitroanilina. O aquecimento foi feito convencionalmente a 90 °C durante 16 horas (diferente de por irradiação por micro-ondas) para fornecer o composto I-8 (8 mg, 11% de produção), obtido como um sólido esbranquiçado.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ: 1,17 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 3,44 (s, 2H), 3,58 (s, 1H), 7,05 (br s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,21 (br s, 1H), 8,46 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 9,15 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H).MS: m/z 395,32 (M+H).Exemplo 15

Síntese de 4-((10-metil-8-oxo-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3-il)amino)-2- (metiltio)pirimidina-5-carboxilato de (R)-etila (I-12)

[00366] Em um frasconete de 15 mL, 1,4-dioxano foi adicionado a (R)-3-bromo-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (INT-5) (10 mg, 0,028 mmol) e 4-amino-2-(metiltio)pirimidina-5-carboxilato de etila (INT-8) (8,83 mg, 0,041 mmol) seguido por NaOt-Bu (7,96 mg, 0,083 mmol), e pré-catalisador de BrettFos-GI (4,00 mg, 0,552 μmol). A mistura heterogênea resultante foi purgada com argônio durante 3 minutos e aquecida a 80 °C durante a noite. Após a conclusão, a reação foi purificada por HPLC preparative usando acetonitrila/H2O (0,1%TFA) para fornecer o composto I-12 (6 mg, 0,012 mmol, 43,9 % de produção) como um sólido. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ 11,01 (s, 1H), 9,23 (d, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,10 (br.s, 1H), 4,38 (q, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,35 (d, 3H), 1,18 (t, 3H). MS m/z: 494,9 (M+H).Exemplo 16

Síntese de (R)-2-cloro-4-(metil(10-metil-8-oxo-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3- il)amino)pirimidina-5-carboxamida (I-34)

[00367] A uma solução agitada de (R)-2-cloro-N-(4-metoxibenzil)-4- (metil(10-metil-8-oxo-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3-il)amino)pirimidina-5- carboxamida (INT-44) (60 mg, 0,1 mmol) em diclorometano (1,0 mL) foram adicionados ácido trifluoroacético (1,0 mL, 0,1 mmol) e ácido trifluorometanossulfônico (153,12 mg, 1,0 mmol) a 0 °C. A mistura rea- cional resultante foi agitada a 25 oC durante 1 hora. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água, e os sólidos formados foram filtrados e lavados com água em seguida secados sob vácuo. O produto cru foi purificado por TLC preparativa eluindo com metanol a 5% em dicloro- metano para fornecer o composto I-34 (6,0 mg, 12%) como um sólido laranja. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,17 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,57 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 7,09 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,84 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,85 (br s, 1H), 9,10 (d, J =9.9 Hz, 1H). MS m/z (M+H): 468,4.Exemplo 17

Síntese de (R)-2-cloro-4-((10-metil-8-oxo-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3-il)amino)pirimidina-5- carboxamida (I-9)

[00368] A uma solução agitada de (R)-2-cloro-N-(4-metoxibenzil)-4- ((10-metil-8-oxo-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3-il)amino)pirimidina-5- carboxamida (INT-43) (20 mg, 0,03 mmol) em diclorometano (1,0 mL) foram adicionados ácido trifluoroacético (1 mL) e ácido trifluorometa- nossulfônico (0,03 mL, 0,3 mmol) a 0 °C. A mistura reacional resultante foi agitada a 25 oC durante 1 hora. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi diluída com água, e os sólidos formados foram filtrados, lavados com diclorometano, e secados. O pó resultante foi purificado por TLC preparativa eluindo com 5% de MeOH em dicloro- metano para fornecer o composto I-9 (11 mg, 68%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,18 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 7,06 (br s, 1H), 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,01 (br s, 1H), 8,07-8,09 (m, 2H), 8,51 (br s, 1H), 8,61 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,26 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 12,11 (br s, 1H). MS: m/z 454,3(M+H).Exemplo 18

Síntese de (R)-3-((6-fluoropirimidin-4-il)amino)-10-metil-9,10,11,12- tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I11)

[00369] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-1 substituindo 6-fluoropirimidin-4-amina por 5-fluoro-2-nitroanilina. O aquecimento foi feito convencionalmente a 100 °C durante 16 horas (diferente de por irradiação por micro-ondas) para fornecer o composto I-11 como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ: 1,17 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 3,44 (s, 2H), 3,59-3,60 (m, 1H), 6,99 (t, J = 5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H). MS: m/z 395,1 (M+H).Exemplo 19

Síntese de (R)-3-((6-cloropirimidin-4-il)amino)-10-metil-9,10,11,12- tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I7)

[00370] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-1 substituindo 6-cloropirimidin-4-amina for 5-fluoro-2-nitroanilina. O aquecimento foi feito convencionalmente a 100 °C durante 16 horas (diferente de por irradiação por micro-ondas) para fornecer o composto I-7 como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,17 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 3,47 (br s, 2H), 3,58 (br s, 1H), 7,00 (br s, 1H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,04-8,08 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,64 (s, 1), 9,11 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,88 (s, 1H). MS m/z (M+H): 411,3. Exemplo 20

Síntese de (R)-3-((6-fluoropirimidin-4-il)(metil)amino)-10-metil- 9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-38)

[00371] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-1 substituindo 6-fluoro-N-metilpirimidin-4-amina por 5-fluoro-2- nitroanilina. O aquecimento foi feito convencionalmente a 90 °C durante 16 horas (diferente de por irradiação por micro-ondas) para fornecer o composto I-38 como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,18 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 3,44-3,46 (m, 2H), 3,59-3,60 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 7,10 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,85 (d, , J = 8,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,18 (d, J = 9,1 Hz, 1H). MS: m/z 409,3(M+H).Exemplo 21

[00372]

Síntese de (R)-6-cloro-4-((10-metil-8-oxo-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3-il)amino)nicotinamida (I-15)

[00373] A uma solução agitada de (R)-6-cloro-N-(4-metoxibenzil)-4- ((10-metil-8-oxo-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3-il)amino)nicotinamida (INT-51) (20 mg, 0,04 mmol) em diclorometano: ácido trifluoroacético (2 mL, relação de 1:1), foi adicionado ácido trifluorometanossulfônico (52 mg, 0,34 mmol) a 0 oC e agitado em temperatura ambiente durante 2 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e solução de NaHCO3 aquoso saturado (3 mL) foi adicionado a 0 °C e agitado durante 20 minutos. O sólido formado foi filtrado e lavado com água, e o composto cru foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto I-15 (8 mg, 61 produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): δ: 1,20 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 3,44-3,49 (m, 2H), 3,58 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,04 (, J = 5,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,93 (br s, 1H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,48 (br s, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H), 11,97 (s, 1H). MS: m/z 453,28(M+H).Exemplo 22

Síntese de (R)-etil 4-cloro-2-((10-metil-8-oxo-9,10,11,12-tetra-hidro- 8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3-il)amino)pirimidina-5-carboxilato (I-23)

[00374] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-1 substituindo etil 2-amino-4-cloro-pirimidina-5-carboxilato por 5- fluoro-2-nitroanilina e (R)-3-bromo-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (INT-5) por (R)-3- cloro-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (S1-12). O composto do título I-23 foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,18 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,32 (t, J =7,0 Hz, 3H), 3,45 (br s, 2H), 3,60 (br s, 1H), 4,32 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,29-4,34 (m, 2H), 7,07 (t, J =5,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,19 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 11,2 (br s, 1H). MS m/z (M+H): 483,1.Exemplo 23

Síntese de (R)-3-((2,6-difluoropiridin-4-il)amino)-10-metil- 9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-6)

[00375] Uma solução de (R)-3-cloro-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro- 8H-[1,4]diazepino[5’,6’:4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (S1-12) (50 mg, 0,16 mmol), 2,6-difluoropiridin-4-amina (40,9 mg, 0,3 mmol) e carbonato de césio (154 mg, 0,5 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi desgaseifi- cada com argônio durante 10 minutos. BINAP (9,8 mg, 0,02 mmol) e Pd2(dba)3 (14,4 mg, 0,02 mmol) foram adicionados, a solução foi novamente desgaseificada com argônio durante 5 durante e em seguida aquecida para 100 °C durante 16 horas. Após a conclusão de reação, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O composto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna (100-200 malhas de sílica, 10% de Metanol em diclorometano como eluente) seguido por concentração das frações relevantes também purificação por HPLC de fase reversa para fornecer o composto I-6 (7 mg, 10% de produção) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ: 1,17 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,59 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,87 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,03-8,06 (m, 2H), 9,09 (d, J = 9 Hz, 1H), 10,51 (s, 1H). MS: m/z 412,1(M+H).Exemplo 24

Síntese de (R)-3-((2-fluoropiridin-4-il)amino)-10-metil-9,10,11,12- tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I3)

[00376] Em um frasconete de micro-ondas de 10 mL, Pd2(dba)3 (21,61 mg, 0,024 mmol), carbonato de césio (77 mg, 0,236 mmol), 2- diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenil (DaveFos, 18,58 mg, 0,047 mmol), 4-amino-2-fluoropiridina (8,82 mg, 0,079 mmol), e (R)-3- cloro-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (S1-12) (25 mg, 0,079 mmol) foram dissolvidos em 0,5 mL de t-BuOH seco. A reação foi co-locada sob vácuo, em seguida recarregada com nitrogênio. A reação foi aquecida para 100 oC durante a noite em seguida resfriada, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi redissolvido em DMSO e purificado por HPLC de fase reversa com 95%-5% de H2O (contendo 0,5% de TFA v/v)/acetonitrila para fornecer o composto I-3 (0,004 g, 7,8 μmol, 10,0% de produção). MS: m/z 393,6 (M+H), 391,7 (M-H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,13 (d, 3H), 3,39 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 6,94 (br s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,99 (m, 4H), 9,02 (d, 1H), 10,21 (s, 1H). Exemplo 25

Síntese de (R)-3-((2-cloropiridin-4-il)amino)-10-metil-9,10,11,12- tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I4)

[00377] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-3 substituindo 4-amino-2-cloro piridina por 4-amino-2- fluoropiridina para fornecer o composto I-4 (0,003g, 5,7 μmol, 7,3% de produção). MS: m/z 409,7 (M+H), 407,8 (M-H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,13 (d, 3H), 3,38 (br s, 2H), 3,55 (m, 1H), 6,95 (br s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,01 (m, 2H), 8,16 (d, 1H), 9,03 (d, 1H).Exemplo 26

Síntese de (R)-3-((2-(2-(dimetilamino)etóxi)-6-fluoropirimidin-4- il)amino)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-32)

[00378] Em um frasconete de micro-ondas de 5 mL, (R)-3-cloro-10- metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (S1-12) (0,04 g, 0,126 mmol), BINAP (7,84 mg, 0,013 mmol), Pd(OAc)2 (8,48 mg, 0,013 mmol), carbonato de césio (0,082 g, 0,252 mmol) e 2-(2-(dimetilamino)etóxi)-6-fluoropirimidin-4-amina (S3-3a) (0,028 g, 0,138 mmol) foram suspensos em 3 mL de 1,4-dioxano. A reação foi colocada sob vácuo, sonicada, em seguida recarregada com nitrogênio. A reação foi irradiada em um micro-ondas Biotage Explorer a 130 °C durante 1 hora. A reação foi resfriada, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi redissolvido em DMSO e purificado por HPLC de fase reversa com 95%-5% de H2O (contendo 0,5% de TFA v/v)/acetonitrila para fornecer o composto I-32 (0,017 g, 0,035 mmol, 28,0% de produção). MS: m/z 466,1(M+H), 463,8(M-H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,18 (d, 3H), 2,88 (s, 6H), 3,43 (m, 2H), 3,59 (m, 3H), 4,67 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 7,78 (br s, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 9,14 (d, 1H), 9.89 (br s, 1H), 10,93 (s, 1H).Exemplo 27

Síntese de (R)-3-((6-fluoro-2-(oxetan-3-ilóxi)pirimidin-4-il)amino)- 10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-37)

[00379] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-32 substituindo 6-fluoro-2-(oxetan-3-ilóxi)pirimidin-4-amina (INT- 9a) por 2-(2-(dimetilamino)etóxi)-6-fluoropirimidin-4-aminapara fornecer o composto I-37 (0,0033g, 7,07 μmol, 5,6% de produção). MS: m/z 467,1(M+H), 464,6(M-H).Exemplo 28

Síntese de (R)-3-((6-fluoro-2-((3-metiloxetan-3-il)metóxi)pirimidin- 4-il)amino)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-39)

[00380] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-32 substituindo 6-fluoro-2-((3-metiloxetan-3-il)metóxi)pirimidin-4- amina (INT-15a) por 2-(2-(dimetilamino)etóxi)-6-fluoropirimidin-4-amina (S3-3a) para fornecer o composto I-39 (0,01g, 0,02 mmol, 12,9 % de produção). MS: m/z 495,0(M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,18 (d, 3H), 1,38 (s, 3H), 3,55 (m, 3H), 4,33 (d, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,51 (d, 2H), 7,03 (t, 1H), 7,75 (br s, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,07 (m, 2H), 9,12 (d, 1H), 10,91 (s, 1H).Exemplo 29

Síntese de (R)-3-((4-fluoro-6-(oxetan-3-ilóxi)pirimidin-2-il)amino)- 10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-42)

[00381] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-32 substituindo 4-fluoro-6-(oxetan-3-ilóxi)pirimidin-2-amina (INT- 9b) por 2-(2-(dimetilamino)etóxi)-6-fluoropirimidin-4-amina (S3-3a). Este composto produzido I-42 (0,02g, 0,04 mmol, 26,7% de produção). MS: m/z 467,1(M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,20 (d, 3H), 3,47 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 4,64 (m, 2H), 4,97 (m, 2H), 5,67 (m, 1H), 6,28 (sm 1H), 7,08 (br s, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 9,18 (d, 1H), 10,66 (s, 1H). Exemplo 30

Síntese de (R)-3-((4-fluoro-6-((3-metiloxetan-3-il)metóxi)pirimidin- 2-il)amino)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-43)

[00382] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-32 substituindo 4-fluoro-6-((3-metiloxetan-3-il)metóxi)pirimidin-2- amina (INT-15b) por 2-(2-(dimetilamino)etóxi)-6-fluoropirimidin-4- amina. Este composto produzido I-43 (0,01g, 0,02 mmol, 13,8% de produção). MS: m/z 495,1(M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,18 (d, 3H), 1,38 (s, 3H), 3,46 (br s, 2H), 3,61 (m, 1H), 4,33 (d, 2H), 4,52 (m, 4H), 6,25 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,17 (d, 1H), 10,64 (s, 1H).Exemplo 31

Síntese de (R)-3-((6-fluoro-2-(((S)-tetra-hidrofuran-3- il)óxi)pirimidin-4-il)amino)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-40)

