RU2730503C2 - Терапевтическое средство для лечения рака молочной железы - Google Patents

Терапевтическое средство для лечения рака молочной железы Download PDF

Info

Publication number
RU2730503C2
RU2730503C2 RU2018119102A RU2018119102A RU2730503C2 RU 2730503 C2 RU2730503 C2 RU 2730503C2 RU 2018119102 A RU2018119102 A RU 2018119102A RU 2018119102 A RU2018119102 A RU 2018119102A RU 2730503 C2 RU2730503 C2 RU 2730503C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
breast cancer
therapeutic agent
acceptable salt
acid
treating breast
Prior art date
Application number
RU2018119102A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018119102A (ru
RU2018119102A3 (ru
Inventor
Саори МИЯНО
Юдзи ЯМАМОТО
Такаюки НАКАГАВА
Original Assignee
Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. filed Critical Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд.
Publication of RU2018119102A publication Critical patent/RU2018119102A/ru
Publication of RU2018119102A3 publication Critical patent/RU2018119102A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2730503C2 publication Critical patent/RU2730503C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики и может быть использована для лечения рака молочной железы. Для этого предложено применение 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида или его фармакологически приемлемой соли в качестве терапевтического средства для лечения рака молочной железы. Группа изобретений относится также к применению 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида или его фармакологически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для лечения рака молочной железы. Группа изобретений обеспечивает повышение эффективности лечения рака молочной железы за счет большей ингибирующей активности заявленного соединения в отношении клеток рака молочной железы. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 пр., 2 табл.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к терапевтическому средству для лечения рака молочной железы, содержащему моноциклическое производное пиридина, характеризующееся ингибирующим действием по отношению к FGFR, или его фармакологически приемлемую соль. Настоящее изобретение, более конкретно, относится к терапевтическому средству для лечения рака молочной железы, содержащему 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамид или его фармакологически приемлемую соль.
Уровень техники
Figure 00000001
5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамид, представленный формулой (I), известен как ингибитор рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR) 1, 2 и 3, и при этом имеются данные (патентный литературный источник 1), что это соединение оказывает ингибирующее действие на пролиферацию клеток при раке желудка, раке легких, раке мочевого пузыря и раке эндометрия.
Рак молочной железы подразделяют на группы в соответствии с наличием или отсутствием экспрессии эстрогенового рецептора, прогестеронового рецептора и HER2-рецептора. Могут быть предусмотрены как лекарственная терапия, соответствующая каждому типу, так и хирургическое удаление пораженного участка. К сожалению, даже при таком терапевтическом вмешательстве наблюдается снижение показателя 5-летней выживаемости в зависимости от стадии рака молочной железы. В случае рака молочной железы, относящегося к трижды негативному типу, при котором ни один из названных выше рецепторов не экспрессируется, в частности, введение противоракового лекарственного средства, такого как таксан, часто оказывает недостаточный эффект (непатентный литературный источник 1). Кроме того, имеются данные, что ингибитор FGFR является эффективным при лечении рака молочной железы (непатентный литературный источник 2).
Список использованной литературы
Патентная литература
Патентный литературный источник 1: публикация заявки на патент США № 2014-235614.
Непатентная литература
Непатентный литературный источник 1: Foulkes et al., "Triple-Negative Breast Cancer", The New England Journal of Medicine., 363, 1938-1948, 2010.
Непатентный литературный источник 2: Koziczak et al., "Blocking of FGFR signaling inhibits breast cancer cell proliferation through downregulation of D-type cyclins", Oncogene., 23, 3501-3508, 2004.
Краткое описание изобретения
Техническая задача
Целью настоящего изобретения является обеспечение нового терапевтического средства для лечения рака молочной железы.
Решение задачи
С учетом сложившихся обстоятельств, авторами настоящего изобретения проведено интенсивное исследование, в результате которого выявлено, что соединение, представленное формулой (I), оказывает выраженный терапевтический эффект против рака молочной железы. Вследствие этого было создано настоящее изобретение.
В частности, настоящее изобретение предусматривает следующие пункты [1] - [9].
[1] Терапевтическое средство для лечения рака молочной железы, содержащее соединение, представленное формулой (I):
