CN107001258A - 作为用于治疗癌症的治疗剂的4‑氧代‑n‑(4‑羟基苯基)视黄酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作抗肿瘤剂的下式(I)的化合物或其可药用盐:其中X是‑COOH或NH2；R是直链或支链的C1‑C10亚烷基链；R1是H、直链或支链的C1‑C10烷基、芳基或R2CO‑，其中R2是直链或支链的C1‑C10烷基。

Description

作为用于治疗癌症的治疗剂的4-氧代-N-(4-羟基苯基)视黄 酰胺衍生物
本发明涉及4-氧代-芬维A胺衍生物、包含它们的制剂及其单独或与其他化合物组合在预防和治疗癌症中的用途。
维甲类化合物是天然和合成的维生素A(视黄醇)衍生物，其调节多种细胞过程，如细胞增殖、分化和凋亡。合成的维甲类化合物芬维A胺或N-(4-羟基苯基)视黄酰胺(4-HPR)(Nagy L.等人,Cell Death Differ 5:11-19；1998)是一种无毒的全反式维A酸(ATRA)类似物(Veronesi等人，JNatl Cancer Inst 91:1847-1856；1999)，其在癌前病变(Chiesa F.等人,Int J Cancer 115:625-629；2005；Moglia D.等人.Cancer Lett 110:87–91；1996；Tradati N等人,1994)和肿瘤性疾病(Veronesi U.等人,Ann Oncol 17:106-171；2006；DePalo G.等人,Gynecol Oncol 86:24-27；2002)中给出了令人满意的效果。在体外进行的研究表明，4-HPR抑制多种组织类型的肿瘤细胞系的生长并诱导细胞凋亡，并已提出了各种不同的机制，如生成活性氧物种(ROS)和由此引起的氧化应激(Hail N.等人,Apoptosis11:1677-1694；2006；Appierto V.等人,Carcinogenesis 30:824-831；2009)。
4-氧代-N-(4-羟基苯基)视黄酰胺或4-氧代-4-HPR是4-HPR的天然的极性代谢物，发现于用4-HPR治疗的患者血浆样品以及用4-HPR处理的癌症细胞的培养基中(VillaniM.G.等人,Clin Cancer Res 10:6265-75；2004)。4-氧代-4-HPR在多种癌症细胞系(即，神经母细胞瘤、卵巢癌和乳腺癌细胞系)中诱导抗增殖和细胞凋亡作用，并且其抑制细胞生长的效力比4-HPR强2至4倍。有趣的是，4-氧代-4-HPR在4-HPR-耐受性的癌细胞中也是有效的，其与4-HPR联用时显示协同效应(Villani M.G.等人,Cancer Res 66:3238-47；2006)。分子研究表明，4-氧代-4-HPR的抗肿瘤效应归因于至少两个独立的作用机制：1)与4-HPR和其他维甲类化合物不同，4-氧代-4-HPR抑制微管蛋白的聚合，导致有丝分裂期细胞的显著积累，并伴随异常纺锤体的形成(即，不损失中心体完整性的多极组织)。2)另一方面，与4-HPR类似，4-氧代-4-HPR通过涉及内质网(ER)应激反应、Jun N-末端激酶(JNK)激活和胎盘骨形态发生蛋白(PLAB)上调的ROS相关信号级联引起细胞凋亡(Appierto V.等人,Oncogene；26:3952-62；2007；Appierto V.等人,Carcinogenesis 30:824-31；2009；Tiberio P.等人PLoS One；5(10):e13362；2010)。
4-氧代-4-HPR通过至少两个无关的机制发挥作用的能力可以为维甲类比母体药物更有效和可能对抗耐药性的发展的能力提供解释。此外，这种独特的作用方式可能让4-氧代-4-HPR比4-HPR更有效地靶向于不同类型的人类肿瘤。此外，4-氧代-4-HPR与其他抗微管药物(如长春碱类和紫杉烷类化合物，其具有高毒性并且易对其产生耐药性)或常规化疗药物的联合治疗可以减少这些药物的剂量，从而减少其副作用。
然而，4-氧代-4-HPR的溶解度非常低，在体内实验中测得的非常低并且高度可变的维甲类血浆浓度影响了结果的重现性和其可能的临床应用。
本发明的衍生物具有增加的在生物流体中的溶解度，因此具有更好的生物利用度，并且同时保持了4-氧代-4-HPR的细胞毒活性和作用机制。
本发明涉及具有下式(I)的化合物及其可药用盐:
其中:
X是-COOH或NH2，优选-COOH；
R是直链或支链的C1-C10亚烷基链，优选直链或支链的C1-C6亚烷基链，更优选-CH2-；
