CN104592250A - 一种低成本的普拉格雷的环保制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种低成本的普拉格雷的环保制备方法。该方法以2-邻氟苯基氨基乙腈为起始原料和丙烯酸叔丁酯进行N,N-二取代反应，再经格氏反应得1-环丙基-2-邻氟苯基-N,N-2-(二叔丁氧羰基)乙基氨基乙酮(Ⅲ)，再经分子内缩合得N-α-环丙羰基-1-邻氟苄基-3-叔丁氧羰基哌啶-4-酮(Ⅳ)，然后经SN2取代得N-α-环丙羰基-1-邻氟苄基-3-(2-烷氧羰基)乙基哌啶-4-酮(Ⅴ)，再和硫化锌-乙酸、乙酸酐-三乙胺反应得2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(Ⅵ)，(Ⅵ)成盐得普拉格雷。本发明所用原料价廉易得，操作简便，工艺安全环保。

Description

一种低成本的普拉格雷的环保制备方法
技术领域
本发明涉及一种低成本的普拉格雷的环保制备方法，属于医药生物化工领域。
背景技术
普拉格雷(Ⅰ，Prasugrel)，化学名称为2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐，CAS号为：[150322-43-3],是由日本第一三共公司和美国礼来公司共同开发的口服抗血栓药物，用于预防已接受急诊和将进行延迟经皮冠脉干预术的急性冠脉综合征患者的动脉粥样硬化性血栓形成，2009年7月经美国FDA批准上市，用于治疗动脉粥状硬化和急性冠状动脉综合征。普拉格雷是一个无活性的前体药物，需经细胞色素P450酶系代谢转化至活性代谢物后，才能不可逆地抑制血小板上的P2Y12二磷酸腺苷受体。和氯吡格雷相比，普拉格雷具有更高的前体药物至活性代谢物转化率以及更高的生物利用度，所以起效更快并能降低个体间的疗效差异，更大程度地降低主要缺血性心血管事件发生率，其疗效优于氯吡格雷，具有更广阔的市场前景。
现有报道的普拉格雷的合成方法主要为以下三条路线：
EP0542411和《合成化学》2012年第20卷1期125-127页陈国华等以2-氟溴苄为起始原料，经过格氏化反应后和环丙基氰加成生成环丙基-2-氟苄基酮，经溴代制备1-环丙基-2-邻氟苯基-2-溴乙酮，再与2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐缩合制备5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶，再经乙酰化、盐酸成盐制备普拉格雷，见反应路线1。
WO2009006859和CN101402643使用1-环丙基-2-邻氟苯基-2-羟基乙酮为起始原料，经磺酰化制备2-环丙羰基-2-邻氟苯基-2-羰基甲基磺酸酯，再与2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐缩合制备5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶，再经乙酰化、盐酸成盐制备普拉格雷。见反应路线2。
US20120202066(见化学反应路线3)使用1-环丙基-2-邻氟苯基-2-溴乙酮为起始原料，与4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐缩合制备2-N-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-邻氟苯基-1-环丙基乙酮，然后和丁基锂金属锂化制备2-(N-2-锂代)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-邻氟苯基-1-环丙基乙烯醇锂，再依次和硼酸酯、双氧水反应制备5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶，最后经乙酰化、盐酸成盐制备普拉格雷。