[00383] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-32 substituindo (S)-6-fluoro-2-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)pirimidin- 4-amina (INT-23) por 2-(2-(dimetilamino)etóxi)-6-fluoropirimidin-4- amina para fornecer o composto I-40 como um sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,82 (s, 1H), 9,11 (d, 1H), 8,06 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,53 (br s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,47 (t, 1H), 3,95-3,78 (m, 4H), 3,783,30 (m, 4H), 2,27-2,01 (m, 2H), 1,17 (d, 3H). MS m/z: 480,8 (M+H).Exemplo 32

Síntese de (R)-3-((4-fluoro-6-(((S)-tetra-hidrofuran-3- il)óxi)pirimidin-2-il)amino)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-50)

[00384] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-32 substituindo (S)-4-fluoro-6-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)pirimidin- 2-amina (INT-22) por 2-(2-(dimetilamino)etóxi)-6-fluoropirimidin-4- amina para fornecer o composto I-50 como um sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,61 (s, 1H), 9,15 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,01-3,83 (m, 4H), 3,60- 3,45 (m, 3H), 2,48-2,01 (m, 2H), 1,18 (d, 3H). MS m/z: 480,8 (M+H).Exemplo 33

Síntese de (R)-3-((6-fluoro-2-(((R)-tetra-hidrofuran-3-il)óxi)pirimidin-4-il)amino)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-41)

[00385] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira co- mo I-32 substituindo (R)-6-fluoro-2-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)pirimidin- 4-amina (INT-27) por 2-(2-(dimetilamino)etóxi)-6-fluoropirimidin-4- amina para fornecer o composto I-41 como um sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,83 (s, 1H), 9,11 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,65 (br s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,48 (t, 1H), 3,95-3,82 (m, 4H), 3,51 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 2,30-2,06 (m, 2H), 1,17 (d, 3H). MS m/z: 481,0 (M+H).Exemplo 34

Síntese de (R)-3-((6-fluoro-2-(2-metoxietóxi)pirimidin-4-il)amino)- 10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-44)

[00386] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-32 substituindo 6-fluoro-2-(2-metoxietóxi)pirimidin-4-amina (INT- 19) por 2-(2-(dimetilamino)etóxi)-6-fluoropirimidin-4-amina para fornecer o composto I-44 (18 mg, 0,038 mmol, 27,2 % de produção) como sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,82 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 7,01 (br s, 1H), 4,42 (t, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,16 (d, 3H). MS m/z: 469,0 (M+H).Exemplo 35

Síntese de (R)-3-((4-fluoro-6-(((R)-tetra-hidrofuran-3-il)óxi)pirimidin-2-il)amino)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-46)

[00387] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-32 substituindo (R)-4-fluoro-6-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)pirimidin- 2-amina (INT-26) por 2-(2-(dimetilamino)etóxi)-6-fluoropirimidin-4- amina para fornecer o composto I-46 como um sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,61 (s, 1H), 9,14 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,57 (t, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,87-3,77 (m, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,17 (d, 3H). MS m/z: 481,0 (M+H).Exemplo 36

Síntese de (R)-3-((4-fluoro-6-(2-metoxietóxi)pirimidin-2-il)amino)- 10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-45)

[00388] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-32 substituindo 4-fluoro-6-(2-metoxietóxi)pirimidin-2-amina (INT- 18) por 2-(2-(dimetilamino)etóxi)-6-fluoropirimidin-4-amina para fornecer o composto I-45 como um sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,62 (s, 1H), 9,15 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,05 (br s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,52 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,17 (d, 3H). MS m/z: 469,0 (M+H).Exemplo 37

Síntese de (R)-3-((6-cloro-2-(metoximetil)pirimidin-4-il)amino)-10- metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-51)

[00389] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-32 substituindo 6-cloro-2-(metoximetil)pirimidin-4-amina por 2-(2- (dimetilamino)etóxi)-6-fluoropirimidin-4-amina. Este composto produzido I-51 (0,025 g, 0,06 mmol, 10,7 % de produção). MS: m/z 454,9(M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,18 (d,3H), 3,41 (s, 3H), 3,44 (m, 3H), 4,49 (s, 2H), 7,05 (br s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,08 (m, 2H), 9,12 (d, 1H), 10,99, (s, 1H).Exemplo 38

Síntese de (10R)-3-((6-fluoro-2-((1-metilpiperidin-3-il)óxi)pirimidin- 4-il)amino)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (1:1 mistura de diastereômeros) (I-47)

[00390] Uma solução de (R)-3-cloro-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro- 8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (S1-12) (150 mg, 0,47 mmol) e (rac)-6-fluoro-2-[(1-metil-3-piperidil)óxi]pirimidin-4-amina (INT-10) (128,1 mg, 0,56 mmol) dissolvido em 1,4-dioxano (6,0 mL) foi brevemente desgaseificada aplicando-se vácuo e em seguida inundada com nitrogênio duas vezes. À solução acima foram adicionados carbonato de césio (461,3 mg, 1,41 mmol), Pd2(dba)3 (43,2 mg, 0,05 mmol) e Xantfos (27,3 mg, 0,05 mmol) em temperatura ambiente e a solução foi desgaseificada novamente durante 5 minutos. A mistura reacional resultante foi agitada a 100 °C durante 6 horas. Após a con-clusão de reação, a mistura reacional foi concentrada sob pressão re-duzida, sobre a qual sólidos formaram-se. Os sólidos obtidos foram lavados com água, dietil éter e acetona para fornecer o composto I-47 (30 mg, 12%) como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,18 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,43-1,57 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 1,97-2,15 (m, 2H), 2,19 (s, 4H), 2,5 (m, 1H), 2,88 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 3,44-3,49 (m, 2H), 3,55-3,59 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,69 (s, br, 1H), 7,79 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 8,01-8,06 (m, 2H), 9,10 (d, J=9,1 Hz, 1H), 10,76 (s, br, 1H). MS m/z (M+H): 508,3.Exemplo 39

Síntese de (R)-3-((6-fluoro-2-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi)pirimidin-4-il)amino)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-48)

[00391] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-47 substituindo 6-fluoro-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)pirimidin- 4-amina (INT-11) por (rac)-6-fluoro-2-[(1-metil-3-piperidil)óxi]pirimidin-4-amina (INT-10) para fornecer o composto I-48 como um sólido ama-relo-claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,18 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,29 (br s, 4H), 2,49 (br s, 4H), 2,68 (br s, 2H), 3,43 (br s, 2H), 3,58 (br s, 1H), 4,41 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,78- 7,85 (m, 2H), 8,00-8,05 (m, 2H), 9,12 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 10,39 (br s, 1H). MS m/z (M+H): 537,2.Exemplo 40

Síntese de (R)-3-((6-fluoro-2-(((R)-1-metilpirrolidin-3-il)óxi)pirimidin-4-il)amino)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-49)

[00392] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-47 substituindo (R)-6-fluoro-2-((1-metilpirrolidin-3-il)óxi)pirimidin-4- amina (INT-12) por (rac)-6-fluoro-2-[(1-metil-3-piperidil)óxi]pirimidin-4- amina (INT-10) para o composto I-49 (8,0 mg, 16%) como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,19 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,31-2,40 (m, 2H), 2,61-2,68 (m, 3H), 2,82-2,84 (m, 1H), 3,44 (br s, 2H), 3,59 (br s, 1H), 5,33 (br s, 1H), 6,99 (br s, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,83-7,85 (m, 2H), 8,01 (br s, 1H), 8,05 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 9,13 (d, J=9,3 Hz, 1H), 10,75 (br s, 1H). MS m/z (M+H): 494,5. Exemplo 41

Síntese de (10R)-3-((6-cloro-2-((1-metilpiperidin-3-il)óxi)pirimidin- 4-il)amino)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (1:1 mistura de diastereômeros) (I-59)

[00393] Uma solução de (R)-3-bromo-10-metil-9,10,11,12-tetra- hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (INT-5) (100 mg, 0,3 mmol) e (rac)-6-cloro-2-((1-metilpiperidin-3-il)óxi)pirimidin-4- amina (S4-4) (67 mg, 0,3 mmol) dissolvida em 1,4-dioxano (5,0 mL) foi brevemente desgaseificada aplicando-se vácuo e em seguida inundada com nitrogênio duas vezes. À solução acima foram adicionados carbonato de césio (269,8 mg, 0,8 mmol), Pd2(dba)3 (25,3 mg, 0,03 mmol) e xantfos (15,9 mg, 0,03 mmol) em temperatura ambiente. A mistua resultante foi também desgaseificada e agitado a 100 °C durante 6 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada, e um sólido formou-se. O sólido obtido foi lavado com água, diclorome- tano e purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto I-59 (13 mg, 9%) como sólido vermelho. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,35 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,88-1,97 (m, 2H), 2,19-2,30 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 3,07-3,15 (m, 2H), 3,51-3,60 (m, 3H), 3,70-3,79 (m, 1H), 3,88- 3,91(m, 1H), 5,57 (br s, 1H), 7,54 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 9,08 (d, J= 9,2 Hz, 1H). MS m/z (M+H): 524,6. Exemplo 42

Síntese de (R)-3-((6-cloro-2-(((R)-1-metilpirrolidin-3-il)óxi)pirimidin- 4-il)amino)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-60)

[00394] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-59 substituindo (R)-6-cloro-2-((1-metilpirrolidin-3-il)óxi)pirimidin-4- amina (INT-28) por (rac)-6-cloro-2-((1-metilpiperidin-3-il)óxi)pirimidin-4- amina para fornecer o composto I-60 (10,0 mg, 7%) como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,19 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,32-2,36 (m, 2H), 2,66-2,68 (m, 3H), 2,83-2,87 (m, 1H), 3,45 (br s, 2H), 3,60 (br s, 1H), 5,34 (br s, 1H), 6,98 (br s, 1H), 7,72-7,74 (m, 1H), 7,81(d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,91-7,97 (m, 2H), 8,06 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 9,14 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 10,7 (br s, 1H). MS m/z (M+H): 510,4.Exemplo 43

Síntese de (R)-3-((6-cloro-2-(2-metoxietóxi)pirimidin-4-il)amino)-10- metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-67)

[00395] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-59 substituindo 2-cloro-6-(2-metoxietóxi)pirimidin-4-amina (S5-4) por (rac)-6-cloro-2-((1-metilpiperidin-3-il)óxi)pirimidin-4-amina para fornecer o composto I-67 (25 mg, 18%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,19 (d, J=6,6 Hz, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,45 (br s, 2H), 3,60 (br s, 1H), 3,68 (t, J=4,4 Hz, 2H), 4,44 (t, J=4,4 Hz, 2H), 6,98 (br s, 1H), 7,79-7,82 (m, 2H), 7,97-7,98 (m, 2H), 8,06 (d, J=8,8 Hz, 1H), 9,14 (d, J=9,3 Hz, 1H), 10,73 (br s, 1H). MS m/z (M+H): 485,4.Exemplo 44

Síntese de (R)-3-((6-cloro-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)pirimidin- 4-il)amino)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-66)

[00396] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-59 substituindo 6-cloro-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)pirimidin-4- amina (INT-29) por 6-cloro-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)pirimidin-4- amina para fornecer o composto I-66 (10 mg, 4,1%) como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,19 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,88 (s, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,30 (br s, 4H), 2,50 (br s, 4H), 2,672,70 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,45 (br s, 2H), 3,60 (br s, 1H), 4,41-4,43 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 7,80-7,91 (br m, 3H), 7,98 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 9,13 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,72 (br s, 1H). MS m/z (M+H): 553,1. Exemplo 45

Síntese de (R)-3-((4-cloro-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)pirimidin- 2-il)amino)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-61)

[00397] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-59 substituindo 6-cloro-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)pirimidin-4- amina (INT-46) por (rac)-6-cloro-2-((1-metilpiperidin-3-il)óxi)pirimidin-4- amina para fornecer o composto I-61 (14 mg, 14,6%) como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,27 (br s, 4H), 2,49 (br s, 4H), 2,67-2,70 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,45 (br s, 2H), 3,60 (br s, 1H), 4,49-4,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,54 (s, 1H), 7,01 (br s, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 9,15 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,39 (br s, 1H). MS m/z (M+H): 553,2.Exemplo 46

Síntese de (R)-3-((4-cloro-6-(2-metoxietóxi)pirimidin-2-il)amino)-10- metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-69)

[00398] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-59 substituindo 4-cloro-6-(2-metoxietóxi)pirimidin-2-amina (INT- 45) por (rac)-6-cloro-2-((1-metilpiperidin-3-il)óxi)pirimidin-4-amina para fornecer o composto I-69 (8,0 mg, 12%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,19 (d, J=6,7 Hz, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 3,59-3,60 (br m, 1H), 3,70 (t, J=4,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J=4,3 Hz, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,00 (br s, 1H), 7,76 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,96 (br s, 1H), 8,03 (d, J=8,9 Hz, 1H), 8,40 (d, J=9,3 Hz, 1H), 9,15 (d, J=9,4 Hz, 1H), 10,41 (br s, 1H). MS m/z (M+H): 485,1.Exemplo 47

Síntese de 4-cloro-6-((10-metil-8-oxo-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3-il)amino)pirimidina-2- carboxilato de (R)-metila (I-70)

[00399] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-59 substituindo 4-amino-6-cloropirimidina-2-carboxilato de metila (S6-5) por (rac)-6-cloro-2-((1-metilpiperidin-3-il)óxi)pirimidin-4-amina para fornecer o composto I-70 (10,0 mg, 11%) como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,19 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 3,45 (br s, 2H), 3,60 (br s, 1H), 3,92 (s, 3H), 6,98 (br s, 1H), 7,80 (br s, 1H), 7,87 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,98 (br s, 1H), 8,08 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 8,67 (br s, 1H), 9,14 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 11,23 (br s, 1H). MS m/z (M+H): 469,0. Exemplo 48

Síntese de (R)-3-((6-fluoro-2-(piperidin-1-ilmetil)pirimidin-4-il)amino)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-74)

[00400] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-59 substituindo 6-fluoro-2-(piperidin-1-ilmetil)pirimidin-4-amina (S7-8) por (rac)-6-cloro-2-((1-metilpiperidin-3-il)óxi)pirimidin-4-amina para fornecer o composto I-74 (44 mg, 29%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,18 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,38 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 2,45-2,48 (m, 4H), 3,44 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,59 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,71 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,03-8,05 (m, 2H), 9,08 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 10,89 (br s, 1H). MS m/z (M+H): 492,4.Exemplo 49

Síntese de (R)-3-((6-fluoro-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimidin- 4-il)amino)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-73)

[00401] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-59 substituindo 6-fluoro-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimidin- 4-amina (INT-30) por (rac)-6-cloro-2-((1-metilpiperidin-3-il)óxi)pirimidin- 4-amina para fornecer o composto I-73 (40 mg, 39%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,18 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,32-2,40 (m, 4H), 2,52-2,58 (m, 4H), 3,44 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,59-3,65 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,72 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,03-8,05 (m, 2H), 9,09 (d, J= 9,6Hz, 1H), 10,89 (br s, 1H). MS m/z (M+H): 507,5.Exemplo 50

Síntese de (R)-3-((4-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-10)