Figure 00000001
,
или его фармакологически приемлемую соль.
[2] Применение соединения, представленного формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли для лечения рака молочной железы.
[3] Соединение, представленное формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль для применения в лечении рака молочной железы.
[4] Способ лечения рака молочной железы, включающий введение соединения, представленного формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли нуждающемуся в этом пациенту.
[5] Композиция для лечения рака молочной железы, содержащая соединение, представленное формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль.
[6] Композиция для лечения рака молочной железы, содержащая соединение, представленное формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль и вспомогательное вещество.
[7] Терапевтическое средство, применение, соединение, способ или композиция согласно любому из изложенных выше пунктов, где рак молочной железы представляет собой местнораспространенный рак молочной железы, метастатический рак молочной железы или рецидивирующий рак молочной железы.
[8] Терапевтическое средство, применение, соединение, способ или композиция согласно любому из изложенных выше пунктов, где рак молочной железы экспрессирует FGFR.
[9] Терапевтическое средство, применение, соединение, способ или композиция согласно любому из изложенных выше пунктов, где FGFR представляет собой FGFR1, FGFR2 или FGFR3.
Полезные эффекты изобретения
Соединение, представленное формулой (I), может оказывать противораковое действие в отношении рака молочной железы с уменьшением объема опухоли.
Краткое описание графических материалов
На фигуре 1 представлен график, демонстрирующий изменения объема опухоли в динамике по времени после начала введения лекарственного средства.
На фигуре 2 представлен график, демонстрирующий изменения массы тела в динамике по времени после начала введения лекарственного средства.
Описание вариантов осуществления
Соединение, представленное формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль согласно настоящему изобретению могут быть получены посредством способа, описанного в патентном литературном источнике 1.
В данном контексте примеры фармакологически приемлемой соли включают соль неорганической кислоты, соль органической кислоты и соль кислой аминокислоты.
Предпочтительные примеры соли неорганической кислоты включают соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и т.п.
Предпочтительные примеры соли органической кислоты включают соли уксусной кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, стеариновой кислоты, бензойной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и т.п.
Предпочтительные примеры соли кислой аминокислоты включают соли аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и т.п.
Предпочтительная фармакологически приемлемая соль представляет собой сукцинат или малеат. Более предпочтительная соль представляет собой сукцинат. Особо предпочтительным является 1,5-сукцинат.
Терапевтическое средство для лечения рака молочной железы согласно настоящему изобретению может вводиться перорально в виде препарата в твердой форме, такого как таблетка, гранулы, мелкие частицы, порошок и капсула, или в виде жидкости, желе, сиропа и т.п. Также терапевтическое средство для лечения опухоли согласно настоящему изобретению может вводиться парентерально в виде инъекции, суппозитория, мази, компресса и т.п.
Терапевтическое средство для лечения рака молочной железы согласно настоящему изобретению может быть составлено согласно протоколу, описанному в Фармакопее Японии, 16-е издание.
Доза соединения, представленного формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли, может быть подобрана надлежащим образом в зависимости от интенсивности симптома, возраста, пола, массы тела и различий в чувствительности пациента, пути введения, частоты дозирования, интервала дозирования, вида фармацевтического препарата и т.п. При пероральном введении соединения взрослому человеку (масса тела: 60 кг) суточная доза обычно составляет от 100 мкг до 10 г, предпочтительно от 500 мкг до 10 г и более предпочтительно от 1 мг до 5 г. Эта доза может вводиться, будучи разделенной на 1-3 раза в день.
В данном контексте рак молочной железы означает доброкачественную или злокачественную опухоль, развивающуюся в молочной железе (протоках и дольках молочной железы). Рак молочной железы включает местнораспространенный рак молочной железы, метастатический рак молочной железы и рецидивирующий рак молочной железы.
Примеры
Далее по тексту настоящее изобретение дополнительно подробно описано со ссылкой на примеры.
Пример получения 1
Получение 1,5-сукцинатной соли 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида (далее по тексту иногда называемой соединением A).
Figure 00000002
