ES2867804T3 - Agente terapéutico contra el cáncer de mama - Google Patents

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Yuji Yamamoto
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Abstract

Un agente terapéutico para su uso en el tratamiento del cáncer de mama, que comprende 5-((2-(4-(1-(2- hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida: **(Ver fórmula)** o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que el cáncer de mama expresa un FGFR.

Description

DESCRIPCIÓN
Agente terapéutico contra el cáncer de mama
Campo técnico
La presente invención se refiere a un agente terapéutico contra el cáncer de mama, que comprende un derivado de piridina monocíclico que tiene actividad inhibidora del FGFR o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. La presente invención se refiere más específicamente a un agente terapéutico para su uso en el tratamiento del cáncer de mama, que comprende 5-((2-(4-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida o una sal farmacológicamente aceptable de la misma, en el que el cáncer de mama expresa un FGFR.
Antecedentes de la técnica
Figure imgf000002_0001
La 5-((2-(4-(1 -(2-hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1 H-indol-1 -carboxamida representada por la fórmula (I) se ha reconocido como un inhibidor contra los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) 1,2 y 3, y un informe (literatura de patentes 1) muestra que este compuesto ejerce una actividad inhibidora de la proliferación de células de cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga y cáncer de endometrio. El cáncer de mama se divide en grupos según la presencia o la ausencia de expresión de un receptor de estrógeno, un receptor de progesterona y un receptor HER2. Se puede proporcionar el tratamiento con fármacos de forma correspondiente a cada tipo, así como la extirpación quirúrgica del sitio afectado. Desafortunadamente, incluso con dicha intervención terapéutica se obtiene como resultado una disminución en la tasa de supervivencia a 5 años dependiendo del estadio del cáncer de mama. En el caso del cáncer de mama denominado de tipo triple negativo en el que no se expresa ninguno de los receptores anteriores, en particular, la administración de un fármaco anticanceroso tal como el taxano a menudo ejerce un efecto insuficiente (literatura no relacionada con patentes 1). Paralelamente, se ha informado que un inhibidor del FGFR es eficaz en el tratamiento del cáncer de mama (literatura no relacionada con patentes 2 y 3).
Listado de citas
Literatura de patentes
Literatura de patentes 1: Publicación de solicitud de patente de Estados Unidos N° 2014 -235614
Literatura no relacionada con patentes
Literatura no relacionada con patentes 1: Foulkes et al., "Triple-Negative Breast Cancer", The New England Journal of Medicine., 363, 1938-1948, 2010.
Literatura no relacionada con patentes 2: Koziczak et al., "Blocking of FGFR signaling inhibits breast cancer cell proliferation through downregulation of D-type cyclins", Oncogene., 23, 3501-3508, 2004
Literatura no relacionada con patentes 3: F.André et al., "Targeting FGFR with Dovitinib (TKI258): Preclinical and Clinical Data in Breast Cancer", Clin. Cancer Res., 2013; 19:3693-3702.
Sumario de la invención
Problema técnico
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un agente terapéutico contra el cáncer de mama novedoso.
Solución al problema
En vista de dichas situaciones, los presentes inventores han llevado a cabo una investigación intensa y, como resultado, han descubierto que un compuesto representado por la fórmula (I) provoca un marcado beneficio terapéutico contra el cáncer de mama. Entonces, se ha completado la presente invención.
Específicamente, la presente invención proporciona los puntos [1] a [9] siguientes.
[1] Un agente terapéutico contra el cáncer de mama, que comprende un compuesto representado por la fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
[3] Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del cáncer de mama.
[5] Una composición para tratar el cáncer de mama que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
[6] Una composición para tratar el cáncer de mama que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo y un excipiente.
El agente terapéutico, compuesto o composición según uno cualquiera de los puntos anteriores, en el que el cáncer de mama es cáncer de mama localmente avanzado, cáncer de mama metastásico o cáncer de mama recurrente.
[8] Según la presente invención, el cáncer de mama expresa un FGFR.
El agente terapéutico, compuesto o composición según cualquiera de los elementos anteriores, en el que el FGFR es FGFR1, FGFR2 o FGFR3.