[00402] Em um frasco de base redonda de 10 mL foram adicionados (R)-3-bromo-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (INT-31) (0,03 g,0,083 mmol), 4-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-amina(0,019 g, 0,083 mmol, veja, seção "sínteses de intermediário" para sín-tese), e K2CO3 (0,034 g, 0,248 mmol) em 1,4-Dioxano (5 mL) para for-necer uma suspensão amarela. Pd2(dba)3 (7,58 mg, 8,28 μmol) e 2'- (diciclo-hexillfosfino)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-amina (DaveFos 6,52 mg, 0,017 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida para refluxo sob nitrogênio durante 4 horas. A reação foi em seguida resfria- da, filtrada sobre um curto tampão de sílica, e concentrada. O resíduo resultante foi redissolvido em 1 mL de DMSO e purificado por HPLC de fase reversa com 95% a 5% de H2O (contendo 0,5% de TFA v/v)/acetonitrila para produzir o composto I-10 (0,0027 g, 5,29 μmol, 6,39 % de produção). MS: m/z 510,1(M+H), 507,7(M-H).Exemplo 51

Síntese de (R)-3-((4-cloropirimidin-2-il)amino)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-13)

[00403] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-10 substituindo 4-cloropirimidina-2-amina por 4-cloro-6-(4- metilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-amina para fornecer o composto I-13 (0,0018g, 4,38 μmol, 5,29 % de produção). MS: m/z 410,2(M+H).Exemplo 52

Síntese de (R)-3-((2-(dimetilamino)etil)(6-fluoropirimidin-4-il)amino)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-33)

[00404] Em um frasconete de micro-ondas de 10 mL, Pd2(dba)3 (7,20 mg, 7,87 μmol), carbonato de césio (0,051 g, 0,157 mmol), dici- clo-hexil(2',6'-diisopropóxi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (SFos, 7,34 mg, 0,016 mmol), N1-(6-fluoropirimidin-4-il)-N2,N2-dimetiletano-1,2-diamina (INT-32) (0,017 g, 0,094 mmol), e (R)-3-cloro-10-metil-9,10,11,12-tetra- hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (S1-12) (0,025 g, 0,079 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de 1,4-dioxano seco. A reação foi colocada sob vácuo, sonicada, e recarregada com nitrogênio. A reação foi irradiada em um micro-ondas Biotage Explorer a 130 °C durante 3 horas. A reação foi resfriada, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi redissolvido em DMSO e purificado por HPLC de fase reversa com 95%-5% de H2O (contendo 0,5% de TFA v/v)/acetonitrila para fornecer o composto I-33 (0,0066 g, 0,014 mmol, 18,02 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,18 (d, 3H), 2,99 (s, 6H), 3,48 (m, 6H), 3,60 (m, 2H), 4,61 (m, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 8,61 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 9.58 (br s, 1H).Exemplo 53

Síntese de (R)-3-((6-fluoropirimidin-4-il)(2-metoxietil)amino)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-36)

[00405] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-33 substituindo 6-fluoro-N-(2-metoxietil)pirimidin-4-amina (INT-33) por N1-(6-fluoropirimidin-4-il)-N2,N2-dimetiletano-1,2-diamina para fornecer o composto I-36 (0,0019g, 4,20 μmol, 3,34 % de produção). MS: m/z 453,0(M+H), 450,8(M-H).Exemplo 54

Síntese de (R)-3-((2-fluoropirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12- tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I52)

[00406] Em um frasconete de 20 mL, (R)-3-hidróxi-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8- ona (INT-6) (0,072 g, 0,241 mmol) foi suspenso em 3 mL de DMF seco. Hidreto de sódio (60% por peso em dispersão de óleo, 9,62 mg, 0,241 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida para 90 °C. O material de partida lentamente entra na solução quando gás é librado e a cor se torna âmbar escuro. Após 10 minutos de aquecimento, a reação é resfriada para 0 oC e 2,4-difluoropirimidina (0,028g, 0,241 mmol) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada em temperatura ambiente ou aquecida para 50 oC. Na conclusão, a reação foi extinta com NH4Cl saturada (aq.) e vertida em água. A reação foi extraída três vezes com diclorometano, e os extratos orgânicos foram combinados, secados sobre sulfato de sódio e concentrados sob vácuo. O resíduo resultante foi redissolvido em DMSO e purificado por HPLC de fase reversa com 95%-5% de H2O (contendo 0,5% de TFA v/v)/acetonitrila para fornecer o composto I-52 (0,036 g, 0,091 mmol, 37,9 % de produção). MS: m/z 395,9(M+H), 393,7(M-H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,17 (d, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 5,72 (s, 1H), 7,14 (t, 1H) 7,39 (m,1H), 7,64 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,77 (m, 1H), 9,36 (d, 1H). Exemplo 55

Síntese de (R)-3-((6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-58)

[00407] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-52 substituindo 4,6-dicloro-2-metilpirimidina por 2,4- difluoropirimidina para fornecer o composto I-58 (0,005g, 0,01 mmol, 16,9% de produção). MS: m/z 425,9(M+H), 423,6(M-H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,42 (d, 3H), 3,59 (m, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,84 (m, 1H), 5,36 (br s, 1H), 7,07 (br s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,99 (d, 1H) 9,00 (d, 1H).Exemplo 56

Síntese de (R)-3-((6-cloro-2-(metoximetil)pirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-57)

[00408] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-52 substituindo 4,6-dicloro-2-(metoximetil)pirimidina por 2,4- difluoropirimidina para fornecer o composto I-57 (0,025 g, 0,055 mmol, 11 % de produção) MS: m/z 455,8(M+H), 453,6(M-H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,18 (d, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,61 (m, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,15 (br s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,16 (m, 2H), 9,35 (d, 1H).Exemplo 57

Síntese de (R)-3-((6-cloropirazin-2-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra- hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-55)

[00409] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-52 substituindo 2,6-dicloropirazina por 2,4-difluoropirimidina para fornecer o composto I-55 (2,4 mg, 4,51 μmol, 9,01 % de produção) como um sólido amarelo. LCMS m/z: 411,8 [M+H].Exemplo 58

Síntese de (R)-3-((6-cloropirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12- tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I56)

[00410] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-52 substituindo 4,6-dicloropirimidina por 2,4-difluoropirimidina para fornecer o composto I-56. MS m/z: 411,8 [M+H]. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,02 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,04-7,92 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,80-3,72 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 1,44 (d, 3H).Exemplo 59

Síntese de (R)-3-((2-cloropirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I- 53)

[00411] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-52 substituindo 2,4-dicloropirimidina por 2,4-difluoropirimidina para fornecer o composto I-53 (30 mg, 20%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,20 (d, J=6,6 Hz, 3H), 3,46 (br s, 2H), 3,60 (br s, 1H), 7,10 (br s, 1H), 7,42 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,9 Hz,1H), 8,04 (br s, 1H), 8,17 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,74 (d, J=5,6 Hz, 1H), 9,37 (d, J=9,0 Hz, 1H). MS m/z (M+H): 412,3. Exemplo 60

Síntese de (R)-3-((6-fluoro-2-metilpirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-65)

[00412] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-52 substituindo 4,6-difluoro-2-metilpirimidina por 2,4- difluoropirimidina para fornecer o composto I-65 como um sólido.1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9,33 (d, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,13 (br s, 1H), 7,03 (s, 1H), 3,58-3,43 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,17 (d, 3H). MS m/z: 409.9 (M+H).Exemplo 61

Síntese de 4-cloro-6-((10-metil-8-oxo-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3-il)óxi)pirimidina-2- carboxilato de (R)-metila (I-71)

[00413] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-52 substituindo 4,6-dicloropirimidina-2-carboxilato de metila por 2,4-difluoropirimidina para fornecer o composto I-71 (16 mg, 11,3%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,20 (d, J=6,6 Hz, 3H), 3,46 (br s, 2H), 3,61 (br s, 1H), 3,82 (s, 3H), 7,10 (br s, 1H), 7,61 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,05 (br s, 1H), 8,17 (d, J=8,9 Hz, 1H), 9,37 (d, J=9,1 Hz, 1H). MS m/z (M+H): 470,1.Exemplo 62

Síntese de (R)-3-((6-cloro-2-(hidroximetil)pirimidin-4-il)óxi)-10- metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-68)

[00414] A uma solução de (R)-metil 4-cloro-6-((10-metil-8-oxo- 9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3- il)óxi)pirimidina-2-carboxilato (I-71) (30 mg, 0,06 mmol) em tetra-hidrofurano (3,0 mL), hidreto de diisobutilalumínio (1M) (72,6 mg, 0,50mL, 0,5 mmol) foi adicionado a 0 oC. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi extinta com solução de cloreto de amônio saturado (5mL) e extraída com acetato de etila (2 x 15 mL). A camada orgânica foi lavada com (2 x 10 mL) água seguido por salmoura (1 x 10 mL). A camada orgânia foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por TLC preparativa para fornecer o composto I-68 (6,0 mg, 18%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,19 (d, J=6,6 Hz, 3H), 3,46 (br s, 2H), 3,60 (br s, 1H), 4,43 (d, J=6,6 Hz, 2H), 5,34 (t, J=6,2 Hz, 1H), 7,09 (br s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,57 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,9 Hz, 1H), 8,04 (br s, 1H), 8,15 (d, J=8,8 Hz, 1H), 9,35 (d, J=9,1 Hz, 1H). MS m/z (M+H): 442,4.Exemplo 63

Síntese de (R)-3-((4-cloro-6-(pirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)óxi)-10- metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-62)

[00415] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-52 substituindo 2,4-dicloro-6-(pirrolidin-1-il)-1,3,5-triazina (INT-34) por 2,4-difluoropirimidina para fornecer o composto I-62. MS: m/z: 481,9 [M+1]. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,98 (d, 1H), 7,99-7,88 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,28 (t, 1H), 3,87-3,79 (m, 1H), 3,763,69 (m, 1H), 3,63 (t, 2H), 3,60-3,52 (m, 1H), 3,44 (t, 2H), 2,02-1,89 (m, 4H), 1,40 (d, 3H).Exemplo 64

Síntese de (R)-3-((4-cloro-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-63)

[00416] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-52 substituindo 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)morfolina (INT-35) por 2,4-difluoropirimidina para fornecer o composto I-63. MS: m/z 497,9 [M+H]. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,33 (d, 1H), 8,20-8,13 (m, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,80-3,70 (m, 3H), 3,68-3,62 (t, 2H), 3,59- 3,53 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 1,19 9d, 3H).Exemplo 65

Síntese de (R)-3-((4-cloro-6-(piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)óxi)-10- metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-64)

[00417] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-52 substituindo 2,4-dicloro-6-(piperidin-1-il)-1,3,5-triazina (INT-36) por 2,4-difluoropirimidina para fornecer o composto I-64. MS: m/z: 495,8 [M+H].Exemplo 66

Síntese de (R)-3-((4-cloro-6-(dimetilamino)-1,3,5-triazin-2-il)óxi)-10- metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-75)

[00418] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-52 substituindo 4,6-dicloro-N,N-dimetil-1,3,5-triazin-2-amina (INT- 37) por 2,4-difluoropirimidina para fornecer o composto I-75. MS: m/z 455,8 [M+H]. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,33 (d, 1H), 8,21-8,14 (m, 2H), 7,88 9d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,65-3,57 (m, 1H), 3,50-3,44 (m, 2H), 3,12 (s, 3H0, 2,96 (s, 3H), 1,19 9d, 3H).Exemplo 67

Síntese de (R)-3-((4-cloro-6-metóxi-1,3,5-triazin-2-il)óxi)-10-metil- 9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-76)

[00419] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-52 substituindo 2,4-dicloro-6-metóxi-1,3,5-triazina (INT-38) por 2,4-difluoropirimidina para fornecer o composto I-76. MS: m/z 442,7 [M+H].1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,38 (d, 1H), 8,24-8,14 (m, 2H), 7,92-7,87 (m, 1H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,66-3,56 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 1,19 (d, 3H).Exemplo 68

Síntese de (R)-3-((4-cloro-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin- 2-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-77)

[00420] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-52 substituindo 2,4-dicloro-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1,3,5- triazina (INT-39) por 2,4-difluoropirimidina para fornecer o composto I77. MS: m/z 517,8 [M+H].Exemplo 69

Síntese de (R)-3-((4-cloro-6-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-1,3,5-triazin- 2-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-78)

[00421] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-52 substituindo 2,4-dicloro-6-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-1,3,5- triazina (INT-40) por 2,4-difluoropirimidina para fornecer o composto I78. MS: m/z 531,8 [M+H]. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,34 (dd, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,15 (t, 1H), 3,97 (t, 2H), 3,84 (t, 3H), 3,65 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,78-1,60 (m, 2H), 1,19 (d, 3H).Exemplo 70

Síntese de (R)-3-((6-cloropiridazin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona

[00422] Em um frasconete de micro-ondas, NaH (26,7 mg, 0,668 mmol) foi adicionado a INT-6 (50 mg, 0,167 mmol) em DMF (4 mL) e convencionalmente aquecido a 55 °C durante uma hora. Em seguida, a mistura reacional foi resfriada para 0 °C e adicionado 3,5- dicloropiridazina (49.8 mg, 0,334 mmol) em 0,5 ml of DMF. A mistura resultante foi irradiada a 100 °C durante 1 hora 45 minutos. Após a conclusão da reação, a mistura crua foi purificada diretamente por prep-HPLC usando CH3CN/H2O (ácido fórmico a 0,1%) como eluentes para fornecer I-79 (15 mg, 0,036 mmol, 21,80 % de produção) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,43 (s, 1H), 9,34 (d, 1H), 8,14-8,07 (m, 3H), 7,74 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,10 (br t, 1H), 3,44-3,30 (m, 3H, mesclado com pico de DMSO-H2O), 1,16 (d, 3H). MS m/z = 411,8 (M+1+).Exemplo 71

Síntese de (R)-3-((6-fluoropirimidin-4-il)tio)-10-metil-9,10,11,12- tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I54)

[00423] A uma suspensão de hidreto de sódio (22,83 mg, 0,9 mmol) em dimetilformamida (1,0 mL), ((R)-3-mercapto-10-metil-9,10,11,12- tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (INT-7) (100 mg, 0,3 mmol) e 4,6-difluoropirimidina (73,6 mg, 0,6 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agitada a 90 °C durante 2 horas. Após a conclusão de reação, a mistura reacional foi extinta com água e extraída com metanol a 5% em diclorometano (3 x 5 mL). A camada orgânia foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por TLC preparativa para fornecer o composto I-54 (15 mg, 10%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,19 (d, J=6,7 Hz, 3H), 3,46 (br s, 2H), 3,61 (br s, 1H), 7,11 (br s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,92-7,96 (m, 2H), 8,05 (br s, 1H), 8,20 (d,J=8,9 Hz, 1H), 8,78 (br s, 1H), 9,25 (d, J=9,0 Hz, 1H). MS: m/z 412,3(M+H).Exemplo 72

Síntese de (R)-3-((2-cloropirimidin-4-il)tio)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I- 72)

