KR20230174613A - 퀴놀론계 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 퀴놀론계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 퀴놀론계(Quinolone) 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 약학 조성물에 관한 것이다.
코로나바이러스감염증-19(COVID-19)는 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2) 감염에 의한 호흡기 증후군으로, 2019년 12월 중국 후베이성 우한시를 시작으로 전 세계적으로 빠르게 전파되어 감염자 및 사망자 수가 급증하면서 큰 사회적 문제를 야기하고 있다.
SARS-CoV-2 병원체는 Coronaviridae에 속하는 RNA 바이러스로, 그간 대규모 감염사태를 불러일으킨 2002년 중증급성호흡기증후군(SARS)의 병원체인 사스 코로나바이러스(SARS-CoV)와 2015년 중동호흡기증후군(MERS)의 병원체인 메르스 코로나바이러스(MERS-CoV)와 매우 밀접한 관련이 있다. SARS-CoV-2와 SARS-CoV는 ACE2 (Angiotensin Converting Enzyme2) 수용체에 결합하며, MERS-CoV는 DPP4 (Dipeptidyl Peptidase4; CD26)를 수용체로 활용한다. 3차원 분자구조 분석 결과, SARS-CoV-2와 SARS-CoV의 스파이크 단백질은 상당히 비슷한 형태를 가지고 있음이 확인되었으며(Walls et al., 2020, Structure, Function and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein, Cell, DOI: 10.1016/j.cell.2020.02.058.; Wrapp et al., 2020, Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science.), 이러한 형태적 유사성으로 인해 SARS-CoV-2 역시 ACE2 수용체를 통해 숙주세포의 표면에 강하게 부착한다는 사실이 밝혀졌고, 스파이크 단백질과 ACE2의 결합체의 분자구조도 최근 밝혀졌다(Zhou et al., 2020 A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature.; Yan et al., 2020, Structural basis for the recognition of the SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. Science, DOI: 10.1126/science.abb2762). 그러나 SARS-CoV-2가 SARS-CoV보다 더 빠르게 전염, 확산되는데, 이는 SARS-CoV-2가 숙주세포의 ACE2에 더 강하게 결합하고, 스파이크 단백질의 일부분이 단백질가위에 의해 더 쉽게 잘라질 수 있도록 변형되어 있기 때문인 것으로 추정된다.
코로나바이러스감염증-19에 대한 예방 및 치료를 위한 연구개발이 활발히 진행중이며, 현재까지 개발된 코로나바이러스감염증-19 치료제가 없는 상황으로, 치료제의 개발이 요구되고 있다.
본 발명자는 다양한 치환기가 도입된 퀴놀론계(Quinolone) 유도체들이 코로나바이러스감염증-19에 대한 억제효과를 가지는 화합물임을 밝혀 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 퀴놀론계(Quinolone) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 퀴놀론계(Quinolone) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항바이러스용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 퀴놀론계(Quinolone) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 바이러스 감염증 예방 및 개선용 건강식품 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
화학식 1
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 예로, 본 발명은 코로나바이러스 항바이러스용 약학 조성물을 제공하며, 상기 코로나바이러스는 사스 코로나바이러스(SARS-CoV), 메르스 코로나바이러스(MERS-CoV) 또는 사스 코로나바이러스2(SARS-CoV2)이다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 하나 이상을 더 포함할 수 있으며, 공지의 항바이러스제 하나 이상을 더 포함할 수 있다.
또 다른 예로, 본 발명은 상기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 바이러스 감염증 예방 및 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 퀴놀론계(Quinolone) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 함유된 조성물은 Vero 세포주에 감염시킨 SARS-CoV-2에 대한 증식 억제작용이 우수하고, Vero 세포주에 대한 독성이 적어 바이러스 치료제로 사용될 수 있으며, 특히 COVID-19(코로나바이러스감염증-19) 치료제로서 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다. 본 명세서 및 청구범위에 사용되는 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
본 명세서에서 사용된 용어에 대해 간략히 설명한다.
용어 “알킬”, “알킬기” 또는 “알킬렌기”는 지방족 탄화수소 라디칼을 의미하며, 직쇄 또는 분지쇄 상의 탄화수소 라디칼을 모두 포함한다. 예를 들어 C1~C6의 알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 지방족 탄화수소로서, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 아이소프로필, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 아이소펜틸 등을 모두 포함한다.
