KR20230044446A - 급성 호흡기 장애의 치료 방법 - Google Patents

급성 호흡기 장애의 치료 방법 Download PDF

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KR20230044446A
KR20230044446A KR1020237005846A KR20237005846A KR20230044446A KR 20230044446 A KR20230044446 A KR 20230044446A KR 1020237005846 A KR1020237005846 A KR 1020237005846A KR 20237005846 A KR20237005846 A KR 20237005846A KR 20230044446 A KR20230044446 A KR 20230044446A
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알란 에프. 코린
존 마이클 엘리스
프란시스코 라미레즈-발레
코피 아갸레 멘사
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

본 개시내용은 급성 호흡기 장애의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 경감시키는 방법을 제공한다.

Description

급성 호흡기 장애의 치료 방법
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 제63/056,348호(출원일: 2020년 7월 24일, 발명의 명칭: "METHODS OF TREATING ACUTE RESPIRATORY DISORDERS")에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전문은 이로써 참조에 의해 원용된다.
발명의 기술분야
본 발명은 급성 호흡기 장애의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
2019년 12월, 중국 후베이성의 수도인 우한은 원인 불명의 폐렴의 발생의 중심지가 되었다. 2020년 1월에, 과학자들은 바이러스-감염 폐렴 환자로부터 신종 코로나바이러스인, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2; 이전에는 2019-nCoV로 알려짐)를 단리하였고(문헌[Phelan, et al. JAMA Cardiol. 2020, E1-E2; Gorbalenya, et al. Nature Microbiology 2020, 5, 536-544] 참조), 이것은 이후 2020년 2월에 세계보건기구(WHO 2020)에 의해 코로나바이러스 질환 2019(COVID-19)로 지정되었다. 미국 식약청(FDA)은 여러 약제에 대해서 긴급 사용 승인(EUA)을 허여했지만, 현재 SARS-CoV-2와 연관된 질환의 치료 또는 예방을 위하여 FDA-승인된 요법 또는 백신은 없다.
본 개시내용은 코로나바이러스와 연관된 질환 또는 장애의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 경감시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 SARS-CoV-2와 연관된 질환 또는 장애의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 경감시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 SARS-CoV-2와 연관된 호흡기 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, SARS-CoV-2와 연관된 질환 또는 장애는 COVID-19이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 코로나바이러스와 연관된 질환 또는 장애(예컨대, SARS-CoV-2)의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 경감시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2("MAP-키나제-활성화 단백질 키나제 2", "MAPKAPK2" 또는 "MK2"로도 알려짐), 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 코로나바이러스와 연관된 질환 또는 장애(예컨대, SARS-CoV-2)의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 경감시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, MK2 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 데 효과적인 양이다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 코로나바이러스와 연관된 질환 또는 장애(예컨대, SARS-CoV-2)의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 경감시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 환자에게, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을, MK2 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 데 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 코로나바이러스와 연관된 질환 또는 장애(예컨대, SARS-CoV-2)의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 경감시키기 위한, MK2 또는 이의 돌연변이체의 활성의 저해제의 용도를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 코로나바이러스와 연관된 질환 또는 장애(예컨대, SARS-CoV-2)의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 경감시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물:
Figure pct00001
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 제공하되, 식 중:
고리 A는 페닐, 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 5-6원 단환식 헤테로아릴 고리 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8-14원 이환식 헤테로아릴 고리이고;
T는 -N(R)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(S)-, -Si(R4)2-, -P(R5)-, -P(O)2-, 또는 2가 포화 직쇄 또는 분지쇄 1-3원 탄화수소 사슬로부터 선택된 2가 모이어티이되, 상기 탄화수소 사슬은 옥소 또는 -OR로 선택적으로 치환되고;
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이거나, 또는:
동일한 질소 상의 2개의 R기는 질소와 합쳐져서 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로환식 고리를 형성하고;
Ra는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이고;
R1은 -R 또는 -(CH2)pRx이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
Rx는 -CN, -NO2, 할로겐, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -SO2N(R)2, 또는 -N(R)SO2이고;
R2는 할로겐, -CN, -SRy, -S(O)Ry, -SO2Ry, -OSO2Ry, -OC(O)Ry, 또는 -OP(O)2ORy이고;
각각의 Ry는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 또는 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택되고;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 지방족, -CN, -NO2, 할로겐, -OR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-O-Cy, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-N(R)-Cy, 또는 -(CH2)m-Cy이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, -OR, C1-6 지방족, 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리이고;
각각의 R5는 독립적으로 -OR, C1-6 지방족, 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리이고;
각각의 m 및 n은 독립적으로 0 내지 4이고; 그리고
각각의 Cy는 독립적으로 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리, 7-12원 포화 또는 부분 불포화 융합 또는 브리지된 이환식 탄소환식 고리, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6-12원 포화 또는 부분 불포화 융합 또는 브리지된 이환식 헤테로환식 고리 로부터 선택된 선택적으로 치환된 고리이다.
도 1A는 24시간 동안 화합물 I-82를 사용하거나 사용하지 않고 지질다당류(LPS) 자극 후 말초혈액 단핵 세포(PMBC)에서의 TNF-α의 용량 의존적 저해를 나타내는 막대 그래프이다. 도 1B는 3일 동안 화합물 I-82(μM)를 사용하거나 사용하지 않고 포도상구균 장독소-B(SEB)/인터류킨-2(IL-2) 처리 후 PMBC에서의 TNF-α의 용량 의존적 저해를 나타내는 막대 그래프이다.
도 2는 23시간 동안 LPS 자극 후 단핵구에서의 TNF-α의 용량 의존적 저해를 나타내는 막대 그래프이다(화합물 I-82는 μM 단위임).
도 3은 3 또는 23시간 동안 LPS 자극 후 4 또는 24시간 동안 화합물 I-82(μM)로 처리한 후 단핵구 및 대적혈구(macrocyte)에서의 TNF-α의 용량-의존적 저해를 나타내는 막대 그래프이다.
도 4A는 4 또는 24시간 동안 화합물 I-82(μM)로 처리한 후 그리고 3 또는 23시간 동안 LPS 자극 후 단핵구 및 대적혈구에서의 IL-6의 용량-의존적 저해를 나타내는 막대 그래프이다. 도 4B는 4 또는 24시간 동안 화합물 I-82(μM)로 처리한 후 그리고 3 또는 23시간 동안 LPS 자극 후 단핵구 및 대적혈구에서의 IL-1β의 용량-의존적 저해를 나타내는 막대 그래프이다.
도 5는 MCP-1(도 5A), IL-6(도 5B) 및 Il-1β(도 5C)의 화합물 I-82에 의한 유전자 발현의 저해를 나타낸다.
도 6은 TNF-α(도 6A) 및 GM-CSF(도 6B)의 화합물 I-82에 의한 유전자 발현의 저해를 나타낸다. 도 6C는 화합물 I-82가 ZFP36(TTP)의 유전자 발현을 저해하지 않는 것을 입증하는 막대 그래프이다.
도 7은 건강한 지원자에서의 다중 용량 증량 연구(multiple ascending dose study)에서 화합물 I-82의 용량-의존적 표적 관여(dose-dependent target engagement)를 나타내는 선 그래프이다. 실선은 활성 치료가 투여된 대상체에서의 평균 표적 관여를 나타낸다. 점선(
Figure pct00002
)은 위약이 투여된 대상체에서의 평균 표적 관여를 나타낸다.
도 8A는 건강한 지원자에서의 다중 용량 증량 연구에서 생체외 LPS 자극 후 TNF-α의 저해를 나타내는 선 그래프이다. 실선은 활성 치료가 투여된 대상체에서의 평균 TNF-α 저해를 나타낸다. 점선(
Figure pct00003
)은 위약이 투여된 대상체에서의 평균 TNF-α 저해를 나타낸다.
도 8B는 건강한 지원자에서의 다중 용량 증량 연구에서 위약 (점선) 또는 150㎎의 화합물 I-82(실선)가 투여된 대상체에서 생체외 LPS 자극 후 IL-6의 저해를 나타내는 선 그래프이다. 개별 수준 데이터가 표시된다.
도 8C는 건강한 지원자에서의 다중 용량 증량 연구에서 위약(점선) 또는 150㎎의 화합물 I-82(실선)가 투여된 대상체에서 생체외 LPS 자극 후 MIP-1A의 저해를 나타내는 선 그래프이다. 개별 수준 데이터가 표시된다.
도 8D는 건강한 지원자에서의 다중 용량 증량 연구에서 위약(점선) 또는 150㎎의 화합물 I-82(실선)가 투여된 대상체에서 생체외 LPS 자극 후 MIP-1B의 저해를 나타내는 선 그래프이다. 개별 수준 데이터가 표시된다.
정의
본 명세서에서 제공되는 화합물은 위에서 일반적으로 기재된 것들을 포함하고, 본 명세서에 개시된 부류, 하위부류 및 종에 의해 더욱 예시된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한 하기 정의가 적용될 것이다. 본 개시내용의 목적을 위하여, 화학 원소는 원소의 주기율표, CAS 버전, 문헌[Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.]에 따라서 확인된다. 또한, 유기 화학의 일반적인 원리는 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며, 이의 전체 내용은 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉, 비분지형) 또는 분지형, 치환 또는 비치환 탄화수소 사슬, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니고 분자의 나머지에 대한 단일 부착점을 갖는 단환식 탄화수소 또는 이환식 탄화수소(본 명세서에서 "탄소환", "탄소환식", "사이클로지방족" 또는 "사이클로알킬"로도 지칭됨)를 의미한다. 달리 특정되지 않는 한, 지방족 기는 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 지방족 기는 1 내지 5개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시형태에서, 지방족 기는 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 지방족 기는 1 내지 3개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 더욱 다른 실시형태서, 지방족 기는 1 내지 2개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, "탄소환식"(또는 "사이클로지방족" 또는 "탄소환" 또는 "사이클로알킬")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 방향족이 아니고 분자의 나머지에 대한 단일 부착점을 갖는 단환식 C3-C8 탄화수소를 지칭한다. 적합한 지방족 기는, 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬, 알켄일, 알킨일기 및 이의 혼성체, 예컨대, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알켄일)알킬 또는 (사이클로알킬)알켄일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "브리지된 이환식"은 적어도 하나의 브리지를 갖는, 임의의 이환식 고리계, 즉, 탄소환식 또는 헤테로환식, 포화 또는 부분 불포화를 지칭한다. IUPAC에 의해 정의된 바와 같이, "브리지"는 원자의 비분지 사슬 또는 원자 또는 2개의 다리목(bridgehead)을 연결하는 원자 결합이고, 여기서 "다리목"은 3개 이상의 골격 원자(수소 제외)에 결합되는 고리계의 임의의 골격 원자이다. 일부 실시형태에서, 브리지된 이환식 기는 7-12개의 고리 구성원과, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 브리지된 이환식 기는 당업계에 잘 알려져 있고, 각 기가 임의의 치환 가능한 탄소 또는 질소 원자에서 분자의 나머지에 부착되는 이하에 제시된 기들을 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 브리지된 이환식 기는 지방족 기에 대해서 제시된 바와 같은 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 부가적으로 또는 대안적으로, 브리지된 이환식 기의 임의의 치환 가능한 질소는 선택적으로 치환된다. 예시적인 브리지된 이환식는 하기를 포함한다:
Figure pct00004
용어 "헤테로원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소(질소, 황, 인 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 사차화된 형태 또는; 헤테로환식 고리의 치환 가능한 질소, 예를 들어, N(3,4-다이하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리딘일에서와 같이) 또는 NR+(N-치환된 피롤리딘일에서와 같이)를 포함)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "불포화"는, 모이어티가 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "2가 C1-8(또는 C1-6) 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 탄화수소 사슬"은, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄인 2가 알킬렌, 알켄일렌 및 알킨일렌 사슬을 지칭한다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬기를 지칭한다. "알킬렌 사슬"은 폴리메틸렌기, 즉, -(CH2)n-이며, 여기서 n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 사슬은 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환체로 대체된 폴리메틸렌기이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 기에 대해서 아래에 기재된 것들을 포함한다.
용어 "알켄일렌"은 2가 알켄일기를 지칭한다. 치환된 알켄일렌 사슬은, 하나 이상의 수소 원자가 치환체로 대체된 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 폴리메틸렌기이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 기에 대해서 아래에 기재된 것들을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "사이클로프로필렌일"은 다음 구조의 2가 사이클로프로필기를 지칭한다:
Figure pct00005
.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 총 5 내지 14개의 고리 구성원을 갖는 단환식 또는 이환식 고리계를 지칭하며, 여기서 해당 계 내의 적어도 하나의 고리는 방향족이고 해당 계 내의 각 고리는 3 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 호환 가능하게 사용될 수 있다. 본 개시내용의 소정의 실시형태에서, "아릴"은 방향족 고리계를 지칭하고, 예시적인 기는, 하나 이상의 치환체를 보유할 수 있는 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함한다. 또한 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 용어 "아릴"의 범위 내에 포함되는 것은, 인단일, 프탈이미딜, 나프티미딜, 페난트리딘일 또는 테트라하이드로나프틸과 같은, 방향족 고리가 하나 이상의 비방향족 고리에 융합된 기이다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티, 예컨대, "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 5 내지 10개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6 또는 9개의 고리 원자를 갖고; 환식 배열에서 공유되는 6, 10 또는 14개의 π 전자를 갖고; 탄소 원자 이외에, 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 및 황을 지칭하고, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태, 및 염기성 질소의 임의의 사차화된 형태를 포함한다. 예시적인 헤테로아릴기는 티엔일, 퓨란일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 인돌리진일, 퓨린일, 나프티리딘일 및 프테리딘일을 포함한다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 또한 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 사이클로지방족, 또는 헤테로사이클릴 고리에 융합되고 부착 점 또는 라디칼이 헤테로방향족 고리 상에 있는 기를 포함한다. 예시적인 기는 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조티엔일, 벤조퓨란일, 다이벤조퓨란일, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 4H-퀴놀리진일, 카바졸릴, 아크리딘일, 페나진일, 페노티아진일, 페녹사진일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴기는 단환식 또는 이환식일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴기" 또는 "헤테로방향족"과 호환 가능하게 사용될 수 있고, 이들 용어 중 임의의 것은 선택적으로 치환된 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴로 치환된 알킬기를 지칭하며, 여기서 알킬 부분과 헤테로아릴 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로환", "헤테로사이클릴", "헤테로환식 라디칼" 및 "헤테로환식 고리"는 호환 가능하게 사용되고, 포화 또는 부분 불포화이고, 탄소 원자 이외에, 위에서 정의된 바와 같은 1개 이상, 바람직하게는, 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 안정적인 5- 내지 7-원 단환식 또는 7-10-원 이환식 헤테로환식 모이어티를 지칭한다. 헤테로환의 고리 원자와 관련하여 사용될 때, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 일례로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 고리에서, 질소는 N(3,4-다이하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리딘일에서와 같이), 또는 +NR(N-치환된 피롤리딘일에서와 같이)일 수 있다.
헤테로환식 고리는 안정한 구조를 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 기에 부착될 수 있고, 임의의 고리 원자는 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화 헤테로환식 라디칼의 예는 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐 피롤리딘일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 데카하이드로퀴놀린일, 옥사졸리딘일, 피페라진일, 다이옥산일, 다이옥솔란일, 다이아제핀일, 옥사제핀일, 티아제핀일, 모르폴린일 및 퀴누클리딘일을 포함한다. 용어 "헤테로환", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 고리", "헤테로환식 기", "헤테로환식 모이어티" 및 "헤테로환식 라디칼"은, 본 명세서에서 호환 가능하게 사용되고, 또한 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 사이클로지방족 고리, 예컨대, 인돌린일, 3H-인돌릴, 크로만일, 페난트리딘일 또는 테트라하이드로퀴놀린일에 융합되고, 부착점 또는 라디칼이 헤테로사이클릴 고리 상에 있는 기를 포함한다. 헤테로사이클릴기는 단환식 또는 이환식일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴로 치환된 알킬기를 지칭하고, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "부분 불포화"는 적어도 1개의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 모이어티를 지칭한다. 용어 "부분 불포화"는 다중 불포화 부위를 갖는 고리를 포함하는 것으로 의도되지만, 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하는 것으로 의도되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 개시내용의 화합물은 "선택적으로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "선택적으로"가 선행되든 선행되지 않든지 간에 용어 "치환된"은 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체되는 것을 의미한다. "치환된"은 구조로부터 명시적이거나 암시적인 하나 이상의 수소에 적용된다(예컨대,
Figure pct00006
은 적어도
Figure pct00007
을 지칭하고;
Figure pct00008
은
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
를 지칭한다). 달리 나타내지 않는 한, "선택적으로 치환된" 기는 그 기의 각 치환 가능한 위치에 적합한 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 특정된 기로부터 선택된 하나 초과의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일 또는 상이할 수 있다. 본 개시내용에 의해 상정되는 치환체의 조합은 바람직하게는 안정적이거나 화학적으로 실현 가능한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "안정적"은, 생성, 검출 및 소정의 실시형태에서, 회수, 정제 및 본 명세서에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 사용을 허용하는 조건에 놓였을 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
"선택적으로 치환된" 기의 치환 가능한 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4R○; -(CH2)0-4OR○; -O(CH2)0-4R○, -O-(CH2)0-4C(O)OR○; -(CH2)0-4CH(OR○)2; -(CH2)0-4SR○; R○로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R○로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R○로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R○로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R○)2; -(CH2)0-4N(R○)C(O)R○; -N(R○)C(S)R○; -(CH2)0-4N(R○)C(O)NR○ 2; -N(R○)C(S)NR○ 2; -(CH2)0-4N(R○)C(O)OR○; -N(R○)N(R○)C(O)R○; -N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2; -N(R○)N(R○)C(O)OR○; -(CH2)0-4C(O)R○; -C(S)R○; -(CH2)0-4C(O)OR○; -(CH2)0-4C(O)SR○; -(CH2)0-4C(O)OSiR○ 3; -(CH2)0-4OC(O)R○; -OC(O)(CH2)0-4SR○; -(CH2)0-4SC(O)R○; -(CH2)0-4C(O)NR○ 2; -C(S)NR○ 2; -C(S)SR○; -SC(S)SR○, -(CH2)0-4OC(O)NR○ 2; -C(O)N(OR○)R○; -C(O)C(O)R○; -C(O)CH2C(O)R○; -C(NOR○)R○; -(CH2)0-4SSR○; -(CH2)0-4S(O)2R○; -(CH2)0-4S(O)2OR○; -(CH2)0-4OS(O)2R○; -S(O)2NR○ 2; -(CH2)0-4S(O)R○; -N(R○)S(O)2NR○ 2; -N(R○)S(O)2R○; -N(OR○)R○; -C(NH)NR○ 2; -P(O)2R○; -P(O)R○ 2; -OP(O)R○ 2; -OP(O)(OR○)2; SiR○ 3; -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)O-N(R○)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)O-N(R○)2이되, 각각의 R○는 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, R○의 2개의 독립적인 존재는, 이들의 개재 원자(들)와 합쳐져서, 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성한다.
R○ 상의 적합한 1가 치환체(또는 개재 원자와 함께 R○의 2개의 독립적인 존재를 취함으로써 형성된 고리)는, 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●이고, 각각의 R●는 비치환되거나 또는 "할로"가 선행하는 경우에는 1개 이상의 할로겐만으로 치환되고, 그리고 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. R○의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
"선택적으로 치환된"기의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환체는 하기를 포함한다: =O("옥소"), =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O- 또는 -S(C(R* 2))2-3S-, 여기서 R*의 각각 독립적인 경우는 수소, 아래에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "선택적으로 치환된" 기의 인접한 치환 가능한 탄소에 결합되는 적합한 2가 치환체는 -O(CR* 2)2-3O-를 포함하되, 여기서 R*의 각각 독립적인 경우는 수소, 아래에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족 기 상의 적합한 치환체는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하되, 여기서 각각의 R●는 비치환되거나 또는 "할로"가 선행하는 경우에는 1개 이상의 할로겐만으로 치환되고, 그리고 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다.
"선택적으로 치환된" 기의 치환 가능한 질소 상의 적합한 치환체는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하되; 여기서 각각의 R†는 독립적으로 수소, 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 비치환 -OPh, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, R†의 2개의 독립적인 존재는, 이들의 개재 원자(들)와 합쳐져서 비치환 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성한다.
R†의 지방족 기 상의 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2 또는 -NO2이되, 여기서 각각의 R●는 비치환되거나 또는 "할로"가 선행하는 경우에는 1개 이상의 할로겐만으로 치환되고, 그리고 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다.