以上路线1和路线3均需使用1-环丙基-2-邻氟苯基-2-溴乙酮为起始原料或中间体，该化合物稳定性差，反应选择性低，尽管路线2的原料1-环丙基-2-邻氟苯基-2-羟基乙酮稳定性较好，但是原料价格高，不易获得。另外以上路线均使用2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐或4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶，原料价格高，不利于降低普拉格雷的成本。所用格氏反应和丁基锂金属锂化反应操作要求高，安全隐患大，不利于工业化生产；此外，现有路线均有路线长、成本高、废水量大、环保性差的弊端，难以适应绿色工业生产要求。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明目的在于研发一种简便环保、低成本的普拉格雷生产方法，适应高标准的环保生产和安全生产的需求。为此，本发明提供一种低成本的普拉格雷的安全环保制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种普拉格雷的环保制备方法，包括如下步骤：
(1)以2-邻氟苯基氨基乙腈为起始原料，于溶剂中，在哌啶催化下和丙烯酸叔丁酯进行N,N-二取代反应得到2-邻氟苯基-N,N-2-(二叔丁氧羰基)乙基氨基乙腈(Ⅱ)溶液；
反应物无需分离，直接加入环丙基溴化镁溶液，加成反应得到1-环丙基-2-邻氟苯基-N,N-2-(二叔丁氧羰基)乙基氨基乙酮(Ⅲ)；
(3)所得1-环丙基-2-邻氟苯基-N,N-2-(二叔丁氧羰基)乙基氨基乙酮(Ⅲ)在醇碱作用下进行分子内缩合反应得到N-α-环丙羰基-1-邻氟苄基-3-叔丁氧羰基哌啶-4-酮(Ⅳ)；
(3)使N-α-环丙羰基-1-邻氟苄基-3-叔丁氧羰基哌啶-4-酮(Ⅳ)与2-卤代乙酸酯经SN2取代反应得到N-α-环丙羰基-1-邻氟苄基-3-(2-烷氧羰基)乙基哌啶-4-酮(Ⅴ)；
(4)N-α-环丙羰基-1-邻氟苄基-3-(2-烷氧羰基)乙基哌啶-4-酮(Ⅴ)和硫化锌-乙酸进行硫代反应，再与乙酸酐-三乙胺乙酰化反应制得2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(Ⅵ)；所得产物(Ⅵ)于丙酮中和氯化氢气体成盐得到普拉格雷(Ⅰ)。
本发明反应式如下：
根据本发明优选的，步骤(1)中：所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、环戊基甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，其中优选四氢呋喃；
所述2-邻氟苯基氨基乙腈与丙烯酸叔丁酯的摩尔比为1：(2.0-2.5)，进一步优选1：(2.0-2.2)；所述溶剂和1-环丙基-2-邻氟苯基氨基乙酮(Ⅱ)的质量比为(3-15):1；优选质量比为(4-8)：1；
所述哌啶催化剂用量占2-邻氟苯基氨基乙腈质量的0.2-5％wt.；
所述N,N-二取代反应温度为-10～50℃，反应时间为2-12小时；进一步优选10～20℃，反应时间为3-6小时。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述环丙基溴化镁溶液是环丙基溴化镁的四氢呋喃溶液。该环丙基溴化镁的四氢呋喃溶液可以用环丙基溴和金属镁于四氢呋喃溶剂中经格氏反应制得；其中优选环丙基溴和金属镁的摩尔比为1：(1.0-1.5)，进一步优选1：(1.0-1.2)；所述四氢呋喃和环丙基溴的质量比为(3-10):1；优选(5-8)：1；所述环丙基溴和金属镁反应温度为30～70℃，反应时间为0.5-4小时；进一步优选50～60℃，反应时间为1-2小时。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述1-环丙基-2-邻氟苯基氨基乙酮(Ⅱ)和环丙基溴化镁反应温度为-30～40℃，反应时间为1-6小时；进一步优选-10～20℃，反应时间为2-4小时。
根据本发明优选的，步骤(2)所述醇碱为叔丁醇钾；所述叔丁醇钾和1-环丙基-2-邻氟苯基-N,N-2-(二叔丁氧羰基)乙基氨基乙酮(Ⅲ)的摩尔比为(1.0-2.0):1；进一步优选(1.0-1.5)：1；步骤(2)所述分子内缩合反应温度为-20～30℃，反应时间为1-12小时；进一步优选-10～10℃，反应时间为2-6小时；