용어 “알켄”, “알켄일기” 또는 “알켄일렌기”는 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 그룹을 의미하며, “알킨” 또는 “알킨일기”는 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 그룹을 의미한다.
용어 “헤테로고리” 또는 “헤테로고리기”는 다른 설명이 없는 한 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 단일 고리 및 다중 고리 중 적어도 하나를 포함하며, 헤테로지방족 고리 및 헤테로방향족 고리를 포함한다. 이웃한 작용기가 결합하여 형성될 수도 있다.
용어 “아릴” 또는 “아릴기”는 공유 파이 전자계를 가지는 하나 이상의 탄화수소 환을 의미하며, 그 예로, 페닐, 나프틸, 바이페닐 등을 포함한다.
용어 “할로겐”은 주기율표의 17족에 속하는 원소들로, 상세하게는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드일 수 있다.
용어“알콕시”, “알콕시기”, “알콕실” 또는 “알콕실기”는 별도로 정의되지 않는 한 히드록시기의 수소 원자가 알킬로 치환된 라디칼을 의미하며, 예를 들어 C1~C6의 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, n-펜틸옥시, 아이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 네오펜틸옥시, 아이소펜틸옥시 등을 모두 포함한다.
용어 “히드록시기”는 -OH를 의미한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
화학식 1
{상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소; 할로겐; 또는 C1~C10의 알콕시기;이며,
R3은 히드록시기; -S(=O)-Ra; -NH-Ar; 및 C2~C20의 헤테로고리기;로 이루어진 군에서 선택되고,
R4는 히드록시기; C1~C10의 알콕시기; C2~C20의 헤테로고리기; 및 -NH-Rb;로 이루어진 군에서 선택되며,
Ar은 C6~C20의 아릴기; C3~C20의 지방족고리기; 및 -L-NR'R";로 이루어진 군에서 선택되고,
Ra, Rb, R' 및 R"은 서로 독립적으로 C1~C10의 알킬기;이며,
L은 C1~C10의 알킬렌기;이고,
여기서, 상기 아릴기는 하나 이상의 할로겐으로 더욱 치환될 수 있다.}
또한, 본 발명은 상기 화학식 1이 하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
화학식 2 화학식 3
{상기 화학식 2 및 화학식 3에서, R1, R2 및 Ar은 상기에서 정의된 바와 동일하다.}
또한, 본 발명은 상기 화학식 1이 하기 화학식 2-1 내지 화학식 2-3 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
화학식 2-1 화학식 2-2 화학식 2-3
{상기 화학식 2-1 내지 화학식 2-3에서,
R1, R2, R' 및 R"은 상기에서 정의된 바와 동일하며,
Rc는 수소 또는 할로겐이다.}
또한, 본 발명은 상기 화학식 1이 하기 화학식 3-1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
화학식 3-1
{상기 화학식 3-1에서,
R1 및 R2는 상기에서 정의된 바와 동일하며,
Rc는 수소 또는 할로겐이다.}
또한, 본 발명은 상기 화학식 1이 하기 화학식 4 내지 화학식 6 중 어느 하나로 표시되는 것을 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
화학식 4 화학식 5 화학식 6
{상기 화학식 4 내지 6에서, R1, R2, Ra 및 Ar은 상기에서 정의된 바와 동일하다.}
구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화합물들 중 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비대칭 원자를 포함하는 치환기를 가질 수 있으며, 이 경우 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염은 (R), (S), 또는 라세믹체(RS) 등의 광학 이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 달리 표기하지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 (R), (S), 또는 라세믹체(RS) 등의 광학 이성질체를 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 상기 염은 통상의 산부가염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 또는 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시-벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 옥살산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 쿠마릭산, 알긴산, 캄포설폰산, 카프릭산, 미리스틱산, 히프릭산 또는 오로트산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 상기 염은 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화 칼슘, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 에톡사이드, 트라이에틸아민, 암모니아, 구아니딘, 에틸렌다이아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 페페라진, 몰포린, 또는 다이사이클로헥실아민으로부터 유도된 염을 포함한다.