효능, 양, 일시적인 지속기간 등과 같은 측정 가능한 값을 지칭할 때 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "약"은, 변동이 개시된 개시내용에서 수행하기에 적절한 한, 특정된 값의 그리고 이로부터 +/-10% 이하, 바람직하게는 +/-5% 이하, 더 바람직하게는 +/-1% 이하, 더욱더 바람직하게는 +/-0.1% 이하의 변동을 포함하는 것을 의미한다. 일례로서, 용어 "약"이 소정 일부와 조합하여 사용되는 경우, 상기 특정된 일수 + 또는 - 1일을 포함하며, 예컨대, "약 6일"은 5일 내지 7일 사이의 임의의 일수를 포함한다. 수식어 "약"이 지칭하는 값은 그 자체가 또한 구체적으로 바람직하게는 개시되는 것임이 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 건전한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 지칭하고, 합리적인 유익/유해비와 적합하다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은, 참조에 의해 본 명세서에 원용되는 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에서 상세히 약제학적으로 허용 가능한 염을 기술하고 있다. 본 개시내용의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한, 비독성 부가염의 예는 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기산과, 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용함으로써 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약제학적으로 허용 가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 폼에이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3- 페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타트레이트, 티오사이아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
적절한 염기로부터 유도되는 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 사차 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "치료적 유효량"은 목적하는 생물학적 반응을 유도하는 물질(예컨대, 치료제, 조성물 및/또는 제형)의 양을 의미한다. 일부 실시형태에서, 물질의 치료적 유효량은, 질환, 장애 및/또는 병태를 앓거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 투여 요법의 일부로서 투여될 때, 질환, 장애 및/또는 병태를 칠, 진단, 예방 및/또는 이의 발병을 지연시키기에 충분한 양이다. 당업자라면 이해하는 바와 같이, 물질의 유효량은 생물학적 종말점, 전달될 물질, 표적 세포 또는 조직 등과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 질환, 장애 및/또는 병태를 치료하기 위한 제형에서 화합물의 유효량은 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징을 경감, 개선, 완화, 저해, 예방, 이의 발병을 지연, 중증도를 저감 그리고/또는 발생을 저감시키는 양이다. 일부 실시형태에서, "치료적 유효량"은 MK2와 연관된 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 치료하기에 충분한 화합물, 또는 화합물을 함유하는 조성물의 적어도 최소량이다.
달리 기술되지 않는 한, 본 명세서에 묘사된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체(예컨대, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하학적(또는 입체형태)) 형태; 예를 들어, 각 대칭 중심에 대해서 R 및 S 배위, Z 및 E 이중 결합 이성질체, 및 Z 및 E 입체형태 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성질체뿐만 아니라 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하학적(또는 입체형태) 혼합물이 본 개시내용의 범위 내이다. 달리 기술되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 개시내용의 범위 내이다. 또한, 달리 기술되지 않는 한, 본 명세서에 묘사된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부한 원자의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소를 중수소 또는 삼중수소로 대체한 것 또는 탄소를 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체한 것을 포함하는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 개시내용의 범위 내이다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 분석 도구로서, 생물학적 검정에서의 프로브로서, 또는 본 개시내용에 따른 치료제로서 유용하다. 소정의 실시형태에서, 제공된 화합물의 탄두(warhead) 모이어티인 고리 A(R2)(R3)은 하나 이상의 중수소 원자를 포함한다.
본 개시내용에 의해 상정되는 치환체와 변수의 조합은 오로지 안정적인 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "안정적"은 제조를 가능하게 하기에 충분한 안정성을 보유하고 본 명세서에 상세히 기재된 목적(예컨대, 대상체에 대한 치료 또는 예방 투여)을 위하여 유용한 충분한 시간 기간 동안 화합물의 온전성을 유지시키는 화합물을 지칭한다.
본 명세서에서의 변수의 임의의 정의에서 화학 기의 목록의 설명은 그 변수의 정의를 임의의 단일 기 또는 나열된 기의 조합으로서 포함한다. 본 명세서에서의 변수에 대한 실시형태의 설명은 그 실시형태를 임의의 단일 실시형태로서 또는 임의의 다른 실시형태 또는 그의 부분과 조합하여 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "생물학적 샘플"은, 제한 없이, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물 또는 이의 추출물로부터 얻어진 생검 물질; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 포함한다. 생물학적 샘플에서 단백질 키나제, 예를 들어, MK2 또는 이의 돌연변이체의 활성의 저해는 당업자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예는 수혈, 장기 이식, 생물학적 시료 보관 및 생물학적 검정을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "대상체"는, 포유동물을 의미하고, 인간 및 동물 대상체, 예컨대, 가축(예컨대, 말, 개, 고양이 등)을 포함한다. 용어 "대상체"는 때때로 "환자"와 동의어로 사용된다는 것이 이해될 것이다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클"은 함께 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 보조제 또는 비히클을 지칭한다. 본 개시내용의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클은 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대, 인산염, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대, 프로타민 황산염, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함한다. 단일 투여 형태의 조성물을 제조하기 위하여 담체 물질과 배합될 수 있는 본 개시내용의 화합물의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은 저해제의 0.01 내지 약 100 ㎎/ ㎏, 또는 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 25 ㎎/㎏ 대상체의 체중/일의 투여량이 이러한 조성물을 공급받는 환자에게 투여되어 목적하는 치료 효과를 얻을 수 있도록 제형화된다. 조성물 중 본 개시내용의 화합물의 양은 또한 조성물 중 특정 화합물에 따라서 달라질 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "치료적 유효량"은 목적하는 생물학적 반응을 유발하는 물질(예컨대, 치료제, 조성물, 및/또는 제형)의 양을 의미한다. 일부 실시형태에서, 물질의 치료적 유효량은, 질환, 장애 및/또는 병태를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 투여 요법의 일부로서 투여될 때, 질환, 장애 및/또는 병태를 치료, 진단, 예방 및/또는 이의 발병을 지연시키기에 충분한 양이다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 물질의 유효량은 목적하는 생물학적 종점, 전달될 물질, 표적 세포 또는 조직 등과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 질환, 장애 및/또는 병태를 치료하기 위한 제형 중 제공된 화합물의 유효량은 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징을 경감, 개선, 완화, 저해, 예방, 이의 발병을 지연, 이의 중증도를 저감 및/또는 이의 발생을 저감시키는 양이다. 일부 실시형태에서, "치료적 유효량"은, MK2-매개 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료하는 데 충분한, 제공된 화합물, 또는 제공된 화합물을 함유하는 조성물의 적어도 최소량이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은, 장애 또는 병태, 또는 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 부분적으로 또는 완전히 경감, 저해, 이의 발병을 지연, 예방, 개선 및/또는 완화시키는 것을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발병한 후에 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 용어 "치료하는"은 질환 또는 장애의 진행을 예방 또는 치유하는 것을 포함한다. 다른 실시형태에서, 치료는 증상의 부재 시에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 (예컨대, 증상의 병력을 감안하여 그리고/또는 유전적 또는 기타 감수성 요인을 감안하여) 증상의 개시 전에 감수성이 있는 개체에게 투여될 수 있다. 치료는 또한 예를 들어 재발을 예방 또는 지연시키기 위하여 증상이 해소된 후에 치료가 또한 계속될 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 용어 "치료하는"은 질환 또는 장애의 도짐(relapse) 또는 재발을 예방하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 표현 "단위 투여 형태"는 치료될 대상체에게 적절한 제공된 화합물 및/또는 이의 조성물의 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 그러나, 활성제(즉, 본 개시내용의 화합물 및 조성물)의 총 일일 사용량은 건전한 의학적 판단 내에서 주치의에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다. 임의의 특정 대상체(즉, 환자) 또는 유기체에 대한 구체적인 유효 용량 수준은 치료 중인 장애, 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 활성제의 활성; 사용되는 특정 조성물; 대상체의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 특정 활성제의 배설률; 치료 지속 기간; 의학 분야에서 잘 알려진 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라서 좌우될 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "저해제"는 측정 가능한 친화도로 표적 단백질 키나제인 MK2에 결합하고/하거나 저해하는 화합물로서 정의된다. 소정의 실시형태에서, 저해제는 약 50μM 미만, 약 1μM 미만, 약 500nM 미만, 약 100nM 미만, 또는 약 10nM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "측정 가능한 친화도" 및 "측정 가능하게 저해하다"는, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 조성물 및 MK2를 포함하는 샘플과, 상기 화합물 또는 이의 조성물의 부재 하에 MK2를 포함하는 등가의 샘플 간의 MK2 활성의 측정 가능한 변화를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "비가역적" 또는 "비가역적 저해제"는 실질적으로 비가역적 방식으로 키나제에 공유 결합될 수 있는 저해제(즉, 화합물)를 지칭한다. 즉, 가역적 저해제는 키나제에 결합할 수 있고(그러나 일반적으로 이와 공유 결합을 형성할 수 없고), 따라서 기나제로부터 분리될 수 있는 반면, 비가역적 저해제는 일단 공유 결합 형성이 일어나면 키나제에 실질적으로 결합된 채로 유지될 것이다. 비가역적 저해제는 통상 시간 의존성을 나타냄으로써, 저해제가 효소와 접촉하는 시간에 따라서 저해 정도가 증가한다. 소정의 실시형태에서, 비가역적 저해제는 일단 비공유 결합 형성이 일어나면 키나제에 실질적으로 결합된 채로 유지될 것이고 단백질의 수명보다 더 긴 시간 기간 동안 결합된 채로 유지될 것이다.
화합물이 비가역적 저해제로서 작용하는지 식별하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 방법은 키나제를 사용한 화합물의 저해 프로파일의 효소 동역학 분석, 저해제 화합물의 존재 하에 변형된 단백질 약물 표적의 질량 분광분석법의 사용, "약효세척(washout)" 실험으로도 알려진 불연속 노출, 및 효소의 공유 변형을 나타내기 위한 방사성 표지된 저해제와 같은 표지화의 사용뿐만 아니라, 당업자에게 공지된 다른 방법을 포함한다.
본 발명의 소정의 실시형태의 상세한 설명
MK2
MAP 키나제-활성화 단백질 키나제 2("MK2")는 인간 MAPKAPK2 유전자에 의해 인코딩되는 효소이다. MK2 효소는 p38 MAP 키나제에 의한 직접 인산화를 통해 조절되는 세린/트레오닌(Ser/Thr) 단백질 키나제이다.
MK2는 N-말단 프롤린-풍부 도메인, 촉매 도메인, 자가저해 도메인 및 C-말단에 핵 방출신호(nuclear export signal: NES) 및 핵 국재화 신호(nuclear localization signal: NLS)로 이루어진 멀티-도메인 단백질이다. 인간 MK2의 2가지 아이소폼이 특성규명되었다. 하나의 아이소폼은 400개의 아미노산으로 이루어지고, 다른 아이소폼은 370개의 잔기로 이루어진다. 이론에 의해 얽매이길 원치 않지만, 동일한 mRNA의 대안적인 번역이 MK2의 상이한 아이소폼을 초래한다는 증거가 있다. 예를 들어, Trulley 등은 하나의 아이소폼이 mRNA의 5' UTR에 위치된 대안적 CUG 번역 개시 시작 부위로부터 초래된다고 보고하고 있다. Cell Rep. 2019 Jun 4;27(10):2859-2870.e6.
MK2는 스트레스 및 염증 반응, 핵 방출, 유전자 발현 조절 및 세포 증식을 비롯한 많은 세포 과정에 관여하는 것으로 알려져 있다. 실제로, MK2는 류마티스 관절염 및 염증성 장 질환과 같은 염증성 질환에서 과잉 생산되는 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)의 생합성을 전사 후 메커니즘에 의해 조절한다. 문헌[Natesan et al., J. Med. Chem. 2012, 55, 2035-2047] 참조.
MK2 저해제는 열 충격 단백질 27(Hsp27)의 인산화를 방지하거나 차단한다. Hsp27 인산화의 저해는 p38 키나제-MK2-Hsp27 신호전달 복합체의 형성을 저해함으로써 발생한다. Hsp27의 인산화는 세포외 자극에 반응하여 발생하는 복잡한 신호전달 캐스케이스에서의 끝에서 두번째 이벤트이다. 문헌[Zheng et al., The Journal of Biological Chemistry, vol. 281, no. 48, 37215-37226, December 1, 2006] 참조. Hsp27은 통상 올리고머로서 존재하며 사멸 수용체-매개 세포자멸사의 저해, 분자 샤페론(molecular chaperone)으로서 작용함으로써 변성 단백질의 적절한 리폴딩 촉진, 및 세포골격의 조절과 같은 많은 세포 기능의 조절에 역할을 한다. MK2의 존재는 세포에서 p38 키나제-MK2-Hsp27 신호전달 복합체의 형성을 위한 필요한 조건이다. 문헌[Zheng et al., The Journal of Biological Chemistry, vol. 281, no. 48, 37215-37226, December 1, 2006] 참조.
증거는 많은 신호 단백질이 다량체 복합체를 형성하는 것을 시사한다. 문헌[Zheng et al., The Journal of Biological Chemistry, vol. 281, no. 48, 37215-37226, December 1, 2006] 참조. 하나의 이러한 복합체는, 세포의 세포질에서 형성되는 Hsp27/Akt(세린/트레오닌 키나제) 이량체이다. 또 다른 복합체는 MK2와 p38 사이에 형성된다. 문헌[Ben-Levy et al., Current Biology 1998, 8:1049-1057; Natesan et al., J. Med. Chem. 2012, 55, 2035-2047; Zheng et al., The Journal of Biological Chemistry, vol. 281, no. 48, 37215-37226, December 1, 2006] 참조.
비자극 조건에서, 비활성 p38 및 비인산화 MK2는 세포의 핵에서 이러한 이량체를 형성한다. 활성화 시에, p38은 MK2를 인산화함으로써, MK2의 자가저해 도메인의 형태 변화를 유도하고 기질 결합을 위한 활성 부위를 노출시킨다. 일단 MK2가 인산화되면, p38-MK2 이량체는 세포질로 전위되며, 여기서 Hsp27-Akt 이량체와 사차 복합체를 형성한다. 문헌[Zheng et al., The Journal of Biological Chemistry, vol. 281, no. 48, 37215-37226, December 1, 2006] 참조. 이어서, Hsp27은 MK2에 의해 인산화되어, 사차 복합체의 분해와 p-Hsp27 단량체 및 이량체의 방출을 초래한다. MK2의 저해는 Hsp27의 인산화를 차단하기 때문에, 이론에 의해 얽매이길 원치 않지만, MK2의 저해가 p38-MK2-Akt-Hsp27 사차 복합체의 분해를 방지함으로써, 하류 효과를 변화시키는 것으로 여겨진다. 사차 복합체 분해의 저해 결과, 사차 복합체의 양이 따라서 증가될 것이다. 더욱이, 세포질과 핵 사이의 p38과 MK2의 평형은 세포질 쪽으로 이동될 것이다.
흥미롭게도, 핵으로부터 MK2/p38 복합체의 수송은, 활성 부위 돌연변이체인 Asp207Ala가 여전히 세포질로 수송되기 때문에 촉매 활성 MK2를 필요로 하지 않는다. 잔기 T222, S272 및 T334 상에서 p38에 의한 인간 MK2의 인산화는 자가저해 도메인의 형태 변화를 유도하고 따라서 기질 결합을 위한 활성 부위를 노출시킴으로써 효소를 활성화시키는 것으로 여겨진다. 뮤린 MK2에서의 2개의 자가저해 도메인 잔기 W332A 및 K326E의 돌연변이는 기저 활성의 증가를 입증하고 자가저해 도메인의 C-말단 결실은 효소를 구성적으로 활성화시켜, MK2 활성의 저해에서 이 도메인의 역할에 대한 추가의 증거를 제공한다.
COVID-19
COVID-19는 코로나바이러스 SARS-CoV-2에 의한 감염에 의해 초래된 급성 호흡기 질환이다. SARS-CoV-2 감염의 특징은, 대부분의 환자가 비교적 경미한 증상을 경험하는 한편, 소수의 비율이 생명을 위협하는 저산소증 및 주요 사망 원인인 심각한 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 초래하는 골수세포 유래 과다염증 반응을 특징으로 하는 생명을 위협하는 질병을 발병할 것이라는 점이다. 문헌[Huang, et al. Lancet 2020, 395, 497-506; Guan, et al. N. Engl. J.. Med. 2020, 382, 1708-1720] 참조. 이러한 염증 반응은 증상의 초기 출현 후 7 내지 10일에 발생하고, 양성 초기 호흡 산소 의존성으로 나타날 것인데, 이는 (몇 시간에 걸쳐) 상당한 환기 지원을 신속하게 필요로 한다. ARDS는 나이가 많고, 남성이고, 기존 동반 질환, 특히 심혈관 및 뇌혈관 질환 및 당뇨병을 가진 환자에서 더 흔하다. ARDS는 환자의 3 내지 30%에서 발생하고, 환자의 6 내지 20%에서 ICU 입원 및 환기 지원을 필요로 할 정도로 충분히 심각하다. 일단 환자가 삽관을 필요로 하면, 사망률은 최대 50%에 이를 수 있다. SARS-CoV-2 질환(예컨대, COVID-19)에서, 폐 병리학은 유사한 골수 세포 염증 세포 침윤에 기인한다. 기관지 폐포 세척액(BAL)의 단일 세포 RNA 시퀀싱에 의한 세포 분석에 의하면, 경증 질환 3명과 중증 질환 3명을 포함하는 6명의 환자에서, 비정상 단핵구-유래 대식세포 침윤의 현저한 증가를 나타내었다. Lao, et al. Nature Medicine 2020, 26, 842-844. 41명의 환자에서 환자 혈장의 분석은, 건강한 대조군과 비교해서, SARS-CoV-2 환자에서 IL-1β, IL-1Rα, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, 염기성 FGF(bFGF), GCSF, GM-CSF, IFNγ, IP10, MCP1, MIP1A, MIP1B, PDGF, TNF-α 및 VEGF의 증가된 수준을 나타낸다. Huang, et al. Lancet 2020, 395, 497-506. 게다가, ICU에 입원한 SARS-CoV-2 환자는 비-ICU 환자보다 IL-2, IL-7, IL-10, GMCSF, IL-6, IP10, MCP1, MIP1A 및 TNF-α의 더 높은 혈장 수준을 나타내었다. Huang, et al. Lancet 2020, 395, 497-506.
불행하게도, COVID-19의 병인은 여전히 불분명한 채이며, 현재 FDA-승인된 요법은 없다. 따라서, 코로나바이러스(예컨대, SARS-CoV-2)와 연관된 증상의 중증도를 낮추고, 모집단에서 코로나바이러스(예컨대, SARS-CoV-2)의 감염의 발생을 저감시키고, 그리고/또는 코로나바이러스(예컨대, SARS-CoV-2)에 걸리기 쉽거나 이에 감염된 환자에서 전반적인 임상 결과를 향상시키는 요법에 대한 필요성이 충족되지 않은 채 남아 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은, MK2 또는 이의 돌연변이체의 활성의 저해가 SARS-CoV-2와 연관된 호흡기 질환 또는 장애(예컨대, COVID-19)를 치료하는 데 유용하다는 인식을 제공한다.
COVID-19에서의 MK2의 역할
COVID-19의 특징 중 하나는 "사이토카인 폭풍"이고, 결과적으로 과염증 상태를 초래하는 데, 이는 COVID-19의 중증도에 기여한다. 다중 연구에서, IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-10, GM-CSF 및 MCP-1을 포함하는 사이토카인 및 케모카인의 전신 및 국소 상승이 COVID-19 환자에서 보고되었다. 문헌[Skevaki, et al. Journal of Infection 2020 Jun 21;S0163-4453(20)30420-5; Hoiland, Br. J. Haemetol. 2020;10.1111/bjh.16961] 참조. 특히, IL-6 및 IL-10은 질환 중증도를 예측하는 것으로 밝혀졌다. 문헌[Han, Emerging Microbes & Infections 2020, 9(1):1123-1130] 참조. 어떠한 특정 이론에 의해서도 얽매이길 원치 않지만, 사이토카인 폭풍의 저해는 COVID-19의 치료에서 유익할 수 있다.
세포외 스트레스 신호에 의해 활성화될 때, 트리스테트라프롤린(TTP)의 MK2 인산화는 염증성 사이토카인 및 케모카인 mRNA의 안정화를 초래하여, 이들의 생산을 증가시킨다. MK2 활성이 저해될 때, 사이토카인 및 케모카인 mRNA가 불안정하게 되어, 이들의 저감된 생산을 초래한다. 실제로, MK2 넉아웃 동물은 패혈증 및 폐 손상을 포함하는 다양한 염증 모델에서 보호된다. 문헌[Kotlyarov, et al. Nature Cell Biology 1999, 1, 94-97; Wu, et al. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2018, 315, L371-L381] 참조. 어떠한 특정 이론에 의해서도 얽매이길 원치 않지만, MK2의 저해가 사이토카인 및 케모카인의 생산을 시험관내 및/또는 생체내에서 저해하는 것으로 나타났기 때문에, MK2 저해제는 중증 COVID-19와 연관된 사이토카인 폭풍, 과염증, 및 조직 손상에 대한 잠재적인 치료를 나타낸다.