В лабораторную колбу отвешивали 2,93 г 5-({2-[({4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]фенил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида, добавляли 60 мл этанола, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C на масляной бане до растворения. Добавляли янтарную кислоту (1,23 г), затем выключали масляную баню и постепенно охлаждали. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и дополнительно перемешивали при 5°C в течение 1 часа. Твердое вещество собирали посредством фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (3,70 г).
Спектр 1H-ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ (ppm): 1,96-2,10 (4H, m), 2,52 (6H, s), 2,93 (1H, m), 2,96 (3H, s), 3,01 (2H, m), 3,16 (2H, t, J=5,4 Гц), 3,22 (3H, s), 3,56 (2H, t, J=4,7 Гц), 3,61 (2H, m), 3,87 (2H, t, J=5,4 Гц), 4,14 (2H, t, J=4,6 Гц), 6,61 (1H, d, J=3,6 Гц), 6,68 (1H, dd, J=5,8, 2,3 Гц), 7,37 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,3 Гц), 7,58 (1H, d, J=3,6 Гц), 7,73 (1H, d, J=2,2 Гц), 7,88 (2H, d, J=8,3 Гц), 8,08 (1H, s), 8,15 (1H, d, J=5,8 Гц).
Спектр 13C-ЯМР (100 МГц, твердая фаза) δ(ppm): 27,1, 28,3, 29,7, 34,8, 38,0, 41,3, 54,0, 57,3, 59,7, 60,9, 72,1, 72,5, 103,3, 104,2, 108,5, 116,9, 126,9, 128,6, 134,5, 136,7, 140,7, 149,4, 151,3, 155,1, 169,5, 170,1, 175,6, 179,9, 183,7.
Пример 1. Ингибирующее действие соединения A на рост клеточной линии рака молочной железы человека (MFM223).
Для оценки противоопухолевого эффекта при введении соединения A использовали группы по четыре бестимусные мыши (BALB/cAJcl-nu/nu, самки, CLEA Japan, Inc.).
Клеточную линию MFM223 (ECACC), полученную из рака молочной железы человека, подвергали подготовительной обработке. Клетки MFM223 суспендировали при концентрации 2 × 108 клеток/мл в HBSS (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). В полученную суспензию добавляли равный объем матрицы MatrigelTM (Becton, Dickinson and Company, Япония) и перемешивали смесь в достаточной мере. Затем 0,1 мл смеси подкожно трансплантировали в правый бок каждой бестимусной мыши (CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, самки, Charles River Laboratories International, Inc.). Во время кормления перорально вводили β-эстрадиол (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), полученный при конечной концентрации 2,5 мкг/мл в питьевой воде. Через 46 дней после трансплантации выполняли резекцию образовавшейся опухоли и ее разрезали на мелкие кусочки. К этому добавляли HBSS, содержащий коллагеназу I типа (SIGMA) в конечной концентрации 380 единиц/мл и дезоксирибонуклеазу I (SIGMA) в конечной концентрации 160 тыс. единиц/мл, и перемешивали смесь при 37°C. После пропускания смеси через 100-мкм клеточное сито (Falcon(зарегистрированный товарный знак)) и центрифугирования для сбора клеток, эти клетки культивировали в среде для культивирования EMEM, содержащей 10% бычьей сыворотки.
Клетки, полученные таким образом, суспендировали при концентрации 1,4 × 108 клеток/мл в среде для культивирования EMEM, содержащей 10% бычьей сыворотки (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). В полученную суспензию добавляли равный объем матрицы MatrigelTM (Becton, Dickinson and Company, Япония) и перемешивали полученную смесь в достаточной мере. Далее 0,1 мл смеси подкожно трансплантировали в правый бок каждой мыши и затем оценивали противоопухолевый эффект.
Через 20 дней после трансплантации для измерения значений длинного и короткого диаметров опухоли, представляющей интерес, использовали электронный цифровой штангенциркуль (DigimaticTM Caliper; Mitutoyo Corporation). Мышей разделяли на группы так, что каждая группа характеризовалась практически одинаковыми средними значениями объема опухоли. Необходимо отметить, что каждое значение объема опухоли рассчитывали с применением следующего уравнения:
объем опухоли (мм3)=длинный диаметр (мм) × короткий диаметр (мм) × короткий диаметр (мм)/2.
Соединение A, полученное как описано в примере получения 1, растворяли в очищенной воде с получением концентрации 0,625 мг/мл или 2,5 мг/мл.
Затем раствор перорально вводили мышам из каждой группы в дозе 20 мл/кг, т.е. 12,5 мг/кг или 50 мг/кг, один раз в день на протяжении 12 дней. В контрольной группе вводили очищенную воду при 20 мл/кг.
На 3, 7 и 12 день после начала введения измеряли объем опухоли у каждой мыши. Результаты показаны в таблице 1 и на фигуре 1. Кроме того, изменения массы тела в динамике по времени показаны в таблице 2 и на фигуре 2.
[Таблица 1]
Изменения объема опухоли в динамике по времени (мм3)
День 0 День 3 День 7 День 12
Контрольная группа 156,6 159,7 175,5 208,4
Соединение А 12,5 мг/кг 151,6 139,0 143,8 148,2
Соединение А 50 мг/кг 151,6 112,8 99,3 87,2
[Таблица 2]
Изменения массы тела в динамике по времени (г)
День 0 День 3 День 7 День 12
Контрольная группа 21,6 20,7 21,0 20,3
Соединение А 12,5 мг/кг 21,1 21,4 22,6 23,2
Соединение А 50 мг/кг 21,5 22,8 23,8 24,0

