KR102603956B1 - 신규 퀴놀론 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항코로나 바이러스용 조성물 - Google Patents

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Abstract

신규 퀴놀론 유도체, 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 조성물에 관한 것으로,
본 발명의 일 측면에서 제공되는 신규 퀴놀론 유도체는 코로나 바이러스 감염에 대하여 우수한 억제활성을 나타내므로, 코로나 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규 퀴놀론 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항코로나 바이러스용 조성물{Novel quinolone derivatives, and an anticoronavirus composition containing the same as an active ingredient}
신규 퀴놀론 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항코로나 바이러스용 조성물에 관한 것이다.
코로나바이러스는 외피가 있는 단일가닥의 양성 RNA 바이러스이며 게놈 크기는 25-32kb로 지금까지 알려진 RNA바이러스 중에서는 비교적 큰 바이러스에 속한다. 외피에 곤봉모양의 돌기인 스파이크(spike) 단백질이 박혀 있어 화염 또는 왕관 모양의 특이적 구조를 가지고 있고, 라틴어 Corona로부터 바이러스 이름이 유래되었다고 한다.
1937년 닭에서 처음으로 발견된 후 박쥐, 새, 고양이, 개, 소, 돼지, 쥐 등 다양한 조류와 동물에서 발견된 코로나바이러스는 4개의 그룹(Alpha-, Beta-, Gamma-, Deltacoronavirus)으로 나누어진다. 알파와 베타코로나바이러스 그룹은 포유류에 주로 감염되고 감마와 델타코로나바이러스 그룹은 조류에서 찾을 수 있다. 코로나바이러스는 동물들에서 위장병 및 호흡기질환과 같은 다양한 질환을 일으킬 수 있다고 알려져 있다.
사람에게 감염되는 사람 코로나바이러스는 1960대 발견된 HCoV-229E와 HCoV-OC43, 사스 대유행 이후 발견된 HCoV-NL63(2004년)과 HCoV-HKU1(2005년)로 이들은 일반적으로 상기도감염증과 관계가 있다고 알려져 있으나 면역결핍환자들에게는 심각한 폐질환을 유도하기도 한다. 주로 겨울이나 이른 봄에 코로나바이러스에 대한 감염률이 증가된다고 보고되고 있고, 성인 감기환자 중 코로나바이러스가 원인 병원체인 비율이 상당히 높다고 알려져있다. 2003년 중증급성호흡기증후군(Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS)을 일으키는 사스 코로나바이러스(SARS-CoV)가 처음 발견되었으며 세계보건기구(WHO)보고에 따르면 2002년에서 2003년 동안 전 세계적으로 8,273명의 환자와 775명의 사망자(치사율 약 10%)가 발생하였고, 2004년까지 추가적인 환자 발생과 사망자가 보고되었다.
2012년 9월 사스와 유사한 고열, 기침, 호흡곤란 등의 호흡기 증상을 나타내는 중중 호흡기질환 환자가 발생하였고, 이 원인 병원체는 기존의 알려진 바이러스와는 다른 신종 코로나바이러스(HCoV-EMC)로 밝혀졌다.
신종 코로나바이러스는 2013년 5월 국제바이러스 분류위원회(International Committee on Taxonomy of Viruses)의 코로나바이러스 스타디그룹에서 Middle East respiratory syndrome-coronavirus (MERS-CoV)이라는 이름으로 분류하였다. 이 바이러스는 유전자 염기서열(genetic sequencing)이 박쥐에서 발견되는 Pipistrellus Bat CoV-HKU5, HKU4와 유사하다 하여 박쥐가 가장 유력한 감염원일 것으로 추정하였다. 그러나 최근 란셋전염병(The Lancet Infectious Diseases) 학술지를 통해 발표된 논문에서는, 오만의 단봉 낙타 50마리의 혈액샘플을 분석한 결과 모두 MERS-CoV 항체 흔적이 발견됐다고 밝혔다. 그러나 카나리아제도에서는 105마리 가운데 15마리에서 항체 양성 반응을 보였다.
바이러스 자체가 발견되지는 못했지만 연구 결과는 이 낙타들이 어느 시점에 메르스 또는 유사 바이러스에 감염되었음을 의미하며, 바이러스 숙주가 낙타일 가능성이 매우 높음을 보여주었다.
중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV) 감염은 2012년 9월 사우디아라비아에서 첫 감염사례가 확인된 후 2014년 6월까지 WHO에 공식적으로 보고된 환자는 전 세계적으로 808명이며, 313명이 사망하였다(34.5%).
중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV) 초기 확진환자 발생 당시 환자의 임상증세가 사스와 상당히 유사했기에 사스 코로나바이러스와 상당한 연관성을 가지고 있지 않을까 하는 우려가 있었으나, 전장 유전자가 분석된 이후 분자 유전학적으로 사스 바이러스와는 상당한 차이를 보이는 새로운 바이러스라는 것이 밝혀졌다.
우선 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV)는 사스 코로나바이러스와는 55% 정도의 낮은 뉴클레오타이드상동성을 보였으며, 계통학적 분석에 있어서도 두 바이러스는 서로 다른 진화적 차이를 보였는데, 사스 코로나바이러스는 베타코로나바이러스의 B 그룹에 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV)는 베타코로나바이러스의 C 그룹에 속해 있었다. 베타코로나바이러스 그룹에 속하는 것으로는 사스 코로나바이러스 그리고 사람 코로나바이러스인 HCoV-HKU1과 HCoV-OC43이 알려져 있다.
또한, 사스와 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV)는 세포 내로 들어가는 경로도 차이를 보이는데 사스 바이러스는 사람 기도의 섬모세포에 분포되어 있는 ACE2 수용체를, 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV)는 비섬모세포내 DDP4(CD26이라고도 불림)를 이용한다. 두 수용체 모두 사람의 상기도 보다는 하기도에 많이 분포하고 있고, 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV)와 사스 바이러스가 높은 치사율을 나타내기는 하나 폐렴으로 진행된 후 큰 비말을 통해서 전파가 이루어져야 하기에 인플루엔자나 홍역 경우처럼 에어로졸에 전파되는 질환에 비교하여 전염성은 그만큼 떨어질 수 있다는 것을 제시한다. 그러나 사스환자 발생의 경우를 보면 사스환례에 밀접하게 노출되는 경우나 호흡기비말의 에어로졸화를 유발하는 환경에서는 그 전파력은 상당히 높아질 수 있기에 감염성 위험은 여전히 높다고 할 수 있다.
중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV)의 최초 감염원이 무엇인지 어떤 방법으로 사람에게 전파되어 병을 일으키게 되었는지에 대해서는 아직까지 밝혀져 있지 않다. 다만 발생한 신종 코로나바이러스 확진 환자 중 2명의 사례는 농장방문과 동물접촉 사실이 밝혀졌다. 이것은 신종 코로나바이러스의 인수공통감염 가능성을 보여주고 있다.