상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 1의 화합물로부터 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 상기 염은 유리 산/염기 형태의 화학식 1의 화합물을 화학량론적 양 또는 과량의 목적하는 염-형성 무기산, 무기염, 유기산 또는 유기염과 적합한 용매 또는 용매들의 다양한 배합물 중에서 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명은 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물은 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 활택제 또는 향미제 등의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있으며, 통상의 방법에 따라 정제, 캅셀제, 산제, 과립제 및 현탁제, 유제 또는 시럽제와 같은 경구용 제제 또는 주사제 등의 비경구 투여용 제제로 제제화될 수 있다. 상기 제제는 다양한 형태, 예를 들어 단회 투여형 또는 수회 투여형 투여 형태(dosage form)로 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 투여하거나, 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여를 포함한 비경구로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 경구 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 정제, 캅셀제, 수성액제 또는 현탁제 등의 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 경구용 정제의 경우 락토즈, 옥수수 전분 등의 담체 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 통상 가해질 수 있다. 경구투여용 캅셀제의 경우, 락토즈 및/또는 건조 옥수수 전분이 희석제로서 사용될 수 있다. 경구용 수성 현탁제가 필요할 경우, 활성성분을 유화제 및/또는 현탁화제와 결합시킬 수 있다. 필요할 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 활성성분의 멸균 용액이 통상 제조되며, 용액의 pH를 적합하게 조절하고 완충시켜야 한다. 정맥내 투여의 경우, 용질의 총 농도는 제제에 등장성이 부여되도록 조절되어야 한다. 본 발명에 따른 조성물은 pH가 7.4인 염수와 같은 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액제의 형태일 수 있다. 상기 용액은 국소 주사(local bolus injection)로 환자의 근육내 혈류에 도입될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 치료학적 유효량으로 투여될 수 있다. 따라서, 상기 약학 조성물에 함유되는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 환자에게 약 10 mg/kg 내지 약 500 mg/kg per day의 유효량으로 투여될 수 있다. 물론, 상기 용량은 환자의 나이, 체중, 감수성, 증상 또는 화합물의 약효에 따라 변경될 수 있다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스, 바람직하게는 코로나바이러스 감염증, 보다 바람직하게는 중증급성호흡기증후군(SARS), 중동호흡기증후군(MERS) 또는 코로나바이러스감염증-19의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 하나 이상을 더 포함할 수 있으며, 항바이러스제 하나 이상을 더 포함할 수 있다.
본 발명은 또한, 바이러스의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 화학식 1의 퀴놀론계(Quinolone) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스, 특히 중증급성호흡기증후군(SARS), 중동호흡기증후군(MERS) 또는 코로나바이러스감염증-19 치료제, 더욱 바람직하게는 코로나바이러스감염증-19 치료제에 관한 것이다.
화학식 1의 퀴놀론계(Quinolone) 유도체는 SARS-CoV-2를 감염시킨 Vero cell을 활용한 약효시험에서 SARS-CoV-2를 효과적으로 저해하며 세포독성이 적어 코로나바이러스 치료효과를 기대할 수 있음을 확인하였으며, 특히, 코로나바이러스감염증-19 치료제로서 활용될 수 있음을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 하는 코로나바이러스감염증-19 치료제 또는 약제 조성물은 화학식 1의 화합물에 통상의 무독성 약학적으로 허용가능한 담체, 보강제 또는 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제로 제제화 할 수 있다.
또한, 화학식 1의 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때 일반적으로 10 내지 4,000 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수 있다.
이하에서, 본 발명에 따른 화학식으로 표시되는 화합물의 합성예 및 실시예를 들어 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 하기의 실시예로 한정되는 것은 아니다.
[합성예]
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 반응식 1과 같이 반응하여 제조될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
<반응식 1>
N-11 합성예시
1) 물질 3 합성예
물질 2 (5.5 g, 23.52 mmol)를 THF (50 mL)에 녹이고 -20℃에서 N-iodosuccinimide (352 mg)를 넣었다. 반응혼합물을 -20℃에서 10분 교반한 뒤 물질 1 (2 g, 15.68 mmol)을 넣고 온도를 75℃로 높인 후 24시간 교반했다. 용매를 감압증류하고 ortho-dichlorobenzene (20 mL)을 넣고 190℃에서 20분 교반했다. 반응 혼합물을 0℃로 식히고 생성된 고체를 여과하여 헥산과 메탄올로 씻어준 후 진공 건조하여 물질 3 (1.36 g, 31%)을 얻었다.
