JP6858132B2

JP6858132B2 - 乳がん治療剤

Info

Publication number: JP6858132B2
Application number: JP2017556119A
Authority: JP
Inventors: 沙里宮野; 山本　裕之; 裕之山本; 学之中川
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2015-12-17
Filing date: 2016-12-15
Publication date: 2021-04-14
Anticipated expiration: 2036-12-15
Also published as: EP3391885A4; MX2018006329A; CA3001969A1; CN115177619A; KR20180094862A; CN108367000A; JPWO2017104739A1; SG10201913213WA; KR102486722B1; AU2016374441B2; RU2730503C2; RU2018119102A3; RU2018119102A; WO2017104739A1; IL258671A; EP3391885B1; CA3001969C; SG11201803118WA; EP3391885A1; ES2867804T3

Description

本発明は、ＦＧＦＲ阻害作用を有する単環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含む、乳がん治療剤に関する。より詳細には、５−（（２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩を含む、乳がん治療剤に関する。

式（Ｉ）で表される５−（（２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドは、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）１、２および３に対する阻害剤として知られ、胃がん、肺がん、膀胱がんおよび子宮内膜がんの細胞増殖抑制作用を有することが報告されている（特許文献１）。

乳がんはエストロゲン受容体、プロゲステロン受容体およびＨＥＲ２受容体の発現の有無によって分類され、患部の摘出手術とともに、それぞれのタイプに応じた薬物療法が行われている。しかし、このような治療を行っても、乳がんの進行度に応じて、５年生存率は低下してしまう。特に、上記のいずれの受容体も発現しないトリプルネガティブタイプと呼ばれる乳がんの場合は、タキサン等の抗がん剤を投与しても効果が十分ではないことも多い（非特許文献１）。また、ＦＧＦＲの阻害剤が、乳がんの治療に有効であることも報告されている（非特許文献２）。

米国特許出願公開第２０１４−２３５６１４号明細書

Foulkes et al., "Triple-Negative Breast Cancer", The New England Journal of Medicine., 363, 1938-1948, 2000. Koziczak et al., "Blocking of FGFR signaling inhibits breast cancer cell proliferation through downregulation of D-type cyclins", Oncogene., 23, 3501-3508, 2004.

本発明の課題は、新しい乳がんの治療剤を提供することである。

このような状況に鑑み、本発明者らは鋭意検討を進めた結果、上記式（Ｉ）で表される化合物が乳がんに対して、高い治療効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は以下の［１］〜［９］を提供する。
［１］式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む乳がん治療剤。

［２］式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の乳がん治療のための使用。
［３］乳がん治療のための式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［４］式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与する乳がんの治療方法。
［５］式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む乳がん治療用組成物。
［６］式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および賦形剤を含む乳がん治療用組成物。
［７］乳がんが局所進行乳がん、転移乳がんまたは再発乳がんである上記治療剤、使用、化合物、方法または組成物。
［８］乳がんがＦＧＦＲを発現しているものである上記治療剤、使用、化合物、方法または組成物。
［９］ＦＧＦＲがＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３である上記治療剤、使用、化合物、方法または組成物。

式（Ｉ）で表される化合物は、乳がんに対して腫瘍体積の縮小効果を奏する可能性がある。

薬物投与開始後の腫瘍の体積の推移を示したグラフである。薬物投与開始後の体重の推移を示したグラフである。

本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、特許文献１に記載された方法により製造することができる。

本明細書において、薬理学的に許容される塩とは、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、または酸性アミノ酸との塩などを挙げることができる。

無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩が挙げることができる。

有機酸との塩の好適な例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を挙げることができる。

酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩を挙げることができる。

好ましい薬理学的に許容される塩は、コハク酸塩またはマレイン酸塩であり、より好ましい塩はコハク酸塩である。特に１．５コハク酸塩が好ましい。

本発明の乳がん治療剤は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、粉剤、カプセル剤等の固形製剤または液剤、ゼリー剤、シロップ剤等の形態で、経口投与することができる。また、本発明の腫瘍治療剤は注射剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤等の形態で、非経口的に投与してもよい。

本発明の乳がん治療剤は、第十六改正日本薬局方に記載された方法で製剤化することができる。

式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の種類等に応じて、適宜選択することができる。通常、成人（体重６０ｋｇ）に対して経口投与する場合、１日あたり１００μｇ〜１０ｇ、好ましくは５００μｇ〜１０ｇ、さらに好ましくは１ｍｇ〜５ｇである。これを１日１〜３回に分けて投与することができる。

本明細書において乳がんとは、乳腺（乳管、小葉）に発生した良性または悪性の腫瘍を意味する。この中には局所進行乳がん、転移乳がんまたは再発乳がんも含まれる。

以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明する。

製造例１
５−（（２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド１．５コハク酸塩（以下、化合物Ａと表記する場合がある）の製造