주요 임상증상은 발열(87%), 기침(89%), 호흡곤란 등으로 폐렴 증상을 보이며, 일부 환자는 구토와 설사(35%)도 나타난다. 면역기능이 저하된 환자에서 신부전(renal failure)도 일으키는데 사망률은 34.5%로 매우 높다. 중동지역(사우디아라비아, 카타르 등)에서 많이 발생하여 이들 지역을 감염지역으로 추정되고 있으나 정확한 감염경로는 정확하게 밝히지 못하고 있다. 그러나 그동안 사람끼리 광범위하게 감염이 나타난다는 증거는 없었으나 가족이나 의료진과 밀접하게 접촉하는 경우(close contact) 전파된다는 사실이 확인되었다. 잠복기는 9일~12일로 추정하는데 사람마다 잠복기의 차이가 많다.
아직까지 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV)의 치료 효과가 확인된 약물 및 예방 백신이 개발되어 있지 않은 상황이다. 따라서 현재까지는 바이러스 감염이 의심되는 환자와의 접촉을 피하고, 개인위생을 철저히 하는 것 이외에는 특별한 치료 및 예방방법이 없는 실정이다. 현재, 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERSCoV)의 감염 치료를 위하여 항생제, 리바비린, 인터페론 그리고 환자의 혈청 등이 사용되기도 하였으나 이들 치료제는 특이적인 효과를 발휘하지 못하고 있다. 다만, 최근에는 라도티닙이 호흡기 바이러스성 질환의 치료에 가능성이 있음이 공지된 바 있다(특허문헌 1, 대한민국 공개특허 10-2017-0009276).
따라서, 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV)에 대한 질병 치료 및 예방을 위한 대체 약물의 개발이 매우 시급한 실정이다.
2019년 12월에는 중국 우한에서 새로운 유형의 코로나바이러스(SARS-CoV-2)에 의한 호흡기 감염질환이 발생하여(코로나바이러스감염증-19, COVID-19) 중국 전역과 전 세계로 확산되었다 (비특허문헌 1. Nature Microbiology 5, 536-544(2020)). 2020년 1월 9일 세계보건기구(WHO)는 국제적 공중보건 비상사태(PHEIC)를 선포하였으며, 3월 11에는 홍콩독감(1968), 신종플루(2009)에 이어 사상 세번째로 코로나19에 대해 팬데믹(세계적 대유행)을 선포했다. COVID-19의 증상은 발열, 권태감, 기침, 호흡곤란 및 폐렴 등 다양하게 경증에서 중증까지 호흡기 감염증상이 나타나는 것으로 확인되며, 드물게는 객담, 인후통, 두통, 객혈, 설사도 나타난다. 전파 경로는 비말, 접촉을 통한 전파로 알려져있고, 1일 내지 14일의 잠복기를 가지는 것으로 확인된다.
COVID-19의 병원체인 '사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)'는 국제바이러스분류위원회(ICTV)가 2020년 2월 제안한 이름으로, 위원회는 이 바이러스가 2003년 유행한 사스와 비슷한 점을 강조한 것이라고 밝혔다. 한편, 우리나라 질병관리본부는 중국이 공개한 해당 코로나바이러스의 유전자 염기서열을 입수해 분석한 결과 박쥐 유래 코로나바이러스와 가장 높은 상동성 (89.1%)이 있음을 확인했으며, 사람 코로나 바이러스 4종과의 상동성은 39%~43%으로 낮고, 메르스와는 50%, 사스와는 77.5%의 상동을 확인했다.
우리나라는 2020년 2월 국내 감염병 위기경보 수준을 '경계'에서 최고 수준인 '심각'으로 상향하여 국가적 대응에 힘쓰고 있다. 2020년 4월 9일 기준 215개 국가에서 약 145만명의 확진 환자, 약 8.5만명의 사망자가 발생했다. COVID-19 발생 초기에는 판 코로나바이러스 검사법(Conventional PCR)과 염기서열분석 일치 여부를 통한 확인 검사를 진행하다가, COVID-19만을 타깃으로한 새 검사법, 실시간 PCR(Real Time PCR) 개발을 통해 신속한 진단이 가능해졌다.
그러나 현재 COVID-19의 백신이나 치료제는 아직 개발되지 않은 상태이다. 따라서 현재까지는 바이러스 감염이 의심되는 환자와의 접촉을 피하고, 개인위생을 철저히 하는 것 이외에는 특별한 치료 및 예방방법이 없으며 확진환자들은 기침, 인후통, 폐렴 등 주요 증상에 따라 항바이러스제나 대증치료가 이뤄지고 있는 실정이다. 따라서, COVID-19에 대한 질병 치료 및 예방을 위한 약물의 개발이 매우 시급한 실정이다.
본 발명의 일 측면에서의 목적은 광범위한 코로나바이러스 감염증 치료제로 사용 가능한 신규 퀴놀론 유도체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 신규 퀴놀론 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 상기 신규 퀴놀론 유도체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항코로나 바이러스용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 신규 퀴놀론 유도체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 메르스의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 신규 퀴놀론 유도체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 코로나바이러스감염증-19(COVID-19)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 상기 퀴놀론 유도체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 코로나 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 신규 퀴놀론 유도체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 코로나 바이러스 감염으로 인한 질환의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 코로나 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기 신규 퀴놀론 유도체, 약학적 조성물, 및/또는 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 코로나 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament)를 제조하기 위한, 상기 신규 퀴놀론 유도체의 용도(use)를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 독립적으로 -H, -OH, 할로, -NO2, -NH2, -CN, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
R2는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C3-10의 사이클로알킬이고;
R3은 독립적으로 -H, -OH, 할로, -NO2, -NH2, -CN, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
A는 -OR4이 하나 이상 치환된 C5-8의 방향족고리이고;
상기 R4는 독립적으로 -H, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C2-10의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C2-10의 직쇄 또는 분지쇄 알카이닐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C3-10의 사이클로알킬, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 5 내지 8원자의 아릴이고;
상기 알케닐 및 알카이닐은 각각 불포화탄소가 직접 연결되거나, 또는 불포화탄소가 알킬렌이 개재되어 연결된 것을 포함하고;
L은 결합, 또는 -NH-C1- 5알킬렌-C(=O)-이고;
n은 0 내지 4의 정수이고; 및
m은 0 내지 5의 정수이다.
나아가, 본 발명의 또 다른 일 측면은 상기 신규 퀴놀론 유도체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항코로나 바이러스용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 일 측면은 상기 신규 퀴놀론 유도체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 메르스의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 일 측면은 상기 신규 퀴놀론 유도체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 코로나바이러스감염증-19(COVID-19)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 또 다른 일 측면은 상기 퀴놀론 유도체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 코로나 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 일 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 코로나 바이러스 감염으로 인한 질환의 치료방법을 제공한다.