2) N-11 합성예
물질 3 (2.35 g, 8.29 mmol)을 DCM에 녹이고 상온에서 3-chloroperoxybenzoic acid (순도 77%, 2.79 g, 12.44 mmol)를 넣었다. 상온에서 4시간 교반한 뒤 sodium thiosulfate (656 mg)를 넣어주고 10분 교반했다. 용매를 감압증류 한 뒤 에틸아세테이트와 증류수로 묽힌 뒤 수용액 층을 에틸아세테이트로 추출했다. 추출한 유기층에 마그네슘 설페이트를 첨가하여 필터한 뒤 여과액을 농축했다. 생성된 고체를 여과하여 헥산, 메탄올, 디에틸에테르로 씻어준 후 진공 건조하여 화합물 N-11 (1.66 g, 67%)을 얻었다.
N-4 합성예시
화합물 N-11 (500 mg, 1.67 mmol)과 3-fluoroaniline (556 mg, 5.00 mmol)을 가압용기에 넣고 1,2-dichloroethane (15 mL) 용매 하에 130℃로 12시간 교반했다. 반응 혼합물을 상온으로 식힌 뒤 석출된 고체를 필터하여 헥산과 디에틸에테르로 씻어준 후 진공 건조하여 중간체 (332 mg, 57%)를 얻었다. 추가적인 분리를 하지않고 중간체 (100 mg, 0.29 mmol)를 클로로포름에 녹이고 iodotrimethylsilane (86 mg, 0.43 mmol)을 넣고 60℃에서 4시간 교반했다. 상온으로 식힌 후 메탄올을 넣고 10분 교반했다. 용매를 감압증류한 뒤 생긴 고체를 필터하여 디에틸에테르로 씻어준 후 진공 건조하여 화합물 N-4 (66 mg, 69%)를 얻었다.
N-18 합성예시
물질 4 (100 mg, 0.33 mmol)와 피페리딘 (85 mg, 1.00 mmol), 트리에틸아민 (101 mg, 1.00 mmol)을 가압용기에 넣고 클로로포름 (3 mL) 용매 하에 130℃로 18시간 교반했다. 용매를 감압증류한 뒤 에틸아세테이트와 물로 묽힌 뒤 수용액층을 에틸아세테이트로 추출했다. 추출한 유기층에 마그네슘 설페이트를 첨가하여 필터한 뒤 여과액을 농축하여 실리카젤 크로마토그래피 (전개액 디클로로메탄 : 메탄올 = 4 : 1)로 화합물 N-18 (66 mg, 62%)을 얻었다.
N-17 합성예시
물질 5 (850 mg, 2.69 mmol)를 아세트산 (26 mL)에 녹인 후 H2O2 (순도 30%, 914 mg, 8.06 mmol) 수용액을 넣었다. 반응 혼합물을 50℃에서 11시간 교반한 뒤 0 ℃에서 증류수로 묽힌 뒤 생성된 고체를 필터하여 증류수, 헥산, 디클로로메탄으로 씻어주고 진공 건조하여 화합물 N-17 (730 mg, 82%)을 얻었다.
N-14 합성예시
물질 6 (100 mg, 0.29 mmol)을 메틸아민 (2 M solution in ethanol, 2 mL)에 녹인 후 가압용기에서 50℃로 5시간 교반했다. 용매를 감압증류 후 실리카젤 크로마토그래피 (전개액 헥산 : 에틸아세테이트 = 7 : 3)로 화합물 N-14 (36 mg, 36%)를 얻었다.
