BR112020017922A2 - Agente terapêutico para carcinoma hepatocelular - Google Patents
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Abstract
trata-se de um agente terapêutico para carcinoma hepatocelular que compreende 5-((2-(4-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-n-metil-1h-indol-1-carboxamida ou um sal farmacologicamente aceitável da mesma.
Description
[0001] A presente invenção refere-se a um agente terapêutico para carcinoma hepatocelular que compreende um derivado de piridina monocíclico que tem uma ação inibidora de receptor de fator de crescimento de fibroblastos (FGFR) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um agente terapêutico para carcinoma hepatocelular que compreende 5-((2-(4-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4- il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida ou um sal farmacologicamente aceitável da mesma.
[0002] Foi relatado que 5-((2-(4-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4- il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida representada pela fórmula (I) é conhecida como um inibidor contra FGFR1, FGFR2 ou FGFR3 e tem uma ação inibidora na proliferação celular de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga e câncer endometrial (Literatura de Patente 1). Foi relatado que o composto acima exerce um alto efeito terapêutico contra câncer do duto biliar (Literatura de Patente 2) e câncer de mama (Literatura de Patente 3). Como o sal farmacologicamente aceitável do composto acima, um succinato e um maleato são conhecidos (Literatura de Patente 4).
[0003] O carcinoma hepatocelular se desenvolve devido à transformação maligna das células hepáticas após hepatite crônica ou cirrose hepática. Os exemplos das causas do desenvolvimento de carcinoma hepatocelular incluem ingestão excessiva de álcool, ingestão excessiva de calorias, infecção viral e predisposição genética.
[0004] Os exemplos dos métodos para tratar carcinoma hepatocelular incluem resseção cirúrgica, cautério, embolização da artéria hepática e terapia de injeção de etanol. Entretanto, esses métodos de tratamento são limitados ao uso em um caso em que a área de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular é estreita. Em um caso em que muitos focos de câncer são reconhecidos, ou em um caso em que muitos focos de câncer estão espalhados para outros órgãos, quimioterapia é realizada por infusão arterial trans-hepática ou administração sistêmica de um agente antitumoral. Como os fármacos eficazes no tratamento de carcinoma hepatocelular, regorafenib, sorafenib (Literaturas de Não Patente 1 e 2) e similares são conhecidos, mas tais fármacos causam frequentemente reações adversas de fármaco, tais como pneumonia, hipertensão e síndrome mão-pé e, portanto, ademais, o desenvolvimento de um fármaco inovador é aguardado. Lista de Citações Literatura de Patente
[0005] Literatura de Patente 1: US 2014-0235614 A
[0006] Literatura de Patente 2: US 2018-0015079 A
[0007] Literatura de Patente 3: Publicação Internacional n o WO 2017/104739
[0008] Literatura de Patente 4: US 2017-0217935 A Literatura de Não Patente
[0009] Literatura de Não Patente 1: Kim K. et al., Regorafenib in advanced hepatocellular carcinoma (HCC): considerations for treatment, Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 80, 945 a 954, 2017
[0010] Literatura de Não Patente 2: Josep M. et al., Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma, The New England Journal of Medicine, 359, 378 a 390, 2008
SUMÁRIO DA INVENÇÃO Problema Técnico
[0011] Um objetivo da presente invenção é fornecer um agente terapêutico inovador para carcinoma hepatocelular. Solução do Problema
[0012] Em vista das circunstâncias acima, como um resultado de estudos intensivos, os presentes inventores constataram que o composto representado pela fórmula (I) exerce um alto efeito terapêutico contra carcinoma hepatocelular e concluíram, assim, a presente invenção.
[0013] Isto é, a presente invenção fornece [1] a [10] a seguir.
[1] Um agente terapêutico para carcinoma hepatocelular que compreende um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo:
[2] Uso de um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, para o tratamento de carcinoma hepatocelular.