나아가, 본 발명의 일 측면은 코로나 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 약학적 조성물, 및/또는 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 일 측면은 코로나 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament)를 제조하기 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용도(use)를 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공되는 신규 퀴놀론 유도체는 코로나 바이러스 감염에 대하여 우수한 억제활성을 나타내므로, 광범위한 코로나 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 독립적으로 -H, -OH, 할로, -NO2, -NH2, -CN, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
R2는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C3-10의 사이클로알킬이고;
R3은 독립적으로 -H, -OH, 할로, -NO2, -NH2, -CN, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
A는 -OR4이 하나 이상 치환된 C5-8의 방향족고리이고;
상기 R4는 독립적으로 -H, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C2-10의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C2-10의 직쇄 또는 분지쇄 알카이닐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C3-10의 사이클로알킬, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 5 내지 8원자의 아릴이고;
상기 알케닐 및 알카이닐은 각각 불포화탄소가 직접 연결되거나, 또는 불포화탄소가 알킬렌이 개재되어 연결된 것을 포함하고;
L은 결합, 또는 -NH-C1- 5알킬렌-C(=O)-이고;
n은 0 내지 4의 정수이고; 및
m은 0 내지 5의 정수이다.
이때, R1은 독립적으로 -H, -OH, 할로, -NO2, -NH2, -CN, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
R2는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, tert-부틸, 또는 사이클로프로필이고;
R3은 독립적으로 -H, -OH, 할로, -NO2, -NH2, -CN, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
A는 -OR4이 하나 이상 치환된 C6-8의 방향족고리이고;
상기 R4는 독립적으로 -H, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C2-5의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C2-5의 직쇄 또는 분지쇄 알카이닐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C3-6의 사이클로알킬, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 페닐;
상기 알케닐 및 알카이닐은 각각 불포화탄소가 직접 연결되거나, 또는 불포화탄소가 알킬렌이 개재되어 연결된 것을 포함하고;
L은 결합, 또는 -NH-C1- 3알킬렌-C(=O)-이고;
n은 0 내지 3의 정수이고; 및
m은 0 내지 3의 정수일 수 있다.
또는, R1은 독립적으로 -H, -F, -Cl, 또는 -Br이고;
R2는 메틸, 에틸, 또는 iso-프로필이고;
R3은 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, 또는 -OCF3이고;
A는 -OR4이 치환된 벤젠고리이고;
R4는 -H, -CH3, , , , 또는 이고;
L은 결합, , 또는 이고;
n은 0 내지 2의 정수이고; 및
m은 0 내지 2의 정수일 수 있다.
또는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
(1) 3-아세틸-6-클로로-8-플루오로-2-((3-플루오로페닐)아미노)-5-하이드록시퀴놀린-4(1H)-온;
(2) 3-아세틸-6-클로로-2-((2,4-다이플루오로페닐)아미노)-8-플루오로-5-하이드록시퀴놀린-4(1H)-온;
(3) 3-아세틸-6-클로로-8-플루오로-2-((3-플루오로페닐)아미노)-5-(2-프로파인-1-일옥시)퀴놀린-4(1H)-온;
(4) 3-아세틸-5-(알릴옥시)-6-클로로-8-플루오로-2-((3-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
(5) 3-아세틸-5-(벤질옥시)-6-클로로-8-플루오로-2-((3-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
(6) 6-클로로-5-(사이클로펜틸옥시)-8-플루오로-2-((3-플루오로페닐)아미노)-3-아이소뷰티릴퀴놀린-4(1H)-온;
(7) 6-클로로-5-(사이클로펜틸옥시)-2-((2,4-다이플루오로페닐)아미노)-8-플루오로-3-아이소뷰티릴퀴놀린-4(1H)-온;
(8) 3-아세틸-6,8-다이클로로-2-((3-플루오로페닐)아미노)-5-하이드록시퀴놀린-4(1H)-온;
(9) 3-아세틸-6,8-다이클로로-2-((2,4-다이플루오로페닐)아미노)-5-하이드록시퀴놀린-4(1H)-온;
(10) 3-아세틸-6-클로로-8-플루오로-2-((3-플루오로페닐)아미노)-5-메톡시퀴놀린-4(1H)-온;
(11) 3-아세틸-6-클로로-2-((2,4-다이플루오로페닐)아미노)-8-플루오로-5-메톡시퀴놀린-4(1H)-온;
(12) 3-아세틸-6-클로로-2-((4-클로로페닐)아미노)-8-플루오로-5-메톡시퀴놀린-4(1H)-온;
(13) 3-아세틸-6-클로로-8-플루오로-2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메톡시퀴놀린-4(1H)-온;
(14) 3-아세틸-6,8-다이클로로-5-하이드록시-2-((3-(트라이플루오로메톡시)페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
(15) 3-아세틸-6-클로로-8-플루오로-5-하이드록시-2-((3-(트라이플루오로메톡시)페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
(16) 3-아세틸-6,8-다이클로로-5-(2-프로파인-1-일옥시)-2-((3-(트라이플루오로메톡시)페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
(17) 3-아세틸-6-클로로-8-플루오로-5-(2-프로파인-1-일옥시)-2-((3-(트라이플루오로메톡시)페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
(18) 3-아세틸-6,8-다이클로로-2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메톡시퀴놀린-4(1H)-온;
(19) 3-아세틸-6,8-다이클로로-2-((4-클로로페닐)아미노)-5-메톡시퀴놀린-4(1H)-온;
(20) 3-아세틸-6,8-다이클로로-2-((2,4-다이플루오로페닐)아미노)-5-메톡시퀴놀린-4(1H)-온;
(21) 3-아세틸-6,8-다이클로로-2-((2,4-다이클로로페닐)아미노)-5-메톡시퀴놀린-4(1H)-온;
(22) 3-아세틸-6,8-다이클로로-2-((3-플루오로페닐)아미노)-5-메톡시퀴놀린-4(1H)-온;
(23) 3-아세틸-6,8-다이클로로-2-((3,5-다이플루오로페닐)아미노)-5-메톡시퀴놀린-4(1H)-온;
(24) 3-아세틸-5-클로로-8-(사이클로펜틸옥시)-2-((3-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
(25) 3-아세틸-5-클로로-8-(사이클로펜틸옥시)-2-((2,4-다이플루오로페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
(26) 3-아세틸-5-클로로-2-((3-플루오로페닐)아미노)-8-메톡시퀴놀린-4(1H)-온;
(27) 3-아세틸-5-클로로-2-((3,5-다이플루오로페닐)아미노)-8-메톡시퀴놀린-4(1H)-온;
(28) 3-아세틸-5-클로로-2-((2,4-다이클로로페닐)아미노)-8-메톡시퀴놀린-4(1H)-온;
(29) 3-아세틸-6,8-다이클로로-2-((3-플루오로페닐)아미노)-5-(2-프로파인-1-일옥시)퀴놀린-4(1H)-온;
(30) 3-아세틸-5-(알릴옥시)-6,8-다이클로로-2-((3-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
(31) 3-아세틸-5-(벤질옥시)-6,8-다이클로로-2-((3-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
(32) 3-아세틸-6,8-다이클로로-2-((2,4-다이플루오로페닐)아미노)-5-(2-프로파인-1-일옥시)퀴놀린-4(1H)-온;
(33) 3-아세틸-5-(알릴옥시)-6,8-다이클로로-2-((2,4-다이플루오로페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
(34) 3-아세틸-5-(벤질옥시)-6,8-다이클로로-2-((2,4-다이플루오로페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
(35) 3-아세틸-7-클로로-6-(사이클로펜틸옥시)-2-((3-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
(36) 3-아세틸-7-클로로-6-(사이클로펜틸옥시)-2-((2,4-다이플루오로페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
(37) 2-((3-아세틸-6-클로로-8-플루오로-5-하이드록시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-2-일)아미노)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세트아마이드; 및
(38) (S)-2-((3-아세틸-6-클로로-8-플루오로-5-하이드록시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-2-일)아미노)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로페인아마이드.
