CN117777154A - 一种Hsp27抑制剂及其制备方法和药学上的应用 - Google Patents
一种Hsp27抑制剂及其制备方法和药学上的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117777154A CN117777154A CN202211156200.7A CN202211156200A CN117777154A CN 117777154 A CN117777154 A CN 117777154A CN 202211156200 A CN202211156200 A CN 202211156200A CN 117777154 A CN117777154 A CN 117777154A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- structural formula
- acceptable salt
- hsp27
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 101100339887 Drosophila melanogaster Hsp27 gene Proteins 0.000 title claims abstract description 33
- 101150096895 HSPB1 gene Proteins 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- SEPQTYODOKLVSB-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enal Chemical compound CC(C)=CC=O SEPQTYODOKLVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 14
- JPYHHZQJCSQRJY-UHFFFAOYSA-N Phloroglucinol Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O JPYHHZQJCSQRJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N phloroglucinol Chemical compound OC1=CC(O)=CC(O)=C1 QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960001553 phloroglucinol Drugs 0.000 claims description 10
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ACWQBUSCFPJUPN-UHFFFAOYSA-N Tiglaldehyde Natural products CC=C(C)C=O ACWQBUSCFPJUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- GFHCXVJXSLGRJR-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(F)=C1O GFHCXVJXSLGRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 229940079877 pyrogallol Drugs 0.000 claims description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 74
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 102000005623 HSP27 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 7
- 108010045100 HSP27 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 7
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 7
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 6
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 5
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- JWPRICQKUNODPZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC=C1O JWPRICQKUNODPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 2
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N helpin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- 238000001089 thermophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- -1 Anthracene ketone Chemical class 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000593508 Garcinia Species 0.000 description 1
