CN115177619A

CN115177619A - 用于乳腺癌的治疗剂

Info

Publication number: CN115177619A
Application number: CN202211005176.7A
Authority: CN
Inventors: 宫野沙里; 山本裕之; 中川学之
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 2015-12-17
Filing date: 2016-12-15
Publication date: 2022-10-14
Also published as: EP3391885A4; MX2018006329A; CA3001969A1; KR20180094862A; CN108367000A; JPWO2017104739A1; SG10201913213WA; KR102486722B1; AU2016374441B2; RU2730503C2; RU2018119102A3; RU2018119102A; WO2017104739A1; IL258671A; EP3391885B1; CA3001969C; SG11201803118WA; EP3391885A1; ES2867804T3; US20180303817A1

Abstract

本申请披露了一种用于乳腺癌的治疗剂，该治疗剂包含5‑((2‑(4‑(1‑(2‑羟乙基)哌啶‑4‑基)苯甲酰胺)吡啶‑4‑基)氧基)‑6‑(2‑甲氧基乙氧基)‑N‑甲基‑1H‑吲哚‑1‑甲酰胺或其药理学上可接受的盐。

Description

用于乳腺癌的治疗剂

本申请是申请日为2016年12月15日、发明名称为“用于乳腺癌的治疗剂”的中国发明专利申请No.201680068110.9(PCT申请号为PCT/JP2016/087349)的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种用于乳腺癌的治疗剂，该治疗剂包含具有FGFR抑制作用的单环吡啶衍生物或其药理学上可接受的盐。本发明更具体地涉及一种用于乳腺癌的治疗剂，该治疗剂包含5-((2-(4-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。

背景技术

由式(I)表示的5-((2-(4-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺已知作为对抗成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1、2、和3的抑制剂并且报告(专利文献1)显示出这种化合物对胃癌、肺癌、膀胱癌、以及子宫内膜癌细胞增殖发挥抑制作用。

乳腺癌是根据雌激素受体、孕酮受体、以及HER2受体的表达的存在或缺失来分组的。可以提供对应于每种类型的药物疗法以及受影响部位的手术切除。不幸的是，即使这种治疗性干预导致5年生存率的降低，取决于乳腺癌的阶段。在称为三阴性类型的乳腺癌的情况下，其中任何上述受体未被表达，特别地，抗癌药物例如紫杉烷的给予经常发挥不足的作用(非专利文献1)。同时，据报道FGFR抑制剂在乳腺癌治疗中是有效的(非专利文献2)。

引证文献清单

专利文献

专利文献1：美国专利申请公开号2014-235614

非专利文献

非专利文献1：Foulkes等人，“Triple-Negative Breast Cancer”,The NewEngland Journal of Medicine.[“三阴性乳腺癌”，新英格兰医学杂志],363,1938-1948,2010。

非专利文献2：Koziczak等人，"Blocking of FGFR signaling inhibits breastcancer cell proliferation through downregulation of D-type cyclins",Oncogene.[“阻断FGFR信号传导通过下调D型细胞周期蛋白抑制乳腺癌细胞增殖”，致癌基因杂志],23,3501-3508,2004。

发明内容

技术问题

本发明的目的是提供一种用于乳腺癌的新颖治疗剂。

问题的解决方案

鉴于这种情况，本发明人已经进行了深入研究并且结果已经发现由式(I)表示的化合物引起显著的抗乳腺癌治疗益处。然后，已经完成了本发明。

确切地，本发明提供以下条目[1]至[9]。

[1]一种用于乳腺癌的治疗剂，包含由式(I)表示的化合物：

或其药理学上可接受的盐。

[2]由式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐用于乳腺癌治疗的用途。

[3]用于乳腺癌治疗的由式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐。

[4]一种用于治疗乳腺癌的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予由式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐。

[5]一种用于治疗乳腺癌的组合物，包含由式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐。

[6]一种用于治疗乳腺癌的组合物，包含由式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐以及赋形剂。