R1是H、直链或支链的C1-C10烷基，优选C1-C6、芳基或R2CO-，其中R2是直链或支链的C1-C10烷基，优选C1-C6，或芳基。
“直链或支链的C1-C10亚烷基链”是指具有1至10个碳原子的二价烷基链，例如-(CH2)n-，其中n是1至10的整数，或支链的链例如-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH3)-CH2-CH2-等。
所述“亚烷基链”可以任选地被一个或多个取代基例如羟基、卤素、氨基等取代。
R优选直链的C1-C6亚烷基链，更优选-CH2-。
术语“直链或支链的C1-C10烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链的烷基基团。
术语“直链或支链的C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基等。
所述“烷基”可以任选地被一个或多个取代基例如羟基、卤素、氨基等取代。
术语“芳基”是指具有6至14个碳原子和单个环(例如苯基)或多个环(例如萘基、菲基、联苯等)的芳香族碳环基团。所述“芳基”可以具有1至3个选自羟基、卤素、卤代烷基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基等的取代基。
R1优选是H。
其中X是-COOH的式(I)化合物的可药用盐是那些与无机碱，如钠、钾、锂、钙和镁的氢氧化物形成的盐，或与适当的有机胺或氨基酸，如精氨酸或普鲁卡因盐形成的盐。钠盐是特别优选的。
其中X是-NH2的式(I)化合物的可药用盐是那些与适当的酸如盐酸、硫酸、磷酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、乙酸或对甲苯磺酸形成的盐。
优选的化合物是:
化合物1a:
2-[3-[(1E,3E,5E,7E)-9-(4-羟基苯胺基)-3,7-二甲基-9-氧代-壬-1,3,5,7-四烯基]-2,4,4-三甲基-环己-2-烯-1-亚基]氨基]氧基乙酸钠(4-氨基氧基乙酸-4-HPR钠)；
化合物1b(LOM1098):
2-[3-[(1E,3E,5E,7E)-9-(4-羟基苯胺基)-3,7-二甲基-9-氧代-壬-1,3,5,7-四烯基]-2,4,4-三甲基-环己-2-烯-1-亚基]氨基]氧基丁酸钠(4-氨基氧基丁酸-4-HPR钠)；
化合物1c(LOM1133):
2-[3-[(1E,3E,5E,7E)-9-(4-羟基苯胺基)-3,7-二甲基-9-氧代-壬-1,3,5,7-四烯基]-2,4,4-三甲基-环己-2-烯-1-亚基]氨基]氧基己酸钠(4-氨基氧基己酸-4-HPR钠)；
本发明包括所有可能的立体异构体和其外消旋或旋光活性的混合物。
本发明的化合物显示抗有丝分裂活性，这使得它们对于高度增殖性肿瘤的治疗备受关注。此外，本发明的化合物保持了4-氧代-4-HPR的双重作用机制，因此可用于治疗耐药性的肿瘤。
本发明的化合物可以作为抗肿瘤药物用于治疗不同的肿瘤，特别是增殖活跃的实体瘤和血液肿瘤(转移的或非转移性的)和/或耐药性肿瘤，包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、间皮瘤和其他肉瘤、神经母细胞瘤、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤。
在临床试验中已观察到，视黄醇衍生物(如芬维A胺)的毒性比经典的化疗药物要低，用4-氨基氧基乙酸-4-HPR钠盐(1a)在体内获得的初步数据似乎表明，该化合物的毒性也不严重。
本发明的另一个目的是本发明化合物与其它化合物的组合，例如，与其他抗有丝分裂药物(无论是微管蛋白的解聚剂还是稳定剂)的组合、与标准化疗中使用的化合物(如铂衍生物)的组合、与其他维甲类化合物(特别是4-HPR)的组合、与表观遗传药物(特别是HDAC抑制剂)的组合以及与针对特定靶点(无论是肿瘤或非肿瘤性的)的药物(如用于HER2阳性乳腺癌的曲妥珠单抗)的组合。
本发明的另一个目的是包含作为活性成分的至少一种式(I)的化合物和至少一种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物。可药用载体或稀释剂根据推荐的给药方法和本领域专家已知的标准制药技术的专业技能进行选择。
本发明的组合物可以包含适于向动物给药的生物相容性载体，例如盐水，和任选的辅助物质如赋形剂、稳定剂或稀释剂。