Claims (7)

1. Применение 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида
или его фармакологически приемлемой соли в качестве терапевтического средства для лечения рака молочной железы.
2. Применение по п. 1, где соль представляет собой 1,5-сукцинат.
3. Применение 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида или его фармакологически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для лечения рака молочной железы.
4. Применение по п. 3, где соль представляет собой 1,5-сукцинат.
5. Применение по п. 1 или 2, где рак молочной железы представляет собой местнораспространенный рак молочной железы, метастатический рак молочной железы или рецидивирующий рак молочной железы.
6. Применение по п. 3 или 4, где рак молочной железы представляет собой местнораспространенный рак молочной железы, метастатический рак молочной железы или рецидивирующий рак молочной железы.
RU2018119102A 2015-12-17 2016-12-15 Терапевтическое средство для лечения рака молочной железы RU2730503C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015246308 2015-12-17
JP2015-246308 2015-12-17
PCT/JP2016/087349 WO2017104739A1 (ja) 2015-12-17 2016-12-15 乳がん治療剤

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018119102A RU2018119102A (ru) 2020-01-17
RU2018119102A3 RU2018119102A3 (ru) 2020-02-04
RU2730503C2 true RU2730503C2 (ru) 2020-08-24

Family

ID=59056770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018119102A RU2730503C2 (ru) 2015-12-17 2016-12-15 Терапевтическое средство для лечения рака молочной железы

Country Status (13)

Country Link
US (1) US12414945B2 (ru)
EP (1) EP3391885B1 (ru)
JP (1) JP6858132B2 (ru)
KR (1) KR102486722B1 (ru)
CN (2) CN108367000A (ru)
AU (1) AU2016374441B2 (ru)
CA (1) CA3001969C (ru)
ES (1) ES2867804T3 (ru)
IL (1) IL258671A (ru)
MX (1) MX384034B (ru)
RU (1) RU2730503C2 (ru)
SG (2) SG11201803118WA (ru)
WO (1) WO2017104739A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107205996A (zh) 2015-03-25 2017-09-26 国立癌症研究中心 胆管癌治疗剂
RU2730503C2 (ru) 2015-12-17 2020-08-24 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Терапевтическое средство для лечения рака молочной железы
AU2018349961A1 (en) * 2017-10-12 2020-03-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising FGFR selective tyrosine kinase inhibitor
AU2019241625A1 (en) 2018-03-28 2020-09-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for hepatocellular carcinoma
WO2021210636A1 (ja) * 2020-04-17 2021-10-21 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 乳がん治療剤
CN115996722A (zh) * 2020-07-31 2023-04-21 卫材R&D管理有限公司 乳腺癌治疗剂
CN116390757A (zh) * 2020-10-28 2023-07-04 卫材R&D管理有限公司 用于治疗肿瘤的药物组合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2345077C2 (ru) * 2002-12-20 2009-01-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНО[2,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ СЕЛЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ KDR И FGFR
US20140235614A1 (en) * 2013-02-20 2014-08-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Monocyclic pyridine derivative