根据本发明优选的，步骤(3)所述2-卤代乙酸酯为2-氯乙酸甲酯、2-氯乙酸乙酯、2-溴乙酸甲酯或2-溴乙酸乙酯；所述2-卤代乙酸酯和N-α-环丙羰基-1-邻氟苄基-3-叔丁氧羰基哌啶-4-酮(Ⅳ)的摩尔比为(1.0-2.0):1；进一步优选(1.0-1.5)：1；
步骤(3)所述取代反应温度为0～50℃，反应时间为2-10小时；进一步优选10～30℃，反应时间为4-7小时；
根据本发明优选的，步骤(4)中：N-α-环丙羰基-1-邻氟苄基-3-(2-烷氧羰基)乙基哌啶-4-酮(Ⅴ)、乙酸、硫化锌、乙酸酐、三乙胺的摩尔比为1：(4.0-8.0):(1.0-3.0)：(1.0-3.0):(1.5-2.5)；所述硫代反应温度为40～90℃，反应时间为2-10小时；进一步优选50～80℃，反应时间为2-4小时；所述乙酰化反应温度为0～50℃，反应时间为2-10小时；进一步优选10～40℃，反应时间为2-6小时；最优选20～25℃反应4小时。
步骤(4)成盐制普拉格雷(Ⅰ)反应中，2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(Ⅵ)和氯化氢的摩尔比为1：(1.0-2.0)；进一步优选1：(1.0-1.5)。
根据本发明特别优选的，步骤(2)中制环丙基溴化镁四氢呋喃溶液，方法如下：
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的250毫升四口烧瓶中，加入40克四氢呋喃，3.0克镁屑，0.5克1,2-二溴乙烷，1小粒碘，加热，于40～45℃滴加13.0克(0.11摩尔)环丙基溴和50克四氢呋喃的溶液，2小时滴毕，此后，50～55℃搅拌反应1小时，冷却至20℃，得到环丙基溴化镁四氢呋喃溶液。
本发明的技术特点和优良效果：
本发明以2-邻氟苯基氨基乙腈为起始原料，依次和丙烯酸叔丁酯进行N,N-二取代反应、环丙基溴化镁格氏反应、醇碱分子内缩合反应、2-卤代乙酸酯SN2取代反应、硫化锌-乙酸硫代反应、乙酸酐-三乙胺乙酰化制备2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶，然后氯化氢成盐得到普拉格雷。
原料2-邻氟苯基氨基乙腈和丙烯酸叔丁酯进行N,N-二取代反应生成2-邻氟苯基-N,N-2-(二叔丁氧羰基)乙基氨基乙腈(Ⅱ)，原料价廉易得，反应选择性高。此后化合物Ⅱ的溶液无需分离，直接和环丙基溴化镁在同一溶剂中格氏反应，利用叔丁基的高空间位阻促使环丙基溴化镁和氰基高选择性反应，得到1-环丙基-2-邻氟苯基-N,N-2-(二叔丁氧羰基)乙基氨基乙酮(Ⅲ)。Ⅲ经醇碱分子内缩合反应得到N-α-环丙羰基-1-邻氟苄基-3-叔丁氧羰基哌啶-4-酮(Ⅳ)、Ⅳ与2-卤代乙酸酯经SN2取代反应得到N-α-环丙羰基-1-邻氟苄基-3-(2-烷氧羰基)乙基哌啶-4-酮(Ⅴ)。以上各步反应在同一溶剂内进行，反应操作简便，无废水，绿色环保。化合物Ⅴ和硫化锌-乙酸硫代反应、乙酸酐-三乙胺乙酰化反应生成2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(Ⅵ)，化合物Ⅵ于丙酮中和氯化氢气体成盐得到普拉格雷(Ⅰ)。
另外，如使用光学活性的2-邻氟苯基氨基乙腈，可以由本方法制备光学活性的普拉格雷，对研究S或R-普拉格雷的生物活性和疗效具有重要意义。
本发明所用原料均为一般工业品原料，价廉易得，不使用价格较高的2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐或4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶，产品成本低，适于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料2-邻氟苯基氨基乙腈为市售原料，也可以由邻氟苯甲醛和氰化钠、氯化铵按照常规方法制备，其余原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为质量百分比，特别说明的除外。
