RU2777535C2 - Терапевтическое средство для лечения гепатоцеллюлярной карциномы - Google Patents
Терапевтическое средство для лечения гепатоцеллюлярной карциномы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2777535C2 RU2777535C2 RU2020127993A RU2020127993A RU2777535C2 RU 2777535 C2 RU2777535 C2 RU 2777535C2 RU 2020127993 A RU2020127993 A RU 2020127993A RU 2020127993 A RU2020127993 A RU 2020127993A RU 2777535 C2 RU2777535 C2 RU 2777535C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hepatocellular carcinoma
- compound
- therapeutic agent
- treatment
- acid
- Prior art date
Links
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 title claims abstract description 43
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 title claims abstract description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 47
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 26
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 9
- -1 monocyclic pyridine derivative Chemical class 0.000 description 7
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 1-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-3-carbamimidamido-6-{[(2R,3R,4R,5S)-3-{[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy}-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy}-2,4,5-trihydroxycyclohexyl]guanidine Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000002609 media Substances 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000027757 FGF receptors Human genes 0.000 description 4
- 108091008101 FGF receptors Proteins 0.000 description 4
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 4
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 229960005322 Streptomycin Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 102100017996 FGFR1 Human genes 0.000 description 2
- 102100018000 FGFR2 Human genes 0.000 description 2
- 102100020191 FGFR3 Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 2
- 206010061289 Metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010081291 Type 1 Fibroblast Growth Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- 108010081268 Type 2 Fibroblast Growth Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- 108010081267 Type 3 Fibroblast Growth Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic Effects 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 2
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Chemical class 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006922 Drug-Related Side Effects and Adverse Reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- 208000002375 Hand-Foot Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000002767 Hepatic Artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000006454 Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000007759 RPMI Media 1640 Substances 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cells Anatomy 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000004044 liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical class 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к применению 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида или его фармакологически приемлемой соли сесквицукцината в качестве терапевтического средства для лечения гепатоцеллюлярной карциномы. Технический результат: раскрыта возможность применения 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида для лечения гепатоцеллюлярной карциномы. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 4 табл., 4 пр. 1 ил.
Description
Область техники
[0001] Настоящее изобретение относится к терапевтическому средству для лечения гепатоцеллюлярной карциномы, содержащему моноциклическое производное пиридина, характеризующееся ингибирующей активностью по отношению к рецептору фактора роста фибробластов (FGFR), или его фармакологически приемлемую соль. Более конкретно, настоящее изобретение относится к терапевтическому средству для лечения гепатоцеллюлярной карциномы, содержащему 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамид или его фармакологически приемлемую соль.
Уровень техники
[0002]
[0003] Сообщали, что 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамид, представленный формулой (I), известен в качестве ингибитора FGFR1, FGFR2 или FGFR3 и характеризуется ингибирующей активностью по отношению к клеточной пролиферации при раке желудка, раке легкого, раке мочевого пузыря и раке эндометрия (патентный литературный источник 1). Сообщали, что приведенное выше соединение оказывает сильный терапевтический эффект по отношению к раку желчных протоков (патентный литературный источник 2) и раку молочной железы (патентный литературный источник 3). В качестве фармакологически приемлемой соли изложенного выше соединения известны сукцинат и малеат (патентный литературный источник 4).
[0004] Гепатоцеллюлярная карцинома развивается вследствие злокачественной трансформации клеток печени после хронического гепатита или цирроза печени. Примеры факторов, вызывающих развитие гепатоцеллюлярной карциномы, включают избыточное потребление алкоголя, избыток калорий в рационе, вирусную инфекцию и генетическую предрасположенность.
Примеры способов лечения гепатоцеллюлярной карциномы включают хирургическую резекцию, каутеризацию, эмболизацию печеночной артерии и терапию посредством инъекции этанола. Однако такие способы лечения имеют ограниченное применение в том случае, когда участок развития гепатоцеллюлярной карциномы является небольшим. В случае выявления множества раковых очагов или в случае распространения множества раковых очагов в других органах химиотерапию проводят посредством чреспеченочной артериальной инфузии или системного введения противоопухолевого средства. В качестве лекарственных средств, эффективных в лечении гепатоцеллюлярной карциномы, известны регорафениб, сорафениб (непатентные литературные источники 1 и 2) и т. п., но такие лекарственные средства часто вызывают побочные лекарственные реакции, такие как пневмония, гипертония и синдром "кисть-стопа", поэтому в будущем ожидается разработка нового лекарственного средства.
