KR20230013241A - 항바이러스 요법을 위한 axl 억제제 - Google Patents

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제임스 브래들리 로렌스
웬디 모리
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베르겐바이오 에이에스에이
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Abstract

본 개시는 대상체에서 바이러스 감염을 예방 및 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 개시는 질환 COVID-19를 유발하는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2(SARS-CoV-2) 등의 코로나바이러스에 의한 대상체의 감염을 예방 또는 치료하는 조성물 및 방법을 제공한다.

Description

항바이러스 요법을 위한 AXL 억제제
이전 출원
이 응용 프로그램은 하기 2개 출원으로부터의 우선권을 주장한다: (1) 2020년 4월 8일에 출원된 미국 가출원 번호 제63/007019호 및 (2) 2020년 11월 4일에 출원된 미국 가출원 번호 제63/109393호. 우선권 출원 (1) 및 (2)는 둘 다, 본 명세서에 완전하게 기재되고 있는 바와 같이, 그 전체가 모든 목적을 위해 참조로서 편입된다.
분야
본 개시는 대상체(subject)에서 바이러스 감염(virus infection)을 예방 및 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 개시는 질환 COVID-19를 유발하는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2(SARS-CoV-2) 등의 코로나바이러스에 의한 대상체의 감염을 예방 또는 치료하는 조성물 및 방법을 제공한다.
RNA 바이러스
RNA 바이러스는 야생 생물, 가축 및 인간에게 다수의 질환을 유발한다. 이 바이러스는 유전적 및 항원적으로 다양하고, 광범위한 조직 향성과 광범위한 병원성을 나타낸다. 가장 병원성이 높은 바이러스(예: 칼리시바이러스) 일부의 잠복 기간은 매우 짧다. 바이러스 복제 및 독성 인자의 발현은 초기 방어 메커니즘을 압도하고[참조: Xu, W., Revue Scientifique et Technique, Office ofinternational des Epizooties 10:2393-2408 (1991)], 급성 및 중증 증상을 유발할 가능성이 있다.
다수의 바이러스 감염에 대한 특정 치료법은 없다. 감염은 혈청형 특이적일 수 있고, 자연 면역은 종종 단시간 또는 부재한다[참조: Murray, R. et al., in: Medical Microbiology (Third Edition) St. Louis MO., Mosby Press pp. 542-543 (1998)]. 이러한 병원성 바이러스에 대한 면역은 혈청형이 다양하기 때문에 실용적이지 않다. RNA 바이러스의 복제 프로세스에는 효과적 유전자 복구 메커니즘이 없고, RNA 바이러스의 복제 에러율의 현재 추정치에는 각 게놈 복제에 대해 1 내지 10개의 에러가 발생할 것으로 예상되고, 따라서 다수의 변이체(variant)가 생성될 수 있다[참조: Holland, J. in: Emerging Virus, Morse, SS., Ed., Oxford University Press, New York and Oxford pp. 203-218 (1993)]. 종종, 혈청형은 교차 보호를 나타내지 않으므로, 어느 하나의 혈청형에 감염되어도 또 다른 혈청형에 감염되는 것을 보호하지 않는다. 예를 들면, 칼리시바이러스의 베시바이러스 속에 대한 백신은 40개 초과의 상이한 중화 혈청형에 대한 보호를 제공해야 하고[참조: Smith, A. et al., Emerg. Jnf Dis. 4: 13-20 (1998)], 칼리시바이러스 과의 다른 속의 백신에도 동일한 제한이 있을 것으로 예상된다.
안티센스제는 다양한 유형의 바이러스 감염을 치료하기 위해 제안되었다. 이 부류의 치료제로 표적화된 일부 바이러스에는 수포성 구내염 바이러스, 인플루엔자 바이러스, B형 간염 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 단순 헤르페스 바이러스, HIV 및 구제역 바이러스가 있다[참조: WO 2005/007805].
그러나, 세포 배양 모델에서 채용된 다수의 효과적 안티센스 전략은 임상 시험으로 성공적으로 진행되지 않았다. 진보가 느린 것은 견고한 세포 배양 모델이 없기 때문이다. 이 문제는 생체내에서 바이러스 유전자의 발현과 복제를 완전히 활용하기 위해 적절한 전임상 동물 모델의 부족에 의해 악화되었다. 견고한 배양 모델과 적절한 동물 모델 없이 안티센스 항바이러스제를 개발하는 위험은 크다.
임상으로 도입된 이러한 안티센스제(예: GEM91, ISIS2105, ISIS2922, GEM132, ISIS14803)의 경우에도, 피코르나바이러스, 칼리시바이러스, 토가바이러스, 코로나바이러스, 및 플라비바이러스 패밀리에서 작은, 일본쇄, 양성-센스 RNA 바이러스를 포함하는, 몇몇 바이러스 패밀리 멤버에 대해 효과적 항바이러스 치료를 제공하는 것은 없다. 2019년 Sars-CoV-2의 출현에 의해, 특히 코로나바이러스 패밀리에 대해 효과적인 신규 치료법을 특정하는 것이 시급해지고 있다.
코로나바이러스
코로나바이러스는 엔벨로프 바이러스이고, 나선형 시뉴네트리를 갖는 캡사이드를 갖고 있다. 이들은 일본쇄의 양성 센스 RNA 게놈을 갖고, 조류와 포유동물의 세포를 감염시킬 수 있다. 이러한 매우 광범위한 패밀리 멤버인 바이러스는 원래 SARS(중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스, SARS-CoV)가 2002년과 2004년 사이의 유행 동안 이들이 관찰된 것과 같이 감기(hCoV 및 OC43 바이러스 등), 세기관지염(NL63 바이러스 등), 또는 일부 형태의 여러 폐렴의 원인 물질로 알려져 있다.
이들은 동일한 바이러스 패밀리에 속하지만, 유전자 수준과 구조적 수준 둘 다 뿐만 아니라, 생물학과 항바이러스 분자에 대한 감수성과 관련하여 상이한 코로나바이러스 사이에 현저한 차이가 존재한다[참조: Dijkman, L. van der Hoek. J Formos Med Assoc 108 (2009), pp. 270-279; de Wit et al. 2016, Nature Reviews Microbiology. 14, 523-534]. 분류학적으로, 코로나바이러스(패밀리=코로나바이러스 과)는 2개의 서브패밀리, 레토바이러스 아과(1속=알파레토바이러스(Alphaletovirus)) 및 오르토코로나바이러스 아과(4속=알파, 베타, 델타, 및 감마 코로나바이러스)로 나누어진다.
최근 가장 주목되고 있는 속은 베타 코로나바이러스이고, 그 자체가 A, B 및 C의 3개 계통(lineage)으로 나누어져 있다. B 계통의 2개 멤버(SARS-CoV/SARS 및 SARS-CoV-2/COVID-19)와 C 계통의 1개 멤버(MERS-CoV/MERS)이 신규 인간 병원체로 출현되었다.
중증 급성 호흡기 증후군(SARS)은 2002년 후반에 비정형 폐렴으로 중국 광동성에서 최초로 보고되었다. 일반적으로, SARS는 38.0℃ 초과의 발열로 시작되고, 두통, 신체 통증 등의 기타 일반적 증상을 수반하며, 통상은 2 내지 7일 후에 마른 기침 및 호흡 곤란 등의 호흡기 증상이 나타난다.
SARS의 주요 감염 경로는 밀접한 사람-대-사람의 접촉이었다. SARS의 다수의 증례에는, SARS 환자를 돌보거나, SARS 환자와 동거하거나, SARS 환자로부터의 감염성 물질(호흡기 분비물 등)과 직접 접촉한 사람이 관여하고 있다. SARS가 확산되는 다른 잠재적 방법에는, 감염성 비말로 오염된 다른 사람의 피부 또는 물체에 접촉한 후, 눈, 코 또는 입을 접촉하는 것이 포함된다. 이는 SARS를 갖는 사람이 기침이나 재채기를 했을 때에 비말이 자기 자신, 다른 사람, 또는 근처의 표면에 부착했을 때에 발생할 수 있다.
이러한 감염 모드에 의해, SARS-CoV 바이러스(코로나바이러스 과, 베타코로나바이러스 속, 계통 B)가 급속하게 확산하는 것이 가능해졌다. 2003년 3월 중순까지, 세계보건기구(WHO)는 기원과 원인을 알 수 없는 150개 초과의 신규 의심 사례를 보고했다. 2003년 4월 중순까지, 캐나다, 중국, 홍콩, 인도네시아, 필리핀, 싱가포르, 태국, 베트남 및 미국을 포함한 26개국으로부터, SARS 증상으로 진단받은 환자의 263명의 사망을 수반하는 4400 초과의 사례가 보고되었다. 합계하면, SARS 감염의 총수는 8000명에 근접하고, 거의 800명이 사망한 것으로 생각되고 있다. SARS-CoV(Urbani)의 29,727 염기쌍의 게놈 서열은 GenBank의 국립 생명공학 정보 센터 웹 사이트, 국립 의학 도서관(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/, 수탁번호 ay278741.1)로부터 입수할 수 있다.
MERS(중동 호흡기 증후군)는 2012년에 사우디아라비아에서 발생하였고, 이의 원인 바이러스인 MERS-CoV는 코로나바이러스 과, 베타코로나바이러스 속, 계통 C에 속하고 있다. 인간에서 MERS-CoV의 대부분의 사례는 인간-대-인간 감염에 기인하지만, 낙타는 MERS-CoV에 영구적으로 감염된 중간 동물 숙주인 것으로 간주되고, 따라서 인간에서 주요 감염 동물 공급원을 구성한다.
MERS 감염의 약 200 사례가 보고되어 있고, 사망률은 약 35%이다(WHO 통계). 보고된 증상의 대부분은 SARS와 유사하고, 발열(98%), 기침(83%), 호흡 곤란(72%), 근육통(32%), 설사(26%), 및 구토(21%)가 모두 일반적으로 보고되어 있다. SARS와 마찬가지로, MERS는 무증상 질환으로부터 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 유도하는 중증 폐렴까지 다양하다[참조: Assiri A et al. 2013, The Lancet. Infectious Diseases. 13 (9): 752-61]. 2019년에 보고된 MERS 사례 수는 200을 약간 상회한다.
SARS- CoV -2 및 COVID -19
중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)는 양성-센스 일본쇄 RNA 바이러스(코로나바이러스 과, 베타코로나바이러스 속, 계통 B)이다. 이것은, SARS 및 MERS에서 보고된 것과 유사한 증상을 갖는 호흡기 질환인, 코로나바이러스 질환 2019(COVID-19)를 유발한다.
SARS-CoV-2n은, 2019년 후반에 중국 무한에서 최초 발견되었다. 이는 인수 공통 감염원인 것으로 생각되고, 박쥐 코로나바이러스와 유전적으로 유사한 것으로 생각되며, 박쥐-매개 바이러스로부터 발생할 가능성이 있고, 인간으로 감염되기 전에, 천산갑(pangolin) 등의 중간 동물 보유 숙주를 가질 가능성이 있다[참조: Benvenuto D., et al, 2020, Journal of Medical Virology. 92 (4): 455-459. doi:10.1002/jmv.25688].
SARS-CoV-2는 인간에서의 감염력이 매우 높고, 세계보건기구(WHO)는 2020년 3월 11일에 진행중의 2019/2020년의 COVID-19의 발생을 팬더믹으로 지정했다. 2020년 4월 8일 시점에서, 전 세계적으로 약 150만명의 COVID-19의 사례가 보고되고, 80,000명 이상이 사망했다. 2020년 11월 4일까지, 전 세계적으로 보고된 총 사례는 약 4,700만명에 달했고, 약 120만명이 사망했다. 2021년 3월 31일까지, 전 세계적으로 보고된 총 사례는 약 1억 2,800만명에 달했고, 약 280만명이 사망했다. SARS-CoV와 마찬가지로, 바이러스는 주로 밀접한 접촉 및 기침 또는 재채기로 인한 비말을 통해 사람들 사이에서 확산된다. 초기 보고서는 바이러스가 수용체 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)에 결합함으로써 인간 세포에 침입하는 것으로 나타났다[참조: Hoffman M, et al. 2020, Cell. 181: 1-10. doi:10.1016/j.cell.2020.02.052].
SARS-CoV-2(Wuhan-Hu-1)의 29,903 염기쌍의 게놈 서열은 국립 의학 도서관의 국립 생물공학 정보 센터의 웹 사이트의 GenBank(http://www.ncbi.nlm.nih. gov /, 수탁 번호 MN908947, 버전 번호 MN908947.3)에서 입수할 수 있다.
SARS-CoV-2의 우한-Hu-1 균주의 게놈 서열이 공개된 이후, 기타 복수의 SARS-CoV-2 변이체가 동정되었고, 이들의 게놈 서열이 공개되었다. 특히, 특히 흥미로운 SARS-CoV-2의 몇몇 독립적 계통이 보고되었다: 영국, B.1.1.7; 남아프리카 공화국, B.1.351; 미국, B.1.526; 및 브라질, P.1[참조: Zhou et al., Cell 189, 1-14, April 29, 2021]. 이러한 변이체는 안지오텐신 전환 효소-2(ACE2) 수용체를 통해 바이러스 세포의 침입을 촉진하는 면역우성 스파이크 단백질에 복수의 변화가 있다. 스파이크의 수용체 인식 부위의 돌연변이는 면역 도피의 가능성에 대해 우려되고 있고, 예를 들면, 초기 우한-Hu-1 서열에 기초하여 설계된 제1 세대 백신의 B.1.351 변종에 대한 보호 효과가 감소했다는 최초의 보고가 있다[참조: Mahase M, BMJ 2021;372:n597].
우려되는 변이체의 구조적 분석에 의해, 어느 정도의 면역 회피 및/또는 감염성 증가를 초래하는 것으로 생각되는 몇몇 일반적 점 돌연변이가 동정되었다. 일부 보고서에서는, E484K 돌연변이가 면역 도피의 주요 원인으로 특정되었고, 이 돌연변이는 B.1.351, B.1.526 및 P.1 변이체에서 각각 특정되었고; E484K는 B.1.1.7 변이체의 몇몇 서브-변이체에서도 특정되었다[참조: Wise J, BMJ 2021;372:n359]. 이의 기타 주목할만한 돌연변이에는 K417N/T 및 N501Y가 포함되며, 이들은 함께 작용하여 일부 항체 클래스를 회피하는 것으로 보인다. N501Y 돌연변이는, 보다 긴밀한 ACE2 결합의 주요 요인으로도 주목받고 있으며, 그 결과, 섭취 능력이 증가하는 것으로 생각된다[참조: Zhou et al., Cell 189, 1-14, April 29, 2021]. 또한, B.1.1.7과 P1은 모두 동일한 11288:9 결실을 공유한다[참조: Darby A, BMJ 2021;372:n771].
윌프레드 에프. 가르시아 벨트란(Wilfred F. Garcia Beltran) 등은 체액성 면역을 회피하는 다양한 Sars-CoV-2 돌연변이의 능력에 대한 상세한 비교를 보고했다[참조: "Multiple SARS-CoV-2 variants escape neutralization by vaccine-induced humoral immunity, Cell, 2021, ISSN 0092-8674, https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.013.]. B.1.351 변이체는, 원래 우한-Hu-1 균주에 대해 생산된 항체 혈청에 의해 가장 효과적으로 중화되지 않는 것으로 보고되었고, 면역 회피 능력의 대부분은 3개의 수용체 결합 도메인(RBD) 돌연변이에 의해 부여되어 있다: E484K, N501Y, K417N/T. 대조적으로, 조작된 변이체는 B.1.351의 모든 비-RBD 돌연변이(L18F, ΔL242-244, D80A, D215G, D614G 및 A701V)를 포함하지만, 3개의 RBD 돌연변이는 약간의 면역 회피 능력만을 가졌다.
COVID-19에 의한 중대하고 증대하는 공중 위생상의 피해에 의해, 적절한 치료법, 특히 신규 SARS-CoV-2의 변종에 효과적으로 대처할 수 있는 치료법의 특정과 검증에 대한 시급한 필요성이 발생했다. 이 필요성 외에도, SARS-CoV-2 감염의 속도를 지연시키기 위해 다수의 국가 정부가 시행하는 엄격한 록다운 및 사회적 거리 조치에 의해 세계 경제에 유발되는, 이미 막대하게 증대하는 경제적 손해를 최소화하는 것이 불가결하다.
본 저자는 마우스 베타코로나바이러스 모델 시스템(마우스 간염 바이러스, MHV)에서 벰센티닙(bemcentinib)의 예비 분석을 수행했다. MHV는 일차 마우스 골수-유래 마크로파지(BMDM)에 감염시키기 위해 사용되었다. 도 2에 도시된 바와 같이, 예비 결과는 벰센티닙 치료가 감염 후 20시간에서 세포내 코로나바이러스 부하를 감소시킨다는 것을 나타낸다.
특히, 실험적 및 임상적으로, 코로나바이러스에 특징적인 바이러스-유발성 합포체 형성은 벰센티닙 처리된 세포 배양에서 감소되었다.
추가로, 강력한 항-바이러스 활성을 갖는 유비퀴틴-유사 단백질인 유형 1 인터페론 반응 유전자 ISG15를 결여하는 마우스로부터의 BMDM도 평가되었다. ISG15는 벰센티닙 치료에 의해 상승하는 것으로 밝혀진 몇몇 IFN-자극 유전자 중 하나이다(본 저자의 미발표 결과). 바이러스 감염에 대한 벰센티닙의 억제 효과는 보다 변동적이며, ISG15-눌 및 불활성 ISG15 데컨주가제를 보유하는 마우스 계통(USP18C61A/C61A; Zhang Y et al. 209, Nat Commun. 10:5383)으로부터의 BMDM에서는 일반적으로 감소했고, 이는 도 1에 개설되어 있는 제안된 AXL-매개된 메커니즘과 일치한다. 이러한 결과는 벰센티닙이 SARS-CoV-2 감염을 치료 및/또는 예방할 수 있음을 나타낸다.
최근 결과는 SARS-CoV-2가, 보고된 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 수용체인 인간 ACE-2 단백질과는 독립적으로, 유의한 수준의 세포로의 침입을 나타내는 것을 강조한다[참조: Hoffmann M et al. 2020, Cell. 181, pp. 1-10; https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052]. 이 확장된 SARS-CoV-2 지향성에는 PS 의존성 바이러스 흡수가 포함되며, IFN을 생산하고, 항-바이러스 면역을 동원하는 중요한 면역 세포 모집단(마크로파지, 수지상 세포 등)을 표적화할 수 있다(도 1).
중요한 지연 IFN 신호전달은 병원성 인간 베타코로나바이러스의 특징이고, 동물 모델에서 질환의 중증도와 상관하며, 이는 IFN 활성화 치료를 통한 조기 개입에 의해 최적의 치료 효과가 수득된다는 것을 시사한다[참조: Channappanavar et al. 2016, Cell 19:181].
이러한 관찰로부터, 본 저자는, AXL 키나제의 활성을 억제하면, 바이러스 흡수를 제한하고, 항-바이러스 면역을 촉진함으로써, SARS-CoV-2의 병인을 약화시키도록 작용한다고 추론했다. 특히, 벰센티닙은 위험에 처해 있는 모집단(노령자 또는 동반질환(comorbidity)을 갖는, 통상은 보호적 자가-격리를 실시하고 있음)과 초기 감염자에게 즉시 희망을 제공한다. 이러한 모집단에서 벰센티닙을 사용하면, SARS-CoV-2 감염의 예방 및 조기 개입을 위한 안전하고 강력한 투여가 용이한 AXL 수용체 억제제를 탐색할 수 있는 기회를 제공한다.
따라서, 제1 태양에서, 본 개시는, 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 AXL 활성 또는 발현의 억제제(AXLi)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 바이러스 감염의 전염을 예방 또는 감소시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은 유효량의 AXL 활성 또는 발현의 억제제(AXLi)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 바이러스 감염은 코로나바이러스 감염이다. 예를 들면, 바이러스 감염은 알파레토바이러스 감염일 수 있다. 다른 경우에, 바이러스 감염은 알파코로나바이러스 감염, 베타코로나바이러스 감염, 감마코로나바이러스 감염, 또는 델타코로나바이러스 감염 등의 오르토코로나바이러스 감염이다.
바람직한 실시형태에서, 바이러스 감염은 베타코로나바이러스 감염이고, 계통 B 감염이 특히 바람직하다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, 바이러스 감염은 SARS-CoV 감염이다. 가장 바람직하게는, 바이러스 감염은 SARS-CoV-2 감염이다.
다른 실시형태에서, 바이러스 감염은 베타코로나바이러스, 계통 C, 감염이다. 일부 실시형태에서, 바이러스 감염은 MERS-CoV 감염이다.
일부 실시형태에서, AXLi는 제2 항바이러스제와 조합하여 투여된다. AXLi는 제2 항바이러스제의 전, 후 또는 동시에 투여될 수 있다. 일부 경우에, 제2 항바이러스제는 프로테아제 억제제, 헬리카제 억제제 및 세포 침입 억제제(cell entry inhibitor)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 경우에, 제2 항바이러스제는 렘데시비르이다.
일부 실시형태에서, AXLi는 항염증제(anti-inflammatory agent)와 조합하여 투여된다. 항염증제는 코르티코스테로이드 또는 덱사메타손 등의 글루코코르티코이드 스테로이드일 수 있다.
일부 실시형태에서, AXLi는 면역억제제와 조합하여 투여된다. 면역억제제는 토실리주맙(Tocilizumab) 등의 IL-6 길항제일 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 일부 경우에, 대상체는 바이러스 감염을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 가질 위험이 높다. 일부 실시형태에서, 대상체는 의료 전문가이다.
일부 실시형태에서, 대상체는, 바이러스 감염에 감염된 경우, 중증 증상의 위험에 노출된다. 일부 경우에, 대상체는 호흡기계 질환, 심혈관 질환, 당뇨병, 고혈압, 암 또는 면역계의 억제로부터 선택된 하나 이상의 동반질환을 갖는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 70세, 또는 적어도 80세 등의 적어도 60세이다. 일부 경우에, 대상체는 남성이다.
AXLi는, 본 명세서의 다른 곳에서 보다 상세하게 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물일 수 있다:
[화학식 I]
Figure pct00001
바람직한 실시형태에서, AXLi는 벰센티닙이다. AXLi는 항체; 예를 들면, 서열번호 1 내지 6의 서열을 갖는 6개의 CDR, 또는 서열번호 7 내지 12의 서열을 갖는 6개의 CDR을 포함하는 항체일 수 있다.
상세한 설명
본 저자는, 코로나바이러스 모델 시스템에서 벰센티닙의 예비 분석을 수행하고 있으며, 벰센티닙의 효능에 대한 긍정적 징후는 벰센티닙-투여된 인간 대상체에서 경도의 Sars-CoV-2 감염의 최초 보고서와 일치한다. Axl 생물학과 벰센티닙의 작용에 대한 지식을 이용한 이러한 경험적 관찰에 기초하여, 본 저자는, AXL 키나제의 활성을 억제하면, 바이러스 흡수를 제한하고 항-바이러스 면역을 촉진시킴으로써 인간에서 SARS-CoV-2의 병원성을 약화시키도록 작용한다고 추론했다.
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따라서, 제1 태양에서, 본 발명은 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 AXL 활성 또는 발현의 억제제(AXLi)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
AXL
지금까지 인간 게놈에서 동정된 모든 단백질 키나제는 약 300 아미노산의 고도로 보존된 촉매 도메인을 공유한다. 이 도메인은 ATP-결합 부위와 촉매 부위가 존재하는 이엽 구조로 폴딩된다. 단백질 키나제 조절의 복잡성에 의해, 활성화 리간드와의 경쟁, 양성 및 음성 조절인자의 조절, 단백질 이량체화의 간섭, 기질 또는 ATP 결합 부위에서의 알로스테릭 억제 또는 경쟁 억제 등의 다수의 잠재적 억제 메커니즘이 가능해진다.
AXL(UFO, ARK 및 Tyro7로도 공지되어 있다; 뉴클레오티드 등록 번호 NM_021913 및 NM_001699, 단백질 등록 번호 NP_068713 및 NP_001690)은, C-말단 세포외 리간드 결합 도메인 및 촉매 도메인을 함유하는 N-말단 세포질 영역을 포함하는 수용체 단백질 티로신 키나제(RTK)이다. AXL의 세포외 도메인은 면역글로불린과 피브로넥틴의 유형 III 반복서열을 병치한 독특한 구조를 갖고 있으며, 신경 세포 접착 분자의 구조를 연상시킨다. AXL과 이의 2개의 근연종인 Mer/Nyk 및 Sky(Tyro3/Rse/Dtk)는 총칭하여 "TAM" 또는 RTK의 Tyro3 패밀리로 공지되어 있으며, 모두 결합하여 동일한 리간드 GAS6(성장 정지 특이적-6)에 의해 상이한 정도로 자극되고, GAS6은 응고 캐스케이드 조절인자인 단백질 S와 유의한 상동성을 갖는 약 76kDa의 분비 단백질이다. 리간드에 결합하는 것에 추가하여, AXL 세포외 도메인은 세포 응집을 매개하는 호모필릭 상호작용을 받는 것으로 밝혀졌고, 이는 AXL의 하나의 중요한 기능이 세포-세포 접착을 매개하는 것일 수 있음을 시사한다.
AXL은 내피 세포(EC) 및 혈관 평활근 세포(VSMC) 둘 다의 혈관계, 및 골수 계열의 세포에서 주로 발현되며, 유방 상피 세포, 연골 세포, 세르톨리 세포 및 뉴런에서도 검출된다. 혈청 기아, TNF-α 또는 바이러스 단백질 E1A에 의해 유도된 아폽토시스부터의 보호, 이동 및 세포 분화를 포함한 몇몇 기능은 세포 배양에서 AXL 신호전달에 기인한다. 그러나, Axl-/- 마우스는 명백한 발생 표현형을 나타내지 않으며, 생체내 AXL의 생리학적 기능은 문헌에서 명확하게 확립되지 않았다.
AXL 병리학
AXL 및/또는 이의 리간드의 과발현은, 골수성 백혈병 뿐만 아니라, 유방, 신장, 자궁내막, 난소, 갑상선, 비소세포 폐암 및 포도막 흑색종을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 다양한 유형의 고형 종양에서도 보고된다. 추가로, 이는 NIH3T3 및 32D 세포에서 형질전환 활성을 갖는다. 종양 세포에서 Axl 발현의 상실은 생체내 MDA-MB-231 유방암 이종이식 모델에서 고형 인간 신생물의 증식을 차단한다는 것이 입증되었다. 종합하면, 이러한 데이터는, AXL 신호전달이 EC 혈관신생과 종양 성장을 독립적으로 조절할 수 있음을 시사하며, 따라서 종양 치료 개발의 신규한 표적 클래스를 나타낸다.