所述药物组合物优选以单位剂量形式制备用于口服、直肠、经皮或胃肠外给药。本发明的化合物将以治疗有效量进行给药，所述治疗有效量可由本领域的专家根据患者的体重、年龄和健康状况、治疗的频率和任何伴随的治疗来确定。
如果与其他试剂相结合，本发明的化合物可以同时或以任何顺序依次给药。
4-氨基氧基乙酸-4-HPR钠(盐1a)具有良好的抑制来自实体瘤和血液肿瘤的肿瘤细胞生长的能力，已在卵巢和乳腺癌细胞系以及腹膜间皮瘤、神经母细胞瘤和淋巴瘤细胞中证实其作用与母体药物4-氧代-4-HPR相似(表1)。对其作用机制的分析表明，盐1a保留了4-氧代-4-HPR通过激活两个独立的途径诱导细胞死亡的特有特点：生成ROS(促凋亡活性)和有丝分裂期的细胞周期停止(抗微管蛋白活性)(图1)。此外，联合治疗的初步实验表明，盐1a与紫杉醇、顺铂和4-HPR对不同组织类型的肿瘤细胞系具有协同活性(图2)。
为了确定盐1a是否具有比母体化合物更高的溶解度/生物利用度，在小鼠模型中进行了体内实验。结果表明，盐远比母体化合物更易溶并且所达到的血浆水平比4-氧代-4-HPR高60倍并且变化较小(表2)。此外，在用4-氧代-4-HPR处理的小鼠中所观察到的化合物在接种部位附近的聚集在用盐处理的小鼠中没有发现。在测定盐1a血浆水平的实验过程中还发现，当以60和100mg/kg的每日剂量给药时，化合物不具有对动物的高毒性。
盐1a的抗肿瘤活性在移植人间皮瘤(STO)、卵巢癌(IGROV-1)和乳腺癌(MDA-MB-231)细胞的小鼠中进行体内评估。在第一个实验中评价了盐1a对间皮瘤细胞的活性：实验显示了化合物的活性的倾向，尽管它并没有达到统计学意义(可能是由于对照组小鼠的肿瘤生长的高度可变性)(图3a)。对于卵巢模型，在60和90mg/kg的剂量下，盐1a显著提高了用IGROV-1细胞接种的小鼠的存活率(p<0.01)，没有任何明显的严重中毒的迹象(图3b)。最后，在乳腺癌模型中，观察到90mg/kg剂量的盐1a降低了肿瘤生长(p＝0.01)(图3c)，无明显的严重中毒的迹象。
还在体外测试了化合物1b(4-氨基氧基丁酸-4-HPR钠)和1c(4-氨基氧基己酸-4-HPR钠)的抗肿瘤活性:两种化合物抑制肿瘤生长的能力与4-氨基氧基乙酸-4-HPR钠的类似(表3)。
还在体外测试了化合物9-[3-(2-氨基-乙氧基亚氨基)-2,6,6-三甲基-环己-1-烯基]-3,7-二甲基壬-2,4,6,8-四烯酸(4-羟基-苯基)酰胺(1d)的抗肿瘤活性。在卵巢癌细胞(A2780)中，化合物1d诱导在G2-M期的周期阻滞并具有抗增殖(处理72小时后，IC50＝0.9548μM)和细胞凋亡(亚G1峰)活性。
其中X是-COOH的本发明化合物可以按照例如反应流程中所示例的，通过将化合物2(4-氧代-4-HPR)与适宜的氨基氧基酸、特别是3a-c和乙酸钠在溶剂例如含水乙醇中反应来制备(参见文献:J.Med.Chem.2004,47,6716-6729)。由此获得的化合物然后与碱的水溶液、通常是0.1M的碳酸氢钠溶液反应，在除去水后得到盐1a-c(流程1)。
流程1:
氨基氧基酸3b和3c可以分别通过流程2和3中所报道的方法制备。
流程2:
流程3
其中X是NH2的式(I)化合物可以按照例如反应流程4中所示例的，通过将化合物2(4-氧代-4-HPR)与2-氨基烷氧基胺二盐酸盐例如2-氨基乙氧基胺和乙酸钠在溶剂例如含水乙醇中反应来制备。
流程4
所有的式(I)化合物均可以按照以上反应流程通过适当地改变试剂和原料化合物制得。原料化合物是已知的或者可以从市售的化合物通过技术人员已知的反应制得。
实施例
实施例1-化合物1a的制备:
将17mL NH2OCH2COOH·1/2HCl(3a,410mg,3.75mmol)和CH3COONa(166mg,2.39mmol)在50％含水EtOH中的溶液加入到化合物2(4-氧代-4-HPR,700mg,1.73mmol)的EtOH(11mL)悬浮液中。将反应液在室温下搅拌24小时。减压除去溶剂并将残余物用冷的H2O(20mL)稀释，研磨并真空过滤。得到739mg(1.54mmol)化合物4a(4-(羧基甲氧基亚氨基)芬维A胺)。收率:89％
熔点:121.8℃