어떠한 특정 이론에 의해서도 얽매이길 원치 않지만, MK2 저해는 항염증 효과 외에도 SARS-CoV2의 직접적인 세포 변성 효과 및/또는 바이러스 수명 주기를 둘 다 조절하여, COVID-19 치료에서 MK2 저해제의 잠재적 이점을 확장시킬 수 있다. 위에서 논의된 바와 같이, MK2는, SARS를 유발하고 SARS-CoV-2와 고도로 관련이 있는 코로나바이러스인 SARS-CoV 감염에 의해 활성화되는 것으로 밝혀진 p38 경로의 구성 요소이다. 문헌[Wang, et al. Eur. J. Microbiol. Infect. Dis. 2020, in press; Kopecky-Bromberg, et al. Journal of Virology 2006, 80, 785-793; Mizutani, et al. Biochem. and Biophys. Res. Comm. 2004, 319, 1228-1234; Fung, et al. Viruses 2016, 8, 184-199] 참조. 이들 연구에서, SARS-CoV 감염-촉발된 p38 신호전달, 및 MK2 및 하류의 MK2 표적 Hsp27의 활성화 초래는, MK2가 SARS-CoV 감염된 세포에서 과활성인 것을 입증하고 있다. SARS-CoV 감염된 세포에의 p38 저해제의 투여는, MK2 활성의 직접적인 하류 표적인 Hsp27의 인산화를 저해한다. 문헌[Mizutani, et al. Biochem. and Biophys. Res. Comm. 2004] 참조. Hsp27은 MK2의 직접적인 기질이기 때문에, MK2 저해제의 투여는 p38 저해보다 Hsp27 인산화를 더 직접적으로 손상시킬 것이다. 또한, SARS-CoV에 의한 감염 또는 SARS-CoV 뉴클레오캡시드 단백질의 형질감염은 시험관내 세포 배양 모델에서 적어도 부분적으로는 p38/MK2/Hsp27 경로를 통해서 세포자멸사 및 액틴 세포골격 변화를 둘 다 유도하는 것으로 보고되었다. 문헌[Padhan, et al. Journal of General Virology 2008, 89, 1960-1969; Surjit, et al. Biochem. J. 2004, 383, 13-18] 참조. 또한, 다른 코로나바이러스인, 전염성 위장염 바이러스(TGEV)와 관련된 실험에서, p38 저해제는 감염된 세포에서 바이러스 역가의 저감을 입증하였다. 문헌[Dong, et al. Antiviral Research 2020, 173, 104651] 참조. 마찬가지로, 뮤린 코로나바이러스 마우스 간염 바이러스(MHV)로 감염 후, p38 경로 활성화가 또한 입증되었다. 문헌[Banerjee, et al. Journal of Virology 2002, 76, 5937-5948] 참조. 게다가, p38 저해제는 이 시스템에서 염증성 사이토카인 생산과 바이러스 역가를 둘 다 억제하였다. 문헌[Banerjee, et al. Journal of Virology 2002, 76, 5937-5948] 참조. 인플루엔자 변종과 같은 중증 호흡기 감염을 유발하는 다른 염증성 바이러스도 이 경로를 활성화시킨다. 문헌[
Figure pct00011
, et al. J. of Biol. Chem. 2014, 289, 13-27] 참조. 어떠한 특정 이론에 의해서도 얽매이길 원치 않지만, 이들 결과는, 예컨대, 감염된 세포에서 세포자멸사/세포변성 변화 및 바이러스 증식을 둘 다 예방함으로써, COVID-19 치료에서 MK2 저해에 대한 잠재적인 역할을 뒷받침한다.
SARS-CoV2 감염과 COVID-19 질환의 가능한 합병증은 폐섬유증이다. 문헌[Lechowicz, et al. J. of Clin. Med. 2020, 9, 1917] 참조. 어떠한 특정 이론에 의해서도 얽매이길 원치 않지만, 폐섬유증은 직접적인 세포변성 효과, 만성 염증 또는 둘 다에 대해 부차적이어서, 폐 상피 손상 및 섬유모세포 활성화로 이어질 수 있다고 여겨진다. 폐섬유증의 뮤린 모델에서, MK2 결실 또는 억제는 섬유모세포 침습성을 저감시켰고, 섬유모세포 특이적 MK2 결실은 폐 섬유증의 뮤린 모델에서 폐 섬유증을 약화시켰다. 문헌[Liang, et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2019, 60, 41-48] 참조. 어떠한 특정 이론에 의해서도 얽매이길 원치 않지만, 이들 관찰은 MK2 저해가 COVID-19에서 발생하는 폐 섬유증을 치료, 경감 또는 예방할 수 있음을 시사한다.
또한, 심혈관 질환(CVD) 환자는 중증 COVID-19로 발전할 위험이 더 높은 것으로 보이며, COVID-19의 심혈관 합병증은 빈번하다. 문헌[Lechowicz, et al. J. of Clin. Med. 2020, 9, 1917] 참조. CVD 환자는 순환 안지오텐신 II 수준의 상승을 입증하였으며, 이는 p38 신호전달을 촉발시킬 수 있고 코로나바이러스 수명 주기를 촉진시킬 수 있다. 또한, 어떠한 특정 이론에 의해서도 얽매이길 원치 않지만, 심근세포의 직접적인 감염은 또한 p38 경로 활성화, 염증 및 세포변성 효과를 증가시킬 것으로 예상된다. 게다가, COVID-19 환자에서 부혈전성 합병증(pro-thrombotic complication)이 주목된다. 예를 들어, p38/MK2/Hsp27 경로는 혈소판 활성화에 역할을 하는 것으로 입증되었다. 문헌[Shi, et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2017, 37, e185-e196; Polanowska-Grabowska, et al. Platelets 2000, 11, 6-22] 참조. 어떠한 특정 이론에 의해서도 얽매이길 원치 않지만, MK2 저해는 COVID-19 및 심혈관 위험 인자 또는 심혈관/혈전 합병증이 있는 환자에서 특히 유용할 수 있다고 여겨진다.
화학식 I의 화합물
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 본 명세서에 기재된 화학식의 것, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 각각의 변수는 본 명세서에 정의되고 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00012
식 중:
고리 A는 페닐, 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 5-6원 단환식 헤테로아릴 고리 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8-14원 이환식 헤테로아릴 고리이고;
T는 -N(R)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(S)-, -Si(R4)2-, -P(R5)-, -P(O)2-, 또는 2가 포화 직쇄 또는 분지쇄 1-3원 탄화수소 사슬로부터 선택된 2가 모이어티이되, 상기 탄화수소 사슬은 옥소 또는 -OR로 선택적으로 치환되고;
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이거나, 또는:
동일한 질소 상의 2개의 R기는 질소와 합쳐져서 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로환식 고리를 형성하고;
Ra는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이고;
R1은 -R 또는 -(CH2)pRx이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
Rx는 -CN, -NO2, 할로겐, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -SO2N(R)2, 또는 -N(R)SO2이고;
R2는 할로겐, -CN, -SRy, -S(O)Ry, -SO2Ry, -OSO2Ry, -OC(O)Ry 또는 -OP(O)2ORy이고;
각각의 Ry는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 또는 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택되고;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 지방족, -CN, -NO2, 할로겐, -OR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-O-Cy, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-N(R)-Cy, 또는 -(CH2)m-Cy이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, -OR, C1-6 지방족, 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리이고;
각각의 R5는 독립적으로 -OR, C1-6 지방족, 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리이고;
각각의 m 및 n은 독립적으로 0 내지 4이고; 그리고
각각의 Cy는 독립적으로 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리, 7-12원 포화 또는 부분 불포화 융합 또는 브리지된 이환식 탄소환식 고리, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6-12원 포화 또는 부분 불포화 융합 또는 브리지된 이환식 헤테로환식 고리 로부터 선택된 선택적으로 치환된 고리이다.
위에서 일반적으로 정의되고 전체를 통해서 논의된 바와 같이, 각각의 R○는 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이고; R○는 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●로 치환될 수 있거나; 또는 R○의 2개의 독립적인 존재는 선택적으로 이들의 개재 원자(들)와 합쳐져서, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성할 수 있다. 일부 이러한 실시형태에서, 각각의 R●는 비치환되거나 또는 "할로"가 선행하는 경우에는 1개 이상의 할로겐만으로 치환되고, 그리고 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, T는 -N(R)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(S)-, -Si(R4)2-, -P(R5)-, -P(O)2-, 또는 2가 포화 직쇄 또는 분지쇄 1-3원 탄화수소 사슬 사슬로부터 선택된 2가 모이어티이되, 탄화수소 사슬은 옥소 또는 -OR로 선택적으로 치환되고, 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, T는 -N(R)-, -O- 또는 -S-이다. 일부 실시형태에서, T는 -NH-이다. 다른 실시형태에서, T는 -O-이다. 다른 실시형태에서, T는 -S-이다. 일부 실시형태에서, T는 -N(R)-이되, R은 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, T는 -N(CH3)-이다. 일부 실시형태에서, T는 -N(R)-이되, R은 -(CH2)0-4N(R○)2 또는 -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 이러한 실시형태에서, R○는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, T는 -N(R)-이되, R은 -(CH2)0-4N(R○)2 또는 -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이고, R○는 수소 또는 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, T는 -N(CH2CH2N(R○)2)- 또는 -N(CH2CH2OR○)-이되, R○는 수소 또는 C1-6 지방족이다. 소정의 실시형태에서, T는 하기 표 1에 묘사된 화합물 상에 존재하는 T 모이어티로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, T는 -N(R)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(S)-, -Si(R4)2-, -P(R5)-, -P(O)2-, 2가 3-7원 사이클로알킬렌, 또는 2가 포화 직쇄 또는 분지쇄 1-3원 탄화수소 사슬로부터 선택된 2가 모이어티이되, 상기 탄화수소 사슬은 할로겐, -R, 중수소, 옥소, 또는 -OR로 선택적으로 치환되고, 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, T는 2가 3-7원 사이클로알킬렌, 또는 2가 포화 직쇄 또는 분지쇄 1-3원 탄화수소 사슬이되, 탄화수소 사슬은 할로겐, -R, 중수소, 옥소, 또는 -OR로 선택적으로 치환되고, 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, T는 2가 3-7원 사이클로알킬렌이다. 일부 실시형태에서, T는 사이클로프로필렌이다. 일부 실시형태에서, T는 1,1-사이클로프로필렌이다. 일부 실시형태에서, T는 2가 포화 직쇄 또는 분지쇄 1-3원 탄화수소 사슬이되, 탄화수소 사슬은 할로겐, -R, 중수소, 옥소 또는 -OR로 선택적으로 치환되고, 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, T는 -CF2-, -C(Me)2-, 또는 -CD2-이다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, Ra는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, Ra는 수소이다. 일부 실시형태에서, Ra는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, Ra는 메틸이다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, R1은 -R 또는 -(CH2)pRx이되, p는 0, 1, 2 또는 3이고, Rx는 -CN, -NO2, 할로겐, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -SO2N(R)2 또는 -N(R)SO2이다. 소정의 실시형태에서, R1은 -R, -CH2OR 또는 -CH2N(R)2이다.
일부 실시형태에서, R1은 -R이되, -R은 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 -CH2Rx이되, Rx는 -OR 또는 -N(R)2이다. 소정의 실시형태에서, R1은 -CH2OCH3이다. 일부 실시형태에서, R1은 -CH2NH2이다. 일부 실시형태에서, R1은 -CH2NHCH3이다. 일부 실시형태에서, R1은 -CH2N(CH3)2이다. 소정의 실시형태에서, R1은 -CH2OH이다. 소정의 실시형태에서, R1은 하기 표 1에 묘사된 화합물 상에 존재하는 R1 모이어티 로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 고리 A는 페닐 또는 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 페닐 또는 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 5-6원 단환식 헤테로아릴 고리 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8-14원 이환식 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 페닐이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8-14 이환식 헤테로아릴 고리이다.
소정의 실시형태에서, 고리 A는 페닐이고, R3은 전자 끄는 기(electron withdrawing group)이다. 당업자라면 R3의 정의에 의해 포괄되는 소정의 모이어티가 전자 끄는 기인 것을 인지할 것이다. 따라서, 일부 실시형태에서, 고리 A는 페닐이고, R3은 -CN, -NO2, 할로겐, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy 또는 -C(O)-Cy로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 페닐이고, R3은 -CN, 할로겐, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy 또는 -C(O)-Cy로부터 선택된다. 소정의 실시형태에서, 고리 A는 페닐이고, R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 지방족, -CN, -NO2, 할로겐, -OR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-O-Cy, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-N(R)-Cy, 또는 -(CH2)m-Cy이다. 소정의 실시형태에서, 고리 A는 페닐이고, R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 지방족, -CN, 할로겐, -OR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-O-Cy, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-N(R)-Cy, 또는 -(CH2)m-Cy이다. 소정의 실시형태에서, 고리 A는 페닐이고, R3은 -CN, -NO2, 또는 할로겐으로부터 선택된다. 소정의 실시형태에서, 고리 A는 페닐이고, R3은 -CN 또는 할로겐으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 페닐이고, R2는 페닐 고리의 메타 위치에 있고, R3은 페닐 고리의 오쏘 위치에 있다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 하기이다:
Figure pct00013
식 중 R2는 위에서 정의된 바와 같고, R3은 전자 끄는 기이고, 파선은 T에 대한 고리 A의 부착점을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 하기이다:
Figure pct00014
식 중, R2는 할로겐이고, R3은 -CN이고, 파선은 T에 대한 고리 A의 부착점을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00015
이고, 파선은 T에 대한 고리 A의 부착점을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 5-6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 피리딜이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 피리미딘일이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 피리다진일이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 피라진일이다. 일부 실시형태에서 고리 A는 트라이아진일이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8-14원 이환식 헤테로아릴 고리. 일부 실시형태에서, 고리 A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9-10원 이환식 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 9-10원 이환식 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00016
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, R2는 할로겐, -CN, -SRy, -S(O)Ry, -SO2Ry, -OSO2Ry, -OC(O)Ry, 또는 -OP(O)2ORy이되, 여기서 각각의 Ry는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 또는 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택된다. 당업자라면, R2의 정의에 의해 포괄되는 모이어티가 이탈기임을 인지할 것이다. 이탈기는 당업계에 잘 알려져 있고, 예컨대, 문헌["Advanced Organic Chemistry," Jerry March, 4th Ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y. (1992)]을 참조한다. 일부 실시형태에서, R2는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R2는 플루오로이다. 소정의 실시형태에서, R2는 클로로이다. 일부 실시형태에서, R2는 -SRy 또는 -SO2Ry이다. 일부 실시형태에서, R2는 -SRy 또는 -SO2Ry이고, Ry는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족. 일부 실시형태에서, R2는 -SCH3 또는 -SO2CH3이다. 일부 실시형태에서, R2는 하기 표 1에 묘사된 화합물 상에 존재하는 R2 모이어티 로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 지방족, -CN, -NO2, 할로겐, -OR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-O-Cy, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-N(R)-Cy 또는 -(CH2)m-Cy이되, 각각의 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 각각의 Cy는 독립적으로 3-9원 포화 또는 부분 불포화 탄소환식 고리 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-9원 포화 또는 부분 불포화 헤테로환식 고리, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리, 7-12원 포화 또는 부분 불포화 융합 또는 브리지된 이환식 탄소환식 고리, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 융합 또는 브리지된 이환식 헤테로환식 고리 로부터 선택된 선택적으로 치환된 고리이다.
일부 실시형태에서, Cy는 선택적으로 치환된 3-9원 포화 또는 부분 불포화 탄소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, Cy는 선택적으로 치환된 3-7원 포화 또는 부분 불포화 탄소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, Cy는 선택적으로 치환된 3-7원 포화 탄소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, Cy는 선택적으로 치환된 사이클로프로필 또는 사이클로헥실 고리이다.
일부 실시형태에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3-9원 포화 또는 부분 불포화 헤테로환식 고리이다. 일부 실시형태에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로환식 고리이다. 일부 실시형태에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5-6원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리이다.
일부 실시형태에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4-6원 포화 헤테로환식 고리이다. 일부 실시형태에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4-원 포화 헤테로환식 고리이다. 일부 실시형태에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5-원 포화 헤테로환식 고리이다. 일부 실시형태에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 6-원 포화 헤테로환식 고리이다. 소정의 실시형태에서, Cy는 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, 피페라진일 및 모르폴린일로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이다.
일부 실시형태에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3-7원 부분 불포화 헤테로환식 고리이다. 일부 이러한 실시형태에서, Cy는 3,6-다이하이드로-2H-피란일 또는 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일이다.
일부 실시형태에서, Cy는 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, Cy는 선택적으로 치환된 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, Cy는 선택적으로 치환된 피리딜이다.
일부 실시형태에서, Cy는 선택적으로 치환된 7-12원 포화 또는 부분 불포화 융합 또는 브리지된 이환식 탄소환식 고리이다.
일부 실시형태에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 7-12원 포화 또는 부분 불포화 융합 또는 브리지된 이환식 헤테로환식 고리이다. 일부 실시형태에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 8-원 포화 브리지된 이환식 헤테로환식 고리이다. 일부 이러한 실시형태에서, Cy는 (1R,5S)-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸(즉, 구조
Figure pct00017
를 갖는 모이어티)이다.
일부 실시형태에서, Cy의 치환 가능한 탄소 원자는 할로겐, -(CH2)0-4R○, -(CH2)0-4OR○, -(CH2)0-4N(R○)2로 선택적으로 치환되되:
R○는 수소, 또는 할로겐 또는 -(CH2)0-2OR●로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이고, 그리고
R●는 C1-4 지방족이거나; 또는:
R○의 2개의 독립적인 존재는, 이들의 개재 원자(들)와 합쳐져서, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 1개의 헤테로원자를 갖는 3-6원 고리 포화 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, Cy의 치환 가능한 질소 원자는 -(CH2)0-4R†로 선택적으로 치환되되, R†는 수소 또는 C1-6 지방족이다.
일부 실시형태에서, Cy는
Figure pct00018
또는
Figure pct00019
이되, 각각의 R○는 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, Cy는
Figure pct00020
이되, 각각의 R○는 C1-6 지방족이고, R○의 2개의 경우는, 이들의 개재 원자(들)와 합쳐져서, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 1개의 헤테로원자를 갖는3-4원 고리 포화 고리를 형성한다. 일부 이러한 실시형태에서, Cy는 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실(즉, 구조
Figure pct00021
를 갖는 모이어티)이다. 일부 실시형태에서, Cy는
Figure pct00022
이되, 각각의 R○는 C1-6 지방족이고, R○의 2개의 경우는, 이들의 개재 원자(들)와 합쳐져서, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 1개의 헤테로원자를 갖는 3-4원 고리 포화 고리를 형성한다. 일부 이러한 실시형태에서, Cy는 3-아자바이사이클로[3.1.1]헵틸(즉, 구조
Figure pct00023
를 갖는 모이어티)이다.
소정의 실시형태에서, Cy는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00024
당업자라면, R3의 정의가 전자-끄는 기(예컨대, -CN, -NO2, 할로겐 등) 및 가용화기(예컨대, -N(R)2, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-O-Cy, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-N(R)-Cy, -(CH2)m-Cy 등)를 포함하는 것을 인지할 것이다. 따라서, 일부 실시형태에서, R3은 전자-끄는 기이다. 다른 실시형태에서, R3은 가용화기이다.
일부 실시형태에서, R3은 수소이다. 일부 실시형태에서, R3은 선택적으로 치환된 C1-6 지방족, -CN, -NO2, 할로겐, -OR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-O-Cy, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-N(R)-Cy, 또는 -(CH2)m-Cy이다. 일부 실시형태에서, R3은 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R3은 -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)n-O-Cy, -(CH2)m-Cy, -(CH2)0-4N(R○)2 또는 -(CH2)0-4OR○이다. 일부 실시형태에서, R3은 -(CH2)0-4N(R○)2로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 이러한 실시형태에서, R○는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R3은 -(CH2)0-4SO2R○, -(CH2)0-4OR○ 또는 -(CH2)0-4N(R○)2로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이되, R○는 수소, 또는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R3은 -(CH2)0-4OR○이다. 일부 실시형태에서, R3은 -(CH2)0-4SO2R○이다. 일부 실시형태에서, R3은 -(CH2)0-4N(R○)2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -(CH2)1-4N(R○)2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -CH2N(R○)2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -CH2N(R○)2, -CH2OR○ 또는 -CH2SO2R○이다. 일부 이러한 실시형태에서, R○는 -CN, 할로겐 또는 -(CH2)0-2OR●로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이되, R●는 C1-4 지방족이다. 일부 실시형태에서, R3은 -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCHF2, -CH2OCH2CHF2, -CH2OCH2CH3, -CH2OCD2CD3, -CH2OCH2CH2F, -CH2OCH2CH2CN, -CH2OC(CH3)3, -CH2SO2CH3, -CH2NHC(CH3)3, -CH2N(CH3)C(CH3)3, -CH2N(CH3)CH(CH3)2, -CH2N(CH2CH(CH3)2)2, -CH2N(CH3)CH2CH2OCH3 또는 -CH2N(CH3)CH2CH2OCH2CH3이다.