이하, 본 발명의 실시예 및 실험예를 하기에 구체적으로 예시하여 설명한다. 다만, 후술하는 실시예 및 실험예는 본 발명의 일부를 예시하는 것일 뿐, 본 발명에 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
본 발명의 다른 일 측면은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112020142907122-pat00009
상기 반응식 1에서,
R1, R2, R3, R4, A, n 및 m은 독립적으로 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다
본 발명의 다른 측면은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항코로나 바이러스용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 항코로나 바이러스용 약학적 조성물은 감염성 기관지염 바이러스, 소과 코로나바이러스, 개과 코로나바이러스, 고양이과 코로나바이러스, 돼지 적혈구 응집 뇌척수염 바이러스, 마우스 간염바이러스, 칠면조 코로나바이러스, 전염성 위장병 바이러스, 랫트 코로나바이러스, 인간 코로나바이러스 229E(HCoV-229E), 인간 코로나바이러스 NL63(HCoV-NL63), 인간 코로나바이러스 OC43(HCoV-OC43), 사스 코로나바이러스(SARS-CoV) 및 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-Cov), 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상에 대한 항코로나 바이러스 활성을 나타낼 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명의 상기 약학적 조성물은 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-Cov) 또는 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)에 대해 우수한 항 바이러스 활성을 나타낸다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 메르스의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 코로나바이러스감염증-19(COVID-19)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 코로나 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다. 이때, 상기 코로나 바이러스 감염으로 인한 질환은 메르스 또는 코로나바이러스감염증-19(COVID-19)일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
나아가, 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 코로나 바이러스 감염으로 인한 질환의 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 일 측면은 코로나 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 약학적 조성물, 및/또는 건강기능식품 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명의 다른 일 측면은 코로나 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament)를 제조하기 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용도(use)를 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공되는 신규 퀴놀론 유도체는 광범위한 코로나 바이러스 감염에 대하여 우수한 억제활성을 나타내므로, 코로나 바이러스 감염으로 인한 질환, 예를 들면, 메르스 또는 코로나바이러스감염증-19의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있으며, 이는 후술하는 실시예 및 실험예에 의해 뒷받침된다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명한다.
단, 후술하는 실시예 및 실험예는 본 발명을 일 측면에서 구체적으로 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 3-아세틸-6,8- 다이클로로 -5- 하이드록시 -2-((3-( 트라이플루오로메톡시 )페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온의 제조
Figure 112020142907122-pat00010
<반응식 2>
Figure 112020142907122-pat00011
단계 1: 2 ,4- 다이클로로페닐 메틸 카보네이트의 제조
2,4-다이클로로페놀 10 g (0.061 mol)과 NaOH 2.45 g을 물 100 mL에 가하고 5 ℃로 냉각한다. 여기에 클로로포름산 메틸에터 4.7 mL (0.061 mol)을 서서히 적가하고 4시간 교반했다. 생성된 물질을 여과하고, 물로 세척한 다음 건조하여 (12 g, 90% 수율) 흰색 고체물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 7.5 - 7.0 (m, 3H), 3.8 (s, 3H).
단계 2: 2 ,4- 다이클로로 -5- 나이트로페닐 메틸 카보네이트의 제조
H2SO4 53 mL와 HNO3 7.6 mL를 0 ℃로 냉각하고 2,4-다이클로로페닐 메틸 카보네이트 20 g (0.09 mol)을 서서히 가하였다. 상온에서 3시간 교반 후에 얼음물에 가하여 고체 물질을 석출시켰다. 여과하고 물로 세척한 뒤, 감압 건조하여 노란색 고체 물질 (22 g, 92% 수율)을 얻었다.
단계 3: 5 -아미노-2,4- 다이클로로페닐 메틸 카보네이트의 제조
5% AcOH 용액 20 mL에 Fe 3.8 g을 가하고 100 ℃로 10분간 가열했다. 여기에 2,4-다이클로로-5-나이트로페닐 메틸 카보네이트 (3.7 g, 14 mmol)을 AcOH 20 mL 와 EtOAc 20 mL에 녹여 적가하였다. 반응액을 2시간 환류시킨 후 상온으로 냉각하고 여과하여 부용 물질을 제거했다. 여액을 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척한 뒤, Na2SO4로 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트:헥산=1:3) 에 의해 정제하여 목적 생성물 (2.4 g, 72% 수율)을 갈색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 6.75 (d, 1H), 6.3 (d, 1H), 4.9 (br, s, 2H), 3.8 (s, 3H).
단계 4: 2 ,4- 다이클로로 -5-(3- 옥소뷰테인아마이도 )페닐 메틸 카보네이트의 제조
5-아미노-2,4-다이클로로페닐 메틸 카보네이트 (2.4 g, 0.01 mol)을 벤젠 20 mL에 녹이고 Et3N 2방울과 다이케텐 0.92 mL을 첨가하고 4시간 환류 하에 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공 농축하였다. 잔사를 헥산으로 세척, 건조시켜 목적 생성물 (3 g, 90% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ : 9.8 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.7 (s, 2H), 2.4 (s, 3H).
단계 5: 5 -(2-( 비스(메틸싸이오)메틸렌 )-3- 옥소뷰테인아마이도 -2,4- 다이클 로로페닐 메틸 카보네이트의 제조
DMF 30 mL에 2,4-다이클로로-5-(3-옥소뷰테인아마이드)페닐 메틸 카보네이트 (3 g, 9.4 mmol)과 K2CO3 4 g을 가하고 상온에서 1시간 교반했다. 5 ℃ 이하로 온도를 내린 다음 CS2 0.7 mL를 가하고 30분 교반 후 MeI 1.3 mL을 첨가했다. 상온에서 1시간 교반하고 찬 얼음물 50 mL에 부어주어 고체 물질을 생성시킨 후 여과하고 물로 세척 후 건조하여 목적 생성물 (3.4 g, 85% 수율) 노란색 고체 물질을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ : 9.2 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 2.4 (s, 6H).
단계 6: 3 -아세틸-6,8- 다이클로로 -5- 하이드록시 -2-( 메틸싸이오 )퀴놀린-4(1H)-온의 제조
o-다이클로로벤젠 10 mL에 5-(2-(비스(메틸싸이오)메틸렌)-3-옥소뷰테인아마이도)-2,4-다이클로로페닐 메틸 카보네이트 1.7 g을 녹인 다음 190 ℃ 에서 4시간 교반했다. 상온으로 냉각시켜 생성된 고체 물질을 여과하고 헥산으로 세척 후 건조시켜 목적 생성물 (500 mg, 40% 수율) 을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ : 14.8 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.6 (s, 3H).