하기 표 1은 본 발명에 따른 화합물 N-1 내지 N-19의 1H-NMR 값을 나타낸 것이다.
| 1H-NMR | LC/MS (ESI) | |
| M-1 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ15.82 (s, 1H), 12.74 (s, 1H), 12.27 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 2H). | 381.0 m/z [M+H]― |
| M-2 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ17.33 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 11.77 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H). | 331.1 m/z [M+H]― |
| M-3 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.69 (s, 1H), 11.46 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 8.6 Hz, 2H). | 333.4 m/z [M+H]+ |
| M-4 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ17.39 (s, 1H), 11.84 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.3 Hz, 1H). | 331.2 m/z [M+H]― |
| M-5 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ17.68 (s, 1H), 11.84 (s, 1H), 11.70 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.50 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.1, 6.6, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H). | 299.1 m/z [M+H]+ |
| M-6 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ17.75 (s, 1H), 11.72 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.48 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 10.1, 8.5, 2.5 Hz, 2H), 7.21 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H). | 327.1 m/z [M+H]― |
| M-7 | 335.6 m/z [M+H]+ |
|
| M-8 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ11.67 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.03 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 11.9, 6.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.5 Hz, 2H). | 335.5 m/z [M+H]+ |
| M-9 | 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ10.41 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 22.2, 7.8 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.04 (s, 3H). | 264.1 m/z [M+H]― |
| M-10 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.07 - 11.76 (m, 1H), 8.20 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.02 (s, 3H). | 282.0 m/z [M+H]― |
| M-11 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.94 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.02 (s, 3H). | 298.0 m/z [M+H]― |
| M-12 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ10.34 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 28.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.95 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.39 (m, 5H). | 333.1 m/z [M+H]― |
| M-13 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ17.40 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 10.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 3.91 (qd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.51 - 1.23 (m, 5H). | 319.1 m/z [M+H]― |
| M-14 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ13.36 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 11.01 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 4.6 Hz, 3H). | 344.1 m/z [M+H]― |
| M-15 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.85 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 8.19 - 8.10 (m, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 7.62 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (ddd, J = 8.2, 6.3, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H). | |
| M-16 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.28 (s, 1H), 10.32 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 2.82 (d, J = 4.5 Hz, 6H), 2.12 - 1.96 (m, 2H). | 322.1 m/z [M+H]― |
| M-17 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ11.74 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.85 (s, 3H). | 288.0 m/z [M+H]+ |
| M-18 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ10.89 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 3.76 - 3.63 (m, 1H), 3.44 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.36 - 3.22 (m, 6H), 1.70 - 1.34 (m, 12H). | 372.2 m/z [M+H]― |
| M-19 | 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ13.32 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 11.0, 8.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.46 (m, 2H), 7.39 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 4.7 Hz, 3H). | 333.3 m/z [M+H]― |
실험예 1. 항COVID-19 활성평가
1-1. 세포주 및 바이러스 준비
본 발명에 사용한 베로 세포(vero cell)는 American Type Culture Collection (ATCC, CCL-81; Manassas, VA)으로부터 구매하여 사용하였으며, 10% 열 불활성화 소 태아 혈청 및 1× 항생제-항진균제(Antibiotic-Antimycotic, Gibco/Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)가 포함된 Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM; Welgene, Gyeongsan, Korea)에 담아 37℃에서 5% 이산화탄소 하에서 배양하였다.
SARS-CoV-2 한국 분리주(MERS-CoV/KOR/KNIH/002_05_2015, Genbank accession no. KT029139.1 [Kim et al., 2015 doi:10.1128/genomeA.00787-15])를 한국질병관리본부 국립보건원으로부터 제공받아, Kim et al., 2016 doi:10.1093/cid/ciw239에 제시된 방법에 따라 베로 세포에서 증식하였다. MERS-CoV를 사용한 모든 실험은 한국질병관리본부로부터 승인받은 국립보건원의 강화된 생물 안전 등급 3단계(Biosafety Level 3, BL-3) 봉쇄 절차를 준수한 한국 파스퇴르 연구소에서 수행하였다.
1-2. 시약 준비
클로로퀸 이인산염(Chloroquine diphosphate (CQ; C6628))과 로피나비르(lopinavir (LPV; GP6351)), 렘데시비르(Remdesivir)를 각각 SelleckChem (Houston, TX)과 Glentham Life Science (UK)에서 구매하였다. 일차 항체로 사용된 항-SARS-CoV-2 spike 항체는 Sino Biological Inc. (Beijing, China)로부터 구매하였다. 이차항체인 Alexa Fluor 488 goat anti-rabbit IgG 및 세포핵 염색체인 Hoechst 33342는 MolecularProbes/Thermo Fisher Scientific (Waltham, MA)에서 구매하였다. 32% Paraformaldehyde (PFA) 수용액과 정상염소 혈청은 각각 Electron Microscopy Sciences (Hatfield, PA) 및 Vector Laboratories, Inc. (Burlingame, CA)에서 구매하였다.