[3] Um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de carcinoma hepatocelular.
[4] Um método para tratar carcinoma hepatocelular que compreende administrar um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo a um paciente que precisa do mesmo.
[5] Uma composição para tratar carcinoma hepatocelular que compreende um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[6] Uma composição para tratar carcinoma hepatocelular que compreende um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo e um excipiente.
[7] O agente terapêutico, uso, composto, método ou composição como acima, em que o carcinoma hepatocelular é carcinoma hepatocelular metastático ou carcinoma hepatocelular recorrente.
[8] O agente terapêutico, uso, composto, método ou composição como acima, em que o carcinoma hepatocelular expressa um FGFR.
[9] O agente terapêutico, uso, composto, método ou composição como acima, em que o FGFR é FGFR1, FGFR2 ou FGFR3.
[10] O agente terapêutico, uso, composto, método ou composição com acima, em que o sal farmacologicamente aceitável do composto representado pela fórmula (I) é um sesquissuccinato. Efeitos Vantajosos da Invenção
[0014] O composto representado pela fórmula (I) pode exercer um efeito para reduzir um volume de tumor contra carcinoma hepatocelular.
[0015] A Figura 1 é um gráfico que mostra os resultados do Exemplo 4. A ordenada mostra o volume de tumor, e a abscissa mostra os dias após a administração.
[0016] O composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a presente invenção pode ser produzido pelo método revelado na Literatura de Patente 1.
[0017] No presente relatório descritivo, os exemplos do sal farmacologicamente aceitável incluem um sal com um ácido inorgânico, um sal com um ácido orgânico e um sal com um aminoácido ácido.
[0018] Os exemplos preferenciais dos sais com um ácido inorgânico incluem sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico.
[0019] Os exemplos preferenciais do sal com um ácido orgânico incluem sais com ácido acético, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido esteárico, ácido benzoico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico e ácido p-toluenossulfônico.
[0020] Os exemplos preferenciais do sal com um aminoácido ácido incluem sais com ácido aspártico e ácido glutâmico.
[0021] Um sal farmacologicamente aceitável preferencial é um succinato ou maleato, e um sal mais preferencial é um succinato. Em particular, é preferencial que o sal seja um sesquissuccinato.
[0022] O agente terapêutico para carcinoma hepatocelular de acordo com a presente invenção pode ser administrado oralmente em uma forma de uma preparação sólida, tal como um tablete, grânulos, partículas finas, pó ou uma cápsula, um líquido, uma gelatina, um xarope ou similares. Ademais, o agente terapêutico para carcinoma hepatocelular de acordo com a presente invenção pode ser administrado por via parenteral em forma de uma injeção, um supositório, uma pomada, um cataplasma ou similares.
[0023] O agente terapêutico para carcinoma hepatocelular de acordo com a presente invenção pode ser formulado pelo método descrito em The Japanese Pharmacopoeia, Décima Sétima Edição.
[0024] A dose de um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode ser apropriadamente selecionada dependendo da gravidade dos sintomas, da idade, sexo, peso corporal e atividade diferencial de um paciente, da via de administração, do tempo de administração, dos intervalos de administração, do tipo de preparação farmacêutica e similares. Em geral, em um caso de administração oral a um adulto (peso corporal: 60 kg), a dose é de 100 μg a 10 g, de preferência, 500 μg a 10 g e, mais preferencialmente, 1 mg a 5 g por dia. Essa dose pode ser administrada em 1 a 3 porções divididas por dia.
[0025] No presente relatório descritivo, o carcinoma hepatocelular significa um tumor benigno ou maligno desenvolvido nas células hepáticas. O carcinoma hepatocelular inclui carcinoma hepatocelular metastático em um tecido de órgão diferente do fígado ou carcinoma hepatocelular recorrente.