实施例1：2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(Ⅵ)的制备
a.以2-邻氟苯基氨基乙腈为起始原料，制备2-邻氟苯基-N,N-二叔丁氧羰基乙基氨基乙腈(Ⅱ)
向接有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入120克四氢呋喃，15.0克(0.1摩尔)2-邻氟苯基氨基乙腈，0.1克哌啶，26.3克(0.205摩尔)丙烯酸叔丁酯，10至15℃搅拌反应4小时，得到2-邻氟苯基-N,N-二叔丁氧羰基乙基氨基乙腈(Ⅱ)的四氢呋喃溶液,转移至恒压滴液漏斗中备用。
b.制备环丙基溴化镁四氢呋喃溶液，备用：
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的250毫升四口烧瓶中，加入40克四氢呋喃，3.0克镁屑，0.5克1,2-二溴乙烷，1小粒碘，加热，于40至45℃滴加13.0克(0.11摩尔)环丙基溴和50克四氢呋喃的溶液，约2小时滴毕，此后，50至55℃搅拌反应1小时，冷却至20℃，得到环丙基溴化镁四氢呋喃溶液。
c.在另一接有搅拌、温度计和双恒压滴液漏斗的1000毫升四口烧瓶中，加入30克四氢呋喃，于20至25℃分别同时滴加b.制备的环丙基溴化镁四氢呋喃溶液、和a.所得2-邻氟苯基-N,N-二叔丁氧羰基乙基氨基乙腈(Ⅱ)的四氢呋喃溶液，约3小时滴毕，此后，20至25℃搅拌反应4小时，得到1-环丙基-2-邻氟苯基-N,N-二叔丁氧羰基乙基氨基乙酮(Ⅲ)的四氢呋喃溶液。
d.将以上步骤制得的1-环丙基-2-邻氟苯基-N,N-二叔丁氧羰基乙基氨基乙酮(Ⅲ)的溶液滴加至装有12.0克叔丁醇钾和50克干燥四氢呋喃的500毫升四口烧瓶中(该烧瓶接有搅拌、温度计和滴液漏斗)，滴加过程保持-10至-5℃之间，约4小时滴毕，此后，0℃搅拌3小时，得到2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(Ⅳ)；然后，于5至10℃之间滴加18.5克(0.11摩尔)2-溴乙酸乙酯，约1小时滴毕，此后，20℃搅拌5小时后，加入20克20％氯化铵水溶液，20℃搅拌3小时。加入100克水，200克乙酸乙酯，20℃搅拌30分钟；分层，水层用乙酸乙酯萃取3次，每次50克，合并乙酸乙酯相，50克饱和氯化钠水溶液洗涤，10克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液回收乙酸乙酯后，得到残留物(Ⅴ)，用100克四氢呋喃溶解后，转移至接有搅拌、温度计和碱液吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入30克乙酸，加热，于40至50℃之间分次加入15克(0.15摩尔)硫化锌粉末，约1小时加毕，此后50至55℃之间搅拌反应3小时。冷却至-10℃，加入15克乙酸酐，此后于0至5℃之间滴加20克三乙胺，滴毕，20至25℃之间搅拌反应4小时。加入50克水，100克乙酸乙酯，20℃搅拌30分钟；分层，水层用乙酸乙酯萃取3次，每次50克，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤两次，每次10克，10克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液回收乙酸乙酯后，残余物用100克甲基叔丁醚重结晶，得到25.6克白色固体2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(Ⅵ)，熔点120-122℃，HPLC纯度为99.3％，收率68.5％(以2-邻氟苯基氨基乙腈计)。
实施例2：2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(Ⅵ)的制备