Список цитируемой литературы
Патентные литературные источники
[0005] Патентный литературный источник 1: US 2014-0235614 A
Патентный литературный источник 2: US 2018-0015079 A
Патентный литературный источник 3: публикация международной заявки № WO 2017/104739
Патентный литературный источник 4: US 2017-0217935 A
Непатентные литературные источники
[0006] Непатентный литературный источник 1: Kim K. et al., Regorafenib in advanced hepatocellular carcinoma (HCC): considerations for treatment, Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 80, 945-954, 2017.
Непатентный литературный источник 2: Josep M. et al., Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma, The New England Journal of Medicine, 359, 378-390, 2008.
Краткое описание изобретения
Техническая задача
[0007] Цель настоящего изобретения заключается в обеспечении нового терапевтического средства для лечения гепатоцеллюлярной карциномы.
Решение задачи
[0008] Принимая во внимания изложенные выше обстоятельства, в результате интенсивных исследований авторы настоящего изобретения выявили, что соединение, представленное формулой (I) выше, оказывает сильный терапевтический эффект по отношению к гепатоцеллюлярной карциноме, и таким образом реализовали настоящее изобретение.
[0009] В частности, в настоящем изобретение предусмотрено следующее [1] - [10]:
[1] терапевтическое средство для лечения гепатоцеллюлярной карциномы, содержащее соединение, представленное формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль:
[2] Применение соединения, представленного формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли для лечения гепатоцеллюлярной карциномы.
[3] Соединение, представленное формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль для лечения гепатоцеллюлярной карциномы.
[4] Способ лечения гепатоцеллюлярной карциномы, предусматривающий введение соединения, представленного формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли нуждающемуся в этом пациенту.
[5] Композиция для лечения гепатоцеллюлярной карциномы, содержащая соединение, представленное формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль.
[6] Композиция для лечения гепатоцеллюлярной карциномы, содержащая соединение, представленное формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль и вспомогательное вещество.
[7] Терапевтическое средство, применение, соединение, способ или композиция, изложенные выше, где гепатоцеллюлярная карцинома является метастатической гепатоцеллюлярной карциномой или рецидивирующей гепатоцеллюлярной карциномой.
[8] Терапевтическое средство, применение, соединение, способ или композиция, изложенные выше, где при гепатоцеллюлярной карциноме экспрессируется FGFR.
[9] Терапевтическое средство, применение, соединение, способ или композиция, изложенные выше, где FGFR представляет собой FGFR1, FGFR2 или FGFR3.
[10] Терапевтическое средство, применение, соединение, способ или композиция, изложенные выше, где фармакологически приемлемая соль соединения, представленного формулой (I), представляет собой сесквисукцинат.
Полезные эффекты настоящего изобретения
[0010] Соединение, представленное формулой (I), может оказывать эффект, проявляющийся в уменьшении объема опухоли, по отношению к гепатоцеллюлярной карциноме.
Краткое описание графических материалов
[0011] На фигуре 1 представлен график, показывающий результаты, полученные в примере 4. На оси ординат показан объем опухоли, а на оси абсцисс показаны дни после введения.
Описание вариантов осуществления
[0012] Соединение, представленное формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль в соответствии с настоящим изобретением можно получить посредством способа, раскрытого в патентном литературном источнике 1.
[0013] В описании настоящего изобретения примеры фармакологически приемлемой соли включают соль неорганической кислоты, соль органической кислоты и соль кислой аминокислоты.
[0014] Предпочтительные примеры соли неорганической кислоты включают соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты и фосфорной кислоты.
[0015] Предпочтительные примеры соли органической кислоты включают соли уксусной кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, стеариновой кислоты, бензойной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты и п-толуолсульфоновой кислоты.
[0016] Предпочтительные примеры соли кислой аминокислоты включают соли аспарагиновой кислоты и глутаминовой кислоты.
[0017] Предпочтительная фармакологически приемлемая соль представляет собой сукцинат или малеат, но более предпочтительной солью является сукцинат. В частности, предпочтительно, чтобы соль была сесквисукцинатом.