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10006139A1 (de) 2000-02-11 2001-08-16 Merck Patent Gmbh Indol-3-yl-Derivate
HU230302B1 (hu) 2000-10-20 2015-12-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogéntartalmú aromás származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
AR040456A1 (es) 2002-06-27 2005-04-06 Bristol Myers Squibb Co Piridina n-oxidos 2,4 -disubstituidos utiles como inhibidores de transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana
AU2003261807B9 (en) 2002-08-30 2007-02-15 Eisai R & D Management Co., Ltd. Azaarene derivatives
RU2350617C2 (ru) 2003-04-10 2009-03-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Пиримидиновые соединения, обладающие свойствами селективного ингибирования активности кдр и фрфр
US20050256154A1 (en) 2004-05-04 2005-11-17 Kin-Chun Luk 4-Amino-thieno[3,2-c]pyridine-7-carboxylic acid amides
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
FR2883286B1 (fr) 2005-03-16 2008-10-03 Sanofi Aventis Sa NOUVEAUX DERIVES D'IMIDAZO[1,5-a]PYRIDINES, INHIBITEURS DE FGFs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT
EP2266974A1 (en) 2005-05-23 2010-12-29 Novartis AG Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-Quinolin-2-one lactic acid salts
SMP200800041B (it) 2005-12-21 2009-07-14 Novartis Ag Derivati di pirimidinil-aril-urea attivi come-fgf-inibitori
TW200811134A (en) 2006-07-12 2008-03-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP1891955A1 (en) 2006-07-24 2008-02-27 Sanofi-Aventis Use of 1,2,3-substituted indolizine derivatives, inhibitors of FGFs, for the preparation of a medicament intended for the treatment of degenerative joint diseases
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
JP5442448B2 (ja) 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド Ｆｇｆｒインヒビターとしての二環式ヘテロ環式化合物
US8131527B1 (en) 2006-12-22 2012-03-06 Astex Therapeutics Ltd. FGFR pharmacophore compounds
CA2672213C (en) 2006-12-22 2016-02-16 Astex Therapeutics Limited Bicyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
EP2158471A1 (en) 2007-06-25 2010-03-03 Qinetiq Limited Heater suitable for use in a preconcentrator device
WO2009019518A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect
FR2920773B1 (fr) 2007-09-11 2009-10-23 Servier Lab Derives de 1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0720041D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New Compounds
GB0720038D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2009056886A1 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives and their use as modulators of fgfr activity
CL2008003675A1 (es) 2007-12-13 2009-03-20 Wyeth Corp Compuestos derivados de 5-alquil o alquenil 3-cianopiridinas, procedimiento de preparacion, composicion farmaceutica, util para reducir la actividad incrementada de una enzima en un mamifero, en donde dicha enzima es una proteina quinasa, destinado al tratamiento de la inflamacion, asma, colitis, esclerosis multiple, soriasis, artritis reumatoide.
WO2009117421A2 (en) 2008-03-17 2009-09-24 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
GEP20125502B (en) 2008-05-23 2012-04-25 Novartis Ag Derivatives of quinolines and quinoxalines as protein tyrosine kinase inhibitors
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
PE20110062A1 (es) 2008-06-19 2011-03-09 Astrazeneca Ab N-(3-(3,5-dimetoxifenetil)-1h-pirazol-5-il)-4-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)benzamida y sales del mismo
CA2748174A1 (en) 2008-12-30 2010-07-08 Arqule, Inc. Substituted 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-6-amine compounds
AU2009335016A1 (en) 2008-12-30 2011-08-18 Arqule, Inc. Substituted pyrazolo [3, 4-b] pyridine compounds
KR101714799B1 (ko) 2008-12-30 2017-03-09 아르퀼 인코포레이티드 치환된 5,6-디히드로-6-페닐벤조［ｆ］이소퀴놀린-2-아민 화합물
US9002427B2 (en) 2009-03-30 2015-04-07 Lifewave Biomedical, Inc. Apparatus and method for continuous noninvasive measurement of respiratory function and events
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906470D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
FR2947546B1 (fr) 2009-07-03 2011-07-01 Sanofi Aventis Derives de pyrazoles, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2270043A1 (en) 2009-07-03 2011-01-05 Sanofi-Aventis Extracellular allosteric inhibitor binding domain from a tyrosine kinase receptor