일부 실시형태에서, R3은 -(CH2)mN(R)2 또는 -(CH2)mOR이다. 일부 실시형태에서, R3은 -(CH2)mN(R)2이다. 일부 이러한 실시형태에서, R3은 -CH2N(R)2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -CH2NHC(CH3)3이다. 일부 실시형태에서, R3은 -CH2N(CH3)C(CH3)3이다. 일부 실시형태에서, R3은 -CH2N(CH3)CH(CH3)2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -CH2N(CH2CH(CH3)2)2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -CH2N(CH3)CH2CH2OCH3이다. 일부 실시형태에서, R3은 -CH2N(CH3)CH2CH2OCH2CH3이다. 일부 이러한 실시형태에서, R3은 -CH2OR이다. 일부 실시형태에서, R3은 -CH2OH이다. 일부 실시형태에서, R3은 -CH2OCH3이다. 일부 실시형태에서, R3은 -CH2OCCH2CH3이다.
일부 실시형태에서, R3은 -(CH2)m-Cy이되, Cy는 상기와 같이 정의되고 본 명세서에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, R3은 -CH2Cy이되, 여기서 Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5-6원 포화 또는 부분 불포화 헤테로환식 고리이다.
일부 실시형태에서, R3은 -(CH2)m-Cy이되, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 7-12원 포화 또는 부분 불포화 융합 또는 브리지된 이환식 헤테로환식 고리이다.
일부 실시형태에서, R3은 -Cy이다. 일부 실시형태에서, R3은 -Cy이되, 여기서 Cy는 선택적으로 치환된 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, R3은 -Cy이되, 여기서 Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 7-12원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, R3은 -Cy이되, 여기서 Cy는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, R3은 -CH2OH, -CH2OCH3 및 -CH3로부터 선택된 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이다.
일부 실시형태에서, R3은 -OR이되, R은 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R3은 -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2N(CH3)2 및 -OCH3.로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R3은 -N(R)2이되, R은 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R3은 -N(CH3)2이다.
소정의 실시형태에서, R3은 할로겐, -CN, NO2, -C(O)N(R)2 또는 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, R3은 할로겐, -CN 또는 NO2이다. 일부 실시형태에서, R3은 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 소정의 실시형태에서, R3은 -C(O)N(R)2 또는 -C(O)OR이되, 각각의 R는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 소정의 실시형태에서, R3은 -C(O)NH2, -C(O)OCH2CH3 및 -OC(O)CH3로부터 선택된다. 소정의 실시형태에서, R3은 -C(O)NH2, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3 및 -OC(O)CH3로부터 선택된다.
소정의 실시형태에서, R3은 -Cy, -(CH2)m-Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -OR, -O-Cy 또는 -O-(CH2)n-Cy이되, R, n, m 및 -Cy의 각각은 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, R3은 -Cy, -(CH2)m-Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy 또는 -O-(CH2)n-Cy이되, 각각의 -Cy는 독립적으로 3-7원 포화 또는 부분 불포화 탄소환식 고리 로부터 선택된 선택적으로 치환된 고리이다. 일부 실시형태에서, R3은 -Cy, -(CH2)m-Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy 또는 -O-(CH2)n-Cy이되, 각각의 -Cy는 선택적으로 치환된 사이클로프로필 고리이다.
일부 실시형태에서, R3은 -Cy, -(CH2)m-Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy 또는 -O-(CH2)n-Cy이되, 각각의 -Cy는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로환식 고리로부터 선택된 선택적으로 치환된 고리이다. 일부 실시형태에서, R3은 -Cy, -(CH2)m-Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy 또는 -O-(CH2)n-Cy이되, 각각의 -Cy는 독립적으로 옥세탄일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피페라진일 및 모르폴린일 로부터 선택된 선택적으로 치환된 고리이다. 일부 실시형태에서, R3은 -Cy, -(CH2)m-Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy 또는 -O-(CH2)n-Cy이되, 각각의 -Cy는 독립적으로 옥세탄일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 피페라진일 및 모르폴린일로부터 선택된 선택적으로 치환된 고리이다. 일부 실시형태에서, R3은 -(CH2)m-Cy 또는 -(CH2)0-4OR○로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R3은 -CH2Cy 또는 -CH2OR○이다. 일부 이러한 실시형태에서, R○는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R3은 -(CH2)m-Cy 또는 -(CH2)mOR이다. 일부 실시형태에서 R3은 -CH2Cy 또는 -CH2OR이다. 일부 실시형태에서 R3은 -(CH2)m-Cy이되, Cy는 선택적으로 치환된 피페리딘일이다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, m 및 n의 각각은 독립적으로 0 내지 4이다. 일부 실시형태에서, m은 1 내지 2이다. 일부 실시형태에서, m은 1이다. 일부 실시형태에서, m은 2이다. 일부 실시형태에서, n은 1 내지 2이다. 일부 실시형태에서, n은 1이다. 일부 실시형태에서, n은 2이다.
일부 실시형태에서, R3은 하기 표 1에 묘사된 화합물 상에 존재하는 R3 모이어티로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 II, III, IV, V 또는 VI 중 어느 하나의 화합물:
Figure pct00025
Figure pct00026
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 R1, T, R2 및 R3의 각각은 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 VII, VIII, IX, X, XI 또는 XII 중 어느 하나의 화합물:
Figure pct00027
Figure pct00028
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 R1, T, R2, R 및 -Cy의 각각은 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, 또는 XXII 중 어느 하나의 화합물:
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 R1, T, R2, R, R○ 및 -Cy의 각각은 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XXV 또는 XXVI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다:
Figure pct00033
소정의 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I 내지 VI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 화학식 VII 내지 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 화학식 II, III 또는 IV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 화학식 II, III 또는 V 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 화학식 II, IV 또는 V 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 화학식 III, IV 또는 V 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 화학식 III, IV 또는 VI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 화학식 III, V 또는 VI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 화학식 VII, VIII, IX, X, XII, XIII 또는 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 화학식 VII, VIII, IX, XII, XIII 또는 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 화학식 VII, IX, XII, XIII 또는 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 화학식 VIII, X, XI 또는 XIII 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XX 또는 XXI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 XVII 또는 XVIII 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XXV 또는 XXVI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은 T가 -O-인 화학식 I 내지 XXVI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 T가 -O-인 화학식 I 내지 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 T가 -O-인 화학식 I 내지 VI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 T가 -O-인 화학식 VII 내지 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 T가 -O-인 화학식 II, III 또는 IV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 T가 -O-인 화학식 II, III 또는 V 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 T가 -O-인 화학식 II, IV 또는 V 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 T가 -O-인 화학식 III, IV 또는 V 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 T가 -O-인 화학식 III, IV 또는 VI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 T가 -O-인 화학식 III, V 또는 VI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 T가 -O-인 화학식 VII, VIII, IX, X, XII, XIII 또는 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 T가 -O-인 화학식 VII, VIII, IX, XII, XIII 또는 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 T가 -O-인 화학식 VII, IX, XII, XIII 또는 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 T가 -O-인 화학식 VIII, X, XI 또는 XIII 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은 T가 -NH-인 화학식 I 내지 XXVI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 T가 -NH-인 화학식 I 내지 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 T가 -NH-인 화학식 I 내지 VI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 T가 -NH-인 화학식 VII 내지 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 T가 -NH-인 화학식 II, III 또는 IV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 T가 -NH-인 화학식 II, III 또는 V 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 T가 -NH-인 화학식 II, IV 또는 V 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 T가 -NH-인 화학식 III, IV 또는 V 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 T가 -NH-인 화학식 III, IV 또는 VI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 T가 -NH-인 화학식 III, V 또는 VI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 T가 -NH-인 화학식 VII, VIII, IX, X, XII, XIII 또는 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 T가 -NH-인 화학식 VII, VIII, IX, XII, XIII 또는 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 T가 -NH-인 화학식 VII, IX, XII, XIII 또는 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 T가 -NH-인 화학식 VIII, X, XI 또는 XIII 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은 R2가 클로로 또는 플루오로인 화학식 I 내지 XXIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 R2가 클로로 또는 플루오로인 화학식 I 내지 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 R2가 클로로 또는 플루오로인 화학식 I 내지 VI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 R2가 클로로 또는 플루오로인 화학식 VII 내지 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 R2가 클로로 또는 플루오로인 화학식 II, III 또는 IV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 R2가 클로로 또는 플루오로인 화학식 II, III 또는 V 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 R2가 클로로 또는 플루오로인 화학식 II, IV 또는 V 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 R2가 클로로 또는 플루오로인 화학식 III, IV 또는 V 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 R2가 클로로 또는 플루오로인 화학식 III, IV 또는 VI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 R2가 클로로 또는 플루오로인 화학식 III, V 또는 VI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 R2가 클로로 또는 플루오로인 화학식 VII, VIII, IX, X, XII, XIII 또는 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 R2가 클로로 또는 플루오로인 화학식 VII, VIII, IX, XII, XIII 또는 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 R2가 클로로 또는 플루오로인 화학식 VII, IX, XII, XIII 또는 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 R2가 클로로 또는 플루오로인 화학식 VIII, X, XI 또는 XIII 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은, R2가 할로겐인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R2가 할로겐인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은, T가 -O-이고, R2가 할로겐인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, T가 -O-이고, R2가 할로겐이고, R3이 -CH2Cy인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, T가 -O-이고, R2가 할로겐이고, R3이 -(CH2)mCy, -(CH2)nOCy, 또는 -(CH2)0-4N(R○)2 또는 -(CH2)0-4OR○로 치환된 C1-6 지방족, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은, T가 -O-이고, R2가 할로겐이고, R3이 -(CH2)mCy, -(CH2)nOCy, -(CH2)mN(R)2 또는 -(CH2)mOR인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mCy, -(CH2)nOCy, 또는 -(CH2)0-4N(R○)2 또는 -(CH2)0-4OR○로 치환된 C1-6 지방족인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mCy 또는 -(CH2)nOCy인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 일부 실시형태에서 본 발명은, R3이 -(CH2)0-4N(R○)2 또는 -(CH2)0-4OR○로 치환된 C1-6 지방족인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)0-4N(R○)2 또는 -(CH2)0-4OR○로 치환된 C1-6 지방족이되, R○가 수소, C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이고, R○가 할로겐, -CN 또는 -(CH2)0-2OR●로 선택적으로 치환되고, R●가 C1-4 지방족인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mCy 또는 -(CH2)0-4OR○로 치환된 C1-6 지방족인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mCy 또는 -(CH2)0-4OR○로 치환된 C1-6 지방족이되, R○가 수소, C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이고, R○가 할로겐, -CN 또는 -(CH2)0-2OR●로 선택적으로 치환되고, R●가 C1-4 지방족인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mCy인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)nOCy인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 일부 실시형태에서 본 발명은, R3이 -(CH2)0-4N(R○)2로 치환된 C1-6 지방족인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)0-4N(R○)2로 치환된 C1-6 지방족이되, R○가 수소, C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이고, R○가 -(CH2)0-2OR●로 선택적으로 치환되고, R●가 C1-4 지방족인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 일부 실시형태에서 본 발명은, R3이 -(CH2)0-4OR○로 치환된 C1-6 지방족인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서 본 발명은, R3이 -(CH2)0-4OR○로 치환된 C1-6 지방족이되, R○가 수소, C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이고, R○가 할로겐, -CN 또는 -(CH2)0-2OR●로 선택적으로 치환되고, R●가 C1-4 지방족인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mCy, -(CH2)nOCy, 또는 -(CH2)0-4N(R○)2 또는 -(CH2)0-4OR○로 치환된 C1-6 지방족이되, 각각의 R○가 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이고; R○가 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R●는 C1-4 지방족이다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mCy, -(CH2)nOCy, -(CH2)mN(R)2 또는 -(CH2)mOR인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mCy 또는 -(CH2)nOCy인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 실시형태에서 본 발명은, R3이 -(CH2)mN(R)2 또는 -(CH2)mOR인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mCy 또는 -(CH2)mOR인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mCy인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)nOCy인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 실시형태에서 본 발명은, R3이 -(CH2)mN(R)2인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 실시형태에서 본 발명은, R3이 -(CH2)mOR인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mCy, -(CH2)nOCy, -(CH2)mN(R)2, 또는 -(CH2)mOR이되, 각각의 R이 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족이고, 상기 지방족 또는 상기 Cy가 할로겐; -(CH2)0-4R○; -(CH2)0-4OR○; -O(CH2)0-4R○, -O-(CH2)0-4C(O)OR○; -(CH2)0-4CH(OR○)2; -(CH2)0-4SR○; R○로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R○로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R○로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R○로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R○)2; -(CH2)0-4N(R○)C(O)R○; -N(R○)C(S)R○; -(CH2)0-4N(R○)C(O)NR○ 2; -N(R○)C(S)NR○ 2; -(CH2)0-4N(R○)C(O)OR○; -N(R○)N(R○)C(O)R○; -N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2; -N(R○)N(R○)C(O)OR○; -(CH2)0-4C(O)R○; -C(S)R○; -(CH2)0-4C(O)OR○; -(CH2)0-4C(O)SR○; -(CH2)0-4C(O)OSiR○ 3; -(CH2)0-4OC(O)R○; -OC(O)(CH2)0-4SR○; -(CH2)0-4SC(O)R○; -(CH2)0-4C(O)NR○ 2; -C(S)NR○ 2; -C(S)SR○; -SC(S)SR○, -(CH2)0-4OC(O)NR○ 2; -C(O)N(OR○)R○; -C(O)C(O)R○; -C(O)CH2C(O)R○; -C(NOR○)R○; -(CH2)0-4SSR○; -(CH2)0-4S(O)2R○; -(CH2)0-4S(O)2OR○; -(CH2)0-4OS(O)2R○; -S(O)2NR○ 2; -(CH2)0-4S(O)R○; -N(R○)S(O)2NR○ 2; -N(R○)S(O)2R○; -N(OR○)R○; -C(NH)NR○ 2; -P(O)2R○; -P(O)R○ 2; -OP(O)R○ 2; -OP(O)(OR○)2; SiR○ 3; -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)O-N(R○)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)O-N(R○)2로 치환될 수 있고, 각각의 R○가 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이고; R○가 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●로 치환될 수 있는, 화학식 I 중 하나의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R●는 C1-4 지방족이다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mCy이되, 여기서 Cy가 선택적으로 치환된 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 융합 또는 브리지된 이환식 헤테로환식 고리인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mCy이되, 여기서 Cy가 선택적으로 치환된 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mCy이되, 여기서 Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 7-12원 포화 융합 또는 가교결합된 이환식 헤테로환식 고리인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mCy이되, 여기서 Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리이고, 상기 고리가 옥소, 할로겐; -(CH2)0-4R○; -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환된, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mCy이되, 여기서 Cy가 선택적으로 치환된 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리이고, Cy 상의 치환 가능한 탄소 원자가 할로겐, -(CH2)0-4R○ 또는 -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환되고, Cy 상의 치환 가능한 질소 원자가 -R†로 선택적으로 치환되고, R○가 수소, 또는 할로겐 또는 -(CH2)0-2OR●로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이고, R●가 C1-4 지방족이고, R†가 C1-6 지방족인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○의 2개의 독립적인 존재는 선택적으로 이들의 개재 원자(들)와 합쳐져서, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2Cy이되, 여기서 Cy가 선택적으로 치환된 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 융합 또는 브리지된 이환식 헤테로환식 고리인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2Cy이되, 여기서 Cy가 선택적으로 치환된 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2Cy이되, 여기서 Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 7-12원 포화 또는 부분 불포화 융합 또는 브리지된 이환식 헤테로환식 고리인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2Cy이되, 여기서 Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리이고, 상기 고리가 옥소, 할로겐; -(CH2)0-4R○; -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환된, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2Cy이되, 여기서 Cy가 선택적으로 치환된 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리이고, Cy 상의 치환 가능한 탄소 원자가 할로겐, -(CH2)0-4R○ 또는 -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환되고, Cy 상의 치환 가능한 질소 원자가 -R†로 선택적으로 치환되고, R○가 수소, 또는 할로겐 또는 -(CH2)0-2OR●로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이고, R●가 C1-4 지방족이고, R†가 C1-6 지방족인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○의 2개의 독립적인 존재는 선택적으로 이들의 개재 원자(들)와 합쳐져서, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2Cy이되, 여기서 Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 융합 또는 브리지된 이환식 헤테로환식 고리이고, 상기 고리가 옥소, 할로겐, -(CH2)0-4R○, -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환된, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2Cy이되, 여기서 Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 융합 또는 브리지된 이환식 헤테로환식 고리이고, Cy 상의 치환 가능한 탄소 원자가 할로겐, -(CH2)0-4R○ 또는 -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환되고, Cy 상의 치환 가능한 질소 원자가 -R†로 선택적으로 치환되고, R○가 수소, 또는 할로겐 또는 -(CH2)0-2OR●로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이고, R●가 C1-4 지방족이고, R†가 C1-6 지방족인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○의 2개의 독립적인 존재는 선택적으로 이들의 개재 원자(들)와 합쳐져서, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성할 수 있다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mCy이되, Cy가 선택적으로 치환된 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6-12원 포화 또는 부분 불포화 융합 또는 브리지된 이환식 헤테로환식 고리인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mCy이되, Cy가 선택적으로 치환된 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mCy이되, Cy가 선택적으로 치환된 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6-12원 포화 또는 부분 불포화 융합 또는 브리지된 이환식 헤테로환식 고리인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mCy이되, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리이고, 상기 고리가 옥소, 할로겐; -(CH2)0-4R○; -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환된, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mCy이되, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리이고, Cy 상의 치환 가능한 탄소 원자가 할로겐, -(CH2)0-4R○ 또는 -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환되고, Cy 상의 치환 가능한 질소 원자가 -R†로 선택적으로 치환되고, R○가 수소, 또는 할로겐 또는 -(CH2)0-2OR●로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이고 R●가 C1-4 지방족이고, R†가 C1-6 지방족인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○의 2개의 독립적인 존재는 선택적으로 이들의 개재 원자(들)와 합쳐져서, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2Cy이되, Cy가 선택적으로 치환된 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6-12원 포화 또는 부분 불포화 융합 또는 브리지된 이환식 헤테로환식 고리인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2Cy이되, Cy가 선택적으로 치환된 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2Cy이되, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 6-12원 포화 융합 또는 가교결합된 이환식 헤테로환식 고리인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2Cy이되, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리이고, 상기 고리가 옥소, 할로겐; -(CH2)0-4R○; -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환된, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2Cy이되, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리이고, Cy 상의 치환 가능한 탄소 원자가 할로겐, -(CH2)0-4R○ 또는 -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환되고, Cy 상의 치환 가능한 질소 원자가 -R†로 선택적으로 치환되고, R○가 수소, 또는 할로겐 또는 -(CH2)0-2OR●로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이고, R●가 C1-4 지방족이고, R†가 C1-6 지방족인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○의 2개의 독립적인 존재는 선택적으로 이들의 개재 원자(들)와 합쳐져서, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2Cy이되, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6-12원 포화 융합 또는 가교결합된 이환식 헤테로환식 고리이고, 상기 고리가 옥소, 할로겐; -(CH2)0-4R○; -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환된, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2Cy이되, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6-12원 포화 융합 또는 가교결합된 이환식 헤테로환식 고리이고, Cy 상의 치환 가능한 탄소 원자가 할로겐, -(CH2)0-4R○ 또는 -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환되고, Cy 상의 치환 가능한 질소 원자가 -R†로 선택적으로 치환되고, R○가 수소, 또는 할로겐 또는 -(CH2)0-2OR●로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이고, R●가 C1-4 지방족이고, R†가 C1-6 지방족인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○의 2개의 독립적인 존재는 선택적으로 이들의 개재 원자(들)와 합쳐져서, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성할 수 있다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)nOCy이되, 여기서 Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 융합 또는 브리지된 이환식 헤테로환식 고리인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)nOCy이되, 여기서 Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)nOCy이되, 여기서 Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 융합 또는 브리지된 이환식 헤테로환식 고리인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mCy이되, 여기서 Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리이고, 상기 고리가 옥소, 할로겐; -(CH2)0-4R○; -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환된, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)nOCy이되, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리이고, Cy 상의 치환 가능한 탄소 원자가 할로겐, -(CH2)0-4R○ 또는 -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환되고, Cy 상의 치환 가능한 질소 원자가 -R†로 선택적으로 치환되고, R○가 수소, 또는 할로겐 또는 -(CH2)0-2OR●로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이고, R●가 C1-4 지방족이고, R†가 C1-6 지방족인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○의 2개의 독립적인 존재는 선택적으로 이들의 개재 원자(들)와 합쳐져서, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)nOCy이되, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 융합 또는 브리지된 이환식 헤테로환식 고리이고, 상기 고리가 옥소, 