[7]根据上述条目中任一项所述的治疗剂、用途、化合物、方法、或组合物，其中，该乳腺癌是局部晚期乳腺癌、转移性乳腺癌、或复发性乳腺癌。

[8]根据上述条目中任一项所述的治疗剂、用途、化合物、方法、或组合物，其中，该乳腺癌表达FGFR。

[9]根据上述条目中任一项所述的治疗剂、用途、化合物、方法、或组合物，其中，该FGFR是FGFR1、FGFR2、或FGFR3。

发明的有利效果

由式(I)表示的化合物可以发挥减小肿瘤体积的抗乳腺癌作用。

附图说明

图1是示出在给药开始后随时间推移的肿瘤体积变化的图。

图2是示出在给药开始后随时间推移的体重变化的曲线图。

具体实施方式

根据本发明的由式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐可以通过专利文献1中描述的方法来生产。

如在此使用的，该药理学上可接受的盐的实例包括无机酸的盐、有机酸的盐、以及酸性氨基酸的盐。

无机酸的盐的优选实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐。

有机酸的盐的优选实例包括乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、硬脂酸、苯甲酸、甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸等的盐。

酸性氨基酸的盐的优选实例包括天冬氨酸、谷氨酸等的盐。

优选的药理学上可接受的盐是琥珀酸盐或马来酸盐。更优选的盐是琥珀酸盐。特别优选的是1.5琥珀酸盐。

根据本发明的用于乳腺癌的治疗剂可以以固体制剂，例如片剂、颗粒、精细颗粒、粉末、和胶囊，或液体、果冻、糖浆等形式口服地给予。此外，根据本发明的肿瘤治疗剂能以注射剂、栓剂、软膏、泥敷剂等形式胃肠外给予。

根据本发明的用于乳腺癌的治疗剂可以通过在Japanese pharmacopoeia[日本药典]，第16版中描述的方案配制。

取决于症状的程度、年龄、性别、体重、以及患者的敏感性差异、给予途径、给予时间、给予间隔、药物制剂的种类等，可以适当地选择由式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐的剂量。当该化合物口服地给予至成人(体重：60kg)时，每日剂量通常是从100μg至10g、优选从500μg至10g、并且更优选从1mg至5g。该剂量可以同时分成每天1至3次给予。

如在此使用的，该乳腺癌意指在乳腺中(乳房导管、小叶)发展的良性或恶性肿瘤。该乳腺癌包括局部晚期乳腺癌、转移性乳腺癌、以及复发性乳腺癌。

实例

在下文中，通过参考实例进一步详细描述本发明。

生产实例1

生产5-((2-(4-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺1.5琥珀酸盐(下文中，有时称为化合物A)。

在回收烧瓶中称取2.93g的5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺，添加60mL的乙醇，并且将该混合物在70℃下在油浴中加热并且搅拌以便溶解。添加琥珀酸(1.23g)，然后关闭油浴并逐渐冷却。将该混合物在室温下搅拌2小时，并且在5℃下进一步搅拌1小时。通过过滤收集固体，以得到标题化合物(3.70g)。

¹H-NMR谱(600MHz,CD₃OD)δ(ppm):1.96-2.10(4H,m),2.52(6H,s),2.93(1H,m),2.96(3H,s),3.01(2H,m),3.16(2H,t,J＝5.4Hz),3.22(3H,s),3.56(2H,t,J＝4.7Hz),3.61(2H,m),3.87(2H,t,J＝5.4Hz),4.14(2H,t,J＝4.6Hz),6.61(1H,d,J＝3.6Hz),6.68(1H,dd,J＝5.8,2.3Hz),7.37(1H,s),7.42(2H,d,J＝8.3Hz),7.58(1H,d,J＝3.6Hz),7.73(1H,d,J＝2.2Hz),7.88(2H,d,J＝8.3Hz),8.08(1H,s),8.15(1H,d,J＝5.8Hz)。

¹³C-NMR谱(100MHz,固态)δ(ppm):27.1,28.3,29.7,34.8,38.0,41.3,54.0,57.3,59.7,60.9,72.1,72.5,103.3,104.2,108.5,116.9,126.9,128.6,134.5,136.7,140.7,149.4,151.3,155.1,169.5,170.1,175.6,179.9,183.7。