[0018] Терапевтическое средство для лечения гепатоцеллюлярной карциномы в соответствии с настоящим изобретением можно вводить перорально в форме твердого препарата, такого как таблетка, гранулы, тонкодисперсные частицы, порошок или капсула, жидкости, желе, сиропа или т. п. Кроме того, терапевтическое средство для лечения гепатоцеллюлярной карциномы в соответствии с настоящим изобретением можно вводить парентерально в виде инъекции, суппозитория, мази, компресса или т. п.
[0019] Терапевтическое средство для лечения гепатоцеллюлярной карциномы в соответствии с настоящим изобретением может быть составлено посредством способа, описанного в семнадцатом издании Японской фармакопеи.
[0020] Дозу соединения, представленного формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли можно соответствующим образом выбрать в зависимости от тяжести симптомов, возраста, пола, веса тела и различной чувствительности пациента, пути введения, времени введения, интервалов между введениями, типа фармацевтического препарата и т. п. Как правило, в случае перорального введения взрослому (вес тела: 60 кг) доза составляет от 100 мкг до 10 г, предпочтительно от 500 мкг до 10 г и, кроме того, еще более предпочтительно от 1 мг до 5 г в день. Данную дозу можно вводить 1-3 раздельными частями в день.
[0021] В настоящем описании гепатоцеллюлярная карцинома означает доброкачественную или злокачественную опухоль, развившуюся из клеток печени. Гепатоцеллюлярная карцинома включает метастатическую гепатоцеллюлярную карциному в ткани органа, отличного от печени, или рецидивирующую гепатоцеллюлярную карциному.
Примеры
[0022] Далее по тексту настоящее изобретение дополнительно подробно описано со ссылкой на примеры.
[0023] Пример получения 1
Посредством способа, раскрытого в описании из US 2017-0217935 A, получали сесквисукцинат 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида (далее в данном документе, называемый соединением A).
[0024] Пример 1. Показатель IC50 для соединения A по отношению к пролиферации клеточной линии гепатоцеллюлярной карциномы
В качестве клеточной линии гепатоцеллюлярной карциномы человека использовали SNU-398, Li-7, Hep3B2.1-7 и HuH-7. При этом SNU-398 и Hep3B2.1-7 получали из Американской коллекции типовых культур (ATCC), Li-7 получали из Центра клеточных ресурсов для биомедицинских исследований, Института исследования развития, старения и рака Университета Тохоку, и HuH-7 получали из банка клеток JCRB соответственно.
В случае каждой клеточной линии поддержание культуры проводили с использованием следующих сред.
(1) SNU-398 и Li-7
Среда RPMI-1640(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), содержащая 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS) и пенициллин/стрептомицин.
(2) HuH-7
Среда DMEM с низким содержанием глюкозы (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), содержащая 10% FBS и пенициллин/стрептомицин.
(3) Hep3B2.1-7
Среда EMEM с низким содержанием глюкозы (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), содержащая 10% FBS и пенициллин/стрептомицин.
[0025] В каждую лунку 96-луночного черного планшета с прозрачным дном (Corning Incorporated, номер по каталогу: 3904) добавляли суспензию каждого вида клеток в количестве 80-90 мкл, которую готовили так, чтобы количество клеток составляло 0,75-1,25×104 клеток/мл, и затем клетки культивировали в течение ночи в инкубаторе с 5% CO2 (37°C). К полученным культивируемым клеткам добавляли соединение A, разведенное в каждой среде, содержащей 10% FBS, в количестве 10-20 мкл так, чтобы смесь была доведена до количества жидкости 100 мкл, а затем полученную смесь культивировали в течение 6 дней в инкубаторе с 5% CO2 (37°C).
[0026] Количество клеток в каждой лунке после культивирования рассчитывали путем измерения уровня внутриклеточного АТФ по интенсивности испускания с использованием CellTiter Glo-2.0 (Promega Corporation, номер по каталогу: G9243).
CellTiter Glo-2.0 добавляли в количестве 50 мкл в каждую лунку, и смесь смешивали в течение 10 минут с использованием перемешивающего устройства для планшетов. После этого обеспечивали прохождение реакции со смесью при комнатной температуре в течение 10 минут, и затем измеряли люминесценцию с помощью Multilabel Reader (ARVO X4, PerkinElmer, Inc.). Соотношение значений люминесценции в присутствии соединения A определяли исходя из того, что значение люминесценции в случае, когда соединение А не добавляли, принимали за 100%, а значение люминесценции в лунке, в которой отсутствовали клетки, принимали за 0%. Для тестируемого вещества рассчитывали концентрацию, требуемую для ингибирования пролиферации клеток на 50% (значение IC50). Результаты показаны в таблице 1.