５−（（２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド２．９３ｇをナスフラスコに量り取り、６０ｍＬのエタノールを加え、攪拌しながらオイルバスで７０℃に加熱し、溶解させた。コハク酸（１．２３ｇ）を加え、オイルバスを切り、徐冷した。室温で約２時間攪拌した後、さらに５℃で１時間攪拌した。固体をろ取して、標記化合物を得た（３．７０ｇ）。
¹H-NMR Spectrum (600MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.96-2.10 (4H, m), 2.52 (6H, s), 2.93 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.01 (2H, m), 3.16 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.22 (3H, s), 3.56 (2H, t, J=4.7 Hz), 3.61 (2H, m), 3.87 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.14 (2H, t, J=4.6 Hz), 6.61 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.68 (1H, dd, J=5.8, 2.3 Hz), 7.37 (1H, s), 7.42 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.58 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.73 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.88 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.08 (1H, s), 8.15 (1H, d, J=5.8 Hz).
¹³C-NMR Spectrum (100MHz, solid state) δ(ppm): 27.1, 28.3, 29.7, 34.8, 38.0, 41.3, 54.0, 57.3, 59.7, 60.9, 72.1, 72.5, 103.3, 104.2, 108.5, 116.9, 126.9, 128.6, 134.5, 136.7, 140.7, 149.4, 151.3, 155.1, 169.5, 170.1, 175.6, 179.9, 183.7.

実施例１ヒト乳がん細胞株（ＭＦＭ２２３）に対する化合物Ａによる増殖抑制作用
各群４例のヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ−ｎｕ／ｎｕ、雌、日本クレア株式会社）を使用して、化合物Ａを投与した場合の抗腫瘍効果を評価した。
ヒト由来乳癌細胞株ＭＦＭ２２３（ＥＣＡＣＣ）について、予め馴化処理を行った。ＭＦＭ２２３細胞を、ＨＢＳＳ（和光純薬工業株式会社）に、２×１０^８個／ｍＬの濃度となるように懸濁した。当該懸濁液に、同容量のマトリゲル^ＴＭマトリックス（日本ベクトン・ディッキンソン株式会社）を添加し、十分に混和した。その混和液をヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ／ＣｒｌＣｒｌｊ、雌、日本チャールズリバー株式会社）の右脇腹皮下部に、０．１ｍＬずつ移植した。飼育中は終濃度２．５μｇ／ｍＬに調製したβ―エストラジオール（和光純薬工業株式会社）を飲水投与させた。移植後４６日に、形成した腫瘍を摘出し、細かく裁断し、終濃度３８０ｕｎｉｔ／ｍＬＴｙｐｅＩｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ（ＳＩＧＭＡ）および終濃度１６０Ｋｕｎｉｔ／ｍＬＤｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅａｓｅＩ（ＳＩＧＭＡ）を含むＨＢＳＳを加え、３７℃にて攪拌した。１００μｍセルストレイナー（Ｆａｌｃｏｎ（登録商標））を通した後、遠心し細胞を回収し、１０％ウシ血清を含んだＥＭＥＭ培地（和光純薬工業株式会社）にて培養した。

上記処理により得られた細胞を、１０％ウシ血清を含んだＥＭＥＭ培地（和光純薬工業株式会社）に、１．４×１０^８個／ｍＬの濃度となるように懸濁した。当該懸濁液に、同容量のマトリゲル^ＴＭマトリックス（日本ベクトン・ディッキンソン株式会社）を添加し、十分に混和した。その混和液を各マウスの右脇腹皮下部に、０．１ｍＬずつ移植し、抗腫瘍効果評価に供与した。
移植から２０日後に、腫瘍の長径および短径を電子デジタルノギス（デジマチック^ＴＭキャリパ、株式会社ミツトヨ）で測定した。各群の腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるように、マウスの群分けを行った。なお、腫瘍の体積は、以下の式に従って算出した。
腫瘍体積（ｍｍ^３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２

製造例１で得た化合物Ａを０．６２５ｍｇ／ｍＬまたは２．５ｍｇ／ｍＬの濃度となるように、精製水に溶解した。
各群のマウスに、１２．５ｍｇ／ｋｇまたは５０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍＬ／ｋｇの投与容量で１日１回、１２日間、経口投与した。なお、対照群には、２０ｍＬ／ｋｇの精製水を投与した。

投与開始後３、７、および１２日目に、各マウスの腫瘍体積を測定した。その結果を表１および図１に示した。また、体重の推移を表２および図２に示した。

Claims

５−（（２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩を含む、乳がん治療剤。
塩が１．５コハク酸塩である、請求項１に記載の治療剤。
５−（（２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩を含む、乳がん治療用医薬組成物。
塩が１．５コハク酸塩である、請求項３に記載の医薬組成物。
乳がんが局所進行乳がん、転移乳がんまたは再発乳がんである、請求項１または２に記載の治療剤。
乳がんが局所進行乳がん、転移乳がんまたは再発乳がんである、請求項３または４に記載の医薬組成物。