[00424] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-54 substituindo 2,4-dicloropirimidina por 4,6-difluoropirimidina para fornecer o composto I-72 (25 mg, 18%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,19 (d, J=6,6 Hz, 3H), 3,45 (br m, 2H), 3,60 (br m, 1H), 7,12 (br s, 1H), 7,57 (d, J=5,4 Hz, 1H), 77,95-7,97 (m, 2H), 8,07 (br s, 1H), 8,21 (d, J=8,9 Hz, 1H), 8,53 (d, J=5,4 Hz, 1H), 9,26 (d, J=8,9 Hz, 1H). MS m/z (M+H): 428,3.Exemplo 73

Síntese de (S)-3-((6-fluoropirimidin-4-il)amino)-10-(hidroximetil)-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-17)

[00425] A uma solução agitada de (S)-3-cloro-10-(hidroximetil)- 9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8- ona (INT-1) (50 mg, 0,15 mol) 6-fluoropirimidin-4-amina (33,9 mg, 0,3 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado carbonato de césio (146,42 mg, 0,45 mmol), e a solução foi desgaseificada com argônio durante 10 minutos. À solução acima foram adicionados Xantfos (8,6 mg, 0,015 mmol) seguido por Pd2(dba)3 (14 mg, 0,015 mmol) e a solução foi desgaseificada novamente durante 5 durante com argônio e agitada a 100 °C durante 16 horas. Após a conclusão, água gelada (5 mL) e diclorometano (10 mL) foram adicionados à mistura reacional e agitado durante 30 minutos. Um sólido formou-se e foi coletado por filtragem, e lavado com água (5 mL) seguido por metanol (5 mL) para fornecer o composto I-17 (40 mg, 63% de produção) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,43-3,59 (m, 5H), 4,95 (t, J = 5 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,09 (d, J = 9 Hz, 1H), 10,92 (s, 1H). MS m/z (M+H): 411,2.Exemplo 74

Síntese de (S)-3-((6-cloropirimidin-4-il)amino)-10-(hidroximetil)- 9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-22)

[00426] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-17 substituindo 6-cloropirimidin-4-amina por 6-fluoropirimidin-4- amina. para fornecer o composto I-22 (20 mg) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): δ: 3,43-3,59 (m, 5H), 4,95 (t, J = 5 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,46 (br s, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,86 (s, 1H). MS m/z (M+H): 427,37.Exemplo 75

Síntese de (S)-2-cloro-4-((10-(hidroximetil)-8-oxo-9,10,11,12-tetra- hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3-il)amino)pirimidina-5-carboxamida (I-30)

[00427] A uma solução de (S)-2-cloro-4-((10-(hidroximetil)-8-oxo- 9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3- il)amino)-N-(4-metoxibenzil)pirimidina-5-carboxamida (INT-52) (22 mg, 0,04 mmol) em diclorometano (2,0 mL) foram adicionados ácido trifluo- roacético (0,5 mL, 0,04 mmol) seguido por ácido trifluorometanossulfô- nico (55,9 mg, 0,4 mmol) a 0 °C. A mistura reacional resultante foi agi-tada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e codestilada com diclorometano (2 x 10 mL). O material cru obtido foi diluído com solução de bicarbonato de sódio saturado (10 mL) e agitado durante 10 minutos, após os quais um precipitado formou-se. O precipitado foi filtrado e lavado com água seguido por metanol a 2% em diclorometa- no e secado para fornecer o composto I-30 (11 mg, 52%) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3,42-3,50 (m, 3H), 3,553,58 (m, 2H), 4,95 (br s, 1H), 7,04 (br s, 1H), 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,85 (br s, 1H), 8,07-8,09 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,61 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,25 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 12,12 (s, 1H). MS m/z (M+H): 470,2.Exemplo 76

Síntese de (R)-10-(aminometil)-3-((6-fluoropirimidin-4-il)amino)-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (S8-6, I-26)

[00428] A uma solução agitada de ((3-((6-fluoropirimidin-4-il)amino)- 8-oxo-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-10-il)metil)carbamato de (S)-terc-butila (S8-5) (16,0 mg, 0,03 mmol) em diclorometano (2,0 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,1 mL) em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi triturado com dietil éter para fornecer o sal de trifluoroacetato do composto I-26 (14 mg) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,81-2,88 (m, 1H), 2,97-3,02 (m, 1H), 3,78-3,80(m, 1H), 3,80-3,88 (m, 2H), 7,05 (br s, 1H), 7,72 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,83 (br s, 2H), 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,07-8,10 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 10,94 (br s, 1H). MS m/z (M+H): 410,3. Exemplo 77

Síntese de (R)-10-(aminometil)-3-((6-cloropirimidin-4-il)amino)- 9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-28)

[00429] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-17 substituindo 6-cloropirimidin-4-amina por 6-fluoropirimidin-4- amina e (R)-10-(aminometil)-3-cloro-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (INT-47) por (S)-3- cloro-10-(hidroximetil)-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (INT-1) para fornecer o composto I-28 como um sólido laranja. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 2,79-2,80 (m, 1H), 2,98-3,01 (m, 2H), 3,07-3,10 (m, 1H), 3,693,79 (m, 2H), 3,82-3,88 (m, 1H), 7,78-7,88 (m, 3H), 8,08-8,10 (m, 2H), 8,45 (br s, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,08 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 10,89 (br s, 1H). MS m/z (M+H): 426,3.Exemplo 78

Síntese de (S)-10-((dimetilamino)metil)-3-((6-fluoropirimidin-4-il)amino)-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-31)

[00430] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-17 substituindo (S)-3-cloro-10-((dimetilamino)metil)-9,10,11,12- tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (INT-48) por (S)-3-cloro-10-(hidroximetil)-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (INT-1), para fornecer o composto I-31 (6,0 mg, 40%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,25 (s, 3H), 2,52-2,54 (m, 2H), 3,22-3,25 (m, 1H), 3,32-3,35 (m, 1H), 3,55-3,60 (m, 1H), 7,14 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,23 (br s, 1H), 9,24 (d, J= 9,2 Hz, 1H). MS m/z (M+H): 347,1.Exemplo 79

Sintese de (R)-3-((6-fluoropirimidin-4-il)amino)-10- ((metilamino)metil)-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-35)

[00431] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira como I-17 substituindo (R)-3-cloro-10-((metilamino)metil)-9,10,11,12- tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (INT- 50) por (S)-3-cloro-10-(hidroximetil)-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (INT-1) para fornecer o composto I-35 (17 mg, 14%) como um sólido marrom claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,26 (s, 3H), 2,31-2,33 (m, 1H), 2,40-2,50 (m, 1H), 3,22-3,25 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,69 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 8,9 Hz,1H), 8,17 (d, J= 9.5 Hz, 2H), 8,58 (s, 1H), 9,14 (d, J=9,1 Hz, 1H), 10,9 (br s, 1H). MS m/z (M+H): 424,2.Exemplo 80

Síntese de (R)-3-((5-((terc-butil(metil)amino)metil)-2-cloropirimidin- 4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-80)

[00432] A uma suspensão agitada de INT-6 (75 mg, 0,2 mmol) em DMF anidroso (5 mL) foi adicionado t-BuOK (28,1 mg, 0,25 mmol) a 0 °C para fornecer uma solução marrom. A solução resultante foi agitada durante mais 0,5 hora nesta temperatura. INT-90 (93,2 mg, 0,4 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada gota a gota à solução acima e agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (20 mL) e água (30 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por prep-HPLC for- neceu o produto desejado I-80 (24 mg, 18%) como um sólido amarelo. (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,34 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (br, 1H), 7,82 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10-7,11 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,61 (br, 1H), 3,46 (br, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,10 (s, 9H). MS m/z (M+H): 511,3.Exemplo 81

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-((2-metoxietóxi)metil)pirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-81)

[00433] A um frasco de base redonda de 100 mL, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi dissolvido INT-6 (115,9 mg, 0,39 mmol) em DMF (10 mL). t-BuOK (1M em THF) (0,64 mL, 0,64 mmol) foi adicionado lentamente por meio de seringa à solução a 0 °C e a reação mudou para marrom claro. A solução resultante foi agitada durante 20 minutos a 0 °C. Após estes 20 minutos, INT-64 (137 mg, 0,58 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado gota a gota com agitação a 0 °C. A solução resultante foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante a noite. LCMS confirmou a formação do produto desejado. A reação foi concentrada até a secura e o resíduo foi diluído com EtOAc (300 mL) e lavado com 2 x 300 ml de água, em seguida 1 x 300 mL de solução de salmoura saturada. O extrato orgânico foi em seguida secado sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado até a secura.O material cru foi em seguida purificado por cromatografia de coluna (DCM:MeOH = 30:1). As frações desejadas foram concentradas até a secura em vácuo e também purificadas por HPLC Prep para obter (I81) (536,7 mg, 28,5% ) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,73-3,71 (m, 2H), 3,63-3,61 (m, 1H), 3,55-3,54 (m, 2H), 3,51-3,44 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS m/z (M+H): 500,0.Exemplo 82

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-(etoximetil)pirimidin-4-il)óxi)-10-metil- 9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-82)

[00434] A uma solução INT-6 (270 mg, 0,9 mmol) em DMA (ou DMF) (3,0 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (202,4 mg, 1,8 mmol) a 0 °C e agitado durante 10 minutos. À mistura resultante, INT- 60 (280,1 mg, 1,4 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura reacional resultante foi agitada a 25 °C durante 30 minutos. Após a conclusão, a mistura reacional foi diluída com água (20,0 mL), sobre a qual um sólido formou-se. O sólido foi filtrado e secado sob vácuo produzindo 250 mg. O cru foi purificado por prep-HPLC de fase reversa (10-95% de MeCN/água, 0,1% de TFA) para fornecer I-82 (80 mg, 19%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,35 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,70 (br, 1H), 8,17 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,60-3,64 (m, 2H), 3,58 (br, 1H), 1,17-1,20 (m, 6H). MS m/z (M+H): 470,5.Exemplo 83

Síntese de ((10R)-3-((5-((3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)metil)-2-cloropirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-83)

[00435] A uma suspensão agitada de INT-6 (130 mg, 0,43 mmol) em DMF anidroso (15 mL) foi adicionado t-BuOK (1M em THF, 0,87 mL, 0,87 mmol) a 0 °C gota a gota para fornecer uma solução marrom. A solução resultante foi agitada durante 0,5 hora nesta temperatura. I75 (110 mg, 0,45 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado gota a gota à solução acima e agitado durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (50 mL) e água (20 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por prep-HPLC forneceu o produto desejado I-83 (57,7 mg, 26,5%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,20-8,14 (m, 2H), 7,85 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,18-7,16 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,63-3,43 (m, 3H), 2,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 1,40-1,38 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,68-0,65 (m, 1H), 0,36-0,29 (m, 1H).Exemplo 84

Síntese de ((R)-3-((2-cloro-5-((((S)-tetra-hidrofuran-3-il)óxi)metil)pirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5’,6’:4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-84)

[00436] A uma solução agitada de INT-6 (207 mg, 0,690 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado t-BuOK (155,19 mg, 1,38 mmol) a 0 °C e a reação foi agitada durante 10 minutos. Em seguida uma solução de INT-66 (189,47 mg, 0,76 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado a 0 °C e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (50 mL) e água (20 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por prep-HPLC forneceu o produto desejado I-84 (63,3 mg, 18%) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,19-8,12 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16-7,14 (m, 1H), 4,70-4,63 (m, 2H), 4,36-4,32 (m, 1H), 3,80-3,77 (m, 2H), 3,75-3,67 (m, 2H), 3,61-3,60 (m, 1H), 3,47-3,46 (m, 2H), 2,02-1,97 (m, 2H), 1,22-1,17 (m, 3H). MS m/z (M+H): 511,9.Exemplo 85

Síntese de (R)-3-((5-((3-azabiciclo[3,1,1]heptan-3-il)metil)-2-cloropirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-85)

[00437] A uma suspensão agitada, INT-6 (100 mg, 0,33 mmol) em DMF anidroso (10 mL), foi adicionado t-BuOK (1M em THF, 0,67 mL, 0,67 mmol) a 0 °C para fornecer uma solução marrom. A solução resultante foi agitada durante 0,5 hora nesta temperatura. INT-76 (110 mg, 0,40 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado gota a gota à solução acima e agitado durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (50 mL) e água (20 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por prep-HPLC forneceu o produto desejado I-85 (43,7 mg, 24,7%) como um sólido amarelo.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,19-8,13 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18-7,15 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,62-3,42 (m, 3H), 2,91 (s, 4H), 2,32-2,30 (m, 2H), 1,97-1,92 (m, 2H), 1,50-1,46 (m, 2H), 1,22 (d, J = 11,2 Hz, 3H). Exemplo 86

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-il)óxi)- 10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-86)

[00438] Em um frasconete de 20 mL, INT-6 (0,05 g, 0,167 mmol) foi adicionado a 3 mL de DMF seco e sonicado brevemente. A este, K2CO3 (0,231 g, 1,670 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida para 90 °C durante 10 minutos. A reação foi em seguida resfriada para temperatura ambiente e 2,4-dicloro-5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidina (0,055 g, 0,288 mmol) foi adicionado e subsequentemente aquecido para 90 °C durante 2 horas. Na conclusão, a reação foi resfriada, filtrada para remover qualquer carbonato de potássio não dissolvido e amistura reacional crua foi a mistura de reação crua foi diretamente purificada por HPLC preparativa de fase reversa (10-95% de MeCN/água, 0,1% de TFA) para produzir I-86 (0,052 g, 0,114 mmol, 68% de produção) como um sólido amarelo após liofilização. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,31 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,11 (br, 1H), 4,98 (s, 4H), 3,55 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 1,12 (d, J = 6,9 Hz, 3H) MS m/z (M+H): 453,8.Exemplo 87

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-((diisopropilamino)metil)pirimidin-4- il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-87)

[00439] A uma suspensão de INT-6 (128 mg, 0,429 mmol) em DMF (3 mL) em temperatura ambiente foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo) (20,59 mg, 0,515 mmol). A cor da reação mudou de verde amarelado para marrom-escuro e dentro de 10 minutos a reação tornou-se homogênea. Após 20 minutos, a mistura reacional foi resfriada para 0 °C e uma solução de INT-89 (135 mg, 0,515 mmol) em DMF (1,5 mL) foi adicionado gota a gota durante 2 minutos. A reação foi agitada durante a noite e na manhã seguinte, a reação foi resfriada para 0 °C, extinta com NH4Cl aquoso saturado (~1 mL, inicialmente gota a gota, cuidado: evolução de gás) e água ~3 mL. O banho de resfriamento foi removido, e agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 10 minutos para fornecer suspensão amarela. A reação foi extraída com DCM (5 x 10 mL), uma emulsão foi persistente. Os extratos orgânicos foram filtrados através de Na2SO4 e concentrados. O produto cru foi purificado por prep HPLC (10-95% de MeCN/água, 0,1% de TFA). I-87 (133 mg, 0,253 mmol, 59,0 % de produção) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,88 (br, 2H), 8,17 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,14 (br, 1H), 4,51 (d, J = 5,0 Hz, 2H) 3,82 (m, 2H), 3,57 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,14 (d, J = 6,9 Hz, 3H). MS m/z (M+H):524,8.Exemplo I-88