할로겐; -(CH2)0-4R○; -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환된, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)nOCy where Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 융합 또는 브리지된 이환식 헤테로환식 고리이고, Cy 상의 치환 가능한 탄소 원자가 할로겐, -(CH2)0-4R○ 또는 -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환되고, Cy 상의 치환 가능한 질소 원자가 -R†로 선택적으로 치환되고, R○가 수소, 또는 할로겐 또는 -(CH2)0-2OR●로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이고, R●가 C1-4 지방족이고, R†가 C1-6 지방족인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○의 2개의 독립적인 존재는 선택적으로 이들의 개재 원자(들)와 합쳐져서, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성할 수 있다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)nOCy이되, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6-12원 포화 또는 부분 불포화 융합 또는 브리지된 이환식 헤테로환식 고리인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)nOCy이되, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)nOCy이되, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6-12원 포화 또는 부분 불포화 융합 또는 브리지된 이환식 헤테로환식 고리인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)nOCy이되, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6-12원 포화 또는 부분 불포화 융합 또는 브리지된 이환식 헤테로환식 고리이고, 상기 고리가 옥소, 할로겐; -(CH2)0-4R○; -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환된, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)nOCy이되, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6-12원 포화 또는 부분 불포화 융합 또는 브리지된 이환식 헤테로환식 고리이고, Cy의 치환 가능한 탄소 원자가 할로겐, -(CH2)0-4R○ 또는 -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환되고, Cy의 치환 가능한 질소 원자가 -R†로 선택적으로 치환되고; R○가 수소, 또는 할로겐 또는 -(CH2)0-2OR●로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이고, R●가 C1-4 지방족이고, R†가 C1-6 지방족인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○의 2개의 독립적인 존재는 선택적으로 이들의 개재 원자(들)와 합쳐져서, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)nOCy이되, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리이고, 상기 고리가 옥소, 할로겐; -(CH2)0-4R○; -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환된, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)nOCy이되, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리이고, Cy의 치환 가능한 탄소 원자가 할로겐, -(CH2)0-4R○ 또는 -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환되고, Cy의 치환 가능한 질소 원자가가 -R†로 선택적으로 치환되고, R○가 수소, 또는 할로겐 또는 -(CH2)0-2OR●로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이고, R●가 C1-4 지방족이고, R†가 C1-6 지방족인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○의 2개의 독립적인 존재는 선택적으로 이들의 개재 원자(들)와 합쳐져서, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)nOCy이되, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6-12원 포화 또는 부분 불포화 융합 또는 브리지된 이환식 헤테로환식 고리이고, 상기 고리가 옥소, 할로겐; -(CH2)0-4R○; -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환된, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)nOCy이되, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6-12원 포화 또는 부분 불포화 융합 또는 브리지된 이환식 헤테로환식 고리이고, Cy의 치환 가능한 탄소 원자가 할로겐, -(CH2)0-4R○ 또는 -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환되고, Cy의 치환 가능한 질소 원자가 -R†로 선택적으로 치환되고, R○가 수소, 또는 할로겐 또는 -(CH2)0-2OR●로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이고, R●가 C1-4 지방족이고, R†가 C1-6 지방족인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○의 2개의 독립적인 존재는 선택적으로 이들의 개재 원자(들)와 합쳐져서, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성할 수 있다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)0-4OR○로 치환된 C1-6 지방족이되, R○가 수소 또는 C1-6 지방족이고, 각각의 R○가 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●로 치환될 수 있는, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R●는 C1-4 지방족이다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)0-4OR○로 치환된 C1-6 지방족이되, R○가 수소인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)0-4OR○로 치환된 C1-6 지방족이되, R○가 C1-6 지방족이고, 각각의 R○가 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)OR● 또는 -SSR●로 치환될 수 있는, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R●는 C1-4 지방족이다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mOR이되, R이 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mOR이되, R이 수소인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mOR이되, R이 선택적으로 치환된 C1-6 지방족인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mOR이되, R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH2)0-4R○, -(CH2)0-4OR○, 또는 -(CH2)0-4S(O)2R○로 치환된 C1-6 지방족인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mOR이되, R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH2)0-4R○, -(CH2)0-4OR○ 또는 -(CH2)0-4S(O)2R○로 치환된 C1-6 알킬인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mOR이되, R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH2)0-4R○, -(CH2)0-4OR○, -(CH2)0-4N(R○)2 또는 -(CH2)0-4S(O)2R○로 치환된 C1-6 알킬이고, R○가 C1-6 지방족 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이고, R○가 -(CH2)0-2R●로 선택적으로 치환되고, R●가 C1-4 지방족인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mOR이되, R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH2)0-4R○, -(CH2)0-4OR○ 또는 -(CH2)0-4S(O)2R○로 치환된 에틸인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mOR이되, R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH2)0-4R○, -(CH2)0-4OR○ 또는 -(CH2)0-4S(O)2R○로 치환된 C1-6 지방족 이고, R○가 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족이고, 각각의 R○가 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)OR● 또는 -SSR●로 치환될 수 있는, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R●는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mOR이되, R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH2)0-4R○, -(CH2)0-4OR○, -(CH2)0-4N(R○)2 또는 -(CH2)0-4S(O)2R○로 치환된 에틸이고, R○가 C1-6 지방족 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이고, R○가 -(CH2)0-2R●로 선택적으로 치환되고, R●가 C1-4 지방족인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)0-4N(R○)2로 치환된 C1-6 지방족이되, 각각의 R○가 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족이고, 각각의 R○가 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●로 치환될 수 있는, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R●는 C1-4 지방족이다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)0-4N(R○)2로 치환된 C1-6 지방족이되, 각각의 R○는 수소인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)0-4N(R○)2로 치환된 C1-6 지방족이되, 각각의 R○가 C1-6 지방족이고, 각각의 R○가 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●로 치환될 수 있는, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R●는 C1-4 지방족이다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mN(R)2이되, 각각의 R이 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mN(R)2이되, 각각의 R이 수소인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mN(R)2이되, 각각의 R이 선택적으로 치환된 C1-6 지방족인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mN(R)2이되, R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH2)0-4R○, -(CH2)0-4OR○ 또는 -(CH2)0-4S(O)2R○로 치환된 C1-6 지방족인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mN(R)2이되, 각각의 R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH2)0-4R○, -(CH2)0-4OR○ 또는 -(CH2)0-4S(O)2R○로 치환된 C1-6 알킬인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mN(R)2이되, 각각의 R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH2)0-4R○, -(CH2)0-4OR○ 또는 -(CH2)0-4S(O)2R○로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고, R○가 C1-6 지방족인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mN(R)2이되, 각각의 R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH2)0-4R○, -(CH2)0-4OR○ 또는 -(CH2)0-4S(O)2R○로 치환된 에틸인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mN(R)2이되, 각각의 R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH2)0-4R○, -(CH2)0-4OR○, 또는 -(CH2)0-4S(O)2R○로 치환된 에틸이고, R○가 C1-6 지방족인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mN(R)2이되, R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH2)0-4R○, -(CH2)0-4OR○ 또는 -(CH2)0-4S(O)2R○로 치환된 C1-6 지방족이고, R○가 C1-6 지방족이고, 각각의 R○가 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)OR● 또는 -SSR●로 치환될 수 있는, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R●는 C1-4 지방족이다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2N(R○)2,이되, 각각의 R○가 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이고; R○가 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●로 치환될 수 있는, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R●는 C1-4 지방족이다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2N(R)2인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2N(R)2이되, 각각의 R이 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2N(R)2이되, 각각의 R이 독립적으로 수소, 또는 옥소, 할로겐, -CN, -(CH2)0-4R○, -(CH2)0-4OR○ 또는 -(CH2)0-4S(O)2R○로 치환된 C1-6 지방족인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2N(R)2이되, 각각의 R이 독립적으로 수소, 또는 옥소, 할로겐, -CN, -(CH2)0-4R○, -(CH2)0-4OR○ 또는 -(CH2)0-4S(O)2R○로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이되, R○가 C1-6 지방족인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2N(R)2이되, 각각의 R이 독립적으로 수소, 또는 옥소, 할로겐, -CN, -(CH2)0-4R○, -(CH2)0-4OR○ 또는 -(CH2)0-4S(O)2R○로 치환된 C1-6 지방족인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2N(R)2이되, 각각의 R이 독립적으로 수소, 또는 옥소, 할로겐, -CN, -(CH2)0-4R○, -(CH2)0-4OR○ 또는 -(CH2)0-4S(O)2R○로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이고, R○가 C1-6 지방족이거나, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R기가 질소와 합쳐져서 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로환식 고리를 형성하는, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2OR○로 치환된 C1-6 지방족이되, R○가 수소 또는 C1-6 지방족이고, 각각의 R○가 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)OR● 또는 -SSR●로 치환될 수 있는, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R●는 C1-4 지방족이다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2OR○로 치환된 C1-6 지방족이되, R○가 수소인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2OR○로 치환된 C1-6 지방족이되, R○가 C1-6 지방족이고, 각각의 R○가 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)OR● 또는 -SSR●로 치환될 수 있는, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R●는 C1-4 지방족이다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2OR이되, R이 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2OR이되, R이 수소인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2OR이되, R이 선택적으로 치환된 C1-6 지방족인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2OR이되, R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH2)0-4R○, -(CH2)0-4OR○ 또는 -(CH2)0-4S(O)2R○로 치환된 C1-6 지방족인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2OR이되, R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH2)0-4R○, -(CH2)0-4OR○ 또는 -(CH2)0-4S(O)2R○로 치환된 C1-6 지방족이고, R○가 C1-6 지방족인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2OR이되, R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH2)0-4R○, -(CH2)0-4OR○ 또는 -(CH2)0-4S(O)2R○로 치환된 C1-6 알킬인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 실시형태에서, R○는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2OR이되, R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH2)0-4R○, -(CH2)0-4OR○ 또는 -(CH2)0-4S(O)2R○로 치환된 C1-6 알킬이고, R○가 C1-6 지방족인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2OR이되, R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH2)0-4R○, -(CH2)0-4OR○ 또는 -(CH2)0-4S(O)2R○로 치환된 에틸인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R○는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 화학식 I의 일부 실시형태에서, R3은 -CH2OR이되, R은 옥소, 할로겐, -CN, -(CH2)0-4R○, -(CH2)0-4OR○ 또는 -(CH2)0-4S(O)2R○로 치환된 에틸이고, R○는 C1-6 지방족이다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -CH2OR이되, R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH2)0-4R○, -(CH2)0-4OR○, 또는 -(CH2)0-4S(O)2R○로 치환된 C1-6 지방족이고, 각각의 R○가 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족이고, R○가 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)OR● 또는 -SSR●로 치환될 수 있는, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, R●는 C1-4 지방족이다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mCy이되, Cy가 선택적으로 치환된 피페리딘일인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mCy이되, Cy가 옥소, 할로겐, -(CH2)0-4R○ 또는 -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환된 피페리딘일이고, R○는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같은, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mCy이되, Cy가 옥소, 할로겐, -(CH2)0-4R○ 또는 -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환된 피페리딘일이고, 각각의 R○가 독립적으로 C1-6 지방족이고, R○의 2개의 독립적인 존재가 선택적으로 이들의 개재 원자(들)와 합쳐져서, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성할 수 있는, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)nOCy이되, Cy가 선택적으로 치환된 옥세탄일인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)nOCy이되, Cy가 옥소, 할로겐, -(CH2)0-4R○ 또는 -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환된 옥세탄일이고, R○가 C1-6 지방족인, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)nOCy이되, Cy가 옥소, 할로겐, -(CH2)0-4R○ 또는 -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환된 옥세탄일이고, R○가 C1-6 지방족이고, R○의 2개의 독립적인 존재는가 선택적으로 이들의 개재 원자(들)와 합쳐져서, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성할 수 있는, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)nOCy이되, Cy가 옥소, 할로겐, -(CH2)0-4R○ 또는 -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환된 옥세탄일이고, 각각의 R○가 C1-6 지방족이고, R○의 2개의 독립적인 존재가 선택적으로 이들의 개재 원자(들)와 합쳐져서, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성할 수 있는, 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공한다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mCy이되, Cy가 선택적으로 치환된 피페리딘일인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)mCy이되, Cy가 옥소, 할로겐, -(CH2)0-4R○ 또는 -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환된 피페리딘일이고, 각각의 R○가 C1-6 지방족이고, R○의 2개의 독립적인 존재가 선택적으로 이들의 개재 원자(들)와 합쳐져서, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성할 수 있는, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)nOCy이되, Cy가 선택적으로 치환된 옥세탄일인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)nOCy이되, Cy가 옥소, 할로겐, -(CH2)0-4R○ 또는 -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환된 옥세탄일이고, 각각의 R○가 C1-6 지방족이고, R○의 2개의 독립적인 존재가 선택적으로 이들의 개재 원자(들)와 합쳐져서, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성할 수 있는, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은, R3이 -(CH2)nOCy이되, Cy가 옥소, 할로겐, -(CH2)0-4R○ 또는 -(CH2)0-4OR○로 선택적으로 치환된 옥세탄일이고, 각각의 R○가 C1-6 지방족이고, R○의 2개의 독립적인 존재가 선택적으로 이들의 개재 원자(들)와 합쳐져서, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성할 수 있는, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
소정의 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 표 1에 묘사된 것들로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 표 1에 묘사된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 단일 입체이성질체로 존재하지만, 당업자라면 거울상이성질체 형태뿐만 아니라, 두 입체이성질체의 혼합물, 예컨대, 라세미 또는 비-라세미 혼합물이 있음을 인식할 것임이 이해될 것이다. 위에서 그리고 여기에 기재된 실시형태는 또한 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체 형태뿐만 아니라, 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 비롯하여, 두 입체이성질체의 혼합물에도 적용된다. 당업자라면, 이러한 거울상이성질체 화합물뿐만 아니라, 이러한 거울상이성질체의 라세미 및/또는 비-라세미 혼합물도 용이하게 확인할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 MK2 키나제의 비가역적 저해제임이 이해될 것이다. 어떠한 특정 이론에 의해서도 얽매이길 원치 않지만, 화학식 I의 화합물은 MK2 키나제의 결합 도메인에서 핵심 시스테인 잔기에 공유 결합할 수 있는 모이어티를 포함하는 것으로 여겨진다. 이러한 모이어티는 본 명세서에서 "반응성 모이어티"로 지칭된다. 당업자라면 MK2 키나제 및 이의 돌연변이체가 결합 도메인에 시스테인 잔기를 갖는다는 것을 이해할 것이다. 어떠한 특정 이론에 의해서도 얽매이길 원치 않지만, 제공된 MK2 저해제 상에 존재하는 반응성 모이어티의, 관심 시스테인에 대한 근접성이 반응성 모이어티에 의한 그 시스테인의 공유 변형을 용이하게 하는 것으로 여겨진다.
관심 시스테인 잔기는 또한 관심 시스테인을 포함하는 MK2 키나제의 아미노산 서열의 식별 부분에 의해 설명될 수 있다. 따라서, 소정의 실시형태에서, MK2의 Cys140은 Cys140이 MK2의 다음의 아미노산 서열에 매립된 시스테인인 것을 특징으로 한다:
서열번호 1:
Figure pct00060
명확화를 목적으로, Cys140은 아래의 축약된 아미노산 서열로 제공된다:
서열번호 2:
Figure pct00061
서열번호 1 및 2에서, 시스테인 140은 밑줄친 볼드체로 강조 표시되어 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 제공된 화합물이 MK2의 Cys140을 공유적으로 변형시키는 것을 특징으로 하는 반응성 모이어티를 포함한다.
소정의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물이 MK2의 Cys140의 표적을 공유적으로 변형시킴으로써, 키나제를 비가역적으로 저해하는 것을 특징으로 하는 반응성 모이어티를 포함한다.
따라서, 일부 실시형태에서, 화학식 I의 제공된 MK2 저해제 화합물에 존재하는 반응성 모이어티는 시스테인 잔기에 공유 결합할 수 있고, 이에 의해서 효소를 비가역적으로 저해할 수 있다. 일부 실시형태에서, 시스테인 잔기는 MK2의 Cys140이다. 당업자라면 본 명세서에 정의된 바와 같은 다양한 반응성 모이어티가 이러한 공유 결합에 적합하다는 것을 인식할 것이다. 이러한 반응성 모이어티는 본 명세서에 기재되고 하기에 묘사된 것들을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
코로나바이러스와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 호흡기 질환 또는 장애의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 경감시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 호흡기 질환 또는 장애는 코로나바이러스이다. 일부 이러한 실시형태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV-2이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 SARS-CoV-2와 연관된 호흡기 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, SARS-CoV-2와 연관된 질환 또는 장애는 COVID-19이다.
일부 실시형태에서, 호흡기 질환 또는 장애(예컨대, 코로나바이러스와 연관된 질환 또는 장애, 예컨대, SARS-CoV-2; 예컨대, COVID-19)의 중증도를 치료, 안정화 또는 경감시키는 제공된 방법은 환자에게 하기 화학식 I의 화합물:
Figure pct00062
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 각각의 R1, R2, R3, T, 고리 A 및 T는 위에서 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 호흡기 질환 또는 장애(예컨대, 코로나바이러스와 연관된 질환 또는 장애, 예컨대, SARS-CoV-2; 예컨대, COVID-19)의 중증도를 치료, 안정화 또는 경감시키는 제공된 방법은 환자에게 하기 화합물 I-82:
Figure pct00063
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 호흡기 질환 또는 장애(예컨대, 코로나바이러스와 연관된 질환 또는 장애, 예컨대, SARS-CoV-2; 예컨대, COVID-19)의 중증도를 치료, 안정화 또는 경감시키는 제공된 방법은 환자에게 하기 화합물 I-100:
Figure pct00064
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은, 호흡기 질환 또는 장애(예컨대, 코로나바이러스와 연관된 질환 또는 장애, 예컨대, SARS-CoV-2; 예컨대, COVID-19)를 앓고 있거나 이로 진단된 환자에서, 참조 표준과 비교해서, 중환자 치료 및/또는 기계 환기를 필요로 하는 입원 환자의 백분율을 저감시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 참조 표준은 본 명세서에 개시된 화합물로 치료받은 적이 없는 중환자 치료 및/또는 기계 환기를 필요로 하는 입원 환자의 백분율이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은, 호흡기 질환 또는 장애(예컨대, 코로나바이러스와 연관된 질환 또는 장애, 예컨대, SARS-CoV-2; 예컨대, COVID-19)를 앓고 있거나 이로 진단된 환자에서, 참조 표준과 비교해서, 증가된 산소 요구량을 특징으로 하는 호흡 진행의 빈도를 저감시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 참조 표준은 본 명세서에 개시된 화합물로 치료된 적이 없는 환자에서의 증가된 산소 요구량을 특징으로 하는 호흡 진행이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은, 호흡기 질환 또는 장애(예컨대, 코로나바이러스와 연관된 질환 또는 장애, 예컨대, SARS-CoV-2; 예컨대, COVID-19)를 앓거나 이로 진단된 환자에서, 참조 표준과 비교해서, 상기도에서 SARS-CoV-2 바이러스 발산의 주기 및 지속기간을 저감시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 참조 표준은 본 명세서에 개시된 화합물로 치료된 적이 없는 환자에서의 상기도에서 바이러스 발산의 수량 또는 양이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은, 코로나바이러스와 연관된 질환 또는 장애, 예컨대, SARS-CoV-2(예컨대, COVID-19)를 앓거나 이로 진단된 환자에서 전체 생존율을 개선시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 전체 생존율은 다음 특징 중 하나 이상을 나타내는 환자에 비해서 개선된다: COVID-19 관련 질환으로 집중 치료실, 즉, 중환자실에 입원한 자, 기계 환기를 필요로 하는 자, 패혈증 또는 장기 부전을 앓는 자, 호흡 부전을 발생한 자, 및/또는 기타 사망한 자. 일부 실시형태에서, 환자가 본 명세서에 기재된 요법의 투여 후 14일 이하에 집중 치료실에서 퇴원하거나 퇴원한 때에 전체 생존율은 개선된다. 일부 실시형태에서, 환자가 본 명세서에 기재된 요법의 투여 후 14일 이하에 호흡 부전을 겪지 않을 때에 전체 생존율은 개선된다. 일부 실시형태에서, 환자가 본 명세서에 기재된 요법의 투여 후 14일 이하에 사망하지 않을 때에 전체 생존율이 개선된다. 일부 실시형태에서, 환자가 본 명세서에 기술된 요법의 투여 후 28일 이하에 집중 치료실에서 퇴원하거나 퇴원한 때에 전체 생존율은 개선된다. 일부 실시형태에서, 환자가 본 명세서에 기재된 요법의 투여 후 28일 이하에 호흡 부전을 겪지 않을 때에 전체 생존율은 개선된다. 일부 실시형태에서, 환자가 본 명세서에 기재된 요법의 투여 후 28일 이하에 사망하지 않을 때에 전체 생존율이 개선된다. 일부 실시형태에서, 환자가 본 명세서에 기재된 요법의 투여 후 60일 이하에 사망하지 않을 때에 전체 생존율이 개선된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은, 코로나바이러스와 연관된 질환 또는 장애, 예컨대, SARS-CoV-2(예컨대, COVID-19)를 앓거나 이로 진단된 환자에서 국가 조기 경보 점수 2(NEWS 2)를 향상시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, NEWS 2의 개선은 기준선과의 비교에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, NEWS 2의 개선은 호흡률, 산소 포화도, 수축기 혈압, 맥박수, 의식 또는 착란의 수준, 온도 중 하나 이상에 의해 결정된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 코로나바이러스와 연관된 질환 또는 장애, 예컨대, SARS-CoV-2(예컨대, COVID-19)를 앓거나 이로 진단된 환자에서 호흡 진행의 요건을 감소시키기 위한 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 감소된 요건은 추가 산소에 대한 필요성 또는 진보된 인공호흡기 지원에 대한 필요성의 저감에 의해 측정된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 코로나바이러스와 연관된 질환 또는 장애, 예컨대, SARS-CoV-2(예컨대, COVID-19)를 앓거나 이로 진단된 환자의 상기도(URT)에서 SARS-CoV-2 바이러스 발산의 빈도 및 지속기간을 저감시키는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 COVID-19 질환 진행과 연관된 바이오마커를 조절하기 위한 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 바이오마커는 CRP, TNFα, IL-6, 페리틴, LDH 및 D-이량체로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 바이오마커는 IL-6, IL-2, IL-7, GM-CSF, IP-10, MCP-1, MIP-1α, TNF-α, IL-1β, IL-8, IFN-α, IFN-β 및 IFN-γ이다. 일부 실시형태에서, 바이오마커는 TNF-α이다. 일부 실시형태에서, 바이오마커는 IL-6이다. 일부 실시형태에서, 바이오마커는 IL-10이다. 일부 실시형태에서, 바이오마커는 GM-CSF이다. 일부 실시형태에서, 바이오마커는 IL-1β 일부 실시형태에서, 바이오마커는 IFN-γ이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 코로나바이러스와 연관된 질환 또는 장애(예컨대, COVID-19)를 앓거나 이로 진단된 환자를 치료하기 위한 방법을 제공하되, 환자는 코로나바이러스와 연관된 질환 또는 장애를 앓지 않거나 이로 진단되지 않은 대상체에 비해서 비정상을 나타내고, 여기서 비정상은 백혈구감소증, 고페리틴혈증, 및 CRP, LDH 및 IL-6으로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 상승 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 SARS-CoV-2 감염과 연관된 하나 이상의 증상의 중증도를 치료, 예방 또는 경감시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, SARS-CoV-2와 연관된 하나 이상의 증상은 사이토카인 폭풍, 과염증, MK2의 과활성, 또는 이의 돌연변이체, 폐섬유증, 조직 손상, 혈소판 활성화, 섬유모세포 침습 또는 침윤, 상승된 혈전증, 폐 상피 손상, 및 비정상 단핵구 대식세포 침윤으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, SARS-CoV-2 감염과 연관된 하나 이상의 증상은, 참조 표준과 비교해서, IL-1β, IL-1Rα, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, 염기성 FGF(bFGF), GCSF, GM-CSF, IFNγ, IP10, MCP1, MIP1A, MIP1B, PDGF, TNF-α 및 VEGF 중 하나 이상의 증가된 또는 상승된 수준이다. 일부 실시형태에서, 참조 표준은 본 명세서에 개시된 화합물로 치료된 적이 없는 환자에서의 IL-1β, IL-1Rα, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, 염기성 FGF(bFGF), GCSF, GM-CSF, IFNγ, IP10, MCP1, MIP1A, MIP1B, PDGF, TNF-α 및 VEGF 중 대응하는 하나 이상의 수준이다.