AXL 및 GAS6 단백질의 발현은, 자궁내막증, 혈관 손상 및 신장 질환 등의 다양한 기타 질환 상태에서 상향조절되며, AXL 신호전달은 후자의 2개 적응증에 기능적으로 관여한다. AXL-GAS6 신호전달은 혈소판 반응을 증폭시키고, 혈전 형성에 관여한다. 따라서, AXL은 잠재적으로, 유방, 신장, 자궁내막, 난소, 갑상선, 비소세포 폐암 및 포도막 흑색종을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 고형 종양; 백혈병(leukemias)(특히 골수성 백혈병(myeloid leukemias)) 및 림프종(lymphomas)을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 액체 종양; 자궁내막증(endometriosis), 혈관 질환/손상(재협착(restenosis), 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis) 및 혈전증(thrombosis)을 포함하지만 이들로 한정되지 않음), 황반 변성으로 인한 시각 장애; 당뇨병성 망막증 및 미숙아 망막증; 신장 질환(사구체신염(glomerulonephritis), 당뇨병성 신증(diabetic nephropathy), 신장 이식 거부반응(renal transplant rejection)을 포함하지만 이들로 한정되지 않음), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis); 골다공증(osteoporosis), 골관절염증(osteoarthritis), 및 백내장(cataracts)을 포함한 다수의 다양한 병리학적 상태의 치료 표적을 나타낼 수 있다.
바이러스 감염에서 TAM 수용체 패밀리
AXL가 멤버인 TAM 수용체 패밀리는 폭스-, 레트로-, 플라비-, 아레나-, 필로- 및 알파-바이러스를 포함하는 다수의 엔벨로프 바이러스의 감염 프로세스의 촉진에 관여한다[참조: Shimojima M et al. 2006, J Virol. 80:10109 // Brindley MA et al. 2011, Virology 415:83 // Meertens L et al. 2012, Cell Host & Microbe, 12:544 // Dowall SD et al. 2016, Viruses, 8:27 // Meertens L et al. 2017, Cell Rep 18:324]. 이들 경우에서, TAM 활성은 2개의 메커니즘: 1) "아폽토시스 모방"에 의한 바이러스 침입의 증강; 및 2) 항-바이러스 유형 I 인터페론(IFN) 반응의 억제를 통해 바이러스 감염을 증가시키는 것으로 믿어진다(도 1 참조).
TAM 활성은 마크로파지에 의한 아폽토시스 세포의 클리어런스(에페로사이토시스)에 중요하다고 생각되고[참조: Lemke G. 2019, Nature Reviews Immunology, 19: 539], 이 프로세스는 향성을 확장하고, 바이러스 침입을 촉진하기 위해 엔벨로프 바이러스에 의해 종종 이용된다. 이 모방에는, TAM 수용체와 바이러스의 직접적 상호작용은 포함되지 않지만, TAM 리간드에서 옵소닌화된 TAM 수용체 및 비리온 사이의 상호작용이 관여하고[참조: Meertens et al., 2012); 이는 척추동물의 혈류 중에 약 300nM로 존재하기 때문에, 생체내에서 전형적 리간드는 단백질 S이지만, Axl과 이의 리간드인 Gas6에 대해서도 유사한 시스템이 가정되어 있다[참조: Bhattacharyya S et al. 2013; Cell Host Microbe 14:136].
바이러스 입자가 GAS6-AXL에 결합하면, Axl의 티로신 키나제 도메인을 통한 신호전달이 활성화되고, 유형 I 인터페론(IFN) 신호전달이 억제되고, 바이러스 복제가 촉진되는 것으로 보고되었다[참조: Bhattacharyya 2013 ibid. // Meertens L et al. 2017, Cell Rep 18:324]. 이 보고서와 일치하여, Axl에 의한 자연 면역 반응, 특히 SOCS1/3을 통한 바이러스-유도 IFN 반응의 조절은, B형 간염과 지카 감염 둘 다에서 감염 세포에서 바이러스 복제의 증가와 인접 세포의 항-바이러스 방어의 감소에 관계되어 있다[참조: Huang MT et al. 2015, Eur. J. Immunol. 45:1696 // Chen J et al. 2018, Nat Microbiol 3:302 // Strange DP et al. 2019, mBio 10:e01372]. Axl 수용체의 상실은 중증 지카 바이러스 병인을 개선하고, 마이크로글리아 아폽토시스를 감소시키고, 이는 지카 치료제로서 AXL 억제제의 역할 가능성을 시사한다[참조: Hastings et al. 2019, iScience 13:339].
치료적 AXL 수용체 억제는 호흡기 합포체 바이러스(RSV) 및 H1N1 인플루엔자에 의한 1차 바이러스 감염에 기인하는 폐의 병리를 개선했다. 특히, 1차 호흡기 합포체 바이러스(RSV) 감염 중에, AXL 억제는 IFNg-생산 T 세포와 NK 세포의 수를 증가시키고, RSV 복제와 IL-4 및 IL-13의 전체 폐 수준을 억제했다. 마우스의 H1N1에 대해, AXL 억제는 폐내 감염 염증의 치사 효과를 감소시키고, 호중구 침윤을 억제하고, IFN-b-생산 마크로파지와 수지상 세포의 수를 증가시켰다[참조: Shibata T et al 2014, J Immunology, 192: 3569].
마지막으로, Axl 억제제의 벰센티닙은 포르톤 다운(Porton Down)에 있는 바이오세이프티 인핸스먼트 르벨(Biosafety Enhancement Level) 4 시설을 사용하여, 에볼라 바이러스의 실험적 치료법으로 영국 공중 위생국에 의해 평가된 60개의 화합물 중 1개였다. 벰센티닙은 동물 모델에서 에볼라 감염에 대해 어느 정도의 보호/치료 효과를 나타내는 단지 2개의 화합물 중 하나였다[참조: Dowall SD et al. 2016, Viruses 2016, 8:27].
AXL 억제제
다수의 병리학적 상태에서 AXL이 수행하는 역할을 고려하여, 안전하고 효과적인 AXL 억제제의 개발이 최근 몇 년 동안 관심을 받고 있다. AXL 억제제의 상이한 그룹은 특히 US20070213375, US 20080153815, US20080188454, US20080176847, US20080188455, US20080182862, US20080188474, US20080117789, US20090111816, WO2007/0030680, WO2008/045978, WO2008/083353, WO2008/0083357, WO2008/083354, WO2008/083356, WO2008/080134, WO2009/054864, 및 WO/2008/083367에 논의되어 있다.
소분자 AXL 억제제
일반식
일부 실시형태에서, AXL 억제제는 단리된 입체이성체 또는 이의 혼합물로서, 또는 토우토머(tautomer) 또는 이의 혼합물로서, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드로서 화학식 I의 화합물이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, -C(O)R8, -C(O)N(R6)R7 및 -C(=NR6)N(R6)R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2 및 R3은, 각각 독립적으로 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-O-R10-OR8, -R9-O-R10-O-R10-OR8, -R9-O-R10-CN, -R9-O-R10-C(O)OR8, -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7, -R9-O-R10-S(O)pR8 (여기서, p는 0, 1 또는 2이다), -R9-O-R10-N(R6)R7, -R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR8, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8 (여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)tOR8 (여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)pR8 (여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R9-S(O)tN(R6)R7 (여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 임의로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 14개 초과의 환 원자(ring atom)를 함유하는 폴리사이클릭(polycyclic) 헤테로아릴이거나; 또는
R2는 상기 14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴이고, R3은 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12 (여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)tOR12 (여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)pR12 (여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R13-S(O)tN(R12)2 (여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R3은 상기 14개 초과의 환 원자를 포함하는 폴리사이클릭 헤테로아릴이고, R2는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 치환됨 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12 (여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)tOR12 (여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)pR12 (여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R13-S(O)tN(R12)2 (여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R6 및 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 하이드록시알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의로 치환 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R10-OR8, -R10-CN, -R10-NO2, -R10-N(R8)2, -R10-C(O)OR8 및 -R10-C(O)N(R8)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R6 및 R7은, 이들이 둘 다 부착되어 있는 공통 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9는 직접 결합, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알케닐렌 쇄, 및 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알키닐렌 쇄로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R10은 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알케닐렌 쇄, 및 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알키닐렌 쇄로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R11은 수소, 알킬, 시아노, 니트로 및 -OR8로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R12는 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -R10-OR8, -R10-CN, -R10-NO2, -R10-N(R8)2, -R10-C(O)OR8 및 -R10-C(O)N(R8)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R12은, 이들이 둘 다 부착되어 있는 공통 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
각각의 R13은 직접 결합, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄, 및 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알케닐렌 쇄로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R14는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄 및 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알케닐렌 쇄로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태
본 발명의 사용의 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은, 단리된 입체이성체 또는 이의 혼합물로서, 또는 토우토머 또는 이의 혼합물로서, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드로서 화학식 Ia의 화합물이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00003
상기 화학식 Ia에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 기재한 바와 같다.
상기 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시형태에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-O-R10-OR8, -R9-O-R10-O-R10-OR8, -R9-O-R10-CN, -R9-O-R10-C(O)OR8, -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7, -R9-O-R10-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다), -R9-O-R10-N(R6)R7, -R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)tOR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴이고; R1, R4, R5, 각각의 R6, 각각의 R7, 각각의 R8, 각각의 R9, 각각의 R10, 각각의 R11 및 R12는 화학식 Ia의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시형태는, 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물에서,
R1, R4 및 R5는 각각 수소이고;
각각의 R6 및 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -R10-OR8, -R10-CN, -R10-NO2, -R10-N(R8)2, -R10-C(O)OR8 및 -R10-C(O)N(R8)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7은, 이들이 둘 다 부착되어 있는 공통 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R8은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9는 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R10은 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄이고;
각각의 R11은 수소, 알킬, 시아노, 니트로 및 -OR8로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 용도이다.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물에서,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일, (Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일, 스피로[크로메노[4,3-c]피리다진-5,1'-사이클로펜탄]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[벤조[7]아눌렌-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[환]헵타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥산]-3-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴이고, 각각은 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)tOR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화학식 Ia의 화합물은 1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(5',5'-디메틸-6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥산]-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민이다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ia의 화합물에서, R2는 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-O-R10-OR8, -R9-O-R10-O-R10-OR8, -R9-O-R10-CN, -R9-O-R10-C(O)OR8, -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7, -R9-O-R10-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다), -R9-O-R10-N(R6)R7, -R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)tOR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴이고; R3은 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)tOR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)pR12(여기서, p는 0, 1, 또는 2이다) 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고; R1, R4, R5, 각각의 R6, 각각의 R7, 각각의 R8, 각각의 R9, 각각의 R10, 각각의 R11, 각각의 R12, 각각의 R13 및 각각의 R14는 화학식 Ia의 화합물에 대하여 상기 기재한 바와 같다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ia의 화합물에서,
R1, R4 및 R5는 각각 수소이고;
각각의 R6 및 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -R10-OR8, -R10-CN, -R10-NO2, -R10-N(R8)2, -R10-C(O)OR8 및 -R10-C(O)N(R8)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7은, 이들 둘 다가 결합되어 있는 공통 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R8은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9는 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R10은 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄이고;
각각의 R11은 수소, 알킬, 시아노, 니트로 및 -OR8로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R12는 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R12는, 이들이 둘 다 부착되어 있는 공통 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
각각의 R13은 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R14는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄이다.
또 다른 실시형태는, 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물에서,
R1, R4 및 R5는 각각 수소이고;
R2는 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일, (Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일, 스피로[크로메노[4,3-c]피리다진-5,1'-사이클로펜탄]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[벤조[7]아눌렌-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥산]-3-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴이고, 각각은 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)tOR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다), 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R6 및 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -R10-OR8, -R10-CN, -R10-NO2, -R10- N(R8)2, -R10-C(O)OR8 및 -R10-C(O)N(R8)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7은, 이들이 둘 다 부착되어 있는 공통 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R8은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9는 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R10은 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄이고;
각각의 R12는 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R12는, 이들이 둘 다 부착되어 있는 공통 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
각각의 R13은 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R14는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄인, 용도이다.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물에서,
R2는 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일, (Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일, 스피로[크로메노[4,3-c]피리다진-5,1'-사이클로펜탄]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[벤조[7]아눌렌-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥산]-3-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴이고, 각각은 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, - R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)tOR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다), 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3은 피리디닐, 피리미디닐, 4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온-8-일, 벤조[d]이미다졸릴, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-d]아제핀-3-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-c]아제핀-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로- 1,6-나프티리딘-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일, 2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-7-일, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일, 벤조[d]옥사졸-5-일, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일, 벤조[b]티오페닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐 및 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 각각은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)tOR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)pR12(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-N3-(5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(2-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N3-(5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(2-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N3-(5,6,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(2-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N3-(5',5'-디메틸-6,8,9,10-9테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥산]-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물에서, R2는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)tOR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)pR12(여기서, p는 0, 1 또는 2이다), -R13-S(O)tN(R12)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고; R3은 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-O-R10-OR8, -R9-O-R10-O-R10-OR8, -R9-O-R10-CN, -R9-O-R10-C(O)OR8, -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7, -R9-O-R10-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다), -R9-O-R10-N(R6)R7, -R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)tOR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴이고; R1, R4, R5, 각각의 R6, 각각의 R7, 각각의 R8, 각각의 R9, 각각의 R10, 각각의 R11, 각각의 R12, 각각의 R13 및 각각의 R14는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 기재한 바와 같다.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물에서,
R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소이고,
각각의 R6 및 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -R10-OR8, -R10-CN, -R10-NO2, -R10-N(R8)2, -R10-C(O)OR8 및 -R10-C(O)N(R8)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7은, 이들이 둘 다 부착되어 있는 공통 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9는 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R10은 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄이고;
각각의 R11은 수소, 알킬, 시아노, 니트로 및 -OR8로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R12는 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -R10-OR8, -R10-CN, -R10-NO2, -R10-N(R8)2, -R10-C(O)OR8 및 -R10-C(O)N(R8)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R12는, 이들이 둘 다 부착되어 있는 공통 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
각각의 R13은 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R14는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄이다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ia의 화합물에서,
R2는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)tOR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)pR12(여기서, p는 0, 1 또는 2이다), 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 아릴이다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ia의 화합물에서,
R2는 페닐 및 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴이고, 각각은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)tOR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)pR12(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3은 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일, (Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일, 스피로[크로메노[4,3-c]피리다진-5,1'-사이클로펜탄]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[벤조[7]아눌렌-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥산]-3-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴이고, 각각은 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)tOR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물에서,
R2는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)tOR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)pR12(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ia의 화합물에서,
R2는 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 임의로 치환된 헤테로사이클릴은 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 아제파닐, 데카하이드로피라지노[1,2-a]아제피닐, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤릴, 옥타하이드로피롤로[3,2-c]피리디닐, 2,7-디아자스피로[4.4]노나닐 및 아제티디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 각각은 독립적으로 -R9-OR8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)OR6, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)R7, -R9-N(R6)C(O)OR7, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3은 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일, 스피로[크로메노[4,3-c]피리다진-5,1'-사이클로펜탄]-3-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-3-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각은 알킬, 아릴, 할로 및 -R9-OR8로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
N3-(4-(4-사이클로헥사닐피페라진-1-일)페닐)-1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-메틸-3-페닐피페라진)-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-(4-(4-피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(인돌린-2-온-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(4-사이클로펜틸-2-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-시아노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(4-(바이사이클로[2.2.1])헵탄-2-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-9-메톡시벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-10-플루오로벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-10-플루오로벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(사이클로헥실)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-9-메톡시벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(사이클로헥실)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-클로로-4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-트리플루오로메틸-4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-9,10-디메톡시벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-9,10,11-트리메톡시벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(5-메틸옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(3-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(3-피롤리딘-1-일-아제판-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-N-메틸피페리딘-4-일-피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(피롤리디닐)피페리디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(5-프로필옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(데카하이드로피라지노[1,2-a]아제핀-2-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(5-사이클로펜틸옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(3-(피롤리딘-1-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-피롤리딘-1-일-아제판-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(1-메틸옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(N-메틸사이클로펜틸아미노)피페리디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(디프로필아미노)피페리딘)-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(1-프로필옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(N-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(3급-부틸옥시카보닐아미노)피페리딘)-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-아미노피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(5-사이클로헥실옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(메틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(4-피롤리딘-1-일피페리디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-피롤리딘-1-일피페리디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-메틸-4-(4-피롤리딘-1-일피페리디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-사이클로펜틸피페라지닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-N-메틸피페리딘-4-일피페라지닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(N-이소프로필피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(3-피롤리딘-1-일아제티디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-메틸-4-(4-(N-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-((S)-3-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(피롤리디닐메틸)피페리디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-((4aR,8aS)-데카하이드로이소퀴놀린-2-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(옥타하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-(4-(3-피롤리딘-1-일)피롤리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(5-메틸옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(옥타하이드로피롤로[3,4-c])피롤릴)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-9-클로로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-9-클로로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(N-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-요오도페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(스피로[크로메노[4,3-c]피리다진-5,1'-사이클로펜탄]-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(스피로[크로메노[4,3-c]피리다진-5,1'-사이클로펜탄]-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(3-(3R)-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일)-N3-(3-메틸-4-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(4-페닐-6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(4-페닐-6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일)-N3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(1-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-피페리딘-4-일페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(1-사이클로프로필메틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-사이클로프로필메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(1-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-피페리딘-4-일페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(4-페닐-6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민 및
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물에서,
R2는 할로, 알킬, 헤테로사이클릴알케닐, -R13-OR12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)N(R12)2, 및 -R13 -N(R12)C(O)R12로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
R3은 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-3-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각은 알킬, 아릴, 할로 및 -R9-OR8로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(4-(사이클로펜틸)피페라진-1-일카보닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-((2-피롤리딘-1-일에틸)아미노카보닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)에톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노카보닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-((2-(메톡시)에틸)아미노카보닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노카보닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카보닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-클로로-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-10-플루오로벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-9-메톡시벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(2-(N-메틸사이클로펜틸아미노)에톡시)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(N-메틸피페리딘-4-일-N-메틸아미노)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-((N-부틸-N-아세토아미노)메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일프로프-1-에닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일프로프-1-에닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(피페리딘-1-일프로프-1-에닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(피롤리딘-1-일프로프-1-에닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일프로프-1-에닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(3-디에틸아미노피롤리딘-1-일프로프-1-에닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일프로프)-1-에닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(4-메틸피페라진-1-일프로프-1-에닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일프로프-1-에닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일프로프-1-에닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(모르폴린-4-일프로프-1-에닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(1-메틸피페리딘-3-일-옥시)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ia의 화합물에서,
R2는 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이고, 임의로 치환된 헤테로사이클릴은 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 아제파닐, 데카하이드로피라지노[1,2-a]아제피닐, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤릴, 옥타하이드로피롤로[3,2-c]피리디닐, 2,7-디아자스피로[4.4]노나닐 및 아제티디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 각각은 독립적으로 -R9-OR8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)OR6, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)R7, -R9-N(R6)C(O)OR7, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3은 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각은 알킬, 아릴, 할로 및 -R9-OR8로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일)-N3-(4-(4-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일)-N3-(4-(N-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-사이클로헥실피페라지닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일)-N3-(4-(4-(2S)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-피페라지닐페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물에서,
R2는 할로, 알킬, 헤테로사이클릴알케닐, -R13-OR12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-N(R12)C(O)R12로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
R3은 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각은 알킬, 아릴, 할로 및 -R9-OR8로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일)-N3-(3-플루오로-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일)-N3-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물에서,
R2는 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 임의로 치환된 헤테로사이클릴은 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 아제파닐, 데카하이드로피라지노[1,2-a]아제피닐, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤릴, 옥타하이드로피롤로[3,2-c]피리디닐, 2,7-디아자스피로[4.4]노나닐 및 아제티디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 각각은 독립적으로 -R9-OR8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)OR6, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)R7, -R9-N(R6)C(O)OR7, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3은 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일, (Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일, 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각은 알킬, 아릴, 할로 및 -R9-OR8로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
1-(7-메틸-6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(N-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(7-메틸-6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-사이클로헥실피페라지닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-((Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일)-N3-(4-(4-N-메틸피페라지닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-((Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-디에틸아미노피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(4-피롤리딘-1-일피페리디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-피롤리딘-1-일피페리디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-피롤리딘-1-일피페리디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(4-피롤리딘-1-일피페리디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(피롤리디닐메틸)피페리디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-((4aR,8aS)-데카하이드로이소퀴놀린-2-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(옥타하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물에서,
R2는 할로, 알킬, 헤테로사이클릴알케닐, -R13-OR12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)N(R12)2, 및 -R13-N(R12)C(O)R12로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
R3은 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일, (Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일, 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각은 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)tOR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)pR8(여기서, p는 0 또는 1 또는 2이다), 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
1-(7-메틸-6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및
1-((Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일)-N3-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물에서,
R2는, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
R3은 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각은 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)tOR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R6 및 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -R10-OR8, -R10-CN, -R10-NO2, -R10-N(R8)2, -R10-C(O)OR8 및 -R10-C(O)N(R8)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7은, 이들이 둘 다 부착되어 있는 공통 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9는 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R10은 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄이고;
R12는 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-((5-플루오로인돌린-2-온-3-일)메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-((4-피롤리딘-1-일피페리디닐)메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-((4-사이클로펜틸피페라지닐)메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-((4-이소프로필피페라지닐)메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(이소인돌린-2-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물에서,
R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소이고,
R2는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)tOR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)pR12(여기서, p는 0, 1 또는 2이다), 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일이고;
R3은, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일, (Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일, 스피로[크로메노[4,3-c]피리다진-5,1'-사이클로펜탄]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[벤조[7]아눌렌-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥산]-3-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴이고, 각각은 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, - R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)tOR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다), 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 각각의 R6, 각각의 R7, 각각의 R8, 각각의 R9, 각각의 R12, 각각의 R13 및 각각의 R14는 화학식 Ia의 화합물에 대해 상기 기재한 바와 같다.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-((바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-((바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(메틸)아미노)6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조 [7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7-피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7-아제티딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7-(R)-피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-디에틸아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-사이클로펜틸아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7-(S)-피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7-(2-(S)-메틸옥시카보닐)피롤리딘)-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7-(2-(S)-카복시)피롤리딘-1)-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(8-디에틸아미노에틸-9하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(2-(S)-메틸피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(3-(R)-하이드록시피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(2-(R)-메틸피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(3-(R)-플루오로피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-사이클로헥실아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-사이클로프로필아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-사이클로부틸아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(사이클로프로필메틸)아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(2-(디에틸아미노)에틸)메틸아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4-(피페리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(2-(디메틸아미노)에틸)아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(카복시메틸)아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(t-부톡시카보닐아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(아세트아미드)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-((2R)-2-(메톡시카보닐)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-((메톡시카보닐메틸)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-((2R)-2-(카복시)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4-(에톡시카보닐)피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4-(카복시)피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-((카복시메틸)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4-(에톡시카보닐메틸)피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4-(카복시메틸)피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7s)-7-(디(사이클로프로필메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((2-메틸프로필)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((프로필)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디프로필아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디에틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로헥실아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로펜틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((1-사이클로펜틸에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(2-프로필아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((3,3-디메틸부트-2)-일)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((사이클로헥실메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(사이클로헥실메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((5-클로로티엔-2-일)메틸)아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((2-카복시페닐)메틸)아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((3-브로모페닐)메틸)아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디메틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(3-펜틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((2,2-디메틸프로필)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(사이클로펜틸메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(바이사이클로[2.2.1]헵타-2-엔-5-일메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((바이사이클로[2.2.1]헵토-2-엔-5-일메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민 ;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(3-메틸부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(3-메틸부틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(2-에틸부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(부트-2-에닐아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(부틸(부트-2-에닐)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-((7S)-7-(t-부톡시카보닐아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디메틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디에틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디프로필아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(사이클로프로필메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(3-메틸부틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로헥실아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((메틸)에틸))아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로펜틸아미노))-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(2-부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물에서,
R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소이고,
R2는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)tOR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)pR12(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R3은, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-O-R10-OR8, -R9-O-R10-O-R10-OR8, -R9-O-R10-CN, -R9-O-R10-C(O)OR8, -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7, -R9-O-R10-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다), -R9-O-R10-N(R6)R7, -R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)tOR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다), 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴이고; 각각의 R6, 각각의 R7, 각각의 R8, 각각의 R9, 각각의 R12, 각각의 R13 및 각각의 R14는 화학식 Ia의 화합물에 대해 상기 기재한 바와 같고;
각각의 R6, 각각의 R7, 각각의 R8, 각각의 R9, 각각의 R10, 각각의 R11, 각각의 R12, 각각의 R13 및 각각의 R14는 화학식 Ia의 화합물에 대하여 상기 기재한 바와 같다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 (Ia)의 화합물에서,
R2는, 피리디닐, 피리미디닐, 4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온-8-일, 벤조[d]이미다졸릴, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-d]아제핀-3-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-c]아제핀-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로- 1,6-나프티리딘-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일, 2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-7-일, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일, 벤조[d]옥사졸-5-일, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일, 벤조[b]티오페닐, 및 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 각각은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)tOR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)pR12(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3은, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일, (Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일, 스피로[크로메노[4,3-c]피리다진-5,1'-사이클로펜탄]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[벤조[7]아눌렌-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥산]-3-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴이고, 각각은 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R9-OR8, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)tOR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
또 다른 실시형태는, 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물에서,
R2는 피리디닐 및 피리미디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)tOR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)pR12(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는, 용도이다.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(6-(4-(바이사이클로[2.2.1])헵탄-2-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(6-(4-사이클로펜틸-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(6-(6-아미노피리딘-3-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(6-(3-아미노페닐)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(6-(3-시아노페닐)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(6-(벤조[d][1,3]디옥솔-6)-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(6-(3-메틸설폰아미딜페닐)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(6-(2-디에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(6-(3-디에틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(6-(3-(4-(N-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일)-(E)-프로페닐)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(6-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(6-(3-피페리딘-1-일-(E)-프로페닐)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(6-(4-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(6-(3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-(E)-프로페닐)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(6-(3-피페리딘-1-일)-프로파닐피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(6-(3-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)-(E)-프로페닐)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(6-(3-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)-(E)-프로페닐)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(2-(4-(피페리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(6-((4-피페리딘-1-일피페리딘-1-일)카보닐)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(2-(4-사이클로프로필메틸피페라진-1-일)피리딘-5-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(2-(3-(S)-메틸-4-사이클로프로필메틸피페라진-1-일)피리딘-5-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물에서,
R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소이고;
R2는 4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온-8-일, 벤조[d]이미다졸릴, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-d]아제핀-3-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-c]아제핀-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일, 2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-7-일, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일, 벤조[d]옥사졸-5-일, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일, 벤조[b]티오페닐 및 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환되어 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)tOR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)pR12(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3은, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7,8-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일, (Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일, 스피로[크로메노[4,3-c]피리다진-5,1'-사이클로펜탄]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[벤조[7]아눌렌-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥산]-3-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴이고, 각각은 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R9-OR8, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)tOR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온-8-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(2-(디메틸아미노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-d]아제핀-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민, 화합물 #31, 1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민 ;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-7-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N3-(2-(피롤리딘-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(2-디메틸아미노에틸)-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일))-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(2-디메틸아미노에틸)-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일))-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N3-(2-(1-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)옥소메틸)벤조[b]티오펜-5-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(6-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-c]아제핀-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7-피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3(2-사이클로펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(6-(피롤리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(6-사이클로펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((S)-7-(피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(2-(사이클로프로필메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물은, 단리된 입체이성체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 하기 화학식 Ia1의 화합물이다:
[화학식 Ia1]
Figure pct00004
상기 화학식 Ia1에서,
A는 =C(H)- 또는 =N-이고;
각각의 R2a는 -N(R12a)2 및 -N(R12a)C(O)R12a로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R2a는, 할로 및 -R21-C(O)OR20으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴이고;
각각의 R12a는 수소, 알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R20은 수소, 알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R21은 직접 결합 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은, 단리된 입체이성체 또는 이의 혼합물로서, 또는 토우토머 또는 이의 혼합물로서, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드로서, 화학식 Ib의 화합물이다:
[화학식 Ib]
Figure pct00005
상기 화학식 Ib에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 기재한 바와 같다.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ib의 화합물에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-O-R10-OR8, -R9-O-R10-O-R10-OR8, -R9-O-R10-CN, -R9-O-R10-C(O)OR8, -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7, -R9-O-R10-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다), -R9-O-R10-N(R6)R7, -R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)tOR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서, t는 1 또는 2이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴이고; R1, R4, R5, 각각의 R6, 각각의 R7, 각각의 R8, 각각의 R9, 각각의 R10, 각각의 R11 및 R12는 화학식 I과 관련하여 상기 기재한 바와 같다.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ib의 화합물에서,
R1, R4 및 R5는 각각 수소이고;
각각의 R6 및 R7은, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -R10-OR8, -R10-CN, -R10-NO2, -R10-N(R8)2, -R10-C(O)OR8 및 -R10-C(O)N(R8)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7은, 이들이 둘 다 부착되어 있는 공통 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R8은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9는 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R10은 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄이고;
각각의 R11은 수소, 알킬, 시아노, 니트로 및 -OR8로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ib의 화합물에서,
R2 및 R3은 각각 독립적으로, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일, (Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일, 스피로[크로메노[4,3-c]피리다진-5,1'-사이클로펜탄]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[벤조[7]아눌렌-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥산]-3-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘옥소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴이고, 각각은 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)tOR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ib의 화합물은 1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'[1,3]디옥솔란]-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민이다.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ib의 화합물에서,
R2는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)tOR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)pR12(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3은, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-O-R10-OR8, -R9-O-R10-O-R10-OR8, -R9-O-R10-CN, -R9-O-R10-C(O)OR8, -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7, -R9-O-R10-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다), -R9-O-R10-N(R6)R7 -N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)tOR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ib의 화합물에서,
R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소이고;
각각의 R6 및 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -R10-OR8, -R10-CN, -R10-NO2, -R10-N(R8)2, -R10-C(O)OR8 및 -R10-C(O)N(R8)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7은, 이들이 둘 다 부착되어 있는 공통 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9는 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R10은 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄이고;
각각의 R11은 수소, 알킬, 시아노, 니트로 및 -OR8로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R12는 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R12는, 이들이 둘 다 부착되어 있는 공통 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
각각의 R13은 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R14는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄이다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ib의 화합물에서,
R2는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13 -N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)tOR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)pR12(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 아릴이고;
R3은, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-O-R10-OR8, -R9-O-R10-O-R10-OR8, -R9-O-R10-CN, -R9-O-R10-C(O)OR8, -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7, -R9-O-R10-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다), -R9-O-R10-N(R6)R7, -R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)tOR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서, t는 1 또는 2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ib의 화합물에서,
R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소이고,
R2는, 페닐 및 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴이고, 각각은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)tOR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)pR12(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3은, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일, (Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일, 스피로[크로메노[4,3-c]피리다진-5,1'-사이클로펜탄]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[벤조[7]아눌렌-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥산]-3-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴이고, 각각은 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R9-OR8, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)tOR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ib의 화합물에서,
R2는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)tOR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)pR12(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ib의 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(3-플루오로-4-(4-(인돌린-2-온-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(3-플루오로-4-(4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(4-(3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(7-메틸-6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N5-(4-(N-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(4-((5-플루오로인돌린-2-온-3-일)메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(4-(4-피롤리딘-1-일피페리디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(4-((4-피롤리딘-1-일피페리디닐)메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(4-((4-사이클로펜틸피페라지닐)메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(4-((4-이소프로필피페라지닐)메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(3-플루오로-4-(4-N-메틸피페리드-4-일피페라지닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(3-플루오로-4-(7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(3-플루오로-4-(3-피롤리딘-1-일아제티디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(3-메틸-4-(4-(N-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N5-(4-(4-피롤리딘-1-일피페리디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(3-플루오로-(4-(3-피롤리딘-1-일)피롤리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(3-플루오로-4-(4-사이클로프로필메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ib의 화합물에서,
R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소이고,
R2는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2 , -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)tOR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)pR12(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일이고;
R3은, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일, (Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일, 스피로[크로메노[4,3-c]피리다진-5,1'-사이클로펜탄]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[벤조[7]아눌렌-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥산]-3-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴이고, 각각은 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R9-OR8, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)tOR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ib의 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(7-(피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-((7S)-7-(t-부톡시카보닐아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(7-((바이사이클로[2.2.1])헵탄-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(7-(S)-피롤리딘-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ib의 화합물에서,
R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소이고,
R2는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)tOR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)pR12(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R13-S(O)tN(R12)2(t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R3은, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-O-R10-OR8, -R9-O-R10-O-R10-OR8, -R9-O-R10-CN, -R9-O-R10-C(O)OR8, -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7, -R9-O-R10-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다), -R9-O-R10-N(R6)R7, -R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)tOR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ib의 화합물에서,
R2는, 피리디닐, 피리미디닐, 4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온-8-일, 벤조[d]이미다졸릴, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-d]아제핀-3-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-c]아제핀-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로- 1,6-나프티리딘-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일, 2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-7-일, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일, 벤조[d]옥사졸-5-일, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일, 벤조[b]티오페닐, 및 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 각각은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)tOR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)pR12(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3은, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일, (Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일, 스피로[크로메노[4,3-c]피리다진-5,1'-사이클로펜탄]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[벤조[7]아눌렌-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥산]-3-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴이고, 각각은 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)tOR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ib의 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(6-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(4-(3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 화학식 Ib의 화합물은, 단리된 입체이성체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 화학식 Ib1의 화합물이다:
[화학식 Ib1]
Figure pct00006
상기 화학식 Ib1에서,
A는 =C(H)- 또는 =N-이고;
각각의 R2a는 -N(R12a)2 및 -N(R12a)C(O)R12a로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R2a는, 할로 및 -R21-C(O)OR20으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴이고;
각각의 R12a는 수소, 알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R20은 수소, 알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R21은 직접 결합 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 실시형태
바람직하게는, AXL 억제제는 1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7-(S)-피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민이다.
