TW202408513A - 治療ert初治的和已經歷ert的患者中之法布瑞氏症 - Google Patents
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Abstract
本發明提供了用於在患者中治療法布瑞氏症的給藥方案。某些方法涉及治療已經歷ERT或ERT初治的法布瑞氏患者。某些方法包括向該患者給予約123 mg的游離鹼當量的米加司他，以改善左心室質量和/或改善足細胞神經醯胺三己糖苷。
Description
本發明的原理和實施方式總體上涉及用於治療溶酶體貯積失調的藥理學伴侶的用途，特別是用於治療法布瑞氏症（Fabry disease）的米加司他（migalastat）的用途。
法布瑞氏症係一種進行性的X-連鎖的先天性鞘糖脂代謝缺陷，係由作為α-Gal A基因（GLA）突變的結果的在溶酶體酶α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）方面的缺乏造成的。儘管係X-連鎖障礙，女性可能表現出不同程度的臨床表現。法布瑞氏症係一罕見疾病，發生率估計在40,000分之一的男性發病至117,000分之一的一般人群發病。此外，存在著可能在診斷標準以下的法布瑞氏症的遲發表型的變體，因為它們沒有呈現出典型的體征和症狀。這種情況以及法布瑞氏症的新生兒篩查，表明法布瑞氏症的實際發病率可能高於目前的估計。
如果不治療，法布瑞氏患者的預期壽命減少，通常在四十歲或五十歲左右由於影響腎臟、心臟和/或中樞神經系統的血管疾病而死亡。酶缺乏導致底物，球形三醯神經醯胺（GL-3），在全身血管內皮和內臟組織中的細胞內累積。由於鞘糖脂沈積，腎功能逐步衰退和氮質血症的發展通常在生命的三十歲至五十歲時發生，但是也可能早在二十歲就發生。腎損傷在半合子（男性）和雜合子（女性）患者中都有發現。
法布瑞氏症引起的心臟病發生在大多數男性和許多女性中。早期的心臟所見包括左心室增大、心瓣膜受累以及傳導異常。二尖瓣關閉不全是典型存在於兒童或青少年中的最常見的瓣膜損傷。腦血管表現主要來自多病灶小血管受累並且可能包括血栓、短暫腦缺血發作、基底動脈缺血和動脈瘤、癲癇發作、偏癱、半側無知覺、失語症（aphasia）、迷路病症（labyrinthine disorder）或腦出血。腦血管表現的平均發作年齡為33.8歲。可能隨著年齡增長而表現出人格改變和精神病行為。
目前FDA批准的法布瑞氏症的治療係酶替代療法（ERT）。兩種有α-GAL A產品目前可用於治療法布瑞氏症：α-半乳糖苷酶（Replagal®，希雷人基因治療公司（Shire Human Genetic Therapies））和β-半乳糖苷酶（Fabrazyme®；健贊公司（Genzyme Corporation））。這兩種形式的ERT旨在用於靜脈給予重組酶形式來補償患者不足的α-Gal A活性。雖然ERT在許多情況下是有效的，這種治療還是有限制的。沒有證實ERT能減少中風的風險，心肌反應緩慢，並且GL-3從腎臟的一些細胞類型中的消除受到限制。一些患者還對ERT發展免疫反應。
因此，仍然需要用於治療法布瑞氏症的療法。
本發明的不同方面涉及使用米加司他治療ERT初治（ERT-naïve）的和已經歷ERT的患者中的法布瑞氏症。
本發明的一個方面涉及降低已經歷ERT的患有法布瑞氏症的患者中的左心室質量指數（LVMi）之方法，該方法包括每隔一天向該患者給予包含有效量的米加司他或其鹽的配製物，其中該有效量為約123 mg的游離鹼當量（FBE）。
在一個或多個實施方式中，在開始給予米加司他或其鹽之前，該患者患有左心室肥大（LVH）。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽增強α-Gal A活性。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約123 mg的米加司他游離鹼。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，該配製物包括口服劑型。在一個或多個實施方式中，該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少18個月。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少30個月。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽18個月後，米加司他或其鹽的給予提供了已經歷ERT的患者組中至少約5 g/m
2的LVMi之平均降低。在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽18個月後，米加司他或其鹽的給予提供了已經歷ERT的患者組中約6.6 g/m
2的LVMi之平均降低。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30個月後，米加司他或其鹽的給予提供了已經歷ERT的患者組中至少約2 g/m
2的LVMi之平均降低。在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30個月後，米加司他或其鹽的給予提供了已經歷ERT的患者組中約3.8 g/m
2的LVMi之平均降低。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30個月後，米加司他或其鹽的給予提供了已經歷ERT的LVH患者組中至少約5 g/m
2的LVMi之平均降低。在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30個月後，米加司他或其鹽的給予提供了已經歷ERT的LVH患者組中約9 g/m
2的LVMi之平均降低。
本發明的另一方面涉及降低ERT初治的患有法布瑞氏症的患者中的LVM之方法，該方法包括每隔一天向該患者給予包含有效量的米加司他或其鹽的配製物，其中該有效量為約123 mg的FBE。