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-((diisobutilamino)metil)pirimidin-4- il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-88)

[00440] A uma suspensão agitada de INT-6 (31,3 mg, 0,1 mmol) em DMF anidroso (4 mL) foi adicionado t-BuOK (1 M em THF, 0,2 mL, 0,2 mmol) a 0 °C gota a gota para fornecer uma solução marrom e A solução resultante foi agitada durante mais 0,5 hora nesta temperatura. INT-77 (60,2 mg, 0,2 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado gota a gota à solução acima e agitado durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (5 mL) e água (5 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 5 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por HPLC preparativa forneceu I-88 (8,5 mg, 13,8%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,19-8,15 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,17-7,15 (m, 1H), 3,66-3,61 (m, 3H), 3,61-3,48 (m, 2H), 2,19-2,17 (m, 4H), 1,84-1,77 (m, 1H), 1,23-1,18 (m, 3H), 0,86-0,82 (m, 12H). MS m/z (M+H): 553,1.Exemplo 89

Síntese de (10R)-3-((2-cloro-5-((2-(metoximetil)pirrolidin-1- il)metil)pirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-89)

[00441] A uma suspensão agitada de INT-6 (100 mg, 0,3 mmol) em DMF anidroso (10 mL) foi adicionado t-BuOK (1 M em THF, 0,7 mL, 0,7 mmol) a 0 °C, gota a gota, para fornecer uma solução marrom. A solução resultante foi agitada durante mais 10 minutos em temperatura ambiente. INT-78 (184 mg, 0,6 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado gota a gota à solução acima e agitado 4 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (30 mL) e água (40 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por HPLC preparativa forneceu I-89 (72,5 mg, 38,6%) como uma mistura de 1:1 de diastereômeros. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,70(s, 1H), 8,25 - 8,09 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,70 - 3,55 (m, 2H), 3,52 - 3,34 (m, 3H), 3,30 - 3,17 (m, 4H), 3,10-2,95 (m, 1H), 2,90-2,75 (m, 1H), 2,50-2,25 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 1H), 1,75-1,59 (m, 2H),1,57- 1,40 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H) MS m/z (M+H): 539,2.Exemplo 90

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)pirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12- tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I90)

[00442] A uma suspensão agitada de INT-6 (72 mg, 0,24 mmol) em DMF anidroso (5 mL) foi adicionado t-BuOK (1 M em THF, 0,48 mL, 0,48 mmol) a 0 °C gota a gota para fornecer uma solução marrom. A solução resultante foi agitada durante mais 0,5 hora nesta temperatura. INT-79 (120 mg, 0,48 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado gota a gota à solução acima e agitado durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (20 mL) e água (30 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por HPLC preparativa forneceu I-90 (36,9 mg, 28,4%) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,19-8,13 (m, 2H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,17-7,13 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,51- 3,49(m, 1H), 3,48-3,46 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 2,74-2,59 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS m/z (M+H): 513,0.Exemplo 91

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-((isopropil(metil)amino)metil)pirimidin- 4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-91)

[00443] A uma suspensão agitada de INT-6 (39,9 mg, 0,13 mmol) em DMF anidroso (4 mL) foi adicionado t-BuOK (1 M em THF, 0,26 mL, 0,26 mmol) a 0 °C gota a gota para fornecer uma solução marrom. A solução resultante foi agitada durante mais 0,5 hora nesta temperatura. INT-70 (62 mg, 0,26 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado gota a gota à solução acima e agitado durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (5 mL) e água (5 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por HPLC preparativa forneceu I-91 (19 mg, 29%) como um sólido amarelo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,19-8,14 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,17-7,15 (m, 1H), 3,65-3,61 (m, 3H), 3,48-3,46 (m, 2H), 2,94-2,87 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 6H). MS m/z (M+H): 497,0.Exemplo 92

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-((ciclo-hexil(metil)amino)metil)pirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra- hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-92)

[00444] A uma suspensão agitada de INT-6 (198 mg, 0,66 mmol) em DMF anidroso (15 mL) foi adicionado t-BuOK (1 M em THF, 1,3 mL, 1,32 mmol) a 0 °C gota a gota para fornecer uma solução marrom e a solução resultante foi agitada durante mais 0,5 hora nesta temperatura. INT-72 (199,5 mg, 0,73 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado gota a gota à solução acima e agitado durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (20 mL) e água (30 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por HPLC preparativa forneceu o produto desejado I-92 (19,4 mg, 9,7%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,19-8,14 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz ,1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18-7,15 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,62-3,61 (m, 1H), 3,48-3,47 (m, 2H), 2,46-2,44 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,81-1,71 (m, 4H), 1,32-1,15 (m, 9H). MS m/z (M+H): 537,4. Exemplo 93

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-((4-metoxipiperidin-1-il)metil)pirimidin- 4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5’,6’:4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-93)

[00445] A uma suspensão agitada de INT-6 (90 mg, 0,3 mmol) em DMF anidroso (9 mL) foi adicionado t-BuOK (1 M em THF, 0,6 mL, 0,6 mmol) a 0 °C gota a gota para fornecer uma solução marrom e a solução resultante foi agitada durante mais 0,5 hora nesta temperatura. INT-73 (166,1 mg, 0,6 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado gota a gota à solução acima e agitado durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (30 mL) e água (40 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por HPLC preparativa forneceu I-93 (43,5 mg, 26,2%) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 9,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,19-8,14 (m, 2H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,18-7,15 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,61-3,46 (m, 2H), 3,22-3,15 (m, 4H), 2,77-2,75 (m, 2H), 2,27-2,20 (m, 2H), 1,86-1,72 (m, 2H), 1,51-1,40 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS m/z (M+H): 539,0. Exemplo 94

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-((4-etilpiperazin-1-il)metil)pirimidin-4- il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-94)

[00446] A uma suspensão agitada de INT-6 (80 mg, 0,27 mmol) em DMF anidroso (8 mL) foi adicionado t-BuOK (1 M em THF, 0,54 mL, 0,54 mmol) a 0 °C gota a gota para fornecer uma solução marrom e a solução resultante foi agitada durante mais 0,5 hora nesta temperatura. INT-74 (147,1 mg, 0,54 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado gota a gota à solução acima e agitado durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (30 mL) e água (40 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por HPLC preparativa forneceu I-94 (38,9 mg, 26,7%) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 9,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,20-8,14 (m, 2H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,18-7,16 (m, 1H), 3,66-3,62 (m, 2H), 3,47-3,45 (m, 2H), 2,49-2,27 (m, 10H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,99 (br s, 3H). MS m/z (M+H): 538,1.Exemplo 95

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-((3,3-dimetilpiperidin-1-il)metil)pirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-95)

[00447] A uma suspensão agitada de INT-6 (115 mg, 0,38 mmol) em DMF anidroso (15 mL) foi adicionado t-BuOK (1 M em THF, 0,76 mL, 0,76 mmol) a 0 °C gota a gota para fornecer uma solução marrom. A solução resultante foi agitada durante mais 0,5 hora nesta temperatura. INT-80 (115,8 mg, 0,42 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado gota a gota à solução acima e agitado durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (30 mL) e água (40 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por HPLC preparativa forneceu I-95 (33,5 mg, 29,1%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 9,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,17-8,12 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,15-7,13 (m, 1H), 3,60-3,58 (m, 3H), 3,58-3,41 (m, 2H), 2,39-2,31 (m, 2H), 2,14-2,06 (m, 2H),1,56-1,52 (m, 2H), 1,20-1,13 (m, 5H), 0,90 (s, 6H). MS m/z (M+H): 537,0.Exemplo 96

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-(metoximetil)pirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-96)

[00448] A uma suspensão agitada de INT-6 (203,3 mg, 0,68 mmol) em DMF anidroso (17 mL) foi adicionado t-BuOK (1 M em THF, 1,36 mL, 1,36 mmol) a 0 °C gota a gota para fornecer uma solução marrom. A solução resultante foi agitada durante mais 0,5 hora nesta temperatura. INT-63 (262,2 mg, 1,36 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado gota a gota à solução acima e agitado durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (40 mL) e água (50 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por HPLC preparativa forneceu I-96 (110,4 mg, 35,5%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,18 - 7,16 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,62 - 3,61 (m, 1H), 3,51 - 3,47 (m, 2H) , 3,42 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS m/z (M+H): 455,9.Exemplo 97

Síntese de (R)-3-((5-(terc-butoximetil)-2-cloropirimidin-4-il)óxi)-10- metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-97)

[00449] A uma solução agitada de INT-6 (100 mg, 0,3 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado t-BuOK (1 M em THF, 0,7 mL, 0,7 mmol) a 0 °C gota a gota para fornecer uma solução marrom que foi agitada durante 10 minutos. INT-56 (157 mg, 0,7 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado gota a gota à solução acima e agitado durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (50 mL) e água (50 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por HPLC preparativa forneceu I-97 (70,4 mg, 42,2%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,35 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,21-8,10 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,70-3,55 (m, 1H), 3,54-3,38 (m, 2H), 1,25 (s, 9H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS m/z (M+H): 498,1.Exemplo 98

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-(((tetra-hidro-2H-piran-4- il)óxi)metil)pirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-98)

[00450] A uma suspensão agitada de INT-6 (170 mg, 0,57 mmol) em DMF anidroso (17 mL) foi adicionado t-BuOK (1 M em THF, 1,14 mL, 1,14 mmol) a 0 °C gota a gota para fornecer uma solução marrom. A solução resultante foi agitada durante mais 0,5 hora nesta temperatura. INT-67 (179,3 mg, 0,68 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado go- ta a gota à solução acima e agitado durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (40 mL) e água (50 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por HPLC preparativa forneceu I-98 (78,9 mg, 26,1%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,20-8,14 (m, 2H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,18-7,16 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,86-3,81 (m, 2H), 3,74-3,70 (m, 1H), 3,63-3,61 (m, 1H), 3,49-3,47 (m, 2H), 3,38-3,34 (m, 2H), 1,96-1,92 (m, 2H), 1,55-1,46 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS m/z (M+H): 526,2.Exemplo 99

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-(((R)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)pirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-99)

[00451] A uma solução agitada de INT-6 (100 mg, 0,3 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado t-BuOK (1 M em THF, 0,7 mL, 0,7 mmol) a 0 °C gota a gota para fornecer uma solução marrom e a reação foi agitada durante 10 minutos. INT-81 (90 mg, 0,4 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado gota a gota à solução acima e a reação foi agitada 4 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (20 mL) e água (50 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por HPLC preparativa forneceu I-99 (16,5 mg, 9,3%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,23-8,09 (m, 2H), 7,83 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,68-7,55 (m, 1H), 7,20-7,10 (m, 1H), 4,02 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,70-3,55 (m, 1H), 3,54-3,38 (m, 3H), 3,052,90 (m, 1H), 2,56-2,50 (m, 1H), 2,30-2,15 (m, 1H), 2,00-1,85 (m, 1H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,40-1,22 (m, 1H),1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,0 Hz, 3H) MS m/z (M+H): 509,1.Exemplo 100

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-((2-fluoroetóxi)metil)pirimidin-4-il)óxi)- 10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-100)

[00452] A uma suspensão agitada de INT-6 (444 mg, 1,48 mmol) em DMF anidroso (40 mL) foi adicionado t-BuOK (1 M em THF, 3 mL, 3 mmol) a 0 °C gota a gota para fornecer uma solução marrom. A solução resultante foi agitada durante mais 0,5 hora nesta temperatura. INT-65 (400,6 mg, 1,8 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado gota a gota à solução acima e a reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (60 mL) e água (40 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (60 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por HPLC preparativa forneceu I100 (187,5 mg, 25,9%) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,21-8,11 (m, 2H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,18-7,14 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,70 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 3,90 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 3,80 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 3,62-3,46 (m, 3H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS m/z (M+H): 488,0.Exemplo 101

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-(((S)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)pirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-101)

[00453] A uma solução agitada de INT-6 (100 mg, 0,3 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado t-BuOK (1 M em THF, 0,7 mL, 0,7 mmol) a 0 °C gota a gota para fornecer uma solução marrom e a reação foi agitada durante 10 minutos. INT-82 (164 mg, 0,6 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado gota a gota à solução acima e agitado 4 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre acetato de eti- la (20 mL) e água (40 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por HPLC preparativa forneceu I-101 (32,0 mg, 18,1%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,23-8,09 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68-7,55 (m, 1H), 7,20-7,10 (m, 1H), 4,02 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,68-3,55 (m, 1H), 3,54-3,37 (m, 3H), 3,052,90 (m, 1H), 2,56-2,50 (m, 1H),2,30-2,15 (m, 1H), 2,00-1,85 (m, 1H), 1,71-1,55 (m, 2H), 1,40-1,22 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,0 Hz, 3H) MS m/z (M+H): 509,1.Exemplo 102

Síntese de (R)-3-((5-((terc-butilamino)metil)-2-cloropirimidin-4- il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-102)

[00454] A uma suspensão de INT-6 (77 mg, 0,256 mmol) em DMF (5 mL) em temperatura ambiente foi adicionado carbonato de potássio (283 mg, 2,050 mmol). A mistura foi desgaseificada por evacuação e novamente carregada com N2 (3x). A mistura foi aquecida para 90 °C durante 10 min, e em seguida uma solução de INT-88 (78 mg, 0,333 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada por meio de seringa. Após 1 hora a 90 °C, a reação foi concluída. A mistura reacional foi filtrada e diluída com água e toda a massa de reação foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa preparativa (10-95% de MeCN/água, 0,1% de TFA) para fornecer I-102 (136 mg, 0,223 mmol, 87% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,96 (br, 2H), 8,85 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,18 (br, 1H), 4,36 (br, 2H) 3,80-3,48 (m, 4H), 1,42 (s, 9H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 3H). MS m/z (M+H): 497,1.Exemplo 103

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-(((3-metiloxetan-3-il)óxi)metil)pirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-103)

[00455] A uma suspensão agitada de INT-6 (251 mg, 0,84 mmol) em DMF anidroso (15 mL) foi adicionado t-BuOK (1 M em THF, 1,68 mL, 1,68 mmol) a 0 °C gota a gota para fornecer uma solução marrom e a solução resultante foi agitada durante mais 0,5 hora nesta temperatura. INT-61 (190 mg, 0,76 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado gota a gota à solução acima e agitado durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (30 mL) e água (40 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por HPLC preparativa forneceu I-103 (53,1 mg, 27,9%) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6): δ 9,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,21-8,13 (m, 2H), 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,18-7,15 (m, 1H), 4,67-4,65 (m, 4H), 4,37 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,62-3,61 (m, 1H), 3,47-3,46 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,24-1,18 (m, 3H). MS m/z (M+H): 512,1.Exemplo 104

Síntese de (R)-3-((5-((terc-butil(metil)amino)metil)pirimidin-4- il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-104)