[0026] Doravante, a presente invenção é adicionalmente descrita em detalhe por referência aos Exemplos. Exemplo de Produção 1
[0027] Pelo método revelado no relatório descritivo do documento no US 2017-0217935 A, sesquissuccinato de 5-((2-(4-(1-(2-hidroxietil)piperidin- 4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1- carboxamida (doravante denominado composto A) foi produzido.
[0028] Exemplo 1: IC50 do composto A contra a proliferação da linhagem de células de carcinoma hepatocelular
[0029] Como a linhagem de células de carcinoma hepatocelular humana, SNU-398, Li-7, Hep3B2.1-7 e HuH-7 foram usadas. Nesse aspecto, SNU-398 e Hep3B2.1-7 foram obtidas junto à American Type Culture Collection (ATCC), Li-7 foi obtida junto à Cell Resource Center for Biomedical Research, Institute of Development, Aging and Cancer, Tohoku University, e HuH-7 foi obtida junto ao JCRB Cell Bank, respectivamente.
[0030] Para cada linhagem de células, a cultura de manutenção foi realizada com o uso do meio a seguir.
[0031] (1) SNU-398 e Li-7
[0032] Um meio RPMI-1640 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) contendo soro fetal bovino 10% (FBS) e penicilina/estreptomicina
[0033] (2) HuH-7
[0034] Um meio de baixo teor de glicose-DMEM (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) contendo FBS 10% e penicilina/estreptomicina
[0035] (3) Hep3B2.1-7
[0036] Um meio EMEM (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) contendo FBS 10% e penicilina/estreptomicina
[0037] Em cada poço de uma placa preta de fundo transparente de 96 poços (Corning Incorporated, número de catálogo: 3904), uma suspensão de cada célula, que foi preparada para ser 0,75 a 1,25104 células/ml, foi adicionada em uma quantidade de 80 a 90 μl, e as células foram cultivadas de um dia para o outro em uma incubadora de CO2 5% (37C). Às células cultivadas obtidas, um composto A diluído em cada meio contendo FBS 10% foi adicionado em uma quantidade de 10 a 20 μl de modo que a mistura a ser obtida tenha sido ajustada para estar em uma quantidade líquida de 100 μl, e, então, a mistura obtida foi cultivada por 6 dias em uma incubadora de CO 2 5% (37C).
[0038] O número de células em cada poço após a cultura ter sido calculada medindo-se o nível de ATP intracelular com a intensidade de emissão com o uso de CellTiter Glo-2.0 (Promega Corporation, número de catálogo: G9243).
[0039] CellTiter Glo-2.0 foi adicionado em uma quantidade de 50 μl em cada poço, e a mistura foi misturada por 10 minutos com um misturador de placa. Após isso, a mistura foi deixada reagir à temperatura ambiente por 10 minutos, e, então, a luminescência foi medida com Multilabel Reader (ARVO X4, PerkinElmer, Inc.). A razão de valor de luminescência na presença de um composto A foi determinada, presumindo que o valor de luminescência em um caso em que o composto A não foi adicionado foi definido a 100%, e o valor de luminescência em um poço em que células não estavam presentes foi definido a 0%. A concentração exigida para inibir a proliferação celular em 50% (valor de IC50) da substância de teste foi calculada. Os resultados são mostrados na Tabela 1.
Tabela 1 Nome da célula IC50 (nmol/l) SNU-398 26 Hep3B2.1-7 77 HuH-7 249 Li-7 63
[0040] Exemplo 2: Ação antitumoral do composto A contra linhagem de células de carcinoma hepatocelular humana (HuH-7)
[0041] Cinco camundongos sem pelos (CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, fêmeas, CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) foram usados em cada grupo, e o efeito antitumoral em um caso em que o composto A foi administrado foi avaliado.