1H-NMR(CDCl3)δ:7.43(2H,d,J＝8.2Hz)；7,08(1H,s)；6.99(1H,dd,J＝11.60；14.6Hz)；6.82(2H,d,J＝8.2Hz)；6.44-6.16(4H,m)；5.82(1H,s)；5.32(2H,s)；2.72(2H,t,J＝6.4Hz)；2.44(3H,s)；2.04(3H,s)；1.91(3H,s)；1.65(2H,t,J＝6.4)；1,12(6H,s)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.78(1H,s)；9.16(1H,bs)；7.42(2H,J＝8.24Hz)；7.05-6.89(1H,m)；6.68(2H,d,J＝8.24)；6.47-6.24(4H,m)；6.00(1H,s)；4.57(2H,s)；2.67-2.55(2H,m)；2.33(3H,s)；2.00(3H,s)；1.82(3H,s)；1.82(3H,s)；1.63-1.49(2H,m)；1,07(6H,s)。
将15.4mL 0.1N NaHCO3溶液加入到4a(739mg,1.54mmol)在10mLH2O中的悬浮液中。将反应液在室温下搅拌约22小时。减压除去溶剂。得到760mg(1.52mmol)化合物1a。收率:99％
熔点:188.6℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.8(1H,s)；9.38(1H,bs)；7.42(2H,d,J＝8.2Hz)；6.97(1H,dd,J＝14.3；11.60Hz)；6.68(2H,d,J＝8.2Hz)；6.44-6.24(4H,m)；6.01(1H,s)；4.12(2H,s)；2.61-2.53(2H,m)；2.32(3H,s)；2.00(3H,s)；1.82(3H,s)；1.58-1.47(2H,m)；1.05(6H,s)。
实施例2-化合物1b的制备:
将0.5mL 3b(17mg,0.11mmol)和CH3COONa(5mg,0.07mmol)在50％含水EtOH中的溶液加入到化合物2(20mg,0.05mmol)的EtOH(0.5mL)悬浮液中。将反应液在室温下搅拌24小时。减压除去溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯并将溶液用H2O洗涤，用Na2SO4干燥。然后将粗产物通过制备型色谱纯化，用CH2Cl2:CH3OH 95:5洗脱。得到20mg(0.04mmol)化合物4b。
(4-(羧基丙氧基亚氨基)芬维A胺)(黄色玻璃样固体)。收率:80％
1H-NMR(CDCl3)δ:7.39(2H,m)；7.12(1H,s)；6.96(1H,dd,J＝10.6,14.4)；6.78(2H,m)；6.37-6.14(4H,m)；5.80(1H,s)；4.18(2H,t,J＝6.0)2.60(2H,t,J＝6.6)；2.50(2H,t,J＝7.3)；2.41(3H,s)；2.07-1.97(2H,m)；2.02(3H,s)；1.90(3H,s)；1.89-1.76(2H,m)；1.07(6H,s)。
将280μL 0.1N NaHCO3溶液加入到4b(18mg,0.035mmol)的0.5mLH2O悬浮液中。将反应液在室温下搅拌约20小时。减压除去溶剂。得到15mg(0.028mmol)化合物1b(4-(羧基丙氧基亚氨基)芬维A胺钠盐)。收率:81％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.80(1H,s)；7.40(2H,m)；6.95(1H,dd,J＝11.4,14.4)；6-66(2H,m)；6.42-6.24(4H,m)；5.99(1H,s)；3.97(2H,t,J＝6.5)；2.31(3H,s)；1.98(3H,s)；1.92-1.79(2H,m)；1.83(3H,s)；1.79-1.63(2H,m)；1.51(2H,t,J＝7.2)；1.04(6H,s)。
化合物3b(4-氨基氧基丁酸盐酸盐)的制备:
4-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基氧基)丁酸乙酯
将N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.11g,6.64mmol)和K2CO3(1.84g,13.28mmol)加入到4-溴丁酸乙酯(1mL,6.64mmol)的无水DMF(6.5mL)溶液中。将溶液在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发后，向反应混合物中加入乙酸乙酯并用饱和NaCl溶液洗涤。将有机相用Na2SO4干燥并蒸除溶剂。将产物用异丙醇结晶(1.67g)。收率:91％。