가장 바람직한 AXL 억제제는 벰센티닙이다 (CAS 번호 1037624-75-1 ; UNII 0ICW2LX8AS)이다.
기타 실시형태
일부 기타 실시형태에서, AXLi는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
- 듀베르마티닙(CAS 번호 1341200-45-0; UNII 14D65TV20J);
- 길테리티닙(CAS 번호 1254053-43-4; UNII 66D92MGC8M);
- 카보잔티닙(CAS 번호 849217-68-1; UNII 1C39JW444G);
- SGI7079 (CAS 번호 1239875-86-5);
- 메레스티닙(CAS 번호 1206799-15-6; UNII 5OGS5K699E);
- 아무바티닙(CAS 번호 850879-09-3; UNII SO9S6QZB4R);
- 보수티닙(CAS 번호 380843-75-4; UNII 5018V4AEZ0);
- 엑셀릭시스(Exelixis)로부터의 XL092
Figure pct00007
- 시트라바티닙(CAS 번호 1123837-84-2; UNII CWG62Q1VTB);
- 글레사티닙(CAS 번호 936694-12-1; UNII 7Q29OXD98N);
- 포레티닙(CAS 번호 849217-64-7; UNII 81FH7VK1C4).
정의
본 명세서에 사용된 바와 같이, 달리 명시하지 않는 한, 하기 용어는 명시된 의미를 갖는다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"카복시"는 -C(O)OH 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 지칭한다.
"티옥소"는 =S 라디칼을 지칭한다.
"알킬"은, 탄소 및 수소원자만으로 이루어지고, 불포화를 포함하지 않으며, 1 내지 12개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소원자 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되어 있는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등을 지칭한다. 본 개시의 목적을 위해, 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼을 지칭한다.
"임의로 치환된 알킬"은, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)S(O)2R20, -S(O)tOR20(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)pR20(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -S(O)2N(R20)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 상기 정의된 알킬 라디칼을 지칭하고, 여기서 각각의 R20은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R20은, 이들이 둘 다 부착되어 있는 공통 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성한다.
"알케닐"은, 탄소 및 수소원자만으로 이루어지고, 적어도 하나의 이중 결합을 포함하며, 2 내지 12개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼, 예를 들면, 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 및 펜타-1,4-디에닐을 지칭한다.
"임의로 치환된 알케닐"은, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)S(O)2R20, -S(O)tOR20(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)pR20(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -S(O)2N(R20)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 상기 정의된 알케닐 라디칼을 지칭하고, 여기서 각각의 R20은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의의 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R20은, 이들이 둘 다 부착되어 있는 공통 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성한다.
"알키닐"은, 탄소원자 및 수소원자만으로 이루어지고, 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하고, 임의로 적어도 하나의 이중 결합을 포함하고, 2 내지 12개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐을 지칭한다.
"임의로 치환된 알키닐"은, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)S(O)2R20, -S(O)tOR20(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)pR20(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -S(O)2N(R20)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 상기 정의된 알키닐 라디칼을 지칭하고, 여기서 각각의 R20은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의의 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R20은, 이들이 둘 다 부착되어 있는 공통 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성한다.
"직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄"는, 분자의 나머지 부분을 라디칼 그룹에 결합하고, 탄소 및 수소만으로 이루어지고, 불포화를 포함하지 않고, 1 내지 12개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 및 n-부틸렌을 지칭한다. 알킬렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 결합하고, 단일 결합을 통해 라디칼 그룹에 결합한다. 분자의 나머지 부분 및 라디칼 그룹에 대한 알킬렌 쇄의 결합점은 알킬렌 쇄 중의 1개의 탄소를 통해 또는 쇄 내의 임의의 2개의 탄소를 통해 이루어질 수 있다.
"임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄"는, 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)S(O)2R20, -S(O)tOR20(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)pR20(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -S(O)2N(R20)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 상기 정의된 알킬렌 쇄를 지칭하고, 여기서 각각의 R20은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R20은, 이들이 둘 다 부착되어 있는 공통 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성한다.
"직쇄 또는 분지형 알케닐렌 쇄"는, 분자의 나머지 부분을 라디칼 그룹에 결합하고, 탄소 및 수소만으로 이루어지고, 적어도 하나의 이중 결합을 포함하고, 2 내지 12개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄, 예를 들면, 에테닐렌, 프로페닐렌, 및 n-부테닐렌을 지칭한다. 알케닐렌 쇄는 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 결합하고, 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 라디칼 그룹에 결합한다. 분자의 나머지 부분 및 라디칼 그룹에 대한 알케닐렌 쇄의 결합점은 쇄 내의 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통해 이루어질 수 있다.
"임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알케닐렌 쇄"는, 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)S(O)2R20, -S(O)tOR20(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)pR20(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -S(O)2N(R20)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 상기 정의된 알케닐렌 쇄를 지칭하고, 여기서 각각의 R20은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R20은, 이들이 둘 다 부착되어 있는 공통 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성한다.
"직쇄 또는 분지형 알키닐렌 쇄"는, 분자의 나머지 부분을 라디칼 그룹에 결합하고, 탄소 및 수소만으로 이루어지고, 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하고, 2 내지 12개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄, 예를 들면, 프로피닐렌, 및 n-부티닐렌을 지칭한다. 알키닐렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 결합하고, 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 라디칼 그룹에 결합한다. 분자의 나머지 부분 및 라디칼 그룹에 대한 알키닐렌 쇄의 결합점은 쇄 내의 하나의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통해 이루어질 수 있다.
"임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알키닐렌 쇄"는, 알킬, 알케닐, 할로, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)S(O)2R20, -S(O)tOR20(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)pR20(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -S(O)2N(R20)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 상기 정의된 알키닐렌 쇄를 지칭하고, 여기서 각각의 R20은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R20은, 이들이 둘 다 부착되어 있는 공통 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성한다.
"아릴"은 수소, 6 내지 14개의 탄소원자 및 적어도 하나의 방향족 환을 포함하는 탄화수소 환 시스템 라디칼을 지칭한다. 본 개시의 목적을 위해, 아릴 라디칼은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 시스템일 수 있고, 스피로사이클릭 시스템을 포함할 수 있다. 아릴 라디칼은 일반적으로, 반드시 그런 것은 아니지만, 아릴 라디칼의 방향족 환을 통해 모 분자에 결합된다. 본 개시의 목적을 위해, 본 명세서에 정의된 "아릴" 라디칼은 7원 초과의 환을 포함할 수 없고, 인접하지 않은 2개의 환 원자가 원자 또는 원자 그룹을 통해 결합된 환(즉, 가교 환 시스템)를 포함할 수 없다. 아릴 라디칼에는, 아세나프틸렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 및 페난트렌이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"임의로 치환된 아릴"은, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-O-R22-C(O)N(R20)2, - R21-N(R20)C(O)OR20, -R21-N(R20)C(O)R20, -R21-N(R20)S(O)2R20, -R21-C(=NR20)N(R20)2, -R21-S(O)tOR20(여기서, t는 1 또는 2이다), -R21-S(O)pR20(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R21-S(O)2N(R20)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 상기 정의된 아릴 라디칼을 지칭하고, 여기서 각각의 R20은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R20은, 이들이 둘 다 부착되어 있는 공통 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고, 각각의 R21은 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, R22는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이다.
"아르알킬"은 화학식 -Rb-Rc의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rb는 상기 정의된 알킬렌 쇄이고, Rc는 상기 정의된 하나 이상의 아릴 라디칼, 예를 들면, 벤질 및 디페닐메틸이다.
"임의로 치환된 아르알킬"은 상기 정의된 아르알킬 라디칼을 지칭하고, 여기서 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된 알킬렌 쇄이고, 아르알킬 라디칼의 각각의 아릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된 아릴 라디칼이다.
"아르알케닐"은 화학식 -Rd-Rc의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rd는 상기 정의된 알케닐렌 쇄이고, Rc는 상기 정의된 하나 이상의 아릴 라디칼이다.
"임의로 치환된 아르알케닐"은 상기 정의된 아르알케닐 라디칼을 지칭하고, 여기서 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄는 상기 정의된 임의로 치환된 알케닐렌 쇄이고, 아르알케닐 라디칼의 각각의 아릴 라디칼은 상기 정의된 임의로 치환된 아릴 라디칼이다.
"아르알키닐"은 화학식 -ReRc의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Re는 상기 정의된 알키닐렌 쇄이고, Rc는 상기 정의된 하나 이상의 아릴 라디칼이다.
"임의로 치환된 아르알키닐"은 상기 정의된 아르알키닐 라디칼을 지칭하고, 여기서 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 쇄는 상기 정의된 임의로 치환된 알키닐렌 쇄이고, 아르알키닐 라디칼의 각각의 아릴 라디칼은 상기 정의된 임의로 치환된 아릴 라디칼이다.
"사이클로알킬"은 탄소원자 및 수소원자만으로 이루어지는 안정한 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이는 융합 환, 스피로 환 또는 가교 환 시스템을 포함하고, 3 내지 15개의 탄소원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 5 내지 7개의 탄소를 갖고, 포화 또는 불포화이고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합되어 있다. 본 개시의 목적을 위해, 가교 환 시스템은 2개의 비인접 환 원자가 원자 또는 원자 그룹을 통해 결합되어 있는 시스템이고, 원자 또는 원자 그룹은 가교 요소이다. 가교된 사이클로알킬(1가) 라디칼의 예는 노르보르나닐(바이사이클로[2.2.1]헵타닐이라고도 함)이다. 본 개시의 목적을 위해, 비-가교 환 시스템은 상기 기재한 가교 요소를 포함하지 않는 시스템이다. 본 개시의 목적을 위해, 융합 환 시스템은 이의 2개의 인접한 환 원자가 원자 또는 원자 그룹을 통해 결합되어 있는 시스템이다. 융합 사이클로알킬(1가) 라디칼의 예는 데카하이드로나프탈레닐(데칼리닐로도 지칭됨)이다. 본 개시의 목적을 위해, 스피로 환 시스템은 2개의 환이 단일 탄소(4급) 원자를 통해 결합되어 있는 시스템이다. 스피로 사이클로알킬(1가) 라디칼의 예는 스피로[5.5]운데카닐이다. 모노사이클릭 사이클로알킬 라디칼은 스피로, 융합 또는 가교 사이클로알킬 라디칼을 포함하지 않지만, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 폴리사이클릭 라디칼은 융합, 스피로 또는 가교 사이클로알킬 라디칼, 예를 들면, 아다만타닐(가교) 및 데칼리닐(융합) 등의 C10 라디칼, 및 바이사이클로[3.2.0]헵타닐(융합), 노르보르나닐 및 노르보르네닐(가교) 등의 C7 라디칼을 포함하고, 게다가 치환된 폴리사이클릭 라디칼, 예를 들면, 7,7-디메틸바이사이클로[2.2.1]헵타닐(가교) 등의 치환된 C7 라디칼을 포함한다.
"임의로 치환된 사이클로알킬"은, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR20, -R21-N(R20)C(O)R20, -R21-N(R20)S(O)2R20, -R21-C(=NR20)N(R20)2, -R21-S(O)tOR20(여기서, t는 1 또는 2이다), -R21-S(O)pR20(여기서, p는 0, 1 또는 2이다), 및 -R21-S(O)2N(R20)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 상기 정의된 사이클로알킬 라디칼을 지칭하고, 여기서 각각의 R20은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R20은, 이들이 둘 다 부착되어 있는 공통 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고, 각각의 R21은 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이다.
"사이클로알킬알킬"은 화학식 -RbRg의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rb는 상기 정의된 알킬렌 쇄이고, Rg는 상기 정의된 사이클로알킬 라디칼이다.
"임의로 치환된 사이클로알킬알킬"은 상기 정의된 사이클로알킬알킬 라디칼을 지칭하고, 여기서 사이클로알킬알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 상기 정의된 임의로 치환된 알킬렌 쇄이고, 사이클로알킬알킬 라디칼의 사이클로알킬 라디칼은 상기 정의된 임의로 치환된 사이클로알킬 라디칼이다.
"사이클로알킬알케닐"은 화학식 -RdRg의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rd는 상기 정의된 알케닐렌 쇄이고, Rg는 상기 정의된 사이클로알킬 라디칼이다.
"임의로 치환된 사이클로알킬알케닐"은 상기 정의된 사이클로알킬알케닐 라디칼을 지칭하고, 여기서 사이클로알킬알케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄는 상기 정의된 임의로 치환된 알케닐렌 쇄이고, 사이클로알킬알케닐 라디칼의 사이클로알킬 라디칼은 상기 정의된 임의로 치환된 사이클로알킬 라디칼이다.
"사이클로알킬알키닐"은 화학식 -ReRg의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Re는 상기 정의된 알키닐렌 라디칼이고, Rg는 상기 정의된 사이클로알킬 라디칼이다.
"임의로 치환된 사이클로알킬알키닐"은 상기 정의된 사이클로알킬알키닐 라디칼을 지칭하고, 여기서 사이클로알킬알키닐 라디칼의 알키닐렌 쇄는 상기 정의된 임의로 치환된 알키닐렌 쇄 이고, 사이클로알킬알키닐 라디칼의 사이클로알킬 라디칼은 상기 정의된 임의로 치환된 사이클로알킬 라디칼이다.
"할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오드를 지칭한다.
"할로알킬"은, 상기 정의된 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된, 상기 정의된 알킬 라디칼, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필 및 1-브로모메틸-2-브로모에틸을 지칭한다.
"할로알케닐"은, 상기 정의된 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된, 상기 정의된 알케닐 라디칼을 지칭한다.
"할로알키닐"은, 상기 정의된 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된, 상기 정의된 알키닐 라디칼을 지칭한다.
"헤테로사이클릴"은, 1 내지 12개의 탄소원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3 내지 18원의 비-방향족 환 시스템 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템일 수 있고, 스피로 또는 가교 환 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로사이클릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있고; 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 가교 헤테로사이클릴의 예에는 아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 디아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 디아자바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 디아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 디아자바이사이클로[3.3.1]노나닐, 디아자바이사이클로[3.2.2]노나닐 및 옥스아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다. "가교 N-헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 질소를 포함하지만, 임의로 O, N 및 S로부터 선택된 최대 4개의 추가 헤테로원자를 포함하는 가교된 헤테로사이클릴이다. 본 개시의 목적을 위해, 비-가교 환 시스템은, 이의 인접하지 않은 2개의 환 원자가 원자 또는 원자 그룹을 통해 결합되지 않는 시스템이다. 헤테로사이클릴 라디칼의 예에는 디옥솔라닐, 1,4-디아제파닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리디닐, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 옥타하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-일, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 아제티디닐, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤릴, 데카하이드로피라지노[1,2-a]아제피닐, 아제파닐, 아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 및 2,7-디아자스피로[4.4]노나닐이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다.
"임의로 치환된 헤테로사이클릴"은, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR20, -R21-N(R20)C(O)R20, -R21-N(R20)S(O)2R20, -R21-C(=NR20)N(R20)2, -R21-S(O)tOR20(여기서, t는 1 또는 2이다), -R21-S(O)pR20(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R21-S(O)2N(R20)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 상기 정의된 헤테로사이클릴 라디칼을 지칭하고, 여기서 각각의 R20은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R20은, 이들이 둘 다 부착되어 있는 공통 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고, 각각의 R21은 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이다.
"N-헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하는 상기 정의된 헤테로사이클릴 라디칼을 지칭하고, 여기서 분자의 나머지 부분에 대한 N-헤테로사이클릴 라디칼의 결합점은 N-헤테로사이클릴 라디칼 중의 질소 원자를 통해 또는 N-헤테로사이클릴 라디칼의 탄소를 통해 이루어질 수 있다.
"임의로 치환된 N-헤테로사이클릴"은, 임의로 치환된 헤테로사이클릴에 대해 상기 정의된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는, 상기 정의된 N-헤테로사이클릴을 지칭한다.
"헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -RbRh의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rb는 상기 정의된 알킬렌 쇄이고, Rh는 상기 정의된 헤테로사이클릴 라디칼이고, 헤테로사이클릴이 질소-함유 헤테로사이클릴인 경우, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬렌 쇄에 결합될 수 있다.
"임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬"은 상기 정의된 헤테로사이클릴알킬 라디칼을 지칭하고, 여기서 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 상기 정의된 임의로 치환된 알킬렌 쇄이고, 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 헤테로사이클릴 라디칼은 상기 정의된 임의로 치환된 헤테로사이클릴 라디칼이다.
"헤테로사이클릴알케닐"은 화학식 -RdRh의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rd는 상기 정의된 알케닐렌 쇄이고, Rh는 상기 정의된 헤테로사이클릴 라디칼이고, 헤테로사이클릴이 질소-함유 헤테로사이클릴인 경우, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알케닐렌 쇄에 결합될 수 있다.
"임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐"은 상기 정의된 헤테로사이클릴알케닐 라디칼을 지칭하고, 여기서 헤테로사이클릴알케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄는 상기 정의된 임의로 치환된 알케닐렌 쇄이고, 헤테로사이클릴알케닐 라디칼의 헤테로사이클릴 라디칼은 상기 정의된 임의로 치환된 헤테로사이클릴 라디칼이다.
"헤테로사이클릴알키닐"은 화학식 -ReRh의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Re는 상기 정의된 알키닐렌 쇄이고, Rh는 상기 정의된 헤테로사이클릴 라디칼이고, 헤테로사이클릴이 질소-함유 헤테로사이클릴인 경우, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알키닐렌 쇄에 결합될 수 있다.
"임의로 치환된 헤테로사이클릴알키닐"은 상기 정의된 헤테로사이클릴알키닐 라디칼을 지칭하고, 여기서 헤테로사이클릴알키닐 라디칼의 알키닐렌 쇄는 상기 정의된 임의로 치환된 알키닐렌 쇄이고, 헤테로사이클릴알키닐 라디칼의 헤테로사이클릴 라디칼은 상기 정의된 임의로 치환된 헤테로사이클릴 라디칼이다.
"헤테로아릴"은, 수소원자, 1 내지 13개의 탄소원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자, 및 적어도 하나의 방향족 환을 포함하는 5원 내지 14원의 환 시스템 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴 라디칼은 일반적으로, 반드시 그런 것은 아니지만, 헤테로아릴 라디칼의 방향족 환을 통해 모 분자에 결합된다. 본 개시의 목적을 위해, 헤테로아릴 라디칼은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템일 수 있고, 스피로 또는 가교 환 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로아릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 본 개시의 목적을 위해, 헤테로아릴 라디칼의 방향족 환은, 헤테로아릴 라디칼의 하나의 환이 헤테로원자를 함유하는 한, 헤테로원자를 함유할 필요는 없다. 예를 들면, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일 등의 벤조-융합 헤테로사이클릴은 본 개시의 목적상 "헤테로아릴"로 간주된다. 하기 정의된 바와 같이, 14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴을 제외하고, 본 명세서에 정의된 "헤테로아릴" 라디칼은 7원 초과의 환을 함유할 수 없고, 이의 인접하지 않은 2개 구성원이 원자 또는 원자 그룹을 통해 결합되어 있는 환을 함유할 수 없다(즉, 가교 환 시스템). 헤테로아릴 라디칼의 예에는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 벤조[b]아제피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 사이클로펜타[d]피리미디닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐, 사이클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 예컨대, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아지닐, 5,6-디하이드로벤조[h]신놀리닐, 7',8'-디하이드로-5'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,6'-퀴놀린]-3'-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 2,3-디하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사지닐, 3',4'-디하이드로스피로[사이클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 디하이드로피리도옥사지닐, 예컨대, 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 디하이드로피리도티아지닐, 예컨대, 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 푸로피리미디닐, 푸로피리다지닐, 푸로피라지닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다조피리미디닐, 이미다조피리다지닐, 이미다조피라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐(이소퀴놀릴), 인돌리지닐, 이소옥사졸릴, 나프틸리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 3'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[사이클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사진]일, 7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리디닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 페난트리디닐, 프테리디닐, 프리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐(피리딜), 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐(피리다질), 피롤릴, 피롤로피리미디닐, 피롤로피리다지닐, 피롤로피라지닐, 2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지노닐, 1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사지노닐, 피롤로피리디닐, 예컨대, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세피닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리디닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-c]아제피닐, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노피리미디닐(예: 티에노[3,2-d]피리미디닐), 티에노[2,3-c]피리디닐, 티에노피리다지닐, 티에노피라지닐 및 티오페닐(티에닐)이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다.