按照实施例1所述的步骤a-c制得1-环丙基-2-邻氟苯基-N,N-二叔丁氧羰基乙基氨基乙酮(Ⅲ)的四氢呋喃溶液；所不同的是：
d.将1-环丙基-2-邻氟苯基-N,N-二叔丁氧羰基乙基氨基乙酮(Ⅲ)的溶液滴加至装有12.0克叔丁醇钾和50克干燥四氢呋喃的500毫升四口烧瓶中(该烧瓶接有搅拌、温度计和滴液漏斗)，滴加过程保持-10至-5℃之间，约4小时滴毕，此后，0℃搅拌3小时，得到Ⅳ；此后于5至10℃之间滴加14.5克(0.12摩尔)2-氯乙酸乙酯，约1小时滴毕，此后，25℃搅拌6小时后，加入20克20％氯化铵水溶液，20℃搅拌3小时。加入100克水，200克乙酸乙酯，20℃搅拌30分钟；分层，水层用乙酸乙酯萃取3次，每次50克，合并乙酸乙酯相，50克饱和氯化钠水溶液洗涤，10克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液回收乙酸乙酯后，得到残留物(Ⅴ)，用100克四氢呋喃溶解后，转移至接有搅拌、温度计和碱液吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入30克乙酸，加热，于40至50℃之间分次加入15克(0.15摩尔)硫化锌粉末，约1小时加毕，此后50至55℃之间搅拌反应3小时。冷却至-10℃，加入15克乙酸酐，此后于0至5℃之间滴加20克三乙胺，滴毕，20至25℃之间搅拌反应4小时。加入50克水，100克乙酸乙酯，20℃搅拌30分钟；分层，水层用乙酸乙酯萃取3次，每次50克，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤两次，每次10克，10克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液回收乙酸乙酯后，残余物用100克甲基叔丁醚重结晶，得到23.8克白色固体2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(Ⅵ)，熔点120-122℃，HPLC纯度为99.4％，收率63.8％。(以2-邻氟苯基氨基乙腈计)。
实施例3：普拉格雷(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计和导气管的250毫升四口烧瓶中，加入80克丙酮，实施例1制备的18.6克(0.05摩尔)2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(Ⅵ)，冷却，-5至0℃之间通入4.5克干燥氯化氢气体，此后0℃搅拌反应2小时，过滤，滤饼用10克冷的丙酮洗涤，干燥，得到白色固体普拉格雷(Ⅰ)18.9克，熔点194-196℃，收率92.2％，HPLC纯度99.8％。
产品分析数据如下：
LC-MS液相质谱(正离子)m/z:410(M+1)。
1H NMR(频率400MHz，溶剂氘代二甲亚砜)：0.84-0.88(多重峰，2H)，1.1(多重峰，2H),2.23(单峰，3H),2.72-2.75(多重峰，1H),2.87-2.9(多重峰，1H)，2.96-3.0(多重峰，2H),3.1-3.15(多重峰，1H),4.43-4.52(多重峰，2H),4.71(单峰，1H)，6.25(单峰，1H)，7.1-7.4(多重峰，4H)。
产品分析数据和普拉格雷标准品一致。

Claims (10)

1.一种普拉格雷的环保制备方法，包括如下步骤：
(1)以2-邻氟苯基氨基乙腈为起始原料，于溶剂中，在哌啶催化下和丙烯酸叔丁酯进行N,N-二取代反应得到2-邻氟苯基-N,N-2-(二叔丁氧羰基)乙基氨基乙腈(Ⅱ)溶液；
反应物无需分离，直接加入环丙基溴化镁溶液，加成反应得到1-环丙基-2-邻氟苯基-N,N-2-(二叔丁氧羰基)乙基氨基乙酮(Ⅲ)；
(2)所得1-环丙基-2-邻氟苯基-N,N-2-(二叔丁氧羰基)乙基氨基乙酮(Ⅲ)在醇碱作用下进行分子内缩合反应得到N-α-环丙羰基-1-邻氟苄基-3-叔丁氧羰基哌啶-4-酮(Ⅳ)；