[00456] A uma solução agitada de INT-6 (100 mg, 0,3 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado NaH (33 mg, 0,8 mmol) a 0 °C e foi agitado durante 2 h. INT-58 (86 mg, 0,4 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado gota a gota à solução acima e em seguida aquecido para 135 °C durante 70 minutos sob irradiação de micro-ondas. A mistura reacional foi resfriada e dividida entre acetato de etila (50 mL) e água (40 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por HPLC de fase reversa preparativa (10-95% de MeCN/água, 0,1% de TFA) forneceu I104 (21,4 mg, 13,3%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,31 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,208,09 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,137,11 (m, 1H), 3,70-3,52 (m, 3H), 3,50-3,38 (s, 2H), 2,25-2,13 (m, 5H), 1,90-1,75 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 6H). MS m/z (M+H): 477,2.Exemplo 105

Síntese de (R)-3-((2-cloro-6,6-dióxido-7,8-di-hidro-5H-tiopirano[4,3- d]pirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-105)

[00457] INT-6 (50 mg, 0,167 mmol) foi suspenso em 10 mL de DMF seco e o vaso foi inundado com nitrogênio. Carbonato de potássio foi adicionado (0,231 g, 1,670 mmol) e a reação foi aquecida para 90 °C durante 10 minutos. A esta mistura, 6,6-dióxido de 2,4-dicloro-7,8-di- hidro-5H-tiopirano[4,3-d]pirimidina (51 mg, 0,200 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada mais 1 hora a 90 °C. A reação foi julgada concluída por LC/MS, vertida em NH4Cl saturado (aq.) e extraída 3 x com DCM. O DCM combinado foi secado sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado. O material cru foi em seguida purificado por HPLC de fase reversa para fornecer I-105 (4 mg, 7,75 μmol, 4,64 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,31 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,62 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,57 (m, 1H), 3,38 (m, 4H), 1,12 (d, J = 6,9 Hz, 3H). MS m/z (M+H): 516,0.Exemplo 106

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-(((S)-3-metoxipiperidin-1-il)metil)pirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-106)

[00458] A uma suspensão agitada de INT-6 (90 mg, 0,3 mmol) em DMF anidroso (9 mL) foi adicionado t-BuOK (1 M em THF, 0,6 mL, 0,6 mmol) a 0 °C gota a gota para fornecer uma solução marrom. A solução resultante foi agitada durante mais 0,5 hora nesta temperatura. INT-85 (166 mg, 0,6 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado gota a gota à solução acima e agitado durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (30 mL) e água (40 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por HPLC preparativa forneceu I-106 (4,0 mg, 2,5%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,34 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,17-8,12 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,16-7,14 (m, 1H), 3,66-3,52 (m, 3H), 3,473,44 (m, 2H), 3,23-3,20 (m, 4H), 2,98-2,95 (m, 1H), 2,70-2,67 (m, 1H), 2,11-2,06 (m, 1H), 2,01-1,96 (m, 1H) , 1,86-1,89 (m, 1H) , 1,67-1,62 (m, 1H) , 1,45-1,36 (m, 1H), 1,21-1,12 (m, 4H). MS m/z (M+H): 539,2. Exemplo 107

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-(((R)-3-metoxipiperidin-1-il)metil)pirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-107)

[00459] A uma suspensão agitada de INT-6 (90 mg, 0,3 mmol) em DMF anidroso (9 mL) foi adicionado t-BuOK (1 M em THF, 0,6 mL, 0,6 mmol) a 0 °C gota a gota para fornecer uma solução marrom. A solução resultante foi agitada durante mais 0,5 hora nesta temperatura. INT-86 (166 mg, 0,6 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado gota a gota à solução acima e agitado durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (30 mL) e água (40 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por HPLC preparativa forneceu I-107 (56,3 mg,33,6%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,34 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,17-8,12 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,16-7,14 (m, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,62-3,57 (m, 3H), 3,47-3,44 (m, 2H), 3,23-3,20 (m, 4H), 2,98-2,95 (m, 1H), 2,702,67 (m, 1H), 2,11-2,06 (m, 1H), 2,01-1,96 (m, 1H) , 1,86-1,89 (m, 1H) , 1,67-1,62 (m, 1H) , 1,45-1,36 (m, 1H), 1,21-1,12 (m, 4H). MS m/z(M+H): 539,1.Exemplo 108

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-(((2-etoxietil)(metil)amino)metil)pirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12- tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-108)

[00460] A uma suspensão agitada de INT-6 (400 mg, 1,34 mmol) em DMF anidroso (35 mL) foi adicionado t-BuOK (1 M em THF, 2,67 mL, 2,67 mmol) a 0 °C para fornecer uma solução marrom. A solução resultante foi agitada durante mais 0,5 hora nesta temperatura. INT-87 (271,4 mg, 1,34 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado gota a gota à solução acima e a reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (30 mL) e água (40 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por HPLC preparativa forneceu I-108 (36,9 mg, 13,6%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 9,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,17-8,11 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 3,60-3,59 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 2,80-2,79 (m, 2H), 2,74-2,71 (m, 2H), 1,84-1,83 (m, 4H), 1,17 (d, J = 9,2 Hz, 3H). MS m/z (M+H): 466,0.Exemplo 109

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-4-il)óxi)-10- metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-109)

[00461] A uma suspensão agitada de INT-6 (339 mg, 1,13 mmol) em DMF anidroso (25 mL) foi adicionado t-BuOK (1 M em THF, 2,26 mL, 2,26 mmol) a 0 °C gota a gota para fornecer uma solução marrom. A solução resultante foi agitada durante mais 0,5 hora nesta temperatura. 2,4-Dicloro-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolina (299,1 mg, 1,13 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada gota a gota à solução acima e a reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reaci- onal foi dividida entre acetato de etila (30 mL) e água (40 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por HPLC preparativa forneceu I-109 (87,4 mg, 29,2%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,34 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,18-8,11 (m, 2H), 7,83 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,60-3,50 (m,1H), 3,52-3,36 (m, 6H), 2,63-2,60 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,17 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 1,06 (t, J = 7,8 Hz, 3H). MS m/z (M+H): 527,0.Exemplo 110

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-((2,2-difluoroetóxi)metil)pirimidin-4- il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-110)

[00462] A uma suspensão agitada de INT-6 (154,4 mg, 0,52 mmol) em DMF anidroso (30 mL) foi adicionado t-BuOK (1 M em THF, 0,5 mL, 0,88 mmol) a 0 °C gota a gota para fornecer uma solução marrom. A solução resultante foi agitada durante mais 0,5 hora nesta temperatura. INT-62 (150,4 mg, 0,62 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado gota a gota à solução acima e a reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (20 mL) e água (30 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por HPLC preparativa forneceu I-110 (70,0 mg, 26,8%) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,37 (br d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,16 (br t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,45-6,42 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,96-3,84 (m, 2H), 3,65-3,56 (m, 1H), 3,47 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS m/z (M+H): 506,0.Exemplo 111

Síntese de (R)-3-((2-cloro-4-((10-metil-8-oxo-9,10,11,12-tetra-hidro- 8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3-il)óxi)pirimidin-5- il)metóxi)propanonitrila (I-111)

[00463] A uma suspensão agitada de INT-6 (120 mg, 0,4 mmol) em DMF anidroso (12 mL) foi adicionado t-BuOK (1 M em THF, 0,8 mL, 0,8 mmol) a 0 °C gota a gota para fornecer uma solução marrom. A solução resultante foi agitada durante mais 0,5 hora nesta temperatura. INT-68 (186 mg, 0,8 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado gota a gota à solução acima e a reação agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (30 mL) e água (40 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por HPLC preparativa forneceu I-111 (55,9 mg, 27,6%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,19-8,12 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,16-7,14 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,77 (t, J = 6,0 Hz, 2H)), 3,60-3,59 (m, 1H), 3,49-3,45 (m, 2H), 2,88-2,85 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS m/z (M+H): 495,1. Exemplo 112

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-((metilsulfonil)metil)pirimidin-4-il)óxi)- 10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-112)

[00464] INT-6 (0,207 g, 0,692 mmol) foi dissolvido em 2 mL de DMF seco e K2CO3 (0,956 g, 6,92 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida para 90 °C durante 5 min, resfriada e INT-54 (0,250 g, 1,038 mmol) em DMSO foi adicionado. A reação foi agitada a 90 °C durante 3 horas tempo no qual a reação foi determinada ser concluída. A reação foi resfriada e o excesso de base foi filtrado. A mistura de reação crua foi purificada por HPLC de fase reversa para fornecer I-112 (0,105 g, 0,208 mmol, 30 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 9,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 3H). MS m/z (M+H): 504,0.Exemplo 113

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-((difluorometóxi)metil)pirimidin-4- il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-113)

[00465] A uma suspensão agitada de INT-6 (109,0 mg, 0,36 mmol) em DMF anidroso (10 mL) foi adicionado t-BuOK (1 M em THF, 0,62 mL, 0,62 mmol) a 0 °C gota a gota para fornecer uma solução marrom. A solução resultante foi agitada durante mais 0,5 hora nesta temperatura. INT-55 (100,1 mg, 0,42 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado go- ta a gota à solução acima e a reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (10 mL) e água (10 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi passado através de sílica-gel (DCM/MeOH 30:1) para fornecer I-113 (13,4 mg, 7,48%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,18-8,09 (m, 2H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,13-6,62 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,57-3,56 (m, 1H), 3,503,49 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,0 Hz, 3H). MS m/z (M+H): 492,2.Exemplo 114

Síntese de (R)-3-((5-((3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)metil)-2-cloropirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-114)

[00466] A uma suspensão agitada de INT-6 (120,0 mg, 0,40 mmol) em DMF anidroso (12 mL) foi adicionado t-BuOK (1 M em THF, 0,8 mL, 0,8 mmol) a 0 °C gota a gota para fornecer uma solução marrom. A solução resultante foi agitada durante mais 0,5 hora nesta temperatura. INT-83 (131,9 mg, 0,48 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado gota a gota à solução acima e a reação agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (30 mL) e água (40 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por HPLC preparativa forneceu I-114 (40,9 mg, 19%) como uma mistura de diastereômeros. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,15-8,08 (m, 2H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,12-7,09 (m, 1H), 3,58-3,54 (m, 5H), 3,45-3,39 (m, 4H), 3,11-3,09 (m,2H), 1,94-1,90 (m, 2H), 1,76-1,72 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS m/z (M+H): 537,0.Exemplo 115

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-(((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)pirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-115)

[00467] A uma solução agitada de INT-6 (215,37 mg, 0,720 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado t-BuOK (1 M em THF) (0,96 mL, 0,960 mmol) a 0 °C e a reação foi agitada nesta temperatura durante 20 minutos para fornecer uma solução marrom. Em seguida, INT-84 (360 mg, 0,96 mmol) foi adicionado à mistura reacional a 0 °C, foi aquecido para temperatura ambiente e deixado agitar durante a noite. A mistura reacional foi diluída com água, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 50 ml) e o extrato orgânico foi lavado com 2 x 20 mL de solução de salmoura saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e em seguida concentrada. O material cru foi filtrado através de sílica-gel, eluindo com acetato de etila para obter (2R,6S)-4-((2-cloro-4-(((R)-10-metil-8-oxo-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-3-il)óxi)pirimidin-5-il)metil)- 2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (180 mg, 29%) como um sólido amarelo. A este material (100,0 mg, 0,16 mmol) dissolvido em DCM, TFA (1,0 mL, 0,16 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 minuto. A mistura foi extinta por NaHCO3 saturado aquoso (10 mL), seguido por extração com acetato de etila (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados e concentrados em vácuo. Outra purificação por TLC preparativa em sílica-gel (DCM: MeOH = 4:1) forneceu I-115 (67 mg, 65,5%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,20-8,12 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,16-7,14 (m, 1H), 3,66-3,52 (m, 3H), 3,49-3,41 (m, 2H), 3,11-2,79 (m, 4H), 1,91-1,75 (m, 2H), 1,22-1,17 (m, 4H), 1,02 (d, J = 5,6 Hz, 6H). MS m/z (M+H): 538,1.Exemplo 116

Síntese de (R)-3-((5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-116)

[00468] INT-6 (1,6 g, 5,34 mmol) foi suspenso em 20 mL de DMF seco. K2CO3 (7,39 g, 53,4 mmol) foi adicionado e a reação foi inunda- da com nitrogênio. A reação foi aquecida para 90 °C durante 10 minutos, resfriada e 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (1,583 g, 6,95 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida novamente para 90 °C durante mais 4 horas. A reação foi resfriada, filtrada para remover qualquer base não dissolvida e em seguida vertida em água (200 mL). O precipitado resultante foi coletado por filtragem e secado sob pressão reduzida para fornecer I-116 (1,922 g, 3,92 mmol, 73,3% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,39 (d, J = 9,6Hz, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 5,5Hz, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 117

Síntese de (R)-3-((6-((terc-butilamino)metil)-2-cloropirimidin-4- il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-117)

[00469] t-Butil amina (0,019 ml, 0,363 mmol), iodeto de sódio (0,272 g, 1,814 mmol) e (R)-INT-93 (0,167 g, 0,363 mmol) foram dissolvidos em 3 mL de DMF seco. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 8 horas. Uma vez concluída, a reação foi filtrada para remover excesso de sais e purificada diretamente por HPLC de fase reversa preparativa (10-95% de MeCN/água, 0,1% de TFA) para fornecer I-117. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,40 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 9,10 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 4,39 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,17 (d, J = 6,9 Hz). MS m/z (M+H): 484,1.Exemplo 118

Síntese de (R)-3-((6-((terc-butil(metil)amino)metil)-2-cloropirimidin- 4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-118)

[00470] I-117 (0,025 g, 0,050 mmol) e formaldeído (37% aq) (0,011 ml, 0,151 mmol) foram dissolvidos em 3 mL de THF, 1 mL de MeOH e 0,1 mL de ácido acético. A esta mistura, triacetoxiboroidreto de sódio (0,053 g, 0,252 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, concentrada até a secura e novamente dissolvida em 3 mL de DMSO peso/ 1 mL de H2O e diretamente purificada por HPLC de fase reversa preparativa (10-95% de MeCN/água, 0,1% de TFA) para fornecer I-118. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,62 (br, 1H), 9,40 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz), 8,16 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,17 (br, 1H), 4,69 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 13,3 Hz, 8,7 Hz, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,72 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,17 (d, J = 6,9 Hz, 3H). MS m/z (M+H): 511,1. Exemplo 119

Síntese de (R)-3-((2-fluoro-5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-il)óxi)- 10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-119)

[00471] A uma solução de I-86 (302 mg, 0,66 mmol) em DMSO (15 mL), KF (383,3 mg, 6,6 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 110 °C durante 2 horas. A reação foi dividida entre acetato de etila (20 mL) e água (30 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por HPLC de fase reversa preparativa (10-95% de MeCN/água, 0,1% de TFA) forneceu o produto desejado I-119 (24,4 mg, 8,4%) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,38 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,14-8,12 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 5,04 (s, 4H), 3,68-3,55 (m, 1H), 3,47-3,42(m, 2H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 1H). MS m/z (M+H): 438,1.Exemplo 120