"임의로 치환된 헤테로아릴"은, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR20, -R21-N(R20)C(O)R20, -R21-N(R20)S(O)2R202, -R21-C(=NR20)N(R20)2, -R21-S(O)tOR20(여기서, t는 1 또는 2이다), -R21-S(O)pR20(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R21-S(O)2N(R20)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 상기 정의된 헤테로아릴 라디칼을 지칭하고, 여기서 각각의 R20은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R20은, 이들이 둘 다 부착되어 있는 공통 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고, 각각의 R21은 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하는 상기 정의된 헤테로아릴 라디칼을 지칭하고, 여기서 분자의 나머지 부분에 대한 N-헤테로아릴 라디칼의 결합점은 N-헤테로아릴 라디칼 중의 질소 원자를 통해 또는 N-헤테로아릴 라디칼 중의 탄소원자를 통해 이루어질 수 있다.
"임의로 치환된 N-헤테로아릴"은, 임의로 치환된 헤테로아릴에 대해 상기 정의된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는, 상기 정의된 N-헤테로아릴을 지칭한다.
"14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴"은, 수소원자, 1 내지 14개의 탄소원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자, 및 적어도 하나의 방향족 환을 포함하는 15 내지 20원의 환 시스템 라디칼을 지칭한다. "14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴" 라디칼은 일반적으로, 반드시 그런 것은 아니지만, "14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴" 라디칼의 방향족 환을 통해 모 분자에 결합한다. 본 개시의 목적을 위해, "14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴" 라디칼은 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템일 수 있고, 융합 환 시스템 또는 스피로 환 시스템을 포함할 수 있고; "14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴" 라디칼은 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 또한 임의로 4급화될 수 있다. 본 개시의 목적을 위해, "14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴" 라디칼의 방향족 환은, "14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴" 라디칼의 하나의 환이 헤테로원자를 함유하는 한, 헤테로원자를 함유할 필요는 없다. "14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴" 라디칼의 예에는 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일, (Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일, 스피로[크로메노[4,3-c]피리다진-5,1'-사이클로펜탄]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[벤조[7]아눌렌-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥산]-3-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다.
"14개 초과의 환 원자를 함유하는 임의로 치환된 폴리사이클릭 헤테로아릴"은, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의 로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR20, -R21-N(R20)C(O)R20, -R21-N(R20)S(O)tR20(여기서, t는 1 또는 2이다), -R21-S(O)tOR20(여기서, t는 1 또는 2이다), -R21-S(O)pR20(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R21-S(O)tN(R20)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 상기 정의된 "14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴"을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 각각의 R20은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R20은, 이들이 둘 다 부착되어 있는 공통 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 임의로 형성하고, 각각의 R21은 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -RbRi의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rb는 상기 정의된 알킬렌 쇄이고, Ri는 상기 정의된 헤테로아릴 라디칼이고, 헤테로아릴이 질소-함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬렌 쇄에 결합될 수 있다.
"임의로 치환된 헤테로아릴알킬"은 상기 정의된 헤테로아릴알킬 라디칼을 지칭하고, 여기서 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 상기 정의된 임의로 치환된 알킬렌 쇄이고, 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 라디칼은 상기 정의된 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼이다.
"헤테로아릴알케닐"은 화학식 -RdRi의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rd는 상기 정의된 알케닐렌 쇄이고, Ri는 상기 정의된 헤테로아릴 라디칼이고, 헤테로아릴이 질소-함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알케닐렌 쇄에 결합할 수 있다.
"임의로 치환된 헤테로아릴알케닐"은 상기 정의된 헤테로아릴알케닐 라디칼을 지칭하고, 여기서 헤테로아릴알케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄는 상기 정의된 임의로 치환된 알케닐렌 쇄이고, 헤테로아릴알케닐 라디칼의 헤테로아릴 라디칼은 상기 정의된 치환기로 치환된 헤테로아릴 라디칼이다.
"헤테로아릴알키닐"은 화학식 -ReRi의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Re는 상기 정의된 알키닐렌 쇄이고, Ri는 상기 정의된 헤테로아릴 라디칼이고, 헤테로아릴이 질소-함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알키닐렌 쇄에 결합될 수 있다.
"임의로 치환된 헤테로아릴알키닐"은 상기 정의된 헤테로아릴알키닐 라디칼을 지칭하고, 여기서 헤테로아릴알키닐 라디칼의 알키닐렌 쇄는 상기 정의된 임의로 치환된 알키닐렌 쇄이고, 헤테로아릴알키닐 라디칼의 헤테로아릴 라디칼은 상기 정의된 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼이다.
"하이드록시알킬"은, 하나 이상의 하이드록시 라디칼(-OH)에 의해 치환된 상기 정의된 알킬 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에서 명명된 특정 화학 그룹 앞에, 제시된 화학 그룹에서 발견되는 탄소원자의 총수를 나타내는 간략한 표기를 붙일 수 있다. 예를 들면, C7-C12 알킬은, 합계 7 내지 12개의 탄소원자를 갖는, 하기에 정의된 알킬 그룹을 기재하고, C4-C12 사이클로알킬알킬은 합계 4 내지 12개의 탄소원자를 갖는, 하기에 정의된 사이클로알킬알킬 그룹을 기재한다. 간략한 표기에서 탄소의 총수에는 기재된 그룹의 치환기에 존재할 수 있는 탄소는 포함되지 않는다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 에난티오머, 디아스테레오머, 및 절대 위치화학과 관련하여 (R)- 또는 (S)-로서 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 기타 입체이성체를 제공할 수 있다. 본 개시는, 이러한 모든 가능한 이성체, 및 이들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 키랄 컬럼을 사용하는 HPLC 등의 종래의 기술을 사용하여 분리할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기타 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성체 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 토우토머 이성체도 포함되도록 의도된다.
"입체이성체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만, 교환할 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 개시는 다양한 입체이성체 및 이들의 혼합물을 고려하고, 분자가 서로 중첩될 수 없는 거울상인 2개의 입체이성체를 지칭하는 "에난티오머"를 포함한다.
"토우토머"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 본 개시는 임의의 상기 화합물의 토우토머를 포함한다.
"아트로프이성체"는, 배위이성체의 분리를 가능하게 하기에 충분한 회전에 대한 장벽이 높은, 단일 결합에 대한 장애 회전으로부터 발생하는 입체이성체이다[참조: Eliel, E. L.; Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley & Sons: New York, 1994; Chapter 14]. 아트로프이성은 입체 원자가 존재하지 안는 경우에 키랄성의 요소를 도입하기 때문에 중요하다. 본 개시는 아트로프이성체를 포함하는 것을 의미하고, 예를 들면, 코어 트리아졸 구조로부터 발생하는 단일 결합 주변의 한정된 회전의 경우, 아트로프이성체도 가능하고, 본 발명의 화합물에 구체적으로 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 화학 명명 프로토콜 및 구조도는 화학식 I의 화합물이 중심 코어 구조, 즉 트리아졸 구조의 유도체로서 본 명세서에서 명명되는 IUPAC 명명 시스템의 변형된 형태이다. 본 명세서에서 사용되는 복잡한 화학명의 경우, 치환기는 그것이 결합하는 그룹 앞에 명명된다. 예를 들면, 사이클로프로필에틸은 사이클로프로필 치환기를 갖는 에틸 주쇄를 포함한다. 화학 구조 다이어그램에서, 원자가를 완료하기에 충분한 수소원자에 결합한다고 가정되는 일부 탄소원자를 제외하고, 모든 결합이 확인된다.
본 개시의 목적을 위해, 하기에 제시된 바와 같이, 화학식 I의 모 트리아졸 모이어티에 R3 치환기를 결합시키는 결합의 묘사는 하기 제시된 2개의 위치이성체, 즉 화학식 Ia 및 Ib의 화합물만을 포함하는 것으로 의도된다:
[화학식 I]
Figure pct00008
[화학식 Ia]
Figure pct00009
[화학식 Ib]
Figure pct00010
화학식 Ia의 화합물에서 환 원자의 넘버링 시스템은 다음과 같다:
[화학식 Ia]
Figure pct00011
예를 들면, R1, R4 및 R5는 각각 수소이고, R2는 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐이고, R3은 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일인 화학식 Ia의 화합물; 즉 하기 화학식:
Figure pct00012
의 화합물은 본 명세서에서 1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(4-(2-(피롤리딘-1-)일)에톡시)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민으로 명명된다.
화학식 Ib의 화합물에서 환 원자의 넘버링 시스템은 다음과 같다:
[화학식 Ib]
Figure pct00013
화학식 Ib의 화합물은 본 명세서에서 유사하게 명명된다.
항체 AXL 억제제
일부 실시형태에서, AXLi는 항체이다. 바람직하게는, 항체의 AXL 억제 활성. 경우에 따라, 항체는 GAS6 리간드에 대한 AXL의 결합을 억제한다.
일부 실시형태에서, 항-AXL 항체는 하기 참고문헌 중 어느 하나에 기재된 항체이다: WO/2016/097370, WO/2017/220695, WO/2015/193428, WO/2016/ 166296, WO/2015/193430, EP2267454, WO/2009/063965, WO/2011/159980, WO/2012/175691, WO/2012/175692, WO/20 062690, 및 WO/2010/130751(각각의 내용은 참조에 의해 본 명세서에 편입된다).
또 다른 실시형태에서, 항-AXL 항체는 국제 특허 출원 WO/2015/193428에 기재된 항체이고, 그 내용은, 특히 82-83페이지에 제시된 바와 같이, 참조에 의해 본 명세서에 편입된다.
또 다른 실시형태에서, 항-AXL 항체는 국제 특허 출원 WO/2016/166296에 기재된 항체이고, 그 내용은 참조에 의해 본 명세서에 편입되고, 특히 그 안에 개시된 인간화 1H12 항체이다.
또 다른 실시형태에서, 항-AXL 항체는 국제 특허 출원 WO/2015/193430에 기재된 항체이고, 그 내용은, 특히 72-73페이지에 제시된 바와 같이, 참조에 의해 본 명세서에 편입된다.
또 다른 실시형태에서, 항-AXL 항체는 유럽 특허 공보 EP2267454에 기재된 항체이고, 그 내용은 참조에 의해 본 명세서에 편입된다.
또 다른 실시형태에서, 항-AXL 항체는 국제 특허 공개 WO/2009/063965에 기재된 항체이고, 이의 내용은, 특히 31-33페이지에 제시된 바와 같이, 참조에 의해 본 명세서에 편입된다.
또 다른 실시형태에서, 항-AXL 항체는 미국 특허 공보 US2012/0121587 A1에 기재된 항체이고, 그 내용은, 특히 26-61페이지에 제시된 바와 같이, 참조에 의해 본 명세서에 편입된다.
또 다른 실시형태에서, 항-AXL 항체는 국제 특허 공개 WO/2011/159980에 기재된 항체이고, 그 내용은 참조에 의해 본 명세서에 편입되고, 특히 도 2, 도 페이지 6(24페이지 중)에 제시된 YW327.6S2 항체이다.
또 다른 실시형태에서, 항-AXL 항체는 국제 특허 공개 WO/2012/175691에 기재된 항체이고, 그 내용은, 특히 5페이지에 제시된 바와 같이, 참조에 의해 본 명세서에 편입된다.
또 다른 실시형태에서, 항-AXL 항체는 국제 특허 공개 WO/2012/175692에 기재된 항체이고, 그 내용은, 특히 4-5페이지에 제시된 바와 같이, 참조에 의해 본 명세서에 편입된다.
또 다른 실시형태에서, 항-AXL 항체는 국제 특허 공개 WO/2009/062690에 기재된 항체이고, 그 내용은 참조에 의해 본 명세서에 편입된다.
또 다른 실시형태에서, 항-AXL 항체는 국제 특허 공개 WO/2010/130751에 기재된 항체이고, 그 내용은, 특히 1 내지 17 페이지(78페이지 중)에 제시된 바와 같이, 참조에 의해 본 명세서에 편입된다.
또 다른 실시형태에서, 항-AXL 항체는 국제 특허 공개 WO/2013/064685에 기재된 항체이고, 그 내용은 참조에 의해 본 명세서에 편입되고, 특히, 예를 들면, 실시예 6 내지 8에 제시된 바와 같이, 그 중에 기재된 1613F12 항체이다.
또 다른 실시형태에서, 항-AXL 항체는 국제 특허 공개 WO/2014/068139에 기재된 항체이고, 그 내용은 참조에 의해 본 명세서에 편입되고, 특히, 예를 들면, 실시예 6 내지 8에 제시된 바와 같이, 그 중에 기재된 110D7, 1003A2 및 1024G11 항체이다.
또 다른 실시형태에서, 항-AXL 항체는 국제 특허 공개 WO/2016/097370에 기재된 항체이고, 그 내용은 참조에 의해 본 명세서에 편입되고, 특히, 예를 들면, 실시예 6 내지 8에 제시된 바와 같이, 그 중에 기재된 뮤린 10G5 및 10C9 항체이다.
또 다른 실시형태에서, 항-AXL 항체는 국제 특허 공개 WO/2017/220695에 기재된 항체이고, 그 내용은 참조에 의해 본 명세서에 편입되고, 특히, 예를 들면, 서열번호 1 내지 10에 제시된 바와 같이, 그 중에 기재된 인간화 10G5 항체이다.
바람직한 실시형태
바람직하게는, 항-AXL 항체는 WO/2016/097370, WO/2017/220695, WO/2015/193428, WO/2016/166296, WO/2015/193430, WO/2011/159980, WO/2013/064685, 또는 WO/2014/068139에 기재된 항체이다(이의 각각의 내용은 참조에 의해 본 명세서에 편입된다).
보다 바람직하게는, 항 AXL 항체는 WO/2016/097370, WO/2017/220695, WO/2011/159980, WO/2013/064685, 또는 WO/2014/068139에 기재된 항체이다(각각의 내용은 참조에 의해 본 명세서에 편입된다).
가장 바람직하게는, 항-AXL 항체는 WO/2017/220695에 기재된 항체이고, 특히, 예를 들면, 실시예 6 내지 8에 제시된 바와 같이, 그 중에 기재된 인간화 10G5 항체이다.
일부 실시형태에서, 항-AXL 항체는 서열번호 1-6으로 본 명세서에 제시된 서열을 갖는 6개의 CDR을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-AXL 항체는 서열번호 7-12로 본 명세서에 제시된 서열을 갖는 6개의 CDR을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-AXL 항체는 서열번호 13 또는 14 중 어느 하나로 본 명세서에 기재된 서열을 갖는 VH 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 15 또는 16 중 어느 하나로 본 명세서에 제시된 임의의 서열을 갖는 VL 도메인을 추가로 포함한다.
항바이러스제
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 AXLi는 하나 이상의 "제2 항바이러스제" 또는 "제2 항바이러스 화합물"과 조합하여 투여된다. 일반적으로, 이러한 약제와 화합물은 감염된 대상체 생물 내에서 바이러스 감염의 복제 및/또는 전파를 직접 또는 간접적으로 억제함으로써 바이러스 양(감염 역가 또는 바이러스 역가라고도 함)에 작용한다.
일반적으로, "항바이러스 활성" 또는 "항바이러스 작용"은 바이러스 또는 그의 표적 세포에 대한 작용, 특히 바이러스의 복제 사이클 또는 숙주 세포에 감염되어 복제되는 능력을 억제하는 작용을 나타내고, 여기서 이 항바이러스 효과는 표적 세포(바이러스에 감염된 세포 및/또는 감염된 세포에 근접하기 때문에 가까운 장래에 감염될 가능성이 높은 세포)의 다수의 유전자를 조절함으로써 수득할 수 있다.
일부 실시형태에서, 제2 항바이러스제는 국제 출원 WO2015/157223에 개시된 약학 클래스의 약제로부터 선택된다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, 제2 항바이러스제는 항균제, 항기생충제, 신경전달 억제제, 에스트로겐 수용체 억제제, DNA 합성 및 복제 억제제, 단백질 성숙 억제제, 키나제 경로 억제제, 세포 골격 억제제, 지질 대사 억제제, 항염증제, 이온 채널 억제제, 아폽토시스 억제제 및 카텝신 억제제로부터 선택된다.
바람직하게는, 항바이러스제는 바이러스에 작용하여, 관련 바이러스 감염을 억제 및/또는 지연 및/또는 방지한다. 항바이러스제는 그 작용 방식에 따라 상이한 카테고리로 분류된다. 이들에는 특히 본 방법에 유용한 것이 포함된다:
- DNA 또는 RNA 합성을 방해 또는 정지시키는 뉴클레오티드 유사체; 게다가 DNA 또는 RNA 합성에 관여하는 효소(헬리카제, 레플리카제)의 억제제;
- 복제 사이클 중의 바이러스의 성숙 단계를 억제하는 화합물;
- 세포막 결합 또는 숙주 세포로의 바이러스 침입을 방해하는 화합물(융합 또는 침입 억제제);
- 세포 내에서 바이러스의 분해를 차단함으로써, 침입 후에 숙주 세포 내에서 바이러스가 발현되는 것을 방지하는 약제;
- 다른 세포로의 바이러스의 증식을 제한하는 약제.
일부 실시형태에서, 제2 항바이러스제는 당해 기술분야에 공지된 것 중 하나이다. 예를 들면: 리바비린, 광범위한 항바이러스 스펙트럼을 갖는 구아노신 뉴클레오시드 유사체; 및/또는 3개의 인터페론 패밀리, 알파, 베타 및 감마의 구성원. 예를 들면, 바이러스의 생체내 및 시험관내 복제를 억제하는 인터페론 α-2b의 효율이 입증되었다.
기타 조합
일부 경우에, 제2 항바이러스제는 렘데시비르이다.
일부 실시형태에서, AXLi는 항염증제와 조합하여 투여된다. 항염증제는 코르티코스테로이드 또는 덱사메타손 등의 글루코코르티코이드 스테로이드일 수 있다.
일부 실시형태에서, AXLi는 면역억제제와 조합하여 투여된다. 면역억제제는 토실리주맙 등의 IL-6 길항제일 수 있다.
정의
본 명세서에서 사용되는 "바이러스 감염" 및 상응하는 용어는 대상체 생물이 지정된 바이러스의 클래스 또는 유형에 감염된 세포를 갖는 것을 의미한다. 감염은 특히 호흡기 샘플로부터의 검출 및/또는 바이러스 역가 측정을 수행함으로써, 또는 바이러스-특이적 혈액 순환 항체를 검정함으로써 확립될 수 있다. 특정 바이러스에 감염된 개체에서의 검출은 당업자에게 공지된 종래의 진단 방법, 특히 분자 생물학(PCR)에 의해 수행될 수 있다.
용어 "치료/치료하는"은 대상체 생물에서 바이러스 감염과 싸우는 것을 나타낸다. 전형적으로, 본 개시에 따른 AXLi의 투여는 대상체에서 바이러스 감염률(감염 역가)의, 바람직하게는 비병리학적 수준으로의(궁극적으로 검출불능 수준으로) 감소를 초래한다. 일부 실시형태에서, AXLi의 투여는 AXLi를 제공받지 않는 다른 비교 대조군 대상체와 비교하여 바이러스 역가의 적어도 10% 감소를 초래한다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, AXLi의 투여는 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 바이러스 역가 감소 등의 적어도 20%의 바이러스 역가 감소를 초래한다.
일부 경우에, 본 명세서에 개시된 치료 방법은 AXLi를 제공받지 않은 다른 비교가능한 대상체와 비교하여 AXLi를 제공받은 대상체의 생존율을 개선시킨다. 일부 경우에, 생존율은 AXLi 투여 개시 후의 특정 시점, 예를 들면, AXLi 투여 개시 후 14, 28, 42 또는 56일에서 생존하는 대상체의 백분율로서 측정된다. 따라서, 예를 들면, 치료를 제공받은 90명의 대상체의 모집단으로부터 3명이 선택된 시점까지 사망한 경우, 생존율 %는 87/90 = 96.7%가 된다. 대조적으로, 치료받는 90명의 대상체 모집단에서 10명이 선택된 시점까지 사망한 경우, 생존율 %는 80/90 = 88.9%이다. 일부 경우에, 선택된 시점에서 생존율의 개선은 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 또는 적어도 10% 등의 적어도 2%이다.
일부 경우에, 본 명세서에 개시된 치료 방법은 AXLi를 제공받지 않은 다른 비교가능한 대상체와 비교하여 AXLi를 제공받은 대상체로부터 개선된 바이러스 클리어런스(virus clearance)를 제공한다. 일부 경우에, 바이러스 클리어런스는, 예를 들면, AXLi 투여 개시 후의 특정 시점에서, 예를 들면, AXLi 투여의 개시로부터 1, 3, 5, 8, 11, 15, 29일 후에 본 명세서의 실시예 10에 제시된 검정에 의해 측정되는 검출 불가능한 수준(즉, LLoQ 미만)의 타액 바이러스를 갖는 대상체의 백분율로서 측정된다. 일부 경우에, 선택된 시점에서 생존율의 개선은 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 등의 적어도 10%이다.
용어 "치료/치료하는"은 바이러스 감염과 관련된 증상의 경감을 나타내기 위해 본 명세서에서 사용된다. 예를 들면, 대상체가 경험하는 열 수준의 저하 또는 혈중 산소화의 개선. 일부 실시형태에서, AXLi의 투여는 대상체의 체온을 AXLi의 투여로부터 24시간 이내에 적어도 0.1℃ 저하시킨다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, AXLi의 투여는 대상체의 체온을 AXLi의 투여로부터 24시간 이내에 적어도 0.3℃, 적어도 0.4℃, 적어도 0.5℃, 적어도 0.8℃, 적어도 1.0℃, 적어도 1.5℃, 또는 적어도 2.0℃ 등의 적어도 0.2℃ 저하시킨다. 일부 실시형태에서, AXLi의 투여는 AXLi의 투여로부터 24시간 이내에 대상체의 혈액 산소화를 적어도 1% 증가시킨다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, AXLi의 투여는 AXLi의 투여로부터 24시간 이내에 대상체의 혈액 산소화를 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 8%, 적어도 10%, 적어도 15%, 또는 적어도 20% 등의 적어도 2% 증가시킨다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "예방/예방하는"은 대상체 생물에서 바이러스에 의한 감염의 발생 가능성을 정지시키거나, 또는 적어도 감소시키는 것을 나타낸다. 일부 실시형태에서, AXLi의 투여는 대상체 생물의 세포가 바이러스에 의한 감염에 대한 수용성을 저하시키고, 따라서 감염될 가능성이 낮다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "유효량"은 바이러스의 증식 및/또는 복제 및/또는 대상체 생물 내에서 바이러스 감염의 발생을 억제하기에 충분한 양을 의미한다. 이 억제는, 예를 들면, 실시예 1에 나타낸 바와 같이, 대상체에서 바이러스 역가를 측정함으로써 측정할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "돌연변이"는 참조(예를 들면, 야생형 또는 원래) 서열에 대한 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열의 변화를 나타내기 위해 사용된다. 통상, 본 명세서에 논의된 SARS-CoV-2의 "돌연변이"의 문맥에서, 변화는 Wuhan-Hu-1 균주의 서열과 관련되어 있다. 문맥이 명확하게 그렇지 않다는 것을 나타내지 않는 한, 돌연변이는 치환, 결실 또는 삽입에 기인할 수 있다. 이 점에서, 치환은 통상 명명법 "X123Y"로 표시되고, 여기서 X는 야생형의 속성, 123은 서열 위치, Y는 변이체의 속성이다. 마찬가지로, 그리스어의 델타 기호(「Δ」)는 통상, 직전의 위치 번호에서 결실을 나타내기 위해서 사용된다.
대상체 선택
특정 태양에서, 대상체는, 치료가 실시되기 전에, 치료에 의한 치료에 적합한 것으로서 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 치료에 적합한 것으로 고려되는 대상체는 치료로부터 이익을 얻거나, 또는 치료에 반응할 것으로 예상되는 대상체이다.
대상체는 바이러스 감염을 갖고 있거나, 또는 갖는 것으로 의심되거나, 또는 가질 위험, 및/또는 특히 바이러스 감염에 감염된 경우에 중증 증상의 위험이 있을 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 대상체는 바이러스에 대한 높은 수준의 노출을 갖거나, 또는 가질 것으로 예상되는 그룹의 구성원인 경우에, 치료를 위해 선택된다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, 대상체는 의사 또는 간호사 등의 의료 전문가이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 약사, 경찰관, 또는 식품 제공 업무 등의 주요 노동자이다.
일부 실시형태에서, 대상체는, 바이러스에 감염된 경우에 중증 증상 또는 사망을 경험할 위험을 증가시키는 하나 이상의 동반질환을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 또는 가질 위험이 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는, 호흡기 질환(예: COPD 또는 천식(asthma)), 심혈관 질환(울혈성 심부전(congestive heart failure) 등), 당뇨병(diabetes), 고혈압(hypertension), 암(cancer), 또는 억제된 면역 시스템(이식 수용자 등)으로부터 선택된 하나 이상의 동반질환을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 또는 가질 위험이 있다.
또한, 본 명세서에서 논의되는 바이러스 감염의 일부는 노인 대상체, 특히 노인 남성 대상체에서 현저하게 보다 중증 증상을 초래하는 것으로 지적된다. 따라서, 일부 실시형태에서, 대상체가 적어도 50세, 예를 들면, 적어도 60세, 적어도 70세, 또는 적어도 80세인 경우, 대상체는 AXLi에 의한 치료를 위해 선택된다. 일부 실시형태에서, 대상체가 남성인 경우, 대상체는 치료를 위해 선택된다.
일부 태양에서, 대상체는 샘플 중의 마커 발현의 수준에 따라 치료에 적합한 것으로 선택된다. 시험된 특정 마커에 따라, 마커의 유무에 관계없이 대상체는 치료에 적합한 것으로 간주될 수 있다.
다른 태양에서, 마커 발현의 수준은, 치료에 적합한 대상을 선택하기 위해 사용된다. 일부 경우에, 시험된 특정 마커에 따라, 마커의 발현 수준이 대조군과 비교하여 증가 또는 감소하는 경우, 대상체는 치료에 적합한 것으로 판단된다.
일부 태양에서, 샘플 중의 마커 또는 마커의 조합의 존재는 대상체가 본 명세서에 기재된 방법에 의한 치료에 적합한 것을 나타낸다. 다른 태양에서, 대상체가 치료에 적합한 것을 나타내기 위해, 마커 또는 마커 조합의 양을 대조군과 비교하여 증가 또는 감소시켜야 한다. 일부 태양에서, 마커의 국소화가 대조군과 비교하여 샘플에서 변화한다는 관찰은 대상체가 치료에 적합하다는 것을 나타낸다.
