EA032777B1 - Способ предотвращения или лечения почечной недостаточности - Google Patents

Способ предотвращения или лечения почечной недостаточности Download PDF

Info

Publication number
EA032777B1
EA032777B1 EA201691305A EA201691305A EA032777B1 EA 032777 B1 EA032777 B1 EA 032777B1 EA 201691305 A EA201691305 A EA 201691305A EA 201691305 A EA201691305 A EA 201691305A EA 032777 B1 EA032777 B1 EA 032777B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
25hc3s
organ
failure
pharmaceutically acceptable
administered
Prior art date
Application number
EA201691305A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691305A1 (ru
Inventor
Шуньлинь Жэнь
Феликс Тиувес
Джеймс Е. Браун
ВэйЦи Линь
Original Assignee
Вирджиния Коммонвелт Юниверсити
Дьюрект Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вирджиния Коммонвелт Юниверсити, Дьюрект Корпорейшн filed Critical Вирджиния Коммонвелт Юниверсити
Publication of EA201691305A1 publication Critical patent/EA201691305A1/ru
Publication of EA032777B1 publication Critical patent/EA032777B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
    • A01N1/02—Preservation of living parts
    • A01N1/0205—Chemical aspects
    • A01N1/021—Preservation or perfusion media, liquids, solids or gases used in the preservation of cells, tissue, organs or bodily fluids
    • A01N1/0226—Physiologically active agents, i.e. substances affecting physiological processes of cells and tissue to be preserved, e.g. anti-oxidants or nutrients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу предотвращения или лечения почечной дисфункции. Кроме того, представлен способ предотвращения или лечения почечной недостаточности. Способы основаны на введении больному количества 3-сульфата 5-холестен-3,25-диола (25HC3S) или его фармацевтически приемлемой соли.