1-3. 면역형광어세이를 이용한 이미지 기반 어세이
SARS-CoV-2에 감염된 세포는 바이러스 단백질을 발현하기 때문에 바이러스 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 사용하여 측정할 수 있다. 본 발명에서는 SARS-CoV-2의 스파이크(spike) 단백질에 결합하는 항체를 이용하여 세포를 염색하였고, 현미경을 통해 감염된 세포를 이미지화하였다. 감염률(SARS-CoV-2 spike 단백질을 발현하는 세포의 수/총 세포수)은 내부에서 개발된 Image Mining 3.0 (IM 3.0) 플러그인으로 측정되었다. 저분자 화합물의 항바이러스 효과를 비교하기 위해 음성대조군으로 디메틸설폭사이드(DMSO)가 처리된 감염세포를 사용하였고, SARS-CoV-2에 대한 항바이러스 활성이 알려진 3개의 화합물(CQ, LPV, Remdesivir)을 양성대조군으로 사용하여 이미지 기반 어세이를 최적화하였다.
1-4. 저분자 화합물 라이브러리
약 20만 개의 저분자 화합물들은 DMSO에 녹였으며, 분석 전까지 -80℃에서 보관하였다.
1-5. 이미지기반 저분자 화합물 스크리닝
베로 세포를 각 웰당 1.2×104 세포로 4 mM L-Glutamine 및 1× Antibiotic-Antimycotic가 포함된 Opti-PRO™ SFM에 담아 블랙, 384-웰, 마이크로클리어 플레이트(Clear plates, Greiner bio-one, Kremsmunster, Austria)에 분주하였다. 24시간 후, 저분자 화합물을 바이러스 감염 전에 자동화 액체 처리 시스템(automated liquid handling system (Apricot Designs, Covina, CA))을 사용하여 각 웰에 첨가하였다. 실험 화합물의 최종 농도는 2.5 내지 28.2 μM이었고, DMSO의 농도는 0.5%로 유지하였다. 화합물이 처리된 군은 BL-3 봉쇄실로 옮긴 후, 0.0625 MOI의 SARS-CoV-2에 감염되었다.
감염 후 24시간에 PFA를 사용(최종 PAF 농도= 4%)하여 감염을 고정하였다. 항-MERS-CoV spike 항체를 고정된 세포에 처리한 후 Alexa Fluor 488 goat anti-rabbit IgG 및 Hoechst 33342를 사용하여 염색하였다. 감염된 세포의 고정 및 염색 후 20× 배율의 형광 이미징 시스템(Perkin Elmer Operetta, 20×, Waltham, MA) 상에서 이미지화하였다. 저분자 화합물이 처리된 세포의 SARS-CoV-2에 대한 감염률은 각 플레이트 상에 있는 음성대조군(0% 감염억제율) 및 양성대조군(100% 감염억제율)으로 하여 환산되었고, 90% 이상의 억제효과를 야기하는 저분자 화합물이 동정되었다.