일부 경우에, 대상체는, 대상체의 C-반응성 단백질(CRP)의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택된다. CRP 수준은 혈액 샘플에서 측정할 수 있다. 일부 경우에, 이들의 CRP 수준이 적어도 10㎍/mL, 적어도 15㎍/mL, 예를 들면, 적어도 20㎍/mL, 적어도 25㎍/mL, 적어도 30㎍/mL, 적어도 35㎍/㎖, 적어도 40㎍/㎖, 적어도 45㎍/㎖, 적어도 50㎍/㎖, 적어도 55㎍/㎖, 적어도 60㎍/㎖, 적어도 65㎍/㎖, 적어도 70㎍/㎖, 적어도 75㎍/㎖, 적어도 80㎍/㎖, 적어도 85㎍/㎖, 적어도 90㎍/㎖, 적어도 95㎍/㎖, 또는 적어도 100㎍/㎖인 경우, 대상체는 치료를 위해 선택된다. 일부 경우에, CRP 수준이 적어도 30㎍/mL인 경우, 대상체는 치료를 위해 선택된다. 일부 경우에, CRP 수준이 적어도 50㎍/mL인 경우, 대상체는 치료를 위해 선택된다.
일부 경우에, 도 23에 제시된 바와 같이, 대상체가 WHO COVID-19의 9단계 서수 범주 스케일(OCS)의 수준 4 또는 수준 5인 경우, 대상체는 치료를 위해 선택될 수 있다.
샘플
샘플은 소정량의 혈액; 피브린 덩어리 및 혈구의 제거 후에 수득된 혈액의 액체 부분을 포함할 수 있는, 대상체의 혈액으로부터 유래하는 소정량의 혈청; 소정량의 췌장액; 조직 샘플 또는 생검; 또는 상기 대상체로부터 단리된 세포를 포함하거나, 또는 이들로부터 유래할 수 있다.
샘플은, 임의의 조직 또는 체액으로부터 채취할 수 있다. 특정 태양에서, 샘플은 조직 샘플, 생검, 절제, 또는 상기 대상체로부터의 단리된 세포를 포함할 수 있거나, 또는 이들로부터 유래할 수 있다.
특정 태양에서, 샘플은 조직 샘플이다
일부 태양에서, 샘플은 체액, 보다 바람직하게는 체내를 순환하는 체액으로부터 채취된다. 따라서, 샘플은 혈액 샘플 또는 림프 샘플일 수 있다. 경우에 따라, 샘플은 소변 샘플 또는 타액 샘플이다.
일부 경우에, 샘플은 혈액 샘플 또는 혈액-유래 샘플이다. 혈액-유래 샘플은 대상체의 혈액의 선택된 분획, 예를 들면, 선택된 세포-함유 분획 또는 혈장 또는 혈청 분획일 수 있다.
선택된 세포-함유 분획은 백혈구(WBC), 특히 말초 혈액 단핵 세포(PBC) 및/또는 과립구, 및/또는 적혈구(RBC)를 포함할 수 있는 목적의 세포 유형을 포함할 수 있다. 따라서, 본 개시에 따른 방법은 혈액, 백혈구, 말초 혈액 단핵 세포, 과립구 및/또는 적혈구 중의 마커 폴리펩티드 또는 핵산의 검출을 포함할 수 있다.
샘플은 신선한 또는 아카이브 것일 수 있다. 예를 들면, 아카이브 조직은 대상체의 초기 진단, 또는 재발시의 생검으로부터의 것일 수 있다. 특정 태양에서, 샘플은 신선한 생검이다.
대상체의 상태
대상체는 동물, 포유동물, 유태반 포유류, 유대류(예: 캥거루, 웜뱃(wombat)), 단공류(예: 오리너구리), 설치류(예: 기니 피그, 햄스터, 랫트, 마우스), 뮤린(예: 마우스), 토끼목(예: 래빗), 조류(예: 새), 개과(예: 개), 고양이과(예: 고양이), 말과(예: 말), 돼지과(예: 돼지), 양과(예: 양), 소과(예: 소), 영장류, 시미안(예: 원숭이 또는 유인 원숭이), 원숭이(예: 마모셋, 비비), 유인원(예: 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이) 또는 인간일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
또한, 대상체는 이의 발생 형태 중 임의의 것일 수 있고, 예를 들면, 태아일 수도 있다.
용어 "대상체", "환자" 및 "개체"는 본 명세서에서 교환가능하게 사용된다.
일부 경우에, 대상체는 바이러스 감염을 갖고 있거나, 갖는 것으로 의심되거나, 이의 진단을 받는다.
본 명세서에 개시된 일부 실시형태에서, 대상체는 면역 장애, 심혈관 장애, 혈전증, 당뇨병, 면역 체크포인트 장애, 또는 섬유성 장애(섬유증), 예컨대, 사시(strabmisus), 강피증(scleroderma), 켈로이드(keloid), 신성 전신성 섬유증(Nephrogenic systemic fibrosis), 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis; IPF), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis; CF), 전신 경화증(systemic sclerosis), 심장 섬유증(cardiac fibrosis), 비-알코올성 지방 간염(non-alcoholic steatohepatitis; NASH), 기타 유형의 간 섬유증(liver fibrosis), 원발성 담즙성 간경변(primary biliary cirrhosis), 신 섬유증(renal fibrosis), 암(cancer) 및 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis)를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 가질 위험이 있는 것으로 특정되거나, 또는 이의 진단을 받았다.
대조군
일부 태양에서, 대상체에서의 표적 발현은 대조군에서의 표적 발현과 비교된다. 대조군은 염색의 효능을 지원하고, 실험적 인공물을 식별하는 데 유용하다.
바람직하게는, 대조군은 본 명세서에 기재된 특징 중 하나 이상에 의해 정의되는 지속 세포 표현형을 갖는 세포의 존재를 특징으로 하지 않는 동등한 종양 질환으로부터의 샘플이다.
대조군은 참조 샘플 또는 참조 데이터세트일 수 있다. 참조는 공지된 적합도를 갖는 대상체로부터 이전에 수득된 샘플일 수 있다. 참조는 참조 샘플의 분석으로부터 수득된 데이터세트일 수 있다.
대조군은 마커가 존재하거나 공지된 수준에서 발현되는 것으로 공지된 양성 대조군, 또는 표적 분자가 존재하지 않거나 낮은 수준에서 발현되는 것으로 공지된 음성 대조군일 수 있다.
대조군은 치료로부터 이익을 수득하는 것으로 공지된 대상체로부터의 조직 샘플일 수 있다. 조직은 시험되는 샘플과 동일한 유형의 것일 수 있다. 예를 들면, 대상체로부터의 종양 조직의 샘플은 이전에 치료에 반응한 대상체 등의 치료에 적합한 것으로 공지된 대상체로부터의 종양 조직의 대조군 샘플과 비교할 수 있다.
일부 경우에, 대조군은 시험 샘플과 동일한 대상체로부터 수득된 샘플일 수 있다. 시험 샘플 및 대조군 샘플은, 예를 들면, 상이한 조직 또는 동일한 조직 내의 위치로부터 동시에 수집될 수 있다. 또는, 시험 샘플 및 대조군 샘플은 동일 또는 유사한 조직 또는 위치로부터의 것이지만, 상이한 시간에 채취된 것일 수 있다.
일부 경우에, 대조군은 세포 배양 샘플이다.
일부 경우에, 대조군 샘플은 본 명세서에 개시된 AXLi로 처리한 후에 대상체로부터 수집된 샘플이다.
일부 경우에, 항체와의 인큐베이션 전에 시험 샘플을 분석하여, 그 샘플에 고유한 배경 염색의 수준을 결정한다.
일부 경우에, 이소형 대조군이 사용된다. 이소형 대조군은 표적 특이적 항체와 동일한 클래스의 항체를 사용하지만, 샘플과 면역 반응하지는 않는다. 이러한 대조군은 표적 특이적 항체의 비특이적 상호작용을 구별하는데 유용하다.
이 방법에는, 검사 결과의 정확한 해석을 보장하기 위해, 형태학 및 면역 조직 화학의 혈액 병리학자의 해석이 포함될 수 있다. 상기 방법은 발현의 패턴이 예상되는 패턴과 상관되는지 확인하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제1 표적 단백질 및/또는 제2 표적 단백질의 발현량이 분석되는 경우, 상기 방법은 시험 샘플에서 발현이 세포질 성분을 수반하는 막 염색으로서 관찰되는 것을 확인하는 것을 포함할 수 있다. 이 방법은 노이즈에 대한 표적 신호의 비율이 임계 수준을 초과하는 것을 확인하는 것을 포함하여, 이에 의해 특이적 및 비특이적 배경 신호들 사이의 명확한 식별을 가능하게 한다.
치료 방법
질환을 치료하는 문맥에서 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료"는 일반적으로, 예를 들면, 임의의 목적하는 치료 효과가 달성되는, 인간 또는 동물(예를 들면, 수의학적 용도)의 치료 및 요법, 예를 들면, 병태의 진행의 억제에 관한 것이고, 진행 속도의 저하, 진행 속도의 정지, 병태의 후퇴, 병태의 개선, 및 병태의 치유를 포함한다. 예방 조치로서의 치료(예방, 방지)도 포함된다.
전형적으로, 본 명세서에 기재된 치료 방법에서, 약제(예를 들면, AXLi)는 치료적 또는 예방적 유효량으로 투여된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료 유효량" 또는 "유효량"은 활성 화합물의 양 또는 활성 화합물을 포함하는 재료, 조성물 또는 투여량과 관련되고, 이는, 목적하는 치료 섭생에 따라 투여된 경우, 타당한 이익/위험 비율에 부합하는, 일부 목적하는 치료 효과를 생성하는데 효과적이다.
유사하게는, 본 명세서에서 사용되는 용어 "예방 유효량"은 활성 화합물, 또는 활성 화합물을 포함하는 재료, 조성물 또는 투여량의 양과 관련되고, 이는, , 목적하는 치료 섭생에 따라 투여되는 경우, 합리적 이익/위험 비율에 부합하는 임의의 목적하는 예방 효과를 생성하는데 효과적이다.
전형적으로, 치료 대상체는 기재된 치료를 필요로 한다.
본 명세서에 개시된 것은 치료 방법이다. 또한, 치료를 필요한 대상체에게 치료 유효량의 AXLi를 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이 제공된다. 용어 "치료 유효량"은 대상체에게 이익을 나타내기에 충분한 양이다. 이러한 이익은 적어도 하나의 증상의 적어도 개선일 수 있다. 투여되는 실제 양, 및 투여 속도와 시간 경과는 치료 대상체의 성질과 중증도에 따라 달라진다. 치료 처방, 예를 들면, 투여량의 결정은 일반 개업의 및 기타 의사의 책임의 범위 내에 있다. 대상체는 본 명세서에 개시된 방법에 따라 치료를 받을 자격을 결정하기 위해 시험될 수 있다. 치료 방법은 본 명세서에 개시된 방법을 사용하여 대상체가 치료에 적격인지 여부를 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
치료는, 치료되는 상태에 따라, 동시 또는 순차적으로, AXLi를 단독으로, 또는 다른 치료와 추가로 조합하여 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 약제학적 조성물이다. 본 개시에 따른 및 본 개시에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 활성 성분, 즉 접합체 화합물 이외에, 약제학적으로 허용되는 부형제(excipient), 담체, 완충제, 안정화제, 또는 당업자에게 공지된 기타 재료를 포함할 수 있다. 이러한 재료는 비독성이어야 하고, 활성 성분의 효능을 방해해서는 안 된다. 담체 또는 기타 재료의 정확한 성질은 투여 경로에 의존하고, 이는 경구 또는 주사, 예를 들면, 피부, 피하 또는 정맥내 주사에 의한 것일 수 있다.
경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말 또는 액체의 형태일 수 있다. 정제는 고체 담체 또는 보조제를 포함할 수 있다. 액체 약제학적 조성물은 일반적으로 물, 석유, 동물성 또는 식물성 오일, 미네랄 오일 또는 합성 오일 등의 액체 담체를 포함한다. 생리식염수, 덱스트로스 또는 기타 당류 용액, 또는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 등의 글리콜이 포함될 수 있다. 캡슐은 젤라틴 등의 고체 담체를 포함할 수 있다.
정맥내, 피부 또는 피하 주사 또는 환부에서의 주사의 경우, 활성 성분은 발열 물질을 함유하지 않고, 적절한 pH, 등장성 및 안정성을 갖는, 비경구적으로 허용되는 수용액의 형태이다. 당업자는, 예를 들면, 염화나트륨 주사, 링거 주사, 락테이트 링거 주사 등의 등장 비히클을 사용하여, 적절한 용액을 충분히 제조할 수 있다. 필요에 따라, 보존제, 안정제, 완충제, 산화방지제 및/또는 기타 첨가제를 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 치료 방법의 일부 실시형태에서, AXLi는 약제학적으로 허용되는 부형제를 임의로 추가로 포함하는 약제학적 조성물에 포함된다.
투여량
당업자는, AXLi 및 활성 요소를 포함하는 조성물의 적절한 투여량이 대상체마다 상이할 수 있음을 이해할 것이다. 최적의 투여량을 결정하는 것은 일반적으로 위험 또는 유해한 부작용에 대한 치료 효과의 수준의 밸런스를 취해야 한다. 선택된 용량 수준은, 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 화합물의 배설 속도, 치료 기간, 조합 사용되는 약물, 화합물 및/또는 재료, 병태의 중증도 및 대상체의 종, 성별, 연령, 체중, 상태, 일반적 건강 상태 및 이전 병력을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 다양한 요인에 의존한다. 화합물의 양 및 투여 경로는 최종적으로 의사, 수의사 또는 임상의의 재량에 위임되지만, 일반적으로 투여량은 실질적인 유해 또는 유해한 부작용을 유발하지 않고, 목적하는 효과를 달성하는 작용 부위에서 국소 농도를 달성하도록 선택된다.
특정 태양에서, AXLi의 투여량은 대상체로부터 수득된 샘플에서 관찰되는 제1 마커의 발현에 의해 결정된다. 따라서, 샘플 중의 제1 마커의 발현 수준 또는 국소화는 AXLi의 더 높은 또는 더 낮은 용량이 필요한 것을 나타낼 수 있다. 예를 들면, 제1 마커의 높은 발현 수준은 더 높은 용량의 AXLi가 적당하다는 것을 나타낼 수 있다. 일부 경우에, 제1 마커의 높은 발현 수준은 AXLi 이외에 다른 약제의 투여의 필요성을 나타낼 수 있다. 예를 들면, 제2 약제와 조합된 AXLi의 투여. 제1 마커의 높은 발현 수준은 보다 적극적 치료법을 나타낼 수 있다.
특정 태양에서, 투여량 수준은 대상체로부터 수득된 샘플 중의 세포에서 AXL 등의 제1 표적 단백질의 발현에 의해 결정된다. 예를 들면, 표적 신생물이 제1 표적 단백질을 발현하는 신생물 세포로 구성되거나, 또는 이를 포함하는 경우.
특정 태양에서, 투여량 수준은 표적 조직과 관련된 세포 상에서 AXL 등의 제1 표적 단백질의 발현에 의해 결정된다.
투여는 치료 과정 전반에 걸쳐 연속적으로 또는 간헐적으로(예를 들면, 적절한 간격으로 분할 용량으로) 단일 용량으로 수행될 수 있다. 투여의 가장 효과적 수단 및 투여량을 결정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 치료에 사용되는 제형, 치료의 목적, 치료되는 표적 세포 및 치료되는 대상체에 따라 달라진다. 단일 또는 복수회 투여는 치료하는 의사, 수의사 또는 임상의에 의해 선택된 용량 수준 및 패턴으로 수행될 수 있다.
일반적으로, 각각의 활성 화합물의 적절한 용량은 1일당 대상체의 체중 킬로그램당 약 100ng 내지 약 25mg(보다 전형적으로는 약 1㎍ 내지 약 10mg)의 범위이다. 활성 화합물이 염, 에스테르, 아미드, 프로드러그 등인 경우, 투여량은 모 화합물에 기초하여 계산되기 때문에, 사용되는 실제 중량은 비례하여 증가한다.
일 실시형태에서, 각각의 활성 화합물은 하기 투여 계획에 따라 인간 대상체에게 투여된다: 약 100mg, 1일 3회.
일 실시형태에서, 각각의 활성 화합물은 하기 투여 계획에 따라 인간 대상체에게 투여된다: 약 150mg, 1일 2회.
일 실시형태에서, 각각의 활성 화합물은 하기 투여 계획에 따라 인간 대상체에게 투여된다: 약 200mg, 1일 2회.
그러나, 일 실시형태에서, 각각의 접합체 화합물은 하기 투여 계획에 따라 인간 대상체에게 투여된다 : 약 50 또는 약 75mg, 1일 3회 또는 4회.
일 실시형태에서, 각각의 접합체 화합물은 하기 투여 계획에 따라 인간 대상체에게 투여된다: 약 100 또는 약 125mg, 1일 2회.
항체
본 명세서에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되며, 구체적으로는, 이들이 목적하는 생물학적 활성, 예를 들면, 제1 표적 단백질에 결합하는 능력을 나타내는 한, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 이량체, 다량체, 다중특이적 항체(예를 들면, 이중특이적 항체), 무손상 항체("완전 길이" 항체로도 기재됨) 및 항체 단편을 포함한다[참조: Miller et al (2003) Jour. of Immunology 170:4854-4861]. 항체는 뮤린, 인간, 인간화, 키메라, 또는 래빗, 염소, 양, 말 또는 낙타 등의 다른 종으로부터 유래하는 것일 수 있다.
항체는, 특정 항원을 인식하여 결합할 수 있는 면역 시스템에 의해 생성되는 단백질이다[참조: Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5th Ed., Garland Publishing, New York]. 표적 항원은 일반적으로, 복수의 항체 상의 상보성 결정 영역(CDR)에 의해 인식되는, 에피토프라고도 하는 다수의 결합 부위를 갖는다. 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하는 각 항체는 상이한 구조를 갖고 있다. 따라서, 하나의 항원은 하나 이상의 상응하는 항체를 가질 수 있다. 항체는 전장 면역글로불린 분자 또는 전장 면역글로불린 분자의 면역학적으로 활성 부분, 즉 목적하는 표적 또는 이의 일부의 항원에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 분자를 포함할 수 있고, 이러한 표적에는 암 세포 또는 자가면역 질환과 연관된 자가면역 항체를 생산하는 세포가 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다. 면역 글로불린은 임의 유형(예: IgG, IgE, IgM, IgD 및 IgA), 클래스(예: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 서브클래스 또는 알로타입(예: 인간 G1m1, G1m2, G1m3, 비-G1m1[즉, G1m1 이외의 임의의 알로타입], G1m17, G2m23, G3m21, G3m28, G3m11, G3m5, G3m13, G3m14, G3m10, G3m15, G3m16, G3m2m2, Km2 및 Km3)의 면역 글로불린 분자일 수 있다. 면역글로불린은 인간, 뮤린, 또는 래빗 기원을 포함하는 임의의 종으로부터 유래할 수 있다.
"항체 단편"은 전장 항체의 일부, 일반적으로 이의 항원 결합 영역 또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 scFv 단편; 디아바디; 선형 항체; Fab 발현 라이브러리, 항-이디오타입(항-Id) 항체, CDR(상보성 결정 영역) 및 암 세포 항원, 바이러스 항원 또는 미생물 항원에 면역특이적으로 결합하는 상기 중 어느 하나의 에피토프-결합 단편에 의해 생성된 단편, 일본쇄 항체 분자; 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "모노클로날 항체"는 실질적으로 균일한 항체 모집단으로부터 수득된 항체를 지칭하고, 즉, 모집단을 구성하는 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는 천연 존재 가능성이 있는 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 모노클로날 항체는 특이성이 높고, 단일 항원 부위에 대해 지시된다. 추가로, 상이한 결정기(에피토프)에 대한 상이한 항체를 포함하는 폴리클로날 항체 제제와는 대조적으로, 각각의 모노클로날 항체는 항원 상의 단일 결정기에 대한 것이다. 이들의 특이성 이외에, 모노클로날 항체는 다른 항체에 의해 오염되지 않고서 합성될 수 있다는 점에서 유리하다. "모노클로날"이라는 수식어는 항체의 실질적으로 균일한 모집단으로부터 수득되는 항체의 특징을 나타내며, 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 예를 들면, 본 개시에 따라 사용되는 모노클로날 항체는 문헌[참조: Kohler et al. (1975) Nature 256:495]에 의해 최초로 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 재조합 DNA 방법(US4816567 참조)에 의해 제조될 수 있다. 모노클로날 항체는 또한 문헌[참조: Clackson et al. (1991) Nature, 352:624-628; Marks et al (1991) J. Mol. Biol., 222:581-597]에 기재된 기술을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터, 또는 완전한 인간 면역글로불린 시스템을 갖는 트랜스제닉 마우스로부터 단리될 수 있다[참조: Lonberg (2008) Curr. Opinion 20(4):450-459].
본 명세서에서 모노클로날 항체는 구체적으로, 이들이 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종으로부터 유래하거나, 또는 특정 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성이고, 쇄(들)의 나머지는 또 다른 종으로부터 유래하거나, 또는 또 다른 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체, 및 이러한 항체의 단편의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성인 "키메라" 항체를 포함한다[참조: US 4816567; and Morrison et al (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855]. 키메라 항체는 비-인간 영장류(예를 들면, 구세계 원숭이 또는 유인원)로부터 유래하는 가변 도메인 항원 결합 서열 및 인간 불변 영역 서열을 포함하는 "영장류화" 항체를 포함한다.
본 명세서에서 "무손상 항체"는 VL 및 VH 도메인, 게다가 경쇄 불변 도메인(CL) 및 중쇄 불변 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함하는 것이다. 불변 도메인은 천연 서열 불변 도메인(예를 들면, 인간 천연 서열 불변 도메인) 또는 이의 아미노산 서열 변이체일 수 있다. 무손상 항체는, 항체의 Fc 영역(천연 서열 Fc 영역 또는 아미노산 서열 변이체 Fc 영역)에 기인하는 생물학적 활성을 지칭하는 하나 이상의 "이펙터 기능"을 가질 수 있다. 항체 이펙터 기능의 예에는 C1q 결합; 보체 의존성 세포독성; Fc 수용체 결합; 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC); 식균작용; B 세포 수용체 및 BCR 등의 세포 표면 수용체의 하향조절이 포함된다.
중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 무손상 항체를 상이한 "클래스"에 할당할 수 있다. 무손상 항체에는 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM의 5개의 주요 클래스가 있고, 이들 중 일부는 추가로 "서브클래스"(이소형), 예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA 및 IgA2로 분류된다. 항체의 다른 클래스에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 지칭된다. 상이한 클래스의 면역글로불린의 서브유닛 구조 및 3차원 배치는 공지되어 있다.
이제, 본 개시의 원리를 나타내는 실시예 및 실험은 첨부 도면을 참조하여 설명한다.
도 1.
AXL은 2개의 상이한 메커니즘으로 바이러스 감염을 촉진한다.
(A) 바이러스의 부착 및 침입의 촉진. 엔벨로프 바이러스는 GAS6 GLA 도메인에 의해 인식되는 포스파티딜 세린(PS)를 표시한다. AXL 세포외 도메인에 대해 높은 친화성(30pM)을 갖는 GAS6은 AXL 수용체에 결합함으로써 세포에 대한 바이러스의 부착을 촉진한다(1). 계류된 바이러스 입자는 아폽토시스 세포체의 통상의 에페로시토시스를 모방하여 식작용에 의해 세포에 침입할 수 있다(2).
(B) 유형 I 인터페론 반응의 억제. AXL의 바이러스 입자 결합은 또한 수용체의 활성화를 촉진하고, 유형 I IFN 수용체(IFNAR)와의 상호작용을 통해, IFN 및 사이토카인 신호전달의 주요 음의 조절인자인 SOCS1 및 SOCS3의 발현을 유도한다. 바이러스 감염에 대한 AXL 신호전달 유도 반응에 의해, 유형 I IFN 생산과 관련된 몇몇 유전자의 발현이 감소되고, 이에 의해 선천적 항바이러스 반응을 둔화시켜 바이러스 복제를 촉진시킨다. 선택적 AXL 키나제 억제제인 벰센티닙은 이러한 메커니즘 모두에 필요한 AXL 수용체의 활성화 및 신호전달을 차단하여, 바이러스 침입 및 복제를 감소시킨다.
도 2.
1μM 벰센티닙의 존재("BGB" 컬럼) 또는 부재("WT" 또는 "KO" 컬럼)하에 0.1ul 또는 0.01ul 또는 0.001ul의 바이러스 용액의 첨가 후에 세포에 존재하는 HPRT에 대한 바이러스 부하(CT)의 요약 평균(실시예 1 참조)
(A) 야생형 세포
(B) ISG15 녹아웃 세포
도 3.
시험관내에서 마우스 골수-유래 마크로파지(mBMDM)의 마우스 베타코로나바이러스(마우스 간염 바이러스, MHV) 감염에 대한 벰센티닙의 효과의 분석(실시예 4 참조)
(A) 벰센티닙은 마우스 골수 마크로파지(mBMDM)의 MHV 감염을 억제한다. mBMDM을 대퇴골로부터 분리하고, 조직 배양 플레이트에 부착시키고, 20ng/ml 마우스 마크로파지 콜로니 자극 인자(MCSF)의 존재하에 6일 동안 인큐베이팅하여 성숙시켰다. 96-웰 포맷으로 약 250,000 세포의 복제 웰을 0.01 MOI로 감염시켰다. 감염 24시간 후, 세포를 세척하고, RNA를 단리했다. MHV 스파이크 유전자와 하우스키핑 유전자인 사이클로필린의 수준은 qRT-PCR에 의해 평가되었다. n=3
(B) 벰센티닙은 WT BMDM의 바이러스 부하를 감소시킨다. 세포를 1μM 벰센티닙으로 전처리하고, 약물은 감염 동안 세포에 잔류했다. 감염된 세포로부터의 RNA를 감염 24시간 후에 채취하고, 바이러스의 부하를 qRT-PCR로 측정했다. (하우스키핑 유전자가 사이클로필린인지는 불명). 다른 세포에서 바이러스 부하의 감소는 통계적으로 유의하지는 않았지만, 벰센티닙의 존재하에서 바이러스 부하가 감소하는 경향이 일관되게 관찰되었다.
도 4.