[0027] [Таблица 1]
| Название клеток | IC50 (нмоль/л) |
| SNU-398 | 26 |
| Hep3B2.1-7 | 77 |
| HuH-7 | 249 |
| Li-7 | 63 |
[0028] Пример 2. Противоопухолевая активность соединения A по отношению к клеточной линии гепатоцеллюлярной карциномы человека (HuH-7)
Пять голых мышей (CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, самок, CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) использовали для каждой группы, и противоопухолевый эффект оценивали в том случае, когда вводили соединение A.
[0029] Клеточную линию гепатоцеллюлярной карциномы человека HuH-7 (полученной из банка клеток JCRB) суспендировали в среде DMEM (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), содержащей 10% бычьей сыворотки, так, чтобы концентрация клеток составила 8,0×107 клеток/мл. В суспензию добавляли матрицу MatrigelTM (Becton, Dickinson and Company, Япония) в объеме, равном объему суспензии, и полученную смесь перемешивали в достаточной степени. Смесь в количестве 0,1 мл подкожно трансплантировали в правый бок каждой мыши и оценивали противоопухолевый эффект у мыши.
[0030] Через 11 дней после трансплантации измеряли наиболее длинный диаметр и короткую ось опухоли с помощью электронного цифрового штангенциркуля (штангенциркулем DigimaticTM, Mitutoyo Corporation). Мышей разделяли на группы таким образом, что средние значения объемов опухолей в соответствующих группах были практически равными. Кроме того, объем опухоли рассчитывали в соответствии со следующим уравнением:
объем опухоли (мм3) = (наиболее длинный диаметр (мм)) × (короткая ось (мм)) × (короткая ось (мм))/2.
[0031] Соединение А растворяли в очищенной воде так, чтобы концентрация соединения А составила 2,5 мг/мл.
Соединение A вводили каждой из мышей в соответствующих группах в дозе 50 мг/кг один раз в день в течение 5 дней. После чего введение соединения A прекращали на 2 дня, а затем его вводили перорально в течение 3 дней. При этом объем, подлежащий введению, составлял 20 мл/кг, и контрольной группе вводили очищенную воду в том же объеме.
[0032] Измеренные значения объемов опухолей в контрольной группе и в группе введения соединения A показаны в таблице 2.
[0033] [Таблица 2]
| Дата измерения | День 0 | День 3 | День 7 | День 10 |
| Контрольная группа (мм3) | 147,3 | 500,7 | 1168,7 | 1767,0 |
| Группа введения соединения A (мм3) | 148,1 | 409,2 | 939,9 | 1400,9 |
[0034] Пример 3. Противоопухолевая активность соединения A по отношению к клеточной линии гепатоцеллюлярной карциномы человека (Hep3B2.1-7)
Пять голых мышей (CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, самок, CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) использовали для каждой группы, и противоопухолевый эффект оценивали в том случае, когда вводили соединение A.
[0035] Клетки линии гепатоцеллюлярной карциномы человека Hep3B2.1-7 (полученной из ATCC) суспендировали в сбалансированном солевом растворе Хенка (HBSS) так, чтобы концентрация клеток составила 4×107 клеток/мл. В суспензию добавляли матрицу MatrigelTM (Becton, Dickinson and Company, Япония) в объеме, равном объему суспензии, и полученную смесь перемешивали в достаточной степени. Смесь в количестве 0,1 мл подкожно трансплантировали в правый бок каждой мыши и оценивали противоопухолевый эффект у мыши.
[0036] В день 19 после трансплантации измеряли наиболее длинный диаметр и короткую ось опухоли с помощью электронного цифрового штангенциркуля (штангенциркулем DigimaticTM, Mitutoyo Corporation). Мышей разделяли на группы таким образом, что средние значения объемов опухолей в соответствующих группах были по сути равными. Кроме того, объем опухоли рассчитывали в соответствии со следующим уравнением:
объем опухоли (мм3) = (наиболее длинный диаметр (мм)) × (короткая ось (мм)) × (короткая ось (мм))/2.
[0037] Соединение А растворяли в очищенной воде так, чтобы концентрация соединения А составила 5 мг/мл.