- 241000598812 Garcinia tinctoria Species 0.000 description 1
- 235000000885 Garcinia xanthochymus Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008063 Small Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010088928 Small Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229960001169 brivudine Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Chemical class 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000001768 microscale thermophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种Hsp27抑制剂及其制备方法和药学上的应用。所述Hsp27抑制剂为结构式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，n＝1、2、3或4；所述Hsp27抑制剂用于治疗与Hsp27表达量相关疾病如癌症。
Description
技术领域
本发明属于化学生物学、药学等技术领域，具体涉及一种Hsp27抑制剂及其制备方法和药学上的应用。
背景技术
目前，化学疗法和手术仍然是大多数早期癌症患者的优先选择。然而，化学疗法的副作用相对较高并且对患者具有更大的影响。此外，目前化学疗法的治疗过程中癌细胞容易产生耐药性，导致癌症复发及预后失效。因此，当前新抗癌药亟需低副作用，有效降低耐药性产生及能特异性靶向癌细胞。
热休克蛋白27(Hsp27)是一种在细胞内广泛存在的小热休克蛋白，其可通过调节细胞存活和死亡之间的平衡以应对不同的应激条件。为了在缺氧和缺血的微环境中生存，许多癌细胞中均会过量表达Hsp27，如肝癌细胞，肺癌细胞，胃肠道癌细胞，乳腺癌细胞，卵巢癌细胞和前列腺癌细胞等。先前的研究表明，Hsp27调控着多种癌症的发生、发展、转移和耐药性。研究亦指出Hsp27利用NF-κB通路影响癌细胞的迁移和侵袭，同时也影响癌细胞的生长。另一项研究则指出，Hsp27的过表达促进了TGFβ介导的2型基质金属蛋白酶(MMP-2)的活性，从而促进癌细胞转移。此外，Hsp27还通过控制p53途径来调节细胞的衰老或凋亡。Hsp27在癌细胞的转移侵袭和耐药性中起到重要作用，因而，Hsp27被认为是具有重大意义的癌症治疗靶标之一。但是，由于缺少ATP结合位点，Hsp27难以作为小分子药物的靶标。此前，RP101(布罗夫定)和Zerun bone(ZER)被认为是Hsp27的有效抑制剂，且在限制癌症的生长和延长晚期胰腺癌患者的寿命中具有一定的作用。然而，目前所知的Hsp27抑制剂专一性低，毒副作用强，无法满足临床应用。鉴于前述内容，Hsp27抑制剂仍然具很大有改进的空间。
此前，孔祥稪院士等人从中药藤黄中分离出多种药效成分。其中，他们发现1,3,5-三羟基-13,13-二甲基-2H-吡喃[7,6-b]蒽酮(TDP)可以抑制Hsp27并介导肝癌细胞凋亡5。TDP在肝癌细胞系(HepG2)中的最大半数抑制浓度(IC50)为8μM。尽管每天施用20mM TDP可以有效抑制小鼠的肿瘤生长，但由于其生物利用率低，癌细胞选择性差和所用剂量大，难以适用于临床应用。
发明内容
本发明开发了一种结构新颖、药效好、选择性高的Hsp27抑制剂，其用于治疗与Hsp27相关疾病如癌症。
本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，该化合物具有结构式Ⅰ所示的结构：
其中，n＝1、2、3或4。
根据本发明的具体实施方案，优选地，所述化合物具有结构式Ⅱ所示结构：
本发明的一些实施例涉及一种结构式Ⅱ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该化合物选自如下结构之一：
根据本发明的具体实施方案，优选地，所述化合物具有结构式Ⅲ所示结构：
本发明的一些实施例涉及一种结构式Ⅲ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该化合物选自如下结构之一：
本发明还提供了上述化合物的制备方法，其包括如下步骤：
(1)以氟代-2-羟基苯甲酸和间苯三酚或邻苯三酚为原料反应得到结构式Ⅳ所示的化合物；
(2)结构式Ⅳ所示的化合物与3-甲基-2-丁烯醛反应得到结构式Ⅰ所示的化合物；
其中，结构式Ⅳ所示的化合物：
根据本发明的具体实施方案，优选地，所述化合物的制备方法包括以下步骤：
(1)将摩尔比为0.5-2的氟代-2-羟基苯甲酸和间苯三酚或间苯三酚溶解在伊顿试剂中，升温至50-150℃搅拌0.5-6小时，得到结构式Ⅳ所示的化合物；
(2)将结构式Ⅳ所示的化合物和Ca(OH)2按0.3-3摩尔比溶于甲醇后，加入3-甲基-2-丁烯醛于室温搅拌3天后，得到结构式Ⅰ所示的化合物，其中3-甲基-2-丁烯醛与结构式Ⅳ所示化合物的摩尔比为0.5-5。
根据本发明的具体实施方案，优选地，在上述制备方法中，所述氟代-2-羟基苯甲酸和间苯三酚或邻苯三酚的摩尔比为0.5-2.5。