Síntese de (R)-3-((5-((terc-butil(metil)amino)metil)-2-fluoropirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-120)

[00472] A uma solução de I-80 (80,0 mg, 0,16 mmol) em DMSO (6 mL), KF (90,8 mg, 1,57 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agitada a 110 °C durante 2 horas. A reação foi resfriada e em seguida dividida entre acetato de etila (20 mL) e água (30 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por HPLC preparativa de fase reversa (1095% de MeCN/água, 0,1% de TFA) forneceu o produto desejado, I-120 (10,4 mg, 12,8%) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6): δ 9,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,15-8,11 (m, 1H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,17-7,15 (m, 1H), 3,70-3,65 (m, 3H), 3,47-3,41(m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,13 (s, 9H). MS m/z (M+H): 495,2.Exemplo 121

Síntese de (R)-3-((5-(etoximetil)-2-fluoropirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-121)

[00473] A uma solução de I-82 (180 mg, 0,38 mmol) em DMSO (15 mL), KF (222,2 mg, 3,8 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agitada a 110 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (20 mL) e água (30 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por HPLC de fase reversa preparativa (10-95% de MeCN/água, 0,1% de TFA) forneceu o produto desejado, I-121 (49,2 mg, 26,9%) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,33 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,09-8,07 (m, 1H), 7,86 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,14-7,05 (m, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,64-3,62 (m, 3H), 3,47-3,41 (m, 2H), 1,231,18 (m, 6H). MS m/z (M+H): 454,1. Exemplo 122

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)pirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-122)

[00474] A uma solução de INT-95 em THF (2 mL) e metanol (1 mL) foram adicionados ácido acético (10,45 μl, 0,183 mmol) e formaldeído (0,068 mL, 0,913 mmol) (37% em água). Após agitação durante 10 min, triacetoxiboroidreto de sódio (58,0 mg, 0,274 mmol) foi adiciona- do. Após 40 min, a mistura reacional foi resfriada para 0 °C, extinta com NaHCO3 aquoso saturado, extraída com DCM-MeOH (4x, 9:1). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas. A purificação por HPLC (10-95% de MeCN/água, 0,1% de TFA) forneceu I-122 (9,0 mg, 0,018 mmol, 19% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,90 (br, 1H), 9,38 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,22-8,17 (m, 2H), 7,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,10-3,74 (m, 2H), 3,62-3,28 (m, 5H), 2,97-2,81 (m, 5H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 3H). MS m/z (M+H): 507,0.Exemplo 123

LEGENDA DA FÓRMULA: 1,4-dioxanoSíntese de (R)-3-((2-cloro-5-(piridin-3-il)pirimidin-4-il)óxi)-10-metil- 9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-123)

[00475] A uma suspensão de I-116 (30,1 mg, 0,062 mmol) em 1,4- dioxano anidroso (1,5 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cb<H2Cb (0,12 mL, 5 mol%, 0,025 M em 1,4-dioxano anidroso) em temperatura ambiente para fornecer uma solução de suspensão marrom claro. 3-(4,4,5,5- Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (15,2 mg, 0,074 mmol) em 1,4-dioxano anidroso (0,2 mL) foi adicionado à solução resultante e seguido pela adição de Cs2CO3 (0,1 mL, 1,0 M em água). A mistura resultante foi desgaseificada com nitrogênio e agitada a 80 °C em um agitador durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente e a remoção de solventes, o resíduo foi dissolvido em DMSO (3,0 mL) e filtrado. A solução filtrada foi purificada por HPLC de fase reversa (0,01% de ácido fórmico em água-CH3CN) para fornecer o produto de-sejado I-123 (6,1 mg, 20,6%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 1,8Hz, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,66 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,13-8,14 (br, 1H ),7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 5,7 Hz), 3,573,60 (m, 1H), 3,45-3,46 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,6Hz, 3H). MS m/z (M+H): 489,4.Exemplo 124

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4- il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-124)

[00476] I-116 (180 mg, 0,367 mmol), 2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (154 mg, 0,733 mmol),PdCl2(dppf) (0,027 g, 0,037 mmol), e carbonato de potássio (152 mg, 1,100 mmol) foram dissolvidos em 8 mL de DMF seco e desgaseifica- dos por evacuação/sonicação (2x) recarregando a cada momento com argônio. A reação foi em seguida aquecida para 85 °C com agitação. Uma vez que a reação foi determinada ser concluída por LC/MS, a mistura foi resfriada, vertida em água, e extraída 3x com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer I-124 (16 mg, 0,032 mmol, 8,84 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,34 (d, J = 9,6Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 9,34 (m, 1H), 7,84 (d, J = 9,6Hz, 1H), 7,65 (d, J = 11 Hz, 1H), 7,17 (br, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,79 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,60 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H).Exemplo 125

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin- 4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-125)

[00477] INT-6 (50 mg, 0,167 mmol) foi suspenso em 10 mL de DMF seco e inundado com nitrogênio. Carbonato de potássio (0,231 g, 1,670 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 90 °C durante 10 minutos. A esta mistura, 2,4-dicloro-7,8-di-hidropirido[4,3-d]pirimidina- 6(5H)-carboxilato de terc-butila (61 mg, 0,200 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada mais 1 hora a 90 °C. Uma vez que a reação foi julgada concluída por LC/MS, a mistura foi vertida em NH4Cl saturado, extraída 3 x com DCM. Os extratos de DCM combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sobre sílica. O material cru foi em seguida purificado por cromatografia rápida usando um gradiente de 0-30% de MeOH em EtOAc. As frações contendo produto foram combinadas, concentradas e o resíduo resultante foi em seguida dissolvido em TFA (1,162 ml, 15,08 mmol) e agitado 1 hora em temperatura ambiente. Uma vez concluída, a reação foi concentrada, tratada com 3 mL de NH4OH (aq.) e o sólido resultante foi isolado por filtragem, lavado com água e secado sob vácuo elevado para for- necer I-125 como um sólido amarelo (68 mg, 87% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,53 (br, 1H), 8,22 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,18 (br, 1H), 4,45 (br, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,12 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,19 (d, 6,4 Hz, 3H). MS m/z (M+H): 466,6.Exemplo 126

Síntese de (R)-3-((2-cloro-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-126)

[00478] I-125 (0,1 g, 0,214 mmol) foi dissolvido em 3 mL de uma mistura de 1:2 de MeOH-THF. Ácido acético (0,025 ml, 0,428 mmol) e formaldeído (0,080 ml, 1,071 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada durante 10 minutos, em seguida triacetoxiboroidreto de sódio (0,136 g, 0,642 mmol) foi adicionado. A reação foi deixada agitar mais uma hora em temperatura ambiente. Uma vez concluída, a reação foi diluída com 1 mL de água, concentrada e o resíduo resultante foi dissolvido em 4 mL de DMSO e purificada diretamente por HPLC preparativa de fase reversa (10-95% de MeCN/água, 0,1% de TFA) para fornecer I-126 (0,05 g, 49% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 9,36 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,65 (br, 2H), 3,75 (m, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 3H). MS m/z (M+H): 480,8.Exemplo 127

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-(hidroximetil)pirimidin-4-il)óxi)-10- metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-127)

[00479] A uma solução de INT-96 (60 mg, 0,1 mmol) em dimetilfor- mamida (2,0 mL), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (14,4 mg, 0,01 mmol) e trietilsilano (72,4 mg, 0,6 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi diluída com água (4,0 mL) e extraída com 10% de metanol/diclorometano (2 x 10 mL). A camada orgânica foi lavada com água (5 mL), seguida por solução de salmoura saturada (5 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por HPLC preparativa para fornecer I127 (22 mg, 40%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,18 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 3,46 (br s, 1H), 3,60 (br s, 1H), 4,68 (s, 2H), 5,66 (br s, 1H), 7,15 (t, J= 5,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H). MS m/z (M+H): 442,4. Exemplo 128

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-((4-hidroxipiperidin-1-il)metil)pirimidin- 4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-128)

[00480] A uma suspensão agitada de INT-6 (150,0 mg, 0,5 mmol) em DMF anidroso (7,5 mL) foi adicionado t-BuOK (1 M em THF, 0,6 mL, 0,6 mmol) a 0 °C gota a gota para fornecer uma solução marrom. A solução resultante foi agitada durante mais 0,5 hora nesta temperatura. INT-97 (144,5 mg, 0,55 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado gota a gota à solução acima e agitado durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (10 mL) e água (20 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por HPLC preparativa forneceu I-128 (30 mg,11,4%) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,19-8,12 (m, 2H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,47-3,45 (m, 3H), 2,81-2,71 (m, 2H), 2,302,11 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 2H), 1,46-1,40 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS m/z (M+H): 525,0. Exemplo 129

(R)-3-((2-cloro-5-((4-etoxipiperidin-1-il)metil)pirimidin-4-il)óxi)-10- metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-129)

[00481] A uma suspensão agitada de INT-6 (131,0 mg, 0,44 mmol) em DMF anidroso (11 mL) foi adicionado t-BuOK (1 M em THF, 0,72 mL, 0,72 mmol) a 0 °C gota a gota para fornecer uma solução marrom. A solução resultante foi agitada durante mais 0,5 hora nesta temperatura. INT-98 (128,0 mg, 0,44 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado gota a gota à solução acima e agitado durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (15 mL) e água (15 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL) e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por HPLC preparativa forneceu I-129 (49,8 mg, 20,4%) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,89 (brs, 1H), 9,39 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,23-8,14 (m, 2H), 7,88 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,20-7,05 (m, 1H), 4,68-4,43 (m, 2H), 3,80-3,63 (m, 2H), 3,60-3,44 (m, 6H), 3,26-3,03 (m, 2H), 2,27-2,17 (m, 1H), 2,16-1,88 (m, 2H), 1,76-1,56 (m, 1H), 1,21 (d, J= 6,0 Hz, 3H), 1,19-1,02 (m, 3H). MS m/z (M+H): 553.Exemplo 130

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-((4-(2-metoxietóxi)piperidin-1-il)metil)pirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-130)

[00482] A uma solução de INT-6 (135,6 mg, 0,4 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado carbonato de potássio (625,9 mg, 4,5 mmol) em temperatura ambiente e agitado a 90 °C durante 10 minutos. À mistura resultante, INT-99 (145,0 mg, 0,4 mmol) foi adicionado a 90 °C. A mistura reacional resultante foi agitada a 90 °C durante 1 hora. Após a conclusão, a mistura reacional foi diluída com água gelada (15,0 mL), extraída com acetato de etila (2 x 10 mL) e lavada com solução de salmoura (30 mL). A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer material cru. O cru foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (10-95% de MeCN/água, 0,05% de NH4HCO3) para fornecer I130 (14,5 mg, 6%) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,12-8,08 (m, 1H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,63-3,52 (m, 3H), 3,52-3,39 (m, 7H), 3,23 (s, 3H), 2,78-2,74 (m, 2H), 2,26-2,19 (m, 2H), 1,84-1,81 (m, 2H), 1,501,44 (m, 2H), 1,20 (d, J = 5,4 Hz, 3H). MS m/z (M+H): 583,4.Exemplo 131

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-((4-(2-fluoroetóxi)piperidin-1-il)metil)pirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-131)

[00483] A uma solução de INT-6 (54,4 mg, 0,2 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (1 M em THF, 0,4 mL, 0,4 mmol) a 0 °C e agitado durante 10 minutos. À mistura resultante, INT- 100 (56,0 mg, 0,2 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura reacional resultante foi agitada a 25 °C durante a noite. Após a conclusão, a mistura reacional foi diluída com água gelada (15,0 mL), extraída com acetato de etila (2 x 10 mL) e lavada com solução de salmoura (30 mL). A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer material cru. O cru foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (10-95% de MeCN/água, 0,05% de NH4HCO3) para fornecer I-131 (19,3 mg, 19%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,12-8,08 (m, 1H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,58 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 3,47-3,43 (m, 2H), 3,363,33 (m, 1H), 2,78-2,75 (m, 2H), 2,27-2,20 (m, 2H), 1,87-1,83 (m, 2H), 1,50-1,47 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS m/z (M+H): 571,0.Exemplo 132

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-((4-(metóxi-d3)piperidin-1-il)metil)pirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-132)

[00484] A uma solução de INT-6 (107,2 mg, 0,4 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado carbonato de potássio (495,0 mg, 3,6 mmol) em temperatura ambiente e agitado a 90 °C durante 10 minutos. À mistura resultante, INT-101 (100,0 mg, 0,4 mmol) foi adicionado a 90 °C. A mistura reacional resultante foi agitada a 90 °C durante 1 hora. Após a conclusão, a mistura reacional foi diluída com água gelada (30,0 mL), extraída com acetato de etila (2 x 20 mL) e lavada com solução de salmoura (50 mL). A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer material cru. O cru foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (10-95% de MeCN/água, 0,05% de NH4HCO3) para fornecer I132 (7,6 mg, 4%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 9,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,12-8,08 (m, 1H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,64-3,53 (m, 3H), 3,47-3,40 (m, 2H), 3,283,17 (m, 1H), 2,76-2,73 (m, 2H), 2,27-2,24 (m, 2H), 1,87-1,83 (m, 2H), 1,47-1,44 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS m/z (M+H): 542,0.Exemplo 133

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-((4-isopropoxipiperidin-1- il)metil)pirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-133)

[00485] A uma solução de INT-6 (147,6 mg, 0,5 mmol) em DMF (30,0 mL) foi adicionado carbonato de potássio (681,5 mg, 5,0 mmol) em temperatura ambiente e agitado a 90 °C durante 10 minutos. À mistura resultante, INT-102 (150,0 mg, 0,5 mmol) foi adicionado a 90 °C. A mistura reacional resultante foi agitada a 90 °C durante 1 hora. Após a conclusão, a mistura reacional foi diluída com água gelada (30,0 mL), extraída com acetato de etila (2 x 20 mL) e lavada com solução de salmoura (50 mL). A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer material cru. O cru foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (10-95% de MeCN/água, 0,05% de NH4HCO3) para fornecer I-133 (24,2 mg, 10,2%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,67 (br, 1H), 8,17 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,12-8,08 (m, 1H),, 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,70-3,63 (m, 4H), 3,53-3,47 (m, 2H), 3,41-3,36 (m, 1H), 2,78-2,74 (m, 2H), 2,26-2,19 (m, 2H), 1,79-1,63 (m, 2H), 1,44-1,41 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). MS m/z (M+H): 567,1.Exemplo 134

Síntese de (R)-3-((5-((4-(terc-butóxi)piperidin-1-il)metil)-2- cloropirimidin-4-il)óxi)-10-metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H- [1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2-f]quinolin-8-ona (I-134)

[00486] A uma solução de INT-6 (158,0 mg, 0,5 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado carbonato de potássio (828,0 mg, 6,0 mmol) a 90 °C e agitado durante 10 minutos. À mistura resultante, INT-103 (168,0 mg, 0,5 mmol) foi adicionado e agitado a 90 °C durante 1 hora. Após a conclusão, a mistura reacional foi diluída com água gelada (30,0 mL), extraída com acetato de etila (2 x 20 mL) e lavada com solução de salmoura (50 mL). A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer material cru. O cru foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (10-95% de MeCN/água, 0,05% de NH4HCO3) para fornecer I134 (11,7 mg, 4%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,18 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,12-8,08 (m, 1H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,68-3,55 (m, 3H), 3,54-3,40 (m, 3H), 2,76-2,73 (m, 2H), 2,27-2,24 (m, 2H), 1,69-1,63 (m, 2H), 1,44-1,41 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,13 (s, 9H). MS m/z (M+H): 581,2.Exemplo 135

Síntese de (R)-3-((2-cloro-5-((etóxi-d5)metil)pirimidin-4-il)óxi)-10- metil-9,10,11,12-tetra-hidro-8H-[1,4]diazepino[5',6':4,5]tieno[3,2- f]quinolin-8-ona (I-135)

[00487] A uma suspensão de INT-6 (66 mg, 0,220 mmol) em DMF (3,0 mL) foi adicionado carbonato de potássio (274 mg, 1,980 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 90 °C durante 10 minutos. Solução de INT-104 (56 mg, 0,264 mmol) em DMF (2,0 mL) foi adicionada. A mistura reacional resultante foi agitada a 90 °C durante 4 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi filtrada, e os filtrados foram con-centrados sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel eluindo com 1% a 15% de gradiente de MeOH-EtOAc para fornecer I-135 (68 mg, 65% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,34 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,56-3,60 (m, 1H), 3,40-3,47 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 3H). MS m/z (M+H): 475,1.