일부 실시형태에서, SARS-CoV-2 감염과 연관된 하나 이상의 증상은, 참조 표준과 비교해서, IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-10, GM-CSF 및 MCP-1 중 하나 이상의 증가된 또는 상승된 수준이다. 일부 실시형태에서, 참조 표준은 본 명세서에 개시된 화합물로 치료된 적이 없는 환자에서의 IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-10, GM-CSF 및 MCP-1 중 대응하는 하나 이상의 수준이다.
일부 실시형태에서, SARS-CoV-2 감염과 연관된 하나 이상의 증상은, 참조 표준과 비교해서, IL-2, IL-7, IL-10, GMCSF, IL-6, IP10, MCP1, MIP1A 및 TNF-α 중 하나 이상의 증가된 또는 상승된 수준이다. 일부 이러한 실시형태에서, 환자는 집중 치료실(ICU)에 입원하거나 또는 입원된 적이 있다. 일부 실시형태에서, 참조 표준은 본 명세서에 개시된 화합물로 치료된 적이 없는 환자에서의 IL-2, IL-7, IL-10, GMCSF, IL-6, IP10, MCP1, MIP1A 및 TNF-α 중 대응하는 하나 이상의 수준이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 코로나바이러스와 연관된 질환 또는 장애, 예컨대, SARS-CoV-2(예컨대, COVID-19)를 앓고 있거나 이로 진단된 환자에서 SARS-CoV-2의 바이러스 부하를 저감시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 바이러스 부하를 저감시키는 방법은 상기도(URT)에서 SARS-CoV-2의 존재에 대한 RT-PCR 음성 결과에 의해 또는 바이러스 부하/역가의 기준선으로부터의 변화(정량적으로)로서 결정된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 코로나바이러스와 연관된 질환 또는 장애(예컨대, COVID-19)와 연관되거나 이로부터 일어나는 사이토카인 폭풍의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 경감시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 사이토카인 폭풍은 IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-10, GM-CSF 및 MCP-1, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 사이토카인의 상승을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 코로나바이러스와 연관된 질환 또는 장애(예컨대, COVID-19)과 연관되거나 이로부터 일어나는 과염증의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 경감시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 코로나바이러스와 연관된 질환 또는 장애(예컨대, COVID-19)와 연관되거나 이로부터 일어나는 조직 손상의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 경감시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 조직 손상은 순환계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조직 손상은 폐 조직에 대한 손상을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조직 손상은 심장 조직에 대한 손상을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 사이토카인 또는 케모카인 mRNA를 불안정하게 하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 사이토카인 또는 케모카인 mRNA의 불안정은 참조 표준과 비교해서, 코로나바이러스와 연관된 질환 또는 장애(예컨대, COVID-19)를 앓고 있거나 이로 진단된 환자에서 (예컨대, RT-PCR에 의해 측정된 바와 같이) mRNA의 저감을 통해 관찰된다. 일부 실시형태에서, 사이토카인 또는 케모카인 mRNA의 불안정은, 참조 표준과 비교해서, 코로나바이러스와 연관된 질환 또는 장애(예컨대, COVID-19)를 앓고 있거나 이로 진단된 환자에서 대응하는 사이토카인 또는 케모카인의 저감을 통해서 관찰된다. 일부 실시형태에서, 참조 표준은 코로나바이러스와 연관된 질환 또는 장애(예컨대, COVID-19)를 앓지 않거나 이로 진단되지 않은 환자이다. 일부 실시형태에서, 사이토카인 또는 케모카인은 IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-10, GM-CSF 및 MCP-1, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 코로나바이러스와 연관된 질환 또는 장애, 예컨대, SARS-CoV-2(예컨대, COVID-19)와 연관된 세포변성 효과의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 경감시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 세포변성 효과는 세포자멸사를 포함하거나 이를 초래한다. 일부 실시형태에서, 세포변성 효과는 세포골격 이상, 예컨대, 액틴과 연관된 것을 포함하거나 이를 초래한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 코로나바이러스(예컨대, SARS-CoV-2)로 감염된 세포에서 바이러스 증식의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 코로나바이러스와 연관된 질환 또는 장애(예컨대, COVID-19)와 연관된 폐섬유증의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 코로나바이러스와 연관된 질환 또는 장애, 예컨대, SARS-CoV-2(예컨대, COVID-19)의 중증도 또는 진행의 치료, 안정화 또는 경감을 필요로 하는 환자에서, 그러한 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 경감시키는 방법을 제공하되, 여기서 환자는 심혈관 위험 인자, 또는 심혈관 또는 혈전성 합병증을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 심혈관 위험 인자는 고혈압, 높은 혈중 콜레스테롤 수준, 진성 당뇨병 또는 비만이다.
화학식 I의 화합물을 투여하는 방법
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 약 3㎎ 내지 약 1000㎎의 양의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)은 약 3㎎ 내지 약 15㎎, 약 10㎎ 내지 약 25㎎, 약 15㎎ 내지 약 50㎎, 약 25㎎ 내지 약 75㎎, 약 50㎎ 내지 약 100㎎, 약 75㎎ 내지 약 125㎎, 약 100㎎ 내지 약 150㎎, 또는 약 125㎎ 내지 약 200㎎의 양으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 약 200㎎ 내지 약 300㎎, 약 250㎎ 내지 약 500㎎, 약 500㎎ 내지 약 750㎎, 또는 약 750㎎ 내지 약 1000㎎의 양의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 약 0.1㎎ 내지 약 10,000㎎의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 약 0.1㎎ 내지 약 9000㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 8000㎎, 약 0.1 내지 약 7000㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 6000㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 5000㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 4000㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 3000㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 2000, 약 0.1㎎ 내지 약 1000㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 900㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 800㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 700㎎ , 약 0.1㎎ 내지 약 600㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 500㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 400㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 300㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 200㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 75㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 50㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 25㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 15㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 10㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 5㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 3㎎, 또는 약 0.1㎎ 내지 약 1㎎의 양의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 약 0.5㎎ 내지 약 500㎎, 약 1㎎ 내지 약 400㎎, 약 3㎎ 내지 약 300㎎, 약 5㎎ 내지 약 200㎎, 약 10㎎ 내지 약 150㎎, 약 15 내지 약 100㎎, 또는 약 25㎎ 내지 약 75㎎의 양의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 약 1㎎ 내지 약 500㎎, 약 3㎎ 내지 약 400㎎, 약 5㎎ 내지 약 300㎎, 약 10㎎ 내지 약 200㎎, 약 15㎎ 내지 약 150㎎, 약 25㎎ 내지 약 100㎎의 양의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 약 3㎎ 내지 약 500㎎, 약 5㎎ 내지 약 400㎎, 약 10㎎ 내지 약 300㎎, 약 15㎎ 내지 약 200㎎, 약 25㎎ 내지 약 150㎎, 약 50㎎ 내지 약 100㎎, 또는 약 75㎎ 내지 약 125㎎의 양의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 약 5㎎ 내지 약 500㎎, 약 10㎎ 내지 약 400㎎, 약 15㎎ 내지 약 300㎎, 약 25㎎ 내지 약 200㎎, 약 50㎎ 내지 약 150㎎, 또는 약 75㎎ 내지 약 100㎎의 양의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 약 10㎎ 내지 약 500㎎, 약 15㎎ 내지 약 400㎎, 약 25㎎ 내지 약 300㎎, 약 50㎎ 내지 약 200㎎, 약 75㎎ 내지 약 150㎎, 또는 약 100㎎ 내지 약 125㎎의 양의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 약 15㎎ 내지 약 500㎎, 약 25㎎ 내지 약 400㎎, 약 50㎎ 내지 약 300㎎, 약 75㎎ 내지 약 200㎎, 또는 약 100 내지 약 150㎎의 양의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 약 25㎎ 내지 약 500㎎, 약 50㎎ 내지 약 400㎎, 약 75㎎ 내지 약 300㎎, 약 100 내지 약 200㎎, 또는 약 125㎎ 내지 약 150㎎의 양의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 약 50㎎ 내지 약 500㎎, 약 75㎎ 내지 약 400㎎, 약 100㎎ 내지 약 300㎎, 또는 약 150㎎ 내지 약 200㎎의 양의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 약 75㎎ 내지 약 500㎎, 약 100㎎ 내지 약 400㎎, 또는 약 125㎎ 내지 약 300㎎의 양의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 약 100㎎ 내지 약 500㎎, 약 150㎎ 내지 약 400㎎, 또는 약 200㎎ 내지 약 300㎎의 양의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 약 200㎎ 내지 약 1000㎎, 약 250㎎ 내지 약 900㎎, 약 300㎎ 내지 약 800㎎, 약 350㎎ 내지 약 750㎎, 약 400㎎ 내지 약 700㎎, 또는 약 500㎎ 내지 약 600㎎의 양의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2와 연관된 질환 또는 장애(예컨대, COVID-19)의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 경감시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 약 3㎎ 내지 약 400㎎의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2와 연관된 질환 또는 장애(예컨대, COVID-19)의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 경감시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 약 3㎎, 약 10㎎, 약 30㎎, 약 100㎎, 약 200㎎ 또는 약 400㎎의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 약 50㎎ 내지 약 150㎎의 양의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)의 총 1일 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 약 60㎎ 내지 약 150㎎의 양의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)의 총 1일 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 54㎎ 내지 66㎎의 양의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)의 총 1일 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 56㎎ 내지 64㎎의 양의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)의 총 1일 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 58㎎ 내지 62㎎의 양의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)의 총 1일 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 135㎎ 내지 165㎎의 양의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)의 총 1일 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 140㎎ 내지 160㎎의 양의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)의 총 1일 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 145㎎ 내지 155㎎의 양의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)의 총 1일 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 148㎎ 내지 152㎎의 양의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)의 총 1일 용량을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 약 0.1㎎, 약 0.2㎎, 약 0.3㎎, 약 0.4㎎, 약 0.5㎎, 약 1㎎, 약 3㎎, 약 5㎎, 약 10㎎, 약 15㎎, 약 20㎎, 약 25㎎, 약 30㎎, 약 35㎎, 약 40㎎, 약 45㎎, 약 50㎎, 약 55㎎, 약 60㎎, 약 65㎎, 약 70㎎, 약 75㎎, 약 80㎎, 약 85㎎, 약 90㎎, 약 95㎎, 약 100㎎, 약 105㎎, 약 110㎎, 약 115㎎, 약 120㎎, 약 125㎎, 약 130㎎, 약 135㎎, 약 140㎎, 약 145㎎, 약 150㎎, 약 155㎎, 약 160㎎, 약 165㎎, 약 170㎎, 약 175㎎, 약 180㎎, 약 185㎎, 약 190㎎, 약 195, 약 200㎎, 약 205㎎, 약 210㎎, 약 215㎎, 약 220㎎, 약 225㎎, 약 230㎎, 약 235㎎, 약 240㎎, 약 245㎎, 약 250㎎, 약 255㎎, 약 260㎎, 약 265㎎, 약 270㎎, 약 275㎎, 약 280㎎, 약 285, 약 290㎎, 약 295㎎, 약 300㎎, 약 305㎎, 약 310㎎, 약 315㎎, 약 320㎎, 약 325㎎, 약 330㎎, 약 335㎎, 약 340㎎, 약 345㎎, 약 350㎎, 약 355㎎, 약 360㎎, 약 365㎎, 약 370㎎, 약 375㎎, 약 380㎎, 약 385㎎, 약 390㎎, 약 395㎎, 약 400㎎, 약 405㎎, 약 410㎎, 약 415㎎, 약 420㎎, 약 425㎎, 약 430㎎, 약 435㎎, 약 440㎎, 약 445㎎, 약 450㎎, 약 455㎎, 약 460㎎, 약 465㎎, 약 470㎎, 약 475㎎, 약 480㎎, 약 485㎎, 약 490㎎, 약 495, 약 500㎎, 약 505㎎, 약 510㎎, 약 515㎎, 약 520㎎, 약 525㎎, 약 530㎎, 약 535㎎, 약 540㎎, 약 545㎎, 약 550㎎, 약 555㎎, 약 560㎎, 약 565㎎, 약 570㎎, 약 575㎎, 약 580㎎, 약 585㎎, 약 590㎎, 약 595㎎, 약 600㎎, 약 605㎎, 약 610㎎, 약 615㎎, 약 620㎎, 약 625㎎, 약 630㎎, 약 635㎎, 약 640㎎, 약 645㎎, 약 650㎎, 약 655㎎, 약 660㎎, 약 665㎎, 약 670㎎, 약 675㎎, 약 680㎎, 약 685㎎, 약 690㎎, 약 695㎎, 약 700㎎, 약 705㎎, 약 710㎎, 약 715㎎, 약 720㎎, 약 725㎎, 약 730㎎, 약 735㎎, 약 740㎎, 약 745㎎, 약 750㎎, 약 755㎎, 약 760㎎, 약 765㎎, 약 770㎎, 약 775㎎, 약 780㎎, 약 785㎎, 약 790㎎, 약 795㎎, 약 800㎎, 약 805㎎, 약 810㎎, 약 815㎎, 약 820㎎, 약 825㎎, 약 830㎎, 약 835㎎, 약 840㎎, 약 845㎎, 약 850㎎, 약 855㎎, 약 860㎎, 약 865㎎, 약 870㎎, 약 875㎎, 약 880㎎, 약 885㎎, 약 890㎎, 약 895㎎, 약 900㎎, 약 905㎎, 약 910㎎, 약 915㎎, 약 920㎎, 약 925㎎, 약 930㎎, 약 935㎎, 약 940㎎, 약 945㎎, 약 950㎎, 약 955㎎, 약 960㎎, 약 965㎎, 약 970㎎, 약 975㎎, 약 980㎎, 약 985㎎, 약 990㎎, 약 995㎎, 또는 약 1000㎎의 양의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)의 총 1일 용량을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 약 60㎎의 양의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)의 총 1일 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 약 150㎎의 양의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)의 총 1일 용량을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 약 1㎎ 내지 약 5㎎, 약 8㎎ 내지 약 12㎎, 약 28㎎ 내지 약 32㎎, 약 98㎎ 내지 약 102㎎, 약 198㎎ 내지 약 202㎎, 또는 약 398㎎ 내지 약 402㎎의 양의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)의 총 1일 용량을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 마우스에서의 약 3 ㎎/㎏, 약 5 ㎎/㎏, 약 10 ㎎/㎏, 약 15 ㎎/㎏, 또는 약 30 ㎎/㎏과 등가인 양의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 마우스에서의 약 100 ㎎/㎏과 등가인 양의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)의 양은 약 15㎎, 약 25㎎, 약 50㎎, 약 75㎎, 약 150㎎, 또는 약 500㎎이다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 래트에서의 약 5 ㎎/㎏, 약 20 ㎎/㎏, 약 30 ㎎/㎏, 또는 약 100 ㎎/㎏과 등가인 양의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)의 양은 약 50㎎, 약 200㎎, 약 300㎎ 또는 약 1000㎎이다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 원숭이에서의 약 5 ㎎/㎏, 약 50 ㎎/㎏, 약 150 ㎎/㎏ 또는 약 375 ㎎/㎏과 등가인 양의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)의 양은 약 100㎎, 약 1000㎎, 약 3000㎎, 또는 약 7500㎎이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은, SARS-CoV-2와 연관된 질환 또는 장애(예컨대, COVID-19)의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 경감시키기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2와 연관된 질환 또는 장애(예컨대, COVID-19)의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 경감시키기 위한 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)의 용도를 제공한다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 하루 1회("QD") 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 하루 2회("BID") 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 하루 3회("TID") 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 하루 4회("QID") 투여된다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 주 1회("QW") 투여된다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물을, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 또는 28일의 기간 동안 하루 1회 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 조성물은, 연속 14일("14-일 주기") 동안 하루 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 조성물은, 적어도 1회의 14-일 주기 동안 하루 1회 투여된다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 환자는 적어도 1회의 종래의 요법에 실패하였던 적이 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)은 자외선에 대한 노출을 최소화하는 요법에 따라서 투여된다. 일부 이러한 실시형태에서, 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)은 일광에 대한 노출을 최소화하는 요법에 따라서 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)은 장파 자외선 A(UVA) 방사선 및/또는 단파 자외선 B 방사선(UVB)대한 노출을 최소화하는 요법에 따라서 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)은 저녁에 투여된다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)이 투여되는 환자는 남성이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)이 투여되는 환자는 심혈관 질환, 뇌혈관 질환 및 당뇨병과 같은 하나 이상의 중복이환을 갖는 환자이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)이 투여되는 환자는 50세 이상, 60세 이상, 70세 이상, 또는 80세 이상인 환자이다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)이 투여되는 환자는 산소 지원을 필요로 한다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)이 투여되는 환자는 환기 지원을 필요로 한다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)이 투여되는 환자는 집중 치료실(ICU)에의 입원을 필요로 한다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)이 투여되는 환자는 하나 이상의 심혈관 위험 인자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)이 투여되는 환자는 하나 이상의 혈전 합병증을 갖는다.
화학식 I의 화합물의 제형
일부 실시형태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2와 연관된 질환 또는 장애(예컨대, COVID-19)의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 경감시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 경구 투여 형태이다. 일부 이러한 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 캡슐 형태이다.
일부 실시형태에서, 제공된 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82) 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 예를 들어, 결합제, 희석제, 붕해제, 습윤제, 윤활제 및 흡착제를 포함한다.
본 발명에서 사용하기 위한 약제학적 조성물은 1종 이상의 결합제를 포함할 수 있다. 결합제는 활성 약제학적 성분과 불활성 성분을 함께 응집력 있는 혼합물로 유지하기 위해 고체 경구 투여 형태의 제형화에 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 약 5% 내지 약 50% (w/w)의 1종 이상의 결합제 및/또는 희석제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 약 20% (w/w)의 1종 이상의 결합제 및/또는 희석제를 포함한다. 적합한 결합제 및/또는 희석제("충전제"라고도 지칭됨)는 당업계에 공지되어 있다. 대표적인 결합제 및/또는 희석제는, 전분, 예컨대, 셀룰로스(저분자량 HPC(하이드록시프로필 셀룰로스), 미정질 셀룰로스(예컨대, Avicel®), 저분자량 HPMC(하이드록시프로필 메틸셀룰로스), 저분자량 카복시메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스), 당, 예컨대, 락토스(즉, 락토스 일수화물), 수크로스, 덱스트로스, 프럭토스, 말토스, 글루코스 및 폴리올, 예컨대, 소르비톨, 만니톨, 락티톨, 말티톨 및 자일리톨, 또는 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 미정질 셀룰로스 및/또는 락토스 일수화물의 결합제를 포함한다.