根据本发明的具体实施方案，优选地，在上述制备方法中，所述结构式Ⅳ所示的化合物与Ca(OH)2的摩尔比为1:2。
根据本发明的具体实施方案，以HK-3为例，上述化合物的制备方法包括如下步骤：
(1)以5-氟-2-羟基苯甲酸和间苯三酚为原料反应得到结构式Ⅴ所示的化合物；
(2)结构式Ⅴ所示的化合物与3-甲基-2-丁烯醛反应得到化合物HK-3；
根据本发明的具体实施方案，以HK-3为例，上述化合物由以下具体步骤制备而得：
(1)将5-氟-2-羟基苯甲酸(1摩尔当量)和间苯三酚(1摩尔当量)溶解在伊顿试剂中，将反应混合物在100℃搅拌0.5小时；反应结束后冷却至室温，将反应混合物倒入冰中并搅拌2小时，形成稀浆；过滤后收集固体并用水洗涤；然后通过硅胶色谱法进行纯化(纯化条件：石油醚/乙酸乙酯＝2:1，V/V)，得到浅黄色固体(结构式Ⅴ所示化合物)；
(2)将浅黄色固体(1摩尔当量)和Ca(OH)2(2摩尔当量)与甲醇搅拌混合，向混合物中加入3-甲基-2-丁烯醛(5摩尔当量)，于室温搅拌3天后，真空除去甲醇，反应混合物用乙酸乙酯稀释，随后用2N HCl、水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥后，在真空下除去溶剂，采用硅胶柱色谱进行纯化(纯化条件：乙酸乙酯/石油醚＝1:99)，得到呈黄色固体状的HK-3。
本发明还提供了结构式Ⅳ所示的化合物：
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在用于制备治疗与热休克蛋白27表达量相关疾病的药物中的应用。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在用于制备治疗与抑制热休克蛋白27表达相关疾病的药物中的应用。
根据本发明的具体实施方案，优选地，上述应用中，所述疾病选自癌症。
根据本发明的具体实施方案，优选地，所述癌症选自肝癌、肺癌、胃癌、胃肠癌或胶质母细胞瘤。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义：
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
本发明的HK-3可以有效抑制Hsp27的表达并促进各种癌症的细胞凋亡，其对肝癌细胞的抑制作用比从藤黄果中分离出来的原产品TDP更具优势；HK-3对癌细胞的选择性强于TDP；且HK-3与Hsp27蛋白的结合力高于TDP与Hsp27蛋白的结合力。本发明的Hsp27抑制剂HK-3，可以有效抑制多种癌症的生长，迁移和侵袭，可视作是临床环境中抗癌用药的替代品或者辅助用药。
附图说明
图1A为微量热泳动检测结果图；
图1B为经HK-3处理的HepG2细胞Hsp27的免疫荧光定位图；
图1C为经HK-3处理的HepG2细胞裂解物的免疫印迹结果图；
图1D为经HK-3处理的HepG2细胞裂解物的荧光定量分析结果图；
图2A为HepG2细胞经处理后的形态图；
图2B为经处理后的HepG2细胞存活率结果图；
图2C为正常肝细胞经处理后的形态图；
图2D为经处理后的正常肝细胞存活率结果图；
图3A为HepG2细胞内凋亡相关因子的蛋白表达结果图；
图3B为HepG2细胞内凋亡相关因子的mRNA转录水平统计图；
图4A为经HK-3处理后的多种癌细胞的形态图；
图4B为经HK-3处理后的多种癌细胞的存活率结果图；
图5为HK-3抑制肿瘤细胞生长与迁移结果图；
图6为HK-3抑制肿瘤细胞的迁移与浸润结果图。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。
实施例1
本实施例提供了化合物HK-3，其制备过程如下：
(1)将5-氟-2-羟基苯甲酸(1.56g，10.0mmol)和间苯三酚(1.26g，10.0mmol)溶解在伊顿试剂(25.0mL)中；将反应混合物在100℃搅拌0.5h；反应结束后冷却至室温，将反应混合物倒入冰中并搅拌2h，形成稀浆；过滤后收集固体并用水洗涤；然后通过硅胶色谱法进行纯化(纯化条件:石油醚/乙酸乙酯＝2:1，V/V)，得到浅黄色固体状的化合物(1.47g，60％)；
(2)将浅黄色固体状的化合物(250mg，1.02mmol)和Ca(OH)2(150mg，2.05mmol)与甲醇(30ml)搅拌混合，向混合物中加入3-甲基-2-丁烯醛(0.5mL，5.12mmol)，于室温搅拌3天后，真空除去甲醇，反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，随后用2N HCl、水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥后，在真空下除去溶剂，采用硅胶柱色谱纯化(纯化条件：1％乙酸乙酯/石油醚)，得到呈黄色固体状的HK-3(126mg，40％)。
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd.for[C18H14O4F]+:313.0871,found:313.0870.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.96(s,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.41(s,2H),6.72(d,J＝9.3Hz,1H),6.33(s,1H),5.61(d,J＝9.5Hz,1H),1.48(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:179.9,161.1,159.9,157.5,157.1,152.1,127.7,122.8(d,J＝25.1Hz),121.4(d,J＝7.1Hz),119.5(d,J＝7.8Hz),.3、110.7(d，J＝23.8Hz)、104.7、103.3、95.1、78.4、28.4；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ：-116.8。