CA2770195C (en) 2009-08-07 2015-10-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Aminopyrazole derivative
US20120220600A1 (en) 2009-10-30 2012-08-30 Reiner Aichholz N-Oxide of 3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl) -1--1-methyl-urea
AR079257A1 (es) 2009-12-07 2012-01-04 Novartis Ag Formas cristalinas de 3-(2,6-dicloro-3-5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea y sales de las mismas
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
FR2962437B1 (fr) 2010-07-06 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
BR112014001255B1 (pt) 2011-07-19 2019-07-02 Merck Sharp & Dohme B.V. Composto, uso de um composto, combinação, composição farmacêutica, e, sal farmaceuticamente aceitável de um composto
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
FR2984325A1 (fr) 2011-12-14 2013-06-21 Sanofi Sa Derives de pyrazolopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
PL2657233T3 (pl) 2012-01-19 2015-01-30 Taiho Pharmaceutical Co Ltd 3,5-dipodstawiony związek alkinylobenzenowy i jego sól
BR112014017985A8 (pt) 2012-01-31 2017-07-11 Novartis Ag Combinação de um inibidor de rtk com um antiestrogênio e uso da mesma para o tratamento de cancer
UA114501C2 (uk) 2012-02-28 2017-06-26 Астеллас Фарма Інк. Азотовмісна ароматична гетероциклічна сполука
RU2014143213A (ru) 2012-04-03 2016-05-27 Новартис Аг Соединения ингибитора тирозинкиназы и их применение
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
HUE042374T2 (hu) 2012-06-13 2019-06-28 Incyte Holdings Corp Szubsztituált triciklusos vegyületek mint FGFR inhibitorok
WO2014007369A1 (ja) 2012-07-05 2014-01-09 独立行政法人国立がん研究センター Ｆｇｆｒ２融合遺伝子
NZ703495A (en) 2012-07-11 2018-02-23 Blueprint Medicines Corp Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
WO2014044846A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Evotec (Uk) Ltd. 3-(aryl- or heteroaryl-amino)-7-(3,5-dimethoxyphenyl)isoquinoline derivatives as fgfr inhibitors useful for the treatment of proliferative disorders or dysplasia
WO2014048878A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Evotec (Uk) Ltd. Phenyl- or pyridyl- pyrrolo[2,3b]pyrazine derivatives useful in the treatment or prevention of proliferative disorders or dysplasia
EP2902489B9 (en) 2012-09-27 2018-02-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Fgfr3 fusion gene and pharmaceutical drug targeting same
WO2014145751A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Translational Genomics Research Institute Targeted therapies for cancer
TWI628176B (zh) 2013-04-04 2018-07-01 奧利安公司 蛋白質激酶抑制劑
JP2017206437A (ja) 2014-08-18 2017-11-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ４−アミノピリジン誘導体
KR102344105B1 (ko) 2014-08-18 2021-12-29 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 모노시클릭 피리딘 유도체의 염 및 이의 결정
JP2018027019A (ja) 2014-11-26 2018-02-22 国立研究開発法人国立がん研究センター 胆道がんにおける新規治療標的融合遺伝子
SG11201706727XA (en) 2015-02-19 2017-09-28 Bioclin Therapeutics Inc Methods, compositions, and kits for treatment of cancer
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
RU2017134379A (ru) 2015-03-25 2019-04-03 Новартис Аг Формилированные n-гетероциклические производные в качестве ингибиторов fgfr4
CN107205996A (zh) 2015-03-25 2017-09-26 国立癌症研究中心 胆管癌治疗剂
CN116327924A (zh) 2015-11-23 2023-06-27 戊瑞治疗有限公司 用于癌症治疗的单独fgfr2抑制剂或与免疫刺激剂的组合
RU2730503C2 (ru) 2015-12-17 2020-08-24 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Терапевтическое средство для лечения рака молочной железы
WO2018049233A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Nicolas Stransky Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor in combination with cyclin-dependent kinase inhibitors
AU2019241625A1 (en) 2018-03-28 2020-09-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for hepatocellular carcinoma
PL3820874T3 (pl) 2018-07-12 2023-02-06 Eli Lilly And Company Selektywne środki degradujące receptor estrogenowy
US20200277387A1 (en) 2019-03-01 2020-09-03 Rainier Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating cancer
WO2021210636A1 (ja) 2020-04-17 2021-10-21 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 乳がん治療剤