实例1：化合物A对人类乳腺癌细胞系(MFM223)的生长抑制作用。

当给予化合物A时，每组四只裸鼠(BALB/cAJcl-nu/nu，雌性，日本CLEA公司(CLEAJapan,Inc.))用于评估抗肿瘤作用。

使人类来源的乳腺癌细胞系MFM223(ECACC)经受预备调节。将MFM223细胞以2×10⁸个细胞/mL的浓度悬浮在HBSS(日本和光纯药工业株式会社(Wako Pure ChemicalIndustries))中。将等体积的Matrigel^TM基质(Becton,Dickinson and Company(美国BD公司)，日本)添加至所得悬浮液中，并且将该混合物充分混合。然后，将0.1mL的该混合物皮下移植到每只裸鼠(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj，雌性，查尔斯河实验室国际公司(CharlesRiver Laboratories International，Inc))的右侧胁腹。在培育过程中，口服给予在饮用水中以2.5μg/mL的终浓度制备的β-雌二醇(日本和光纯药工业株式会社)。移植后46天，将形成的肿瘤切除并且切成小片。向其中添加含有380单位/mL的终浓度的I型胶原酶(SIGMA)和160K单位/mL的终浓度的脱氧核糖核酸酶I(SIGMA)的HBSS，并且将该混合物在37℃下搅拌。在使该混合物穿过100-μm的细胞过滤网(Falcon^{(注册商标)})并且离心以收集细胞之后，将那些细胞在含有10％牛血清的EMEM培养基中进行培养。

将如此获得的细胞以1.4×10⁸个细胞/mL的浓度悬浮于含有10％牛血清的EMEM培养基(日本和光纯药工业株式会社)中。将等体积的Matrigel^TM基质(Becton,Dickinson andCompany(美国BD公司)，日本)添加至所得悬浮液中，并且将所得到的混合物充分混合。其次，将0.1mL的该混合物皮下移植到每只小鼠的右侧胁腹，并且然后，评估抗肿瘤作用。

移植后20天,使用电子数显卡尺(Digimatic ^TM卡尺；日本三丰公司(MitutoyoCorporation))测量感兴趣的肿瘤的长直径和短直径。将小鼠分组使得每组具有大致相同的平均的肿瘤体积。注意通过使用以下方程式计算每一肿瘤体积：

肿瘤体积(mm³)＝长直径(mm)×短直径(mm)×短直径(mm)/2。

将在生产实例1中获得的化合物A以0.625mg/mL或2.5mg/mL的浓度溶解于纯水中。

然后，将该溶液以20mL/kg，即12.5mg/kg或50mg/kg的剂量，每天一次口服地给予至每组的小鼠持续12天。将纯水以20mL/kg给予至对照组。

在给予开始后的3天、7天、以及12天，测量每只小鼠的肿瘤体积。表1和图1示出结果。此外，表2和图2示出随时间推移的体重变化。

[表1]

随时间推移的肿瘤体积变化(mm³)

	第0天	第3天	第7天	第12天
					对照组	156.6	159.7	175.5	208.4
化合物A 12.5mg/kg	151.6	139.0	143.8	148.2
					化合物A 50mg/kg	151.6	112.8	99.3	87.2

[表2]

随时间推移的体重变化(g)

	第0天	第3天	第7天	第12天
					对照组	21.6	20.7	21.0	20.3
化合物A 12.5mg/kg	21.1	21.4	22.6	23.2
					化合物A 50mg/kg	21.5	22.8	23.8	24.0

Claims

1.一种用于乳腺癌的治疗剂，包含5-((2-(4-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺：

或其药理学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的治疗剂，其中，该盐是1.5琥珀酸盐。

3.一种用于治疗乳腺癌的药物组合物，包含5-((2-(4-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中该盐是1.5琥珀酸盐。

5.根据权利要求1或2所述的治疗剂，其中，该乳腺癌是局部晚期乳腺癌、转移性乳腺癌、或复发性乳腺癌。

6.根据权利要求3或4所述的药物组合物，其中，该乳腺癌是局部晚期乳腺癌、转移性乳腺癌、或复发性乳腺癌。