本发明测试例所涉及的实验及具体的实验方法如下：
1.细胞培养
本发明采用的细胞培养，所涉及的人正常肝细胞(L-O2)，肝癌细胞(HepG2、Hep3B和Huh7)，肺癌细胞(A649)，胃肠道癌细胞(SW620)，胃癌细胞(MKN28)，人胶质母细胞瘤细胞(U251)，横纹肌肉瘤细胞(RD)，宫颈癌细胞(Hela)和小鼠乳腺癌细胞4T1细胞均购自美国培养物保藏中心(ATCC，Manassas，VA，USA)；培养方式为：将含有10％胎牛血清(FBS)的Dulbecco改良版Eagle培养基(DMEM)用于细胞培养，并辅以100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素；所有细胞均在5％CO2培养箱中于37℃培养。
2.蛋白印迹分析(Western Blotting)
从具有蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂(Roche)的RIPA缓冲液中的细胞裂解物中提取总蛋白；总共加载10-30μg蛋白质用于SDS-PAGE，并转移到PVDF膜上；在室温下，用含5％脱脂奶、0.1％Tween-20(TBST)的Tris缓冲盐缓冲液封闭膜1小时，并在4℃下与一抗孵育过夜；用TBST洗涤3次后，将膜与相应的辣根过氧化物酶(HRP)偶联的二抗在室温下孵育1小时；使用Quantity One软件(Bio-Rad)量化条带密度；GADPH用作蛋白内参。
3.RNA提取和实时聚合酶链式反应(qRT-PCR)
使用TRIzol试剂(Ambion，Life Technologies)从细胞裂解物中提取总RNA。使用SYBR Green Mix(Life Technologies)在应用的Biosystems StepOne实时PCR系统上进行定量实时PCR(qRT-PCR)。使用△△Ct方法计算比较各基因以GADPH mRNA的相对表达。引物序列列于表1。
表1定量实时PCR所需引物序列
4.细胞活力测定
将HepG2和其他癌细胞接种到96孔板(5,000个细胞/孔)中，并用TDP或HK-3的系列稀释液处理48小时，以进行细胞生存力测定。将10μl MTT加入到100μl培养基中的培养细胞中，并在37℃下孵育4h。随后，添加100μl的二甲基亚砜。在570nm的波长下测量光密度。
5.微量热泳动(microscale thermophoresis,MST)测定
具有His-tag的Hsp27重组蛋白与MonolithTM RED dye混匀并在室温条件下孵育半小时以产生荧光信号；随后，500nM HK-3梯度稀释16次并与荧光标记后的Hsp27蛋白混匀，避光孵育15分钟；而后，利用MonolithTM NT.115毛细玻璃管吸取微量混合液并放置于Monolith中进行微量热泳动(MST)检测；将LED/励磁功率设置为40％，MST功率设置为中等。
6.划痕实验
用p200移液器吸头刮擦单层细胞以形成划痕；细胞用0.1％DMSO或HK-3处理48h(2.5nM，HepG2；200nM，4T1)；在48h HK-3处理前后，在光学显微镜下对每个孔沿刮划痕拍摄三个随机视图(100x放大倍率)，测量每个孔的划痕宽度，并与对照组进行比较。
7.Transwell分析
Transwell系统购自Thermo Fish(140656，PC孔径为8μm)。将HK-3(100nM，HepG2；400nM，4T1)与空白培养基一起添加到上腔室中，将包含10％胎牛血清的培养基添加到下腔室中；孵育16小时后，将迁移或侵袭到下腔室膜上的细胞用4％多聚甲醛固定，并用0.1％结晶紫染色，在光学显微镜下随机选择三个不重叠的视野进行细胞计数。
8.结晶紫的活力测定
将细胞小心地用PBS洗涤，并在室温下用0.5％结晶紫福尔马林溶液染色30分钟，然后将细胞用ddH2O小心洗涤，在光学显微镜下随机选择三个不重叠的视野进行拍摄。
9.统计分析
结果表示为平均值±标准偏差(SD)。用双侧t检验(t-test)比较数据差异显著性，小于0.05的P值定义为显著。
测试例1
本测试例考察了HK-3与Hsp27的亲和力及HK-3对Hsp27表达的影响。
通过微量热泳动(MST)分析结果，如图1A所示，TDP与Hsp27的Kd值为459nM，但其信号/背景噪点比率为2.9，非有效结合，HK-3与Hsp27的Kd值为214nM，其信号/背景噪点比率为11.0，为有效结合，HK-3(Kd＝214nM,signal to noise ratio＝11.0)远比TDP(459nM)更为有效地与Hsp27进行结合。
进一步考察经0，24，48小时低浓度HK-3处理后HepG2细胞内Hsp27的表达情况，通过免疫荧光染色，其结果如图1B，可以看出Hsp27表达被HK-3所抑制；为了进一步验证这一猜想，采用qPCR技术和蛋白印迹法测定经HK-3处理24小时后HepG2细胞的Hsp27转录(结果见图1D)和翻译(结果见图1C)水平，其结果表明HK-3可有效抑制Hsp27的表达。
测试例2
本测试例考察了HK-3对肝癌细胞的抑制作用及HK-3对癌细胞的选择性。
