CN104130250B - 氘代达沙替尼及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氘代达沙替尼及其制备方法和应用，属于医药化学合成技术领域。本发明氘代达沙替尼的结构式为。

Description

氘代达沙替尼及其制备方法和应用
技术领域
本发明具体涉及一种氘代达沙替尼及其制备方法和应用，属于医药化学合成技术领域。
背景技术
氘在药物分子中的形状和体积与氢基本上相同，如果药物分子中的氢被选择性的替换为氘，氘代药物一般还会保留原来的生物活性和选择性。同时实验证明，碳氘键的结合比碳氢键更加稳定，可直接影响某些药物的吸收、分布、代谢和排泄等属性，从而提高药物的疗效、安全性和耐受性。因此如果药物分子中将被分解的某个特定的碳氢键被氘代为相应的碳氘键后，将会延缓其分解过程，使氘代药物在身体里作用的时间更长，效果更优于原来的药物。如：文拉法辛及其氘代化合物，一期临床实验表明，其代谢速度是文拉法辛的一半，因而其在体内持续的时间比文拉法辛长，疗效也更明显。这在一定程度上证明了氘代产物在治疗疾病方面的优越性。
达沙替尼（Dasatinib），化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，是一种由百时美施贵宝生产并销售的一种癌症治疗药物。达沙替尼是一种针对费城染色体（Philadelphiachromosome）和SRC基因（SrcGene）变异的酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制多种构型酪氨酸蛋白激酶Abl的口服化疗药。该药能抑制Bcr-Abl,SRC激酶家族(SRC,LCK,YES,FYN),c-KIT,EPHA2,和PDGFR-B等多种激酶。通过抑制上述激酶的作用，Sprycel可抑制CML和Ph+ALL骨髓中白血病细胞的增殖，但正常红细胞、白细胞和血小板仍可继续增殖。其的主要不良反应包括：骨髓抑制(血小板减少、中性粒细胞减少和贫血)、出血、体液潴留和QT间期延长等。
现阶段，人们不断尝试氘代药物的研制，以期寻找到针对疾病更为有效的治疗药物。然而，目前有关氘代达沙替尼的研究较少，尚无法指明具体哪一个氢被氘取代后更利于药效的施展。
发明内容
本发明的目的是提供一种氘代达沙替尼。
同时，本发明还提供一种氘代达沙替尼的制备方法。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：
氘代达沙替尼，其结构式为：
一种氘代达沙替尼的制备方法，合成路线详见附图1，具体步骤如下：
（1）取进行氢氘交换反应生成式中：R5为1-6个碳的烷氧基；
（2）取步骤（1）的与氘醇R6-OD加成反应生成式中：R6为1～6个碳的氘代烷基；
（3）取步骤（2）的与1’4-二氧六环、N-溴代丁二酰亚胺、硫脲于室温至80℃下成环反应生成
（4）取步骤（3）的进行氨基保护生成式中：R7为烷基、苯基、苄基、烷氧羰基或酰基；
（5）取步骤（4）的水解反应生成 酰氯化反应生成
（6）取步骤（5）的在三乙胺的催化下与2-氯-6-甲基苯胺反应生成
（7）取步骤（6）的脱去保护基生成
（8）取步骤（7）的与4,6-二氯-3-甲基嘧啶在氢化钠的作用下生成
（9）取步骤（8）的与N-（2-羟乙基）哌嗪亲核取代反应生成
所述步骤（1）中的氢氘交换反应以碱式盐作为催化剂，优选碳酸钾或碳酸钠。
所述步骤（4）中的烷基为1～6个碳的烷基；所述的烷氧羰基为叔丁氧羰基；所述的酰基为甲磺酰基、对甲苯磺酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、丙炔酰基、苯甲酰基或琥珀酰基。
再者，本发明还提供一种氘代达沙替尼在制备治疗慢性粒细胞性白血病和/或急性髓性白血病药物中的应用。
本发明的有益效果：
本发明中的氘代达沙替尼能够抑制Bcr-Abl,SRC激酶家族(SRC,LCK,YES,FYN),c-KIT,EPHA2和PDGFR-B等多种激酶，主要用于治疗伊马替尼治疗后期的慢性粒细胞性白血病以及费城染色体呈阳性的急性髓性白血病（Ph+ALL）。
本发明中氘代达沙替尼的制备方法为氘代药物的合成开辟了一条新途径。
附图说明
图1为本发明中氘代达沙替尼的合成路线图；
图2为实施例1中氘代达沙替尼的合成路线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不构成对本发明的任何限制。
实施例1
本实施例中氘代达沙替尼的合成路线详见附图2，具体包括如下制备步骤：
（1）化合物2的合成：将10ml重水，0.5g无水碳酸钾，0.75g四丁基碘化铵，15ml二氯甲烷加入100ml的烧瓶中，搅拌下加入5g的丙炔酸甲酯，并在室温下反应3小时，反应完全后分出有机相，并重新加入10ml重水，0.5g无水碳酸钾，继续室温下反应3小时，反应结束后分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相并干燥，制得化合物2的二氯甲烷溶液直接用于下一步反应；
（2）化合物3的合成：在冰浴冷却下，向2ml含0.2g三乙胺的氘代甲醇溶液中加入化合物2的二氯甲烷溶液，控制反应温度低于65度，搅拌30分钟，反应完后蒸馏除去有机溶剂，剩余物便是化合物3的粗品，不提纯直接进行下一步反应；
（3）化合物4的合成：将上步制备的化合物3溶于20ml水与20ml二氧六环的混合液中，在零下10度下加入4.8gNBS，之后反应体系升至室温并在室温下搅拌1小时，TLC检测化合物3完全反应，然后加入2.2g的硫脲并在80度下反应一小时，反应结束后冷却至室温并加入氨水15ml，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥后共得化合物4（2.2g，三步总产率23%，氘代率大于98%）；
（4）化合物5的合成：将4.0gBoc2O、0.2gDMAP和2.2g化合物4溶于30ml的无水THF中，室温下搅拌18小时，反应结束后通过柱层析得到化合物5（1.45g，产率40%，氘代率>98%）；
（5）化合物6的合成：将1.45g的化合物5和6N的KOH溶液10ml分别加入60ml体积比为2:3的THF-H2O中，氮气保护下加热至55度并反应过夜，反应完全后加入盐酸调pH值到1，过滤，滤饼用水洗涤，干燥后得到化合物6（1.03g，产率75%，氘代率>98%）；
（6）化合物8的合成：将1.03g的化合物6加入20ml的SOCl2中，加热至回流并反应2h，反应结束后蒸出多余的SOCl2，然后加入THF20ml，冷却至0度，滴加含1.2eq的2-氯-6-甲基苯胺和2.5eq的三乙胺的THF溶液，滴加完毕后撤去冰浴，室温反应8小时，反应结束后减压蒸出溶剂，并加入水50ml，搅拌30min后抽滤，滤饼用水洗涤，干燥后得化合物8粗品，不提纯直接进行下一步反应；
（7）化合物9的合成：将化合物8粗品溶于15ml的二氯甲烷中，然后滴加15ml的三氟乙酸，滴加完毕后室温搅拌2h，减压蒸出溶剂，冰浴下滴加1M的氢氧化钠溶液调pH值到14，析出白色固体，过滤滤饼用水洗涤，干燥后得化合物9（0.5g，三步产率45%，氘代率>98%）；
（8）化合物10的合成：0.5g化合物9和5eq氢化钠分别加入20ml无水THF中，搅拌下加热至50度并反应1h，反应结束后冷却至0度，并加入1eq的4,6-二氯-3-甲基嘧啶，加热回流4h，冷却至0℃，滴加2mol/L盐酸约40ml调至pH值为6，搅拌30min，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥后得化合物10（0.4g，产率56%，氘代率>98%）；
（9）化合物11的合成：将0.13g化合物10加入10ml无水乙醇中，然后加入4eq的N-羟乙基哌啶和2eq的三乙胺，室温搅拌30min后，加热回流6h，冷却至室温，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥后得化合物11(0.12g，产率72%，氘代率>98%)。
本实施例中各步骤生成化合物的核磁分析数据如下所示：
化合物4的核磁分析数据如下：1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ：7.90(s,2H),3.72(s,部分被氘代甲醇取代)；
化合物5的核磁分析数据如下：1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ：12.03(s,1H),3.80（s），1.50（s，9H）
化合物6的核磁分析数据如下：1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ：13.0（br，1H），11.92(s,1H),1.50（s，9H）；
化合物9的核磁分析数据如下：1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ：9.65（s,1H），7.62（s，2H），7.38（m，1H），7.28-7.25（m，2H），2.21（s，3H）。
化合物10的核磁分析数据如下：1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ：10.05（s,1H），7.42（m，1H），7.30-7.26（m，2H），6.96（s，1H），2.60（s，3H），2.25（s，3H）。
化合物11的核磁分析数据如下：1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ：11.48（br,1H），9.90（s，1H），7.40（d，J=7.6，1H），7.30-7.26（m，2H），6.05（s，1H），4.48（t，J=6.4，1H）3.54-3.50（m，6H），2.50-2.42（m，9H），2.24（s，3H）。