단계 7: 3 -아세틸-6,8- 다이클로로 -5- 하이드록시 -2-( 메틸설피닐 )퀴놀린-4(1H)-온의 제조
AcOH 30 mL에 3-아세틸-6,8-다이클로로-5-하이드록시-2-(메틸싸이오)퀴놀린-4(1H)-온 (2.5 g. 8 mmol)과 H2O2 (4 mL, 5 eq)를 가하고 60 ℃로 24시간 반응시켰다. 상온으로 한 후 혼합물을 빙수에 붓고 생성된 고체 물질을 여과. 물로 세척 후, 건조시켜 목적 생성물 (2 g, 75% 수율) 을 얻었다.
단계 8: 3 -아세틸-6,8- 다이클로로 -5- 하이드록시 -2-((3-( 트라이플루오로메톡 시)페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온의 제조
3-아세틸-6,8-다이클로로-5-하이드록시-2-(메틸설피닐)퀴놀린-4(1H_-온 (1 g, 3 mmol)과 3-(트라이플루오로메톡시)아닐린 (1.2 mL, 9 mmol)을 다이클로로에테인 15 mL에 녹인 후 감압 용기를 사용하여 110 ℃에서 24시간 동안 유지했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 생성된 고체 물질을 여과하여 수집하고 건조시켜 목적 생성물 3-아세틸-6,8-다이클로로-5-하이드록시-2-((3-(트라이플루오로메톡시)페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-6,8-dichloro-5-hydroxy-2-((3-(trifluoromethoxy)phenyl)amino)quinolin-4(1H)-one)(0.9 g, 65% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ : 15.1 (s, 1H), 13.2 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 2.80 (s, 3H).
< 실시예 2 내지 실시예 38>
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 실시예 2 내지 실시예 38의 화합물을 제조하였다. 실시예 1 내지 실시예 38 화합물의 구조, 이름, NMR 데이터를 하기 표 1을 통해 나타내었다.
No. 화학식 구조 화합물 이름 NMR 데이터
1 3-아세틸-6,8-다이클로로-5-하이드록시-2-((3-(트라이플루오로메톡시)페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-6,8-dichloro-5-hydroxy-2-((3-(trifluoromethoxy)phenyl)amino)quinolin-4(1H)-one) 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 15.1 (s, 1H), 13.2 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 2.80 (m, 3H).
2 3-아세틸-6-클로로-2-((2,4-다이플루오로페닐)아미노)-8-플루오로-5-하이드록시퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-6-chloro-2-((2,4-difluorophenyl)amino)-8-fluoro-5-hydroxyquinolin-4(1H)-one) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.5 (s, 1H), 13.0 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.4 - 7.26 (m, 2H), 7.16 - 7.0 (m, 2H), 2.8 (s, 3H).
3 3-아세틸-6-클로로-8-플루오로-2-((3-플루오로페닐)아미노)-5-(2-프로파인-1-일옥시)퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-6-chloro-8-fluoro-2-((3-fluorophenyl)amino)-5-(prop-2-yn-1-yloxy)quinolin-4(1H)-one) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.5 (s, 1H), 13.2 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.6 - 7.5 (m, 2H), 7.2 - 7.1 (m, 2H), 7.1 - 7.0 (m, 4H), 4.98 (s, 2H), 2.8 (s, 3H).
4 3-아세틸-5-(알릴옥시)-6-클로로-8-플루오로-2-((3-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-5-(allyloxy)-6-chloro-8-fluoro-2-((3-fluorophenyl)amino)quinolin-4(1H)-one) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.31 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 7.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 8.2, 5.0 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.17 (ddt, J = 17.4, 10.4, 5.8 Hz, 1H), 5.40 (dq, J = 17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.25 (dq, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 4.56 (dt, J = 5.9, 1.4 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H).
5 3-아세틸-5-(벤질옥시)-6-클로로-8-플루오로-2-((3-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-5-(benzyloxy)-6-chloro-8-fluoro-2-((3-fluorophenyl)amino)quinolin-4(1H)-one) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.33 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 7.85 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.52 (m, 2H), 7.56 - 7.21 (m, 6H), 7.21 - 6.94 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.62 (s, 3H).
6 6-클로로-5-(사이클로펜틸옥시)-8-플루오로-2-((3-플루오로페닐)아미노)-3-아이소뷰티릴퀴놀린-4(1H)-온(6-chloro-5-(cyclopentyloxy)-8-fluoro-2-((3-fluorophenyl)amino)-3-isobutyrylquinolin-4(1H)-one) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.07 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 7.79 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.41 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.04 - 3.88 (m, 1H), 1.99 - 1.77 (m, 4H), 1.77 - 1.40 (m, 4H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
7 6-클로로-5-(사이클로펜틸옥시)-2-((2,4-다이플루오로페닐)아미노)-8-플루오로-3-아이소뷰티릴퀴놀린-4(1H)-온(6-chloro-5-(cyclopentyloxy)-2-((2,4-difluorophenyl)amino)-8-fluoro-3-isobutyrylquinolin-4(1H)-one) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.18 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.78 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.47 (ddd, J = 11.4, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.04 (m, 1H), 4.77 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.00 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.93 - 1.75 (m, 4H), 1.75 - 1.47 (m, 4H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
8 3-아세틸-6,8-다이클로로-2-((3-플루오로페닐)아미노)-5-하이드록시퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-6,8-dichloro-2-((3-fluorophenyl)amino)-5-hydroxyquinolin-4(1H)-one) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.2 (s, 1H), 13.0 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.5 - 7.35 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 2.8 (s, 3H).
9 3-아세틸-6,8-다이클로로-2-((2,4-다이플루오로페닐)아미노)-5-하이드록시퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-6,8-dichloro-2-((2,4-difluorophenyl)amino)-5-hydroxyquinolin-4(1H)-one) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.3 (s, 1H), 12.9 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 2.8 (s, 3H).
10 3-아세틸-6-클로로-8-플루오로-2-((3-플루오로페닐)아미노)-5-메톡시퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-6-chloro-8-fluoro-2-((3-fluorophenyl)amino)-5-methoxyquinolin-4(1H)-one) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.3 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 1H), 7.1 - 7.0 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.6 (s, 3H).
11 3-아세틸-6-클로로-2-((2,4-다이플루오로페닐)아미노)-8-플루오로-5-메톡시퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-6-chloro-2-((2,4-difluorophenyl)amino)-8-fluoro-5-methoxyquinolin-4(1H)-one) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.4 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.2 - 7.1 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.6 (s, 3H).
12 3-아세틸-6-클로로-2-((4-클로로페닐)아미노)-8-플루오로-5-메톡시퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-6-chloro-2-((4-chlorophenyl)amino)-8-fluoro-5-methoxyquinolin-4(1H)-one) 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 13.08 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.79 (s, 3H).
13 3-아세틸-6-클로로-8-플루오로-2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메톡시퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-6-chloro-8-fluoro-2-((4-fluorophenyl)amino)-5-methoxyquinolin-4(1H)-one) 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 12.97 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 3H), 6.85 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 - 6.54 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.17 (s, 1H).