比较经HK-3或TDP处理48小时后HepG2细胞的病变效应(cytopathic effect，CPE)(细胞形态结果见图2A)与存活率(结果见图2B)，结果表明，HK-3对肝癌细胞HepG2具有显著的抑制作用(IC50＝13.79nM)；同时，考察经HK-3或TDP处理48小时后正常肝细胞(L-O2)的形态(结果如图2C所示)与存活率，可以看出，HK-3对正常肝细胞(L-O2)的半抑制浓度范围为388.40nM(结果见图2D)，而TDP为12.45μM(结果见图2D)。计算在肝癌细胞的半数抑制浓度与正常肝细胞的半数抑制浓度的比值，HK-3为28.17，而TDP为1.96。因此，HK-3具有较高的癌细胞选择性(半数抑制浓度比值较TDP大于10倍)。综上所述，HK-3不仅对肝癌细胞的抑制作用较高，而且具有高度选择性，具备特异性清除癌细胞的潜力。
测试例3
本测试例验证了HK-3抑制癌细胞的作用机理。
此前的报道表明，Hsp27能通过抑制Caspase3的表达来阻碍癌细胞对凋亡的应答。因此，本测试例验证HK-3是否可以重新激活癌细胞对凋亡信号的应答，从而导致癌细胞死亡。
HepG2细胞经48小时HK-3或者对照溶液处理后，通过RIPA缓冲液或TRISOL收集细胞裂解物进行下一步分析；通过分析细胞提取物的蛋白印迹法检测结果(见图3A)及实时聚合酶链式反应(qPCR)结果(见图3B)，表明用HK-3处理后，细胞中的凋亡调控因子p53和主要的细胞凋亡执行者caspase 3均得到促进；同时，介导肿瘤形成的相关因子NF-κB的活性亦被HK-3所抑制，因此，可以认为HK-3通过抑制Hsp27的表达水平进而诱导肝癌细胞凋亡。
测试例4
本测试例考察了HK-3对多种癌细胞的抑制作用。
由于Hsp27在多种癌症中高度表达，我们认为HK-3亦可作用于其它癌细胞。为了验证这一猜想，进一步测定HK-3对几种癌细胞系(例如肺癌细胞(A549)、胃肠癌细胞(SW620)、胃癌细胞(MKN28)、人胶质母细胞瘤细胞(U251))的抑制效率，其结果与在肝癌细胞系中的高抑制效率相一致，HK-3在不同的癌细胞系中仍然具有很强的抑制作用(结果见图4A和图4B)。
测试例5
本测试例考察了HK-3对肿瘤细胞生长及迁移的抑制作用。
通过划痕实验证明，HK-3抑制了肝癌细胞HepG2的生长及迁移，如图5所示。
测试例6
本测试例考察了HK-3对肿瘤细胞迁移及侵袭的抑制作用。
通过肿瘤细胞(Hep3B)迁移及肿瘤细胞浸润实验证明，HK-3抑制了肝癌细胞的迁移及浸润，结果见图6。
本发明的HK-3可以有效抑制Hsp27的表达并促进各种癌症的细胞凋亡，其对肝癌细胞的抑制作用可达纳摩尔级(IC50＝13.79nM)，比TDP(IC50＝8.0μM)更具优势，活性提高了580倍；HK-3对癌细胞的选择性为TDP的14倍；且HK-3与Hsp27蛋白的结合力Kd值为214nM，是TDP的2倍。
综合上述数据表明，HK-3是一种优化且有效的Hsp27抑制剂，其高活性，高选择性和对各种癌细胞有效抑制作用使HK-3有望成为临床应用的抗癌药物。
Claims (15)
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，该化合物具有结构式Ⅰ所示的结构：
其中，n＝1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有结构式Ⅱ所示的结构：
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构式Ⅱ所示化合物选自如下结构之一：
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有结构式Ⅲ所示的结构：
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构式Ⅲ所示化合物选自如下结构之一：
6.权利要求1-5任一项所述的化合物的制备方法，其包括如下步骤：
(1)以氟代-2-羟基苯甲酸和间苯三酚或邻苯三酚为原料反应得到结构式Ⅳ所示的化合物；
(2)结构式Ⅳ所示的化合物与3-甲基-2-丁烯醛反应得到结构式Ⅰ所示的化合物；
其中，结构式Ⅳ所示的化合物：
7.根据权利要求6所述的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将摩尔比为0.5-2的氟代-2-羟基苯甲酸和间苯三酚或邻苯三酚溶解在伊顿试剂中，升温至50-150℃搅拌0.5-20小时，得到结构式Ⅳ所示的化合物；
(2)将结构式Ⅳ所示的化合物和Ca(OH)2按0.3-3摩尔比溶于甲醇后，加入3-甲基-2-丁烯醛于室温搅拌后，得到结构式Ⅰ所示的化合物，其中3-甲基-2-丁烯醛与结构式Ⅳ所示化合物的摩尔比为0.5-5。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，所述氟代-2-羟基苯甲酸和间苯三酚或邻苯三酚的摩尔比为0.5-2.5。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其中，所述结构式Ⅳ所示的化合物与Ca(OH)2的摩尔比为1:2。
10.结构式Ⅳ所示的化合物：
11.一种药物组合物，其包含权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
12.权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求11所述的药物组合物在用于制备治疗与Hsp27表达量相关疾病的药物中的应用。