Efectos ventajosos de la invención
El compuesto representado por la fórmula (I) puede ejercer un efecto contra el cáncer de mama reduciendo el volumen del tumor.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico que muestra los cambios en el volumen del tumor a lo largo del tiempo después del inicio de la administración del fármaco.
La figura 2 es un gráfico que muestra cambios en el peso corporal a lo largo del tiempo después del inicio de la administración del fármaco.
Descripción de formas de realización
Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según la presente invención puede producirse mediante el procedimiento descrito en la literatura de patentes 1.
Tal como se utiliza en el presente documento, los ejemplos de la sal farmacológicamente aceptable incluyen una sal de un ácido inorgánico, una sal de un ácido orgánico y una sal de un aminoácido ácido.
Los ejemplos preferidos de la sal del ácido inorgánico incluyen sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc.
Los ejemplos preferidos de la sal del ácido orgánico incluyen sales de ácido acético, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido esteárico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, etc.
Los ejemplos preferidos de la sal de aminoácido ácido incluyen sales de ácido aspártico, ácido glutámico, etc.
La sal farmacológicamente aceptable preferida es un succinato o un maleato. La sal más preferida es un succinato. Es particularmente preferido un 1,5-succinato.
El agente terapéutico contra el cáncer de mama según la presente invención puede administrarse por vía oral en forma de una preparación sólida, tal como un comprimido, gránulos, partículas finas, polvo y una cápsula, o un líquido, gelatina, jarabe, etc. También, el agente terapéutico contra tumores según la presente invención puede administrarse por vía parenteral en forma de inyección, supositorio, ungüento, cataplasma, etc.
El agente terapéutico contra el cáncer de mama según la presente invención puede formularse mediante el protocolo descrito en la Farmacopea japonesa, 16a edición.
La dosis de un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo puede seleccionarse adecuadamente dependiendo del grado de un síntoma, la edad, el sexo, el peso corporal y la diferencia de sensibilidad de un paciente, una vía de administración, una agenda de dosificación, un intervalo de dosificación, un tipo de preparación farmacéutica, etc. Cuando el compuesto se administra por vía oral a un adulto (peso corporal: 60 kg), la dosis diaria suele ser de 100 pg a 10 g, preferentemente de 500 pg a 10 g y de forma más preferida de 1 mg a 5 g. Esta dosis puede administrarse dividida en 1 a 3 veces al día.
Tal como se utiliza en el presente documento, el cáncer de mama significa un tumor benigno o maligno desarrollado en la glándula mamaria (conductos mamarios, lóbulos mamarios). El cáncer de mama incluye cáncer de mama localmente avanzado, cáncer de mama metastásico y cáncer de mama recurrente.
Ejemplos
De aquí en adelante, la presente invención se describe adicionalmente en detalle haciendo referencia a los ejemplos.
Ejemplo de producción 1
Producción de una sal de 1,5-succinato de 5-((2-(4-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1 H-indol-1 -carboxamida (en lo sucesivo, a veces denominado compuesto A).
Figure imgf000004_0001
Se pesaron 2,93 g de 5-({2-[({4[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]fenil}carbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1 H-indol-1 -carboxamida en un matraz de recuperación, se añadieron 60 ml de etanol y la mezcla se calentó y se agitó a 70 °C en un baño de aceite para disolverla. Se añadió ácido succínico (1,23 g), después se desconectó el baño de aceite y se enfrió gradualmente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se agitó adicionalmente a 5 °C durante 1 hora. El sólido se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (3,70 g).
Espectro de RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,96-2,10 (4H, m), 2,52 (6H, s), 2,93 (1 H, m), 2,96 (3H, s), 3,01 (2H, m), 3,16 (2H, t, J=5,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,56 (2H, t, J=4,7 Hz), 3,61 (2H, m), 3,87 (2H, t, J=5,4 Hz), 4,14 (2H, t, J=4,6 Hz), 6,61 (1 H, d, J=3,6 Hz), 6,68 (1 H, dd, J=5,8, 2,3 Hz), 7,37 (1 H, s), 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,58 (1 H, d, J=3,6 Hz), 7,73 (1 H, d, J=22 Hz), 7,88 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,08 (1 H, s), 8,15 (1 H,d, J=5,8 Hz).
Espectro de RMN de 13C (100 MHz, estado sólido) 5 (ppm): 27,1,283, 29,7, 34,8, 38,0, 41,3, 54,0, 57,3, 59,7, 60,9, 72,1, 72,5, 103,3, 104,2, 108,5, 116,9, 126,9, 128,6, 134,5, 136,7, 140,7, 149,4, 151,3, 155,1, 169,5, 170,1, 175,6, 179,9, 183,7.