EXEMPLOS BIOLÓGICOS

[00488] Descritos abaixo são ensaios in vitro usados para medir a atividade biológica de compostos fornecidos como inibidores seletivos de MK2.

EXEMPLO 136 Ensaio de Proteína Cinase 2 Omnia® Ativada por Proteína Cinase Ativada por Mitógeno para Avaliação de Potência de Composto:

[00489] O protocolo abaixo descreve um ensaio cinase lido continu-amente otimizado para medir potência de compostos contra enzima de proteína cinase 2 (MAPKAP-K2 ou MK2) ativada por proteína cinase ativada por mitógeno ativado p38α. Outros detalhes deste ensaio são descritos por Life Technologies, Carlsbad, CA em seu website na se-guinte URL: http://tools.lifetechnologies.com/content/sfs/manuals/omnia_kinase_as say_man.pdf. [Reagente] usado: [MK-2] = 0,4 nM, [ATP] = 10 μM e [ST3-Sox] = 10 μM (ATP appKM = 10 μM)

[00490] Brevemente, soluções de armazenagem a 10X de MK2 (PV3317, de Life Technologies), ATP a 1,13X (AS00lA), e substrato de peptídeo conjugado Sox, S/T3-Sox, (KZN1031) foram preparados em tampão de reação de cinase a 1X consistindo em Tris a 20 mM, pH 7,5, MgCl2 a 5 mM, EGTA a 1 mM, β-glicerofosfato a 5 mM, 5% de gli- cerol (armazenagem a 10X, KB001A) e DTT a 0,2 mM (DS00lA). A solução de enzima (5 μL) foi adicionada a cada de DMSO (5 μL) ou serialmente diluídos compostos teste preparados em DMSO em uma placa de microtitulação de superfície de não ligação, branca de 384 cavidades Corning (#3574) (Corning, NY). As reações de cinase foram iniciadas com a adição de 45 μL da mistura de S/T3-Sox de substrato de peptídeo-ATP e monitoradas a cada 71 segundos durante 120 minutos a Àex360/Àem485 em um leitor de placa Synergy H4 de BioTek (Winooski, VT) em temperatura ambiente.

[00491] Os sinais antecedentes das cavidades de controle de enzima foram subtraídos de todas as curvas de progresso. As porções lineares iniciais das curvas de progresso líquido foram ajustadas de acordo com uma equação linear para produzir a inclinação e porcenta- gem de inibição (% de inibição) a cada concentração de composto. As curvas de progresso líquido obtidas durante as primeiras duas horas de reações foram também ajustadas de acordo com uma equação ex-ponencial única ascendente (Eq. 1) para produzir valores kobs em cada concentração de composto. Parcelas de % de inibição versus concen-trações de inibidor foram ajustadas de acordo com uma equação de resposta de dose (Eq. 2) para gerar IC50 e valores de inclinação de Hill, enquanto parcelas de kobs versus concentração de inibidor foram ajustadas de acordo com Equação 3 (Eq. 3) para gerar valores de ki- nact/KI aparentes usando o software GraphPad PRISM (Versão 6.00; GraphPad São Diego, CA).

[00492] onde F é a intensidade fluorescência do leitor de placa, V0 é uma constante refletindo a relação entre a leitura do instrumento e concentração de produto, t é tempo, e é número de Euler, e kobs é a constante de taxa de inativação observada.

[00493] onde % de Inibição é porcentagem de inibição, IC50 é metade da concentração inibitória máxima, [I] é a concentração de inibidor, e n é a inclinação de Hill.

[00494] onde kobs é a constante de taxa de inativação observda, ki- nact é a constante de taxa de inativação aparente, KI é a constante de inibição aparente, e [I] é a concentração de inibidor. Os resultados deste ensaio, mostrando IC50 (isto é, a concentração na qual um composto teste inibe fosforilação de peptídeo de substrato 50%) são reportados em nanomolar. Os resultados de potência para os compostos testados são mostrados na Tabela A na coluna entitulada "MK2 IC50".

EXEMPLO 137 Ensaio de Espectrometria de Massa para detectar nível de modifi-cação covalente de MK2

[00495] Os compostos I-1 a I-50 da invenção foram ensaiados em um ensaio espectrométrico de massa para medir sua habilidade para covalentemente modificar proteína MK2. O procedimento para este ensaio segue. A proteína MK2 intacta (Invitrogen, Cat. No. PR5320A) foi incubada durante 60 minutos em temperatura ambiente com um excesso de 10 vezes de composto teste para proteína. As alíquotas da mistura resultante (6 μL cada) foram diluídas com 0,2% de ácido triflu- oroacético (TFA, 10 μL) antes de micro C4 ZipTipping diretamente sobre o alvo MALDI usando ácido sinapínico como a matriz de dessorção (10 mg/ml em 0,1% de TFA:acetonitrila 50:50, v/v). A massa do centroide da proteína-alvo na amostra de controle foi comparada com a massa do centroide da proteína-alvo incubada com composto. Uma mudança na massa do centroide da proteína tratada comparada à proteína não tratada foi dividida pelo peso molecular do composto. Este número corresponde à porcentagem de proteína modificada (uma medição da proporção de proteína-alvo total covalentemente ligada ao composto teste) após uma hora de incubação. Os resultados deste ensaio são reportados na Tabela A sob a coluna "Modificação de Massa".

[00496] Os compostos I-51 a I-129 foram ensaiados em um ensaio espectrométrico de massa de conta magnética para medir sua habilidade para covalentemente modificar proteína MK2. O procedimento para este ensaio segue. A proteína MK2 (Invitrogen, Cat. No. PR5320A) foi incubada durante 60 minutos em temperatura ambiente com um excesso de 10 vezes de composto teste para proteína. 3 μL de contas Ni-NTA magnéticas foram adicionados aos 6 μL de alíquotas de amostra, lavados, eluídos com 0,2% de ácido trifluoroacético (TFA, 2 μL), e manchados diretamente sobre o MALDI alvo usando ácido si- napínico como a matriz de dessorção (10 mg/ml em 0,1% de TFA:acetonitrila 50:50, v/v). A massa do centroide da proteína-alvo na amostra de controle foi comparada com a massa do centroide da pro-teína-alvo incubada com composto. Uma mudança na massa do cen-troide da proteína tratada comparada à proteína não tratada foi dividida pelo peso molecular do composto. Este número corresponde à por-centagem de proteína modificada (uma medição da proporção de pro-teína-alvo total covalentemente ligada ao composto teste) após uma hora de incubação. Os resultados deste ensaio são reportados na Tabela A sob a coluna "Modificação de Massa".

EXEMPLO 138 Ensaio Celular de MK2 - Detecção de total e fosfo-Hsp27 (Serina 78) por MSD ELISA (Thp1)

[00497] Os compostos da invenção foram ensaiados em células de leucemia monocítica aguda humana Thp-1 para medir inibição de ati-vidade MK2. As células Thp-1 foram desenvolvidas em meio de cultura contendo RPMI/10% de FBS (soro bovino fetal)/ 2-mercaptoetanol a 0,05 mM. 72 horas antes do ensaio, 8x104 de células por cavidade foram plaqueadas em uma placa de base plana de 96 cavidades juntamente com 10 ng/mL de 13-acetato de 12-miristato de forbol (PMA). As células foram cultivadas em um incubador a 37 °C até ser necessário para o ensaio. O meio de placa de célula foi substituído com meio de cultura pouco antes do ensaio enquanto as diluições de composto foram sendo preparadas.

[00498] As soluções de armazenagem de composto teste, 1 mM em DMSO, foram preparadas. 0,9 μl de composto teste foi adicionado a 300 μl de meio celular para uma concentração de partida de 3000 nM. Três diluições em série (1:3) foram preparadas em meio de ensaio ce- lular até a concentração final de 0,15 nM. O meio de placa de célula foi descartado, seguido por adição de 100 μl do meio contendo composto. A preparação resultante foi incubada a 37 °C durante 1 hora.

[00499] O meio de ensaio celular contendo composto teste foi removido e as células foram lavadas uma vez com meio de ensaio celular. Meio de ensaio celular contendo 50 ng/mL de LPS (lipopolissacarí- deo) foi adicionado a cada cavidade e incubado durante 45 minutos. Seguindo incubação de LPS, as células foram lavadas uma vez com PBS (salina tamponada por fosfato) e lisadas com 60 μl de tampão de extração celular (Invitrogen #FNN0011) mais inibidores de protease e fosfatase. A placa foi em seguida armazenada a -80 oC até outra análise.

[00500] O kit de ensaio MULTI-SPOT Fosfo(Ser78)/Total HSP27 ELISA foi adquirido de Meso Scale Delivery (MSD; catálogo #K15128D). MSD fornece uma placa que foi pré-revestida com anticorpos de captura para fosfor-HSP27 (Ser78) e HSP27 total. A placa de MSD pré-revestida foi bloqueada com 150 μL/cavidade de 3% de BSA em tampão de lavagem de MSD. A preparação foi colocada em um agitador em temperatura ambiente durante uma hora. Enquanto a placa ELISA foi bloqueada, a placa de ensaio celular armazenada a - 80 °C foi colocada em um agitador a 4 °C durante 1 hora para derreter.

[00501] A placa de MSD bloqueada foi lavada sobre uma lavadora de placa, batendo o último pedaço de solução de lavagem, seguido por adição de 30 μl do lisado da placa de ensaio celular. A preparação foi recuperada e incubada durante 1 hora em temperatura ambiente. O lisado foi removido, a placa foi lavada 3 vezes em uma lavadora de placa e o último pedaço de tampão de lavagem foi batido e substituído com anticorpo de detecção de 25 μl/cavidade (HSP27 anti-total conjugado com um composto eletroquimioiluminescente, rótulo de MSD SULFO-TAG, fornecido em kit) preparado em 1% de tampão de lava- gem de BSA/MSD. A placa foi incubada durante 1 hora em temperatura ambiente em um agitador, seguido por 3 lavagens. O último pedaço de tampão de lavagem foi batido. Tampão de leitura de MSD de 150 μl/cavidade 1x foi adicionado (tampão de leitura 4x fornecido com kit) e a placa foi analisada sobre o MSD SECTOR®Imager para análise. O SECTOR®Imager mede intensidade de luz emitida para fornecer uma medição quantitativa de HSP27 fosforilado (Ser78) e HSP27 total pre-sente na amostra. A fosfoproteína de porcentagem relativa em uma amostra é calculada dividindo a intensidade de sinal de Fosfo-HSP27 sobre a intensidade de sinal de HSP27 total medida em cada cavidade. Uma análise de ajuste de curva foi realizada usando software Graph Pad Prism para gerar um EC50 com base nas respostas inibitórias das relações de sinal de p-HSP27/HSP27 total induzidas por LPS normalizadas para controles tratados por DMSO (fixado em 100% de intensidade de sinal). Os resultados deste ensaio, mostrando EC50 (isto é, a concentração na qual um composto teste inibe fosforilação de Hsp27 por 50%) são reportados em nanomolar. Os resultados deste ensaio são reportados na Tabela A sob a coluna "EC50 de sinalização de pHSP27".

[00502] A tabela A mostra os dados para compostos selecionados em vários ensaios. Os compostos tendo uma atividade designada como "A" forneceram um EC50/IC50 <100 nM; compostos tendo uma atividade designada como "B" forneceram um EC50/IC50 de 101-500 nM; compostos tendo uma atividade designada como "C" forneceram um EC50/IC50 de 501-999 nM; compostos tendo uma atividade designada como "D" forneceram um EC50/IC50 de >1000 nM. Os compostos tendo uma atividade designada como "E" forneceram uma Modificação de Massa de >70%; compostos tendo uma atividade designada como "F" forneceram uma Modificação de Massa de 31 - 69%; compostos tendo uma atividade designada como "G" forneceram uma Modificação de Massa <30 %.TABELA A.

[00503] Enquanto descrevemos diversas modalidades desta inven-ção, é evidente que os exemplos básicos podem ser alterados para fornecer outras modalidades que utilizam os compostos e métodos desta invenção. Portanto, será apreciado que o escopo desta invenção deve ser definido pelas reivindicações anexas em vez de pelas modalidades específicas que foram representadas por meio de exemplo.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que fórmula é se-lecionado de:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do pelo fato de que apresenta a fórmula:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do pelo fato de que apresenta a fórmula:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Composição farmaceuticamente aceitável, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido na reivindicação 2, e um portador, adjuvante, ou veículo farmaceuticamente aceitável.

10. Composição farmaceuticamente aceitável, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido na reivindicação 3, e um portador, adjuvante, ou veículo farmaceuticamente aceitável.

11. Composição farmaceuticamente aceitável, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido na reivindicação 4, e um portador, adjuvante, ou veículo farmaceuticamente aceitável.

12. Composição farmaceuticamente aceitável, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido na reivindicação 5, e um portador, adjuvante, ou veículo farmaceuticamente aceitável.

13. Composição farmaceuticamente aceitável, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido na reivindicação 6, e um portador, adjuvante, ou veículo farmaceuticamente aceitável.

14. Composição farmaceuticamente aceitável, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido na reivindicação 7, e um portador, adjuvante, ou veículo farmaceuticamente aceitável.

15. Composição farmaceuticamente aceitável, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido na reivindicação 8, e um portador, adjuvante, ou veículo farmaceuticamente aceitável.