침입 인자를 단독으로 또는 hACE2와 조합하여 형질감염시킨 HEK 293T 세포의 VSV 슈도비리온-루시퍼라제 감염. 형질감염의 48시간 후, 바이러스를 세포에 24시간 동안 첨가하고, 세포를 용해시켜 루시퍼라제 활성을 측정했다. A-B) Axl 및 TIM-1은 hACE2와 상승작용하여 SARS-CoV-2 스파이크 의존성 침입(A)을 강화하지만, 라사(Lassa) 바이러스 GP 의존성 침입(B)은 강화하지 않는다. C) TIM-4는 HEK 293T 세포로의 SARS-CoV-2 스파이크 의존성 침입을 증강시키지만, Tyro3에는 효과가 없었다. D) 저농도(고농도가 아님) TMPRSS2 플라스미드는 SARS-CoV-2의 hACE2 의존성 침입을 증강시킨다.
도 5
HEK 293T 세포에 낮은 수준의 hACE2 및 AXL 또는 TIM-1을 형질감염시키고, 형질감염의 48시간 후에 SARS-CoV-2에 감염시켰다. 감염된 세포로부터 24시간 후에 RNA를 회수했다. 표시된 것은 hACE2의 부재하에서 감염에 대해 정규화된 qRT-PCR 연구이다. 바이러스 발현 수준은 하우스키핑 유전자 GAPDH에 대해 정규화되었다.
도 6
HEK 293T 세포에서 E64 또는 카모스탯에 의한 hACE2 의존성 VSV/SARS-CoV-2 스파이크 슈도비리온 감염의 억제. 도 3에 도시된 바와 같이, 다양한 수용체를 발현하는 플라스미드를 형질감염시켰다. 24시간 후, E64 또는 카모스탯의 존재 또는 부재하에, 세포에 동량의 VSV-루시퍼라제/SARS-COV-2 스파이크 슈도비리온을 감염시켰다. 24시간 후에 발광을 평가했다.
도 7
SARS-CoV-2의 침입과 관련된 단백질의 내인성 표면 발현. 세포를 EDTA로 리프팅하고, 표면 발현을 적절한 1차 항체로 검출한 후, Alexa 647-접합된 2차 항체 및 유세포 측정에 의해 검출했다.
도 8
SARS-Cov-2 스파이크 의존성 침입의 억제. A) 표시된 용량의 벰센티닙 또는 PS 리포좀의 존재하에서 Vero E6 세포의 VSV/SARS-CoV-2-GFP 슈도비리온의 감염. GFP 발현은 유세포 측정에 의해 24시간에서 평가되었다. 이것은 감염 곡선의 선형 부분에 있기 때문에, "바이러스 단독"으로 처리된 세포의 약 30%의 감염을 달성하기에 충분한 바이러스를 배양물에 첨가했다. B 및 C) 패널에 기재된 억제제의 존재하에 24시간 동안의 CalU3 세포(MOI = 5)(B) 또는 Vero E6(MOI = 0.0015)(C)의 WT SARS-CoV-2 감염의 바이러스 부하. CalU3 세포는 SARS-CoV-2 감염에 대한 허용도가 비교적 낮기 때문에, 더 많은 바이러스를 CalU3 세포에 추가했다. 일련의 MOI가 Vero E6 세포에서 시험되었고, 유사한 결과가 관찰되었다.
도 9
Vero E6 세포에서 SARS-CoV-2 결합의 평가. 세포를 바이러스(MOI = 5)와 함께 인큐베이팅하고, 처리를 15℃에서 60분 동안 수행했다. 그 후, 일부 세포를 트립신으로 처리하여, 결합된 바이러스를 제거했다. 모든 세포를 철저히 세척하여 결합되지 않은 바이러스를 제거하고, 세포를 RNA용으로 추출했다. 바이러스 부하를 결정하고, 숙주 유전자 GAPDH에 대해 정규화했다. 이것은 유사한 결과를 제공하는 3개의 상이한 실험 중 하나이다.
도 10
A549-hACE2 세포(좌측) 및 Vero E6 세포(우측)의 MHV 전사 산물은 현저히 감소했다. 세포를 1uM 벰센티닙의 존재 또는 부재하에 감염시키고, SARS-CoV-2에 24시간 동안 감염시켰다. RNA를 단리하고, RNAseq를 수행했다.
도 11
SARS-COV-2 감염을 서포트하는 6일 마크로파지 콜로니 자극 인자 성숙된 hMDM의 능력. hACE2의 부재 또는 존재하에 감염을 수행했다. 또한, 일부 세포에서는 인간 AXL 또는 TIM-1이 발현되었다. Ad5 바이러스 벡터(MOI=약 50)는 인간 유전자를 전달했다. N=8-16(단일 실험)
도 12
카모스탯, 벰센티닙 또는 E64의 존재하에서 SARS-CoV-2가 HAE 배양에 감염되는 능력. 도시된 것은 3명의 상이한 기증자로부터의 HAE로부터 중복 배양이다.
도 13
E64와 벰센티닙 모두에 감수성인 SARS-COV-2 감염을 서포트하는 존 민나(John Minna)의 3개의 폐 종양 균주로부터의 대표적 데이터.
도 14
Huh7 세포의 SARS-Cov-2 감염을 감소시키는 PS 수용체 억제제의 능력.
도 15
hACE2에 대한 폴리클로날 혈청은 SARS-CoV-2 스파이크 의존성 감염을 억제하지 않는다. 상기 항혈청 농도를 감염의 약 1시간 전에 첨가하고, 24시간의 감염 기간 동안 배양액에 유지했다.
도 16
(A) Vero E6 세포 연구에서는, 벰센티닙이 SARS-CoV-2 스파이크 의존성 침입의 억제에 매우 효과적인 것으로 관찰되었지만, 틸베스타맙(Tilvestamab)에서는 효과가 없었다. 이 실험에서는 VSV/SARS-CoV-2 스파이크 슈도비리온이 사용되었다.
(B) 틸베스타맙은 CalU3 세포의 SARS-CoV-2 감염에는 영향을 미치지 않는다.
도 17
감염 3일차에 감염된 C57BL/6 마우스의 간에 존재하는 MHV. 바이러스는 복강내 투여되었다. 바이러스는 뮤린 CEACAM+ 세포주(A) 또는 qRT-PCR(B-C)에 의해 명백해진 간 균질물의 역가 측정에 의해 평가되었다. 치료가 n=5로 그룹화된 경우, 통계적 유의성은 수득되지 않는다.
도 18
50,000iu의 MHV에 의한 감염 X일차의 바이러스 부하. 도 18c에 도시된 것과 동일한 데이터. 그러나, 50,000iu의 MHV를 투여받은 마우스의 미처리 및 비히클 단독 그룹은 현재 풀링되었다. 스튜던트의 t-검정으로 비교하면, 벰센티닙 그룹에서는 바이러스 부하가 현저히 감소하고 있다.
도 19
비히클 대조군(각 쌍의 LH 바) 또는 벰센티닙(각 쌍의 RH 바)의 존재하에 500iu의 MHV에 감염된 C57BL/6 마우스의 비장에서 3일차의 인터페론 관련 유전자의 발현 변화.
도 20
비히클 대조군 치료 마우스에서 500iu의 MHV에 의한 감염 3일차의 간에서 IFN 관련 유전자의 발현. A) 유전자는 벰센티닙에 의해 2배 상향조절되었다. B) 유전자는 벰센티닙에 의해 1.5배 상향조절되었다. 비히클 처리와 미처리(흑색 바)의 비교, 또는 벰센티닙 처리와 미처리(적색 바)의 비교. C) 유전자 변화의 히트 맵. 통계학적 유의(p<0.05)는 별표로 표시된다.
도 21
비히클 대조군 치료 마우스에서 50,000iu의 MHV에 의한 감염 3일차의 간에서 IFN 관련 유전자의 발현. A) 유전자는 벰센티닙에 의해 2배 상향조절되었다. B) 유전자는 벰센티닙에 의해 1.5배 상향조절되었다. 비히클 처리와 미처리(흑색 바)의 비교 또는 벰센티닙 처리와 미처리(적색 바)의 비교. C) 유전자 변화의 히트 맵. 통계학적 유의(p<0.05)는 별표로 표시된다.
도 22
SARS-COV-2 침입의 듀얼 루트의 모델.
도 23
벰센티닙을 제공받은 환자 서브세트를 나타내는 WHO COVID-19의 9단계 서수 범주 스케일(OCS)("BGBC020"이라는 제목의 컬럼의 음영 영역)
도 24
BGBC020 & ACCORD-2 연구의 개략도
도 25
BGBC020 중간 결과: 주요 종점: 기준선 CRP - 50mg/L로 계층화. 패널(A)는 CRP < 50mg/L이고, 패널(B)는 CRP ≥ 50mg/L이다.
도 26
BGBC020 중간 결과: 주요 종점: 기준선 CRP - 30mg/L로 계층화. 패널(A)는 CRP < 30mg/L이고, 패널(B)는 CRP ≥ 30mg/L이다.
도 27
BGBC020 중간 결과: 부차 종점: NEWS2 스코어 ≤2까지의 시간. 위험 비율(95% CI) = 1.10(0.70, 1.73)
도 28
BGBC020 중간 결과: 부차 종점: 2일, 8일, 15일 및 29일차의 WHO 스케일에 의한 악화의 회피. 패널(A) = WHO 스케일에서 1포인트 악화, 패널(B) = WHO 스케일에서 2포인트 악화, 패널(C) = WHO 스케일에서 3포인트 악화. 치료 중의 연구 기간 동안, 벰센티닙 치료는 표준 치료 단독보다 악화를 경험하는 개별 환자의 비율이 낮은 것과 관련이 있었다.
도 29
BGBC020에서 벰센티닙으로 치료된 환자에서 SARS-CoV-2 타액 중의 바이러스 부하의 평가
서열
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발명의 진술
1. 대상체에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법으로서, 유효량의 AXL 활성 또는 발현의 억제제(AXLi)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
2. 바이러스 감염의 전파를 예방 또는 감소시키기 위한 방법으로서, 유효량의 AXL 활성 또는 발현의 억제제(AXLi)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
3. 대상체로부터 바이러스 클리어런스를 증가시키기 위한 방법으로서, 유효량의 AXL 활성 또는 발현의 억제제(ZXLi)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 코로나바이러스 감염인, 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 알파레토바이러스 감염인, 방법.
6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 오르토코로나바이러스 감염인, 방법.
7. 제1항 내지 제4항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 알파코로나바이러스 감염인, 방법.
8. 제1항 내지 제4항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 베타코로나바이러스 감염인, 방법.
9. 제1항 내지 제4항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 감마코로나바이러스 감염인, 방법.
10. 제1항 내지 제4항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 델타코로나바이러스 감염인, 방법.
11. 제1항 내지 제4항, 제6항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 베타코로나바이러스, 계통 B, 감염인, 방법.
12. 제1항 내지 제4항, 제6항, 제8항 또는 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 SARS-CoV 감염인, 방법.
13. 제1항 내지 제4항, 제6항, 제8항 또는 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 SARS-CoV-2 감염인, 방법.
14. 제13항에 있어서, 상기 SARS-CoV-2 감염이 위치 E484에 돌연변이를 포함하는 변이체에 의해 유발되고, 임의로, 상기 돌연변이는 E484K 치환인, 방법.
15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 SARS-CoV-2 감염이 위치 N501에 돌연변이를 포함하는 변이체에 의해 유발되고, 임의로, 상기 돌연변이는 N501Y 치환인, 방법.
16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SARS-CoV-2 감염이 위치 K417에 돌연변이를 포함하는 변이체에 의해 유발되고, 임의로, 상기 돌연변이는 K417N 또는 K417T 치환인, 방법.
17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SARS-CoV-2 감염이 위치 L18, L242-244, D80, D215, D614 및 A701 중 하나 이상에 돌연변이를 포함하는 변이체에 의해 유발되고, 임의로, 상기 변이체는 각각의 위치에 돌연변이를 포함하는, 방법.
18. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SARS-CoV-2 감염이 돌연변이 L18F, ΔL242-244, D80A, D215G, D614G 및 A701V 중 하나 이상을 포함하는 변이체에 의해 유발되고, 임의로, 상기 변이체는 모든 돌연변이를 포함하는, 방법.
19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SARS-CoV-2 감염이 B.1.351 변이체에 의해 유발되는, 방법.
20. 제13항에 있어서, 상기 SARS-CoV-2 감염이 B.1.1.7 변이체에 의해 유발되는, 방법.
21. 제13항에 있어서, 상기 SARS-CoV-2 감염이 P.1 변이체에 의해 유발되는, 방법.
22. 제13항에 있어서, 상기 SARS-CoV-2 감염이 B.1.526 변이체에 의해 유발되는, 방법.
23. 제1항 내지 제4항, 제6항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 베타코로나바이러스, 계통 C, 감염인, 방법.
24. 제1항 내지 제4항, 제6항, 제8항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 MERS-CoV 감염인, 방법.
25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AXLi가 제2 항바이러스제와 조합하여 투여되는, 방법.
26. 제25항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 프로테아제 억제제, 헬리카제 억제제 및 세포 침입 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 리바비린, 인터페론, 또는 둘 모두의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
28. 제25항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 렘데시비르인, 방법.
29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AXLi가 항염증제와 조합하여 투여되는, 방법.
30. 제29항에 있어서, 상기 항염증제가 코르티코스테로이드인, 방법.
31. 제29항에 있어서, 상기 항염증제가 글루코코르티코이드 스테로이드인, 방법.
32. 제29항에 있어서, 상기 항염증제가 덱사메타손인, 방법.
33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AXLi가 면역억제제와 조합하여 투여되는, 방법.
34. 제33항에 있어서, 상기 면역억제제가 IL-6 길항제인, 방법.
35. 제33항에 있어서, 상기 면역억제제가 토실리주맙인, 방법.
36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AXLi 및/또는 제2 항바이러스제가, 약제학적으로 허용되는 부형제를 임의로 추가로 포함하는 약제학적 조성물에 포함되는, 방법.
37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AXLi 및/또는 제2 항바이러스제가 흡입에 의해 투여되는, 방법.
38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 방법.
39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 바이러스 감염을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 가질 위험이 높은, 방법.
40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 의료 종사자(healthcare professional)인, 방법.
41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가, 바이러스에 감염된 경우, 중증 증상의 위험이 있는, 방법.
42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 호흡기계 질환(respiratory system disease), 심혈관 질환(cardiovascular disease), 당뇨병(diabetes), 고혈압(hypertension), 암(cancer) 또는 억제된 면역계(suppressed immune system)로부터 선택된 하나 이상의 동반질환을 갖는, 방법.
43. 제42항에 있어서, 상기 대상체가 2개 이상의 동반질환을 갖는, 방법.
44. 제43항에 있어서, 상기 대상체가 3개 이상의 동반질환을 갖는, 방법.
45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 적어도 60세인, 방법.
46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 적어도 70세인, 방법.
47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 적어도 80세인, 방법.
48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 남성인, 방법.
49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 CRP 수준이 적어도 30㎍/mL인, 방법.
50. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 CRP 수준이 적어도 50㎍/mL인, 방법.
51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 제39항 내지 제50항의 특징 중 하나 이상을 갖는 것을 기반으로 하여 치료를 위해 선택되는, 방법.
52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AXLi가, 단리된 입체이성체 또는 이의 혼합물로서, 또는 토우토머 또는 이의 혼합물로서, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드로서 화학식 I의 화합물인, 방법:
[화학식 I]
Figure pct00014
상기 화학식 I에서,
R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, -C(O)R8, -C(O)N(R6)R7 및 -C(=NR6)N(R6)R7로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-O-R10-OR8, -R9-O-R10-O-R10-OR8, -R9-O-R10-CN, -R9-O-R10-C(O)OR8, -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7, -R9-O-R10-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다), -R9-O-R10-N(R6)R7, -R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR8, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)tOR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴이거나; 또는
R2는 상기 14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴이고, R3은 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은, 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)tOR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)pR12(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R3은 상기 14개 초과의 환 원자를 포함하는 폴리사이클릭 헤테로아릴이고, R2는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은, 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)tOR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)pR12(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R6 및 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 하이드록시알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의로 치환 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R10-OR8, -R10-CN, -R10-NO2, -R10-N(R8)2, -R10-C(O)OR8 및 -R10-C(O)N(R8)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7은, 이들이 둘 다 부착되어 있는 공통 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9는 직접 결합, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알케닐렌 쇄, 및 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알키닐렌 쇄로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R10은 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알케닐렌 쇄, 및 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알키닐렌 쇄로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R11은 수소, 알킬, 시아노, 니트로 및 -OR8로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R12는 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -R10-OR8, -R10-CN, -R10-NO2, -R10-N(R8)2, -R10-C(O)OR8 및 -R10-C(O)N(R8)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R12는, 이들이 둘 다 부착되어 있는 공통 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
각각의 R13은 직접 결합, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄, 및 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알케닐렌 쇄로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R14는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄 및 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알케닐렌 쇄로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
64. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AXLi가
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7-(S)-피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7-(R)-피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(7-(피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(7-(S)-피롤리딘-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(t-부톡시카보닐아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(아세트아미드)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-((2R)-2-(메톡시카보닐)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-((메톡시카보닐메틸)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-((2R)-2-(카복시)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4-(에톡시카보닐)피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4-(카복시)피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-((카복시메틸)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4-(에톡시카보닐메틸)피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4-(카복시메틸)피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7s)-7-(디(사이클로프로필메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((2-메틸프로필)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((프로필)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디프로필아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디에틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로헥실아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로펜틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((1-사이클로펜틸에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(2-프로필아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((3,3-디메틸부트-2)-일)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((사이클로헥실메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(사이클로헥실메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((5-클로로티엔-2-일)메틸)아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((2-카복시페닐)메틸)아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((3-브로모페닐)메틸)아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디메틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(3-펜틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((2,2-디메틸프로필)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(사이클로펜틸메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-5-일메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-5-일메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(3-메틸부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(3-메틸부틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(2-에틸부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(부트-2-에닐아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(부틸(부트-2-에닐)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-((7S)-7-(t-부톡시카보닐아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디메틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디에틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디프로필아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(사이클로프로필메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(3-메틸부틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로헥실아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((메틸에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로펜틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(2-부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 방법.
53. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AXLi가 1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7-(S)-피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
54. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AXLi가 벰센티닙인, 방법.
55. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AXLi가
- 듀베르마티닙(CAS 번호 1341200-45-0; UNII 14D65TV20J);
- 길테리티닙(CAS 번호 1254053-43-4; UNII 66D92MGC8M);
- 카보잔티닙(CAS 번호 849217-68-1; UNII 1C39JW444G);
- SGI7079(CAS 번호 1239875-86-5);
- 메레스티닙(CAS 번호 1206799-15-6; UNII 5OGS5K699E);
- 아무바티닙(CAS 번호 850879-09-3; UNII SO9S6QZB4R);
- 보수티닙(CAS 번호 380843-75-4; UNII 5018V4AEZ0);
- 시트라바티닙(CAS 번호 1123837-84-2; UNII CWG62Q1VTB);
- XL092;
- 글레사티닙(CAS 번호 936694-12-1; UNII 7Q29OXD98N); 및
- 포레티닙(CAS 번호 849217-64-7; UNII 81FH7VK1C4)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
56. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AXLi가 항체인, 방법.
57. 제56항에 있어서, 상기 항체가
- WO/2013/064685에 개시된 1613F12 항체;
- WO/2014/068139에 개시된 110D7 항체;
- WO/2014/068139에 개시된 1003A2 항체;
- WO/2014/068139에 개시된 1024G11 항체;
- WO/2017/220695에 개시된 hu10G5 항체; 및
- WO/2011/159980에 개시된 YW327.6S2 항체
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
58. 제56항에 있어서, 상기 항체가 서열번호 1 내지 6의 서열을 갖는 6개 CDR을 포함하는, 방법.
59. 제56항에 있어서, 상기 항체가 서열번호 7 내지 12의 서열을 갖는 6개 CDR을 포함하는, 방법.
60. 제56항에 있어서, 상기 항체가
- 서열번호 13의 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열번호 15의 서열을 갖는 VL 도메인;
- 서열번호 13의 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열번호 16의 서열을 갖는 VL 도메인;
- 서열번호 14의 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열번호 15의 서열을 갖는 VL 도메인; 또는
- 서열번호 14의 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열번호 16의 서열을 갖는 VL 도메인
을 포함하는, 방법.
61. 제56항에 있어서, 상기 항체가
- 서열번호 13의 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열번호 15의 서열을 갖는 VL 도메인;
- 서열번호 13의 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열번호 16의 서열을 갖는 VL 도메인;
- 서열번호 14의 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열번호 15의 서열을 갖는 VL 도메인; 또는
- 서열번호 14의 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열번호 16의 서열을 갖는 VL 도메인
에 포함된 6개 CDR 모두를 포함하는, 방법.
62. 제56항에 있어서, 상기 항체가 틸베스타맙인, 방법.
63. 제52항 내지 제62항 중 어느 한 항에 따른 AXLi 및 제2 항바이러스제를 포함하는, 약제학적 조성물.
64. 제5항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 제25항 내지 제35항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 약제학적 조성물.
65. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 따른 치료 방법에 사용하기 위한, 제52항 내지 제62항 중 어느 한 항에 따른 AXLi, 제52항 내지 제62항 중 어느 한 항에 따른 ZXLi를 포함하는 조성물, 또는 제63항 또는 제64항 중 어느 한 항에 따른 조성물.
66. 대상체에서 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서, 제52항 내지 제62항 중 어느 한 상에 따른 AXLi, 제52항 내지 제62항 중 어느 한 항에 따른 항증식제를 포함하는 조성물, 또는 제63항 또는 제64항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도로서, 상기 치료가 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 방법을 포함하는, 용도.
실시예
실시예 1: 벰센티팁은 뮤린 BMDM의 마우스 간염 바이러스 감염을 억제한다.
약물
벰센티닙(BGB324/R428, BerGenBio ASA, 베르겐, 노르웨이, 도면에서 "BGB"라고 함)의 1μM 용액을 시험관내 연구를 위해 DMSO에서 제조했다.
바이러스
마우스 간염 바이러스(MHV) 균주 A59.
MHV는 코로나바이러스 과의 엔벨로프 RNA 바이러스이다. 이는 야생 마우스와 실험용 마우스 모두에 공통적이고, 에어로졸, 매개체 및 직접 접촉에 의해 전염된다. 이 바이러스는 전염성이 높지만, 환경에 지속성은 없다.
뮤린 MHV-A59, 간 및 신경성 코로나바이러스의 아치사량의 비강내 접종은 C57BL/6 마우스에서 급성 폐렴 및 중증 폐 손상을 유발하는 것으로 보고되었다. MHV-A59 감염의 2 내지 11일 후에, 염증성 백혈구의 침윤, 출혈 및 폐포 벽의 섬유화가 관찰된다. 이 병리학적 증상은 조직 IP-10과 IFN-γ의 극적인 상승, 및 TNF-α와 IL-1β의 중등도 증가와 관련이 있지만, 항-바이러스 유형 I 인터페론 반응은 불가능하다. 따라서, MHV-A59는 SARS-CoV 및 MERS-CoV 감염에 의한 급성 호흡 곤란 증후군의 대리 마우스 모델로서 제안되었다[참조: Yang, Z., et al., 2014, Virol. Sin. 29, 393-402; https://doi.org/10.1007/s12250-014-3530-y.]
세포
실험은 야생형(WT) 세포 또는 ISG15 녹아웃 세포(ISG15 KO)에서 수행되었다. ISG15는 인터페론(IFN)-a/b-유도된 유비퀴틴-유사 단백질이고, 뮤린 항바이러스 면역에서의 역할이 입증되어 있고; 따라서, ISG15-결핍 뮤린 세포는 바이러스 감염에 대해 증강된 감수성을 갖는다[참조: Speer et al. 2015, Nat. Comms. 7:11496 ; doi:10.1038/ncomms11496].
프로토콜
골수 유래 마크로파지(BMDMs)를 단리하고, 6일 동안 성숙시키고, 48 웰 포맷으로 플레이팅했다.
MHV(A59)는 1μM 벰센티닙(BGB)의 부재(n = 3 웰) 또는 존재(n = 2 웰)하에 세포에 연속 희석시켰다.
세포를 PBS로 감염 20에서 세척하고, TRIzol로 용해시켰다. RNA를 단리하고, 역전사하고, 마우스 하우스키핑 유전자인 히포크산틴 구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT; Silver et al., 2008, BMC Mol Biol. 9:64 참조) 또는 MHV 유전자에 대해 증폭시켰다.
결과
결과는 도 2A(WT 세포) 및 도 2B(ISG15 KO 세포)에 도시되어 있다.
제시된 열은 0.1ul 또는 0.01ul 또는 0.001ul의 바이러스 용액(0.001ul은 ISG15 샘플 단독에 대에서만 시험됨)을 첨가한 후의 세포에 존재하는 HPRT에 대한 바이러스 부하(CT)의 요약 평균이다. 각 바이러스 용량은 1μM 벰센티닙의 존재( "BGB" 컬럼) 또는 부재( "WT" 또는 "KO" 컬럼)에서 시험되었다.
BGB 처리된 샘플을 2회 시험했다(n=2).
실시예 2: 벰센티닙 의 효능과 COVID -19의 비교에 대한 예비 임상 보고
대상체 상세 및 병력
단계 IV EGFR+(엑손 20 돌연변이) 비소세포 폐암의 67세 여성 환자. 원 흡연자.
동반질환:
유형 II 당뇨병(2개 약물: 메트포르민, 글리피지드)
고혈압증(4개 약물:로사르탄, 하이드로클로로티아지드, 지르티아젬, 메토프롤롤)
고지혈증(2개 약물: 로수바스타틴)
천식(2개 약물: 알부테롤, 브레오-엘립타)
허혈성 심장 질환(3개 약물: 니트로글리세린, 아스피린, 메토프롤롤)
[기타 몇몇 합병증]
에를로티닙 단일요법에 대한 이전의 부분 반응.
2018년 8월 28일에 벰센티닙 + 에를로티닙의 병용 치료를 개시했다. COVID-19 감염시에 치료가 진행 중이다(사이클 28은 2020년 3월 18일에 개시됨). 현재 병상 안정 중.
COVID -19 감염 및 증상의 이력
1일차(2020년 3월 26일 목요일)
- 대상체는 조금 기분이 나쁘다고 보고하고 있지만, 별도로 보고할 수 있을 만큼 심각한 증상은 보이지 않는다.
3일차 내지 4일차(3월 28일(토요일)/29일(일요일))
- 진행 중의 101F(38.3C)의 발열
- 경도의 기침 에피소드가 1회 있으며, 호흡 곤란이 없다(공기 중의 펄스 옥시메트리 96% -97%; 자택에서 반복 자가 시험)
- 근육통, 두통, 후각 장애
- 지속되는 메스꺼움
- 설사의 1회 에피소드
5일차(3월 30일 월요일)
- 현지 병원에 다녔고; Sars-CoV-2 검사를 위해 채취된 인후 면봉
- 경도의 발열이 보고되었지만, 주말 파라세타몰 후의 검사에서는 정상(36.9C/98.4F)이었고, O/E 온도는 36.9C/98.4F였다.
- 지속되는 메스꺼움
7일차(4월 1일 수요일)
- 면봉 검사에서 대상체가 COVID-19 양성인 것이 확인되었다.