熔点:48.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.86(4H,m)；4.16(2H,t,J＝6.4)；4.07(2H,t,J＝7.0)；2.53(2H,t,J＝7.3)；1.97-1.84(2H,m)；1-19(3H,t,J＝7.0)。
4-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基氧基)丁酸
将LiOH·H2O(0.8g,19.1mmol)在乙醇(5.8mL)和H2O(5.8mL)中的溶液加入到4-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基氧基)-丁酸乙酯(1.65g,5.97mmol)的THF(18mL)溶液中并将溶液在室温下反应过夜。将溶剂蒸发后，加入6N HCl溶液(6mL)并将粗产物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤并用Na2SO4干燥。然后将产物用乙酸乙酯结晶。得到1.1g产物。收率:74％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.25(1H,bs)；7.83(1H,d,J＝7.0)；7.65-7.48(2H,m)；7.39(1H,d,J＝7.3)；3.89(2H,d,J＝7.3)；2.4(2H,t,J＝7.3)；1.89-1.74(2H,m)。
4-氨基氧基-丁酸盐酸盐。将4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-丁酸(400mg,1.61mmol)在3N HCl溶液(2mL)中的悬浮液加热回流2小时。滤出邻苯二甲酸，将滤液蒸发并将产物用甲醇结晶。得到166mg产物3b。收率:66％。
熔点:140℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.89(3H,bs)；4.00(2H,d,J＝6.4)；2.31(2H,t,J＝7.3)；1.88-1.73(2H,m)。
文献:环状异羟肟酸，尤其是多取代的[1,2]嗪烷-3-酮,Wolfe,Saul等人，Canadian Journal of Chemistry,81(8),937-960；2003；合成嗪酮氨基酸衍生物的方法,Wolfe,Saul等人，PCT国际申请,2003018565,2003年3月6日。
实施例3-化合物1c的制备:
将0.65mL 3c(27mg,0.15mmol)和CH3COONa(7mg,0.1mmol)在50％含水EtOH中的溶液加入到化合物2(30mg,0.07mmol)的EtOH(0.56mL)悬浮液中。将反应液在室温下搅拌24小时。减压除去溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯，将溶液用H2O洗涤并用Na2SO4干燥。然后将粗产物通过制备型色谱纯化，用CH2Cl2:CH3OH 95:5洗脱。得到16mg(0.03mmol)化合物4c(4-(羧基戊氧基亚氨基)芬维A胺)。收率:43％
1H-NMR(CDCl3)δ:7.41(2H,m)；7.14(1H,s)；7.07-6.90(1H,m)；6.80(2H,m)；6.41-6.13(4H,m)；5.82(1H,s)；4.12(2H,t,J＝6.1)；2.62(2H,t,J＝6.4)；2.49-2.3(2H,m)；2.43(3H,s)；2.03(3H,s)；1.92(3H,s)；1.82-1.40(8H,m)；1.09(6H,s)。
将280μL 0.1N NaHCO3溶液加入到化合物4c(15mg,0.028mmol)的0.5mL H2O悬浮液中。将反应液搅拌约20小时。减压除去溶剂。得到11mg(0.02mmol)化合物1c。收率:71％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.84(1H,s)；7.40(2H,m)；7.02-6.86(1H,m)；6.66(2H,m)；6.44-6.23(4H,m)；6.00(1H,s)；3.98(2H,t,J＝6.0)；2.31(3H,s)；2.11-2.03(2H,m)；1.98(3H,s)；1.83(3H,s)；1.83(3H,s)；1.88-1.74(2H,m)；1.64-1.34(2H,m)；1.32-1.17(2H,m)；1.03(6H,s)。