14 3-아세틸-6-클로로-8-플루오로-2-((3-플루오로페닐)아미노)-5-하이드록시퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-6-chloro-8-fluoro-2-((3-fluorophenyl)amino)-5-hydroxyquinolin-4(1H)-one) 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 14.5 (s, 1H), 13.2 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.6 - 7.55 (m, 1H), 7.3 - 7.0 (m, 4H), 2.8 (s, 3H).
15 3-아세틸-6-클로로-8-플루오로-5-하이드록시-2-((3-(트라이플루오로메톡시)페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-6-chloro-8-fluoro-5-hydroxy-2-((3-(trifluoromethoxy)phenyl)amino)quinolin-4(1H)-one) 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 14.50 (s, 1H), 13.32 (s, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 2.81 (s, 3H).
16 3-아세틸-6,8-다이클로로-5-(2-프로파인-1-일옥시)-2-((3-(트라이플루오로메톡시)페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-6,8-dichloro-5-(prop-2-yn-1-yloxy)-2-((3-(trifluoromethoxy)phenyl)amino)quinolin-4(1H)-one) 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 13.17 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.31 (dd, J = 14.7, 9.2 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.48 (s, 1H).
17 3-아세틸-6-클로로-8-플루오로-5-(2-프로파인-1-일옥시)-2-((3-(트라이플루오로메톡시)페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-6-chloro-8-fluoro-5-(prop-2-yn-1-yloxy)-2-((3-(trifluoromethoxy)phenyl)amino)quinolin-4(1H)-one) 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 13.24 (s, 1H), 7.60 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.47 (s, 1H).
18 3-아세틸-6,8-다이클로로-2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메톡시퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-6,8-dichloro-2-((4-fluorophenyl)amino)-5-methoxyquinolin-4(1H)-one) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.37 (s, 1H), 7.29 (s, 3H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.63 (d, J = 17.4 Hz, 3H).
19 3-아세틸-6,8-다이클로로-2-((4-클로로페닐)아미노)-5-메톡시퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-6,8-dichloro-2-((4-chlorophenyl)amino)-5-methoxyquinolin-4(1H)-one) 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.13 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.73 (s, 3H).
20 3-아세틸-6,8-다이클로로-2-((2,4-다이플루오로페닐)아미노)-5-메톡시퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-6,8-dichloro-2-((2,4-difluorophenyl)amino)-5-methoxyquinolin-4(1H)-one) 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.14 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.03 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.69 (s, 3H).
21 3-아세틸-6,8-다이클로로-2-((2,4-다이클로로페닐)아미노)-5-메톡시퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-6,8-dichloro-2-((2,4-dichlorophenyl)amino)-5-methoxyquinolin-4(1H)-one) 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.56 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.25 - 4.02 (m, 1H), 3.95 (s, 4H), 3.45 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.71 (d, J = 38.1 Hz, 1H).
22 3-아세틸-6,8-다이클로로-2-((3-플루오로페닐)아미노)-5-메톡시퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-6,8-dichloro-2-((3-fluorophenyl)amino)-5-methoxyquinolin-4(1H)-one) 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.11 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45 (td, J = 8.2, 6.1 Hz, 1H), 7.18 - 6.92 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 2.74 (s, 3H).
23 3-아세틸-6,8-다이클로로-2-((3,5-다이플루오로페닐)아미노)-5-메톡시퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-6,8-dichloro-2-((3,5-difluorophenyl)amino)-5-methoxyquinolin-4(1H)-one) 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.13 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.93 - 6.74 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.75 (s, 3H).
24 3-아세틸-5-클로로-8-(사이클로펜틸옥시)-2-((3-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-5-chloro-8-(cyclopentyloxy)-2-((3-fluorophenyl)amino)quinolin-4(1H)-one) 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 13.00 (s, 1H), 7.51 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.01 (m, 4H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 49.6, 4.9 Hz, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.80 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 2.10 - 1.75 (m, 7H), 1.62 - 1.47 (m, 4H).
25 3-아세틸-5-클로로-8-(사이클로펜틸옥시)-2-((2,4-다이플루오로페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-5-chloro-8-(cyclopentyloxy)-2-((2,4-difluorophenyl)amino)quinolin-4(1H)-one) 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 12.78 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.43 (td, J = 8.9, 5.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 3H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.83 - 4.74 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.85 (q, J = 6.8 Hz, 6H), 1.54 - 1.42 (m, 2H).
26 3-아세틸-5-클로로-2-((3-플루오로페닐)아미노)-8-메톡시퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-5-chloro-2-((3-fluorophenyl)amino)-8-methoxyquinolin-4(1H)-one) 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 13.09 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.51 (td, J = 8.2, 7.7, 6.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.05 (m, 4H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.81 (s, 3H).
27 3-아세틸-5-클로로-2-((3,5-다이플루오로페닐)아미노)-8-메톡시퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-5-chloro-2-((3,5-difluorophenyl)amino)-8-methoxyquinolin-4(1H)-one) 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 12.90 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.43 (td, J = 9.3, 8.9, 5.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.81 (s, 3H).
28 3-아세틸-5-클로로-2-((2,4-다이클로로페닐)아미노)-8-메톡시퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-5-chloro-2-((2,4-dichlorophenyl)amino)-8-methoxyquinolin-4(1H)-one) 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 12.90 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.43 (td, J = 9.3, 8.9, 5.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.81 (s, 3H).
29 3-아세틸-6,8-다이클로로-2-((3-플루오로페닐)아미노)-5-(2-프로파인-1-일옥시)퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-6,8-dichloro-2-((3-fluorophenyl)amino)-5-(prop-2-yn-1-yloxy)quinolin-4(1H)-one) 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 13.08 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz,1H), 7.23 - 7.07 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.48 (s, 1H).
30 3-아세틸-5-(알릴옥시)-6,8-다이클로로-2-((3-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-5-(allyloxy)-6,8-dichloro-2-((3-fluorophenyl)amino)quinolin-4(1H)-one) 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 13.09 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.23 - 7.05 (m, 3H), 6.37 - 6.19 (m, 1H), 5.43 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H).
31 3-아세틸-5-(벤질옥시)-6,8-다이클로로-2-((3-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-6,8-dichloro-2-((2,4-difluorophenyl)amino)-5-(prop-2-yn-1-yloxy)quinolin-4(1H)-one) 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 13.10 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 2.82 (s, 3H).
32 3-아세틸-6,8-다이클로로-2-((2,4-다이플루오로페닐)아미노)-5-(2-프로파인-1-일옥시)퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-6,8-dichloro-2-((2,4-difluorophenyl)amino)-5-(prop-2-yn-1-yloxy)quinolin-4(1H)-one) 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.90 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.48 (s, 1H).
33 3-아세틸-5-(알릴옥시)-6,8-다이클로로-2-((2,4-다이플루오로페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-5-(allyloxy)-6,8-dichloro-2-((2,4-difluorophenyl)amino)quinolin-4(1H)-one) 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.90 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 6.34 - 6.20 (m, 1H), 5.43 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H).