본 발명에서 사용하기 위한 약제학적 조성물은 1종 이상의 붕해제를 더 포함할 수 있다. 적합한 붕해제는 당업계에 공지되어 있고, 한천, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 가교결합된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨(크로스카멜로스 나트륨), 카복시메틸 전분 나트륨(나트륨 전분 글리콜레이트), 미정질 셀룰로스, 또는 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 제공된 제형은 제형의 총 중량을 기준으로 약 1% 내지 약 25%의 붕해제를 포함한다.
생체이용률 향상제라고도 지칭되는 습윤제는, 당업계에 잘 알려져 있고, 전형적으로 난용성 약물의 용해도를 향상시킴으로써 약물 방출 및 흡수를 촉진시킨다. 대표적인 습윤제는 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 에터, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스터, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스터, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 알킬 에터, 폴리소르베이트 및 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 소정의 실시형태에서, 습윤제는 폴록사머이다. 일부 이러한 실시형태에서, 폴록사머는 폴록사머 407이다. 일부 실시형태에서, 본 발명에 사용하기 위한 조성물은 배합된 분말의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 30 중량%의 습윤제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 1종 이상의 윤활제를 더 포함할 수 있다. 윤활제는 소정의 가공 특성을 개선하기 위하여 제형에 소량 첨가되는 제제이다. 윤활제는 제형 혼합물이 압축 기계에 달라붙는 것을 방지하고 입자 간 마찰을 줄여 제품 흐름을 향상시킨다. 대표적인 윤활제는 스테아르산마그네슘, 글리세릴 베헤네이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 지방산(즉, 팔미트산 및 스테아르산)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 소정의 실시형태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 일부 실시형태에서, 제공된 제형은 주어진 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.2% 내지 약 3%의 윤활제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 1종 이상의 흡착제를 더 포함할 수 있다. 대표적인 흡착제는 실리카(즉, 발연 실리카), 미정질 셀룰로스, 전분(즉, 옥수수 전분) 및 탄산염(즉, 탄산칼슘 및 탄산마그네슘)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 제공된 제형은 주어진 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.2% 내지 약 3%의 흡착제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82), 메틸 셀룰로스 및 Tween 80을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 이러한 실시형태에서, 약제학적 조성물은 분무-건조된 분산제(SDD)이다.
일부 실시형태에서, 제공된 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82), HPMCAS, 미정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)의 단위 용량을 포함한다. 당업자라면, 본 명세서에 기재된 단위 투여 형태가 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)의 유리염기로서의 양을 지칭하는 것임을 이해할 것이다. 당업라면, 약제학적 조성물이 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)의 염 형태를 포함할 경우, 조성물에 존재하는 염의 양이 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)의 유리 염기의 단위 용량과 등가인 양임을 더욱 이해할 것이다. 일부 실시형태에서, 단위 용량은 약 3㎎, 약 10㎎, 약 15㎎, 약 25㎎, 약 50㎎, 약 75㎎, 약 100㎎, 약 125㎎, 약 150㎎, 약 175㎎, 또는 약 200㎎의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단위 용량은 약 3㎎, 약 5㎎, 약 10㎎, 약 15㎎, 약 25㎎, 약 50㎎, 약 75㎎, 또는 약 100㎎의 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)의 단위 용량은 약 30 mg을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)의 단위 용량은 약 60 mg을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)의 단위 용량은 약 150 mg을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2와 연관된 질환 또는 장애(예컨대, COVID-19)의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 경감시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)의 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)의 단위 용량은 약 3㎎, 약 5㎎, 약 10㎎, 약 15㎎, 약 25㎎, 약 50㎎, 약 75㎎ 또는 약 100㎎이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2와 연관된 질환 또는 장애(예컨대, COVID-19)의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 경감시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물(예컨대, 화합물 I-82)의 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 화합물 1의 단위 용량은 약 30㎎, 약 60㎎ 또는 약 150㎎이다.
실시예
하기 실시예에 묘사된 바와 같이, 소정의 예시적인 실시형태에서, 화합물은 다음의 일반적인 절차에 따라서 제조된다. 일반적인 방법이 본 발명의 소정의 화합물의 합성을 묘사하지만, 다음의 일반적 방법 및 당업자에게 공지된 기타 방법이, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 모든 화합물 및 이들 화합물의 각각의 하위부류 및 종에 적용될 수 있음이 이해될 것이다.
실시예 1.
본 실시예는, 화합물 I-82로 처리 시, TNF-α 수준이 말초혈액 단핵세포(PBMC)(도 1A 및 도 1B 참조) 및 단핵구(도 2 참조)에서 용량-의존적 방식으로 감소되는 것을 입증한다.
건강한 공여자로부터의 냉동된 인간 PBMC를 해동시키고 PBS로 세척하였다. 세포를 1시간 동안 DMSO 또는 화합물 I-82로 전처리하고 나서, 24시간 동안 LPS 처리 또는 3일 동안 포도상구균 장독소-B/인터류킨-2 처리하였다. 모든 세포를 가습 인큐베이터에서 5% CO2와 함께 37℃에서 배양하였다. 배양 배지를 수거하고 사이토카인 및 케모카인 평가를 위하여 동결시키고, 그 결과는 도 1A(LPS 자극) 및 도 1B(SEB/IL-2 처리의 경우)에 보고되어 있다.
또한, Ficoll 구배 방법을 사용하여 버피 코트로부터 PBMC를 단리시키고, Stem Cell technologies 키트(Cat # 19058)로 CD16 고갈 없이 단핵구 농축을 위하여 사용하였다. 단핵구를 DMSO 또는 화합물 I-82로 1시간 동안 전처리하고, 이어서 23시간 동안 LPS로 자극시켰다. 모든 세포를 가습 인큐베이터에서 5% CO2와 함께 37℃에서 배양하였다. 상청액을 사이토카인 및 케모카인 분석을 위하여 수집하고 그 결과는 도 2에 보고되어 있다.
실시예 2.
본 실시예는 화합물 I-82가 LPS-자극된 단핵구 및 대식세포에서 용량-의존적 방식으로 사이토카인 생산을 저해함을 입증한다. 예를 들어, 본 실시예는 화합물 I-82가 단핵구 및 대식세포에서 TNF-α, IL-6 및 IL-1β를 저해함을 입증한다(도 3 내지 도 4 참조).
단핵구의 경우: Ficoll 구배 방법을 사용하여 버피 코트로부터 PBMC를 단리시키고 Stem Cell technologies 키트(Cat # 19058)로 CD16 고갈 없이 단핵구 농축을 위하여 사용하였다. 단핵구를 DMSO 또는 화합물 I-82로 1시간 동안 전처리하고, 이어서 총 4 또는 24시간의 MK2 저해를 위하여 3 또는 23시간 동안 LPS로 자극시켰다. 모든 세포를 가습 인큐베이터에서 5% CO2와 함께 37℃에서 배양하였다. 상청액은 사이토카인 및 케모카인 분석을 위하여 수집하였다. 결과는 도 3 및 도 4에 보고되어 있다.
대식세포의 경우: 단핵구를 5일 동안 50ng/㎖의 MCS-F로 자극시킨 후 50ng/㎖ 인터페론 감마로 대략 16시간 동안 처리하여 대식세포로 분화시켰다. 이어서, 대식세포를 플레이팅하고, 24시간 동안 적응되게 하였다. 사이토카인 생산에 대한 화합물 I-82의 효과는 DMSO 또는 화합물 I-82로 1시간 동안 전처리 한 후, 총 4 또는 24시간의 MK2 저해를 위하여 3 또는 23시간 동안 LPS 자극(100ng/㎖)하여 단핵구 또는 대식세포에서 분석하였다. 모든 세포를 가습 인큐베이터에서 5% CO2와 함께 37℃에서 배양하였다. 상청액은 추가의 분석을 위하여 수집하였다. 사이토카인 및 케모카인 분석은 Magpix 자기 비드를 사용하여 상청액에서 수행되었다. 결과는 도 3 및 도 4에 보고되어 있다.
실시예 3.
본 실시예는 화합물 I-82가 TNF-α, IL-6, MCP-1, GM-CSF 및 IL-1β의 유전자 발현을 저해하지만, TTP(ZFP36)의 유전자 발현을 저해하지 않음을 입증한다(도 5 내지 도 6 참조).
HV로부터의 PBMC를 LPS로 1.5시간 동안 처리하고 나서 화합물 I-82 또는 p38 저해제 SB203580와 함께 1.5시간 동안 인큐베이션하였다. PBMC로부터 RNA를 단리시키고, 다양한 사이토카인 및 케모카인에 대해서 프로브 세트로 RT-PCR을 수행하였다. 결과는 도 5 및 도 6에 보고되어 있다.
실시예 4.
본 실시예는 표적 관여의 증가가 TNF-α 및 기타 사이토카인 및 케모카인의 저해와 상관관계가 있음을 입증한다(도 7 내지 도 8 참조).
다중 용량 증량(MAD) 연구: 건강한 성인 대상체에서 다중 경구 용량(14일 동안 QD)의 투여 후 화합물 I-82의 안전성, 내약성, PK 및 PD를 평가하기 위한 무작위, 이중맹검, 위약-대조 연구. 이 연구는 순차적 그룹에서 다중 용량을 증량시키는 것으로 이루어진다. 37명의 대상체가 5개 용량 수준 코호트(10, 30, 60, 120 및 150㎎)에 등록되었다. 각 용량 수준 코호트는 6 내지 8명의 대상체로 이루어졌으며; 무작위 배정 일정에 따라서, 5 또는 6명의 대상체가 화합물 I-82를 투여받았고, 1 또는 2명의 대상체가 위약을 투여받았다.
각 대상체는 스크리닝 단계, 치료 단계(기준선 포함)에 참여하였다. 적격 대상체는 제-1일에 연구 장소에 입원했고, 제-1일에서부터 제17일까지 연구 장소에 거주하였다. 첫 번째 용량의 연구 약물을 무작위 배정 일정에 따라서 공복 상태에서 제1일에 투여었다. 동일한 QD 용량을 계획된 치료 일정의 나머지 기간(제2일부터 제14일까지, 양쪽 모두 포함) 동안 투여하였다. 파트 2에서의 각 용량 수준 코호트에 대해서, 혈액 샘플을 투여 1일 전(0-시간)에, 그리고 제2, 3, 5, 8, 11 및 14일에 투여전(0-시간)에 수집하였다. 혈액 샘플은 또한 제15, 17, 21 및 28일에 제1일 내지 14일 샘플과 해당 일자의 대략 동일 시간에 수집하였다. 대상체는 만족스러운 안전성 검토 및 필수 연구 절차 완료 시 제17일에 연구 장소에서 퇴원하였다. 모든 용량 수준 코호트에 대해서, 대상체는 제21일과 제28일에 외래 방문을 위하여 연구 장소로 돌아왔다. 조기 종료는 없었다.
MAD 연구에서의 표적 관여: 연구 프로토콜에 나열된 일자에 각 대상체로부터 CPT 튜브에 전혈 샘플을 수집하였다. 임상 장소에서 표적 관여를 위하여 PBMC를 단리시켰다. 화합물 I-82의 표적 관여는 말초혈액 단핵세포(PBMC)에서 Streptavidin Mass Shift(SMaSh) 검정을 사용하여 측정하였다. 샘플은 표시된 코호트 투약 조건 하에 화합물 I-82에 결합한 MK2 퍼센트 대 PBMC 중 유리 MK2 퍼센트에 대해서 평가하였다. 기준선으로부터의 결합된 MK2 퍼센트의 변화를 계산함으로써 표적 관여를 측정하였다. 결과는 도 7에 보고되어 있다.
MAD 연구에서의 약력학 평가: 선천적 세포 활성에 대한 화합물 I-82의 효과는 생체외 지질다당류(LPS) 후에 사이토카인 및 케모카인 생산을 평가함으로써 평가되었다. 생체외 자극은 TruCulture® 검정 시스템(Myriad RBM, 텍사스주 오스틴 소재)을 사용하여 전혈에서 수행하였다. 화합물 I-82의 효과는 TruCulture 검정 시스템(Myriad RBM, 텍사스주 오스틴 소재)을 사용해서 LPS를 자극제로 하여 전혈 검정에서 사이토카인 및 케모카인의 생산에 대해서 결정되었다. 간단히 말해서, 연구 프로토콜에 나열된 날짜에 각 대상체로부터의 혈액(1㎖)을 LPS-함유 TruCulture 튜브에 넣었다. 상기 truculture 튜브를 24±1시간 동안 37℃ 블록 온도 조절 장치에 배치한 다음, -70℃에서 동결시켰다. 혈장과 혼합된 배지를 TNF-α 및 기타 사이토카인/케모카인 수준에 대해 분석하였다. 생체외 LPS-자극된 혈액에서의 TNF-α 저해는 기준선으로부터의 TNF-α 수준의 백분율 변화로서 측정하였다. 생체외 자극 검정에서의 다른 사이토카인/케모카인의 백분율 변화도 이들의 기준선 수준에 관하여 측정하였다. 결과는 도 8에 보고되어 있다.
실시예 6.
프로토콜 요약 . 연구는 표준 치료(standard of care: SOC) 이외에 "연구 화합물"로도 지칭되는 본 명세서에 개시된 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물, 예컨대, 화합물 I-82)을 투여받도록 환자를 등록할 것이다. 연구 집단은 SARS-CoV-2에 의한 감염이 실험실(RT-PCR)로 확인된 18세 이상의 대상체와 다음 중 하나 이상을 포함하는 중등 내지 중증 증상으로 입원한 대상체로 이루어질 것이다: 실내 공기중 SpO2 ≤ 93%, 기계 환기를 필요로 하지 않지만 PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg, 호흡률 ≥ 30/분, 또는 폐렴에 대한 양성 흉부 CT 또는 X-선. 안전성 및 예비 효능은 14일, 7-일 및 28-일 추적 방문 동안의 치료로 등록한 대상체를 기준으로 평가될 것이다. 1차 종점은 COVID-19 관련 질환으로 인한 집중 치료실에 입원, 기계 환기, 패혈증, 장기 부전, 호흡 부전을 앓거나, 또는 사망한 대상체의 비율의 결정일 것이다.
목적 . 이 연구의 1차 목적은 중환자 치료 및/또는 기계 환기를 필요로 하는 입원 환자의 백분율을 저감시키는데 있어서 연구 화합물 및 표준 치료(SOC)의 효능을 평가하기 위한 것이다. 2차 목적은 하기를 평가하기 위한 것이다:
Figure pct00065
8-점 순서 척도를 사용하는 임상 상태 평가
Figure pct00066
국가 조기 경보 점수(NEWS) 2
Figure pct00067
증가된 산소 요구량 또는 더욱 진보된 인공호흡기 지원을 특징으로 하는 호흡 진행의 빈도.
Figure pct00068
상기도 시편에서 SARS-CoV-2 바이러스 발산의 빈도 및 지속기간
Figure pct00069
COVID-19 호흡기 질환을 가진 성인 환자에서의 연구 화합물의 안전성
Figure pct00070
중대한 이상사례의 빈도
Figure pct00071
모든 원인 사망률(All cause mortality)
Figure pct00072
퇴원 시간
Figure pct00073
COVID-19 질환 진행과 연관된 바이오마커(예컨대, 심장 트로포닌, CPK, CRP, 페리틴, LDH, TNFα, IL-6, D-이량체, IL-6, TNFα, IFN-감마, phospho-STAT3)의 조절
탐구 목적은 다음과 같다:
Figure pct00074
SARS-CoV-2 바이러스 역가의 저감 및/또는 제거 및 항-SARS-CoV2 항체의 생산을 평가하기 위한 것
Figure pct00075
MK2 및 p38 경로의 변화 및 하류 면역조절성 및/또는 염증성 사이토카인의 발현에 의해 측정되는 바와 같은 약력항르 평가하기 위한 것
Figure pct00076
다음을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 반응의 예후 및/또는 예측일 수 있는 분자 및 세포 바이오마커를 평가하기 위한 것:
Figure pct00077
면역세포 프로파일링을 위한 유세포 분석
Figure pct00078
클론성 조혈을 포함하는 소인 변이에 대한 유전적 시퀀싱
Figure pct00079
바이러스 진입 및 복제에 관여하는 세포 단백질의 발현 및 활성화
연구 종점은 표 2에 요약되어 있다.
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
연구 설계 . 이것은 COVID-19 호흡기 질환을 지닌 증상성 입원 환자에서 연구 화합물의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 공개-라벨, 다기관 시험이다. 이 연구는 두 단계로 이루어진다: 파트 1 단일 부문 단계 및 파트 2 무작위 배정 단계. 적격 대상체는 문서화된 양성 SARS-CoV-2 감염으로 입원했지만 침습적 기계 환기와 다음 호흡 파라미터 중 하나 이상을 필요로 하지 않다: 실내 공기 중 말초 산소 포화도(SpO2) ≤ 93%; 사용 가능한 동맥혈 가스(ABG) 분석을 기준으로 한 산소 분압/흡기 산소 분율(PaO2/FiO2) ≤ 300 mmHg; 호흡률 ≥ 24회 호흡/분; 또는 폐렴에 대한 양성 흉부 x-선 또는 컴퓨터 단층촬영(CT).
파트 1: 단일 부문 단계. 적격 대상체(N = 대략 30)가 연구 화합물 + SOC를 받도록 등록될 것이다. 안전성 및 예비 효능은 치료 추적(제21일, 마지막 치료 용량 후 약 7일) 및 안전성 추적(제44일, 마지막 치료 용량 후 약 30일) 방문과 함께 14일 동안 치료로 등록된 대상체를 기준으로 평가될 것이다. 이 단계로부터의 수집된 데이터는 파트 2로 이동하기 위한 권장 사항에 대해서 검토될 것이다.
파트 2: 무작위 배정 단계. 적격 대상체(N = 100, 50(부문 당))가 연구 약물 + SOC 또는 SOC 단독을 받도록 1:1로 무작위 배정될 것이다. 대상체는 연령(60세 미만 대 60세 이상) 및 NEWS2 점수(5 미만 대 5 이상)로 계층화될 것이다. 안전성 및 효능은 치료 추적(제21일, 치료 후 대략 7일) 및 안전성 추적(제44일, 치료 후 대략 30일) 방문과 함께 14일 동안 평가되 것이다.
연구 치료. 연구 화합물은 입원 기간 동안 최대 14일 동안 매일 동일 시간에, 바람직하게는 식사와 함께 저녁에 150 ㎎/일로 경구 투여될 것이다. 그러나, 연구 화합물은 음식과 함께 또는 음식과 관계 없이 섭취될 수 있다. 연구 화합물에 의한 치료는 이상사례에 대한 공통 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events: CTCAE) 4 등급 또는 3 등급 이상사례.
연구 집단. 연구 집단은 다음 중 하나 이상을 포함하는 중등 내지 중증 증상으로 입원한 자와 SARS-CoV-2에 의한 감염이 실험실(RT-PCR)로 확인된 18세 이상인 대상체로 이루어질 것이다: 실내 공기 중 SpO2 ≤ 93%; 기계 환기를 필요로 하지 않지만 PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg; 호흡률 ≥ 30/분; 또는 폐렴에 대한 양성 흉부 CT 또는 X-선. 대략 125명의 대상체가 등록될 것이다: 25명의 대상체는 파트 1 단일 부문 단계에 등록될 것이고 100명의 대상체는 파트 2 무작위 배정 단계에 등록될 것이다.
포함 기준. 대상체는 연구에 등록하기 위해 다음 기준을 충족해야 한다:
1. 대상체는 고지된 동의서(ICF)에 서명할 당시 적어도 18세이다
2. 대상체는 등록 전 14일 이내에 SARS-CoV-2에 대한 양성이 확인된다
3. 대상체는 침습적 기계 환기를 필요로 하지 않지만 다음 중 하나 이상과 함께 입원하고 있다:
a. 실내 공기 중 SpO2 ≤ 93%,
b. 사용 가능한 ABG 분석에 기반한 PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg,
c. 호흡률 ≥ 24회 호흡/분당,
d. 등록(파트 1) 또는 무작위 배정(파트 2) 전 3일 이내에 폐렴에 대한 양성 흉부 x-선 또는 CT.
4. 대상체는 모든 연구-관련 평가/절차를 수행하기 전에 ICF를 이해하고 자발적으로 서명해야 한다.
5. 대상체는 연구 방문 일정 및 기타 프로토콜 요구 사항을 준수할 의지와 능력이 있다.