在一個或多個實施方式中，在開始給予米加司他或其鹽之前，該患者患有LVH。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽增強α-Gal A活性。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約123 mg的米加司他游離鹼。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，該配製物包括口服劑型。在一個或多個實施方式中，該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少18個月。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少30個月。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽18至24個月後，米加司他或其鹽的給予提供了ERT初治的患者組中至少約5 g/m
2的LVMi之平均降低。在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽18至24個月後，米加司他或其鹽的給予提供了ERT初治的患者組中約7.7 g/m
2的LVMi之平均降低。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30至36個月後，米加司他或其鹽的給予提供了ERT初治的患者組中至少約10 g/m
2的LVMi之平均降低。在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30至36個月後，米加司他或其鹽的給予提供了ERT初治的患者組中約17 g/m
2的LVMi之平均降低。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30至36個月後，米加司他或其鹽的給予提供了已經歷ERT的LVH患者組中至少約15 g/m
2的LVMi之平均降低。在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30至36個月後，米加司他或其鹽的給予提供了ERT初治的LVH患者組中約20.8 g/m
2的LVMi之平均降低。
本發明的另一方面涉及正常化患有法布瑞氏症的患者中的LVMi之方法，該方法包括每隔一天向該患者給予包含有效量的米加司他或其鹽的配製物，其中該有效量為約123 mg的FBE。
在一個或多個實施方式中，在開始給予米加司他或其鹽之前，該患者患有LVH。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽增強α-Gal A活性。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約123 mg的米加司他游離鹼。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，該配製物包括口服劑型。在一個或多個實施方式中，該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少18個月。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少30個月。
本發明的另一方面涉及正常化已經歷ERT的患有法布瑞氏症的患者中的LVMi之方法，該方法包括每隔一天向該患者給予包含有效量的米加司他或其鹽的配製物，其中該有效量為約123 mg的FBE。
在一個或多個實施方式中，在開始給予米加司他或其鹽之前，該患者患有LVH。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽增強α-Gal A活性。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約123 mg的米加司他游離鹼。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，該配製物包括口服劑型。在一個或多個實施方式中，該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少18個月。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少30個月。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽18個月後，米加司他或其鹽的給予提供了已經歷ERT的患者組中至少約5 g/m
2的LVMi之平均降低。在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽18個月後，米加司他或其鹽的給予提供了已經歷ERT的患者組中約6.6 g/m
2的LVMi之平均降低。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30個月後，米加司他或其鹽的給予提供了已經歷ERT的患者組中至少約2 g/m
2的LVMi之平均降低。在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30個月後，米加司他或其鹽的給予提供了已經歷ERT的患者組中約3.8 g/m
2的LVMi之平均降低。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30個月後，米加司他或其鹽的給予提供了已經歷ERT的LVH患者組中至少約5 g/m
2的LVMi之平均降低。在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30個月後，米加司他或其鹽的給予提供了已經歷ERT的LVH患者組中約9 g/m
2的LVMi之平均降低。
本發明的另一方面涉及正常化ERT初治的患有法布瑞氏症的患者中的LVM之方法，該方法包括每隔一天向該患者給予包含有效量的米加司他或其鹽的配製物，其中該有效量為約123 mg的FBE。
在一個或多個實施方式中，在開始給予米加司他或其鹽之前，該患者患有LVH。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽增強α-Gal A活性。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約123 mg的米加司他游離鹼。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，該配製物包括口服劑型。在一個或多個實施方式中，該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少18個月。