[0042] Células da linhagem de células de carcinoma hepatocelular derivada de ser humano HuH-7 (obtida junto ao JCRB Cell Bank) foram suspensas em um meio DMEM (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) contendo soro bovino 10% de modo que a concentração das células tenha sido 8,0107 células/ml. Na suspensão, a Matriz MatrigelTM (Becton, Dickinson and Company, Japão) no mesmo volume que este da suspensão foi adicionada, e a mistura obtida foi suficientemente misturada. A mistura em uma quantidade de 0,1 ml foi transplantada na parte subcutânea no flanco direito de cada camundongo, e o camundongo foi submetido à avaliação do efeito antitumoral.
[0043] Em 11 dias após o transplante, o diâmetro mais longo e o eixo geométrico curto do tumor foram medidos com um calibre digital eletrônico (Calibre DigimaticTM, Mitutoyo Corporation). Os camundongos foram divididos em grupos de modo que os valores médios dos volumes de tumor nos respectivos grupos tenham sido quase iguais um ao outro. Adicionalmente, o volume de tumor foi calculado de acordo com a equação a seguir.
[0044] Volume de tumor (mm3) = diâmetro mais longo (mm) eixo geométrico curto (mm) eixo geométrico curto (mm)/2
[0045] O composto A foi dissolvido em água purificada de modo que a concentração do composto A tenha sido 2,5 mg/ml.
[0046] O composto A foi administrado a cada um dos camundongos nos respectivos grupos a uma dose de 50 mg/kg uma vez por dia por 5 dias. Após isso, o composto A foi retirado por 2 dias e, então, administrado por via oral por 3 dias. Nesse aspecto, o volume a ser administrado foi definido a 20 ml/kg, e, ao grupo de controle, água purificada no mesmo foi administrada.
[0047] Os valores medidos dos volumes de tumor no grupo de controle e no grupo de administração de composto A são mostrados na Tabela
2. Tabela 2 Data de medição Dia 0 Dia 3 Dia 7 Dia 10 Grupo de controle (mm3) 147,3 500,7 1.168,7 1.767,0 Grupo de Composto A (mm3) 148,1 409,2 939,9 1.400,9
[0048] Exemplo 3: Ação antitumoral do composto A contra linhagem de células de carcinoma hepatocelular humana (Hep3B2.1-7)
[0049] Cinco camundongos sem pelos (CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, fêmeas, CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) foram usados em cada grupo, e o efeito antitumoral em um caso em que o composto A foi administrado foi avaliado.
[0050] Células da linhagem de células de carcinoma hepatocelular derivada de ser humano Hep3B2.1-7 (obtida junto à ATCC) foram suspensas em uma Solução Salina Equilibrada de Hank (HBSS) de modo que a concentração das células tenha sido 4107 células/ml. Na suspensão, a Matriz MatrigelTM (Becton, Dickinson and Company, Japão) no mesmo volume que este da suspensão foi adicionada, e a mistura obtida foi suficientemente misturada. A mistura em uma quantidade de 0,1 ml foi transplantada na parte subcutânea no flanco direito de cada camundongo, e o camundongo foi submetido à avaliação do efeito antitumoral.
[0051] Em 19 dias após o transplante, o diâmetro mais longo e o eixo geométrico curto do tumor foram medidos com um calibre digital eletrônico (Calibre DigimaticTM, Mitutoyo Corporation). Os camundongos foram divididos em grupos de modo que os valores médios dos volumes de tumor nos respectivos grupos tenham sido substancialmente iguais um ao outro. Adicionalmente, o volume de tumor foi calculado de acordo com a equação a seguir.
[0052] Volume de tumor (mm3) = diâmetro mais longo (mm) eixo geométrico curto (mm) eixo geométrico curto (mm)/2
[0053] O composto A foi dissolvido em água purificada de modo que a concentração do composto A tenha sido 5 mg/ml.
[0054] O composto A foi administrado a cada um dos camundongos nos respectivos grupos a uma dose de 100 mg/kg uma vez por dia por 5 dias. Após isso, o composto A foi retirado por 2 dias e, então, administrado por via oral por 4 dias. Nesse aspecto, o volume a ser administrado foi definido a 20 ml/kg, e, ao grupo de controle, água purificada no mesmo foi administrada.