6. 가임 여성(FCBP)은 다음을 이행해야 한다:
a. 연구 요법을 시작하기 전에 연구자가 확인한 바와 같이 음성 임신 검사를 받아야 한다. 그녀는 연구 과정 동안과 연구 요법 종료 후에 진행 중인 임신 검사에 동의해야 한다. 이는 대상체가 이성 접촉으로부터의 진정한 금욕*을 실천하는 경우에도 적용된다.
b. 이성 접촉에 대한 진정한 금욕*을 약속하거나(출처 문서화) 사용에 동의하고, 조사 제품을 시작하기 전, 연구 치료 중(용량 중단 포함) 및 연구 치료 중단 후 30일 동안, 중단 없이 매우 효과적인 피임**을 준수해야 한다.
주석: 가임 여성(FCBP)은 1) 어느 시점에 초경에 도달했거나, 2) 자궁 적출술 또는 양측 난소 절제술을 받지 않았거나, 3) 최소 연속 24개월 동안(즉, 지난 24개월 동안 연속으로 월경을 한 적이 있음) 자연적으로 폐경 후가 아닌(암 치료 후 무월경은 가임 가능성 배제) 여성이다.
7. 남성 대성체는 다음을 이행해야 한다:
a. 진정한 금주*를 실행하거나 연구에 참여하는 동안 임신한 여성 또는 가임 여성과의 성적 접촉 동안, 용량 중단 동안 및 연구 제품 중단 후 최소 30일 동안 또는 각 화합물에 대해 필요한 경우 더 오래 동안 및/또는 성공적인 정관 수술을 받은 경우에도 현지 규정에 의해 콘돔 사용에 동의해야 한다.
* 진정한 금욕은 대상체가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우 허용된다. [주기적 금욕(예컨대, 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아니다].
** 단독으로 또는 조합하여 연구 과정 전체에 걸쳐서 일관되고 정확하게 사용했을 때 피임실패율(Pearl index)의 실패율이 연간 1% 미만인 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의한다. 이러한 방법은 다음을 포함한다: 복합(에스트로겐 및 프로게스토겐 함유) 호르몬 피임법: 경구; 질내; 경피; 배란 억제와 관련된 프로게스토겐 단독 호르몬 피임: 경구; 주사 가능한 호르몬 피임법; 이식 가능한 호르몬 피임; 자궁 내 장치 배치; 자궁 내 호르몬 방출 시스템 배치; 양측 난관 폐색; 정관 수술 파트너.
8. 대상체는 아래의 광보호 지침을 준수함으로써 연구 기간 동안 및 연구 화합물의 최종 투여 후 적어도 3일 동안 자외선(UV) 노출을 제한하는 데 동의한다:
a. 태양이 최대 강도일 때 야외 활동을 피한다
b. 긴팔, 선글라스 및 모자와 같은 태양을 차단할 수 있는 옷을 착용한다
c. 현지 지침에 따라서 자외선 차단제를 사용한다
제외 기준. 다음 중 하나라도 존재하면 대상체는 등록으로부터 제외될 것이다:
질환별 요건:
1. 대상체는 COVID-19로 인해 5일 이상 입원하였다.
2. 대상체는 항-IL-6 치료를 받고 있다
이전 및/또는 현재 약물/요법:
1. 기준선 방문 4주 이내 및 연구 화합물의 첫 번째 용량까지 스크리닝 기간 동안 언제든지 아이소니아지드로 치료.
2. 하나 이상의 수송제 P-gp, BCRP, OCT1, OATP1B1 및 OATP1B3의 기질이고 치료 지수가 좁은 약물(예컨대, 메토트렉세이트, 설파살라진 및 레플루노마이드)의 사용.
주석: 콜레스티라민 약효세척을 수행하지 않는 한 무작위 배정 전 8주 동안 중단해야 하는 레플루노마이드를 제외하고, 기존 합성 질환-조정 항류마티스제(DMARD)의 경우 무작위 배정 전 적어도 1개월의 약효세척 기간이 요구된다. 대상체는 이 시험에 참여한다는 목적으로만 위의 합성 DMARDS를 중단해서는 안 된다.
3. 스크리닝 방문 이전에, 1개월 또는 연구 화합물의 5 PK 또는 PD 반감기(둘 중 더 긴 기간) 이내에 임의의 조사 약물 연구에 참여, 또는 스크리닝 방문 1년 전 이내에 COVID-19에 대한 조사 물질을 사용한 하나 이상의 연구 참여
허용되는 병용 약물 및 절차.
비-조사용 제제를 사용하는 현장 관행에 따른 표준 관리 치료가 허용된다.
COVID-19에 대한 표준 치료 요법은 현재 진화 중이며, 새로운 지침 문서(예컨대, WHO로부터의 "COVID-19가 의심되는 경우 중증 급성 호흡기 감염(SARI)의 임상 관리" 임시 지침[2020년 3월 13일] 및 현지 기관 지침)(세계보건기구, 2020)에 따를 것이다.
호흡이 손상된 환자의 약물 요법은 항바이러스제, 하이드록시클로로퀸, 항생제 또는 보조를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
금지된 병용 약물. 다음 약물은 연구 시작 전 지정된 시간 동안 및 연구 지속기간 동안 투여될 수 없다:
Figure pct00084
수송제 P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT의 기질이며 치료 지수가 좁은 임의의 약물 사용. 그 예는 디곡신, 사이클로스포린, 레플루노마이드, 마이코페놀산, 프로카인아마이드, 시롤리무스, 에베로리무스 및 다비가트란 에텍실레이트를 포함한다.
주석: 이러한 수송제의 기질로 간주되고 좁은 치료 지수가 없는 것으로 간주되는 약물(예컨대, OATP1B1/3 기질 - 스타틴 및 OCT 기질 - 메트포르민)은 대상체가 연구에 참여하는 동안 잠재적인 약물 상호 작용에 대해 면밀히 모니터링해야 한다. 이들 수송제의 기질의 추가의 예는 메토트렉세이트, 설파살라진, 레플루노마이드, 로수바스타틴, 알리스키렌, 암브리센탄, 콜히친, 사이클로스포린, 다비가트란 에텍실레이트, 디곡신, 에베로리무스, 펙소페나딘, 메토트렉세이트, 라놀라진, 리바록사반, 삭사글립틴, 시롤리무스, 시타글립틴, 탈리놀롤, 티카그렐러(ticagrelor), 톨밥탄, 암브리센탄, 아토르바스타틴, 에제티미브, 플루바스타틴, 글리부라이드, 로수바스타틴, 심바스타틴산, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 레파글리니드, 텔미사르탄, 발사르탄, 올메사르탄, 미코페놀산, 메트포르민, 가바펜틴, 프라미펙솔, 트라마돌, 바레니클린을 포함한다.
이 연구에서 연구 화합물 용량은 150 ㎎/일이다. 대상체가 3등급 약물 관련 독성을 경험하는 경우(등급 ≥ 3 AST, ALT, 총 빌리루빈 또는 신부전; 등급 ≥ 2 말초 신경병증 제외), 연구 화합물 용량은 치료하는 의사의 재량에 따라 저감될 수 있다.
모든 대상체가 연구 동안 이상사례에 대해 모니터링될 것이다. 어떤 이유로든 프로토콜 처방 요법을 중단한 모든 대상체는 안전성 데이터를 수집하기 위해 연구 약물의 마지막 투여 후 30일 동안 추적될 것이다.
섹션 6.1에 기재된 바와 같이, 약력학 평가 및 탐구 분석을 위한 말초 혈액, 혈청, 협측 면봉 및 비인두 면봉의 사전 투여 샘플은 수집에 동의한 모든 연구 단계 및 치료 부문의 대상체에서 수집될 것이다. 말초 혈액 및 혈청은, 치료 전반에 걸쳐서 질환 상태를 평가하기 위해 혈액 샘플을 수집할 때마다 스크리닝 및/또는 연구 치료 제1일에, 치료 말기에 그리고 적용 가능한 경우 추적 시(표 2)에 수집될 것이다. 비인두 및 협측 면봉은 스크리닝 및/또는 치료 제1일, 제5일, 제15일 및 제21일에만 수집될 것이다.
샘플은 설명된 장래 후향적 분석을 위해 수집되어 여러 샘플로 처리될 수 있다. 하나의 PK 혈액 샘플은, 연구 화합물 투약과는 독립적으로; 제3일, 제5일, 제8일, 제12일 및 제15일의 각 방문에서 연구 화합물 치료에 할당된 대상체에서 수집될 것다.
대상체가 연구 화합물의 이전 용량을 복용한 날짜/시간, 임상 방문 당일 연구 화합물 투여 날짜/시간 및 혈액 수집 날짜/시간은 eCRF에 기록되어야 한다. 임의의 누락되거나 잘못 처리된 샘플에 대한 설명은 소스 문서 및 eCRF에 제공되어야 한다.
대략 3㎖의 전혈은 유치 정맥 캐뉼라(indwelling venous cannula)를 통해 또는 정맥 천자에 의해 채취될 것이다. 샘플 수집, 처리, 보관, 수송 및 취급에 대한 자세한 지침은 현장에 제공되는 별도의 실험실 매뉴얼에 포함될 것이다.
주요 효능 평가의 개요: 연구 화합물의 안전성은 치료-유발 이상사례(Treatment-Emergent Adverse Event: TEAE)의 발생률과 임상 실험실 파라미터 및 활력 징후의 변화를 기반으로 평가된다. 안전성 평가는 다음으로 구성될 것이다:
각 연구 방문에서의 이상사례(AE) 및 중대한 이상사례(SAE)의 기록
신체 검사
활력 징후
산소 보충
흉부 x-선 또는 CT
실험실 평가: 혈액학, 혈청 화학, 티아민 수준, 응고(coagulation), 소변검사, 혈청/소변 임신 검사
심전도(ECG)
NEWS2 채점 시스템. NEWS2는 환자가 병원에 출석하거나 병원에서 모니터링을 받고 있을 때 일상적인 진료에서 이미 기록된 생리적 측정치에 점수를 할당하는 종합 점수 시스템이다. 6개의 간단한 생리적 파라미터가 채점 시스템의 기초를 형성한다:
호흡률,
산소 포화도,
수축기 혈압,
맥박수,
의식 또는 새로운 착란의 수준,
체온.
NEWS2는 매일 거의 같은 시간에 일일 평가와 함께 평가되며, 각 파라미터는 점수화되고 누적 결과는 필요로 되는 임상적 위험과 대응의 긴급성을 나타내며 적절한 eCRF에 입력될 것이다.
COVID-19에 대한 표준 치료 요법은 현재 진화 중이며, 새로운 지침 문서(예컨대, WHO로부터의 "COVID-19가 의심되는 경우 중증 급성 호흡기 감염(SARI)의 임상 관리" 임시 지침[2020년 3월 13일] 및 현지 기관 지침)(세계보건기구, 2020)에 따를 것이다. 호흡이 손상된 환자의 약물 요법은 항바이러스제, 하이드록시클로로퀸, 항생제 또는 보조를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
SEQUENCE LISTING <110> BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY <120> METHODS OF TREATING ACUTE RESPIRATORY DISORDERS <130> 2007878-1228 <140> PCT/US2021/042726 <141> 2021-07-22 <150> US 63/056,348 <151> 2020-07-24 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 400 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Leu Ser Asn Ser Gln Gly Gln Ser Pro Pro Val Pro Phe Pro Ala 1 5 10 15 Pro Ala Pro Pro Pro Gln Pro Pro Thr Pro Ala Leu Pro His Pro Pro 20 25 30 Ala Gln Pro Pro Pro Pro Pro Pro Gln Gln Phe Pro Gln Phe His Val 35 40 45 Lys Ser Gly Leu Gln Ile Lys Lys Asn Ala Ile Ile Asp Asp Tyr Lys 50 55 60 Val Thr Ser Gln Val Leu Gly Leu Gly Ile Asn Gly Lys Val Leu Gln 65 70 75 80 Ile Phe Asn Lys Arg Thr Gln Glu Lys Phe Ala Leu Lys Met Leu Gln 85 90 95 Asp Cys Pro Lys Ala Arg Arg Glu Val Glu Leu His Trp Arg Ala Ser 100 105 110 Gln Cys Pro His Ile Val Arg Ile Val Asp Val Tyr Glu Asn Leu Tyr 115 120 125 Ala Gly Arg Lys Cys Leu Leu Ile Val Met Glu Cys Leu Asp Gly Gly 130 135 140 Glu Leu Phe Ser Arg Ile Gln Asp Arg Gly Asp Gln Ala Phe Thr Glu 145 150 155 160 Arg Glu Ala Ser Glu Ile Met Lys Ser Ile Gly Glu Ala Ile Gln Tyr 165 170 175 Leu His Ser Ile Asn Ile Ala His Arg Asp Val Lys Pro Glu Asn Leu 180 185 190 Leu Tyr Thr Ser Lys Arg Pro Asn Ala Ile Leu Lys Leu Thr Asp Phe 195 200 205 Gly Phe Ala Lys Glu Thr Thr Ser His Asn Ser Leu Thr Thr Pro Cys 210 215 220 Tyr Thr Pro Tyr Tyr Val Ala Pro Glu Val Leu Gly Pro Glu Lys Tyr 225 230 235 240 Asp Lys Ser Cys Asp Met Trp Ser Leu Gly Val Ile Met Tyr Ile Leu 245 250 255 Leu Cys Gly Tyr Pro Pro Phe Tyr Ser Asn His Gly Leu Ala Ile Ser 260 265 270 Pro Gly Met Lys Thr Arg Ile Arg Met Gly Gln Tyr Glu Phe Pro Asn 275 280 285 Pro Glu Trp Ser Glu Val Ser Glu Glu Val Lys Met Leu Ile Arg Asn 290 295 300 Leu Leu Lys Thr Glu Pro Thr Gln Arg Met Thr Ile Thr Glu Phe Met 305 310 315 320 Asn His Pro Trp Ile Met Gln Ser Thr Lys Val Pro Gln Thr Pro Leu 325 330 335 His Thr Ser Arg Val Leu Lys Glu Asp Lys Glu Arg Trp Glu Asp Val 340 345 350 Lys Glu Glu Met Thr Ser Ala Leu Ala Thr Met Arg Val Asp Tyr Glu 355 360 365 Gln Ile Lys Ile Lys Lys Ile Glu Asp Ala Ser Asn Pro Leu Leu Leu 370 375 380 Lys Arg Arg Lys Lys Ala Arg Ala Leu Glu Ala Ala Ala Leu Ala His 385 390 395 400 <210> 2 <211> 28 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Asn Leu Tyr Ala Gly Arg Lys Cys Leu Leu Ile Val Met Glu Cys Leu 1 5 10 15 Asp Gly Gly Glu Leu Phe Ser Arg Ile Gln Asp Arg 20 25

Claims (29)

  1. 환자의 호흡기 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 MK2 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 MK2 저해제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법:
    Figure pct00085

    식 중:
    고리 A는 페닐, 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 5-6원 단환식 헤테로아릴 고리 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8-14원 이환식 헤테로아릴 고리이고;
    T는 -N(R)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(S)-, -Si(R4)2-, -P(R5)-, -P(O)2-, 또는 2가 포화 직쇄 또는 분지쇄 1-3원 탄화수소 사슬 사슬로부터 선택된 2가 모이어티이되, 상기 탄화수소 사슬은 옥소 또는 -OR로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이거나, 또는:
    동일한 질소 상의 2개의 R기는 질소와 합쳐져서 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로환식 고리를 형성하고;
    Ra는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이고;
    R1은 -R 또는 -(CH2)pRx이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    Rx는 -CN, -NO2, 할로겐, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -SO2N(R)2 또는 -N(R)SO2이고;
    R2는 할로겐, -CN, -SRy, -S(O)Ry, -SO2Ry, -OSO2Ry, -OC(O)Ry 또는 -OP(O)2ORy이고;
    각각의 Ry는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 또는 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택되고;
    R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 지방족, -CN, -NO2, 할로겐, -OR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-O-Cy, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-N(R)-Cy, 또는 -(CH2)m-Cy이고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, -OR, C1-6 지방족, 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리이고;
    각각의 R5는 독립적으로 -OR, C1-6 지방족, 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리이고;
    각각의 m 및 n은 독립적으로 0 내지 4이고; 그리고
    각각의 Cy는 독립적으로 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리, 7-12원 포화 또는 부분 불포화 융합 또는 브리지된 이환식 탄소환식 고리, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6-12원 포화 또는 부분 불포화 융합 또는 브리지된 이환식 헤테로환식 고리로부터 선택된 선택적으로 치환된 고리이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 MK2 저해제는,
    Figure pct00086

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 MK2 저해제는
    Figure pct00087

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MK2 저해제는 하루 1회("QD") 투여되는, 방법.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MK2 저해제는 약 3㎎ 내지 약 1000㎎의 양으로 투여되는, 방법.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MK2 저해제는 약 3㎎ 내지 약 15㎎, 약 10㎎ 내지 약 25㎎, 약 15㎎ 내지 약 50㎎, 약 25㎎ 내지 약 75㎎, 약 50㎎ 내지 약 100㎎, 약 75㎎ 내지 약 125㎎, 약 100㎎ 내지 약 150㎎, 또는 약 125㎎ 내지 약 200㎎의 양으로 투여되는, 방법.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MK2 저해제는 약 3㎎, 약 5㎎, 약 10㎎, 약 15㎎, 약 25㎎, 약 50㎎, 약 75㎎, 또는 약 100㎎의 상기 화합물을 포함하는 단위 용량으로 투여되는, 방법.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MK2 저해제는 경구 투여 형태로 투여되는, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 경구 투여 형태는 캡슐인, 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 MK2 저해제는 분무-건조된 분산 제형으로 투여되는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 분무-건조된 분산 제형은 화합물, HPMCAS, 미정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 포함하는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 호흡기 질환 또는 장애는 코로나바이러스에 의해 매개되는, 방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 호흡기 질환 또는 장애는 SARS-CoV-2에 의해 매개되는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 호흡기 질환 또는 장애는 COVID-19인, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 SARS-CoV-2에 대해 이전에 양성으로 시험된 적이 있는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 COVID-19와 연관된 합병증에 의해 이전에 입원한 적이 있는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 다음 중 하나 이상을 갖는 것을 특징으로 하는, 방법: 실내 공기 중 SpO2 ≤ 93%, 기계 환기 없이 PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg, 호흡률 ≥ 30/분, 또는 폐렴에 대한 양성 흉부 CT 또는 X-선.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 하나 이상의 심혈관 위험 인자, 또는 심혈관 또는 혈전성 합병증을 갖는, 방법.
  20. COVID-19를 앓고 있는 환자에서 하나 이상의 전염증성 사이토카인을 조절하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 MK2 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 전염증성 사이토카인은 TNFα, IP10, IL-6, IL-18, IL-1RA, RANTES/CCL5, 및 CRP 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법.
  22. COVID-19를 앓고 있는 환자의 사이토카인 폭풍을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 MK2 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 사이토카인 폭풍은 IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-10, GM-CSF 및 MCP-1, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 사이토카인의 상승을 포함하는, 방법.
  24. 환자의 코로나바이러스 복제를 저감시키는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 MK2 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  25. COVID-19를 앓고 있는 환자에서 p38 경로 활성화를 저해하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 MK2 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  26. COVID-19를 앓고 있는 환자에서 폐섬유증을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 MK2 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  27. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MK2 저해제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법:
    Figure pct00088

    식 중:
    고리 A는 페닐, 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 5-6원 단환식 헤테로아릴 고리 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8-14원 이환식 헤테로아릴 고리이고;
    T는 -N(R)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(S)-, -Si(R4)2-, -P(R5)-, -P(O)2-, 또는 2가 포화 직쇄 또는 분지쇄 1-3원 탄화수소 사슬로부터 선택된 2가 모이어티이되, 상기 탄화수소 사슬은 옥소 또는 -OR로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이거나, 또는:
    동일한 질소 상의 2개의 R기는 질소와 합쳐져서 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로환식 고리를 형성하고;
    Ra는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이고;
    R1은 -R 또는 -(CH2)pRx이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    Rx는 -CN, -NO2, 할로겐, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -SO2N(R)2 또는 -N(R)SO2이고;
    R2는 할로겐, -CN, -SRy, -S(O)Ry, -SO2Ry, -OSO2Ry, -OC(O)Ry, 또는 -OP(O)2ORy이고;
    각각의 Ry는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 또는 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택되고;
    R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 지방족, -CN, -NO2, 할로겐, -OR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-O-Cy, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-N(R)-Cy 또는 -(CH2)m-Cy이고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, -OR, C1-6 지방족, 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리이고;
    각각의 R5는 독립적으로 -OR, C1-6 지방족, 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리이고;
    각각의 m 및 n은 독립적으로 0 내지 4이고; 그리고
    각각의 Cy는 독립적으로 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-9원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리, 7-12원 포화 또는 부분 불포화 융합 또는 브리지된 이환식 탄소환식 고리, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6-12원 포화 또는 부분 불포화 융합 또는 브리지된 이환식 헤테로환식 고리로부터 선택된 선택적으로 치환된 고리이다.
  28. 제27항에 있어서, 상기 MK2 저해제는,
    Figure pct00089

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 MK2 저해제는,
    Figure pct00090

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
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