在一個或多個實施方式中，其中將米加司他或其鹽給予至少30個月。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽18至24個月後，米加司他或其鹽的給予提供了ERT初治的患者組中至少約5 g/m
2的LVMi之平均降低。在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽18至24個月後，米加司他或其鹽的給予提供了ERT初治的患者組中約7.7 g/m
2的LVMi之平均降低。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30至36個月後，米加司他或其鹽的給予提供了ERT初治的患者組中至少約10 g/m
2的LVMi之平均降低。在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30至36個月後，米加司他或其鹽的給予提供了ERT初治的患者組中約17 g/m
2的LVMi之平均降低。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30至36個月後，米加司他或其鹽的給予提供了ERT初治的LVH患者組中至少約15 g/m
2的LVMi之平均降低。在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30至36個月後，米加司他或其鹽的給予提供了ERT初治的LVH患者組中約20.8 g/m
2的LVMi之平均降低。
本發明的另一方面涉及降低患有法布瑞氏症的患者中的足細胞GL-3之方法，該方法包括每隔一天向該患者給予包含有效量的米加司他或其鹽的配製物，其中該有效量為約123 mg的FBE。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽增強α-Gal A活性。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約123 mg的米加司他游離鹼。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，該配製物包括口服劑型。在一個或多個實施方式中，該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少6個月。
在一個或多個實施方式中，該患者係ERT初治患者。
在一個或多個實施方式中，該患者係已經歷ERT的患者。
本發明的另一方面涉及降低患有法布瑞氏症的患者中的足細胞體積之方法，該方法包括每隔一天向該患者給予包含有效量的米加司他或其鹽的配製物，其中該有效量為約123 mg的FBE。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽增強α-Gal A活性。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約123 mg的米加司他游離鹼。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，該配製物包括口服劑型。在一個或多個實施方式中，該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少6個月。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽6個月後，米加司他或其鹽的給予提供了ERT初治的患者組中至少約30%的足細胞體積之平均降低。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽6個月後，米加司他或其鹽的給予提供了ERT初治的患者組中約47%的足細胞體積之平均降低。
在一個或多個實施方式中，該患者係ERT初治患者。
在一個或多個實施方式中，該患者係已經歷ERT的患者。
本發明的另一方面涉及降低患有法布瑞氏症的患者中每個足細胞的GL-3內含物體積之方法，該方法包括每隔一天向該患者給予包含有效量的米加司他或其鹽的配製物，其中該有效量為約123 mg的FBE。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽增強α-Gal A活性。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約123 mg的米加司他游離鹼。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，該配製物包括口服劑型。在一個或多個實施方式中，該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少6個月。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽6個月後，米加司他或其鹽的給予提供了ERT初治的患者組中至少約30%的每個足細胞的GL-3內含物體積的平均降低。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽6個月後，米加司他或其鹽的給予提供了ERT初治的患者組中約50%的每個足細胞的GL-3內含物體積的平均降低。
在一個或多個實施方式中，該患者係ERT初治患者。
在一個或多個實施方式中，該患者係已經歷ERT的患者。
本發明的另一方面涉及藉由降低左心室質量（LVM）來治療已經歷ERT的法布瑞氏患者之方法，該方法包括每隔一天向對其有需要的患者給予包含有效量的米加司他或其鹽的配製物，其中該有效量為約123 mg的FBE。
在一個或多個實施方式中，在開始給予米加司他或其鹽之前，該患者患有左心室肥大（LVH）。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽增強α-Gal A活性。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約123 mg的米加司他游離鹼。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，該配製物包括口服劑型。在一個或多個實施方式中，該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少18個月。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少30個月。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽18個月後，米加司他或其鹽的給予提供了已經歷ERT的患者組中至少約5 g/m