34 3-아세틸-5-(벤질옥시)-6,8-다이클로로-2-((2,4-다이플루오로페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-5-(benzyloxy)-6,8-dichloro-2-((2,4-difluorophenyl)amino)quinolin-4(1H)-one) 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.91 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 2.82 (s, 3H).
35 3-아세틸-7-클로로-6-(사이클로펜틸옥시)-2-((3-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-7-chloro-6-(cyclopentyloxy)-2-((3-fluorophenyl)amino)quinolin-4(1H)-one) 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 13.15 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.04 - 1.61 (m, 8H).
36 3-아세틸-7-클로로-6-(사이클로펜틸옥시)-2-((2,4-다이플루오로페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온(3-acetyl-7-chloro-6-(cyclopentyloxy)-2-((2,4-difluorophenyl)amino)quinolin-4(1H)-one) 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.95 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.89 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.00 - 1.58 (m, 8H).
37 2-((3-아세틸-6-클로로-8-플루오로-5-하이드록시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-2-일)아미노)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세트아마이드(2-((3-acetyl-6-chloro-8-fluoro-5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)amino)-N-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)acetamide) 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ7.74 (s, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.2, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.04 (ddt, J = 8.2, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.67 (s, 3H).
38 (S)-2-((3-아세틸-6-클로로-8-플루오로-5-하이드록시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-2-일)아미노)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로페인아마이드((S)-2-((3-acetyl-6-chloro-8-fluoro-5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)amino)-N-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)propanamide) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ15.20 (s, 1H), 11.67 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (dt, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
< 실험예 1> 항SARS - CoV -2 활성 평가
<1-1> 세포주 및 바이러스 준비
본 발명에 사용한 베로 세포(vero cell)는 American Type Culture Collection (ATCC, CCL-81; Manassas, VA)로부터 구매하여 사용하였으며, 10% 열 불활성화 소 태아 혈청(Fetal Bovine Serum; FBS) 및 1x 항생제-항진균제(Antibiotic-Antimycotic, Gibco/Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)가 포함된 Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM; Welgene, Gyeongsan, Korea)에 담아 37 ℃에서 5% 이산화탄소 하에서 배양하였다.
SARS-CoV-2 한국 분리주 (βCoV/Korea/KCDC03/2020 (NCCP 43326))를 한국 질병관리본부 국립보건원으로부터 제공받아, 베로 세포에서 증식하였다. SARS-CoV-2를 사용한 모든 실험은 한국질병관리본부부터 승인받은 국립보건원의 강화된 생물 안전 등급 3단계 (Biosafety Level 3, BL-3) 봉쇄 절차를 준수한 한국 파스퇴르 연구소에서 수행하였다.
<1-2> 시약 준비
클로로퀸 이인산염(Chloroquine diphosphate (CQ; C6628))과 로피나비르(lopinavir (LPV; GP6351)), 렘데시비르(Remdesvir;HY-104077)를 각각 Sigma-Aldrich (U.S.A)과 SelleckChem (Houston, TX), MedChemExpress (Monmouth Junction, NJ)에서 구매하였다. 일차 항체로 사용된 항-SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 (Nucleocapsid) 단백질 항체는 Sino Biological Inc. (Beijing, China)로부터 구매하였다. 이차항체인 Alexa Fluor 488 goat anti-rabbit IgG 및 세포핵 염색체인 Hoechst 33342는 MolecularProbes/ Thermo Fisher Scientific (Waltham, MA)에서 구매하였다. 32% Paraformaldehyde (PFA) 수용액과 정상염소 혈청은 각각 Electron Microscopy Sciences (Hatfield, PA) 및 Vector Laboratories, Inc. (Burlingame, CA)에서 구매하였다.
<1-3> 면역형광어세이를 이용한 이미지 기반 어세이
SARS-CoV-2에 감염된 세포는 바이러스 단백질을 발현하기 때문에 바이러스 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 사용하여 측정할 수 있다. 본 발명에서는 SARS-CoV-2의 뉴클레오캡시드 (Nucleocapsid) 단백질에 결합하는 항체를 이용하여 세포를 염색하였고 현미경을 통해 감염된 세포를 이미지화하였다. 감염률 (SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 (Nucleocapsid) 단백질을 발현하는 세포의 수/총 세포수)은 내부에서 개발된 Image Mining 3.0 (IM 3.0) 플러그인으로 측정되었다. 저분자 화합물의 항바이러스 효과를 비교하기 위해 음성대조군으로 디메틸설폭사이드(DMSO)가 처리된 감염세포를 사용하였고, SARS-CoV-2에 대한 항바이러스 활성이 알려진 3개의 화합물(CQ, LPV 및 Remdesvir)을 양성대조군으로 사용하여 이미지 기반 어세이를 최적화하였다.
<1-4> 저분자 화합물 라이브러리
약 20만 개의 저분자 화합물들은 DMSO에 녹였으며 분석 전까지 -80℃에서 보관하였다.
<1-5> 이미지기반 저분자 화합물 스크리닝
베로 세포를 각 웰당 1.2ⅹ104 세포로 2% 소 태아 혈청(Fetal Bovine Serum; FBS) 및 1ⅹ Antibiotic-Antimycotic가 포함된 DMEM에 담아 블랙, 384-웰, 마이크로클리어 플레이트(Clear plates, Greiner bio-one, Kremsmunster, Austria)에 분주하였다. 24시간 후, 저분자 화합물을 바이러스 감염 전에 자동화 액체 처리 시스템(automated liquid handling system (Apricot Designs, Covina, CA))을 사용하여 각 웰에 첨가하였다. 실험 화합물의 최종 농도는 10 μM이었고, DMSO의 농도는 0.5 %로 유지하였다. 화합물이 처리된 군은 BL-3 봉쇄실로 옮긴 후, 0.0125 MOI (multiplicity of infection)의 SARS-CoV-2 감염되었다.
감염 후 24시간에 PFA를 사용 (최종 PAF 농도= 4%) 하여 감염을 고정하였다. 항-SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드를 고정된 세포에 처리한 후 Alexa Fluor 488 goat anti-rabbit IgG 및 Hoechst 33342를 사용하여 염색하였다. 감염된 세포의 고정 및 염색 후 20x 배율의 형광 이미징 시스템 (Perkin Elmer Operetta, 20x,Waltham, MA) 상에서 이미지화하였다. 저분자 화합물이 처리된 세포의 SARS-CoV-2 에 대한 감염률은 각 플레이트 상에 있는 음성대조군 (0% 감염억제율) 및 양성대조군 (100% 감염억제율)로 하여 환산되었고, 90% 이상의 억제효과를 야기하는 저분자 화합물이 동정되었다.