Соединение A вводили каждой из мышей в соответствующих группах в дозе 100 мг/кг один раз в день в течение 5 дней. После чего введение соединения A прекращали на 2 дня, а затем его вводили перорально в течение 4 дней. При этом объем, подлежащий введению, составлял 20 мл/кг, и контрольной группе вводили очищенную воду в том же объеме.
[0038] Измеренные значения объемов опухолей в контрольной группе и в группе введения соединения A показаны в таблице 3.
[0039] [Таблица 3]
| Дата измерения | День 0 | День 3 | День 7 | День 11 |
| Контрольная группа (мм3) | 411,9 | 645,5 | 811,7 | 1040,0 |
| Группа введения соединения A (мм3) | 417,4 | 504,0 | 630,4 | 862,3 |
[0040] Пример 4. Противоопухолевая активность соединения A по отношению к клеточной линии гепатоцеллюлярной карциномы человека (SNU-398)
Пять голых мышей (CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, самок, CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) использовали для каждой группы, и противоопухолевый эффект оценивали в том случае, когда вводили соединение A.
[0041] Клетки линии гепатоцеллюлярной карциномы человека SNU-398 (полученной из ATCC) суспендировали в HBSS так, чтобы концентрация клеток составила 5×107 клеток/мл. В суспензию добавляли матрицу MatrigelTM (Becton, Dickinson and Company, Япония) в объеме, равном объему суспензии, и полученную смесь перемешивали в достаточной степени. Смесь в количестве 0,1 мл подкожно трансплантировали в правый бок каждой мыши и оценивали противоопухолевый эффект у мыши.
[0042] В день 9 после трансплантации измеряли наиболее длинный диаметр и короткую ось опухоли с помощью электронного цифрового штангенциркуля (штангенциркулем DigimaticTM, Mitutoyo Corporation). Мышей разделяли на группы таким образом, что средние значения объемов опухолей в соответствующих группах были практически равными. Кроме того, объем опухоли рассчитывали в соответствии со следующим уравнением:
объем опухоли (мм3) = (наиболее длинный диаметр (мм)) × (короткая ось (мм)) × (короткая ось (мм))/2.
[0043] Соединение А растворяли в очищенной воде так, чтобы концентрация соединения А составила 1,25 мг/кг или 2,5 мг/мл.
Соединение A вводили перорально каждой из мышей в соответствующих группах в дозе 25 мг/кг или 50 мг/кг один раз в день в течение 11 дней. При этом объем, подлежащий введению, составил 20 мл/кг. Контрольную группу не подвергали обработке.
[0044] Измеренные значения объемов опухолей в контрольной группе и в группе введения соединения A показаны в таблице 4 и на фигуре 1. Увеличение объема опухоли замедлялось дозозависимым образом за счет введения соединения A.
[0045] [Таблица 4]
| Дата измерения | День 0 | День 4 | День 7 | День 11 |
| Контрольная группа (мм3) | 154,5 | 566,0 | 1086,9 | 1868,0 |
| Соединение A при 25 мг/кг/группа (мм3) | 154,5 | 516,4 | 942,2 | 1280,1 |
| Соединение A при 50 мг/кг/группа (мм3) | 153,9 | 443,2 | 779,0 | 1066,1 |
Claims (6)
1. Применение 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида или его фармакологически приемлемой соли:
в качестве терапевтического средства для лечения гепатоцеллюлярной карциномы.
2. Применение по п. 1, где соль представляет собой сесквисукцинат.
3. Применение 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида или его фармакологически приемлемой соли для изготовления фармацевтической композиции для лечения гепатоцеллюлярной карциномы.