2的LVMi之平均降低。在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽18個月後，米加司他或其鹽的給予提供了已經歷ERT的患者組中約6.6 g/m
2的LVMi之平均降低。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30個月後，米加司他或其鹽的給予提供了已經歷ERT的患者組中至少約2 g/m
2的LVMi之平均降低。在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30個月後，米加司他或其鹽的給予提供了已經歷ERT的患者組中約3.8 g/m
2的LVMi之平均降低。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30個月後，米加司他或其鹽的給予提供了已經歷ERT的LVH患者組中至少約5 g/m
2的LVMi之平均降低。在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30個月後，米加司他或其鹽的給予提供了已經歷ERT的LVH患者組中約9 g/m
2的LVMi之平均降低。
本發明的另一方面涉及藉由降低LVM來治療ERT初治的法布瑞氏患者之方法，該方法包括每隔一天向對其有需要的患者給予包含有效量的米加司他或其鹽的配製物，其中該有效量為約123 mg的FBE。
在一個或多個實施方式中，在開始給予米加司他或其鹽之前，該患者患有LVH。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽增強α-Gal A活性。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約123 mg的米加司他游離鹼。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，該配製物包括口服劑型。在一個或多個實施方式中，該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少18個月。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少30個月。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽18至24個月後，米加司他或其鹽的給予提供了ERT初治的患者組中至少約5 g/m
2的LVMi之平均降低。在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽18至24個月後，米加司他或其鹽的給予提供了ERT初治的患者組中約7.7 g/m
2的LVMi之平均降低。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30至36個月後，米加司他或其鹽的給予提供了ERT初治的患者組中至少約10 g/m
2的LVMi之平均降低。在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30至36個月後，米加司他或其鹽的給予提供了ERT初治的患者組中約17 g/m
2的LVMi之平均降低。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30至36個月後，米加司他或其鹽的給予提供了已經歷ERT的LVH患者組中至少約15 g/m
2的LVMi之平均降低。在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30至36個月後，米加司他或其鹽的給予提供了ERT初治的LVH患者組中約20.8 g/m
2的LVMi之平均降低。
本發明的另一方面涉及藉由正常化LVMi來治療法布瑞氏患者之方法，該方法包括每隔一天向對其有需要的患者給予包含有效量的米加司他或其鹽的配製物，其中該有效量為約123 mg的FBE。
在一個或多個實施方式中，在開始給予米加司他或其鹽之前，該患者患有LVH。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽增強α-Gal A活性。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約123 mg的米加司他游離鹼。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，該配製物包括口服劑型。在一個或多個實施方式中，該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少18個月。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少30個月。
本發明的另一方面涉及藉由正常化LVMi來治療已經歷ERT的法布瑞氏患者之方法，該方法包括每隔一天向對其有需要的患者給予包含有效量的米加司他或其鹽的配製物，其中該有效量為約123 mg的FBE。
在一個或多個實施方式中，在開始給予米加司他或其鹽之前，該患者患有LVH。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽增強α-Gal A活性。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約123 mg的米加司他游離鹼。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，該配製物包括口服劑型。在一個或多個實施方式中，該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少18個月。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少30個月。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽18個月後，米加司他或其鹽的給予提供了已經歷ERT的患者組中至少約5 g/m