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2345077C2 (ru) * 2002-12-20 2009-01-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНО[2,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ СЕЛЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ KDR И FGFR
US20140235614A1 (en) * 2013-02-20 2014-08-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Monocyclic pyridine derivative

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDRE F., BACHELOT T. ET AL. Targeting FGFR with dovitinib (TKI258): preclinical and clinical data in breast cancer. Clinical Cancer Research, 2013 Jul 1, 19(13), pp.3693-702. *
KOZICZAK M., HOLBRO T., HYNES N.E. Blocking of FGFR signaling inhibits breast cancer cell proliferation through downregulation of D-type cyclins", Oncogene, vol. 23, 2004, pp. 3501 - 3508. *
KOZICZAK M., HOLBRO T., HYNES N.E. Blocking of FGFR signaling inhibits breast cancer cell proliferation through downregulation of D-type cyclins", Oncogene, vol. 23, 2004, pp. 3501 - 3508. ANDRE F., BACHELOT T. ET AL. Targeting FGFR with dovitinib (TKI258): preclinical and clinical data in breast cancer. Clinical Cancer Research, 2013 Jul 1, 19(13), pp.3693-702. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3391885B1 (en) 2021-03-17
BR112018010103A2 (pt) 2018-11-21
JPWO2017104739A1 (ja) 2018-10-04
KR20180094862A (ko) 2018-08-24
RU2018119102A (ru) 2020-01-17
AU2016374441B2 (en) 2021-10-21
AU2016374441A1 (en) 2018-05-10
SG11201803118WA (en) 2018-05-30
RU2018119102A3 (ru) 2020-02-04
US12414945B2 (en) 2025-09-16
CN108367000A (zh) 2018-08-03
SG10201913213WA (en) 2020-03-30
CA3001969A1 (en) 2017-06-22
JP6858132B2 (ja) 2021-04-14
WO2017104739A1 (ja) 2017-06-22
ES2867804T3 (es) 2021-10-20
EP3391885A4 (en) 2019-08-28
MX2018006329A (es) 2018-08-29
IL258671A (en) 2018-06-28
CA3001969C (en) 2023-10-03
KR102486722B1 (ko) 2023-01-11
US20180303817A1 (en) 2018-10-25
CN115177619A (zh) 2022-10-14
EP3391885A1 (en) 2018-10-24
MX384034B (es) 2025-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2730503C2 (ru) Терапевтическое средство для лечения рака молочной железы
PL199781B1 (pl) Nowe związki pochodne chinoliny, zastosowanie związków pochodnych chinoliny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i sposób ich wytwarzania
CN102112131A (zh) 治疗地中海贫血的方法
JP2010520881A (ja) 黒色腫の処置
JP2013533846A (ja) 抗転移化合物
JP5649652B2 (ja) 置換ヒドラジド類化合物及びその応用
EP3777860A1 (en) Therapeutic agent for hepatocellular carcinoma
EP2338486A1 (en) 3-(indolyl)- or 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide derivatives for use in the treatment of colon and gastric adenocarcinoma
KR20210027382A (ko) 접히지 않은 단백질 반응의 활성화제
US20240139149A1 (en) Therapeutic uses of urolithin derivatives
TWI829329B (zh) 組蛋白去乙醯化酶6和熱休克蛋白90之雙重抑制劑
EP3012248B1 (en) Substance having tyrosine kinase inhibitory activity and preparation method and use thereof
CN111718325A (zh) 一种2,4,5-取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN113773316A (zh) 一种tnik抑制剂及其制备方法和用途
TW202342043A (zh) 使用ptpn11抑制劑及egfr抑制劑之組合療法
JP2023526444A (ja) Ｒｏｎ変異が関与する膵臓がんの予防又は治療用医薬組成物及びその使用方法
CN114315930A (zh) 化合物或其可药用盐、药物组合物及用途
RU2777535C2 (ru) Терапевтическое средство для лечения гепатоцеллюлярной карциномы
CN105037345A (zh) 抗肿瘤化合物、其制备方法和用途
CN101641097A (zh) 黑素瘤的治疗
BR112018010103B1 (pt) Agente terapêutico para câncer da mama
JPH09309826A (ja) 糸球体疾患の予防および治療剤
HK1086840A (en) Benzopyranone compounds, compositions thereof, and methods for treating or preventing cancer
JPWO2016052081A1 (ja) 癌細胞増殖抑制剤、抗癌剤、及びこれらのスクリーニング方法、並びに新規化合物
CN103524431A (zh) 3-苄基-4-喹唑啉酮类化合物及其合成方法和应用