- 대상체는 발열, 호흡 곤란 또는 기침이 없는 상태의 개선을 보고했다.
- 메스꺼움의 진정
9일차(2020년 4월 3일 금요일)
- 대상체는 기분이 좋다고 보고한다
- COVID-19 감염의 징후를 나타내지 않는 남편과 동거한다
임상 관찰
대상체의 COVID-19 경과는 대상체 및 감독하는 임상의에 의해 매우 경도의 것으로 간주되고, 약간의 기침 에피소드만으로 다른 호흡기 증상은 없다.
다른 인식된 COVID-19의 증상(발열, 무후각증, 근육통, 두통)도 환자와 임상의에 의해 경도인 것으로 간주된다.
경도의 COVID-19 증상 및 경도의 (7일간) 질환 경과는 중증 COVID-19 질환의 위험을 대폭 증가시키는 것으로 공지된 복수의 동반질환을 갖는 이 고위험 대상체에서 주목할 가치가 있는 것으로 간주된다. 동거 파트너에게 전염의 명백한 결여도 주목할 가치가 있다.
벰센티닙을 투여받은 대상체에서 COVID-19 감염의 추가 조사에 대한 권장 사항(상응하는 대조군 포함).
실시예 3: 단기 전임상 및 임상 연구 계획
전임상
- MOI 희석 및 벰센티닙의 용량 반응을 포함하는, mBMDM에 대한 MHV 감염의 영향의 추가 시험관내 분석
- 야생형, Axl 녹아웃 및 PS 수용체 TIM-1 녹아웃을 모두 포함하는 Vero 세포주의 SARS-CoV-2 감염에 대한 벰센티닙의 효과를 평가한다(BSL3 수준의 실험).
- mBMDM(인간 ACE-2 음성) 및 hACE-2+ mBMDM의 SARS-CoV-2 감염에 대한 벰센티닙의 효과를 MOI 희석 및 벰센티닙의 용량 반응을 포함하여 평가한다.
- 1차 인간 기도 상피 세포의 SARS-CoV-2 감염에 대한 벰센티닙의 효과를 평가한다(BSL3 수준의 실험).
- ACE2r 차단제와의 잠재적 상호작용(상승 효과)을 평가한다.
- MHV 감염된 마우스에 대한 벰센티닙 치료를 평가한다(이전의 EBOV 생체내 연구에 따라 프로토콜).
임상
A) 현재 벰센티닙을 복용하고 있는 환자의 종단적 케이스 컨트롤 실세계 평가
이것은 코로나바이러스 감염의 초기 단계를 약화시키기 위해 초기 유형 I 인터페론 반응을 평가할 수 있는, 위험한 환자 코호트의 예방의 이상적 현실 세계의 분석이다. 코호트의 합계 크기는 110명의 환자이다: 벰센티닙 치료를 제공받은 55명의 암 환자와 55명의 정합 대조군 환자.
1) 하기의 연속 매주 평가:
· SARS-CoV-2 RTPCR 검정을 위한 비인두 면봉
· SARS-CoV-2 특이적 면역 반응의 IgM, IgG 및 IgA 분석
· 림프구감소증(lymphocytopenia), 혈소판감소증(thrombocytopenia), 백혈구감소증(leucopenia)을 특정하기 위한 혈액학적 분석
· CRP, D 다이머, 크레아틴 키나제, 락테이트 하이드로게나제, 간 기능 검사, 신 생화학 및 전해질, 페리틴 검정, IL6의 변화를 특정하기 위한 생화학 분석
· 조기 감염의 특징을 발증하는 환자에서는 매주 보다 집중적으로 사이토카인의 프로파일링을 수행한다.
· 추가 바이오마커 연구를 위한 연속 혈청 및 혈장 샘플
2) 임상 평가
· 10의 복합 종점: 입원률 및 ICU 입원률, 인공 호흡기의 사용률, 사망률, 입원 일수
· 매주 체온과 환자에 의한 정기적 기록
· 기침의 평가. 진행 중의 임상 시험에 의한 COVID-19 증상 스코어
· 암 이외에 동반질환의 기록. 암의 종류, 당뇨병, 고혈압, COPD, 관절염, CKD, NASH
· 병용 약물의 기록 - 스타틴, 혈압억제제(ACE 억제제), 항염증제, QT 의존증 치료제, 메트포르민, 인슐린, 스타틴, 엠파피글로진, NSAIDS 및 아스피린, 흡입 스테로이드
B) 임상 시험 가안
· 옵션 1: Adaptive COVID-19 Treatment Trial NCT04280705 등의 국내 또는 국제 COVID-19 시험 플랫폼에 액세스
· 옵션 2: 파트너십을 통해, 벰센티닙 및 SOC(위약은 생성에 시간이 오래 걸림)의 랜덤화 시험을 위험 모집단(하기 참조) 및 경도 내지 중등도의 COVID 19 감염(각 시험 N 약 = 400)에서 설계 및 수행하고, 이의 목적은 유형 I 인터페론 반응을 유도하고, 조기에 질환을 완화하는 것이다. 랜덤화는 1) 부위 및 2) 등록시 질환의 중증도에 의해 층별화된다.
ｏ 이 연구의 주요 목적은 COVID-19로 입원한 환자에서 위험한 환자와 조기 감염을 발증하는 환자의 감염을 완화시키는 데 있어서 벰센티닙과 SOC의 임상 효과를 평가하는 것이다.
ｏ 대상체 모집단에는 위험한 환자(70세 이상의 환자 또는 현재 자가 격리의 권장을 유도하는 동반질환 위험이 있는 환자(당뇨병, 고혈압, COPD, CHD 등)이 포함된다.
ｏ 경도 내지 중등도의 질환(SpO2 > 94% 및 호흡수 < 24 호흡/분, 산소 보충 없음)
ｏ 대상체는 입원 중 매일 평가된다. 퇴원한 환자는 15일차 및 29일차에 연구 방문에 참여하도록 요청받는다.
ｏ 모든 대상체는 일련의 효능, 안전성 및 실험실 평가를 받는다.
실시예 4: 시험관내에서 마우스 골수-유래 마크로파지( mBMDM )의 마우스 베타코로나바이러스(마우스 간염 바이러스, MHV ) 감염에 대한 벰센티닙의 효과의 추가 분석
실시예 1에 기재된 실험 이외에, 하기의 추가 분석을 수행했다.
골수 유래 마크로파지(mBMDM)를 단리하고, 성숙시키고, 농도를 증가시키면서 24시간 동안 벰센티닙의 존재하에 MHV에 감염시켰다(도 3A 참조). 벰센티닙의 용량을 증가시키면, 1μM의 약물로 감염이 현저히 감소한다는 억제 경향이 나타났다(일원배치 ANOVA에서 p=0.034). mBMDM은 무손상 자연 면역 반응을 갖는 1차 세포이기 때문에, 벰센티닙에 의해 부여된 보호는 이러한 세포에 대한 바이러스 침입의 감소 또는 자연 면역 반응의 증강에 기인할 수 있다.
MHV 연구의 제2 그룹은 WT, IGS15 녹아웃(KO) 또는 USP18C61A / C61A 녹-인(knock-in) 마우스로부터 성숙 mBMDM을 사용하여 수행되었다. ISG15는 유비퀴틴-유사 단백질을 코딩하는 유형 I 인터페론 자극 유전자이다. 바이러스와 숙주 단백질 모두의 ISGylation은 다양한 바이러스 감염의 제어에 기여한다. UBC18 ISG-deconjugase는 단백질로부터 ISG 그룹을 제거하고; USP18(C61A) 돌연변이체는 효소 활성을 결여하고, USP18C61A / C61A 녹-인 마우스는, ISGylation 소거 기능을 사용할 수 없기 때문에, ISG15 활성의 개시시에 ISGylation의 수준이 상승한다.
이 3개의 상이한 마우스 계통으로부터의 mBMDM에서 MHV 복제에 대한 벰센티닙의 효과를 평가했다. 도 3B에 도시된 바와 같이, ISG15의 발현과 기능은 MHV 감염에 영향을 미쳤다. ISG15(KO)의 손실은 통계적 유의성에 도달하지 않은 더 높은 바이러스 부하를 초래했다. 대조적으로, USP18C61A / C61A 돌연변이체는 WT 세포보다 통계적으로 낮은 바이러스 부하였다. 벰센티닙(1μM) 치료에 의해, MHV 감염 WT 세포가 현저히 감소했다. 한편, ISG15(KO) 균주 및 USP18C61A / C61A 균주로부터의 mBMDM에서 바이러스 부하의 벰센티닙에 의한 감소는 통계적 유의성에 도달하지 않았지만, 바이러스 부하는 3개 균주 모두에서 벰센티닙의 존재하에서 일관되게 낮은 경향이 있고, 이는, mBMDM에서 MHV의 벰센티닙에 의한 억제는 주로 ISG15의 발현에 기인하지 않음을 시사한다. 이러한 결과는 바이러스 흡수와 인터페론 반응 억제의 모두에서 AXLin의 역할과 일치한다.
실시예 5: 야생형, AXL 녹아웃 및 PS-수용체 TIM-1 녹아웃 둘 다를 포함하는 Vero 세포주의 시험관내에서 SARS- CoV -2 감염에 대한 벰센티닙의 효과
SARS-CoV-2(2020 WA_1)는 AXLin SARS-CoV-2 감염의 역할을 확립하기 위해 BSL3 수준의 연구를 위한 질병 관리 센터(애틀랜타)로부터 수득했다.
HEK 293T 세포의 소견
이 세포는, SARS-CoV-2 감염의 전제 조건을 결정하는 데 사용되었다. WT HEK 293T 세포에서는 SARS-CoV-2 감염이 검출되지 않기 때문에, 추정 바이러스 수용체의 다양한 조합을 외인적으로 발현시킬 수 있다. 이것은 SARS-CoV-2 감염에서 추정 바이러스 수용체의 역할을 결정할 수 있는 기회를 제공한다. 도 4A에 도시된 바와 같이, 루시퍼라제를 발현하고, SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 위형화된 VSV 슈도비리온의 침입은 hACE2에 의해 증강되고, 이 수용체의 공지된 역할과 일치한다. 이들 연구에서, 낮은(최적 이하) 수준의 hACE2 플라스미드가 형질감염되고, 세포 표면에서 최적 이하의 양의 hACE2 발현이 수득되고, 감염은 기준선의 7배만 증가했다. AXL과 TIM-1의 발현은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 통한 유의한 바이러스 흡수를 단독으로 서포트하지 않았다. 그러나, 저수준 hACE2와 PS 수용체인 AXL 또는 TIM-1을 조합하여 발현시키면, 상승작용 효과가 수득되고, 바이러스 감염 수준이 강력하게 상승했다. SARS-CoV-2 바이러스를 사용한 BSL3 연구에서는 이러한 형질 감염된 HEK293 세포에서 유사한 경향이 관찰되었다(도 5). HEK 293T 세포 연구에서, AXL은 SARS-CoV-2 스파이크 의존성 침입을 일관하여 증강시켰지만, 상승작용 효과는, 현재 명확하지 않은 이유로부터, TIM-1에서 관찰된 것보다 일관되게 완만했다. 이들 수용체의 어느 것도, 라사(Lassa) 바이러스 당단백질로 위형화된 VSV 입자에 의한 감염에 영향을 미치지 않았다(도 4B). 다른 2개의 PS 수용체인 TIM-4와 TYRO3에 대해서도, 유사한 연구가 수행되었다(도 4C). TIM-4는 hACE2와 상승작용 효과를 발휘했지만, TYRO3는, 이 PS 수용체의 표면 발현 수준이 동등했음에도 불구하고, 상승작용 효과를 발휘하지 않았다.
hACE2 및 세포 표면의 세린 프로테아제 TMPRSS2의 외인성 발현을 사용하여 연구를 수행했다. hACE2와 TMPRSS2의 발현의 조합은 원형질막에 SARS-CoV-2의 침입을 매개하는 것으로 보고되었다. 저농도의 TMPRSS2 발현 플라스미드를 hACE2와 공발현시키면, SARS-CoV-2 스파이크 의존성 침입이 촉진되었지만, 이 효과는 형질감염된 TMPRSS2의 농도가 증가함에 따라 감소했고, 이는, 고농도에서 TMPRSS2 발현은 유해하고, TMPRSS2 프로테아제 활성에 의한 스파이크 분해가 원인일 가능성이 있다(도 5).
SARS-CoV-2 비리온이 이용하는 침입 경로를 이해하기 위해, 이러한 세포에서 추가의 연구가 수행되었다. 이 바이러스는 최근, SARS-CoV-2 스파이크의 TMPRSS2 프로테아제 처리를 필요로 하는 세포 표면 메커니즘과, 카텝신 프로테아제가 필요한 스파이크 처리를 수행하는 엔도좀 구획 둘 다를 통해 침입하는 것으로 밝혀졌다. TMPRSS2 활성은 세린 프로테아제 억제제 카모스탯 또는 나파모스탯에 의해 차단되지만, 카텝신은 시스테인 프로테아제 억제제 E645에 의해 차단된다. 다양한 관련 수용체로 형질감염된 HEK293T 세포는 슈도비리온 감염 전에 미처리 상태로 유지하거나, E64 또는 카모스탯으로 처리했다(도 6). 인간 ACE2 형질감염된 세포의 감염은 E64가 효과적으로 감염을 차단했음을 나타냈다. 예기치 않게, 카모스탯도 감염을 차단했지만, 정도는 낮았다. 이들과 동일한 경향이 hACE2 및 PS 수용체 중 하나로 형질감염시킨 바이러스 감염 세포에서 관찰되었다. HEK 293T 세포는 TMPRSS2를 내인적으로 발현하지 않기 때문에, 카모스탯에 의한 바이러스 억제는, 이 세포주에서, 카모스탯에 의해 억제되는 다른 세린 프로테아제가, 아마 스파이크의 독립적 처리를 통해 SARS-CoV-2의 침입에 기여하고 있음을 시사한다.
Vero E6 세포의 소견
녹색 아프리카 원숭이(AGM) 신장 세포주, Vero는 ACE2, AXL 및 TIM-1을 내인적으로 발현한다. 또한, 이러한 종류의 원숭이는 대부분의 인간 특이적 시약이 AGM 단백질과 교차 반응할수록 인간과 충분히 관련되어 있다. 따라서, 이러한 세포는 SARS-CoV-2 감염에서 이러한 단백질의 내인성 수준의 역할을 이해하는 데 사용할 수 있다. 바이러스 감염을 평가하기 위해, AXL, TIM-1 및 복합 KO 계통이 생성되었다. 파생 세포주인 Vero E6은 보다 많은 ACE2 및 TMPRSS2를 발현하고, 아마도 결과로서, 이 균주는 더 강력한 SARS-CoV-2 감염을 서포트한다(도 7).
초기 연구에서는, VSV-GFP/SARS-CoV-2 스파이크 슈도비리온(도 8A) 또는 WT 바이러스(도 8B 및 8C)가 벰센티닙, 항-AXL mAb 틸베스타맙(BGB149) 또는 기타 침입 억제제의 용량을 늘리면서 Vero E6 또는 폐암 세포주 CalU3에 감염되는 능력을 평가했다. 벰센티닙의 농도를 증가시키면, Vero E6 세포의 슈도바이러스 감염이 억제되었다(도 8A). 유사한 용량 반응 곡선이 Vero E6 세포의 WT SARS-CoV-2 감염에서 관찰되었다. 지배적-간섭 비리온 모방체인 포스파티딜 세린(PS) 리포좀의 용량을 증가시키면, 유사한 결과가 수득되고, 이는 이들 세포의 SARS-CoV-2 감염이 비리온/PS 수용체 상호작용에 의존한다는 것을 시사한다. 벰센티닙은 CalU3 세포의 SARS-CoV-2 감염을 억제하지 않았다(도 8B). 카텝신 억제제 E64와, 정도는 낮지만 BGB149는 Vero E6 세포의 감염을 차단했다. 이러한 데이터는 SARS-CoV-2가 Vero E6 세포의 엔도좀 구획을 통과한다는 증거를 제공한다. 이러한 연구는 또한 SARS-CoV-2가 Vero E6 세포에서 PS 수용체(및 특히 AXL 신호전달)를 이용하지만, CalU3 세포에서는 이용하지 않는 것을 시사한다. 이것은 벰센티닙이 양방의 세포 유형 모두에서 SARS-CoV-2 감염을 억제하는 것으로 보고된 최근 연구(Dittmar et al)와는 대조적인 것에 주의한다. 이것은, 사용된 CalU3 세포주의 공급원의 차이를 부분적으로 반영할 수 있다.
Vero E6 세포를 이용한 추가의 일련의 연구는 벰센티닙 또는 PS 리포좀이 WT SARS-CoV-2 결합을 차단하는지 여부를 평가했다. MOI 5를 사용하여, SARS-CoV-2를 벰센티닙 또는 PS 리포좀의 존재하에 Vero E6 세포와 함께 15℃에서 60분간 인큐베이팅했다. 포스파티딜콜린(PC) 리포좀은 PS를 통한 바이러스 경쟁의 대조군으로서 세포와 함께 인큐베이팅되었고; 일부 세포에 바이러스가 결합한 후, 음성 대조군으로서 트립신을 첨가했다. 세포를 트리졸에 넣고, 하우스키핑 유전자 mRNA, GAPDH의 수준과 비교하여, 바이러스 RNA 게놈의 qRT-PCR 검출에 의해 바이러스 결합을 평가했다. 도 9에 도시된 바와 같이, 벰센티닙은 바이러스 결합에 영향을 미치지 않았다. 이것은, 약물이 PS-GAS6-AXL 결합을 차단하지 않지만, GAS6-매개 AXL 키나제 활성과 카고의 내재화를 억제하기 때문에 예상되었다. PS 리포좀은 세포에 대한 바이러스의 결합을 적당히 감소시켰지만, 현저히 감소시키지 않았다. Vero E6 세포 및 기타 보다 관련성이 높은 폐 세포에서 유사한 연구는 바이러스 결합 후의 바이러스 내재화를 평가하기 위해 수행된다. AXL이 비리온의 내재화에 중요한 경우, 벰센티닙은 내재화된 비리온의 수를 현저히 감소시킬 것으로 예상된다.
Vero E6 세포와 A549-hACE2 세포를 RNAseq 연구에 사용했다. Vero E6 세포의 경우, SARS-CoV-2 감염의 유무에 관계없이, 세포를 벰센티닙, PC 또는 PS 리포좀으로 처리했다. A549-hACE2 연구에서는, 감염의 유무에 관계없이, 세포를 벰센티닙으로 처리했다. 감염은 24시간에 채취되고, RNA는 분리되고, 정성적 및 정량적으로 분석되고, RNAseq을 위해 보내졌다. BerGenBio 담당자가 분석을 수행하고 있다. 예비적 결과는 벰센티닙 치료가 SARS-CoV-2 바이러스의 전사를 극적으로 감소시켰음을 나타낸다(도 10).
상이한 세포 유형에 대한 E2 발현을 조사했다. Vero E6 세포 및 이의 기타 일부 계통에서는 ACE2의 표면 발현이 매우 한정적이었다.
실시예 6: 시험관내 mBMDM ( hACE2 음성) 및 hACE2 + mBMDM , 및 인간 기도 상피 세포의 SARS- CoV -2 감염에 대한 벰센티닙의 효과
BMDM 및 hMDM 연구
마우스 세포 및 세포주는 SARS-CoV-2 연구와 거의 관련이 없다는 것이 밝혀졌지만, 상기에서 언급한 바와 같이, 벰센티닙은 이들 세포에서 MHV 감염을 억제했다(도 3A). 따라서, hMDM이 감염을 서포트하기 위해 인간 ACE2의 도입을 필요로 한다는 것을 발견했다. hACE2 e-CIu
HAE 연구
인간 기도 상피 세포(HAE)는 시스틱 피브로시스 센터(Cystic Fibrosis Center)로부터 입수했다. 이러한 세포 a io hi bnti이다.
폐 세포주
폐 종양 균주와 불멸화 브론의 선택. Ttt
폐 세포주 벰센티닙에 감수성 AXL 단백질 발현 SARS-CoV-2 감염의 수준*
HCC2302 예 N/D 높음
H322 예 + 중간
820 예 +++ 낮음 내지 중간
HCC4207 혼합 소견 + 낮음
H1650 예 +++ 높음
HCC4256 아니오 +++ 중간
H1819 아니오 아니오 높음
H3255 아니오 + 중간
HCC1944 혼합 소견 + 높음
CalU3 아니오 +++ 낮음
HBEC 26 N/D N/D 낮음
HSAEC13 혼합 소견 +++ 낮음
* 높음 = 하우스키핑 유전자와 비교한 바이러스 부하 > 1
중간 = 하우스키핑 유전자와 비교한 바이러스 부하 > 0.01 내지 0.1
낮음 = 하우스키핑 유전자와 비교한 바이러스 부하 < 0.01
표 1은 9개의 ACE2+ 폐 종양 균주와 CalU3 세포의 개요를 나타낸다. T w ltau)r.cwer
Huh7
시험된 최종적 세포 유형은 인간 간세포 암 균주, Huh7이었다. 호흡기 감염과의 관련성은 거의 없지만, 이는 AXL과 TIM-1을 모두 발현하는 확립된 계통이다. 이러한 PS 수용체의 억제제는 SARS-CoV-2 감염(MOI = 0.1) 전에 세포에 첨가되었고, 바이러스 부하는 24시간에서 평가되었다. 벰센티닙은 용량 의존적으로 바이러스 감염을 억제했고, 이는 AXL 신호전달이, 흡수 수용체로서 작용하는 AXL에 의해 또는 유형 I IFN 반응의 AXL-매개 변화에 의해 SARS-CoV-2 감염에 기여한다는 증거 을 제공했다. 흥미롭게도, 인간 TIM-1과 PS 7,8 u)i와의 상호작용을 차단하는 MAB 인 ARD5.
실시예 7: ACE2r 차단제와의 상승작용 가능성의 평가
HEK293T 세포 연구(예: 도 9)는 PS/PS 수용체 상호작용이 SARS-CoV-2의 세포로의 침입에 기여할 수 있음을 시사한다. 따라서, PS 수용체에 대한 억제제와 ACE2의 조합 상승작용 효과를 발휘할 수 있다고 가정했다. 초기 연구에서는, VSV/SARS-CoV-2 스파이크 감염을 억제하는 시판 항-ACE2 폴리클로날 항혈청(R & D Systems)의 능력을 평가하고, SARS-CoV-2 감염을 억제하는 것으로 보고된 고농도의 항혈청(6μg/ml)을 사용하더라도, Vero E6 세포에서 바이러스 감염의 유의한 억제는 관찰되지 않았다(도 15). 당시, ACE2 의존성 감염을 억제하는 것으로 공지된 유일한 시약이었기 때문에, 상승작용 연구는 수행되지 않았다. 대신에, 조사는, 상기한 바와 같이, 벰센티닙 억제와 기타 SARS-CoV-2 침입 억제제인 카모스탯(및 나파모스탯) 또는 E64와의 상관관계의 조사로 이행했다.
실시예 8: 선택된 인간 세포 배양물의 SARS- CoV -2 감염에 대한 항-인간 AXL 차단 항체( 틸베스타맙 )의 평가
도 8C에 도시된 바와 같이, 틸베스타맙(BGB149)는 μnuA.NoSi에서 WT SARS-CoV-2의 복제를 약간 억제하는 것으로 관찰되었다.
실시예 9: MHV- 감염 마우스에 대한 벰 센티닙 치료의 평가
Bem 트윈 80)은 -1일차부터 개시하여 수컷 C57BL/6 마우스(n = 5)의 1개 그룹에 1일 2회 강제 경구 투여되었다. 제2 그룹에는 비히클이 제공되었고, 제3 그룹에는 강제 경구 투여되지 않았다. MHV(A5dmozr 바이러스-유도된 감염 5일차의 개별 웰의 세포 사멸. 도 17A에 도시된 바와 같이, 500iu로 감염시킨 마우스의 간에서 바이러스 역가는 모든 처리로 무시될 수 있었다. 50,000iu를 제공한 마우스에서, 500iu를 투여된 마우스는 구별할 수 없었다(도 17B). 바이러스 부하는 50,000iu의 쪽이 높았다(iurC)esur).
Livfu Ireted 500iu our). MHC 클래스 II 발현을 조절하는 50,000iu sicIFαβ 전사 인자 중의 비장 RNA. 이러한 데이터는 벰센티닙이 유형 I 인터페론 반응을 증강시키고, 그렇게 함으로써 증강된다는 증거를 제공한다.
SARS- CoV -2의 세포 침입에서 Axl의 역할의 모델
이 데이터는 SARS-CoV-2의 침입에서 AXL의 역할 모델을 나타낸다. 이론에 구속되지 않지만, ACE2와 TMPRSS2는 일부 폐 상피 세포의 표면에서 발견되고, SARS-CoV-2는 원형질막과의 융합을 통해 세포에 침입할 수 있다(도 22; 우측). TMPRSS2를 발현하지 않는 세포의 경우, ACE2에 결합한 바이러스는, 바이러스/세포막 융합에 필요한 융합 준비 확인을 형성하기 위해, 스파이크 단백질 처리를 위해 후기 엔도좀에 내포되어야 한다. 그러나, 일부 관용 세포는 표면에 ACE2를 발현하지 않고, 세포 내에서 풍부하게 발현되는 것으로 관찰되었다. 이러한 조건하에서, ACE2는 엔도좀 구획에 존재할 수 있지만, 바이러스는 단백질분해적으로 처리되고, ACE2와 상호작용하기 위해 그 구획에 도달해야 한다. PS 수용체는 바이러스가 엔도좀 구획에 도달하기 위한 경로로서 기능하는 것이 제안되었다(도 22, 좌측). 본 명세서에 기재된 증거는 PS 수용체, TIM-1, TIM-4 및 AXL이 일부 세포에서 바이러스 감염을 증강시킨다는 것을 나타낸다. 구체적으로, AXL은 지금까지 조사된 다수의 폐 상피 세포주에서 풍부하게 발현되고 있고, AXL은 일부 폐 상피 모집단에 대한 대체 침입 경로로서 기능하는 것이 제안되었다. 또한, AXL의 바이러스 관여는 유형 I IFN 반응을 억제할 수 있다. 이것은, SARS-CoV-2 감염을 촉진하는 제2의 독립적 메커니즘일 수 있다.
실시예 10: 인도와 남아프리카( BGBC020 ) 및 영국(ACCORD-2)에서의 2상 임상 시험 - 중간 결과
BGBC020 개요
스폰서:
베르겐바이오(BerGenBio) ASA
국가:
인도 - CTRI/2020/10/028602
남아프리카 공화국 - DOH-27-092020-6170
등록:
2020년 10월 ~ 2021년 3월
상태:
인도 등록: 60명의 환자. 30 벰센티닙, 30 표준 치료[SoC]
남아프리카 공화국 등록: 55명의 환자. 28 벰센티닙, 27 SoC]
2021년 3월 4일, 목표(115)의 96%에서 시험 등록이 완료
Figure pct00015
연구의 개략도는 도 24에 도시되어 있다.