[0055] Os valores medidos dos volumes de tumor no grupo de controle e no grupo de administração de composto A são mostrados na Tabela
3. Tabela 3 Data de medição Dia 0 Dia 3 Dia 7 Dia 11 Grupo de controle (mm3) 411,9 645,5 811,7 1.040,0 Grupo de Composto A (mm3) 417,4 504,0 630,4 862,3
[0056] Exemplo 4: Ação antitumoral do composto A contra linhagem de células de carcinoma hepatocelular humana (SNU-398)
[0057] Cinco camundongos sem pelos (CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, fêmeas, CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) foram usados em cada grupo, e o efeito antitumoral em um caso em que o composto A foi administrado foi avaliado.
[0058] Células da linhagem de células de carcinoma hepatocelular derivada de ser humano SNU-398 (obtida junto à ATCC) foram suspensas em uma HBSS de modo que a concentração das células tenha sido 5107 células/ml. Na suspensão, a Matriz MatrigelTM (Becton, Dickinson and Company, Japão) no mesmo volume que este da suspensão foi adicionada, e a mistura obtida foi suficientemente misturada. A mistura em uma quantidade de 0,1 ml foi transplantada na parte subcutânea no flanco direito de cada camundongo, e o camundongo foi submetido à avaliação do efeito antitumoral.
[0059] Em 9 dias após o transplante, o diâmetro mais longo e o eixo geométrico curto do tumor foram medidos com um calibre digital eletrônico (Calibre DigimaticTM, Mitutoyo Corporation). Os camundongos foram divididos em grupos de modo que os valores médios dos volumes de tumor nos respectivos grupos tenham sido quase iguais um ao outro. Adicionalmente, o volume de tumor foi calculado de acordo com a equação a seguir.
[0060] Volume de tumor (mm3) = diâmetro mais longo (mm) eixo geométrico curto (mm) eixo geométrico curto (mm)/2
[0061] O composto A foi dissolvido em água purificada de modo que a concentração do composto A tenha sido 1,25 mg/kg ou 2,5 mg/ml.
[0062] O composto A foi administrado por via oral a cada um dos camundongos nos respectivos grupos a uma dose de 25 mg/kg ou 50 mg/kg uma vez por dia por 11 dias. Nesse aspecto, o volume a ser administrado foi definido a 20 ml/kg. O grupo de controle foi não tratado.
[0063] Os valores medidos dos volumes de tumor no grupo de controle e grupo de administração de composto A são mostrados na Tabela 4 e na Figura 1. O aumento no volume de tumor foi suprimido de uma maneira dependente de dose pela administração do composto A.
Tabela 4 Data de medição Dia 0 Dia 4 Dia 7 Dia 11 Grupo de controle (mm3) 154,5 566,0 1.086,9 1.868,0 Grupo de Composto A a 25 mg/kg (mm3) 154,5 516,4 942,2 1.280,1 Grupo de Composto A a 50 mg/kg (mm3) 153,9 443,2 779,0 1.066,1
Claims (4)
1. Agente terapêutico para carcinoma hepatocelular caracterizado pelo fato de que compreende 5-((2-(4-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4- il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida ou um sal farmacologicamente aceitável da mesma:
O
O NH
O N
O
O (I)
N N
H
N HO .
2. Agente terapêutico para carcinoma hepatocelular, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal é um sesquissuccinato.
3. Composição farmacêutica para tratar carcinoma hepatocelular caracterizada pelo fato de que compreende 5-((2-(4-(1-(2-hidroxietil)piperidin- 4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxami- da ou um sal farmacologicamente aceitável da mesma.
4. Composição farmacêutica para tratar carcinoma hepatocelular, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o sal é um sesquissuccinato.
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