<1-6> 유효 화합물의 농도-반응곡선 실험
화합물의 농도에 따른 바이러스 감염의 억제효과를 농도-반응곡선 실험을 통해 알 수 있다. 실험화합물의 최고농도를 5 mM로 하여 DMSO를 사용하여 2배 희석하여 10단계까지 연속적으로 희석한다. 이를 <1-5> 와 같은 방법으로 준비된 세포에 처리한다. 실험화합물의 최종농도의 최고농도는 25 μM가 되었고, DMSO의 농도는 0.5%로 유지하였다. 화합물 처리군은 BL-3 봉쇄실로 옮긴 후, 0.0125 MOI의 SARS-CoV-2에 감염되었다. 감염 24시간 후 <1-5> 와 동일한 방법으로 감염률을 이미지화하고 환산하였다. 농도반응곡선 실험으로 화합물의 50% 바이러스 억제농도 (Inhibitory concentration 50 ;IC50)와 50% 세포독성농도 (Cytotoxicity concentration; CC50), 약물과 세포독성 사이의 비율 (selectivity index; SI)를 산출하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다. PI (Partial Inhibition) 및 NOI (Non Of Inhibition) 는 약간의 감염 억제 (약간의 세포 독성) 및 억제 효능이 전혀 없음 (세포독성이 전혀 없음)을 나타내고 있으며, >25 표시는 화합물의 최종 높은 농도 25 μM 이상에서 50% 바이러스 억제 효능 (IC50>25 μM) 및 50% 세포독성 (CC50>25 μM) 농도값이 나올 것으로 나타내고 있다.
No. IC50 (μM) CC50 SI
1 0.15 >25 185.5
2 0.23 >25 117.8
3 0.29 >25 91.3
4 0.89 >25 29.3
5 0.48 >25 60.3
6 0.52 >25 59.8
7 0.59 >25 48.9
8 0.09 >25 457.6
9 0.14 >25 204.9
10 64.13 >25 25.8
11 0.62 >25 41.0
12 2.954 PI 8.363
13 1.515 PI 15.937
14 0.12 >25 240.0
15 0.196 PI 131.906
16 0.529 PI 48.333
17 0.718 PI 35.520
18 0.256 PI 101.047
19 8.914 NOI 2.694
20 13.691 NOI 1.364
21 PI NOI 1.000
22 PI NOI 1.000
23 6.340 PI 3.769
24 NOI NOI 1.000
25 NOI NOI 1.000
26 NOI NOI 1.000
27 NOI NOI 1.000
28 NOI NOI 1.000
29 0.786 PI 33.091
30 0.399 PI 66.298
31 0.189 PI 144.467
32 0.849 PI 29.127
33 0.265 PI 97.938
34 0.321 PI 79.105
35 3.239 PI 7.583
36 4.459 PI 3.204
37 1.181 PI 21.741
38 0.725 14.778 20.990
< 실험예 2> 항MERS - CoV 활성 평가
상기 실험예 1과 동일한 방법으로 항MERS-CoV 활성 평가를 실시하였으며, 배지는 4 mM L-Glutamine 및 1ⅹ Antibiotic-Antimycotic 가 포함된 Opti-PRO™ SFM를 사용하며, 0.0625 MOI의 감염으로 항 MERS-CoV 스파이크 항체로 항 MERS-CoV 활성 평가를 하였다. MERS-CoV 한국 분리주 (MERS-CoV/KOR/KNIH/002_05_2015, Genbank accession no. KT029139.1 [Kim et al., 2015 doi:10.1128/genomeA.00787-15])를 한국 질병관리본부 국립보건원으로부터 제공받아 사용하였다. 화합물의 50% 바이러스 억제농도 (Inhibitory concentration 50 ;IC50)와 50% 세포독성농도 (Cytotoxicity concentration; CC50), 약물과 세포독성 사이의 비율 (selectivity index; SI)를 산출하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다. PI (Partial Inhibition) 및 NOI (Non Of Inhibition) 는 약간의 감염 억제 (약간의 세포 독성) 및 억제 효능이 전혀 없음 (세포독성이 전혀 없음)을 나타내고 있으며, >25 표시는 화합물의 최종 높은 농도 25 μM 이상에서 50% 바이러스 억제 효능 (IC50>25 μM) 및 50% 세포독성 (CC50>25 μM) 농도 값이 나올 것으로 나타내고 있다.
No. IC50 (μM) CC50 SI
1 0.14 PI(>25) 197.4
2 0.12 12.5 341.2
3 0.11 0.19 1.8
4 0.5 0.39 0.8
5 0.5 0.29 57.5
6 0.63 0.47 40.0
7 0.61 0.35 43.4
8 0.145 PI(>25) 184.0
9 0.21 PI(>25) 124.0
10 1.16 PI(>25) 20.7
11 0.23 NOI(>25) 102.0
12 1.1 PI(>25) 26.0
13 0.89 PI(>25) 30.0
14 0.15 PI(>25) >500
15 0.22 PI(>25) 361.6
16 0.73 PI(>25) 35.1
17 0.49 PI(>25) 54.3
상기 표 2 및 표 3에 나타난 바와 같이,
본 발명의 일 측면에 따른 화합물은 코로나 바이러스 억제활성이 우수하므로, 코로나 바이러스 감염에 대한 치료제로 사용될 수 있음을 알 수 있다.
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
1-1. 산제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
유당 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캅셀제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5. 액제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액체를 제조한다.
이상, 본 발명을 바람직한 제조예, 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범위는 특성 실시예에 한정되는 것은 아니며, 첨부된 특허청구범위에 의하여 해석되어야 할 것이다. 또한, 이 기술분야에서 통상의 지식을 습득한 자라면, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서도 많은 수정과 변형이 가능함을 이해하여야 할 것이다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]

    상기 화학식 1에서,
    R1은 할로이고;
    R2는 비치환된 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    R3은 독립적으로 할로 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 메톡시이고;
    L은 결합, 또는 -NH-C1-5알킬렌-C(=O)-이고; 및
    n은 1 내지 2의 정수이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 -F 또는 -Cl이고;
    R2는 메틸이고;
    R3은 독립적으로 -F 또는 -OCF3이고;
    L은 결합, , 또는 이고; 및
    n은 1 내지 2의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) 3-아세틸-6,8-다이클로로-5-하이드록시-2-((3-(트라이플루오로메톡시)페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
    (2) 3-아세틸-6-클로로-2-((2,4-다이플루오로페닐)아미노)-8-플루오로-5-하이드록시퀴놀린-4(1H)-온;
    (8) 3-아세틸-6,8-다이클로로-2-((3-플루오로페닐)아미노)-5-하이드록시퀴놀린-4(1H)-온;
    (9) 3-아세틸-6,8-다이클로로-2-((2,4-다이플루오로페닐)아미노)-5-하이드록시퀴놀린-4(1H)-온;
    (14) 3-아세틸-6-클로로-8-플루오로-2-((3-플루오로페닐)아미노)-5-하이드록시퀴놀린-4(1H)-온;
    (15) 3-아세틸-6-클로로-8-플루오로-5-하이드록시-2-((3-(트라이플루오로메톡시)페닐)아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
    (37) 2-((3-아세틸-6-클로로-8-플루오로-5-하이드록시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-2-일)아미노)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세트아마이드; 및
    (38) (S)-2-((3-아세틸-6-클로로-8-플루오로-5-하이드록시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-2-일)아미노)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로페인아마이드.
  5. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)용 약학적 조성물.
  6. 삭제
  7. 제5항에 있어서,
    상기 항사스-코로나바이러스-2 용 약학적 조성물은 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2) 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2) 감염으로 인한 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  11. 삭제
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