ACCORD-2 개요
스폰서:
사우스햄프턴 대학(ACCORD2 - NIHR 2상 플랫폼 연구)
국가:
영국(EudraCT 2020-001736-95)
등록:
2020년 5월에 개시. 2020년 여름에 중지.
대폭 개정(2020년 11월) 후의 재개시
상태:
진행 중 2021년 3월 25일 - 목표 모집의 50%(환자 60명)
포함 및 적격성(모든 연구)
WHO COVID-19의 9단계 서수 스케일을 기반으로 한 포함, 3, 4, 또는 5(남아프리카 암) 및 4 또는 5(인도 암)의 스코어를 받은 환자에게 투여된 벰센티닙 - 도 23 참조.
포함 기준:
1) 성인 SARS-CoV-2 감염이 확인되었다.
2) COVID-19와 일치하는 증상 및/또는 징후, 치료 필요
3) 9단계 서수 스케일로 등급 3~5의 스코어(인도에서는 4 또는 5)
4) 연구 중 및 연구 후의 피임 및 모유 수유의 요건을 준수하는 데 동의함
제외 기준:
1) 이전보다 중증의 질환에서 회복(등급 6 또는 7)
2) 캡슐을 삼킬 수 없다.
3) 470ms 초과의 QTcF
4) 보정되지 않은 낮은 K+
5) 트랜스아미나제 >5x ULN
6) 4기 신부전
7) 다른 실험 SARS-CoV-2 요법의 실시
8) 공지된 TB, HIV, 간염
종점 (모든 연구)
1차 종점:
하기 중 빠른 시점까지의 시간:
(a) WHO의 9단계 스케일에서 적어도 2포인트의 임상적 개선(랜덤화로부터) 및
(b) 병원으로부터 생존 퇴원.
주요 2차 종점:
(1) 2, 8, 15, 22 및 29일차에 서수 척도에 따라 1, 2 또는 3포인트 악화되지 않은 환자의 비율;
(2) 산소 사용 기간(일수) 및 무산소 일수;
(3) SARS-CoV-2 바이러스 부하를 평가하기 위해
a. 1일차, 3일차, 5일차, 8일차, 11일차, 15일차 및 (선택사항) 29일차에 입원 중의 구강 인두/코 면봉에서 SARS-CoV-2의 qPCR 측정
기타 2차 종점:
- 인공호흡기를 사용하지 않는 날과, 모든 형태의 새로운 인공호흡기의 발생률과 기간을 평가하는 것
- 장기 서포트의 지속 기간을 평가하는 것(예: 호흡, 신장 및 심장 서포트를 포함)
- 응답률을 평가하는 것(응답자의 정의에 대해서는 주요 종점을 참조한다)
- 퇴원까지의 시간을 평가하는 것
- 전반적 사망률을 평가하는 것
- 산소 포화도와 흡기 산소 농도의 비율의 변화(SpO2/FiO2)
- 집중 치료실(ICU)과 입원 기간을 평가하는 것
- 국가 조기 경보 스코어 2(NEWS2)를 평가하는 것
- 악화 및 사망을 고려하여 개선을 평가하는 것
탐색적 종점:
- 바이러스 부하: 1, 3, 5, 8, 11, 15 및 29일차의 혈액(1일차) 및 타액(입원 중)의 SARS-CoV-2의 정량적 PCR
- 바이러스 게노믹스 및 혈청 항체 생산에 관한 번역 리서치용의 샘플을 수집하는 것.
중간 결과
주요 소견의 요약:
(1) 생존율 향상
a. BGBC020과 ACCORD-2 연구 모두에서, 벰센티닙 및 SoC 그룹의 COVID-19 관련의 사망 수가 적다(3 대 10)
b. 하기의 "생존 및 안전 데이터"를 참조한다.
(2) WHO OCS 개선 또는 해제까지의 시간의 단축(출원일 시점에서 이용가능한 BGBC020 데이터만)
a. 특히 기준선 CRP가 높은 그룹에서는 벰센티닙 그룹을 선호한다(C 반응성 단백질; 높은 수준은 더 중증 감염을 나타낸다)
b. 도 25 및 26을 참조한다
(3) NEWS2를 사용한 임상적 중증도의 저하(출원일 시점에서는 BGBC020의 데이터만 입수가능)
a. NEWS2 정상화는 1주 이내에 벰센티닙 아암을 선호한다
b. 도 27을 참조한다.
(4) 개선된 바이러스 클리어런스(출원일 시점에서 BGBC020의 데이터만 입수가능)
a. 벰센티닙 아암에서 바이러스 클리어런스율이 높다(11일차에 100%, SoC에서는 57%)
b. 하기의 "타액 중 바이러스 부하의 평가"를 참조한다.
생존 및 안전성 데이터
BGBC020
등록 환자 수(합계 115명)
SoC - 57명의 환자
Bem - 58명의 환자
사망
SoC - 4명의 환자(D29까지 3명, D36에 1명)
벰센티닙 - 2명의 환자(D29까지)
SAE: SoC - 4명의 환자; Bem - 5명의 환자
SUSAR 없음
벰센티닙에서 501ms 초과의 QTcF 연장 없음
ACCORD-2
등록 환자 수(합계 60명)
SoC - 30명의 환자
Bem - 30명의 환자
사망
SoC - 6명의 환자(D29까지)
Bem - 1명의 환자(D29까지)
주목할 검사실(TRAE 헴(haem) 또는 화학물질 없음)
QTcF의 연장은 보고되지 않음
BGBC020에서 벰센티닙 으로 치료받은 환자에서 SARS- CoV -2 타액 중의 바이러스 부하의 평가
1, 3, 5, 8, 11, 15 및 29일차 혈액(1일차) 및 타액(입원 중) 중의 SARS-CoV-2의 정성적 및/또는 정량적 PCR 측정
구강 인두/코 면봉, 혈액 및 타액을 기반으로 SARS-CoV-2의 양성 및 음성 결과가 수득된 환자 수와 백분율은 PCR 시험 결과 단독의 치료 분석 세트에 대한 의도에 따라 치료 아암과 방문에 의해 제공된다.
방법 및 재료
SARS CoV 2 PCR의 타액(정성적 및 정량적)
수집, 처리 및 발송: 환자는 타액 샘플의 수집 전의 30분간은 음식을 섭취하지 않도록 지시되었다. 지시에 따라, 환자는 타액을 삼키지 않도록 요청되고, 5mL가 수집될 때까지(샘플에 최소 3mL가 필요함), 대신에 10mL의 플레인 캡 사르트스테드 튜브에 침을 내뱉는다.
샘플이 수집되면, 동일 용적의 RNAlater 용액을 부속 바이알로부터 수집 튜브에 첨가하고, 튜브를 플릭킹(flicking)하여 샘플을 혼합한 후, 동결하여 Q²솔류션(Q2 Solutions, Edinburgh, UK)로 수송했다.
분석 방법
TaqPath COVID-19 Combo 키트는 긴급 사용 허가(EUA), 1하에 미국 FDA에 의해 승인되었고, Q2 솔류션 RTP 및 발렌시아(Valencia) 연구소에서 검증되었다.
SARS-CoV-2 바이러스 부하 정량화 검정은 TaqPath™ COVID-19 Combo 키트의 구성요소와 교정 표준을 사용하여, 비인두 면봉 및 혈장 샘플에서 SARS-CoV-2 바이러스 부하의 정량화를 위해 Cq(Quantitation Cycle) 값을 바이러스 게놈 카피 수로 변환하는 검량선을 생성하는 실험실 개발 시험이다.
간단히 말하면, MagMAX™ 바이러스/병원체 핵산 단리 키트를 사용하여 이러한 검체로부터 핵산을 자동화 프로세스로 추출하고, 폴리머라제 연쇄 반응(RT-PCR)에 의해 역전사 및 증폭한다. RT-PCR 동안, 프로브는 ORF1ab, N 단백질 및 S 단백질 유전자의 3개의 고유한 정방향 프라이머와 역방향 프라이머 사이에 위치하는 3개의 특이적 SARS-CoV-2 표적 서열에 어닐링한다. PCR 사이클의 신장 단계에서, Taq 폴리머라제의 5' 뉴클레아제 활성은 프로브를 분해하고, 이는 리포터 염료를 퀀처 염료로부터 분리시켜 형광 신호를 생성한다. 각 사이클에서, 추가 리포터 염료 분자가 각 프로브로부터 절단되어, 형광 강도가 증가한다. 형광 강도는 실시간 PCR 기구에 의해 각 PCR 사이클에서 모니터링된다.
데이터는 설계 및 분석(Design and Analysis) 소프트웨어 버전 2.4.1을 사용하여 분석되며, 500,000,000(5E8) 카피/mL로부터 500(5E2) 카피/ml까지의 7개 표준으로부터 생성된 검량선을 사용하여, 샘플의 바이러스 게놈 카피/mL로 변환된다.
바이러스의 카피 수는 N 단백질 유전자 단독의 Cq 데이터를 사용하여 결정된다.
결과
타액 중의 바이러스 부하 분석의 중간 결과를 도 29에 나타냈고, 이것은, 타액 중의 바이러스 부하가 검정의 정량 한계인 500 카피/mL 미만인, 각 시점에서 분석에 이용할 수 있는 샘플을 갖는 환자의 백분율을 플로팅한 것이다. "항바이러스제 없음"이라는 제목의 패널에는, 표준 치료 단독의 환자[SoC]와 표준 치료에 추가하여 벰센티닙[SoC + BEM]을 사용하는 환자의 결과가 표시되고, 이들 환자는 COVID19의 입원 치료 중에 또 다른 항바이러스 의약이 사용되지 않았다. "항바이러스제"이라는 제목의 패널에는, COVID19 질환의 치료를 위해 렘데시비르 또는 파비피라비르 중 어느 하나의 항바이러스 약물을 투여받은 환자 그룹의 유사한 데이터가 표시된다.
표준 치료 단독으로 바이러스학적 반응
기준선에서 항바이러스제를 투여하지 않은 SoC 환자(n = 22)의 결과는 도 29의 "항바이러스제 없음"이라는 제목의 패널에 표시된다. 여기서의 변화 값은 서포트 요법으로 치료된 환자에서 바이러스 클리어런스의 자연 경과를 나타내지만, 특정 항-바이러스 효과를 갖는 약물은 없다. 이들 데이터는, 환자의 20% 이상이 타액 중의 바이러스 수준이 500 카피/ml 미만인 1일차로부터, 8일차에는 40% 미만, 11일차에는 60%, 15일차에는 80%, 및 29일차에는 약 90인 것임을 나타낸다. 이후 시점에서 검출가능한 바이러스는 반드시 감염성을 유지하는 생존가능한 바이러스 입자를 나타내는 것은 아니라는 것에 주의하고; 감염 능력에는 이러한 임상 연구에 필요한 스케일에서 용이하게 이용할 수 없는 플라크 검정 방법론이 필요하다.
이 바이러스 클리어런스의 패턴은 자연 면역계가 바이러스를 클리어링하고 약리학적 서포트(면역 조절인자 및 산소) 및 비-약리학적 서포트(산소화 및 간호 포함)로 인한 것이라고 완전히 생각할 수 있다.
항바이러스제 를 포함한 표준 치료에서 바이러스 반응
이러한 결과는, 도 29의 "항바이러스제"라는 제목의 패널에 표시되고; 1일차에 20% 이상, 8일차와 11일차에 약 55%, 15일차에는 LLOQ보다 90% 낮은 비율이다.
항바이러스제의 존재 또는 부재하에 벰센티닙 아암의 바이러스 반응
벰센티닙의 결과는, 범례에 표시된 바와 같이, 도 29의 각 패널에 표시된다.
다른 항바이러스제의 부재하에, 8일차에 벰센티닙 치료를 받은 환자의 약 66%(12명 중 8명) 대 37.5%(8명 중 3명) SoC, 11일차에는 벰센티닙의 100%(3명 중 3명) 대 60%(3/5) SoC 환자는 LLOQ 미만의 타액 바이러스 부하를 가졌다.
다른 항바이러스제의 존재하에, 8일차에 벰센티닙 치료를 받은 환자의 약 82%(11명 중 9명) 대 54%(13명 중 7명) SoC, 11일차에는 벰센티닙의 100%(9명 중 9명) 대 56%(5/9) SoC 환자는 LLOQ 미만의 타액 바이러스 부하를 가졌다.
요약
종합하면, 이러한 결과는 벤센티닙을 포함한 치료와 관련된 바이러스 억제 효과를 서포트하는 것이고, 이는 이전의 시점에서 타액 중에 바이러스가 검출되지 않은 환자의 비율이 증가하는 것에 의해 입증되고, 이는 자연 면역 클리어런스의 효과와 병용 항-바이러스 약리학 요법의 사용과 중첩되고 무관하다.
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Arg Phe Thr Leu Ser Ala Asp Thr Ser Lys Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Leu Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 19 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 10G5 GL1 Light chain <400> 19 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Ile Pro Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ser Gln Gly 85 90 95 Thr His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 20 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 10G5 GL2 Light chain <400> 20 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Ile Pro Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ser Gln Gly 85 90 95 Thr His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215

Claims (64)

  1. 대상체(subject)에서 바이러스 감염(virus infection)을 치료하기 위한 방법에서 사용하기 위한 AXL 활성 또는 발현의 억제제(AXLi)로서, 상기 방법은 유효량의 AXLi를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, AXLi.
  2. 바이러스 감염의 전염을 예방 또는 감소시키기 위한 방법에서 사용하기 위한 AXL 활성 또는 발현의 억제제(AXLi)로서, 상기 방법은 유효량의 AXLi를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, AXLi.
  3. 대상체로부터의 바이러스 클리어런스(virus clearance)를 증가시키기 위한 방법에서 사용하기 위한 AXL 활성 또는 발현의 억제제(AXLi)로서, 상기 방법은 유효량의 AXLi를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, AXLi.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 코로나바이러스 감염인, 사용하기 위한 AXLi.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 알파레토바이러스(alphaletovirus) 감염인, 사용하기 위한 AXLi.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 오르토코로나바이러스 감염인, 사용하기 위한 AXLi.
  7. 제1항 내지 제4항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 알파코로나바이러스 감염인, 사용하기 위한 AXLi.
  8. 제1항 내지 제4항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 베타코로나바이러스 감염인, 사용하기 위한 AXLi.
  9. 제1항 내지 제4항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 감마코로나바이러스 감염인, 사용하기 위한 AXLi.
  10. 제1항 내지 제4항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 델타코로나바이러스 감염인, 사용하기 위한 AXLi.
  11. 제1항 내지 제4항, 제6항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 베타코로나바이러스, 계통(lineage) B, 감염인, 사용하기 위한 AXLi.
  12. 제1항 내지 제4항, 제6항, 제8항 또는 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 SARS-CoV 감염인, 사용하기 위한 AXLi.
  13. 제1항 내지 제4항, 제6항, 제8항 또는 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 SARS-CoV-2 감염인, 사용하기 위한 AXLi.
  14. 제13항에 있어서, 상기 SARS-CoV-2 감염이 위치 E484에 돌연변이를 포함하는 변이체(variant)에 의해 유발되고, 임의로, 상기 돌연변이는 E484K 치환인, 사용하기 위한 AXLi.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 SARS-CoV-2 감염이 위치 N501에 돌연변이를 포함하는 변이체에 의해 유발되고, 임의로, 상기 돌연변이는 N501Y 치환인, 사용하기 위한 AXLi.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SARS-CoV-2 감염이 위치 K417에 돌연변이를 포함하는 변이체에 의해 유발되고, 임의로, 상기 돌연변이는 K417N 또는 K417T 치환인, 사용하기 위한 AXLi.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SARS-CoV-2 감염이 위치 L18, L242-244, D80, D215, D614 및 A701 중 하나 이상에 돌연변이를 포함하는 변이체에 의해 유발되고, 임의로, 상기 변이체는 각각의 위치에 돌연변이를 포함하는, 사용하기 위한 AXLi.
  18. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SARS-CoV-2 감염이 돌연변이 L18F, ΔL242-244, D80A, D215G, D614G 및 A701V 중 하나 이상을 포함하는 변이에 의해 유발되고, 임의로, 상기 변이체는 모든 돌연변이를 포함하는, 사용하기 위한 AXLi.
  19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SARS-CoV-2 감염이 B.1.351 변이체에 의해 유발되는, 사용하기 위한 AXLi.
  20. 제13항에 있어서, 상기 SARS-CoV-2 감염이 B.1.1.7 변이체에 의해 유발되는, 사용하기 위한 AXLi.
  21. 제13항에 있어서, 상기 SARS-CoV-2 감염이 P.1 변이체에 의해 유발되는, 사용하기 위한 AXLi.
  22. 제13항에 있어서, 상기 SARS-CoV-2 감염이 B.1.526 변이체에 의해 유발되는, 사용하기 위한 AXLi.
  23. 제1항 내지 제4항, 제6항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 베타코로나바이러스, 계통 C, 감염인, 사용하기 위한 AXLi.
  24. 제1항 내지 제4항, 제6항, 제8항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 MERS-CoV 감염인, 사용하기 위한 AXLi.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AXLi가 제2 항바이러스제와 조합하여 투여되는, 사용하기 위한 AXLi.
  26. 제25항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 프로테아제 억제제, 헬리카제 억제제 및 세포 침입 억제제(cell entry inhibitor)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 사용하기 위한 AXLi.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 리바비린, 인터페론, 또는 둘 모두의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 사용하기 위한 AXLi.
  28. 제25항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 렘데시비르인, 사용하기 위한 AXLi.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AXLi가 항염증제(anti-inflammatory agent)와 조합하여 투여되는, 사용하기 위한 AXLi.
  30. 제29항에 있어서, 상기 항염증제가 코르티코스테로이드인, 사용하기 위한 AXLi.
  31. 제29항에 있어서, 상기 항염증제가 글루코코르티코이드 스테로이드인, 사용하기 위한 AXLi.
  32. 제29항에 있어서, 상기 항염증제가 덱사메타손인, 사용하기 위한 AXLi.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AXLi가 면역억제제와 조합하여 투여되는, 사용하기 위한 AXLi.
  34. 제33항에 있어서, 상기 면역억제제가 IL-6 길항제인, 사용하기 위한 AXLi.
  35. 제33항에 있어서, 상기 면역억제제가 토실리주맙(Tocilizumab)인, 사용하기 위한 AXLi.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AXLi 및/또는 제2 항바이러스제가, 약제학적으로 허용되는 부형제(excipient)를 임의로 추가로 포함하는 약제학적 조성물에 포함되는, 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AXLi 및/또는 제2 항바이러스제가 흡입에 의해 투여되는, 사용하기 위한 AXLi.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 사용하기 위한 AXLi.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 바이러스 감염을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 가질 위험이 높은, 사용하기 위한 AXLi.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 의료 종사자(healthcare professional)인, 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가, 바이러스에 감염된 경우, 중증 증상의 위험이 있는, 사용하기 위한 AXLi.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 호흡기계 질환(respiratory system disease), 심혈관 질환(cardiovascular disease), 당뇨병(diabetes), 고혈압(hypertension), 암(cancer) 또는 억제된 면역계(suppressed immune system)로부터 선택된 하나 이상의 동반질환(comorbidity)을 갖는, 사용하기 위한 AXLi.
  43. 제42항에 있어서, 상기 대상체가 2개 이상의 동반질환을 갖는, 사용하기 위한 AXLi.
  44. 제43항에 있어서, 상기 대상체가 3개 이상의 동반질환을 갖는, 사용하기 위한 AXLi.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 적어도 60세인, 사용하기 위한 AXLi.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 적어도 70세인, 사용하기 위한 AXLi.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 적어도 80세인, 사용하기 위한 AXLi.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 남성인, 사용하기 위한 AXLi.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 CRP 수준이 적어도 30㎍/mL인, 사용하기 위한 AXLi.
  50. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 CRP 수준이 적어도 50㎍/mL인, 사용하기 위한 AXLi.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 제39항 내지 제50항의 특징 중 하나 이상을 갖는 것을 기반으로 하여 치료를 위해 선택되는, 사용하기 위한 AXLi.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AXLi가, 단리된 입체이성체 또는 이의 혼합물로서, 또는 토우토머(tautomer) 또는 이의 혼합물로서, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드로서 화학식 I의 화합물인, 사용하기 위한 AXLi:
    [화학식 I]
    Figure pct00016

    상기 화학식 I에서,
    R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, -C(O)R8, -C(O)N(R6)R7 및 -C(=NR6)N(R6)R7로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-O-R10-OR8, -R9-O-R10-O-R10-OR8, -R9-O-R10-CN, -R9-O-R10-C(O)OR8, -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7, -R9-O-R10-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다), -R9-O-R10-N(R6)R7, -R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR8, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)tOR8(여기서, t는 1 또는 2이다), -R9-S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 14개 초과의 환 원자(ring atom)를 함유하는 폴리사이클릭(polycyclic) 헤테로아릴이거나; 또는
    R2는 상기 14개 초과의 환 원자를 함유하는 폴리사이클릭 헤테로아릴이고, R3은 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은, 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)tOR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)pR12(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    R3은 상기 14개 초과의 환 원자를 포함하는 폴리사이클릭 헤테로아릴이고, R2는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은, 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)tOR12(여기서, t는 1 또는 2이다), -R13-S(O)pR12(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 R6 및 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 하이드록시알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의로 치환 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R10-OR8, -R10-CN, -R10-NO2, -R10-N(R8)2, -R10-C(O)OR8 및 -R10-C(O)N(R8)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7은, 이들이 둘 다 부착되어 있는 공통 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R9는 직접 결합, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알케닐렌 쇄, 및 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알키닐렌 쇄로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R10은 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알케닐렌 쇄, 및 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알키닐렌 쇄로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R11은 수소, 알킬, 시아노, 니트로 및 -OR8로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R12는 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -R10-OR8, -R10-CN, -R10-NO2, -R10-N(R8)2, -R10-C(O)OR8 및 -R10-C(O)N(R8)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R12는, 이들이 둘 다 부착되어 있는 공통 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R13은 직접 결합, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄, 및 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알케닐렌 쇄로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R14는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄 및 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알케닐렌 쇄로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
    [청구항 64] 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AXLi가
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7-(S)-피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7-(R)-피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(7-(피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(7-(S)-피롤리딘-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(t-부톡시카보닐아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(아세트아미드)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-((2R)-2-(메톡시카보닐)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-((메톡시카보닐메틸)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-((2R)-2-(카복시)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4-(에톡시카보닐)피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4-(카복시)피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-((카복시메틸)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4-(에톡시카보닐메틸)피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4-(카복시메틸)피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7s)-7-(디(사이클로프로필메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((2-메틸프로필)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((프로필)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디프로필아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디에틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로헥실아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로펜틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((1-사이클로펜틸에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(2-프로필아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((3,3-디메틸부트-2)-일)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((사이클로헥실메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(사이클로헥실메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((5-클로로티엔-2-일)메틸)아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((2-카복시페닐)메틸)아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((3-브로모페닐)메틸)아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디메틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(3-펜틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((2,2-디메틸프로필)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(사이클로펜틸메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-5-일메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-5-일메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(3-메틸부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(3-메틸부틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(2-에틸부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(부트-2-에닐아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(부틸(부트-2-에닐)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-((7S)-7-(t-부톡시카보닐아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디메틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디에틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디프로필아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(사이클로프로필메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(3-메틸부틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로헥실아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((메틸에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로펜틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및
    1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(2-부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, AXLi.
  53. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AXLi가 1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7-(S)-피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 사용하기 위한 AXLi.
  54. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AXLi가 벰센티닙(bemcentinib)인, 사용하기 위한 AXLi.
  55. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AXLi가
    - 듀베르마티닙(CAS 번호 UNII 14D65TV20J);
    - 길테리티닙(CAS 번호 1254053-43-4; UNII 66D92MGC8M);
    - 카보잔티닙(CAS 번호 849217-68-1; UNII 1C39JW444G);
    - SGI7079(CAS 번호 1239875-86-5);
    - 메레스티닙(CAS 번호 1206799-15-6; UNII 5OGS5K699E);
    - 아무바티닙(CAS 번호 850879-09-3; UNII SO9S6QZB4R);
    - 보수티닙(CAS 번호 380843-75-4; UNII 5018V4AEZ0);
    - 시트라바티닙(CAS 번호 1123837-84-2; UNII CWG62Q1VTB);
    - XL092;
    - 글레사티닙(CAS 번호 936694-12-1; UNII 7Q29OXD98N);
    - 포레티닙(CAS 번호 849217-64-7; UNII 81FH7VK1C4)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 사용하기 위한 AXLi.
  56. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AXLi가 항체인, 사용하기 위한 AXLi.
  57. 제56항에 있어서, 상기 항체가
    - WO/2013/064685에 개시된 1613F12 항체;
    - WO/2014/068139에 개시된 110D7 항체;
    - WO/2014/068139에 개시된 1003A2 항체;
    - WO/2014/068139에 개시된 1024G11 항체;
    - WO/2017/220695에 개시된 hu10G5 항체;
    - WO/2011/159980에 개시된 YW327.6S2 항체
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 사용하기 위한 AXLi.
  58. 제56항에 있어서, 상기 항체가 서열번호 1 내지 6의 서열을 갖는 6개 CDR을 포함하는, 사용하기 위한 AXLi.
  59. 제56항에 있어서, 상기 항체가 서열번호 7 내지 12의 서열을 갖는 6개 CDR을 포함하는, 사용하기 위한 AXLi.
  60. 제56항에 있어서, 상기 항체가
    - 서열번호 13의 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열번호 15의 서열을 갖는 VL 도메인;
    - 서열번호 13의 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열번호 16의 서열을 갖는 VL 도메인;
    - 서열번호 14의 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열번호 15의 서열을 갖는 VL 도메인; 또는
    - 서열번호 14의 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열번호 16의 서열을 갖는 VL 도메인
    을 포함하는, 사용하기 위한 AXLi.
  61. 제56항에 있어서, 상기 항체가
    - 서열번호 13의 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열번호 15의 서열을 갖는 VL 도메인;
    - 서열번호 13의 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열번호 16의 서열을 갖는 VL 도메인;
    - 서열번호 14의 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열번호 15의 서열을 갖는 VL 도메인; 또는
    - 서열번호 14의 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열번호 16의 서열을 갖는 VL 도메인
    에 포함된 6개 CDR 모두를 포함하는, 사용하기 위한 AXLi.
  62. 제56항에 있어서, 상기 항체가 틸베스타맙(Tilvestamab)인, 사용하기 위한 AXLi.
  63. 제52항 내지 제62항 중 어느 한 항에 따른 AXLi 및 제2 항바이러스제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  64. 제5항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 제25항 내지 제35항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 약제학적 조성물.
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