2的LVMi之平均降低。在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽18個月後，米加司他或其鹽的給予提供了已經歷ERT的患者組中約6.6 g/m
2的LVMi之平均降低。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30個月後，米加司他或其鹽的給予提供了已經歷ERT的患者組中至少約2 g/m
2的LVMi之平均降低。在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30個月後，米加司他或其鹽的給予提供了已經歷ERT的患者組中約3.8 g/m
2的LVMi之平均降低。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30個月後，米加司他或其鹽的給予提供了已經歷ERT的LVH患者組中至少約5 g/m
2的LVMi之平均降低。在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30個月後，米加司他或其鹽的給予提供了已經歷ERT的LVH患者組中約9 g/m
2的LVMi之平均降低。
本發明的另一方面涉及藉由正常化LVMi來治療ERT初治的法布瑞氏患者之方法，該方法包括每隔一天向對其有需要的患者給予包含有效量的米加司他或其鹽的配製物，其中該有效量為約123 mg的FBE。
在一個或多個實施方式中，在開始給予米加司他或其鹽之前，該患者患有LVH。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽增強α-Gal A活性。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約123 mg的米加司他游離鹼。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，該配製物包括口服劑型。在一個或多個實施方式中，該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少18個月。
在一個或多個實施方式中，其中將米加司他或其鹽給予至少30個月。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽18至24個月後，米加司他或其鹽的給予提供了ERT初治的患者組中至少約5 g/m
2的LVMi之平均降低。在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽18至24個月後，米加司他或其鹽的給予提供了ERT初治的患者組中約7.7 g/m
2的LVMi之平均降低。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30至36個月後，米加司他或其鹽的給予提供了ERT初治的患者組中至少約10 g/m
2的LVMi之平均降低。在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30至36個月後，米加司他或其鹽的給予提供了ERT初治的患者組中約17 g/m
2的LVMi之平均降低。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30至36個月後，米加司他或其鹽的給予提供了ERT初治的LVH患者組中至少約15 g/m
2的LVMi之平均降低。在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30至36個月後，米加司他或其鹽的給予提供了ERT初治的LVH患者組中約20.8 g/m
2的LVMi之平均降低。
本發明的另一方面涉及藉由降低足細胞GL-3來治療法布瑞氏患者之方法，該方法包括每隔一天向對其有需要的患者給予包含有效量的米加司他或其鹽的配製物，其中該有效量為約123 mg的FBE。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽增強α-Gal A活性。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約123 mg的米加司他游離鹼。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，該配製物包括口服劑型。在一個或多個實施方式中，該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少6個月。
在一個或多個實施方式中，該患者係ERT初治患者。
在一個或多個實施方式中，該患者係已經歷ERT的患者。
本發明的另一方面涉及藉由降低足細胞體積來治療法布瑞氏患者之方法，該方法包括每隔一天向對其有需要的患者給予包含有效量的米加司他或其鹽的配製物，其中該有效量為約123 mg的FBE。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽增強α-Gal A活性。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約123 mg的米加司他游離鹼。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，該配製物包括口服劑型。在一個或多個實施方式中，該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少6個月。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽6個月後，米加司他或其鹽的給予提供了ERT初治的患者組中至少約30%的足細胞體積之平均降低。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽6個月後，米加司他或其鹽的給予提供了ERT初治的患者組中約47%的足細胞體積之平均降低。
在一個或多個實施方式中，該患者係ERT初治患者。
在一個或多個實施方式中，該患者係已經歷ERT的患者。