化合物2c(6-氨基氧基己酸)的制备:
6-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-己酸。
将N-羟基邻苯二甲酰亚胺(2.44g,15mmol)和三乙胺(6.3ml,45mmol)加入到6-溴己酸(3g,15mmol)在无水DMF(30mL)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌48小时。滤出形成的沉淀，蒸除溶剂，将粗产物用3:1:1己烷:丙酮:乙酸乙酯的混合物在Sephadex LH-20上纯化。得到2.2g产物。收率:53％。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.95-7.68(4H,m)；4.23(2H,t,J＝6.4)；2.43(2H,t,J＝7.0)；1.93-1.68(4H,m)；1.67-1.51(2H,m)。
6-氨基氧基-己酸
将6-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-己酸(120mg,0.43mmol)在3NHCl溶液(2mL)中的悬浮液加热回流3小时。滤除沉淀，蒸除水，将产物用甲醇结晶。得到66mg产物3b。收率:84％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.88(3H,bs)；3.95(2H,t,J＝6.3)；2.18(2H,t,J＝7.3)；1.62-1.41(4H,m)；1.36-1.20(2H,m)。
实施例4-化合物1d的制备:
将化合物2(23mg,0.05mmol)在乙醇(500μL)中的悬浮液用2-氨基乙氧基胺二盐酸盐(16mg,0.11mmol)和无水乙酸钠(6mg,0.07mmol)在50％含水乙醇(500μL)中的溶液处理。将形成的混合物在室温下搅拌24小时。减压除去溶剂并将粗产物通过制备型RP-18色谱纯化，用CH3OH/H2O 9:1洗脱得到18mg化合物1d。收率:76％。mp 134℃。
1H-NMR(CH3OH-d4)δ:7.37(2H,d,J＝8.5Hz),7.05(1H,dd,J＝11.3,14.6),6.74(2H,d,J＝8.5),6.48-6.20(4H,m),5.99(1H,s),4.33-4.25(2H,m),3.28-3.22(2H,m),2.70(2H,t,J＝6.41Hz),2.37(3H,s),2.04(s,3H),1.91(3H,s),1.62(2H,t,J＝6.4)。
实施例5–药理学实验
体外实验
各种化合物1a-c(在单药治疗和联合治疗中)对不同肿瘤细胞系的抗增殖活性通过磺酰罗丹明B试验在治疗72小时后进行评估，并计算单药治疗时能抑制50％生长的剂量(IC50)(结果总结在表1和表3中)，对于联合治疗则确定Kern指数(KI)作为协同/拮抗作用的反映指数(结果如图2所示)。
关于作用机理的评价，在治疗5小时后用5-(和-6)-氯甲基-2’,7’-二氯二氢荧光素二乙酸酯(CM-H2DCFDA)探针测定ROS的产生，并通过用碘化丙啶染色测定细胞周期。在两种情况下均进行细胞荧光测定分析(FACS)。
体内实验
为了评估盐1a的血浆水平，将4-氧代-4-HPR(120mg/kg)和盐1a(4-氨基氧基乙酸-4-HPR钠)(60和100mg/kg)分别对裸鼠腹膜内给药连续4天(每天一次)，并且在最后一次给药后5小时通过HPLC测定血浆水平(结果总结在表2中)。
对于间皮瘤，对小鼠皮下接种STO细胞，并且在接种肿瘤细胞1天后开始用盐1a进行治疗(剂量：30和60mg/kg i.p.；5天/周，治疗4周)。对照小鼠用溶解盐所用的相同溶剂进行处理。这些动物每周检查两次，检查它们的体重和任何中毒的迹象。评估各组(对照组和治疗组)的肿瘤生长，并对差异进行统计学分析(结果如图3a所示)。
对于卵巢模型，将裸鼠用IGROV-1细胞进行腹膜内接种，并且在接种肿瘤细胞1天后开始用盐1a进行治疗(剂量：30、60和90mg/kg i.p.；5天/周，治疗4周)。对照小鼠用溶解盐所用的相同溶剂进行处理。这些动物每周检查两次，检查它们的体重和任何中毒的迹象。评价各组(对照组和治疗组)的生存时间，并对差异进行统计学分析。实验一式两份地进行，得到的结果相当(结果如图3b所示)。