Description

Представленное раскрытие в общем относится к способу предотвращения или лечения почечной дисфункции и способу предотвращения или лечения почечной недостаточности.
Введение
Некроз представляет собой форму клеточного повреждения, которое приводит к преждевременной смерти клеток в живых тканях посредством аутолиза. Некроз вызывается факторами, внешними по отношению к клетке или ткани, такими как инфекция, токсины или травма, которые приводят к нерегулируемому разрушению клеточных компонентов. В противоположность этому, апоптоз представляет собой естественно возникающую запрограммированную и целевую причину клеточной смерти. Тогда как апоптоз зачастую предоставляет благотворные действия организму, некроз почти всегда является пагубным и может оказаться фатальным. В некоторых случаях они оба связаны в том аспекте, что некротические клетки высвобождают факторы, которые вызывают апоптоз в окружающих клетках и тканях.
Клетки, которые умирают вследствие некроза, не следуют пути передачи апоптозного сигнала, но активируются довольно разнообразные рецепторы, что приводит к потере целостности клеточной мембраны и неконтролируемому высвобождению продуктов смерти клеток во внутриклеточное пространство. Это инициирует в окружающей ткани воспалительный ответ, который препятствует локализации находящихся поблизости фагоцитов и элиминированию мертвых клеток посредством фагоцитоза. По этой причине часто необходимо хирургически удалять некротическую ткань, процедура известная как некрэктомия. Необработанный некроз приводит к скоплению распадающейся мертвой ткани и клеточного детрита в участке или вблизи участка смерти клеток. Классическим примером является гангрена.
Органная дисфункция представляет собой патологическое состояние, при котором орган не выполняет свою предполагаемую, ожидаемую или обычную функцию. Органная недостаточность представляет собой органную дисфункцию такой степени, что нормальный гомеостаз не может поддерживаться без внешнего клинического вмешательства. Данные два патологических состояния возникают при непрерывно нарастающих степенях физиологического нарушения и широко варьируют от легкой степени органной дисфункции до полностью необратимой органной недостаточности. Органная дисфункция и недостаточность могут быть острыми, быстро развивающимися (например, как результат острого поражения, такого как бактериальная инфекция, тяжелые ожоги и т.д.), или могут быть хроническими, развивающимися в течение длительного периода или времени (например, как результат длительного воздействия органотоксического лекарства). Синдром полиорганной недостаточности (MODS, ранее известный как полиорганная недостаточность (MOF) или полисистемная органная недостаточность (MSOF)), относится к недостаточности двух или более органов или систем органов одновременно, например сердечнососудистой и почечной систем. В некоторых случаях единственный этиологический агент или событие может быть идентифицировано как инициирование процесса заболевания, но это не всегда так; дисфункция и недостаточность могут быть обусловлены множественными факторами, и/или этиологический фактор (факторы) могут быть не идентифицированы вообще. Частой ближайшей причиной является ишемия с последующим воспалением и некрозом.
Органная дисфункция и недостаточность имеют значительные клинические и экономические последствия. Цена клинического вмешательства является чрезвычайно высокой и обычно привлекает интенсивные меры поддержания жизнеобеспечения как для острого, так и хронического заболевания. В целом, летальность варьирует от приблизительно 30% до приблизительно 100% и существенно не менялась с 1980-х гг. Шанс выжить уменьшается с увеличением числа вовлеченных органов, особенно если вовлечена сердечно-сосудистая дисфункция. Для пациентов, которые выжили, полное восстановление нормальной функции может не наступать в течение многих лет или не наступить вообще.
В настоящее время не существует доступного агента, который может подвергнуть обратному развитию устойчивую органную недостаточность, и терапия ограничивается лечением первопричины, если известна, и поддерживающей терапией, такой как сохранение гемодинамики, уровней текучих сред, рНравновесия и дыхания.
Одним возможным способом лечения тяжелой органной недостаточности является трансплантация органа от донора. Однако органы, которые забирают для трансплантации, также могут страдать от дисфункции вследствие ишемической потери текучей среды, измерений рН, кетоацидоза и других проблем, связанных с извлечением из донора и воздействия окружающей среды ex vivo во время транспортировки и хранения. Например, до трансплантации в органах могут присутствовать высокие уровни воспалительных цитокинов, которые могут вызывать повреждение во время транспортировки и хранения. Даже если можно предпринять меры предосторожности для сохранения функции органа, например посредством погружения органа в специальную текучую среду во время транспортировки, сохранение жизнеспособности все еще является основной проблемой, и требуются альтернативные и/или улучшенные агенты, которые могут поддерживать жизнеспособность взятых органов. Было бы особенно предпочтительно
- 1 032777 иметь доступный агент, который является полностью биологически совместимым с донорскими органами и организмами реципиентов.
Имеется острая необходимость в агентах и способах предотвращения и лечения дисфункции и/или недостаточности органов и систем органов, включающих предотвращение и лечение основных причин и/или симптомов органной дисфункции и недостаточности, таких как сепсис, ишемия, нежелательное воспаление и смерть клеток.
Сущность изобретения
Представленное раскрытие предоставляет способ предотвращения или лечения почечной дисфункции и способ предотвращения или лечения недостаточности у нуждающегося в этом пациента.
Аспекты раскрытия предоставляют способы профилактического лечения или лечения ишемии, вызванной хирургическим вмешательством, у нуждающегося в этом больного, включающие введение больному количества 3-сульфата 5-холестен-3,25-диола, (25HC3S), которое является достаточным для профилактического лечения или лечения ишемии. В некоторых аспектах ишемия включает по меньшей мере один элемент, выбранный из ишемии сердца, ишемии головного мозга, ишемии кишечника, ишемии конечностей и ишемии кожи. В других аспектах профилактическое лечение или лечение ишемии включает уменьшение одного или более из воспаления, некроза тканей, некроза органов, риска инсульта и реперфузионного повреждения у больного. В дополнительных аспектах хирургическое вмешательство включает по меньшей мере одно из хирургического вмешательства в сердечно-сосудистую систему, хирургического вмешательства на сердце и хирургического вмешательства на аневризме. В добавочных аспектах 25HC3S вводят не более чем за семь дней до хирургического вмешательства, например, по меньшей мере, на ежедневной основе, начиная не более чем за семь дней до хирургического вмешательства. В других аспектах 25HC3S вводят во время хирургического вмешательства. В других аспектах 25HC3S вводят в течение не более семи дней после хирургического вмешательства, например, по меньшей мере, на ежедневной основе в течение не более семи дней после хирургического вмешательства. В некоторых аспектах хирургическое вмешательство не является хирургическим вмешательством на печени. В других аспектах хирургическое вмешательство не является операцией трансплантации.
Аспекты раскрытия также предоставляют способы предотвращения или лечения дисфункции или недостаточности одного или более органов или систем органов у нуждающегося в этом больного, включающие введение больному количества 3-сульфата 5-холестен-3,25-диола (25HC3S), которое является достаточным для предотвращения или лечения дисфункции или недостаточности органа или системы органов, при этом если один или более органов включает печень, введение происходит в течение не более чем 14 дней (2 недель). В некоторых аспектах один или более органов включает по меньшей мере один элемент, выбранный из печени, почки, сердца, головного мозга и поджелудочной железы. В дополнительных аспектах дисфункция или недостаточность вызваны ацетаминофеном (АТМР). В добавочных аспектах 25HC3S вводят в пределах одной недели введения АТМР. В других аспектах дисфункция или недостаточность представляет собой синдром полиорганной недостаточности (MODS).
Дополнительные аспекты раскрытия предоставляют способы трансплантации одной или более клеток, органов или тканей, включающие: i) извлечение у донора одной или более клеток, органов или тканей, ii) введение одной или более клеток, органов или тканей в контакт с количеством 3-сульфата 5холестен-3,25-диола (25HC3S), которое является достаточным для сохранения одной или более клеток, органов или тканей; и iii) трансплантацию одной или более клеток, органов или тканей реципиенту. В добавочных аспектах одна или более клеток, органов или тканей не являются печеночными клетками, органом печенью или тканью печени.
Добавочные аспекты раскрытия предоставляют способы сохранения клетки, органа или ткани ex vivo, включающие введение клетки, органа или ткани ex vivo в контакт с количеством 3-сульфата 5холестен-3,25-диола (25HC3S), которое является достаточным для сохранения клетки, органа или ткани.
Дополнительные аспекты раскрытия предоставляют способы предотвращения или лечения острой печеночной недостаточности и/или почечной недостаточности у нуждающегося в этом больного, включающие введение больному количества 3-сульфата 5-холестен-3,25-диола (25HC3S), которое является эффективным для предотвращения или лечения острой печеночной недостаточности и/или почечной недостаточности; при этом острая печеночная недостаточность и/или почечная недостаточность вызваны ацетаминофеном (АТМР).
Дополнительные аспекты раскрытия.
1. Способ предотвращения или лечения почечной дисфункции или у нуждающегося в этом больного, включающий введение больному количества 3-сульфата 5-холестен-3,25-диола (25HC3S) или его фармацевтически приемлемой соли, которое является достаточным для предотвращения или лечения почечной дисфункции.
2. Способ по п.1, в котором 25HC3S или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе, варьирующей от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг.
3. Способ п. п.1, отличающийся тем, что введение осуществляется перорально или инъекцией.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что введение осуществляется перорально.
5. Способ п. п.1, отличающийся тем, что введение осуществляется инъекцией.
- 2 032777
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что введение осуществляется перорально, парентерально, внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутрикожной инъекцией, интраперитонеальной инъекцией, трансдермально, подъязычно, ректально и защечной доставкой, ингаляцией аэрозоля, интравагинально, интраназально или местно.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что 25HC3S или его фармацевтически приемлемую соль вводят в композиции, дополнительно содержащей фармацевтически приемлемый носитель.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что вводят фармацевтически приемлемую соль 25HC3S.
9. Способ по п.2, отличающийся тем, что вводят фармацевтически приемлемую соль 25HC3S.
10. Способ по п.3, отличающийся тем, что вводят фармацевтически приемлемую соль 25HC3S.
11. Способ по п.4, отличающийся тем, что вводят фармацевтически приемлемую соль 25HC3S.
12. Способ по п.5, отличающийся тем, что вводят фармацевтически приемлемую соль 25HC3S.
13. Способ по п.6, отличающийся тем, что вводят фармацевтически приемлемую соль 25HC3S.
14. Способ по п.7, отличающийся тем, что вводят фармацевтически приемлемую соль 25HC3S.
15. Способ по п.4, отличающийся тем, что 25HC3S или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе, варьирующей от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг.
16. Способ по п.5, отличающийся тем, что 25HC3S или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе, варьирующей от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг.
17. Способ по п.1, отличающийся тем, что 25HC3S или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе, варьирующей от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг.
18. Способ по п.1, отличающийся тем, что почечная дисфункция включает острое повреждение почек.
19. Способ по п.1, отличающийся тем, что почечная дисфункция включает хроническое заболевание почек.
20. Способ по п.1, отличающийся тем, что способ направлен на лечение почечной дисфункции.
21. Способ предотвращения или лечения почечной недостаточности у нуждающегося в этом больного, включающий введение больному количества 3-сульфата 5-холестен-3,25-диола (25HC3S) или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным для предотвращения или лечения почечной недостаточности.
22. Способ по п.21, в котором 25HC3S или его фармацевтически приемлемую соль вводят больному в дозе, варьирующей от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг.
23. Способ п. п.21, отличающийся тем, что введение осуществляется перорально или инъекцией.
24. Способ по п.21, отличающийся тем, что введение осуществляется перорально.
25. Способ п. п.21, отличающийся тем, что введение осуществляется инъекцией.
26. Способ по п.21, отличающийся тем, что введение осуществляется перорально, парентерально, внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутрикожной инъекцией, интраперитонеальной инъекцией, трансдермально, подъязычно, ректально и защечной доставкой, ингаляцией аэрозоля, интравагинально, интраназально или местно.
27. Способ по п.21, отличающийся тем, что 25HC3S или его фармацевтически приемлемую вводят в композиции, дополнительно содержащей фармацевтически приемлемый носитель.
28. Способ по п.21, отличающийся тем, что 25HC3S включает фармацевтически приемлемую соль 25HC3S.
29. Способ по п.22, отличающийся тем, что 25HC3S включает фармацевтически приемлемую соль 25HC3S.
30. Способ по п.23, отличающийся тем, что 25HC3S включает фармацевтически приемлемую соль 25HC3S.
31. Способ по п.24, отличающийся тем, что 25HC3S включает фармацевтически приемлемую соль 25HC3S.
32. Способ по п.25, отличающийся тем, что 25HC3S включает фармацевтически приемлемую соль 25HC3S.
33. Способ по п.26, отличающийся тем, что 25HC3S включает фармацевтически приемлемую соль 25HC3S.
34. Способ по п.27, отличающийся тем, что 25HC3S включает фармацевтически приемлемую соль 25HC3S.
35. Способ по п.24, отличающийся тем, что 25HC3S вводят в дозе, варьирующей от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг.
36. Способ по п.25, отличающийся тем, что 25HC3S или его фармацевтически приемлемую вводят в дозе, варьирующей от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг.
37. Способ по п.21, отличающийся тем, что 25HC3S или его фармацевтически приемлемую вводят в дозе, варьирующей от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг.
38. Способ по п.21, отличающийся тем, что почечная недостаточность включает острое повреждение почек.
39. Способ по п.21, отличающийся тем, что почечная недостаточность включает хроническое забо
или его
или его
или его
или его
или его
или его
или его
или его
фармацевтически приемлемая фармацевтически приемлемая фармацевтически приемлемая фармацевтически приемлемая фармацевтически приемлемая фармацевтически приемлемая фармацевтически приемлемую фармацевтически приемлемая соль соль соль соль соль соль соль соль соль соль соль
- 3 032777 левание почек.
40. Способ по п.21, отличающийся тем, что способ направлен на лечение почечной недостаточности.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1A-D - действие 25HC3S на выздоровление после острой печеночной недостаточности, индуцированной ацетаминофеном. Нормальные представляет сыворотки от здоровых контрольных мышей; АТМР, от мышей, обработанных ацетаминофеном и инъекцией несущей среды; ATMP+25HC3S, от мышей с ацетаминофеном и инъекцией 25HC3S. A, ALT представляет аланин-аминотрансферазу; В, AST аспартат-аминотрансфераза; С, ALK, щелочную фосфатазу; D, LDH, лактатдегидрогеназу. Каждое значение представляет среднее значение двух животных;
фиг. 2А и В - действие 25HC3S на выздоровление после введения ацетаминофена (АТМР). Нормальные представляет сыворотки от здоровых контрольных мышей; АТМР, мыши, обработанные АТМР и несущей средой; ATMP+25HC3S, мыши, обработанные АТМР и 25HC3S. А, ферментативная активность: ALT, аланин-аминотрансфераза; AST, аспартат-аминотрансфераза; ALK, щелочная фосфатаза; LDH, лактатдегидрогеназа; В, сывороточные концентрации BUN (азота мочевины крови) и глюкозы. Каждое значение представляет среднее значение двух животных;
фиг. 3А и В - концентрация 25HC3S в А, крови и В, указанные ткани крыс подвергались высоким уровням АТМР;
фиг. 4 - данные летальности контрольных и обработанных 25HC3S крыс в дни 1, 2, 3, 4 и 10 дней после ишемии печени;
фиг. 5A-D - относительная ферментативная активность (единицы на децилитры крови) контрольных vs обработанных крыс для А, аланин-аминотрансферазы (ALT), В, аспартат-аминотрансферазы (AST), С, щелочной фосфатазы (АКР) и D, антидиуретического гормона (ADH). Контрольные крысы получали несущую среду; обработанные крысы получали 25HC3S;
фиг. 6А и В - значение креатина и BUN в сыворотке для эксперимента с ишемией/реперфузией почек. А, уровни креатина в сыворотке в виде процентного содержания несущей среды; В, уровни BUN в сыворотке в виде процентного содержания несущей среды;
фиг. 7 - показатели 24-часовой выживаемости для эксперимента с ишемией/реперфузией сердца;
фиг. 8A-L - результаты после ишемического повреждения головного мозга. А, 7-балльная нейрошкала; В, 20-балльная нейрошкала; С, положение конечностей; D, объем поражения (мм3) через 24 ч; Е, объем поражения (мм3) через 7 дней; F, объем отека (мм3) через 24 ч; G, объем отека (мм3) через 7 дней; Н, объем поражения (%) через 24 ч; I, объем отека (%) через 7 дней; J, Т2 поражение (мс) через 24 ч; К, Т2 поражение (мс) через 7 дней; L, масса тела (несущая среда/имитация, несущая среда/инсульт и несущая среда/25HC3S);
фиг. 9А-С - исследования сепсиса. Мышам внутривенно инъецировали две различные концентрации липополисахарида и затем несущую среду или 25HC3S. А, 40 мг/кг LPS; В, 30 мг/кг LPS; С, 4 мг/мл LPS;
фиг. 10 - уровень 25HC3S в образцах плазмы из когорт 1-4 фазы I.
Подробное описание изобретения
Способы предотвращения и/или лечения дисфункции и/или недостаточности органа или системы органов описаны в данном документе, поскольку представляют собой способы лечения нежелательного некроза и/или апоптоза, связанного с органной недостаточностью. Способы включают введение интересующего органа в контакт по меньшей мере с одним оксигенированным холестеролсульфатом (OCS). Если интересующий орган находится внутри пациента (in vivo), тогда контакт в целом включает введение пациенту количества по меньшей мере одного OCS, которое является эффективным или достаточным для предотвращения и/или лечения дисфункции и/или недостаточности одного или более органов или систем органов у пациента, например, является достаточным для предотвращения или лечения по меньшей мере одного симптома органной дисфункции или недостаточности, демонстрируемого пациентом. Если орган уже был взят у человека (т.е. у донора), и находится таким образом ex vivo, тогда контакт в целом включает введение органа в контакт по меньшей мере с одним OCS, т.е. введение по меньшей мере одного OCS в орган, для консервирования органа, т.е. поддержания жизнеспособности органа, и/или улучшения сохранения органа, пока он не трансплантирован.
Также описаны способы предотвращения и/или лечения патологических состояний, которые приводят, вызывают или вызваны, или которые связаны с органной дисфункцией и недостаточностью, например, предотвращение и/или лечение воспаления, смерти клеток (например, некроза), последствий ишемии, сепсиса и других. Способы включают введение нуждающемуся в этом больному количества по меньшей мере одного OCS, которое является эффективным или достаточным для предотвращения и/или лечения патологического состояния.
В некоторых аспектах группы больных, пролеченных способами, описанными в данном документе, могут иметь или могут не иметь симптомов и/или у них могут быть обнаружены высокие уровни холестерина (гиперхолестеринемия, например уровни холестерина в сыворотке в диапазоне приблизительно 200 мг/дл или более), или патологическое состояние, связанное с высокими уровнями холестерина, на
- 4 032777 пример гиперлипидемия, атеросклероз, заболевание сердца, инсульт, болезнь Альцгеймера, заболевания желчного пузыря, холестатические заболевания печени и т.д. В некоторых аспектах группы больных, пролеченных способами, описанными в данном документе, не имеют симптомов и/или не имеют обнаруженных высоких уровней холестерина (гиперхолестеринемию, например уровни холестерина в сыворотке в диапазоне приблизительно 200 мг/дл или более), или патологическое состояние, связанное с высокими уровнями холестерина, например гиперлипидемию, атеросклероз, заболевание сердца, инсульт, болезнь Альцгеймера, заболеваниями желчного пузыря, холестатическими заболеваниями печени и т.д.
В добавочных аспектах группы больных, пролеченных способами, описанными в данном документе, могут иметь или могут не иметь симптомов и/или у них могут быть диагностированы поражения печени, такие как гепатит, воспаление печени, вызванное главным образом разнообразными вирусами, но также и некоторыми ядами (например, алкоголем); аутоиммунные (аутоиммунный гепатит) или наследственные патологические состояния; неалкогольная жировая болезнь печени, спектр заболеваний, связанных с ожирением и характеризующихся избытком жира в печени, что может привести к гепатиту, т.е. стеатогепатиту и/или циррозу; цирроз, т.е. образование рубцовой фиброзной ткани в печени вследствие замещения мертвых печеночных клеток (смерть печеночных клеток может быть вызвана, например, вирусным гепатитом, алкоголизмом или контактом с другими гепатотоксическими лекарствами); гемахроматоз, наследственное заболевание, обусловленное накоплением железа в организме, в конечном счете приводящее к повреждению печени; рак печени (например, первичный печеночно-клеточный рак или холангиогенный рак и метастатические виды рака, обычно из других отделов желудочно-кишечного тракта); болезнь Вильсона, наследственное заболевание, которое вызывает накопление меди в организме; первичный склерозирующий холангит, воспалительное заболевание желчевыводящих путей, сходное по природе с аутоиммунным; первичный билиарный цирроз, аутоиммунное заболевание мелких желчных протоков; синдром Бадда-Киари (обструкция печеночной вены); синдром Жильбера, генетическое нарушение обмена билирубина, обнаруженное приблизительно у 5% населения; болезнь накопления гликогена II типа; а также различные педиатрические заболевания печени, например, включающие атрезию желчевыводящих путей, дефицит альфа-1-антитрипсина, синдром Алажиля и прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз, и т.д. В дополнение, также можно лечить повреждения печени из-за травмы, например, повреждения, обусловленные авариями, огнестрельными ранениями и т.д. Дополнительно, можно предотвращать и лечить повреждения печени, вызванные определенными лекарствами, например такими лекарственными препаратами, как антиаритмический агент амиодарон, различные противовирусные лекарственные препараты (например, аналоги нуклеозидов), аспирин (изредка как часть синдрома Рейе у детей), кортикостероиды, метотрексат, тамоксифен, тетрациклин и т.д., которые, как известно, вызывают повреждения печени. В добавочных аспектах группы больных, пролеченных способами, описанными в данном документе, не имеют симптомов и/или у них не диагностированы поражения печени, такие как гепатит, воспаление печени, вызванное главным образом разнообразными вирусами, но также и некоторыми ядами (например, алкоголем); аутоиммунные (аутоиммунный гепатит) или наследственные патологические состояния; неалкогольная жировая болезнь печени, спектр заболевания, связанные с ожирением и характеризующиеся избытком жира в печени, которые могут привести к гепатиту, т.е. стеатогепатиту и/или циррозу; цирроз, т.е. образование рубцовой фиброзной ткани в печени вследствие замещения мертвых печеночных клеток (смерть печеночных клеток может быть вызвана, например, вирусным гепатитом, алкоголизмом или контактом с другими гепатотоксическими лекарствами); гемахроматоз, наследственное заболевание, обусловленное накоплением железа в организме, в конечном счете приводящее к повреждения печени; рак печени (например, первичный печеночноклеточный рак или холангиогенный рак и метастатические виды рака, обычно из других отделов желудочно-кишечного тракта); болезнь Вильсона, наследственное заболевание, которое вызывает накопление меди в организме; первичный склерозирующий холангит, воспалительное заболевание желчевыводящих путей, сходный по природе с аутоиммунным; первичный билиарный цирроз, аутоиммунное заболевание мелких желчевыводящих протоков; синдром Бадда-Киари (обструкция печеночной вены); синдром Жильбера, генетическое нарушение обмена билирубина, обнаруженное у приблизительно 5% населения; болезнь накопления гликогена II типа; а также различные педиатрические заболевания печени, например, включающие атрезию желчевыводящих путей, дефицит альфа-1-антитрипсина, синдром Алажиля и прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз и т.д. В дополнение, также можно лечить повреждения печени из-за травмы, например повреждения, обусловленные авариями, огнестрельными ранениями и т.д. Дополнительно, можно предотвращать и лечить повреждения печени, вызванные определенными лекарствами, например такими лекарственными препаратами, как антиаритмический агент амиодарон, различные противовирусные лекарственные препараты (например, аналоги нуклеозидов), аспирин (изредка как часть синдрома Рейе у детей), кортикостероиды, метотрексат, тамоксифен, тетрациклин и т.д., которые, как известно, вызывают повреждения печени.
В добавочных аспектах группы больных, пролеченных способами, описанными в данном документе, могут иметь или могут не иметь симптомов неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) и/или неалкогольного стеатогепатита (NASH). В добавочных аспектах группы больных, пролеченных способами, описанными в данном документе, не имеют симптомов неалкогольной жировой болезни печени
- 5 032777 (NAFLD) и/или неалкогольного стеатогепатита (NASH).
Определения
На всем протяжении документа используют следующие определения.
Предотвращать и лечить.
Как используется в данном документе, профилактически лечить (профилактическое лечение, профилактическая обработка и т.д.) и предотвращать (предотвращение, профилактика и т.д.) относятся к блокированию или избежанию появления по меньшей мере одного симптома заболевания или нежелательного патологического состояния, такого как органная дисфункция или недостаточность, посредством профилактического введения по меньшей мере одного OCS нуждающегося в этом больному. В целом, профилактическое или профилактика связано с уменьшением вероятности развития расстройства у пациента. Как правило, квалифицированным специалистом в данной области считается, что больной имеет риск или подвержен развитию по меньшей мере одного симптома заболевания или нежелательного патологического состояния, или считается склонным к развитию по меньшей мере одного симптома заболевания/патологического состояния при отсутствии медицинского вмешательства. В целом, однако, для предотвращения или профилактического лечения введение происходит до того, как у человека имеются, или известно или считается, что имеются, симптомы заболевания (патологического состояния, расстройства, синдрома и т.д.; если не указано иное, данные термины используют взаимозаменяемо в данном документе). Другими словами, симптомы могут быть еще не очевидными или заметными. Человек может считаться имеющим риск вследствие ряда факторов, включая, но без ограничения: генетическую предрасположенность; предстоящую медицинскую или хирургическую процедуру (например, хирургическое вмешательство, применение контрастного вещества при лучевой диагностике, химиотерапию и т.д.); недавнее известное или предполагаемое или неизбежное в будущем воздействие токсического агента (например, токсического химиката или лекарства, излучения и т.д.); или воздействие или испытание другого стрессогенного фактора или комбинации стрессогенных факторов, который/которые связаны или ассоциированы с развитием заболевания/патологического состояния, подлежащего предотвращению. В некоторых аспектах предотвращения органной дисфункции/недостаточности больной уже может демонстрировать симптомы потенциального предшественника органной дисфункции/недостаточности, например ишемии, сепсиса, вредного или неадекватного уровня воспаления, разрушительной смерти клеток, некроза и т.д. В данных аспектах лечение больного может предотвращать пагубные или вредные действия или исходы (результаты) предшествующего патологического состояния. Предотвращение или профилактическое лечение заболевания или патологического состояния может включать полное предотвращение появления выявляемых симптомов, или, в качестве альтернативы, может включать уменьшение или ослабление степени, тяжести или продолжительности по меньшей мере одного симптома заболевания, который мог бы возникнуть при отсутствии медицинских вмешательств, предоставленных в данном документе, т.е. пока не введут один или более OCS. В качестве альтернативы, больной может испытывать раннюю стадию симптомов, и предотвращают именно прогрессирование до развернутого заболевания.
В некоторых аспектах исходом или результатом заболевания, который предотвращают, является смерть больного.
Лечить (лечение, обработка и т.д.), как используется в данном документе, относится к введению по меньшей мере одного OCS больному, который уже демонстрирует по меньшей мере один симптом заболевания. Другими словами, у больного измеряют, выявляют или наблюдают по меньшей мере один параметр, который, как известно, связан с заболеванием. Органная дисфункция/недостаточность и/или ее предшественники, которые лечат, как описано в данном документе, обусловлены какими-то прогнозируемыми факторами (например, смотреть выше описание заболеваний и патологических состояний, которые могут привести к органной дисфункции/недостаточности), или непредвиденными причинами, такими как травма вследствие аварий (уличных и не уличных), войны, недиагностированных аллергий или других факторов риска и т.д. Лечение заболевания включает уменьшение или ослабление, или в некоторых случаях полное искоренение, по меньшей мере одного симптома заболевания, который присутствовал до или во время введения одного или более OCS. Таким образом, например, лечение ишемии включает предотвращение или лечение повреждения, связанного с ишемией, и, например, лечение сепсиса включает предотвращение или лечения повреждения, связанного с сепсисом.
Квалифицированные специалисты в данной области должны знать, что одно или более из органной дисфункции, органной недостаточности и/или одно или более из патологических состояний, которые являются предшественниками органной дисфункции или недостаточности, может быть сопутствующим, т.е. может присутствовать у больного или индивида в это же время. Например, больной может иметь активный сепсис, который приводит к органной недостаточности. Таким образом, предотвращение и/или лечение может совпадать в том, что лечение сепсиса может, в то же самое время, предотвращать появление органной недостаточности; или лечение ишемии может предотвращать или лечить воспаление, которое возникает после ишемического события, которое может привести к органной недостаточности, но в течение введения OCS.
Примеры OCS, которые применяют в способах и композициях, описанных в данном документе,
- 6 032777 включают, но без ограничения, 3-сульфат 5-холестен-3,25-диола (25HC3S); дисульфат 5-холестен,3Ь,25диола (25HCDS); (3-сульфат 5-холестен,3,27-диола); (3,27-дисульфат 5-холестен,3,27-диола); (3-сульфат 5-холестен,3,7-диола); (3,7-дисульфат 5-холестен,3,7-диола); (3-сульфат 5-холестен,3,24-диола); (3,24дисульфат 5-холестен,3,24-диола) и (5-холестен,3-ол, 24, 25-эпокси 3-сульфат). Раскрытие 25HC3S находится, например, в патенте США № 8399441, который включен в данный документ посредством ссылки в своей полноте. Раскрытие 25HCDS найдено, например, в WO 2013/154752, который включен посредством ссылки в своей полноте. В определенных аспектах OCS выбраны из 3-сульфата 5-холестен-3,25диола (25HC3S) и дисульфата 5-холестен,3Ь,25-диола (25HCDS) (либо одного, либо в комбинации). В добавочных аспектах OCS представляет собой 3-сульфат 5-холестен-3,25-диола (25HC3S).
Как правило, OCS представляют собой синтетические версии OCS, которые естественным образом существуют в организме. Экзогенным OCS могут являться вводимые формы, не обнаруживаемыые естественным образом в организме, и в концентрацих, которые являются значительно более высокими, чем концентрации, которые возникают естественным путем. Для 25HC3S естественные уровни, как правило, варьируют от, например, приблизительно 2 нг/мл или менее вплоть до приблизительно 5 нг/мл. Концентрация OCS (например, 25HC3S) в крови или плазме пациента, которого лечат OCS (например, 25HC3S), является в целом значительнее, чем приблизительно 5 нг/мл, и в целом варьирует от приблизительно 50 нг/мл до приблизительно 5000 нг/мл, как, например, от приблизительно 80 нг/мл до приблизительно 3000 нг/мл, например от приблизительно 100 до приблизительно 2000 нг/мл или от приблизительно 200 до приблизительно 1000 нг/мл.
Как используется в данном документе, орган относится к дифференцируемой и/или относительно независимой структуре организма, включающей клетки и ткани, которые выполняют некоторую специализированную функцию в организме. Система органов относится к двум или более органам, которые работают вместе при исполнении функции тела. Полый орган представляет собой внутренний висцеральный орган (внутренний орган), который образует полую трубку или сумку, или который содержит полость. Иллюстративные органы, дисфункцию или недостаточность которых предотвращают и/или лечат посредством введения или контакта с одним или более OCS, включают, но без ограничения: сердце, легкие, (например, легкие, пораженные фиброзом легких, например, связанным с хронической астмой), печень, поджелудочную железу, почки, головной мозг, тонкую кишку, ободочную кишку, щитовидную железу и т.д. В некоторых случаях дисфункция или недостаточность, которую предотвращают и/или лечат посредством введения одного или более OCS, включает орган, не являющийся печенью, например сердце, легкие, поджелудочную железу, почки, головной мозг, тонкую кишку, ободочную кишку и т.д. В целом должно быть понятно, что способы и композиции, описанные в данном документе, которые относятся к органам, включают системы органов, если не указано иное.
Органная дисфункция обозначает патологическое состояние или состояние здоровья, при котором орган не выполняет свою предполагаемую функцию. Функция органа представляет предполагаемую функцию соответствующего органа в пределах физиологических диапазонов. Квалифицированный специалист в данной области осведомлен о соответствующее функции органа во время медицинского обследования. Органная дисфункция, как правило, включает клинический синдром, при котором происходит развитие прогрессирующей и возможно обратимой физиологической дисфункции органа, необязательно при отсутствии анатомических повреждений.
Органная недостаточность обозначает органную дисфункцию до такой степени, что без внешнего клинического вмешательства нормальный гомеостаз не может поддерживаться.
Острая органная дисфункция относится к снижению функции органа, которое возникает стремительно - за дни или недели (например, в пределах 26 недель, в пределах 13 недель, в пределах 10 недель, в пределах 5 недель, в пределах 4 недель, в пределах 3 недель, в пределах 2 недель, в пределах 1 недели, в пределах 5 дней, в пределах 4 дней, в пределах 3 дней или в пределах 2 дней) - обычно у человека, у которого не было предшествующего заболевания.
Острая органная недостаточность относится к потере функции органа, которая возникает стремительно - за дни или недели (например, в пределах 26 недель, в пределах 13 недель, в пределах 10 недель, в пределах 5 недель, в пределах 4 недель, в пределах 3 недель, в пределах 2 недель, в пределах 1 недели, в пределах 5 дней, в пределах 4 дней, в пределах 3 дней или в пределах 2 дней) - обычно у человека, у которого не было предшествующего заболевания. Например, термин острая почечная недостаточность обозначает быстрое ухудшение почечной функции, достаточное, чтобы привести к накоплению конечных продуктов обмена в организме. Острая печеночная недостаточность более подробно обсуждена ниже.
Как используется в данном документе, ишемия относится к снижению притока крови к органу.
Термины сепсис и септицемия относятся к патологическому состоянию, происходящего в результате инвазии микроорганизмов и ассоциированных с ними эндотоксинов в кровоток.
Эндотоксин относится к любым вредным клеточным компонентам микробных клеток, таким как липополисахариды клеточной стенки грамм-отрицательных бактерий, пептидогликаны граммположительных бактерий и маннан клеточных стенок грибков.
Описание введения оксигенированных холестеролсульфатов (OCS).
- 7 032777
Внедрение способов в целом включает выявление пациентов, страдающих или имеющих риск развития органной дисфункции или недостаточности или патологического состояния, связанного с органной дисфункцией или недостаточностью, и введение одного или более OCS в приемлемой форме соответствующим путем. Точная дозировка, подлежащая введению, может варьировать в зависимости от возраста, пола, массы тела и общего состояния здоровья конкретного пациента, а также точной этиологии заболевания. Однако в целом для введения млекопитающим (например, людям), дозировки в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг или более соединения на кг массы тела на 24 ч и предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг соединения на кг массы тела на 24 ч и более предпочтительно приблизительно от 0,1 до приблизительно 10 мг соединения на кг массы тела на 24 ч являются эффективными. Суточные дозы в целом варьируют от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 5000 мг OCS, как, например, 25HC3S (или его фармацевтически приемлемая соль) на человека в день. В некоторых аспектах доза составляет от приблизительно 10 мг до приблизительно 2000 мг на человека в день или приблизительно 100 мг до приблизительно 1000 мг на человека в день. Доза будет варьировать с путем введения, биодоступностью и конкретной лекарственной формой, которую вводят, а также в соответствии с природой заболевания, подлежащего предотвращению или лечению. Дополнительно, эффективная доза может варьировать в зависимости от таких факторов как пол, возраст и других патологических состояний пациента, а также степени или прогрессирования болезненного состояния, подлежащего лечению.
Введение может быть пероральным или парентеральным, включая внутривенную, внутримышечную, подкожную, внутрикожную инъекцию, интраперитонеальную инъекцию и т.д., или посредством других путей (например, трансдермальная, подъязычная, ректальная и защечная доставка, ингаляция аэрозоля, интравагинальная, интраназальная, местная, в качестве глазных капель, посредством спреев и т.д.). Путь введения будет зависеть от природы или патологического состояния, которое лечат, например, типа или степени повреждения органа и/или органной недостаточности и/или связанного с ней некроза и/или апоптоза, и будет ли лечение профилактическим или предназначено для эффективного лечения. Например, для достижения превентивного действия перед тем, как возникла органная дисфункция, пероральное введение дозы может быть достаточным, особенно ввиду отличной биодоступности вводимого перорально OCS. Дополнительно, введение соединения каким бы то ни было способом может выполняться в виде единственного режима терапии, или в сочетании с другими видами терапии и способами лечения, например, диетическим режимом и т.д.
Больной, которому вводят OCS, в целом представляет собой млекопитающее, часто человек, но это не всегда так. Также рассматривается применение данной методики в ветеринарии, например для домашних животных (кошек, собак и т.д.), или для домашнего скота и сельскохозяйственных животных, для лошадей и даже для диких животных, которые имеют особое значение или за которыми смотрит ветеринар, например животные в зоопарках или заповедниках, травмированные животные, которые подлежат реабилитации, и т.д.
В некоторых аспектах композиции вводят в сочетании с других способами лечения, такими как разнообразные лекарства для облегчения боли, противоартритные агенты, разнообразные химиотерапевтические агенты, антибиотики и подобные в зависимости от заболевания, причиняющего страдание больному. В сочетании с относится как к введению отдельного препарата из одного или более дополнительных агентов, так и к включению одного или более дополнительных агентов в композицию представленного раскрытия. В частности, OCS можно вводить в сочетании с агентом, который, как известно, вызывает повреждение органов, с целью предотвращения повреждения органов. Например, аспирин, ибупрофен и ацетаминофен обладают потенциальными серьезными повреждающими органы побочными эффектами при употреблении в течение длительного времени или при употреблении определенными особыми группами (например, очень юными, пожилыми и т.д.), или при приеме внутрь превышенной дозы и т.д. Соответственно, рассматриваются лекарственные формы, содержащие по меньшей мере один OCS и один или более данных агентов.
Количество OCS, которое является эффективным при защите от аспирин-, ибупрофен- или ацетаминофениндуцированного повреждения органа, могут быть определены посредством стандартных клинических методик. В дополнение, можно необязательно задействовать анализы in vitro или in vivo, чтобы помочь идентифицировать оптимальные диапазоны доз. Точная доза, которая должна быть использована, также будет зависеть от пути введения и может быть определена в соответствии с решением практикующего специалиста и обстоятельств каждого пациента. Однако подходящие суточные дозы для перорального введения в целом составляют от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 5000 мг OCS, как, например, 25HC3S (или его фармацевтически приемлемая соль) на человека в день. В некоторых аспектах пероральная доза составляет от приблизительно 10 мг до приблизительно 2000 мг на человека в день, или приблизительно 100 мг до приблизительно 1000 мг на человека в день. Пероральные композиции в целом рассматриваются для профилактического применения, например, когда потенциально опасный агент принимают в течение длительного периода времени (недель, месяцев или лет) и являются необходимыми для предотвращения повреждения органов или других неблагоприятных эффектов. Однако, когда необходимо лечение повреждения, которое уже возникло, обычно составляют композиции для па
- 8 032777 рентерального или, что более обычно, для внутривенного введения.
Соединения можно вводить в чистом виде или в фармацевтически приемлемой лекарственной форме, содержащей подходящие эликсиры, связывающие вещества и тому подобное (обычно упоминаемые, как носители) или в виде фармацевтически приемлемых солей (например, солей щелочных металлов, таких как соли натрия, калия, кальция или лития, аммоний и т.д.) или других комплексов. Должно быть понятно, что фармацевтически приемлемые готовые формы включают жидкие и твердые материалы, традиционно используемые для приготовления как инъекционных лекарственных форм, так и твердых лекарственных форм, таких как таблетки и капсулы и аэрозольные лекарственные формы. В дополнение, соединения можно составлять с водными или масляными несущими средами. Вода может применяться в качестве носителя для приготовления композиций (например, инъекционных композиций), которые могут также включать традиционные буферы и агенты, чтобы сделать композицию изотонической. Другие возможные добавки и другие материалы, (предпочтительно, материалы, которые обычно считаются безопасными [GRAS]) включают: красящие вещества; ароматизаторы; поверхностно-активные вещества (TWEEN®, олеиновую кислоту и т.д.); растворители, стабилизаторы, эликсиры и связывающие вещества или капсулирующие вещества (лактозу, липосомы и т.д.). Твердые разбавители и эксципиенты включают лактозу, крахмал, традиционные вещества для улучшения распадаемости таблеток, покрытия и тому подобное. Также могут применяться консерванты, такие как метилпарабен или бензалкония хлорид. В зависимости от лекарственной формы предполагается, что активный компонент (по меньшей мере один OCS) будет присутствовать от приблизительно 1% до приблизительно 99% композиции, и доставляющий носитель будет составлять от приблизительно 1% до приблизительно 99% композиции. Фармацевтические композиции представленного раскрытия могут включать любые подходящие фармацевтически приемлемые добавки или вспомогательные вещества в той степени, чтобы они не мешали или не препятствовали терапевтическому действию OCS. Добавочные подходящие агенты, которые могут совместно вводиться или комбинироваться, также включают другие агенты, которые применяют, например, для борьбы с токсичностью ацетаминофена, включая, но без ограничения: метаболиты биосинтетических путей метаболизма метионина и/или глутатиона, такие как S-аненозилгомоцистеин (SAH), Sметилметионин (SMM), цистин, бетаин и т.д. или их разнообразные формы и/или соли, например ацетилцистеин (например, внутривенный N-ацетилцистеин), разнообразные нутрицевтики и т.д.
Введение соединения представленного раскрытия может быть периодическим, или постепенным, или непрерывным, постоянным или с регулируемой скоростью. В дополнение, время суток и количество раз в день, которое вводят фармацевтическую лекарственную форму, могут варьировать и лучше всего определяются квалифицированным практикующим специалистом, таким как врач. Например, соединение можно вводить в пределах 1 недели, как, например, в пределах 1 дня, в пределах 12 ч, в пределах 1 ч или в пределах 10 мин, после передозировки, например, агента, который вызывает повреждение органов. Соединение можно вводить по меньшей мере один раз в день (например, дважды в день) перед хирургическим вмешательством в течение по меньшей мере 1 месяца или по меньшей мере 1 недели, или по меньшей мере 1 день перед хирургическим вмешательством, или даже во время хирургического вмешательства, например, хирургического вмешательства, связанного или ассоциированного или которое может вызвать органную недостаточность (например, хирургическое вмешательство, которое включает намеренную ишемию/реперфузию). Соединение можно также вводить, по меньшей мере, на ежедневной основе (например, дважды в день) после хирургического вмешательства в течение по меньшей мере 1 дня, по меньшей мере 1 недели или по меньшей мере 1 месяца. Например, хирургическое вмешательство может представлять собой хирургическое вмешательство на сердце (например, аорто-коронарное шунтирование (CABG)), хирургическое вмешательство на сердечно-сосудистой системе, сердечно-легочная трансплантация, хирургическое вмешательство на легких (например, хирургическое вмешательство по поводу эмболии легочной артерии), хирургическое вмешательство по поводу тромбоза глубоких вен (DVT), хирургическое вмешательство на головном мозге, хирургическое вмешательство на печени, хирургическое вмешательство на желчевыводящих протоках, хирургическое вмешательство на почке (например, хирургическое вмешательство по поводу почечных конкрементов), хирургическое вмешательство на желудочно-кишечном тракте (например, хирургическое вмешательство на кишечнике, по поводу кишечной непроходимости, дивертикулита или заворота кишок) или хирургическое вмешательство на аневризме. В некоторых случаях, таких как когда один или более органов, подлежащих лечению, включает печень, введение может происходить в течение не более чем 14 дней, как, например, не более чем 10 дней, не более чем 8 дней, не более чем 5 дней или не более 1 дня.
Как правило, OCS вводят в виде композиций, которые готовят в твердых формах, таких как таблетки, пилюли, порошки, суппозитории, разнообразные готовые формы с медленным или продолжительным высвобождением и подобных, или в виде жидких растворов, суспензий, эмульсий и т.д. или жидкостей, пригодных для инъекций и/или внутривенного введения. Также можно приготовить твердые формы, пригодные для растворения или суспендирования жидкостей до введения. Активные ингредиенты могут быть смешаны с эксципиентами, которые являются фармацевтически приемлемыми и совместимыми с активными ингредиентами, например фармацевтически и физиологически приемлемыми носителями. Подходящие эксципиенты включают, например, воду, физиологический раствор, декстрозу, глицерин,
- 9 032777 этанол и тому подобное или их комбинации. В дополнение, композиция может содержать незначительные количества вспомогательных веществ, таких как увлажняющие или эмульгирующие агенты, буферные агенты рН и тому подобное. Пероральные лекарственные формы могут включать разнообразные загустители, ароматизаторы, разбавители, эмульгаторы, диспергирующие агенты, связывающие вещества, покрытия и тому подобное. Композиция представленного раскрытия может содержать любые данные добавочные ингредиенты, так чтобы предоставить композицию в форме, подходящей для предназначенного пути введения. Итоговое количество OCS в лекарственной форме может также варьировать, но обычно будет составлять от приблизительно 1-99%. Другие подходящие лекарственные формы для применения в настоящем раскрытии также можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia, Pa., 19th ed. (1995); and Akers, Michael J. Sterile Drug Products: Formulation, Packaging, Manufacturing and Quality; publisher Informa Healthcare (2010).
Композиции (препараты) представленного раскрытия можно составлять и вводить посредством любого из многих подходящих средств, которые известны квалифицированным специалистам в данной области, включая, но без ограничения: перорально, посредством инъекции, ректально, посредством ингаляции, интравагинально, интраназально, местно, в качестве глазных капель, посредством спреев и т.д. В некоторых аспектах способ введения является пероральным, посредством инъекции или внутривенным. Как правило, пероральное введение является особенно эффективным при профилактическом применении, например, для предотвращения повреждения органов (например, вызванного или некрозом и/или апоптозом) и которое может, с другой стороны, возникать у пациента, который употреблял повреждающий органы агент в течение продолжительного периода времени, например, недель, месяцев или лет. Когда поражение уже развилось и особенно когда установлена острая органная недостаточность, путь введения является в целом парентеральным или внутривенным для быстрой доставки OCS.
Предотвращение и/или лечение дисфункции и/или недостаточности органа и/или системы органов.
В некоторых аспектах представленное раскрытие предоставляет способы предотвращения и/или лечения дисфункции и/или недостаточности одного или более органов или систем органов у нуждающегося в этом больного. В некоторых аспектах дисфункция и/или недостаточность органа и/или системы органов является острой.
Способы могут включать введение больному а терапевтически эффективного или достаточного количества одного или более OCS. Количество является достаточным для предотвращения и/или лечения дисфункции органа (органов), подлежащего лечению, или для предотвращения и/или лечения недостаточности органа (органов), подлежащего лечению. В некоторых аспектах органная недостаточность, которую лечат, представляет собой синдром полиорганной недостаточности (MODS). Способы в целом включают идентификацию или выявление больных, у которых существует необходимость в данном лечении, например, больные, которые могли бы получить пользу от данного лечения, например, вследствие того, что они подвержены органной дисфункции или недостаточности, или уже демонстрируют по меньшей мере один признак или симптом органной дисфункции или недостаточности. Например, больной может быть членом конкретной группы пациентов, таких как пациенты с заболеванием, развившимся в результате острого воздействия (острого повреждения органа, происходящего в результате бактериальной инфекции, тяжелых ожогов, травмы и т.д.) или хроническими патологическими состояниями (длительное воздействие повреждающего органы лекарства), и/или вследствие других причин, которые более подробно обсуждены ниже.
Группу (группы) пациентов, рассматриваемых настоящим раскрытием, можно также определить в виде следующего. Система SOFA была создана на согласительном совещании Европейского общества реаниматологов в 1994 году и дополнительно пересмотрена в 1996 году. SOFA представляет собой шкалу дисфункции/недостаточности шести органов, ежедневно оценивающую полиорганную недостаточность. Каждый орган оценивают от 0 (здоровый) до 4 (наиболее пораженный), предоставляя ежедневную оценку от 0 до 24 пунктов. Цель SOFA состоит в создании простой, надежной и продолжительной шкалы для штата врачей. Последовательная оценка органной дисфункции во время первых нескольких дней в блоке интенсивной терапии (ICU) или поступление в лечебное заведение является хорошим показателем прогноза. Как средние, так и высокие оценки SOFA являются особенно пригодными прогностическими параметрами исхода.
В особом аспекте группа пациентов в соответствии с изобретением представляет собой группу, имеющую в качестве нижнего порога по меньшей мере одну оценку SOFA, составляющую 1 для одного из клинических критериев дыхания, или печени, или свертывания, или сердечно-сосудистой системы, или ЦНС, или почек в день поступления в лечебное заведение или блок интенсивной терапии (ICU). Таким образом, указанная группа пациентов имеет потребность в лечебном вмешательстве в соответствии с настоящим изобретением и, таким образом, имеет потребность в предотвращении или снижении органной дисфункции или органной недостаточности.
В другом особом аспекте группа пациентов в соответствии с настоящим раскрытием представляет собой группу, имеющую в качестве нижнего порога по меньшей мере две оценки SOFA, составляющие 1 для каждого из двух клинических критериев дыхания, и/или печени, или свертывания, или сердечнососудистой системы, или ЦНС, или почек в день поступления в лечебное заведение или блок интенсив
- 10 032777 ной терапии (ICU). Таким образом, указанная группа пациентов имеет потребность в лечебном вмешательстве в соответствии с настоящим раскрытием и, таким образом, имеет потребность в предотвращении или снижении органной дисфункции или органной недостаточности.
В другом особом аспекте группа пациентов в соответствии с настоящим раскрытием представляет собой группу, имеющую в качестве нижнего порога по меньшей мере три оценки SOFA, составляющие 1 для каждого из трех клинических критериев дыхания, и/или печени, или свертывания, или сердечнососудистой системы, или ЦНС, или почек в день поступления в лечебное заведение или блок интенсивной терапии (ICU). Таким образом, указанная группа пациентов имеет потребность в лечебном вмешательстве в соответствии с настоящим раскрытием и, таким образом, имеет потребность в предотвращении или снижении органной дисфункции или органной недостаточности.
В другом особом аспекте группа пациентов в соответствии с настоящим раскрытием представляет собой группу, имеющую в качестве нижнего порога по меньшей мере четыре оценки SOFA, составляющие 1 для каждого из четырех клинических критериев дыхания, и/или печени, или свертывания, или сердечно-сосудистой системы, или ЦНС, или почек в день поступления в лечебное заведение или блок интенсивной терапии (ICU). Таким образом, указанная группа пациентов имеет потребность в лечебном вмешательстве в соответствии с настоящим раскрытием и, таким образом, имеет потребность в предотвращении или снижении органной дисфункции или органной недостаточности.
В другом особом варианте осуществления группа пациентов, имеющих потребность в предотвращении или уменьшении почечной органной дисфункции или почечной органной недостаточности, в соответствии с настоящим раскрытием имеет оценку SOFA для почек, составляющую по меньшей мере 1, или 2, или 3 или 4.
В другом особом варианте осуществления группа пациентов, имеющих потребность в предотвращении или уменьшении печеночной органной дисфункции или печеночной органной недостаточности, в соответствии с настоящим раскрытием имеет оценку SOFA для печени, составляющую по меньшей мере 1, или 2, или 3, или 4.
В другом особом варианте осуществления группа пациентов, имеющих потребность в предотвращении или уменьшении сердечной органной дисфункции или сердечной органной недостаточности, в соответствии с настоящим раскрытием имеет оценку SOFA сердечнососудистой системы, составляющую по меньшей мере 1, или 2, или 3, или 4.
В другом особом варианте осуществления группа пациентов, имеющих потребность в предотвращении или уменьшении легочной органной дисфункции или легочной органной недостаточности, в соответствии с настоящим раскрытием имеет оценку SOFA для дыхательной системы, составляющую по меньшей мере 1, или 2, или 3, или 4.
Независимо от первоначальной оценки обычно повышение оценки SOFA во время первых 48 ч в ICU или в больнице прогнозирует частоту летальности, составляющую по меньшей мере 50%.
Таким образом, в другом особом варианте осуществления группа пациентов, имеющих потребность в лечебном вмешательстве по поводу органной дисфункции/недостаточности в соответствии с настоящим раскрытием, характеризуется наличием по меньшей мере одной оценки SOFA, увеличившейся в пределах начальных 48 ч после поступления в лечебное заведение или ICU.
В некоторых аспектах орган, органы или системы органов, подвергшийся/подвергшиеся недостаточности, включают по меньшей мере один элемент из следующих: сердечно-сосудистых, дыхательных, ренальных, гематологических, неврологических, желудочно-кишечных органов, органов печени, сердца, печени, легких, тонкой кишки, ободочной кишки, почек, селезенки и головного мозга.
В некоторых вариантах осуществления OCS подлежит применению в комбинации с текучими средами, вводимыми внутривенно, при этом указанная комбинация предназначена для применения при лечении больного, имеющего хроническое или острое заболевание или острое патологическое состояние пациента для защиты органов указанного пациента. Текучие среды, подлежащие введению внутривенно, вводят, конечно, системно.
В одном варианте осуществления больной, имеющий хроническое или острое заболевание или патологическое состояние, имеющий потребность в защите своих органов, характеризуется потребностью больного получать внутривенные текучие среды.
По меньшей мере один OCS представленного раскрытия может быть применен ради предотвращения или снижения органной дисфункции и органной недостаточности, и таким образом по меньшей мере один OCS не обязательно предназначен для каких-либо способов первичного лечения или лечения первой линии хронического или острого заболевания или самого острого патологического состояния, которое поэтому можно назвать исходным заболеванием (заболеваниями). Это означает, что представленное раскрытие не обязательно предоставляет терапию для излечения/выздоровления, например от инфекций, рака или опухолей, локализованных в соответствующем органе, но для восстановления соответствующего органа в направлении физиологической функции. Соответственно, терапия хронического или острого заболевания или острого патологического состояния пациента в пределах объема правовых притязаний представленного раскрытия включает любые виды органной недостаточности или слабой функции органа в виде острого события.
- 11 032777
Предотвращение и/или лечение почечной дисфункции и/или недостаточности.
Заболевание почек может быть острым или хроническим или даже обострением хронической почечной недостаточности, как рассмотрено ниже.
Острое повреждение почек (AKI, ранее называемое острой почечной недостаточностью (ARF)) относится к резкой потере функции почек, которая развивается, например, в пределах приблизительно 7 дней. AKI в целом возникает из-за повреждения почечной ткани, вызванным снижением почечного кровотока (ишемия почек) вследствие любой причины, например низкого кровяного давления, воздействия веществ, вредные для почек, воспалительного процесса в почках или обструкции мочевыводящих путей, которая препятствует току мочи. причины острого повреждения почек включают аварии, повреждения или осложнения хирургических вмешательств, при которых почки лишаются нормального кровотока в течение продолжительных периодов времени. Операция коронароного шунтирования является примером одной данной процедуры. Передозировки лекарственных веществ, либо случайные, либо из-за химической перегрузки такими лекарственными препаратами, как антибиотики или химиотерапия, также могут вызывать начало острого повреждения почек. Диагноз AKI устанавливают на основании характерных лабораторных данных, таких как повышенный азот мочевины крови (BUN) и креатинина, или неспособность почек продуцировать достаточные количества мочи (например, менее 400 мл в день у взрослых, менее 0,5 мл/кг/ч у детей или менее 1 мл/кг/ч у младенцев). Таким образом, настоящие способы могут включать измерение и определение одного или более из данных параметров у больного и, если один или более измеряемых параметров является положительным и таким образом указывает на наличие нарушения функции почек, развивающуюся в пределах приблизительно 7 дней, тогда устанавливают диагноз острого повреждения почек и производят введение по меньшей мере одного OCS больному, как описано в данном документе.
Хроническое заболевание почек (CKD) обычно развивается медленно, и изначально пациенты могут демонстрировать некоторые симптомы. CKD может представлять собой долговременное последствие необратимого острого заболевания или прогрессирования части заболевания. CKD имеет многочисленные причины, включающий сахарный диабет, длительную, неконтролируемую гипертензию, поликистозную болезнь почек, инфекционные заболевания, такими как хантавирус, и определенную генетическую предрасположенность, например, модификации гена APOL1. Настоящие способы включают введение по меньшей мере одного OCS больному, имеющему CKD.
В некоторых случаях клинические критерии, разделяющие группу(группы) пациентов на почечную дисфункцию/недостаточность, представлены в виде следующего.
Пациенты, имеющие риск почечной дисфункции/недостаточности: снижение GFR >25%, креатинин сыворотки повышен в 1,5 раза или мочевыделение составляет <0,5 мл/кг/ч в течение 6 ч.
Пациенты с наличием повреждения почек: снижение GFR >50%, удвоение креатинина или мочевыделение <0,5 мл/кг/ч в течение 12 ч.
Пациенты с почечной недостаточностью: снижение GFR >75%, повышение креатинина в 3 раза или креатинин >355 мкмоль/л (с повышением на >44) (>4 мг/дл) или диурез ниже 0,3 мл/кг/ч в течение 24 ч.
Пациенты с потерей функции почек: стойкое острое повреждение почек (AKI) или полная потеря функции почек в течение более 4 недель
Терминальная стадия заболевания почек: полная потеря функции почек в течение более 3 месяцев.
Злоупотребление такими лекарственными препаратами, как аспирин, ибупрофен и ацетаминофен (парацетамол) также могут вызывать хроническое заболевание почек. Данный тип повреждения можно избежать посредством введения данных агентов в комбинации по меньшей мере с одним OCS, либо через введение OCS в координации с введением агента (например, перед или после или одновременно, но в отдельном препарате); либо, в качестве альтернативы, посредством введения композиции, включающей 1) гепатотоксический лекарственный препарат, такой как аспирин, ибупрофен и/или ацетаминофена; и 2) по меньшей мере один OCS. Соответственно, предоставлены композиции, включающие аспирин плюс один или более OCS, равно как и композиции, включающие ибупрофен плюс один или более OCS, и композиции, включающие ацетаминофен плюс один или более OCS.
В композициях, включающих аспирин плюс один или более OCS, аспирин в целом присутствует в приблизительном диапазоне, составляющем от 80 мг до 1000 мг на единицу дозы (например, однократная пероральная лекарственная форма, такая как пилюля, таблетка, жидкости и т.д.), т.е. приблизительно 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 или 1000 мг. В композициях, включающих ибупрофен плюс один или более OCS, ибупрофен присутствует в диапазоне, составляющем приблизительно от 50 до 500 мг, обычно приблизительно от 100 мг до 350 мг и наиболее обычно приблизительно от 125 до 250 мг на единицу дозы (например, в однократной пероральной лекарственная форма, такой как пилюля, таблетка, жидкость и т.д.). Иллюстративные дозы ибупрофена включают 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 и 500 мг. Дозировка ацетаминофена варьирует от приблизительно 50 до приблизительно 4000 мг на дозу, например приблизительно 50, 75, 100,125,150, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3200, 3300, 3400, 3500,
- 12 032777
3600, 3700, 3800, 3900 или приблизительно 4000 мг/доза.
Данные композиции может быть приготовлены в твердых формах, таких как таблетки, пилюли, порошки, суппозитории, разнообразные готовые формы с медленным или продолжительным высвобождением и тому подобное, или в виде жидких растворов, суспензий, эмульсий и т.д. или жидкостей, подходящих для инъекционного и/или внутривенного введения. Также могут быть приготовлены твердые формы, подходящие для растворения или суспендирования в жидкостях перед введением. Активные ингредиенты может быть смешаны с эксципиентами, которые являются фармацевтически приемлемыми и совместимыми с активными ингредиентами. Подходящие эксципиенты включают, например, воду, физиологический раствор, декстрозу, глицерин, этанол и тому подобное, или их комбинации. В дополнение, композиция может содержать незначительные количества вспомогательных веществ, таких как увлажняющие или эмульгирующие агенты, буферные агенты рН и тому подобное. Пероральные лекарственные формы могут включать разнообразные загустители, ароматизаторы, разбавители, эмульгаторы, диспергирующие агенты, связывающие вещества, покрытия и тому подобное. Композиции представленного раскрытия могут содержать любые данные добавочные ингредиенты, так чтобы предоставить композицию в форме, подходящей для предназначенного пути введения. Итоговое количество аспирина, ибупрофена и/или ацетаминофена в лекарственной форме может варьировать, но в целом будет составлять приблизительно от 1 до 99%. Итоговое количество OCS в лекарственной форме также может варьировать, но в целом будет составлять от приблизительно 1 до 99%, с конкретными рекомендованными дозами, являющимися дозами, описанными выше. Другие подходящие лекарственные формы для применения в настоящем раскрытии можно также найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia, Pa., 19th ed. (1995); and Akers, Michael J. Sterile Drug Products: Formulation, Packaging, Manufacturing and Quality; publisher Informa Healthcare (2010).
Лекарственные формы ацетаминофена, которые можно применять в композициях представленного раскрытия (которые также включают по меньшей мере один OCS, такой как 25HC3S) описаны, например, в патентах США № 6936601; 6926907; 6924273; 6916788; 6855310; 6852336; 6841544; 6833362; 6828328; 6787164; 6740333; 6702850; 6696066; 6686390; 6642243; 6627234; 6622856; 6613346; 6602518;
6593331; 6586023; 6569439; 6566401; 6566361; 6544548; 6528097; 6524623; 6511982; 6509380; 6492334;
6485747; 6482831; 6479551; 6475526; 6475494; 6458809; 6444665; 6440983; 6429223; 6413512; 6406716;
6391886; 6391337; 6391294; 6384054; 6383527; 6383515; 6375957; 6369084; 6369082; 6355666; 6350467;
6335034; 6309669; 6306842; 6303632; 6284274; 6277384; 6254891; 6245802; 6245357; 6242493; 6225295;
6221377; 6217911; 6217907; 6214386; 6187338; 6162647; 6159500; 6139861; 6127352; 6126967; 6077533;
6077530; 6057347; 6054451; 6048540; 6028222; 6007841; 5998434; 5972916; 5968551; 5965167; 5965166;
5945416; 5942530; 5919826; 5914129; 5897880; 5891801; 5891477; 5872145; 5863922; 5840731; 5837729;
5827852; 5776,462; 5773031; 5739139; 5733578; 5724957; 5654334; 5639475; 5612061; 5603959; 5538959;
5474757; 5468482; 5466,865; 5458879; 5417980; 5409944; 5409709; 5336,691; 5322689; 5296,241; 5273759;
5260340; 5238686; 5204118; 5154926; 5100675; 5036,097; 5023085; 5011688; 4971960; 4971785; 4829064;
4822781; 4812446; 4794112; 4730007; 4703045; 4478822; 4476,115; 4466,960; 4460368; 4401665; 4314989;
4307073; 4260629; 4242353; 4237140; 4234601; 4233317; 4233316; 4233315; 4233314; 4233313; 4207340;
4132788 и 4049803, и в заявке на патент США, находящейся на рассмотрении 2012/0172324, раскрытия которой включены в данном документе посредством ссылки во всех их полноте.
Также известно, что контрастные и усиливающие красители, применяемые для разнообразных видов лучевой диагностики, особенно йодсодержащие вещества, вызывают повреждение почек, особенно в восприимчивых популяциях, таких как пожилые, диабетики, которые уже имеют некоторую форму нарушения почек и т.д. Контрастиндуцированную нефропатию определяют в виде либо значительнее чем 25% повышение креатинина сыворотки, либо как абсолютное повышение в сыворотке креатинина, составляющее 0,5 мг/дл после введения красителя, например, рентгенологических исследований или исследования методом компьютерной томографии (СТ). Йодсодержащие вещества включают, но без ограничения, йогексол, йодиксанол и йоверсол, а также другие ионные йодные красители, такие как Диатризоат (Hypaque 50), Метризоат (Isopaque 370) и Йоксаглат (Hexabrix); и неионные контрастные среды, такие как Йопамидол (Isovue 370), Йогексол (Omnipaque 350), Йоксилан (Oxilan 350), Йопрамид (Ultravist 370) и Йодиксанол (Visipaque 320). Как описано в данном документе, OCS может предотвращать или уменьшать влияние данных веществ при введении, например, перед введением красителя и/или одновременно с красителем и/или после введения красителя для поддержания почечных значений на нормальном уровне несмотря на воздействие красителя, или для облегчения или быстрого возращения тех значений к безопасным, нормальным диапазонам после введения красителя.
Предотвращение и/или лечение дисфункции и/или недостаточности печени.
Иллюстративный аспект представленного раскрытия включает лечение острой печеночной недостаточности, особенно острой печеночной недостаточности, вызванной некрозом. Острая печеночная недостаточность включает быстрое развитие гепатоцеллюлярной дисфункции, в частности коагулопатии и изменений психического состояния (энцефалопатии) у пациента известного ранее заболевания печени. Данное расстройство охватывает ряд патологических состояний, связующей нитью которых является серьезное повреждение гепатоцитов и/или массивный некроз, например потеря функции 80-90% пече- 13 032777 ночных клеток. Потеря функции гепатоцитов запускает полиорганный ответ, характеризующийся быстрым возникновением серьезных осложнений вскоре после первых признаков заболевания печени (таких как желтуха). Осложнения включают печеночную энцефалопатию и нарушенный синтез белка, например, как оценивается посредством уровней альбумина сыворотки и протромбинового времени в крови. Вплоть до настоящего времени возможности терапии для острой печеночной недостаточности ограничены и зачастую внезапно наступает смерть, даже после того, как печень начала восстанавливаться после первоначального повреждения.
Диагностика острой печеночной недостаточности (т.е. идентификация больного, испытывающего острую печеночную недостаточность и который мог бы получить пользу от осуществления на практике настоящих способов) в целом основывается на медицинском осмотре, лабораторных данных, истории болезни пациента и анамнезе для установления, например, изменений психического состояния, коагулопатии, быстроты наступления и отсутствия известного ранее заболевания печени. Точное определение быстрого зависит от конкретного используемого соглашения. Существуют различные подразделения, которые основываются на времени от начала первых печеночных симптомов до начала энцефалопатии. Одна схема определяет острую печеночную недостаточность как развитие энцефалопатии в пределах 26 недель от начала любых печеночных симптомов. Она подразделяется на фульминантную печеночную недостаточность, которая подразумевает начало энцефалопатии в пределах 8 недель, и субфульминантную, которая описывает начало энцефалопатии после 8 недель, но перед 26 неделями. Другая схема определяет сверхострую печеночную недостаточность как наступающую в пределах 7 дней, острую печеночную недостаточность как наступающую между 7 и 28 днями, и подострую печеночную недостаточность как наступающую между 28 днями и 24 неделями. Больные, идентифицированные как испытывающие острую печеночную недостаточность посредством любых из данных критериев, можно лечить способами, описанными в данном документе.
В некоторых случаях группа пациентов с печеночной дисфункцией/недостаточностью характеризуются нижним порогом билирубина, составляющим >1,2 мг/дл, предпочтительно >1,9 мг/дл, более предпочтительно >5,9 мг/дл. У острой печеночной недостаточности имеется много потенциальных причин и больных, идентифицированных как испытывающих острую печеночную недостаточность из-за любой причины, можно лечить способами, описанными в данном документе. Возможные причины включают следующее.
Ацетаминофен (АТМР). Прием слишком большого количества ацетаминофена (парацетамол, Tylenol®, другие) является наиболее частой причиной острой печеночной недостаточности в Соединенных Штатах. Острая печеночная недостаточность может возникнуть, если употребили сразу очень большую дозу АТМР, или она может возникнуть, если дозы, выше рекомендованных, принимали каждый день в течение нескольких дней. Особенно уязвимыми являются люди с хроническим заболеванием печени, равно как и пожилые, очень юные и т.д. У данных больных чрезмерная доза АТМР может представлять собой дозу, которая могла быть безопасной или нормальной дозой для человека, который не имеет хроническое заболевание печени или не является пожилым или очень юным. Данный аспект раскрытия подробно рассмотрен ниже.
Рецептурные препараты. Острую печеночную недостаточность могут вызывать некоторые рецептурные препараты, включая антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты и противосудорожные препараты.
Растительные добавки. Растительные лекарственные препараты и добавки, включая каву, эфедру, шлемник и мяту болотную, связаны с острой печеночной недостаточностью.
Г епатит и другие вирусы. Острую печеночную недостаточность могут вызывать гепатит А, гепатит В и гепатит Е. Другие вирусы, которые могут вызвать острую печеночную недостаточность, включают вирус Эпштейна-Барра, цитомегаловирус и вирус простого герпеса.
Токсины. Токсины, которые могут вызвать острую печеночную недостаточность, включают ядовитый дикий гриб Amanita phalloides, который иногда ошибочно принимают за съедобный вид.
Аутоиммунное заболевание. Печеночная недостаточность может быть вызвана аутоиммунным гепатитом, заболеванием, при котором иммунная система атакует печеночные клетки, вызывая воспаление и повреждение.
Заболевания вен в печени. Сосудистые заболевания, такие как синдром Бадда-Киари, могут вызвать образование обструкций в венах печени и приводить к острой печеночной недостаточности.
Метаболическое заболевание. Острую печеночную недостаточность могут вызывать редкие метаболические заболевания, такие как болезнь Вильсона и острый жировой гепатоз беременных.
Рак. Острую печеночную недостаточность могут вызывать рак, который начинается в печени, или рак, который распространяется на печень из других локализаций в организме.
Другие. Другие причины включают идиосинкразические реакции на лекарство (например, тетрациклин, троглитазон), чрезмерное потребление алкоголя (тяжелый алкогольный гепатит), синдром Рейе (острая печеночная недостаточность у детей с вирусной инфекцией, например ветряной оспой, при которой может сыграть роль аспирин; и другие. Во многих случаях острой печеночной недостаточности не имеется очевидной причины.
- 14 032777
Острая печеночная недостаточность из-за любой причины может быть предотвращена и/или пролечена способами и композициями представленного раскрытия. Композиции могут включать по меньшей мере один лекарственный препарат или растительную добавку, который является потенциально вредным для печени, плюс по меньшей мере один OCS, такой как 25HC3S.
В дополнение, разнообразные симптомы гепатотоксичности могут быть предотвращены и/или пролечены способами и композициями представленного раскрытия до развития развернутой ALF. Иллюстративные симптомы включают, но без ограничения: отек мозга и энцефалопатию (которые могут привести к печеночной энцефалопатии, кому, вклинение головного мозга и т.д.); коагулопатию (например, удлинение протромбинового времени, дисфункцию тромбоцитов, тромбоцитопению, внутримозговое кровотечение и т.д.); почечную недостаточность (например, вследствие первичного повреждения, такого как передозировка АТМР, приводящая к острому канальцевому некрозу, или из-за гипердинамической циркуляции, приводящей к печеночно-почечному синдрому или функциональной почечной недостаточности); воспаление и инфекцию (например, системный воспалительный синдром, который может приводить к сепсису и полиорганной недостаточности независимо от наличия или отсутствия инфекции; разнообразные метаболическое нарушения, такие как гипонатриемия, гипогликемия, гипокалиемия, гипофостатемия, метаболический алкалоз и лактоацидоз (возникающий в большинстве случаев при передозировке ацетаминофена); гемодинамические и кардиореспираторные нарушения (например, гипотензию, снижение утилизации кислорода тканями, тканевую гипоксию и лактоацидоз); легочные осложнения (например, острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), с сепсисом или без сепсиса, легочное кровотечение, плевральный выпот, ателектаз и внутрилегочные шунты и т.д.); поздние осложнения беременности, для которых ранние клинические проявления ALF включают гиподинамию, снижение аппетита, моча цвета темного янтаря, выраженная желтуха, тошнота, рвота и вздутие живота и т.д. больные, испытывающие один или более из данных симптомов или патологических состояний, получить пользу от введения по меньшей мере одного OCS.
Острая печеночная недостаточность вследствие токсического действия АТМР.
В некоторых аспектах представленное раскрытие предоставляет способы и композиции для предотвращения и/или лечения токсического действия, ассоциированного с АТМР, и симптомов, связанных или характерных для нее, особенно повреждения печени или ALF, как рассмотрено выше. Токсическое действие АТМР является одной из наиболее частых причин отравлений во всем мире, и в Соединенных Штатах, и в Соединенном Королевстве является наиболее частой причиной острой печеночной недостаточности. Многие индивидуумы с токсическим действием АТМР могут вообще не иметь симптомов в первые 24 ч после передозировки. Другие могут первоначально не иметь специфических жалоб, таких как неопределенная боль в животе и тошнота. С прогрессированием заболевания признаки печеночной недостаточности обычно проявляются; они включают низкий сахар крови, низкий рН крови, легкую кровоточивость и печеночную энцефалопатию. Повреждение печени, или гепатотоксичность, являющиеся результатом не самого АТМР, а одного из его метаболитов, N-ацетил-р-бензохинонимина (NAPQI), также известного как N-ацетилимидохинон. NAPQI разрушает естественный печеночный антиоксидант глутатион и повреждает непосредственно клетки в печени, приводя к печеночной недостаточности. Факторы риска токсического действия АТМР включают чрезмерное избыточное потребление алкоголя, голодание или нервная анорексия и применение определенных лекарственных препаратов, таких как изониазид.
Данные, представленные в данном документе, демонстрируют, что введение 25HC3S значительно снижает летальность среди больных, страдающих ацетаминофен(АТМР)индуцированной острой печеночной недостаточностью. Способы предотвращения или лечения ALF у нуждающегося в этом больного, особенно дисфункции печени и/или острой печеночной недостаточности, связанной с токсическим действием АТМР, описаны в данном раскрытии. Способы могут включать введение по меньшей мере одного OCS (например, 25HC3S) перед введением АТМР, и/или одновременно с введением АТМР, и/или после введения АТМР для предотвращения и/или лечения токсического действия АТМР.
Раскрытие также предоставляет новые композиции вещества, которые включают ацетаминофен, комбинируемый по меньшей мере с одним OCS, описанным выше под почечной дисфункцией и недостаточностью. В композиции присутствует по меньшей мере один OCS в количестве, достаточном для предотвращения (или, по меньшей мере, уменьшения) токсического действия ацетаминофена у больного, которому вводят композицию. Композиции включают по меньшей мере один по сути очищенный OCS, ацетаминофен и один или более фармакологически приемлемые носители.
Предотвращение и/или лечение дисфункции и недостаточности поджелудочной железы.
Поджелудочная железа представляет собой железистый орган, который функционирует в пищеварительной системе и эндокринной системе позвоночных. Она продуцирует несколько важных гормонов, включающий инсулин, глюкагон, соматостатин и панкреатический полипептид, а также секретирует панкреатический сок, содержащий пищеварительные ферменты, которые принимают участие в расщеплении и всасывании питательных веществ в тонкой кишке. Воспаление поджелудочной железы (панкреатит) имеет несколько причин и, как правило, требует незамедлительного лечения. Оно может быть острым, начавшимся внезапно и длящимся несколько дней, или хроническим, возникающим в течение многих лет. Восемьдесят процентов случаев панкреатита вызваны алкоголем или конкрементами желч
- 15 032777 ного пузыря, с конкрементами желчного пузыря, являющимися единственно наиболее частой причиной острого панкреатита, и алкоголя, являющимся единственно наиболее частой причиной хронического панкреатита. Тяжелый панкреатит связан с органной недостаточностью, некрозом, инфицированным некрозом, псевдокистами и абсцессом, имеющим частоту летальности около 2-9%, и более высокую, если возник некроз. Диагноз тяжелого панкреатита устанавливают, если по меньшей мере три из следующих являются истинными: возраст пациента является больше, чем 55 лет; кислород крови Р02 составляет менее 60 мм рт.ст., или 7,9 кПа; белые клетки крови >15000 лейк. на микролитр (мкл); кальций <2 ммоль/л; мочевина >16 ммоль/л; лактатдегидрогеназа (LDH) >600 МЕ/л; аспартатаминотрансфераза (AST) >200 МЕ/л; альбумин <32 г/л; и глюкоза >10 ммоль/л.
Аспектом представленного раскрытия является лечение дисфункции и/или недостаточности поджелудочной железы посредством введения по меньшей мере одного OCS нуждающемуся в этом пациенту. Подходящие пациенты или группы пациентов определяются квалифицированным медицинским практикующим специалистом как демонстрирующие по меньшей мере один из симптомов или критериев, перечисленных выше.
Предотвращение и/или лечение сердечной дисфункции и недостаточности.
Сердечная недостаточность (HF), зачастую используемая для обозначения хронической сердечной недостаточности (CHF), возникает, когда сердце неспособно в достаточной мере выполнять насосную функцию для поддержания кровотока, чтобы удовлетворять потребности организма. Термины застойная сердечная недостаточность (CHF) или застойная кардиальная недостаточность (CCF) зачастую используют взаимозаменяемо с хронической сердечной недостаточностью. Симптомы часто включают учащение дыхания (особенно с физической нагрузкой, лежа и по ночам во время сна), чрезмерную утомляемость и отечность ног. Частые причины сердечной недостаточности включают ишемическую болезнь сердца, включающий предшествующий инфаркт миокарда (сердечный приступ), высокое кровяное давление, фибрилляцию предсердий, порок клапанов сердца и кардиомиопатию. Сердечная недостаточность отличается от инфаркта миокарда, при котором часть сердечной мышцы погибает, и сердечного приступа, при котором полностью прекращается кровоток.
Диагноз сердечной недостаточности, как правило, устанавливают, основываясь на симптомах в анамнезе и медицинском обследовании с подтверждением посредством эхокардиографии, анализов крови и/или рентгенографии органов грудной клетки. Эхокардиография задействует ультразвук для определения ударного объема сердца (SV, количество крови в сердце, которое выходит из желудочков с каждым сокращением), конечно-диастолический объем (EDV, общее количество крови в конце диастолы), и соотношение SV и EDV, значение, известное как фракция выброса (EF). Отклонения в одном или более из них могут указывать или подтверждать сердечную дисфункцию и/или недостаточность. Электрокардиограмма (ECG/EKG) используется для выявления аритмий, ишемической болезни сердца, гипертрофии правого или левого желудочка, и наличия замедления или нарушения проводимости (например, блокады левой ножки пучка Гиса). Отклонения в одном или более из них также могут указывать или подтверждать сердечную дисфункцию и/или недостаточность. Анализы крови, выполняемые повседневно для диагностики или подтверждения сердечной дисфункции/недостаточности, включают электролиты (натрий, калий), оценку почечной функции, биохимические показатели функции печени, анализы функции щитовидной железы, клинический анализ крови и часто С-реактивный белок при подозрении на инфекцию. Отклонения в одном или более из них также могут указывать или подтверждать наличие сердечной дисфункции и/или недостаточности. Повышенный натрийуретический пептид типа В (BNP) является специфическим тестом, указывающим на сердечную недостаточность. При подозрении на инфаркт миокарда могут быть исследованы разнообразные сердечные маркеры, включая, но без ограничения, тропонин креатинкиназу (СК)-MB (изоформа креатинкиназы); лактатдегидрогеназу; аспартатаминотрансферазу (AST) (также именуемую аспартат-аминотрансферазой); миоглобин; ишемия-модифицированный альбумин (IMA); пронатрийуретический пептид головного мозга; изофермент ВВ гликогенфосфорилазы и т.д. Патологические уровни одного или более из них (обычно патологически высокие уровни) рассматриваются как идентифицирующие больного с необходимостью лечения сердечной дисфункции или недостаточности.
Больного, у которого подтверждено наличие или подозрение на сердечную дисфункцию или недостаточность, лечат посредством введения терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного OCS, как описано в данном документе (например, 25HC3S), при этом количество является достаточным для предотвращения симптомов сердечной дисфункции или недостаточности, или для улучшения симптомов сердечной дисфункции или недостаточности, например, чтобы, по меньшей мере, частично восстановить функцию сердца до нормальной или близко к нормальной, и/или для предотвращения дополнительного ухудшения функции сердца и здоровья пациента.
Предотвращение и/или лечение дисфункции и недостаточности головного мозга.
Дисфункция и/или недостаточность головного мозга (т.е. органический мозговой синдром OBS) является основным термином, который описывает снижение ментальной функции вследствие медицинского заболевания, не являющегося психиатрической болезнью. Причины включают, но без ограничения, повреждение головного мозга, вызванное травмой; кровоизлияние в головной мозг (внутримозговое кро
- 16 032777 воизлияние); кровоизлияние в пространство, окружающее головной мозг (субарахноидальное кровоизлияние); сгусток крови внутри черепа, оказывающий давление на головной мозг (субдуральная гематома); сотрясение; разнообразные дыхательные нарушения, такие как низкий уровень кислорода в организме (гипоксия) и высокий уровень углекислого газа в организме (гиперкапния); разнообразные сердечнососудистые расстройства, например деменция вследствие множественных инсультов, или мультиинфарктная деменция, инфекции сердца (эндокардит, миокардит), инсульт (например, спонтанный инсульт) и транзиторную ишемическую атаку (TIA) или так называемые мини-инсульты; или вследствие разнообразных дегенеративных нарушений, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь КрейцфельдаЯкоба, болезнь диффузных телец Леви, болезнь Хантингтона, рассеянный склероз, нормотензивная гидроцефалия, болезнь Паркинсона и болезнь Пика; деменцию вследствие метаболических причин, таких как заболевание почек, печени или щитовидной железы и/или недостаток витаминов (В1, В12 или фолата); а также патологические состояния, связанные с приемом препаратов и связанные с употреблением алкоголя, например абстинентный алкогольный синдром, интоксикация вследствие употребления препаратов или алкоголя, синдром Вернике-Корсакова (длительное действие чрезмерного употребления алкоголя или неполноценного питания) и отмена лекарственных препаратов (особенно седативных/снотворных средств и кортикостероидов); и начинающиеся внезапно (острые) или длительные (хронические) инфекции, например, септицемию, энцефалит, менингит, прионовые инфекции, и позднюю стадию сифилиса; а также осложнения рака или лечения рака. Симптомы OBS включают возбуждение, спутанность; длительную потерю функции головного мозга (деменцию), и тяжелую, кратковременную потерю функции головного мозга (делирий), а также воздействие на автономную нервную систему, которая регулирует, например, дыхание. Диагностика или подтверждение наличия OBS определяется разнообразными методиками выявления или измерения, такими как анализы крови, электроэнцефалограмма (EEG), компьютерная томография головы, магнитно-резонансная томография головы и/или люмбалльная пункция [для которой нормальные значения, как правило, находятся в следующем диапазоне: давление: 70-180 мм рт.ст.; внешний вид цереброспинальной жидкости (CSF): прозрачная, бесцветная; общий белок CSF: 15-60 мг/100 мл; гамма-глобулин: 3-12% от общего белка; глюкоза CSF: 50-80 мг/100 мл (или более чем 2/3 уровня сахара крови); количество клеток CSF: 0-5 белых клеток крови (все мононуклеарные), и отсутствие красных клеток крови; и хлорид CSF: 110-125 мЭкв/л). Если один или более из данных исследований или анализов или показателей является патологически измененным, в целом считается, что больной подвержен или уже страдает OBS. Больного, у которого, как считается, имеется или подозревается наличие OBS (либо ранней стадии, либо развернутого), лечат посредством введения терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного OCS, как описано в данном документе (например, 25HC3S), при этом количество является достаточным для предотвращения симптомов OBS, или для улучшения симптомов OBS, например, чтобы, по меньшей мере, частично восстановить функцию головного мозга до нормальной или близко к нормальной, и/или для предотвращения дополнительного ухудшения функции головного мозга и здоровья пациента.
Сердечная недостаточность может также возникать в качестве побочного эффекта и/или впоследствии химиотерапии, например химиотерапии, получаемой в качестве лечения рака, такого как рак молочной железы. Введение по меньшей мере одного OCS, как описано в данном документе, пациенту, получающему или который уже получил химиотерапию, может предотвратить нежелательное повреждение сердца (и других органов, систем органов, тканей и клеток) во время или после химиотерапии рака. Другими словами, по меньшей мере один OCS используется в качестве защитного агента от пагубного действия химиотерапии.
Органная дисфункция и/или недостаточность вследствие травмы.
В некоторых аспектах органная дисфункция/недостаточность является следствием травмы. Примеры травматических повреждений включают, но без ограничения: раны, возникающие в результате дорожно-транспортных происшествий; огнестрельные ранения (как случайные во время действий, связанных с охотой, и нанесенные умышленно, такие как ранения, связанные с криминальной деятельностью или войной); закрытую травму или закрытое повреждение, например непроникающую травму от удара тупым предметом, такую как механическая травма части тела, например посредством удара, повреждения или физического нападения и т.д. Примеры закрытой травмы включают, но без ограничения: контузию, например контузию, которой страдают спортсмены или люди, вовлеченные в аварии, падения и т.д., и закрытую травму, которой страдают в результате столкновения с летящим предметом, таким как падающее тело, и другие.
Индивидуумы, которые подвержены данной закрытой травме (например, спортсмены, пожилые) могут получить пользу от профилактического введения одного или более OCS, и если у больного диагностирована закрытая травма, такая как контузия, больной получит пользу от как можно более скорого введения после заподозренного или подтвержденного повреждения.
Предотвращение и/или лечение патологических состояний, вызванных ишемией.
Ишемия относится к недостаточному кровоснабжению ткани или органа, вызывая нехватку кислорода и глюкозы, необходимых для клеточного метаболизма и для сохранения ткани живой. Гипоксия (также известная как гипоксидация или аноксемия) вызвана ишемией и относится к патологическому
- 17 032777 состоянию, при котором организм или часть организма лишается адекватного снабжения кислородом. Ишемия приводит к повреждению тканей в процессе, известном как ишемический каскад. Повреждение главным образом является результатом накопления конечных продуктов обмена веществ, неспособностью сохранять клеточные мембраны, митохондриальных повреждений и последующим утечкой аутолизирующих протеолитических ферментов в клетку и окружающие ткани. Возникающее в результате воспаление также повреждает клетки и ткани. Без незамедлительного вмешательства ишемия может быстро прогрессировать до некроза тканей, и в конечном итоге, например, до органной дисфункции или недостаточности.
В дополнение, восстановление снабжения кровью ишемизированных тканей может вызвать дополнительное повреждение, известное как реперфузионное повреждение. Реперфузионное повреждение может являться более повреждающим, чем первоначальная ишемия. Возобновление кровотока приносит кислород назад в ткани, вызывая большую продукцию свободных радикалов и активных форм кислорода, которые повреждают клетки. Оно также приносит тканям больше ионов кальция, которые могут вызвать перегрузку кальцием и могут приводить к потенциально смертельным сердечным аритмиям, и которые могут ускорять саморазрушение клеток. Восстановленный кровоток также может увеличивать воспалительный ответ поврежденных тканей, заставляя белые клетки крови разрушать поврежденные, но все еще жизнеспособные клетки.
Представленное раскрытие предоставляет способы предотвращения и/или лечения неблагоприятного действия или исходы ишемии, включая ишемическое/реперфузионное повреждение, у нуждающегося в этом больного. Способы могут включать введение терапевтически эффективного количества одного или более OCS, достаточного для предотвращения или лечения симптомов ишемии и/или ишемии/реперфузии. Способы также могут включать идентификацию или выявление больного, который будет испытывать, или испытывает, или который перенес ишемию и/или ишемию/реперфузию. Ишемия и/или ишемия/реперфузия может возникнуть вследствие патологического процесса (например, атеросклероза, тромба и т.д.) или вследствие аварии (например, разрыв артерии или другой сосудистой трубки), или может быть предусмотренной (планированной), например, как возникает во время некоторых операциях на сердце или других с целью временной остановки кровотока к определенной или ограниченной области тела.
Виды ишемии, которые соответствуют способам, описанным в данном документе, включают, но без ограничения, следующее.
Ишемия сердца, например ишемия миокарда, возникающая, когда сердечная мышца, или миокард, получает недостаточный приток крови. Наиболее часто это происходит в результате атеросклероза, который представляет собой длительное увеличение богатых холестерином бляшек в коронарных артериях.
Ишемия кишечника: ишемическое повреждение может поражать как толстую, так и тонкую кишку. Ишемическое повреждение толстой кишки может приводить к воспалительному процессу, известному как ишемический колит, а также как результат хирургического вмешательства и развития спаек. Ишемия тонкой кишки называется мезентериальной ишемией.
Ишемия головного мозга представляет собой недостаточный ток крови к головному мозгу и может быть острой (т.е. быстрой) или хронической (т.е. длящейся продолжительное время). Острый ишемический инсульт представляет собой неотложное неврологическое состояние, которое может быть обратимым при быстром лечении. Хроническая ишемия головного мозга может приводить к форме деменции, называемой сосудистой деменцией. Краткий эпизод ишемии, поражающий головной мозг, называемой транзиторной ишемической атакой (TIA), зачастую ошибочно именуемой мини-инсультом.
Ишемия конечностей: недостаток кровотока к конечности приводит к острой ишемии конечности.
Ишемия кожи относится к уменьшению кровотока к слоям кожи, который может приводить к пятнистости или неодинаковому, пятнистому изменению цвета кожи, и может приводить к развитию цианоза или других патологических состояний, таких как пролежни (например, пролежневые язвы и т.д.).
Обратимая ишемия относится к патологическому состоянию, которое приводит к недостаточному кровотоку к конкретному органу, которое может быть подвергнуто обратному развитию посредством применения лекарственных средств или хирургического вмешательства. Наиболее часто это связано с затрудненным кровотоком к мышце сердца, но это может относиться и к обструкции, блокирующей любой орган в организме, включающий головной мозг. Является или нет случай ишемии обратимым, будет зависеть от первоначальной причины. Нарастание бляшек в артериях, потерявшие упругость артерии, низкое кровяное давления, тромбы и неправильный сердечный ритм - все это может вызвать обратимую ишемию.
Верхушечная ишемия относится к недостаточному кровотоку к верхушке или верхушки нижней части сердца.
Мезентериальная ишемия связана с воспалением, и повреждение тонкой кишки возникает вследствие неадекватного кровоснабжения. Причины сниженного кровотока могут включать изменения в системном кровообращении (например, низкое кровяное давление) или локальные факторы, такие как вазоконстрикция или тромб.
Ишемия различных органов, включает, но без ограничения, печень (печеночная ишемия), почку,
- 18 032777 тонкую кишку и т.д.
Ишемия, ишемия/реперфузия также может быть причинно связана с воспалением и органной дисфункцией/недостаточностью. Например, церебральная ишемия (головного мозга), как правило, сопровождается выраженной воспалительной реакцией, которая инициируется индуцированной ишемией экспрессией цитокинов, молекул адгезии и других медиаторов воспаления, включающий простаноиды и оксид азота. Известно, что вмешательства, направленные на ослабление данного воспаления, уменьшают прогрессирование повреждения головного мозга, которое возникает например, во время поздних стадий церебральной ишемии. В дополнение, наиболее частой причиной интраренальной (почечной) недостаточности (ARF) является преходящая или продолжительная гипоперфузия (ишемия) почек.
Другие виды ишемии, действие которых можно лечить или предотвращать, как описано в данном документе, включают, но без ограничения: ишемический инсульт, ишемию мелких сосудов, ишемические/реперфузионные повреждения и т.д.
Диагноз ишемии в целом ставят выносят с помощью выявления одного или более симптомов дисфункции конкретного органа или системы органов или ткани или клеток, которая поражены. Таким образом, симптомы включают симптомы, перечисленные в данном документе для дисфункции/недостаточности отдельных органов, плюс документирование ишемии как таковой, как, например, посредством записей в истории болезни пациента (например, известной окклюзии, закупорки или разрыва артерии, которая в других обстоятельствах снабжает кровью орган или ткань, лучевой диагностики, которая показывает или соответствует данным наблюдениям и т.д.).
Если одно или более подходящих исследований или анализов или показателей являются патологически измененными, в целом считается, что больной подвержен или уже страдает ишемией. Больного, у которого, как считается, имеется или подозревается наличие ишемии (или известно неизбежное в будущем воздействие ишемии, например, во время хирургической процедуры,) можно лечить посредством введения терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного OCS, как описано в данном документе (например, 25HC3S), при этом количество является достаточным для предотвращения симптомов ишемии и/или ишемически-реперфузионного повреждения, или для улучшения симптомов ишемии и/или ишемически-реперфузионного повреждения, например, чтобы, по меньшей мере, частично восстановить функцию органа или ткани до нормальной или близко к нормальной при восстановлении кровотока, и/или для предотвращения дополнительного ухудшения функции органа или ткани и здоровья пациента.
Предотвращение и/или лечение действия нежелательной смерти клеток.
Активная, контролируемая смерть клеток называется запрограммированная смерть клеток, или PCD, и представляет собой контролируемый процесс, опосредованный внутриклеточными путями. Тогда как PCD в целом является целесообразным для организма, нарушения в передаче сигнала или наличие чрезмерного давления на клетку может вызывать возникновение нежелательной PCD. Формы PCD включают апоптоз, инициирование регулируемых внутриклеточных сигнальных путей в ответ на стресс, который приводит к клеточному муициду; и некроптоз, форму PCD, которая служит дублирующей моделью апоптоза, например, когда апоптозный сигнальный путь блокирован эндогенными или экзогенными факторами, такими как вирусы или мутации.
В противоположность PCD, некроз относится к нерегулируемой, пассивной смерти клеток, которая приводит к губительной, преждевременной смерти клеток в живой ткани. Некроз, как правило, вызывают факторы, внешние для клетки или ткани, такие как инфекция, токсины, травма, ишемия и т.д. Не будучи связанными теорией, полагают, что некроз включает потерю целостности клеточной мембраны и неконтролируемое высвобождение продуктов смерти клеток во внутриклеточное простанство, тем самым инициируя воспалительный ответ в окружающих тканях, который предотвращает локализацию находящихся поблизости фагоцитов и элиминирование мертвых клеток посредством фагоцитоза. При том что хирургическое удаление некротической ткани может остановить распространение некроза, в некоторых случаях хирургическое вмешательство не является возможным или осуществимым, например при вовлечении внутренних тканей или органов. Таким образом, некроз внутренних органов зачастую приводит к опасной и зачастую смертельной органной дисфункции и/или недостаточности.
Представленное раскрытие предоставляет способы предотвращения и/или лечения действия нежелательной смерти клеток у нуждающегося в этом больного, особенно нежелательного апоптоза и некроза, связанного с органной дисфункцией и/или органной недостаточностью. Смерть клеток может происходить в результате или быть связанной с нежелательной PCD (например, нежелательным или пагубным апоптозом, аутофагией или некроптозом) или с некрозом, который является нежелательным по сути; и/или их комбинаций. Способы включают введение а терапевтически эффективного количества одного или более OCS, при этом количество является достаточным для предотвращения развития нежелательной смерти клеток, или для лечения действия нежелательной смерти клеток, которая уже возникла у больного.
Нежелательная или пагубная смерть клеток посредством апоптоза возникает, например, вследствие ишемии и болезни Альцгеймера. Нежелательный апоптоз является чрезвычайно вредным, вызывая обширное повреждение тканей.
- 19 032777
Виды некроза, которые могут быть предотвращены и/или пролечены способами, описанными в данном документе, включают, но без ограничения, следующее.
Асептический некроз представляет собой некроз инфицирования, обычно в головке бедра после травматического вывиха бедра.
Острый канальцевый некроз относится к острой почечной недостаточности с повреждением или некрозом клеток канальцев от легкой до тяжелой степени, обычно вторичной либо по отношению к нефротоксичности, ишемии после обширного хирургического вмешательства, травмы (краш-синдром), тяжелой гиповолемии, сепсису или ожогам.
Аваскулярный некроз является последствием временного или длительного прекращения тока крови к костям. Отсутствие крови приводит к гибели костной ткани, приводя к перелому или разрушению целой кости.
Жировой некроз представляет собой гангренозный панкреатит с оментобурситом и диссеминированными бляшками некроза жировой ткани.
Мостовидный некроз представляет собой некроз в виде перегородок сливающегося некроза, мостовидно соединяющий центральные вены соседних долек печени и портальных триад, характерный для подострого некроза печени.
Казеозный или творожистый некроз представляет собой некроз, при котором ткань становится мягкой, сухой и похожей на творог, наиболее часто наблюдаемый при туберкулезе и сифилисе; в противоположность к влажному некрозу, при котором мертвая ткань становится влажной и мягкой.
Центральный некроз представляет собой некроз, поражающий центральную часть пораженной кости, клетки или дольки печени.
Коагуляционный некроз относится к некрозу части органа или ткани с формированием фиброзных инфарктов, протоплазма клеток становится неподвижной и непрозрачной посредством свертывания беловых элементов, клеточные контуры сохраняются в течение длительного времени.
Колликвационный или разжижающий некроз представляет собой некроз, при котором некротический материал становится размягченным и расплавленным.
Некроз полос сокращения относится к поражению сердца, характеризующемуся сверхсокращенными миофибриллами и полосами сокращения, и повреждением митохондрий, вызванным поступлением кальция в погибающие клетки, приводя к фиксации клеток в сокращенном состоянии.
Жировой некроз представляет собой некроз, при котором нейтральные жиры в жировой ткани разрушаются на жирные кислоты и глицерин, обычно поражающий поджелудочную железу и парапанкреатический жир при остром геморрагическом панкреатите.
Гангренозный некроз представляет собой некроз, при котором ишемия в сочетании с действием бактерий является причиной возникновения гнилостного разложения. Гангрена включает сухую гангрену, влажную гангрену, газовую гангрену, внутреннюю гангрену и некротизирующий фасциит.
Десневой некроз относится к гибели и дегенерации клеток и других структурных элементов десны (например, некротизирующий язвенный гингивит).
Межзубный некроз представляет собой прогрессирующее заболевание, которое разрушает ткань сосочка и образует межзубные кратеры. Прогрессирование межзубного некроза приводит к потере периодонтальной связки.
Ишемический некроз относится к гибели и разрушению ткани, происходящей в результате нарушенного снабжения кровью, таким образом лишая ткани доступа веществ, необходимых для поддержки обмена веществ.
Дегенерация желтого пятна: дегенерация желтого пятна (как влажная, так и сухая формы) возникает, когда небольшая центральная часть сетчатки, известная как желтое пятно, разрушается. Поскольку заболевание развивается у людей в возрасте, его часто называют возрастной макулярной дегенерацией (AMD).
Массивный печеночный некроз относится к массивному, обычно фатальному, некрозу печени, редкому осложнению вирусного гепатита (фульминантного гепатита), который также может быть результатом воздействия печеночных токсинов или гиперчувствительностью к лекарственным препаратам.
Фосфорный некроз представляет собой некроз нижней челюсти вследствие воздействия фосфора.
Послеродовый некроз гипофиза относится к некрозу гипофиза во время послеродового периода, зачастую связанного с шоком и чрезмерным маточным кровотечением во время родов, и приводящему к различным формам гипопитуитаризма.
Лучевой некроз представляет собой гибель ткани, вызванную излучением.
Селективный некроз миокардиальных клеток относится к миофибриллярной дегенерации.
Ценкеровский некроз относится к гиалиновой дегенерации и некрозу поперечно-полосатых мышц; также называемый ценкеровской дегенерацией.
Данную нежелательную или патологическую смерть клеток можно предотвращать и лечить посредством введения пораженных клеток в контакт с одним или более OCS в количестве, достаточном для предотвращения или лечения смерти клеток, и/или для предотвращения распространения сигнального пути смерти клеток близлежащим клеткам. Подходящие для лечения клетки или органы, содержащие
- 20 032777 подходящие для лечения клетки, идентифицируют посредством любых или некоторых известных методик, например, посредством наблюдения явного действия смерти клеток (разложение ткани, расплавление, запах и т.д.), определения высвобождения лактатдегидрогеназы (LDH), посредством разнообразных методов лучевой визуализации, таких как томография или ядерно-магнитный резонанс, посредством выявления наличия бактерий-возбудителей (например, с использованием ПЦР), с использованием антител и т.д.
Предотвращение и/или лечение симптомов, связанных или вызванных сепсисом (синдром системного воспалительного ответа, или SIRS).
Сепсис представляет собой потенциально жизнеугрожающее воспаление во всем организме, вызванное тяжелой инфекцией, которая запускает иммунный ответ. Инфекция, как правило, вызвана бактериями, но также может быть вследствие грибков, вирусов или паразитов в крови, мочевыводящих путях, легких, коже или других тканях. К сожалению, симптомы могут длиться даже после исчезновения инфекции. Тяжелый сепсис представляет собой сепсис, вызывающий слабую функцию органа или недостаточный кровоток, о чем свидетельствует, например, низкое кровяное давление, высокий лактат крови и/или низкий диурез. Фактически считается, что сепсис находится в пределах диапазона от инфекции до синдрома полиорганной недостаточности (MODS). Септический шок представляет собой низкое кровяное давление вследствие сепсиса, которое не улучшается после введения целесообразных количеств внутривенных текучих сред.
Вплоть до сегодняшнего дня сепсис, как правило, лечили внутривенными текучими средами и антибиотиками, зачастую в блоке интенсивной терапии. Можно применять разнообразные лекарственные препараты и другие вмешательства, например механическую вентиляцию, диализ и насыщение кислородом. Исходы зависят от тяжести заболевания с риском смерти от сепсиса, составляя вплоть до 30%, тяжелым сепсис вплоть до 50%, и септический шок вплоть до 80%.
В данном документе предоставлены способы предотвращения или лечения сепсиса посредством введения больному или нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного OCS. Например, представленное раскрытие включает лечение у млекопитающих эндотоксемии и септицемии и почечной и мезентериальной вазоконстрикции, которая индуцирована катехоламинами, которые применяют для лечения эндотоксемии и септического шока. Термин эндотоксемия относится к присутствию в кровотоке микробных эндотоксинов. У больных, испытывающих эндотоксемию, обычно также имеется септицемия. Представленное раскрытие включает способ лечения септицемии/эндотоксемии. Представленное раскрытие также включает способ лечения острой почечной недостаточности, вызванной септицемией/эндотоксемией. Дополнительно, представленное раскрытие включает способ лечения почечной вазоконстрикции, вызванной септицемией/эндотоксемией.
Дополнительно, представленное раскрытие предоставляет способ ослабления катехоламининдуцированной почечной и мезентериальной вазоконстрикции. Дополнительно, представленное раскрытие включает способ предотвращения повреждения тонкой кишки и почек пациента вследствие действия эндотоксина и/или вазопрессорных агентов.
Сепсис связан с митохондриальной дисфункцией, которая приводит к нарушению потребления кислорода и может приводить к сепсис-индуцированной полиорганной недостаточности. Это особенно верно для повышенного напряжения кислорода в ткани у септических пациентов, давая основание предполагать пониженную способность органов употреблять кислород. Поскольку продукция АТР посредством митохондриального окислительного фосфорилирования обеспечивает более 90% общего потребления кислорода, митохондриальная дисфункция может непосредственно приводить к органной недостаточности, возможно из-за оксида азота, который, как известно, ингибирует митохондриальное дыхание in vitro и в избытке продуцируется при сепсисе. Вследствие этого в особом варианте осуществления представленного раскрытия OCS используется в способах предотвращения органной дисфункции и недостаточности у пациентов с синдромом системного воспалительного ответа (SIRS), сепсисом, тяжелом сепсисом и септическим шоком.
Способы могут включать выявление подходящего пациента с необходимостью данного лечения, например посредством выявления или измерения по меньшей мере одного симптома сепсиса, например патологической температуры (температура тела выше 101°F (38,3°C, лихорадка) или ниже 96,8°F (36°C), повышение частоты сердечных сокращений, повышение частоты дыхательных движений, возможной или подтвержденной инфекции и возможной спутанности. Пациенты с тяжелым сепсисом демонстрируют по меньшей мере один из следующих признаков и симптомов, которые указывают на то, что может быть недостаточность органа: значительное снижение диуреза, внезапное изменение психического статуса, снижение количества тромбоцитов, затрудненное дыхание, нарушение насосной функции сердца и боль в животе. Диагноз септического шока в целом основывается на наблюдении признаков и симптомов тяжелого сепсиса плюс измеряемое чрезвычайно низкое кровяное давление, которое адекватно не реагирует на элементарное возмещение жидкости.
В некоторых случаях больной может являться подходящим для профилактического или терапевтического лечения OCS сепсиса на основании кашля/мокроты/боли в груди; боли в животе/вздутия/диареи; катетер-ассоциированной инфекции; эндокардита; дизурии; головной боли с ригидностью затылочных
- 21 032777 мышц; целлюлита/раневой/суставной инфекции; и/или позитивного бактериологического анализа на любую инфекцию.
В других случаях больной может являться подходящим для профилактического или терапевтического лечения OCS тяжелого сепсиса на основании диагноза сепсиса и по меньшей мере одного клинического подозрения на любую органную дисфункцию, выбранную из: систолическое артериальное давление <90/среднее; <65 мм рт.ст.; лактат >2 ммоль/л; билирубин >34 мкмоль/л; диурез <0,5 мл/кг/ч в течение 2 ч; креатинин >177 мкмоль/л; тромбоциты <100х 109/л; и SpO2>90% до дачи O2.
В некоторых случаях больной может являться подходящим для профилактического или терапевтического лечения OCS септического шока, если имеется рефрактерная гипотензия, которая не отвечает на лечение и одно внутривенное системное введение жидкости является недостаточным для удержания кровяного давления пациента от гипотензивного.
Пациенты с диагнозом (демонстрирующие признаки) раннего сепсиса, тяжелого сепсиса или септического шока являются подходящими для лечения OCS, описанного в данном документе, например, посредством введения терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного OCS, как описано в данном документе (например, 25HC3S). Вводимое количество может быть достаточным для предотвращения симптомов сепсиса от развития или продолжения или, по меньшей мере, для уменьшения влияния симптомов сепсиса.
Предотвращение повреждения после изъятия в изъятых органах, тканях и клетках.
В данном документе предоставлены способы, композиции и системы (например, аппараты) для сохранения жизнеспособности и/или предотвращения (защиты от) повреждения и разрушения экстракорпоральных клеток, тканей или органов. В некоторых аспектах продолжительность времени, в течение которого орган или ткань является применимым для трансплантации, может быть увеличена, и/или органы, которые в ином случае не подходят для трансплантации, могут быть спасены посредством контакта с одним или более OCS. В некоторых аспектах клетки, ткани или органы берут от донора и находятся ex vivo. Донор может являться живым донором или трупом и может быть любого вида, хотя часто донором является млекопитающее, такое как человек. В других аспектах клетки, ткани или органы являются инженерными, т.е. произведенными искусственно посредством роста при регулируемых условиях в лаборатории. В некоторых аспектах органы предназначены для имплантации или пересадки реципиенту трансплантанта. Реципиент может быть любого вида, хотя часто реципиентом является млекопитающее, такое как человек. В некоторых аспектах клетки, ткани и/или органы не предназначены для трансплантации живому донору как таковой, но предназначены для применения в экспериментальных процедурах.
Применение OCS обычно происходит после того, как материал, который предназначен для трансплантации, извлекают из тела донора, особенно если донор является живым донором; однако, при извлечении из трупа применение может происходить в любое время после подтверждения смерти донора. В данных случаях OCS может быть предоставлен нескольким клеткам, тканям и/или органам одновременно в пределах трупа, например, посредством искусственного кровообращения или нагнетания композиции, включающей OCS, через кровеносную или другую систему трупа, или непосредственно через одну или более тканей или органов, подлежащих взятию, пока материал, подлежащий трансплантации, не будет взят. Если материал создан искусственно, нанесение/контакт может происходить на любой приемлемой стадии разработки или применения материала.
Способы обычно включают введение в контакт взятой клетки, ткани или органа с одним или более OCS, например, посредством нанесения одного или более OCS на клетку, ткань или орган, например, посредством обмывания, промывания или погружения клетки, ткани или органа в композицию, включающую один или более OCS, и/или, в случае ткани или органов, путем перфузирования ткани или органа посредством нагнетания или циркуляции композиции в ткань или орган и через них. Подходящие OCS для применения в композиция включают, но без ограничения, 3-сульфат 5-холестен-3,25-диола, (25HC3S) и дисульфат 5-холестен,3Ъ,25-диола (25HCDS); (3-сульфат 5-холестен,3,27-диола); (3,27дисульфат 5-холестен,3,27-диола); (3-сульфат 5-холестен,3,7-диола); (3,7-дисульфат 5-холестен,3,7диола); (3-сульфат 5-холестен,3,24-диола); (3,24-дисульфат 5-холестен,3,24-диола); и (5-холестен, 3-ол, 24, 25-эпокси 3-сульфат).
В целом, один или более OCS присутствуют в подходящем биологически совместимом жидком носителе или растворе (среде) и могут быть предназначены либо для холодной (например, 0-4°C), либо теплой (например, вплоть до приблизительно 37°C) транспортировки и/или хранения.
Среда для трансплантата, содержащая по меньшей мере один OCS, является, как правило, водной. В дополнение по меньшей мере к одному OCS, водная среда может включать по меньшей мере одно из электролитов, буферов, импермеантов, коллоидов, Рос скэвенджеров и субстратов. Примеры электролитов включают, но без ограничения, кальций, хлорид, магний, фосфат, калий, натрий, и сульфат. Примеры буферов включают, но без ограничения, цитрат, гистидин, K2HPO4, KH2PO4, Na2HPO4, NaHCO3, и NaH2PO4. Примеры импермеантов включают, но без ограничения, глюкозу, гистидин, лактобионат, маннитол, раффинозу и сахарозу. Примеры коллоидов включают, но без ограничения, гидроксиэтилкрахмал (HES) и полиэтиленгликоль (PEG). Примеры Рос скэвенджеров включают, но без ограничения, аллопуринол, глутатион, маннитол и триптофан. Примеры субстратов включают, но без ограничения, аденозин,
- 22 032777 глутамат и кетоглутарат.
В некоторых случаях водная среда включает по меньшей мере один OCS и по меньшей мере одно из лактобионата, раффинозы, HES, стероидов и инсулина. В других случаях, водная среда включает по меньшей мере один OCS и по меньшей мере одно из лактобионата калия, KH2PO4, MgSO4, раффинозы, аденозина, глутатиона, аллопуринола и HES. В некоторых случаях водная среда включает по меньшей мере один OCS и по меньшей мере одно из фосфатного буфера и глюкозы. В определенных случаях водная среда включает по меньшей мере один OCS и по меньшей мере одно из фосфатного буфера и сахарозы. В некоторых случаях водная среда включает по меньшей мере один OCS и по меньшей мере одно из цитратного буфера, маннитола, цитрата и магния. В некоторых случаях водная среда включает по меньшей мере один OCS и по меньшей мере одно из гистидинового буфера, маннитола и гистидина бионата. В определенных случаях водная среда включает по меньшей мере один OCS и по меньшей мере одно из фосфатного буфера, раффинозы и лактобионата. В некоторых случаях водная среда включает по меньшей мере один OCS и по меньшей мере один фосфатный буфер, маннитол и лактобионат. В других случаях водная среда включает по меньшей мере один OCS и по меньшей мере одно из трегалозы, глюконата и HES. В других случаях водная среда включает лактобионат калия, KH2PO4, MgSO4, раффинозу, аденозин, глутатион, аллопуринол и PEG. В некоторых случаях водная среда включает скэвенджер, такой как по меньшей мере одно из маннитола и глутатиона. В некоторых случаях водная среда включает по меньшей мере одно из кетоглутарата, аденозина и глутамата.
Водная среда, как правило, обладает рН, варьирующий от приблизительно 7,1 до приблизительно 7,4. Водная среда, как правило, обладает осмоляльностью, варьирующей от приблизительно 300 до приблизительно 400, как, например, от 310 до приблизительно 390.
Некоторые среды для трансплантата являются оксигенированными (например, с применением микроскопических пузырьков кислорода, см. патент США 7749692). Среды могут включать разнообразные биологически совместимые консерванты, такие как криоконсерванты. Среды могут включать или являться полностью кровяными. Примеры подходящих сред включают, но без ограничения: Steen Solution™; Perfadex®; раствор гистидина-триптофана-кетоглутарата, или Custodiol HTK™; Viaspan™; TransMedics Solutions; и среды, описанные в патентах Соединеных Штатов 8409846; 7981596; 7977383; 7592023; 7537885; 7476660; 6365338 и 5306711; или в опубликованных патентах США 2014/0234827; 2013/0102059; 2011/0300237; 2010/0272789; и 2005/0164156, полное содержание каждого из которых включено настоящим посредством ссылки во всей их полноте. Один или более OCS в целом присутствуют в среде в концентрации, составляющей от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг/л (например, от приблизительно 0,05 мМ до приблизительно 50 мМ). В дополнительном аспекте предоставлена композиция in vitro, включающая 1) одно или более из: клетки или множества клеток; ткани или множества тканей; и/или по меньшей мере один орган или систему органов; 2) один или более OCS; и 3) биологически совместимую среду, такую как одна из отмеченных выше водных сред. В еще одном дополнительном аспекте предоставлена среда или композиция, включающая один или более OCS и биологически совместимый носитель, такой как одна из отмеченных выше водных сред.
Композиции может быть включены в систему консервации и/или транспортировки органа, которая включает контейнер для содержания клеток, тканей или органов и консервирующие среды и необязательно механизм для циркуляции и нагнетания среды. Система может быть портативной. Композиции могут быть включены в существующие системы (например, TransMedics' proprietary Organ Care System, XVIVO's Lung Perfusion system и т.д.) или могут быть включены в недавно разработанную систему.
Иллюстративные органы, которые обрабатывают и транспортируют данным образом, включают, но без ограничения, почку (одну, в блоке и обе почки), сердце, сердце вместе с легким, печень (включающий ее части, правую и левую доли и латеральный или другие сегменты), легкое (включающий одно легкое, оба легких и доли легких), поджелудочную железу (которая может включать селезенку и селезеночную артерию), желудок и т.д. Органы, ткани и клетки могут представлять собой аллотрансплантанты, изотрансплантанты или даже ксенотрансплантанты (например, клапаны сердца свиньи, применяемые для трансплантации людям). В некоторых случаях орган(органы), которые обрабатывают и транспортируют данным образом, не включают печень. Иллюстративные ткани, которые обрабатывают и транспортируют данным образом, включают, но без ограничения, кости, сухожилия, связки, кожу, клапаны сердца, кровеносные сосуды, роговицы, нервную ткань и т.д. Иллюстративные клетки, которые обрабатывают и транспортируют данным образом, включают, но без ограничения, стволовые клетки, клетки панкреатических островков, нервные клетки и т.д.
Изобретение будет дополнительно иллюстрировано в виде следующих примеров. Данные примеры не являются ограничивающими и не ограничивают объем правовых притязаний изобретения. Если не установлено иное, все проценты, части и т.д. присутствующие в примерах, приведены по массе.
Примеры
Примеры 1А и 1В. Действие введения 25HC3S на мышей, подвергшихся высокой дозе ацетаминофена (АТМР).
Пример 1А.
Материалы и способы.
- 23 032777
Самкам мышей перитонеально инъецировали ацетаминофен (500 мг/кг, в 10% этаноле в PBS) либо за 0,5, либо за 2 ч перед обработкой посредством введения 25HC3S (20 или 25 мг/кг, 10% пропиленгликоль в PBS). Сыворотку собрали через 24 или 48 ч после введения ацетаминофена и измерили ферментативную активность и другие параметры сыворотки. Нормальные значения были получены у 10 мышей, которые не получали никакую инъекцию, контрольных мышей, получивших только ацетаминофен (АТМР) плюс несущую среду, и экспериментальных мышей, получивших АТМР плюс 25HC3S.
Результаты.
Результаты показывают, что введение АТМР значительно повреждает ткани печени, повышая активность ALT сыворотки в 6 раз; и AST и LDH в 20 раз. Как показано на фиг. 1A-D, обработка 25HC3S через 2 ч после введения АТМР понизило LDH на 60%; ALT на 58% и AST на 45% в пределах 24 ч. В дополнение, обработка 25HC3S через 0,5 ч после введения АТМР вернуло большинство маркеров функции печени и почек к нормальным уровням за 48 ч (фиг. 2), тогда как значения необработанных контрольных животных остались повышенными.
Фиг. 3А и 3В демонстрируют уровень 25HC3S в крови (3А) и указанные ткани (3В) в указанное время после введения. Как можно увидеть, период полувыведения 25HC3S из кровообращения составляет приблизительно 30 ч, и соединение широко распространяется в различные ткани в организме.
Пример 1В.
Материалы и способы.
В другой серии экспериментов самкам мышей перитонеально инъецировали ацетаминофен (600 мг/кг, в 20% EtOH в PBS) и затем дополнительно обработали посредством перитонеальной инъекции 25HC3S (25 мг/кг в 10% PG в PBS) через 2 и 24 ч. Контрольные мыши получали АТМР без 25HC3S, мониторинг летальности проводили в течение 10 дней.
Результаты.
Как видно на фиг. 4, показатель выживаемости животных, обработанных 25HC3S, был гораздо выше, чем таковой у контрольных животных, показывая, что 25HC3S защищал животных от смерти, обусловленной высокими уровнями АТМР.
Фиг. 5A-D демонстрируют значения маркеров функции (повреждения) печени ALT, AST, AKP и ADH для отдельных индивидуум выживших мышей. Мышей сгруппировали либо на контрольных, которые получали АТМР и несущую среду (CON), либо на мышей, которые получали АТМР и 25HC3S. Образцы сыворотки взяли через 48 ч. Как можно увидеть, животные, которым вводили 25HC3S, в целом демонстрировали тенденцию иметь меньшие значения каждого фермента (т.е. значения, более близкие к нормальным), чем контрольные животные, которые не получали 25HC3S (необходимо заметить, что фиг. 5 не включает данные о животных, которые умерли перед взятием образцов.)
Краткое изложение примеров 1А и 1В. Обработка 25HC3S значительно снизила уровни активности ALT, AST и ADH в сыворотке у мышей, которые получали АТМР, и в последующем в значительной степени снизили летальность у мышей, которые получали АТМР. Данные наблюдения соответствуют эффективности 25HC3S при защите животных от повреждения печени, вызванного высокими уровнями АТМР, и показывают, что 25HC3S можно применять в качестве биопрепарата для лечения острой печеночной недостаточности, индуцированной АТМР.
Пример 2. Действие 25HC3S на значения биохимических показателей сыворотки у мышей, подвергшихся высокой дозе ацетаминофена (АТМР).
Материалы и способы.
Мышам вводили ацетаминофен (300 мг/кг РО), а затем обрабатывали несущей средой или 25HC3S (25 мг/кг) посредством IP инъекции или РО желудочного зонда, через один (1) и 24 ч после введения ацетаминофена. Измерения и образцы включали цельную кровь на сыворотку и клинический биохимический анализ (ALT, AST, ALK, LDH, BUN и глюкоза) и печень и почки для фиксирования в формалине и гистологического анализа.
Результаты.
Среди групп, которым вводили ацетаминофен, было отмечено, что группы, перорально обработанные несущей средой, демонстрировали более высокие клинические биохимические значения по сравнению с группами, интраперитонеально обработанных несущей средой, и это было также справедливо для групп, которые получали 25HC3S. Аналогичным образом и в целом в поддержку этого, потеря массы тела была более значительной в перорально обработанных группах vs. интраперитонеально обработанных групп.
Введение ацетаминофена приводило к потере массы тела и выраженному повышению клинических биохимических параметров (LDH, AST и ALT), которые достигали пика через 24 ч после введения и возвращались к нормальным через 48 ч. Когда обработанные 25HC3S группы сравнивали с контрольными группами, получающими несущую среду соответствующим путем введения, не наблюдалось статистически значимого ослабления потери массы тела или повышенных клинических биохимических параметров.
В заключение и в условиях испытания, через 1 ч после обработки 25HC3S (25 мг/кг, IP или РО) мышей с введенным ацетаминофеном не значительно изменяются биохимические значения сыворотки после острой печеночной недостаточности, которую индуцировали посредством перорального введения
- 24 032777 ацетаминофена 300 мг/кг.
Пример 3. Ишемия-реперфузия почек.
Материалы и способы.
Процедура приготовления лекарственной формы.
Приготовление лекарственной формы для интраперитонеальной инъекции.
25HC3S растворили в пропиленгликоле, при 20 мг/мл, и хранили при комнатной температуре в виде основного раствора. Перед применением 3 части PBS смешали с 1 частью DV928 основного раствора. Итоговая концентрация для инъекции составила 5 мг/мл.
Приготовление лекарственной формы для перорального зондового введения.
25HC3S суспендировали в 0,5% карбоксиметилцеллюлозе (CMC), содержащей 0,05% твин-80, при 10 мг/мл, и хранили при комнатной температуре и хорошо перемешивали перед применением.
Способы.
Животные.
Взрослые (в возрасте 9-11-недель) самцы крыс линии Lewis (LEW, RE11), 225-250 г, были помещены в условия контролируемого 12-часового цикла дня и ночи, и был обеспечен свободный доступ к воде и регулярному питанию для крыс. Всем крысам был дан интраперитонеальный наркоз пентобарбиталом 40 мг/кг. Ишемию левой почки создавали посредством временной окклюзии левой почечной артерии и вены и мочеточник пережимали на 50 мин сосудистой микроклипсой. Во время периода ишемии кожу временно закрывали и крыс помещали на грелку, поддерживающую температуре 37°C. При реперфузии правую почку извлекали перед заживанием брюшной полости нитью шелка 4-0.
Дизайн эксперимента.
Животных рандомизированно разделили на 5 групп.
Группа A. 25HC3S - интраперитонеальное введение (в качестве предварительной обработки) N=12. Группа В. 25HC3S - интраперитонеальное введение (в качестве последующей обработки) N=12. Группа С. 25HC3S - пероральное введение (в качестве предварительной обработки) N=1.2.
Группа D. Несущая среда контрольная, интраперитонеально (в качестве предварительной обработки) N=6.
Группа Е. Несущая среда контрольная, перорально (в качестве предварительной обработки) N=6.
Все животные получали либо активный агент (25HC3S), либо несущая среда один раз в сутки в течение определенного срока времени, как указано в схеме ниже. Крысы в группах предварительной обработки получали активный агент или несущая среда за 1 день перед (день -1) хирургическим вмешательством (И/Р события) и продолжали в течение всего 4 дней. Крысы в группе последующей обработки получали 1 обработку через 30 мин после окклюзии почечной артерии и продолжали в течение всего 3 дней. Образцы крови брали у всех крыс за 2 дня перед хирургическим вмешательством (в качестве исходного уровня), через 3 дня после хирургического вмешательства и 7 дней после хирургического вмешательства для анализа креатинина сыворотки и азота мочевины крови (BUN). Все крысы были умерщвлены на день 7.
взятие крови
Т обработка Т Т
I—ι~~Τ~7~~ι—I—I—I—I—*►
-2 -1 1 2 3 4 5 6 7 операция
Результаты.
Результаты представлены на фиг. 6А и В. Как можно увидеть, предварительная обработка посредством интраперитонеальной инъекции 25HC3S за день перед хирургическим вмешательством значительно улучшила креатинин сыворотки и уровни BUN у крыс. Последующая обработка посредством интраперитонеальной инъекции также снизила креатинин сыворотки и уровни BUN у крыс. Введение 25HC3S посредством перорального зондового введения, несмотря на то что давалось за день перед хирургическим вмешательством и в более высокой дозе, снизила креатинин сыворотки и уровни BUN у крыс на день 3, но в меньшей степени, чем введение посредством инъекции.
Пример 4. Ишемия-реперфузия сердца.
Материалы и способы.
В эксперименте использовали мышей С67В16 дикого типа, и самцов, и самок. После наркоза вскрывали грудную клетку каждой мыши и сердце подвергали 45-минутному периоду ишемии посредством лигирования левой передней нисходящей коронарной артерии, и затем допускали посредством удаления коронарной артерии. Грудную клетку зашивали, и мышам позволяли восстановиться в течение 24 ч, все животные были умерщвлены в конце исследования, через 24 ч после процедуры, для получения доступа к ткани сердца. Сердце замораживали, разрезали на срезы и заткем окрашивали для определения размера инфаркта.
С учетом опыта, что 25-30% животных может умереть в течение 24-часового периода из-за проце
- 25 032777 дуры (окклюзии коронарной артерии), все группы включали 12 животных. Группу, обработанную несущая среда (12 мышей) сравнили с группами, обработанными 25HC3S (24 мышей). Одна группа мышей получала лекарственный препарат (25HC3S) тотчас перед ишемией/реперфузией (И/Р), и другая группа получала лекарственный препарат приблизительно за 16-20 ч перед И/Р. Введение проводили посредством интраперитонеального пути введения либо с несущая среда (10% пропиленгликоль в PBS), либо 25HC3S в дозе, составляющей 25 мг/кг в том же самом несущая среда.
Результаты.
Данные продемонстрировали отсутствие статистически значимого различия в размерах инфаркта при сравнении обработки мышей несущая среда и лекарственным препаратом. Однако 24-часовой показатель выживаемости в группе, обработанной несущая среда, составил 64% vs. 86% в группе, обработанной 25HC3S (фиг. 7), показывая, что введение 25HC3S снижает летальность после ишемическиреперфузионного повреждения сердца.
Пример 5. Исследование инсульта головного мозга у крыс.
Способы и материалы.
Временную фокальную церебральную ишемию получали посредством окклюзии правой средней мозговой артерии (МСА) у самцов крыс Спрег-Доули под наркозом. После 120 мин ишемии кровоток в МСА был восстановлен. Процедура вследствие этого была названа tMCAO. После хирургического вмешательства всем крысам произвели интраперитонеальную инъекцию физиологического раствора (4 мл на крысу).
В исследовании использовали три группы крыс.
Группа А: 12 ложнооперированных крыс, получивших несущую среду посредством интраперитонеальной инъекции.
Группа В: 12 tMCAO крыс, получивших несущая среда посредством интраперитонеальной инъекции.
Группа С: 12 tMCAO крыс, получивших 25HC3S посредством интраперитонеальной инъекции.
Измеряемые параметры были следующими.
Средняя масса тела с течением времени.
Средняя 7- и 20-балльная нейрошкала с течением времени.
Результаты исследования положения конечностей с течением времени.
Средние объемы инфаркта (мм3), объемы отека (мм3) и периоды Т2-релаксации (мс).
Поведенческое тестирование проводили в течение 24 ч, 3 и 7 дней после временной окклюзии правой средней мозговой артерии (tMCAO). Для оценки постишемического двигательного и поведенческого дефицита проводили тесты и 20-балльной нейрошкалы, и 7-балльной нейрошкалы. Для оценки сенсомоторной интеграции ответа верхних и нижних конечностей на тактильную и проприоцептивную стимуляцию проводили исследование положения конечностей.
Получение MPT in vivo для всех крыс выполняли через 24 ч и 7 дней после tMCAO. Размер поражения, жизнеспособность тканей (Т2 в мс), и отек головного мозга определяли, применяя абсолютный Т2 МРТ. Восемнадцать (18) коронарных срезов толщиной 1 мм было получено с применением матрицы поля визуализации. Абсолютные Т2-значения от контрлатеральной коры применяли в качестве референсной жизнеспособности ткани. Все данные МРТ анализировали с применением программного обеспечения Matlab. Анализ объема инфаркта/отека проводился наблюдателем с обезличенными данными о группах обработки.
Результаты.
Хирургическое вмешательство tMCAO, как правило, приводит к 20-25% летальности у животных. В данном исследовании двое животных в группе обработки умерли незамедлительно после хирургического вмешательства на головном мозге. Одно животное в группе имитации, одно животное в группе несущая среда и двое животных в группе обработки умерли во время МРТ-измерений через 24 ч после хирургического вмешательства. Одно животное из группы несущая среда и одно животное группы обработки умерли через 2 дня или 3 дня после хирургического вмешательства. В дополнение, одно животное в группе несущая среда не демонстрировало какой-либо признак повреждения tMCAO с помощью всех трех бихевиоральных тестов, МРТ-измерений (критерии для исключения), или изменения массы тела, указывающее на то, что хирургическая окклюзия не произошла. Данные от этого животного были исключены из анализа. Другое животное в группе несущая среда также продемонстрировало минимальные признаки повреждения tMCAO с помощью всех трех бихевиоральных тестов и жизнеспособности ткани (Т2 в мс), при том что не было признаков повреждения посредством объема поражения и отека головного мозга (такие же значения, как и в ложной). Его масса тела не снижалась, как это было у всех других животных, но повысилась после хирургического вмешательства. Однако данные от этого животного были включены во все анализы.
В данном исследовании tMCAO характерно индуцировало как функциональную недостаточность (посредством бихевиоральных тестов) и патологию головного мозга (посредством МРТ) у всех животных. Хотя имелась устойчивая тенденция лучших оценок в каждом тесте и каждой временной точке у животных, получавших 25HC3S, чем у животных, получавших несущую среду, не было статистически
- 26 032777 значимых различий между группой несущей среды и группой обработки по 7-балльной нейрошкале (фиг. 8А), 20-балльной нейрошкале (фиг. 8В) или исследовании положения конечностей (фиг. 8С). Тенденция к выздоровлению с течением времени после tMCAO среди всех 3 бихевиоральных тестов также была заметной у всех животных. Отсутствие различий, если не лучшая тенденция, у обработанных животных, относящихся к группе несущая среда во всех 3 бихевиоральных тестах показало, что обработка 25HC3S не вызывает раздражение, дискомфорт или любые неблагоприятные побочные эффекты у данных животных.
Отек головного мозга представляет собой острый ответ после ишемии/реперфузионного повреждения, который, как правило, достигает пика в пределах 3 дней после tMCAO и чаще всего разрещается через 7 дней после процедуры. В данном исследовании все животные продемонстрировали характерный отек головного мозга после tMCAO. Животные, получавшие 25HC3S, продемонстрировали меньший объем отека (фиг. 8F) или % отека (фиг. 8Н) через 24 ч после tMCAO по сравнению с животными в группе несущая среда, хотя различия не были статистически значимыми. Через 7 дней после tMCAO отек головного мозга, либо объем отека, либо % отека, в обеих группах несущая среда и обработки пости выздоровели (фиг. 8G и 81).
Животные, обработанные 25HC3S, похоже, имели меньший объем поражений головного мозга, чем животные, получавшие несущая среда и через 24 ч (фиг. 8D), и через 7 дней (фиг. 8Е) после tMCAO, хотя различия не были статистически значимыми. Объем поражения имел тенденцию к снижению или улучшению в обеих группах с течением времени, при сравнении 24 ч с 7 днями после tMCAO.
Животные, обработанные 25HC3S, продемонстрировали статистически более высокую жизнеспособность тканей, что выражалось более низкого времени Т2 релаксации в мс, чем те животные, которые получали несущую среду. Это более высокая жизнеспособность тканей головного мозга (или более низкий Т2 в мс) у обработанных животных, чем таковая в группе несущей среды группа, была очевидна как через 24 ч (фиг. 8J), так и через 7 дней (фиг. 8K) после tMCAO. Тенденция к выздоровлению наблюдалась в обеих группах.
Значительное, но ожидаемое снижение массы тела наблюдалось у всех животных, получивших процедуру tMCAO (фиг. 8L), хотя масса тела в группе обработки снижалась через один день после введения дозы или перед процедурой tMCAO. Однако в соответствии с другими различиями, независимо от статистической значимости, включая тенденции, наблюдаемые в патологии головного мозга и бихевиоральных тестах, животные, получавшие 25HC3S, демонстрировали более быстрое восстановление массы тела, чем животные, получавшие несущую среду, начиная с 4 дня после процедуры.
Резюме.
Результаты позволяют предположить благотворное действие 25HC3S в данной крысиной модели tMCAO. Например, результаты МРТ показывают, что 25HC3S, похоже, защищает головной мозг от острых ишемических повреждений. Через 24 ч после хирургического вмешательства крысы, обработанные 25HC3S, продемонстрировали меньший объем поражения головного мозга и статистически значимо меньшее Т2 поражение. Значения отека головного мозга (и объем отека, и % отека) имели тенденцию быть меньше, чем у крыс в группе несущая среда. Хотя некоторые более высокие уровни отека (и объем отека, и % отека) были обнаружены у крыс, обработанных 25HC3S, через 7 дней после хирургического вмешательства, объем поражения и Т2 поражение были вновь меньшими у крыс, обработанных 25HC3S, чем у крыс, получавших несущую среду. В частности, обработка привела к статистически значимому улучшению значений Т2 поражения головного мозга у крыс, обработанных 25HC3S, по сравнению с необработанными крысами, и через 24 ч, и через 7 дней после хирургического вмешательства.
Примеры 6А-С. Сепсис.
Примеры 6А и 6В.
Материалы и способы.
Для исследования действия 25HC3S на сепсис, индуцированный эндотоксином липополисахаридом (LPS), самкам C57BL/6J мышей в возрасте 11 недель внутривенно инъецировали LPS (30 мг/кг или 40 мг/кг, в PBS) за 2 ч перед обработкой посредством введения 25HC3S (25 мг/кг, 10% пропиленгликоль в PBS) и проводили мониторинг летальности (% выживаемости).
Результаты.
Данные этих двух экспериментов отображены на фиг. 9А и В. Как можно увидеть, в обоих экспериментах мыши, которые получали 25HC3S, жили значительно дольше, чем мыши, которые получали только несущую среду.
Пример 6С.
Материалы и способы.
Провели дополнительный эксперимент для исследования действия предварительной обработки 25HC3S на летальность, индуцированную LPS. В данном эксперименте самкам C57BL/6J мышей в возрасте 11 недель внутривенно инъецировали LPS (4 мг/кг в PBS). Мышей обрабатывали посредством введения 25HC3S (50 мг/кг, 10% пропиленгликоль в PBS) за 2 ч до введением LPS и проводили мониторинг летальности (% выживаемости). Результаты представлены ниже и на фиг. 9С.
Результаты.
- 27 032777
Контрольная группа.
На 1-й день умерла одна из пяти (1/5) мышей, т.е. показатель выживаемости составил 80%.
На 2-й день умерли две из пяти (2/5) мышей, т.е. показатель выживаемости составил 60%.
На 3-й день умерли три из пяти (3/5) мышей, т.е. показатель выживаемости составил 40%.
Группа обработки 25HC3S: к моменту 3 дня ни одна из пяти мышей, обработанных 25HC3S, не умерла, т.е. показатель выживаемости составил 100%.
Резюме.
Введение 25HC3S удлиняет жизнь у мышей, подвергшихся действию LPS.
Пример 7. Исследование фазы I возрастания однократной дозы у человека.
Впервые на человеке было проведено рандомизированное, двойное слепое, плацебоконтролируемое исследование фазы I однократных нарастающих доз 30, 100, 300 и 600 мг активного агента, 25HC3S, суспендировали в 60 мл не содержащей сахара ароматизированной пероральной суспендирующей несущей среде ORA-Blend® SF. Как и лекарственную форму плацебо, 30, 100, 300 и 600 мг карбоната кальция, USP, суспендировали в 60 мл не содержащей сахара ароматизированной пероральной суспендирующей несущей среде ORA-Blend® SF. Суспензию, либо активную, либо плацебо, вводили перорально каждому больному. В каждой дозовой группе было 4 больных, получавших однократную дозу активного агента, и 2 больных, получавших однократную дозу плацебо. За всеми больными работниками здравоохранения проводилось динамическое наблюдение любых потенциальных неблагоприятных событий в течение 7 дней после введения. Образцы плазмы собирали в выбранные временные интервалы перед и после введения, как указано на фиг. 10.
Не наблюдалось неблагоприятных эффектов в любой дозовой группе, включающий группы, в которых получали 600 мг 25HC3S. И активное вещество, и плацебо переносились хорошо.
Фармакокинетически лекарственный препарат демонстрировал высокую биодоступность (фиг. 10).
Если не установлено иное, ссылка на соединение или клеточный компонент включает соединение или клеточный компонент сами по себе, а также в комбинации с другими соединениями или клеточными компонентами, такими как смеси соединений.
Для всех числовых диапазонов, предоставленных в данном документе, должно быть понятно, что диапазоны включают все целые числа между самым высоким и самым низким значением диапазона, а также все дробные доли, лежащие между данными значениями, например повышение на 0,1.
Для всех числовых значений, предоставленных в данном документе, предполагается, что значение охватывает все статистически значимые значения, окружающие числовое значение.
Несмотря на то что изобретение было описано в терминах его предпочтительных вариантов осуществления, квалифицированным специалистам в данной области должно быть понятно, что изобретение может быть реализовано на практике с изменениями в пределах сущности и объема правовых притязаний приложенных аспектов и формулы изобретения. Соответственно, представленное изобретение не должно ограничиваться вариантами осуществления, которые описаны выше, но должно дополнительно включать все его модификации и эквиваленты в пределах сущности и объема правовых притязаний описания, предоставленного в данном документе.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ предотвращения или лечения почечной недостаточности у нуждающегося в этом больного, включающий введение больному количества 3-сульфата 5-холестен-3,25-диола (25HC3S) или его фармацевтически приемлемой соли, которое является достаточным для предотвращения или лечения почечной недостаточности.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что 25HC3S или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе, варьирующей от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг.
  3. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что введение осуществляется перорально или инъекцией.
  4. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что введение осуществляется перорально.
  5. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что введение осуществляется инъекцией.
  6. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что введение осуществляется перорально, парентерально, внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутрикожной инъекцией, интраперитонеальной инъекцией, трансдермально, подъязычно, ректально и защечной доставкой, ингаляцией аэрозоля, интравагинально, интраназально или местно.
  7. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что 25HC3S или его фармацевтически приемлемую соль вводят в композиции, дополнительно содержащей фармацевтически приемлемый носитель.
  8. 8. Способ по п.1, отличающийся тем, что вводят фармацевтически приемлемую соль 25HC3S.
  9. 9. Способ по п.2, отличающийся тем, что вводят фармацевтически приемлемую соль 25HC3S.
  10. 10. Способ по п.3, отличающийся тем, что вводят фармацевтически приемлемую соль 25HC3S.
  11. 11. Способ по п.4, отличающийся тем, что вводят фармацевтически приемлемую соль 25HC3S.
  12. 12. Способ по п.5, отличающийся тем, что вводят фармацевтически приемлемую соль 25HC3S.
  13. 13. Способ по п.6, отличающийся тем, что вводят фармацевтически приемлемую соль 25HC3S.
    - 28 032777
  14. 14. Способ по п.7, отличающийся тем, что вводят фармацевтически приемлемую соль 25HC3S.
  15. 15. Способ по п.4, отличающийся тем, что 25HC3S или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе, варьирующей от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг.
  16. 16. Способ по п.5, отличающийся тем, что 25HC3S или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе, варьирующей от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг.
  17. 17. Способ по п.1, отличающийся тем, что 25HC3S или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе, варьирующей от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг.
  18. 18. Способ по п.1, отличающийся тем, что почечная недостаточность включает острое повреждение почек.
  19. 19. Способ по п.1, отличающийся тем, что почечная недостаточность включает хроническое заболевание почек.
  20. 20. Способ по п.1, отличающийся тем, что способ направлен на лечение почечной недостаточности.
EA201691305A 2013-12-24 2014-12-23 Способ предотвращения или лечения почечной недостаточности EA032777B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361920617P 2013-12-24 2013-12-24
PCT/US2014/072128 WO2015100312A1 (en) 2013-12-24 2014-12-23 Uses of oxygenated cholesterol sulfates (ocs)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691305A1 EA201691305A1 (ru) 2016-10-31
EA032777B1 true EA032777B1 (ru) 2019-07-31

Family

ID=53479646

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691305A EA032777B1 (ru) 2013-12-24 2014-12-23 Способ предотвращения или лечения почечной недостаточности
EA201990684A EA201990684A1 (ru) 2013-12-24 2014-12-23 Способы применения оксигенированных холестеролсульфатов (ocs)

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201990684A EA201990684A1 (ru) 2013-12-24 2014-12-23 Способы применения оксигенированных холестеролсульфатов (ocs)

Country Status (24)

Country Link
US (4) US10272097B2 (ru)
EP (3) EP3639828B8 (ru)
JP (4) JP7009059B2 (ru)
KR (3) KR102655918B1 (ru)
CN (2) CN113599388A (ru)
AU (3) AU2014369916A1 (ru)
BR (1) BR112016014611A8 (ru)
CA (2) CA3195252A1 (ru)
CY (1) CY1125028T1 (ru)
DK (2) DK3639828T3 (ru)
EA (2) EA032777B1 (ru)
ES (2) ES2906865T3 (ru)
HR (2) HRP20220978T1 (ru)
HU (2) HUE057649T2 (ru)
IL (3) IL294448A (ru)
LT (2) LT3639828T (ru)
MX (4) MX2016008459A (ru)
PL (2) PL3086793T3 (ru)
PT (2) PT3639828T (ru)
RS (2) RS63474B1 (ru)
SI (2) SI3086793T1 (ru)
TW (4) TW202348234A (ru)
WO (1) WO2015100312A1 (ru)
ZA (1) ZA201603580B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006047022A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Virginia Commonwealth University Nuclear sulfated oxysterol, potent regulator of cholesterol homeostasis, for therapy of hypercholesterolemia, hyperlipidemia, and atherosclerosis
SI3086793T1 (sl) 2013-12-24 2022-10-28 Virginia Commonwealth University Uporaba oksigeniranih holesterol sulfatov (OCS) za zdravljenje ledvične disfunkcije
EP3378492A4 (en) * 2015-11-20 2019-11-13 Kyushu University National University Corporation IMMUNOREGULATOR
WO2017189561A1 (en) * 2016-04-25 2017-11-02 Mennerick Steve 25-hydroxycholesterol and methods of use thereof
JP2019524772A (ja) * 2016-08-02 2019-09-05 ヴァージニア コモンウェルス ユニバーシティ ５−コレステン−３，２５−ジオール，３−サルフェート（２５ｈｃ３ｓ）又は薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の環状オリゴ糖を含む組成物
MX2019001324A (es) * 2016-08-02 2019-07-04 Univ Virginia Commonwealth Uso de sulfatos de colesterol oxigenados (ocs) para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel y de lesiones de la piel.
MX2019001327A (es) * 2016-08-02 2019-07-08 Durect Corp Composiciones que comprenden sulfato de colesterol oxigenado y por lo menos uno de poli-alquilen-glicol, carboxi-metil-celulosa y polioxilglicerido.
US20220378802A1 (en) * 2019-09-30 2022-12-01 Durect Corporation Treatment of alcoholic hepatitis
KR20220119459A (ko) * 2019-12-27 2022-08-29 듀렉트 코퍼레이션 결정질 및 액상 결정질 25-히드록시-콜레스트-5-엔-3-술페이트 소듐 및 이의 제조 방법
WO2021163199A1 (en) * 2020-02-11 2021-08-19 Durect Corporation Treatment of infectious diseases
CN112394102B (zh) * 2020-11-05 2023-05-26 上海交通大学医学院附属瑞金医院 一种检测垂体功能减退症的标志物及其应用
CN114306350B (zh) * 2022-01-13 2023-01-24 四川大学华西医院 胆固醇硫酸盐在制备预防脓毒症的药物中的用途
CN114646702B (zh) * 2022-03-03 2023-01-06 四川大学华西医院 胆固醇硫酸酯检测试剂在制备脓毒症辅助诊断、治疗效果监测和预后评估试剂盒中的用途
WO2024097247A1 (en) * 2022-10-31 2024-05-10 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Uses of farnesoid x receptor agonists

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5599659A (en) * 1993-03-11 1997-02-04 Breonics, Inc. Preservation solution for ex vivo, warm preservation of tissues, explants,organs and vascular endothelial cells comprising retinal-derived fibroblast growth factor, cyclodextrin and chondroitin sulfate
WO2006047022A1 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Virginia Commonwealth University Nuclear sulfated oxysterol, potent regulator of cholesterol homeostasis, for therapy of hypercholesterolemia, hyperlipidemia, and atherosclerosis
WO2009088192A2 (ko) * 2008-01-04 2009-07-16 Lg Life Sciences Ltd. 세포, 조직 및 장기 보존 효과를 갖는 인돌 및 인다졸 유도체
US20120264816A1 (en) * 2011-04-06 2012-10-18 Shunlin Ren Sulfated Oxysterol and Oxysterol Sulfation by Hydroxysterol Sulfotransferase Promote Lipid Homeostasis and Liver Proliferation
WO2013154752A1 (en) * 2012-04-12 2013-10-17 Virgina Commonwealth University A NOVEL CHOLESTEROL METABOLITE, 5-CHOLESTEN, 3β-25-DIOL, DISULFATE (25HCDS) FOR THERAPY OF METABOLIC DISORDERS, HYPERLIPIDEMIA, DIABETES, FATTY LIVER DISEASES AND ATHEROSCLEROSIS

Family Cites Families (203)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE794362A (fr) 1972-01-22 1973-07-23 Merck Patent Gmbh Sulfates hydrosolubles de sterine
US3928397A (en) 1973-03-02 1975-12-23 Eisai Co Ltd New 5-cholestene derivatives and preparation thereof
US3822254A (en) 1973-05-21 1974-07-02 Hoffmann La Roche Synthesis of 25-hydroxycholesterol
US4264512A (en) 1975-09-29 1981-04-28 The Regents Of The University Of California 3-Deoxy-1α-hydroxy- and 3-deoxy-1α,25-dihydroxycholecalciferol and processes for the preparation thereof
US4049803A (en) 1976-04-26 1977-09-20 Bristol-Myers Company Augmentation of blood levels of aspirin
CA1083044A (en) 1976-05-04 1980-08-05 Stewart Wong Antiarthritic potentiation
US4202891A (en) 1977-05-16 1980-05-13 Kandutsch Andrew A 15-Oxygenated sterol compounds and the use of such compounds to inhibit the biosynthesis of sterols
GB1595020A (en) 1977-06-24 1981-08-05 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 3a-hydroxy steroid derivatives of the cholestane series
US4207340A (en) 1978-12-18 1980-06-10 Mcneilab, Inc. Analgesic potentiation
US4233316A (en) 1978-12-18 1980-11-11 Mcneilab, Inc. Analgesic potentiation
US4233314A (en) 1978-12-18 1980-11-11 Mcneilab, Inc. Analgesic potentiation
US4233317A (en) 1978-12-18 1980-11-11 Mcneilab, Inc. Analgesic potentiation
US4233313A (en) 1978-12-18 1980-11-11 Mcneilab, Inc. Analgesic potentiation
US4233315A (en) 1978-12-18 1980-11-11 Mcneilab, Inc. Analgesic potentiation
US4242353A (en) 1978-12-18 1980-12-30 Mcneilab, Inc. Analgesic potentiation
US4234601A (en) 1978-12-18 1980-11-18 Mcneilab, Inc. Analgesic potentiation
US4237140A (en) 1979-05-18 1980-12-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen
US4260629A (en) 1979-10-25 1981-04-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treating pain with acetaminophen and 1,4-dimethyl-5-p-chlorobenzoyl-pyrrole-2-acetic acid
US4314989A (en) 1980-05-07 1982-02-09 Rosen Gerald M Methionine sulfoxide amflioration of acetaminophen toxicity
US4307073A (en) 1980-08-08 1981-12-22 The Research Foundation Of State University Of New York Method and composition for reducing the toxicity of acetaminophen
US4401665A (en) 1981-04-14 1983-08-30 Bristol-Myers Company Sleep-aid composition containing an analgesic and diphenhydramine dihydrogencitrate, and method of use
US4460368A (en) 1981-10-29 1984-07-17 Almedco, Inc. Trans-dermal medication system
US4427668A (en) 1982-04-01 1984-01-24 New York University 26-Hydroxycholesterol and derivatives and analogs thereof in regulation of cholesterol accumulation in body tissue
US4794112A (en) 1982-12-09 1988-12-27 Cooper Stephen A Acetaminophen/hydroxyzine analgesic combinations
US4478822A (en) 1983-05-16 1984-10-23 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4476115A (en) 1983-07-05 1984-10-09 Reed Raymond E Analgesic composition and method of treating subdermal pain
GB8325627D0 (en) 1983-09-24 1983-10-26 Scras Therapeutic compositions
US4466960A (en) 1983-10-18 1984-08-21 Thompson Medical Co., Inc. Analgesic-diuretic compositions
US4681897A (en) 1984-01-16 1987-07-21 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
US6309669B1 (en) 1984-03-16 2001-10-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix
US6217911B1 (en) 1995-05-22 2001-04-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army sustained release non-steroidal, anti-inflammatory and lidocaine PLGA microspheres
US4730007A (en) 1985-09-04 1988-03-08 Seymour Ehrenpreis Novel analgesic compositions
US4743597A (en) 1986-01-27 1988-05-10 Javitt Norman B Composition comprising an oxygenated cholesterol and use thereof for topical treatment of diseases
US4971960A (en) 1986-03-11 1990-11-20 American Home Products Corporation Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano(3,4-b)indole-1-acetic acids
US5238686A (en) 1986-03-27 1993-08-24 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
US4829064A (en) 1987-06-08 1989-05-09 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs
US5468482A (en) 1987-07-17 1995-11-21 Calam & Associates, Inc. Palatable orally administered liquid medicaments for relief of discomfort and flavoring combinations therefor
US5011688A (en) 1989-02-02 1991-04-30 Calam Henry D Liquid composition for the relief of premenstrual and menstrual discomforts
US5891801A (en) 1987-07-17 1999-04-06 Calam And Associates, Inc. Palatable liquid-admininstered oral medicaments for relief of discomfort and flavoring combinations therefor
US4822781A (en) 1987-10-08 1989-04-18 American Home Products Substituted-8-alkenyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano-[3,4-b]indole-1-acetic acids
US6127352A (en) 1988-02-01 2000-10-03 Uribe; Jose R. Pharmaceutical compositions with analgesics containing codeine
US4971785A (en) 1988-03-14 1990-11-20 Spectrum Consumer Products Co., Inc. Non-alcoholic delivery system for orally ingestible active ingredients
US4990535A (en) 1989-05-03 1991-02-05 Schering Corporation Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine
US5036097A (en) 1989-10-17 1991-07-30 Oklahoma Medical Research Foundation Phenylbutyl nitrone compositions and methods for prevention of gastric ulceration
US5204118A (en) 1989-11-02 1993-04-20 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence
US5023085A (en) 1989-11-29 1991-06-11 Pfizer Inc. Transdermal flux enhancers in combination with iontophoresis in topical administration of pharmaceuticals
JPH0714872B2 (ja) 1990-02-06 1995-02-22 昭和薬品化工株式会社 シロップ剤組成物
CA2020018A1 (en) 1990-06-27 1991-12-28 Don L. Simmons Method and composition for treating the migraine complex
US5296241A (en) 1991-04-03 1994-03-22 Brimberg Barnett J Therapeutic composition and method of using same for treatment of hangover
AU651247B2 (en) 1991-09-06 1994-07-14 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and acetaminophen and its use
US5409709A (en) 1991-11-29 1995-04-25 Lion Corporation Antipyretic analgesic preparation containing ibuprofen
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5322689A (en) 1992-03-10 1994-06-21 The Procter & Gamble Company Topical aromatic releasing compositions
US5510340A (en) 1992-06-12 1996-04-23 Sri International Antihypercholesterolemic compounds and related pharmaceutical compositions and methods of use
US5306711A (en) 1992-06-24 1994-04-26 Georgetown University Organ preservative solution
US5371077A (en) 1992-08-03 1994-12-06 William Marsh Rice University Side chain derivatized 15-oxygenated sterols, methods of using them and a process for preparing them
US6303632B1 (en) 1992-09-03 2001-10-16 Sepracor Inc. Compositions for treating allergic and other disorders using norastemizole in combination with other active ingredients
US5474757A (en) 1992-10-16 1995-12-12 Rutgers University Prevention of acetaminophen overdose toxicity with organosulfur compounds
US5260340A (en) 1992-11-19 1993-11-09 Baranowitz Steven A Prevention and amelioration of acetaminophen toxicity with beta-carotene
US5724957A (en) 1993-01-29 1998-03-10 Aradigm Corporation Intrapulmonary delivery of narcotics
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
EP0695175A1 (en) 1993-04-30 1996-02-07 The Procter & Gamble Company Coated pharmaceutical compositions
US5466865A (en) 1993-07-02 1995-11-14 Ibah, Inc. Neomorphic ibuprofen and methods of using same
US5587368A (en) 1993-11-30 1996-12-24 New York University Administration of a 27-hydroxycholesterol or related compound or sterol-27-hydroxylase stimulant to prevent restenosis following vascular endothelial injury
GB9403857D0 (en) 1994-03-01 1994-04-20 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
US5458879A (en) 1994-03-03 1995-10-17 The Procter & Gamble Company Oral vehicle compositions
US6077533A (en) 1994-05-25 2000-06-20 Purdue Pharma L.P. Powder-layered oral dosage forms
US6482831B1 (en) 1994-06-16 2002-11-19 Entropin, Inc. Covalently coupled benzoylecgonine, egconine and ecgonidine derivatives
US5612061A (en) 1994-10-14 1997-03-18 Rabkin; Simon W. Composition and method for the treatment of premenstrual syndrome
US5538959A (en) 1995-01-26 1996-07-23 Mauskop; Alexander Analgesic composition for treatment of migraine headaches
US5639475A (en) 1995-02-03 1997-06-17 Eurand America, Incorporated Effervescent microcapsules
US5703073A (en) 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
CA2224866A1 (en) 1995-06-23 1997-01-09 Novo Nordisk A/S Meiosis regulating compounds
US6645953B2 (en) 1995-06-23 2003-11-11 Novo Nordisk A/S Meiosis regulating compounds
US5654334A (en) 1995-06-23 1997-08-05 Oklahoma Medical Research Foundation Analgesic use of N-L-α-aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester
US5840731A (en) 1995-08-02 1998-11-24 Virginia Commonwealth University Pain-alleviating drug composition and method for alleviating pain
US5897880A (en) 1995-09-29 1999-04-27 Lam Pharmaceuticals, Llc. Topical drug preparations
ATE334689T1 (de) 1995-11-13 2006-08-15 Univ Northwest Verabreichungsmedium für analgetische, entzündungshemmende und antipyretische wirkstoffe und pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend solches medium und wirkstoffe
US5733578A (en) 1995-11-15 1998-03-31 Edward Mendell Co., Inc. Directly compressible high load acetaminophen formulations
US6852336B2 (en) 1995-11-15 2005-02-08 J. Rettenmaier & Soehne Gmbh + Co. Kg Directly compressible high load acetaminophen formulations
US6391337B2 (en) 1995-11-15 2002-05-21 Edward Mendell Co., Inc. Directly compressible high load acetaminophen formulations
US6214386B1 (en) 1995-11-22 2001-04-10 Recordati, S.A. Prompt-release oral pharmaceutical compositions for extemporaneous suspensions
AU1128297A (en) 1995-12-06 1997-06-27 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
US5773031A (en) 1996-02-27 1998-06-30 L. Perrigo Company Acetaminophen sustained-release formulation
UA48219C2 (ru) 1996-03-25 2002-08-15 Елі Ліллі Енд Компані Болеутоляющая композиция (варианты) и способ подавления боли
CA2250042A1 (en) 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Treating pain using a synergistic combination of an atypical antipsychotic and a drug used in treatment of pain
US5837729A (en) 1996-04-26 1998-11-17 Metatron, Inc. Methods for treating and preventing HIV infection using acetaminophen and derivatives thereof
US5739139A (en) 1996-06-20 1998-04-14 Mcneil-Ppc, Inc. Acetaminophen and dimenhydrinate analgesics
US5914129A (en) 1996-07-23 1999-06-22 Mauskop; Alexander Analgesic composition for treatment of migraine headaches
FR2751875B1 (fr) 1996-08-05 1998-12-24 Scr Newpharm Nouvelles formulations liquides stables a base de paracetamol et leur mode de preparation
US5872145A (en) 1996-08-16 1999-02-16 Pozen, Inc. Formulation of 5-HT agonist and NSAID for treatment of migraine
AU4078897A (en) 1996-08-23 1998-03-06 Algos Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant containing composition for treating neuropathic pain
US5919826A (en) 1996-10-24 1999-07-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method of alleviating pain
US6077539A (en) 1996-11-12 2000-06-20 Pozen, Inc. Treatment of migraine headache
US5776462A (en) 1996-12-10 1998-07-07 Sage R&D, A Partnership Pogostemon cablin extract for inhibiting H. influenzae adhesion and treating otitis media or sore throat
CA2650204A1 (en) 1996-12-31 1998-07-09 Harry B. Demopoulos Pharmaceutical preparations of glutathione and methods of administration thereof
AU5882298A (en) 1997-01-29 1998-08-18 Chong Kun Dang Corporation New analgesic composition
US5948787A (en) 1997-02-28 1999-09-07 Alza Corporation Compositions containing opiate analgesics
US5891477A (en) 1997-03-28 1999-04-06 Biohybrid Technologies, Inc. Non-steroidal anti-inflammatory agents inhibition of fibrotic response to an implanted device
US5972916A (en) 1997-07-14 1999-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Compositions containing the nonprescription combination of acetaminophen, aspirin and caffeine to alleviate the pain and symptoms of migraine
US6077530A (en) 1997-07-28 2000-06-20 Weinstein; Robert Analgesic dosage units for coordinated administration
GB2328443B (en) 1997-08-21 2001-09-05 Reckitt & Colmann Prod Ltd In situ formation of pharmaceutically acceptable polymeric material
US5942530A (en) 1997-08-28 1999-08-24 Eli Lilly And Company Method for treating pain
US8409846B2 (en) 1997-09-23 2013-04-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Veteran Affairs Compositions, methods and devices for maintaining an organ
US5965167A (en) 1997-10-07 1999-10-12 Sanghvi; Pradeepkumar P. Dosage units
US6162647A (en) 1997-10-14 2000-12-19 Stephens; James Matthew Method for removing interfering substances from a urine sample using a chemical oxidant
US20030153541A1 (en) 1997-10-31 2003-08-14 Robert Dudley Novel anticholesterol compositions and method for using same
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
HU1500214D0 (hu) 1997-12-22 2002-03-28 Euro Celtique Sa Opioid agonista és antagonista hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény
US6413512B1 (en) 1998-02-13 2002-07-02 National Enzyme Company Composition and method for treating disease by increasing activated α2 macroglobulin in the blood and extravascular tissue
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6242493B1 (en) 1998-03-13 2001-06-05 Merck Frosst Canada & Co. Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
US6007841A (en) 1998-03-13 1999-12-28 Algos Pharmaceutical Corporation Analgesic composition and method for treating pain
US6054451A (en) 1998-04-21 2000-04-25 Algos Pharmaceutical Corporation Analgesic composition and method for alleviating pain
BR9910415A (pt) 1998-05-13 2001-01-09 Novo Nordisk As Novos compostos, uso de compostos, e, processo de regular a meiose
IL139241A0 (en) 1998-05-13 2001-11-25 Novo Nordisk As Meiosis regulating compounds
US6254891B1 (en) 1998-09-03 2001-07-03 Ascent Pediatrics, Inc. Extended release acetaminophen
US6126967A (en) 1998-09-03 2000-10-03 Ascent Pediatrics Extended release acetaminophen particles
US6485747B1 (en) 1998-10-30 2002-11-26 Monsanto Company Coated active tablet(s)
AU1718400A (en) 1998-11-13 2000-06-05 Eli Lilly And Company Method for treating pain
US6586023B1 (en) 1998-12-15 2003-07-01 Wm. Wrigley Jr. Company Process for controlling release of active agents from a chewing gum coating and product thereof
US6627234B1 (en) 1998-12-15 2003-09-30 Wm. Wrigley Jr. Company Method of producing active agent coated chewing gum products
US6139861A (en) 1999-01-14 2000-10-31 Friedman; Mark Intraoral topical anti-inflammatory treatment for relief of migraine, tension-type headache, post-traumatic headache facial pain, and cervical-muscle spasm
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6383527B1 (en) 1999-03-04 2002-05-07 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising valerian extracts, isovaleric acid or derivatives thereof with a NSAID
US6365338B1 (en) 1999-04-27 2002-04-02 David A. Bull Organ preservative solution containing trehalose, anti-oxidant, cations and an energy source
MXPA01011070A (es) 1999-04-30 2003-06-30 Arch Dev Corp Derivados de esteroides.
US20060025393A1 (en) 1999-04-30 2006-02-02 Shutsung Liao Steroid derivatives
US6383515B2 (en) 1999-05-28 2002-05-07 Sawyer Maryjean Solvent system for enhancing solubility
US6566361B2 (en) 1999-06-30 2003-05-20 Laboratories, Upsa Azapirone pain treatment
FR2795645B1 (fr) 1999-06-30 2001-09-21 Union Pharma Scient Appl Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique
MXPA01013109A (es) 1999-07-14 2002-06-04 Coca Cola Co Compartimiento promocional ventilado.
US6642243B1 (en) 1999-07-22 2003-11-04 Ashkan Imanzahrai Migraine medicine and method for treating same
WO2001015676A2 (en) 1999-09-01 2001-03-08 University Of British Columbia Compositions and methods for modulating hdl cholesterol and triglyceride levels
US6544548B1 (en) 1999-09-13 2003-04-08 Keraplast Technologies, Ltd. Keratin-based powders and hydrogel for pharmaceutical applications
JP2003509420A (ja) 1999-09-14 2003-03-11 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー カルボン酸類およびアシルスルホンアミド類、そのような化合物を含む組成物、ならびに治療方法
WO2001019814A2 (en) 1999-09-14 2001-03-22 Merck Frosst Canada & Co. Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
US6524623B1 (en) 1999-11-12 2003-02-25 Milton Hodosh Therapeutic compositions and methods of use thereof
KR100416242B1 (ko) 1999-12-22 2004-01-31 주식회사 삼양사 약물전달체용 생분해성 블록 공중합체의 액체 조성물 및이의 제조방법
US6492334B1 (en) 1999-12-30 2002-12-10 Robert James Generale Tri-compound analgesic for treating inflammation and pain
JP4018312B2 (ja) 2000-02-21 2007-12-05 株式会社ルネサステクノロジ 無線通信装置
US6841544B2 (en) 2000-02-23 2005-01-11 Bioselect Innovations, Inc. Composition and method for treating the effects of diseases and maladies
US6787164B2 (en) 2000-02-23 2004-09-07 Bioselect Innovations, Inc. Composition and method for treating the effects of diseases and maladies
US7611830B2 (en) 2000-04-10 2009-11-03 The United States Of America As Represented By The Department Of Veteran's Affairs Device to lavage a blood vessel
AU2001258677A1 (en) 2000-05-22 2001-12-03 Dr. Reddy's Research Foundation Novel compounds having antiinflammatory activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6306842B1 (en) 2000-06-02 2001-10-23 Medinox, Inc. Protected forms of a combination of pharmacologically active agents and uses therefor
US6833362B2 (en) 2000-06-12 2004-12-21 Ward Beryl Bowen, Jr. Method and composition for the accelerated in vivo removal of ethanol
US6355666B1 (en) 2000-06-23 2002-03-12 Medinox, Inc. Protected forms of pharmacologically active agents and uses therefor
US6429223B1 (en) 2000-06-23 2002-08-06 Medinox, Inc. Modified forms of pharmacologically active agents and uses therefor
US6740333B2 (en) 2000-07-07 2004-05-25 Anestic Aps Suppository and composition comprising at least one polyethylene glycol
US6696238B2 (en) 2000-07-28 2004-02-24 Christopher J. Murphy Transplant media
US6225295B1 (en) 2000-09-27 2001-05-01 Frederick H. Hausheer Method of treating acetaminophen overdose
US6924273B2 (en) 2000-10-03 2005-08-02 Scott W. Pierce Chondroprotective/restorative compositions and methods of use thereof
US6391886B1 (en) 2000-12-04 2002-05-21 The Procter & Gamble Company Oral compositions having improved consumer aesthetics
US6440983B1 (en) 2000-12-21 2002-08-27 Mary Theresa Frank-Kollman Compositions and methods for relieving headache symptoms in aspirin-sensitive headache sufferers
CA2438221A1 (en) 2001-02-08 2002-08-15 The University Of Chicago Steroidal derivatives
US20020164310A1 (en) 2001-03-02 2002-11-07 Mgvs Ltd. Nucleic acid constructs, cells transformed therewith and methods utilizing same for inducing liver regeneration and alleviation of portal hypertension
US6566401B2 (en) 2001-03-30 2003-05-20 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University N-acetylcysteine compositions and methods for the treatment and prevention of drug toxicity
US6593331B2 (en) 2001-04-17 2003-07-15 Laboratories Upsa Method for treatment of pain
US6622856B2 (en) 2001-04-25 2003-09-23 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Relief kit
US20070197484A1 (en) 2001-05-03 2007-08-23 Ching Song Method of treating disorder related to high cholesterol concentration
CA2446314C (en) 2001-05-03 2011-02-22 The University Of Chicago Liver x receptor agonists
CA2446904A1 (en) 2001-05-24 2003-04-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
EP2260837A1 (en) 2001-06-01 2010-12-15 Pozen, Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US6475526B1 (en) 2001-06-05 2002-11-05 Jeffrey B. Smith Zinc containing compositions for anti-viral use
US6613346B2 (en) 2001-06-28 2003-09-02 Wm. Wrigley, Jr. Company Chewable product including active ingredient
US6602518B2 (en) 2001-06-28 2003-08-05 Wm. Wrigley Jr. Company Chewable product including active ingredient
TW200300078A (en) 2001-11-08 2003-05-16 Univ Chicago Method of treating disorder related to high cholesterol concentration
US6569439B1 (en) 2001-11-13 2003-05-27 Noville Inc. Process for making personal care compositions comprising titanium dioxide and personal care compositions made by the process
US6509380B1 (en) 2001-12-14 2003-01-21 Marshall University Research Corporation Method of treating iron overload with acetaminophen
US6828328B1 (en) 2002-03-01 2004-12-07 Ucb S.A. Analgesic combination of muscarinic agonists
AU2003236297B2 (en) 2002-03-28 2008-12-11 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Composition for storing organ and method of storing organ
DE10222561B4 (de) 2002-05-17 2009-12-10 Dr. Franz Köhler Chemie GmbH Protektive Lösung zur Verhinderung von Ischämieschäden
DE60327225D1 (de) 2002-08-20 2009-05-28 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazol-komplex-formulierung und verfahren
US6702850B1 (en) 2002-09-30 2004-03-09 Mediplex Corporation Korea Multi-coated drug-eluting stent for antithrombosis and antirestenosis
EP1475434A1 (en) 2003-05-09 2004-11-10 Oncoscience AG Method for storing tumor cells
AU2005259188B2 (en) 2004-06-30 2011-03-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinazolinone derivatives as PARP inhibitors
US20060047022A1 (en) 2004-08-30 2006-03-02 Craig Daniel H Thermoplastic compositions including inorganic particulates
US8399441B2 (en) 2004-10-25 2013-03-19 Virginia Commonwealth University Nuclear sulfated oxysterol, potent regulator of lipid homeostasis, for therapy of hypercholesterolemia, hypertriglycerides, fatty liver diseases, and atherosclerosis
DE102006021181B3 (de) 2006-05-06 2007-05-03 Laux, Thomas, Dr. Zahnprothesen-Trägerimplantat
CN101134100B (zh) * 2006-09-01 2010-11-10 复旦大学 类固醇激素合成急性调节蛋白在制备防治脂肪肝药物中的用途
JP5120998B2 (ja) 2006-09-06 2013-01-16 国立大学法人 東京医科歯科大学 組織、細胞又は臓器の保存液
GB0625965D0 (en) 2006-12-23 2007-02-07 Renovo Ltd Medicaments for wound healing
US8831674B2 (en) 2007-09-27 2014-09-09 Multi-Tech Systems, Inc. Message server
JPWO2009084743A1 (ja) 2007-12-28 2011-05-19 ミズ株式会社 治療または予防のための外用剤
US8329450B2 (en) 2008-08-01 2012-12-11 Biomedinnovations, Llc Methods and apparatus for organ support
US8685956B2 (en) 2009-09-16 2014-04-01 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods for reducing the risk of agent-induced liver toxicity
WO2011077245A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Fondazione Centro San Raffaele Del Monte Tabor Compositions
EP2608781A4 (en) 2010-08-04 2014-01-29 Tixupharma INCLUSION COMPLEXES OF CYCLODEXTRINS WITH SPERMIDINE AND PROLIFERATIVE BZW. REPAIR COMPOSITIONS THEREWITH
KR101739816B1 (ko) 2010-12-01 2017-05-25 주식회사유한양행 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 주사용 액제 조성물 또는 주사용 건조 분말
US9585380B2 (en) 2011-09-02 2017-03-07 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education SSAT mRNA translation repression and activation
ES2951664T3 (es) 2011-09-08 2023-10-24 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos, composiciones y usos de los mismos
US8665030B2 (en) 2011-12-14 2014-03-04 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Voltage-controlled oscillator
EP2874709B1 (en) 2012-07-17 2018-12-19 The Regents Of The University Of Michigan Inhibitors of alpha-crystallin aggregation for the treatment for cataract
EP2842547A1 (en) 2013-08-27 2015-03-04 Freund Pharmatec Ltd. Improved fenofibrate compositions
SI3086793T1 (sl) 2013-12-24 2022-10-28 Virginia Commonwealth University Uporaba oksigeniranih holesterol sulfatov (OCS) za zdravljenje ledvične disfunkcije
AU2015330906A1 (en) 2014-10-07 2017-04-27 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive compounds and methods of use thereof
EA034524B1 (ru) 2014-10-10 2020-02-17 Вирджиния Коммонвелт Юниверсити Сульфаты окисленного холестерина для лечения пониженной лептиновой активности
CA2993196A1 (en) 2015-07-27 2017-02-02 Catacore, Inc Compositions for the treatment of cataracts
MX2019001324A (es) 2016-08-02 2019-07-04 Univ Virginia Commonwealth Uso de sulfatos de colesterol oxigenados (ocs) para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel y de lesiones de la piel.
MX2019001327A (es) 2016-08-02 2019-07-08 Durect Corp Composiciones que comprenden sulfato de colesterol oxigenado y por lo menos uno de poli-alquilen-glicol, carboxi-metil-celulosa y polioxilglicerido.
JP2019524772A (ja) 2016-08-02 2019-09-05 ヴァージニア コモンウェルス ユニバーシティ ５−コレステン−３，２５−ジオール，３−サルフェート（２５ｈｃ３ｓ）又は薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の環状オリゴ糖を含む組成物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5599659A (en) * 1993-03-11 1997-02-04 Breonics, Inc. Preservation solution for ex vivo, warm preservation of tissues, explants,organs and vascular endothelial cells comprising retinal-derived fibroblast growth factor, cyclodextrin and chondroitin sulfate
WO2006047022A1 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Virginia Commonwealth University Nuclear sulfated oxysterol, potent regulator of cholesterol homeostasis, for therapy of hypercholesterolemia, hyperlipidemia, and atherosclerosis
WO2009088192A2 (ko) * 2008-01-04 2009-07-16 Lg Life Sciences Ltd. 세포, 조직 및 장기 보존 효과를 갖는 인돌 및 인다졸 유도체
US20120264816A1 (en) * 2011-04-06 2012-10-18 Shunlin Ren Sulfated Oxysterol and Oxysterol Sulfation by Hydroxysterol Sulfotransferase Promote Lipid Homeostasis and Liver Proliferation
WO2013154752A1 (en) * 2012-04-12 2013-10-17 Virgina Commonwealth University A NOVEL CHOLESTEROL METABOLITE, 5-CHOLESTEN, 3β-25-DIOL, DISULFATE (25HCDS) FOR THERAPY OF METABOLIC DISORDERS, HYPERLIPIDEMIA, DIABETES, FATTY LIVER DISEASES AND ATHEROSCLEROSIS

Also Published As

Publication number Publication date
JP7364759B2 (ja) 2023-10-18
EA201990684A1 (ru) 2020-12-30
CA2932300A1 (en) 2015-07-02
ES2906865T3 (es) 2022-04-20
KR102530119B1 (ko) 2023-05-08
LT3639828T (lt) 2022-03-25
WO2015100312A1 (en) 2015-07-02
ES2922501T3 (es) 2022-09-15
TW202313060A (zh) 2023-04-01
IL294448A (en) 2022-09-01
EP4082550A1 (en) 2022-11-02
RS63474B1 (sr) 2022-08-31
KR20230065387A (ko) 2023-05-11
KR102655918B1 (ko) 2024-04-09
BR122022016077A2 (ru) 2017-08-08
HUE059914T2 (hu) 2023-01-28
PT3086793T (pt) 2022-07-20
HRP20220978T1 (hr) 2022-11-11
PL3639828T3 (pl) 2022-05-02
JP2017505761A (ja) 2017-02-23
CN105899213B (zh) 2021-03-16
CN113599388A (zh) 2021-11-05
MX2016008459A (es) 2016-10-14
CA2932300C (en) 2023-07-18
HRP20220112T1 (hr) 2022-04-15
EP3639828B1 (en) 2021-12-01
PT3639828T (pt) 2022-02-04
CA3195252A1 (en) 2015-07-02
LT3086793T (lt) 2022-08-25
SI3639828T1 (sl) 2022-04-29
TWI782421B (zh) 2022-11-01
BR112016014611A2 (pt) 2017-08-08
DK3086793T3 (da) 2022-08-01
AU2020202891B2 (en) 2022-03-24
US20170014429A1 (en) 2017-01-19
AU2020202891A1 (en) 2020-05-21
EA201691305A1 (ru) 2016-10-31
PL3086793T3 (pl) 2023-01-30
KR20160102301A (ko) 2016-08-29
KR20240051283A (ko) 2024-04-19
TW202137988A (zh) 2021-10-16
US10272097B2 (en) 2019-04-30
CY1125028T1 (el) 2023-06-09
EP3639828A1 (en) 2020-04-22
RS63002B1 (sr) 2022-03-31
US20190350945A1 (en) 2019-11-21
TW201609110A (zh) 2016-03-16
EP3086793A4 (en) 2018-01-10
US11612609B2 (en) 2023-03-28
IL246339B (en) 2021-04-29
ZA201603580B (en) 2017-09-27
JP2023002544A (ja) 2023-01-10
MX2021011641A (es) 2023-03-10
EP3086793A1 (en) 2016-11-02
EP3086793B1 (en) 2022-05-11
JP7009059B2 (ja) 2022-02-10
US20230310458A1 (en) 2023-10-05
EP3639828B8 (en) 2022-01-05
TWI816417B (zh) 2023-09-21
MX2019003547A (es) 2019-06-17
JP2024009887A (ja) 2024-01-23
DK3639828T3 (da) 2022-02-14
AU2014369916A1 (en) 2016-06-16
TW202348234A (zh) 2023-12-16
MX2023002679A (es) 2023-04-03
TWI734665B (zh) 2021-08-01
CN105899213A (zh) 2016-08-24
BR122022016077A8 (pt) 2023-05-09
JP7289030B2 (ja) 2023-06-09
SI3086793T1 (sl) 2022-10-28
BR112016014611A8 (pt) 2023-05-09
IL282010B (en) 2022-07-01
AU2022204450A1 (en) 2022-07-14
IL282010A (en) 2021-05-31
IL246339A0 (en) 2016-08-31
JP2020186241A (ja) 2020-11-19
HUE057649T2 (hu) 2022-05-28
US10786517B2 (en) 2020-09-29
US20210046091A1 (en) 2021-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020202891B2 (en) Uses of oxygenated cholesterol sulfates (OCS)
Closs et al. Methanol poisoning
BR122022016077B1 (pt) Uso de 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25hc3s) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
Ronco et al. Rhabdomyolysis