4. Применение по п. 3, где соль представляет собой сесквисукцинат.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2018-061447 | 2018-03-28 | ||
| JP2018061447 | 2018-03-28 | ||
| PCT/JP2019/012971 WO2019189241A1 (ja) | 2018-03-28 | 2019-03-26 | 肝細胞癌治療剤 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020127993A3 RU2020127993A3 (ru) | 2022-04-28 |
| RU2020127993A RU2020127993A (ru) | 2022-04-28 |
| RU2777535C2 true RU2777535C2 (ru) | 2022-08-08 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3275442A1 (en) * | 2015-03-25 | 2018-01-31 | National Cancer Center | Therapeutic agent for bile duct cancer |
| RU2645352C2 (ru) * | 2013-02-20 | 2018-02-21 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Моноциклическое пиридиновое производное |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2645352C2 (ru) * | 2013-02-20 | 2018-02-21 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Моноциклическое пиридиновое производное |
| EP3275442A1 (en) * | 2015-03-25 | 2018-01-31 | National Cancer Center | Therapeutic agent for bile duct cancer |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| FUTAMI TAKASHI ET AL. ASP5878, a Novel Inhibitor of FGFR1, 2, 3, and 4, Inhibits the Growth of FGF19-Expressing Hepatocellular Carcinoma. MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS, vol. 16, no. 1, doi:10.1158/1535-7163.MCT-16-0188, pages 68-75, 01.01.2017. FRENCH, D. M. et al. Targeting FGFR4 inhibits hepatocellular carcinoma in preclinical mouse models. PLoS One, vol. 7, doi:10.1371/journal.pone.0036713, pages 1-12, 2012. * |
| WATANABE MIYANO ET AL. E7090, a Novel Selective Inhibitor of Fibroblast Growth Factor Receptors, Displays Potent Antitumor Activity and Prolongs Survival in Preclinical Models. MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS, vol. 15, no. 11, doi:10.1158/1535-7163. MCT-16-0261, pages 2630-2639, 2016. TAO YU ET AL. A FGFR1 inhibitor patent review: progress since 2010. EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, doi:10.1080/13543776.2017.1272574, pages 1-16, 2016. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11219619B2 (en) | Therapeutic agent for hepatocellular carcinoma | |
| MX2012014776A (es) | Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados. | |
| RU2730503C2 (ru) | Терапевтическое средство для лечения рака молочной железы | |
| TW202133856A (zh) | 涉及二芳基巨環化合物之組合療法 | |
| WO2018209961A1 (zh) | 烷氧端基寡peg修饰的氨基嘧啶衍生物及抗肿瘤应用 | |
| Huang et al. | Vinpocetine inhibits breast cancer cells growth in vitro and in vivo | |
| JP2021519302A (ja) | 微小残存がんを治療する方法 | |
| EP2338486A1 (en) | 3-(indolyl)- or 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide derivatives for use in the treatment of colon and gastric adenocarcinoma | |
| CN116437919B (zh) | 用组织蛋白酶c抑制剂治疗转移的方法 | |
| EP3167887B1 (en) | Aryl amine substituted quinoxaline used as anticancer drugs | |
| RU2777535C2 (ru) | Терапевтическое средство для лечения гепатоцеллюлярной карциномы | |
| Chen et al. | Bear bile powder inhibits growth of hepatocellular carcinoma via suppressing STAT3 signaling pathway in mice | |
| CN104603133A (zh) | 用于治疗癌症和免疫抑制的组合疗法 | |
| EP3012248B1 (en) | Substance having tyrosine kinase inhibitory activity and preparation method and use thereof | |
| WO2019141235A1 (zh) | 治疗肝癌的药物组合和方法 | |
| Ren et al. | Red Raspberry Extracts Inhibit A549 Lung Cancer Cell Migration, Invasion, and Epithelial-Mesenchymal Transition Through the Epidermal Growth Factor Receptor/Signal Transducer and Activator of Transcription-3 Signaling Pathway | |
| CN115286574B (zh) | Blvrb酶功能抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN117106007B (zh) | 裂环羽扇豆烷衍生物及其在制备多靶点肿瘤血管生成和侵袭转移抑制剂中的应用 | |
| Di et al. | Vitamin D 3 sensitizes resistant human bladder cancer cells to cisplatin by regulating Sirtuin 1 gene expression. | |
| TW201722416A (zh) | Cd44及葉酸受體特異性結合之抗肝癌標靶藥物 | |
| Bilajac et al. | SYNTHESIS, IN SILICO STUDY AND ANTITUMOR ACTIVITY OF COUMARIN COMPOUNDS IN LYMPHOMA CELLS | |
| CN117447480A (zh) | E20在化疗致卵巢损伤保护中的应用 | |
| TW202342043A (zh) | 使用ptpn11抑制劑及egfr抑制劑之組合療法 | |
| CN115006538A (zh) | Sdcbp抑制剂在制备抗食管癌药物中的应用 | |
| CN116589502A (zh) | 一种四价铂类免疫原性死亡诱导剂及其制备方法与应用 |