(3)使N-α-环丙羰基-1-邻氟苄基-3-叔丁氧羰基哌啶-4-酮(Ⅳ)与2-卤代乙酸酯经SN2取代反应得到N-α-环丙羰基-1-邻氟苄基-3-(2-烷氧羰基)乙基哌啶-4-酮(Ⅴ)；
(4)N-α-环丙羰基-1-邻氟苄基-3-(2-烷氧羰基)乙基哌啶-4-酮(Ⅴ)和硫化锌-乙酸进行硫代反应，再与乙酸酐-三乙胺乙酰化反应制得2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(Ⅵ)；所得产物(Ⅵ)于丙酮中和氯化氢气体成盐得到普拉格雷(Ⅰ)。
2.如权利要求1所述的普拉格雷的环保制备方法，其特征在于步骤(1)取代反应中所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、环戊基甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺。
3.如权利要求1所述的普拉格雷的环保制备方法，其特征在于步骤(1)中所述2-邻氟苯基氨基乙腈与丙烯酸叔丁酯的摩尔比为1：(2.0-2.5)；所述溶剂和1-环丙基-2-邻氟苯基氨基乙酮(Ⅱ)的质量比为(3-15):1；优选质量比为(4-8)：1；所述哌啶催化剂用量占2-邻氟苯基氨基乙腈质量的0.2-5％wt。
4.如权利要求1所述的普拉格雷的环保制备方法，其特征在于步骤(1)中所述N,N-二取代反应温度为-10～50℃，反应时间为2-12小时；优选10～20℃，反应时间为3-6小时。
5.如权利要求1所述的普拉格雷的环保制备方法，其特征在于步骤(1)中所述1-环丙基-2-邻氟苯基氨基乙酮(Ⅱ)和环丙基溴化镁反应温度为-30～40℃，反应时间为1-6小时；优选-10～20℃，反应时间为2-4小时。
6.如权利要求1所述的普拉格雷的环保制备方法，其特征在于步骤(2)所述醇碱为叔丁醇钾；所述叔丁醇钾和1-环丙基-2-邻氟苯基-N,N-2-(二叔丁氧羰基)乙基氨基乙酮(Ⅲ)的摩尔比为(1.0-2.0):1；所述分子内缩合反应温度为-20～30℃，反应时间为1-12小时。
7.如权利要求1所述的普拉格雷的环保制备方法，其特征在于步骤(3)所述2-卤代乙酸酯为2-氯乙酸甲酯、2-氯乙酸乙酯、2-溴乙酸甲酯或2-溴乙酸乙酯；所述2-卤代乙酸酯和N-α-环丙羰基-1-邻氟苄基-3-叔丁氧羰基哌啶-4-酮(Ⅳ)的摩尔比为(1.0-2.0):1。
8.如权利要求1所述的普拉格雷的环保制备方法，其特征在于步骤(4)中，N-α-环丙羰基-1-邻氟苄基-3-(2-烷氧羰基)乙基哌啶-4-酮(Ⅴ)、乙酸、硫化锌、乙酸酐、三乙胺的摩尔比为1：(4.0-8.0):(1.0-3.0)：(1.0-3.0):(1.5-2.5)。
9.如权利要求1所述的普拉格雷的环保制备方法，其特征在于步骤(4)中，所述硫代反应温度为40～90℃，反应时间为2-10小时；所述乙酰化反应温度为0～50℃，反应时间为2-10小时；优选10～40℃，反应时间为2-6小时。
10.如权利要求1所述的普拉格雷的环保制备方法，其特征在于步骤(4)成盐制普拉格雷(Ⅰ)反应中，2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(Ⅵ)和氯化氢的摩尔比为1：(1.0-2.0)。
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Denomination of invention: An environmentally friendly preparation method of low cost prasugrel

Effective date of registration: 20221213

Granted publication date: 20160511

Pledgee: Guangdong Development Bank Co.,Ltd. Dongying Branch

Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd.

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