1-6. 유효 화합물의 농도-반응곡선 실험
화합물의 농도에 따른 바이러스 감염의 억제효과를 농도-반응곡선 실험을 통해 알 수 있다. 실험화합물의 최고농도를 5 mM로 하여 DMSO를 사용하여 2배 희석하여 10단계까지 연속적으로 희석한다. 이를 상기 1-5와 같은 방법으로 준비된 세포에 처리한다. 실험화합물의 최종농도의 최고농도는 25 μM가 되었고, DMSO의 농도는 0.5%로 유지하였다. 화합물 처리군은 BL-3 봉쇄실로 옮긴 후, 0.0625 MOI의 SARS-CoV-2에 감염되었다. 감염 24시간 후 상기 1-5와 동일한 방법으로 감염률을 이미지화하고 환산하였다. 농도반응곡선 실험으로 화합물의 50% 바이러스 억제농도 (Inhibitory concentration 50; IC50)와 50% 세포독성농도 (Cytotoxicity concentration; CC50)를 산출하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| IC50(μM) | CC50(μM) | |
| N-1 | PI | PI |
| N-2 | 1.49 | PI |
| N-3 | 2.81 | PI |
| N-4 | 1.54 | PI |
| N-5 | 4.04 | PI |
| N-6 | 3.27 | PI |
| N-7 | 3.33 | PI |
| N-8 | 3.49 | PI |
| N-9 | 13.35 | PI |
| N-10 | 13.75 | PI |
| N-11 | 9.37 | 11.98 |
| N-12 | NOI | NOI |
| N-13 | 4.36 | PI |
| N-14 | 7.9 | PI |
| N-15 | 3.93 | PI |
| N-16 | NOI | NOI |
| N-17 | NOI | NOI |
| N-18 | NOI | NOI |
| N-19 | 1.05 | PI |
| 클로로퀸 | 7.28 | >150 |
| 로피나비르 | 9.12 | >50 |
| 렘데시비르 | 11.41 | >25 |
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 일 측면에 따른 화합물은 SARS-CoV-2에 대한 항바이러스 억제활성이 우수하므로, COVID-19(코로나바이러스감염증-19) 치료제로 사용될 수 있음을 알 수 있다.
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
1-1. 산제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
유당 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캅셀제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5. 액제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액체를 제조한다.
이상, 본 발명을 예시적으로 설명하였으며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가지는 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 변형이 가능할 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 실시예들은 본 발명을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시예에 의하여 본 발명의 사상과 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호범위는 아래의 청구범위에 의해서 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술은 본 발명의 권리범위에 포함하는 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (12)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
화학식 1
{상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소; 할로겐; 또는 C1~C10의 알콕시기;이며,
R3은 히드록시기; -S(=O)-Ra; -NH-Ar; 및 C2~C20의 헤테로고리기;로 이루어진 군에서 선택되고,
R4는 히드록시기; C1~C10의 알콕시기; C2~C20의 헤테로고리기; 및 -NH-Rb;로 이루어진 군에서 선택되며,
Ar은 C6~C20의 아릴기; C3~C20의 지방족고리기; 및 -L-NR'R";로 이루어진 군에서 선택되고,
Ra, Rb, R' 및 R"은 서로 독립적으로 C1~C10의 알킬기;이며,
L은 C1~C10의 알킬렌기;이고,
여기서, 상기 아릴기는 하나 이상의 할로겐으로 더욱 치환될 수 있다.}
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1은 하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
화학식 2 화학식 3
{상기 화학식 2 및 화학식 3에서, R1, R2 및 Ar은 상기 청구항 1에서 정의된 바와 동일하다.}
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1은 하기 화학식 2-1 내지 화학식 2-3 중 어느 하나로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
화학식 2-1 화학식 2-2 화학식 2-3
{상기 화학식 2-1 내지 화학식 2-3에서,
R1, R2, R' 및 R"은 상기 청구항 1에서 정의된 바와 동일하며,
Rc는 수소 또는 할로겐이다.}
- 제1항에 있어서, 상기 상기 화학식 1은 하기 화학식 3-1로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
화학식 3-1
{상기 화학식 3-1에서,
R1 및 R2는 상기 청구항 1에서 정의된 바와 동일하며,
Rc는 수소 또는 할로겐이다.}
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1은 하기 화학식 4 내지 화학식 6 중 어느 하나로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
화학식 4 화학식 5 화학식 6
{상기 화학식 4 내지 6에서, R1, R2, Ra 및 Ar은 상기 청구항 1에서 정의된 바와 동일하다.}
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 N-1 내지 N- 중 어느 하나로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
- 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 약학 조성물
- 제7항에 있어서, 상기 바이러스는 코로나바이러스인 것을 특징으로 하는 약학 조성물
- 제8항에 있어서, 상기 코로나바이러스는 코로나바이러스감염증-19인 것을 특징으로 하는 약학 조성물
- 제7항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체 하나 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물
- 제7항에 있어서, 항바이러스제 하나 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물
- 제1항에 따른 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 바이러스 감염증 예방 및 개선용 건강식품 조성물
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