Claims (3)

1.氘代达沙替尼的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
(1)取进行氢氘交换反应生成式中：R5为1-6个碳的烷氧基；
(2)取步骤(1)的与氘醇R6-OD加成反应生成式中：R6为1～6个碳的氘代烷基；
(3)取步骤(2)的与1’4-二氧六环、N-溴代丁二酰亚胺、硫脲于室温至80℃下成环反应生成
(4)取步骤(3)的进行氨基保护生成式中：R7为烷基、苯基、苄基、烷氧羰基或酰基；
(5)取步骤(4)的水解反应生成 酰氯化反应生成
(6)取步骤(5)的在三乙胺的催化下与2-氯-6-甲基苯胺反应生成
(7)取步骤(6)的脱去保护基生成
(8)取步骤(7)的与4,6-二氯-3-甲基嘧啶在氢化钠的作用下生成
(9)取步骤(8)的与N-(2-羟乙基)哌嗪亲核取代反应生成
所述步骤(4)中的烷基为1～6个碳的烷基；所述的烷氧羰基为叔丁氧羰基；所述的酰基为甲磺酰基、对甲苯磺酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、丙炔酰基、苯甲酰基或琥珀酰基。
2.根据权利要求1所述的氘代达沙替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的氢氘交换反应以碱式盐作为催化剂。
3.根据权利要求2所述的氘代达沙替尼的制备方法，其特征在于：所述的催化剂为碳酸钾或碳酸钠。
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