13.权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求11所述的药物组合物在用于制备治疗与抑制Hsp27表达相关疾病的药物中的应用。
14.根据权利要求12或13所述的应用，其中，所述疾病选自癌症。
15.根据权利要求14所述的应用，其中，所述癌症选自肝癌、肺癌、胃癌、胃肠癌或胶质母细胞瘤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211156200.7A CN117777154A (zh) | 2022-09-22 | 2022-09-22 | 一种Hsp27抑制剂及其制备方法和药学上的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211156200.7A CN117777154A (zh) | 2022-09-22 | 2022-09-22 | 一种Hsp27抑制剂及其制备方法和药学上的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117777154A true CN117777154A (zh) | 2024-03-29 |
Family
ID=90398714
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211156200.7A Pending CN117777154A (zh) | 2022-09-22 | 2022-09-22 | 一种Hsp27抑制剂及其制备方法和药学上的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117777154A (zh) |
-
2022
- 2022-09-22 CN CN202211156200.7A patent/CN117777154A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109963844B (zh) | 一类抑制并降解酪氨酸蛋白激酶alk的化合物 | |
| JP4895806B2 (ja) | Ｔｉｅ−２モジュレータと使用方法 | |
| KR102575246B1 (ko) | 페닐-2-히드록시-아세틸아미노-2-메틸-페닐 화합물 | |
| CN103347520A (zh) | 用作癌症化学治疗的晚期sv40因子（lsf）的抑制剂 | |
| WO2018209961A1 (zh) | 烷氧端基寡peg修饰的氨基嘧啶衍生物及抗肿瘤应用 | |
| CN112939824A (zh) | 一类化合物及其用于结直肠癌的医药用途 | |
| CN115177619A (zh) | 用于乳腺癌的治疗剂 | |
| CN109776607B (zh) | 芳基磷氧类和芳基磷硫类化合物及其制备方法和应用 | |
| WO2019237688A1 (zh) | C型1类尼曼-匹克蛋白在癌症诊疗中的应用 | |
| CN111454229B (zh) | 二氢萘并异噁唑类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN107573318A (zh) | 一种具抗肿瘤活性的新型棉酚席夫碱类衍生物及其合成方法 | |
| CN117777154A (zh) | 一种Hsp27抑制剂及其制备方法和药学上的应用 | |
| CN111247137A (zh) | 一种嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途 | |
| CN111675647B (zh) | 2-吲哚酮类pak1抑制剂及其在抗肿瘤治疗药物中的应用 | |
| KR101039750B1 (ko) | 신규 쿠마린계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물 | |
| CN108794398A (zh) | 具有荧光的选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN108017608A (zh) | 一类黄酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN113264888A (zh) | 酪氨酸激酶抑制剂及其药物应用 | |
| CN107652275B (zh) | 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN107501219B (zh) | 不对称姜黄色素类化合物及其在制备抗胃癌药物中的应用 | |
| KR100903974B1 (ko) | 2,4,5-삼중치환-1,3-티아졸 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로함유하는 ｓｐｃ 수용체 활성으로 유발되는 염증관련 질환치료제 | |
| CN110590681A (zh) | 一种新型喹唑啉酮类化合物及其制备方法和应用 | |
| US20210238140A1 (en) | Compounds for Targeting Cancer Stem Cells | |
| CN115286574B (zh) | Blvrb酶功能抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN114957249B (zh) | 一种不可逆共价结合cdk抑制剂及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |