JP6209791B2 - 白内障を処置するためのα−クリスタリン凝集の阻害剤 - Google Patents
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Description
本願は、米国仮特許出願第61/672,569号(2012年7月17日出願)に対する優先権を主張する。この米国仮特許出願は、その全体が本明細書により参照により組み込まれる。
政府の利益に関する記載
本発明は、国立衛生研究所により与えられたRR024986の下、政府の支援によって行われた。政府は、本発明においてある特定の権利を有する。
本開示は一般に、α−クリスタリン凝集の阻害剤、その使用、およびタンパク質凝集の治療上有効なモジュレーターをスクリーニングする方法に関する。
白内障、または眼水晶体の混濁は、80才以上の全成人の半数以上が罹患する状態であり、米国では約2500万人の患者がその状態に苦しんでいる。さらに白内障は、全世界における失明の主な原因と考えられている。αA−クリスタリン(cryAA:αA−crystallin)およびαB−クリスタリン(cryAB:αB−crystallin)は、眼水晶体のタンパク質含量の30パーセントを構成し、それらが水晶体の透明度の維持に関与する(Haslbeckら、Nat Struct Mol Biol 12巻、842頁(2005年))。cryAAおよびcryABは、保存されたクリスタリンドメインを含有する小型熱ショックタンパク質(sHSP:small heat shock protein)の種類に属する(Bloemendalら、Prog Biophys Mol Biol 86巻、407頁(2004年);Haslbeck、上掲)。ひとたび合成されると、これら水晶体のsHSPは分解されることがなく、したがっていかなる損傷も生涯にわたって蓄積され、最終的には加齢に関連した白内障をもたらす(Haslbeck、上掲;Perngら、J Biol Chem 274巻、33235頁(1999年);Meehanら、J Biol Chem 279巻、3413頁(2004年);Meehanら、J Mol Biol 372巻、470頁(2007年))。同様に、R120GなどのcryABにおける不安定化させる変異が、早発性白内障の遺伝形式をもたらす(Vicartら、Nat Genet 20巻、92頁(1998年))。遺伝性白内障では、cryABが凝集しやすく、アミロイド様原線維がin vitroで形成される(Andleyら、PLoS One 6巻、e17671頁(2011年))。
本発明は、白内障を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体に、式Iの化合物:
両方のR1はHであり、または両方のR1はMeであり;
R2はHまたはOHであり;
炭素5と6との間の破線は任意選択の二重結合を示し;
R3はHまたはMeであり;
R4はHまたはMeであり;
nは0または1であり;
(a)R6は
炭素12と13との間の破線は任意選択の二重結合であり、但しR7は、炭素12と13との間の二重結合が存在する場合には存在せず、およびR7は、炭素12と13との間の二重結合が存在しない場合にはHまたはMeであることを条件とし;
R8はHまたはOHであり;
両方のR9は一緒になってオキソ(=O)を形成し、または両方のR9は水素であり;
R10は、CO2Hまたは直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキルである)、
またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を含む組成物の有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
を有する。方法および/または組成物の一態様では、化合物は5−コレステン−3b,25−ジオールである。
いるが単なる例として提供されることを理解すべきである。文書全体は、一つにまとめられた開示として関係付けられることを意図しており、特徴の組合せがこの文書の同じ文章または段落または章で一緒に見出されない場合であっても、本明細書に記述される特徴の全ての組合せが企図されることを理解すべきである。上記の内容に加え、本発明は、追加の態様として、特に上記にて述べられた変形例(variation)よりも多少なりともその範囲が狭い、本発明の全ての実施形態を含む。例えば、本発明の態様が特徴を「含む」と記述される場合、実施形態は、特徴「からなる」または特徴「から本質的になる」ことも企図される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
白内障を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体に、式Iの化合物:
(式中:
両方のR 1 はHであり、または両方のR 1 はMeであり;
R 2 はHまたはOHであり;
炭素5と6との間の破線は任意選択の二重結合を示し;
R 3 はHまたはMeであり;
R 4 はHまたはMeであり;
nは0または1であり;
(a)R 6 は
であり、各R 5 は独立してHもしくはMeであり、または(b)R 6 および1個のR 5 は一緒になって、必要に応じて置換された6員環を形成し、他方のR 5 はMeであり;
炭素12と13との間の破線は任意選択の二重結合であり、但しR 7 は、炭素12と13との間の二重結合が存在する場合には存在せず、およびR 7 は、炭素12と13との間の二重結合が存在しない場合にはHまたはMeであることを条件とし;
R 8 はHまたはOHであり;
両方のR 9 は一緒になってオキソ(=O)を形成し、または両方のR 9 は水素であり;
R 10 は、CO 2 Hまたは直鎖状もしくは分枝状C 1 〜C 6 アルキルである)、
またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を含む組成物の有効量を投与するステップを含む、白内障を処置または予防する方法。
(項目2)
前記式Iの化合物が、式IAまたは式IBの構造:
(式中、各R 11 は独立して、アルキル、CO 2 H、またはCO 2 アルキルである)を有する、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記化合物が、式IIの構造:
(式中、R 12 はHまたはOHであり、R 13 はHまたはOHである)
を有する、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記化合物が5−コレスチン−3b,25−ジオールである、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記組成物が、局所的、結膜下、眼球後部、眼周囲、網膜下、脈絡膜上、または眼内に投与される、項目1から4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記白内障が加齢性白内障または糖尿病性白内障である、項目1から5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記個体が、早発性白内障の遺伝形式を有する、項目1から5のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記個体が、cryABにR120G変異および/またはD109H変異を有する、項目7に記載の方法。
(項目9)
薬学的に許容される眼科用キャリアと、式Iの化合物:
(式中:
両方のR 1 はHであり、または両方ともMeであり;
R 2 はHまたはOHであり;
炭素5と6との間の破線は任意選択の二重結合を示し;
R 3 はHまたはMeであり;
R 4 はHまたはMeであり;
nは0または1であり;
(a)R 6 は
であり、各R 5 は独立してHもしくはMeであり、または(b)R 6 および1個のR 5 は一緒になって、必要に応じて置換された6員環を形成し、他方のR 5 はMeであり;
炭素12と13との間の破線は任意選択の二重結合であり、但しR 7 は、炭素12と13との間の二重結合が存在する場合には存在せず、およびR 7 は、炭素12と13との間の二重結合が存在しない場合にはHまたはMeであることを条件とし;
R 8 はHまたはOHであり;
両方のR 9 は一緒になってオキソ(=O)を形成し、または両方のR 9 は水素であり;
R 10 は、CO 2 Hまたは直鎖状もしくは分枝状C 1 〜C 6 アルキルである)、
またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩とを含む、眼科用医薬組成物。
(項目10)
前記式Iの化合物が、式IAまたは式IBの構造:
(式中、各R 11 は独立して、アルキル、CO 2 H、またはCO 2 アルキルである)
を有する、項目1に記載の組成物。
(項目11)
前記化合物が、式IIの構造:
(式中、R 12 はHまたはOHであり、R 13 はHまたはOHである)
を有する、項目9または項目10に記載の組成物。
(項目12)
前記化合物が5−コレスチン−3b,25−ジオールである、項目11に記載の組成物。
(項目13)
前記薬学的に許容される眼科用キャリアがシクロデキストリンである、項目9から12のいずれか一項に記載の組成物。
(項目14)
前記シクロデキストリンが(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリンである、項目13に記載の組成物。
(項目15)
タンパク質の熱安定性をモジュレートするための化合物をスクリーニングするハイスループット方法であって:
(a)タンパク質と、複数の試験化合物それぞれとを接触させるステップと;
(b)該複数の試験化合物それぞれの存在下で該タンパク質の融解転移点(T m )を測定するステップとを含み、見掛けのT m を少なくとも2標準偏差低下または上昇させる化合物が薬理学的タンパク質シャペロンである、ハイスループット方法。
(項目16)
前記タンパク質が、アミロイド形成タンパク質、または機能喪失疾患の基礎をなすタンパク質である、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記アミロイド形成タンパク質が、Hsp27、αA−クリスタリン、αB−クリスタリン、βB2−クリスタリン、βB1−クリスタリン、γD−クリスタリン、Hsp22、Hsp20、タウ、α−シヌクレイン、IAPP、β−アミロイド、PrP、ハンチンチン、カルシトニン、心房性ナトリウム利尿因子、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メディン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、β2ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、およびS−IBMからなる群から選択される、項目16に記載の方法。
(項目18)
機能喪失疾患の基礎をなす前記タンパク質が、変異型β−グルコシダーゼ、嚢胞性線維症膜貫通受容体、ヘキソサミニダーゼA、ヘキソサミニダーゼB、β−ガラクトシダーゼ、およびα−グルコシダーゼからなる群から選択される、項目16に記載の方法。
(項目19)
前記T m が、ハイスループット示差走査蛍光定量デバイスを使用して決定される、項目15から18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記測定するステップが:
(b1)複数の試験化合物それぞれの存在下で、50℃から80℃に前記タンパク質を加熱するステップと、
(b2)該タンパク質を25℃に冷却するステップと、
(b3)該タンパク質を25℃で10秒間維持するステップと、
(b4)該タンパク質の蛍光を測定するステップと
を含む、項目15から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
ステップ(b1)〜(b4)を2から30回の間で繰り返すことをさらに含み、ステップ(b1)のそれぞれの繰返しは、段階的に高くなる温度で行われる、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記アミロイド形成タンパク質が、65℃から80℃まで1℃ずつ上昇させて加熱される、項目21に記載の方法。
(項目23)
(b1)が、加熱後に前記アミロイド形成タンパク質と試験化合物とを60から180秒の間平衡化させるステップをさらに含む、項目20から22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記平衡化させるステップが130秒である、項目23に記載の方法。
(項目25)
(a)アミロイド形成タンパク質と;
(b)該アミロイド形成タンパク質の融解転移点(T m )を測定することが可能なデバイスと;
(c)複数の試験化合物と
を含む、ハイスループットスクリーニングシステム。
(項目26)
前記タンパク質が、Hsp27、αA−クリスタリン、αB−クリスタリン、βB2−クリスタリン、βB1−クリスタリン、γD−クリスタリン、Hsp22、Hsp20、タウ、α−シヌクレイン、IAPP、β−アミロイド、PrP、ハンチンチン、カルシトニン、心房性ナトリウム利尿因子、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メディン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、β2ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、およびS−IBMからなる群から選択される、項目25に記載のスクリーニングシステム。
(項目27)
前記デバイスが、ハイスループット示差走査蛍光定量デバイスである、項目25または項目26に記載のスクリーニングシステム。
本発明は、α−クリスタリン凝集の阻害剤と、例えば白内障を有しまたは白内障を発症するリスクがある被験体の白内障を処置または予防するのにα−クリスタリン凝集阻害剤を使用する方法とを提供する。本発明のα−クリスタリン凝集の阻害剤は、例えば、式I、式IA、式IB、および式IIによって表されるステロールであり、薬学的に許容される眼科用キャリアを含む眼科用医薬組成物として製剤化されてもよい。白内障は、人口の極めて大部分(80才以上の全成人の半数以上)が患い、主な処置は外科的介入であるので、本明細書に記述された発見は、白内障の処置に利用可能な非外科的方法の著しい前進を示す。さらに、現在使用されている多くの非外科的処置は、α−クリスタリンのさらなる凝集を阻害する傾向がある。注目すべきは、本発明の化合物が、α−クリスタリンの凝集を逆転させ、α−クリスタリンのさらなる凝集を阻害できることである。
いくつかの実施形態において、本発明は、白内障を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体に、構造式I、IA、IB、もしくはIIのいずれか1つの化合物または例えば表1の化合物を含む組成物の有効量を投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、白内障は、加齢性白内障、糖尿病性白内障、手術に関連した白内障、放射線への曝露によってもたらされた白内障、遺伝性の病気によってもたらされた白内障、感染によってもたらされた白内障、または薬物処置によってもたらされた白内障である。いくつかの実施形態では、個体は、早発性白内障の遺伝形式を持つ。例えば、白内障の遺伝形式には、cryABにR120G変異および/またはD109H変異がある個体が含まれる。
当業者に理解されるように、被験体に化合物を投与する最も適切な方法は、いくつかの要因に左右される。様々な実施形態において、本発明による化合物は、眼に限局的に投与され、例えば局所的、結膜下、眼球後部、眼周囲、網膜下、脈絡膜上、または眼内に投与される。例えば、様々な実施形態では、組成物は、注射を介して眼に限局的に送達される。注射液は、微細な針を使用して、角膜、水晶体、および硝子体、またはそれらに隣接する組織に直接注射することができる。組成物は、眼内潅流液として投与することもできる。
化合物を含む組成物は、医学的に許容されるレベルの毒性で所望の生物学的効果を実現する、治療上有効な量で提供される。組成物の投薬量は、投与経路および疾患の重症度に応じて変えてもよい。投薬量は、処置がなされる各患者の体重、年齢、性別、および/または症状の程度に応じて調節されてもよい。正確な用量および投与経路は、最終的には担当医師または獣医師の裁量に任せられる。患者の年齢および体重、ならびに処置される状態の重症度に応じて、投薬量には日常的な変化を付けることが必要となり得ることが理解されよう。投与頻度は、製剤および上記のパラメータに依存する。例えば、1日に少なくとも1回、1日に2、3、4、または5回も含めて、点眼剤を施用することが望ましい場合がある。
様々な実施形態において、本発明の方法または組成物の化合物は、式Iの化合物:
両方のR1はHであり、または両方のR1はMeであり;
R2はHまたはOHであり;
炭素5と6との間の破線は任意選択の二重結合を示し;
R3はHまたはMeであり;
R4はHまたはMeであり;
nは0または1であり;
(a)R6は
炭素12と13との間の破線は任意選択の二重結合であり、但しR7は、炭素12と13との間の二重結合が存在する場合には存在せず、およびR7は、炭素12と13との間の二重結合が存在しない場合にはHまたはMeであることを条件とし;
R8はHまたはOHであり;
両方のR9は一緒になってオキソ(=O)を形成し、または両方のR9は水素であり;
R10は、CO2Hまたは直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキルである)
である。
である。
を有する。いくつかの実施形態では、化合物は5−コレステン−3b,25−ジオールである。
本発明はさらに、構造式I、IA、IB、もしくはIIのいずれか1つの化合物または表1に列挙された化合物、および薬学的に許容される眼科用キャリア、例えば薬学的に許容される賦形剤、キャリア、結合剤、および/または希釈剤を含む組成物を含む。必要に応じて組成物は、構造式I、IA、IB、もしくはIIのいずれか1つの化合物または表1に列挙された化合物の、遊離酸、遊離塩基、塩(例えば、酸または塩基付加塩)、水和物、またはプロドラッグを含む。プロドラッグは、キャリア部分に共有結合された、構造式I、IA、IB、もしくはIIのいずれか1つの化合物または表1に列挙された化合物を含む材料である。キャリア部分は、構造式I、IA、IB、もしくはIIのいずれか1つの化合物または表1に列挙された化合物が得られるように、in vitroでまたはin vivoで、構造式I、IA、IB、もしくはIIのいずれか1つの化合物または表1に列挙された化合物から放出させることができる。プロドラッグの形態は、Sloan, K. B.、Prodrugs、M. Dekker、New York、1992年;およびTesta, B.およびMayer, J. M.、Hydrolysis in drug and prodrug metabolism: chemistry, biochemistry, and enzymology、Wiley−VCH、Zurich、2003年で具体化されるように、当技術分野で周知である。
様々な実施形態において、本発明は、タンパク質の熱安定性をモジュレートする化合物をスクリーニングするハイスループット方法を包含する。方法は、(a)タンパク質と、複数の試験化合物それぞれとを接触させるステップと;(b)複数の試験化合物それぞれの存在下でタンパク質の融解転移点(Tm)を測定するステップとを含み、見掛けのTmを少なくとも2標準偏差低下または上昇させる化合物が、薬理学的タンパク質シャペロンである。様々な実施形態において、見掛けのTmを少なくとも3標準偏差低下または上昇させる化合物は、薬理学的タンパク質シャペロンである。
この実施例は、例示的な凝集傾向にあるタンパク質、Hsp27を安定化させる化合物をスクリーニングする、ハイスループット方法について記述する。
この実施例は、実施例1の1次スクリーニングで同定されたステロール骨格の構造活性関係(SAR:structure−activity relationship)の研究について記述する。以下にさらに記述されるように、SARは、アミロイド形成タンパク質、R120G cryABのTmを少なくとも2℃低下させる化合物に関する一般的化学構造(式I)を明らかにした。
この実施例は、実施例1で同定された化合物がアミロイド形成を抑制することを実証する。重要なことには、化合物は、アミロイド形成を逆転させることもできる。
この実施例は、本明細書で同定された化合物が、in vivoで白内障表現型を逆転させることを実証する。
この実施例は、本明細書で同定された化合物が、眼内での可溶性α−クリスタリンのレベルを上昇させることを実証する。
Claims (8)
- 白内障を処置または予防するための組成物であって、該組成物は、
またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を含む、組成物。 - 白内障を処置または予防するための組成物であって、5a−コレスタン−3b−オール−6−オンまたはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を含む、組成物。
- 前記組成物が、局所的、結膜下、眼球後部、眼周囲、網膜下、脈絡膜上、または眼内への投与のために製剤化される、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記白内障が加齢性白内障、糖尿病性白内障、手術に関連した白内障、放射線への曝露によってもたらされた白内障、遺伝性の病気によってもたらされた白内障、感染によってもたらされた白内障、または薬物処置によってもたらされた白内障である、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記個体が、早発性白内障の遺伝形式を有する、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記個体が、cryABにR120G変異および/またはD109H変異を有する、請求項5に記載の組成物。
- 前記組成物がαA−クリスタリンまたはαB−クリスタリンと相互作用し、必要に応じて該相互作用がαA−クリスタリンまたはαB−クリスタリンの安定化である、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が抗酸化剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
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