Ejemplo 1: Acción inhibidora del crecimiento del compuesto A sobre una línea celular de cáncer de mama humano (MFM223).
Se usaron cuatro ratones desnudos (BALB/cAJcl-nu/nu, hembra, CLEA Japan, Inc.) por grupo para evaluar un efecto antitumoral cuando se administró el compuesto A.
Se sometió una línea celular de cáncer de mama de origen humano MFM223 (ECACC) a acondicionamiento preparatorio. Las células MFM223 se suspendieron a una concentración de 2 x 108 células/ml en HBSS (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). A la suspensión resultante se añadió un volumen igual de matriz Matrigel™ (Becton, Dickinson and Company, Japón) y la mezcla se mezcló de forma suficiente. Después, se trasplantaron por vía subcutánea 0,1 ml de la mezcla en el flanco derecho de cada ratón desnudo (CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, hembra, Charles River Laboratories International, Inc.). Durante el periodo de cría, se administró por vía oral p-estradiol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) preparado a una concentración final de 2,5 pg/ml en agua de bebida. 46 días después del trasplante, se resecó un tumor formado y se cortó en trozos pequeños. Se añadió al mismo HBSS que contenía colagenasa de tipo I (SIGMA) a una concentración final de 380 unidades/ml y desoxirribonucleasa I (SIGMA) a una concentración final de 160 K unidades/ml, y la mezcla se agitó a 37 °C. Después de hacer pasar la mezcla a través de un colador de células de 100 pm (Falcon(Marca registrada)) y de centrifugarla para recoger las células, dichas células se cultivaron en medio de cultivo EMEM que contenía suero bovino al 10%.
Las células así obtenidas se suspendieron a una concentración de 1,4 x 108 células/ml en medio de cultivo EMEM que contenía suero bovino al 10% (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). A la suspensión resultante se añadió un volumen igual de matriz Matrigel™ (Becton, Dickinson and Company, Japón) y la mezcla resultante se mezcló de forma suficiente. A continuación, se trasplantaron por vía subcutánea 0,1 ml de la mezcla en el flanco derecho de cada ratón y, después, se evaluó el efecto antitumoral.
20 días después del trasplante, se utilizó un calibre digital electrónico (Digimatic™ Caliper; Mitutoyo Corporation) para medir los diámetros largo y corto de un tumor de interés. Los ratones se agruparon de manera que cada grupo tuviera sustancialmente el mismo promedio de volúmenes tumorales. Obsérvese que el volumen de cada tumor se calculó utilizando la ecuación siguiente:
Volumen tumoral (mm3) = Diámetro largo (mm) x diámetro corto (mm) x diámetro corto (mm)/2
El compuesto A obtenido en el ejemplo de producción 1 se disolvió a una concentración de 0,625 mg/ml o 25 mg/ml en agua purificada.
Después, la solución se administró por vía oral a una dosis de 20 ml/kg, es decir, 12,5 mg/kg o 50 mg/kg, una vez al día durante 12 días a los ratones de cada grupo. Se administró agua purificada a 20 ml/kg al grupo de control.
Los días 3, 7 y 12 después del inicio de la administración, se midió el volumen tumoral de cada ratón. La tabla 1 y la figura 1 muestran los resultados. Además, la tabla 2 y la figura 2 muestran cambios en el peso corporal a lo largo del tiempo.
[Tabla 1]
Figure imgf000005_0001
[Tabla 2]
Figure imgf000005_0002

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Un agente terapéutico para su uso en el tratamiento del cáncer de mama, que comprende 5-((2-(4-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1 H-indol-1-carboxamida:
Figure imgf000006_0001
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que el cáncer de mama expresa un FGFR.
2. El agente terapéutico para su uso según la reivindicación 1, en el que la sal es un 1,5-succinato.
3. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento del cáncer de mama, que comprende 5-((2-(4-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1 H-indol-1-carboxamida o una sal farmacológicamente aceptable de la misma, en la que el cáncer de mama expresa un FGFR.
4. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 3, en la que la sal es un 1,5-succinato.
5. El agente terapéutico para su uso según la reivindicación 1 o 2, en el que el cáncer de mama es cáncer de mama localmente avanzado, cáncer de mama metastásico o cáncer de mama recurrente.
6. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 3 o 4, en la que el cáncer de mama es cáncer de mama localmente avanzado, cáncer de mama metastásico o cáncer de mama recurrente.
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