对于乳腺癌模型，将人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)接种到NOD/SCIDγ小鼠的乳腺脂肪垫，并且在接种肿瘤细胞1周后开始用盐1a进行治疗(剂量：90mg/kg；4天/周，治疗5周)。这些动物每周检查两次，检查它们的体重和任何中毒的迹象。评价各组(对照组和治疗组)的肿瘤生长，并对差异进行统计学分析。实验一式两份地进行，得到的结果相当(结果如图3c所示)。
表1.盐1a在不同肿瘤细胞系中的抗增殖活性
表2.体内血浆水平
化合物 剂量 血浆水平
4-氧代-4-HPR 120mg/Kg 0.8μM±0.4
盐1a 60mg/Kg 60.3μM±2.52
盐1a 100mg/Kg 63.7μM±2.08
4-氧代-4-HPR:5％DMSO,5％Cremophor,H2O。
盐1a:5％DMSO,H2O。
表3.盐1b(LOM1098)和1c(LOM1133)在不同肿瘤细胞系中的抗增殖活性

Claims (15)

1.下式(I)的化合物或其可药用盐:
其中:
X是-COOH或NH2；
R是直链或支链的C1-C10亚烷基链；并且
R1是H、直链或支链的C1-C10烷基、芳基或R2CO-，其中R2是直链或支链的C1-C10烷基。
2.权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中X是-COOH。
3.权利要求2所述的式(I)化合物与碱或碱土金属、有机胺或氨基酸的盐。
4.权利要求3所述的式(I)化合物与钠、钾、锂、钙或镁的盐。
5.权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中X是NH2。
6.权利要求1至5中任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R是直链或支链的C1-C6亚烷基链。
7.权利要求1至6中任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R1是H。
8.权利要求1所述的式(I)的化合物，选自:
2-[3-[(1E,3E,5E,7E)-9-(4-羟基苯胺基)-3,7-二甲基-9-氧代-壬-1,3,5,7-四烯基]-2,4,4-三甲基-环己-2-烯-1-亚基]氨基]氧基乙酸钠(化合物1a)；
2-[3-[(1E,3E,5E,7E)-9-(4-羟基苯胺基)-3,7-二甲基-9-氧代-壬-1,3,5,7-四烯基]-2,4,4-三甲基-环己-2-烯-1-亚基]氨基]氧基丁酸钠(化合物1b)；
2-[3-[(1E,3E,5E,7E)-9-(4-羟基苯胺基)-3,7-二甲基-9-氧代-壬-1,3,5,7-四烯基]-2,4,4-三甲基-环己-2-烯-1-亚基]氨基]氧基己酸钠(化合物1c)。
9.用作药物的权利要求1至8中任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐。
10.用作抗肿瘤剂或化学预防剂的权利要求1至8中任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐。
11.用于权利要求10所述的用途的式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗实体瘤或血液肿瘤(转移性的或非转移性的)。
12.用于权利要求11所述的用途的式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、间皮瘤和其他肉瘤、神经母细胞瘤、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤。
13.权利要求1至8中任意一项所述的式(I)化合物与一种或多种选自下列的药物的组合产品：抗有丝分裂剂、标准化疗中使用的化合物、天然或合成的维甲酸类、表观遗传药物或(肿瘤或非肿瘤性)靶点特异性药物。
14.权利要求13所述的组合产品，其中式(I)化合物与其他药物同时给药或以任何顺序依次给药。
15.包含作为活性成分的至少一种权利要求1至8中任意一项所述的式(I)化合物和可药用载体和/或稀释剂的药物组合物。
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