本發明的另一方面涉及藉由降低每個足細胞的GL-3內含物體積來治療法布瑞氏患者之方法，該方法包括每隔一天向對其有需要的患者給予包含有效量的米加司他或其鹽的配製物，其中該有效量為約123 mg的FBE。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽增強α-Gal A活性。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約123 mg的米加司他游離鹼。
在一個或多個實施方式中，每隔一天向該患者給予約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，該配製物包括口服劑型。在一個或多個實施方式中，該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少6個月。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽6個月後，米加司他或其鹽的給予提供了ERT初治的患者組中至少約30%的每個足細胞的GL-3內含物體積的平均降低。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽6個月後，米加司他或其鹽的給予提供了ERT初治的患者組中約50%的每個足細胞的GL-3內含物體積的平均降低。
在一個或多個實施方式中，該患者係ERT初治患者。
在一個或多個實施方式中，該患者係已經歷ERT的患者。
在描述本發明若干示例性實施方式之前，應當理解的是，本發明不限於以下描述中列出的構建或方法步驟的細節。本發明能夠有其他的實施方式，並且能夠以不同的方式被實踐或進行。
本發明的不同方面涉及用於給予用於治療法布瑞氏症的藥理學伴侶,例如米加司他的給藥方案。在一個或多個實施方式中，米加司他的給藥方案改善患者的一個或多個心臟參數和/或一個或多個腎臟參數。
定義
在本發明的上下文中以及在每個術語使用的特定上下文中,在本說明書中使用的術語通常具有其在本領域中的一般含義。某些術語在下文或說明書中的其他地方討論，以向從業者提供描述本發明的組成物和方法以及如何製作和使用它們的另外指導。
術語“法布瑞氏症”係指由於缺乏溶酶體α-Gal A活性而導致的鞘糖脂分解代謝的X連鎖先天錯誤。該缺陷導致底物神經醯胺三己糖苷（“GL-3”，也稱為Gb 3或神經醯胺三己糖苷（ceramide trihexoside））和相關的鞘糖脂在心臟、腎臟、皮膚和其他組織的血管內皮溶酶體中的積累。
術語“非典型法布瑞氏症”係指具有主要為α-Gal A缺陷的心臟表現的患者，即心肌細胞中的進行性GL-3積累，導致心臟特別是左心室的顯著增大。
“攜帶者”係一個女性，其具有一個有缺陷型α-Gal A基因的X染色體和一個有正常基因的X染色體，並且其中一種或多種細胞類型中存在正常等位基因的X染色體失活。攜帶者通常被診斷患有法布瑞氏症。
“患者”係指被診斷患有或疑似患有特定疾病的受試者。患者可以是人類或動物。
“法布瑞氏患者”係指已經被診斷患有或懷疑患有法布瑞氏症並且具有如以下進一步定義的突變的α-Gal A的個體。法布瑞氏症的特徵標記可以發生在具有相同患病率的男性半合子和女性攜帶者中，但女性受到的影響通常不太嚴重。
術語“ERT初治患者”係指法布瑞氏患者從未接受ERT或在開始米加司他療法前至少6個月未接受ERT。
術語“已經歷ERT的患者”係指就在開始米加司他療法之前接受ERT的法布瑞氏患者。在一些實施方式中，已經歷ERT的患者就在開始米加司他療法之前已經接受了至少12個月的ERT。
人α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）係指由人GLA基因編碼的酶。包括內含子和外顯子的α-Gal A的完整DNA序列可以在GenBank登錄號X14448.1中獲得並示於SEQ ID NO: 1和圖1A-E中。人α-Gal A酶由429個胺基酸組成，並且可以在GenBank登錄號X14448.1和U78027.1中獲得並示於SEQ ID NO: 2和圖2中。
術語“突變體蛋白”包括在編碼該蛋白質的基因中具有突變的蛋白質，該突變導致該蛋白質在通常存在於內質網中的條件下不能達到穩定構象。不能達到穩定構象導致大量的酶被降解，而不是被轉運到溶酶體。這樣一種突變有時稱為“構象突變體”。這樣的突變包括但不限於錯義突變以及框內小缺失和插入。
如本文在一個實施方式中所使用的，術語“突變體α-Gal A”包括在編碼α-Gal A的基因中具有突變的α-Gal A，該突變導致該酶在通常存在於內質網中的條件下不能達到穩定構象。不能達到穩定構象導致大量的酶被降解，而不是被轉運到溶酶體。
如在此使用，術語“藥理學伴侶”（“PC”）係指特異性結合蛋白質並具有一種或多種以下效應的任何分子,包括小分子、蛋白質、肽、核酸、碳水化合物等：（i）增強該蛋白質的穩定分子構象的形成；（ii）誘導該蛋白質從內質網運輸到另一個細胞位置，較佳的是天然細胞位置，即防止蛋白質的內質網相關的降解；（iii）防止錯誤折疊的蛋白質的聚集；和/或（iv）恢復或增強蛋白質的至少部分野生型功能和/或活性。一種化合物特異性結合到例如α-Gal A，意味著它結合到該酶並對該酶而不是相關或不相關的酶的群組施加伴侶效應。更具體地，此術語不是指內源伴侶例如BiP，或指對不同蛋白質表現非特異性伴侶活性的非特異性試劑例如甘油、DMSO或氘化水，即化學伴侶。在本發明的一個或多個實施方式中，PC可以是可逆的競爭性抑制劑。
酶的“競爭性抑制劑”可以指在結構上類似於酶底物的化學結構和分子幾何形狀以在與底物大致相同的位置結合酶的化合物。因此，抑制劑與底物分子競爭相同的活性位點，從而增加Km。如果足夠的底物分子可用於取代抑制劑，競爭性抑制通常是可逆的，即競爭性抑制劑可以可逆地結合。因此，酶抑制的量取決於抑制劑濃度、底物濃度、以及抑制劑和底物對活性位點的相對親和力。
如在此使用，術語“特異性結合”係指藥理學伴侶與蛋白質例如α-Gal A的相互作用，特別是與該蛋白質的胺基酸殘基的相互作用，該等胺基酸殘基直接參與接觸藥理學伴侶。藥理學伴侶特異性結合靶蛋白例如α-Gal A，以對該蛋白而不是相關或不相關蛋白的群組施加伴侶效應。與任何給定的藥理學伴侶相互作用的蛋白的胺基酸殘基可以在或可以不在蛋白質的“活性位點”內。可以藉由常規結合測定或藉由結構研究（例如共結晶、NMR等）評價特異性結合。α-Gal A的活性位點係底物結合位點。
“缺陷型α-Gal A活性”係指來自患者的細胞中的α-Gal A活性,與（使用相同的方法）不患有或沒有疑似患有法布瑞氏或任何其他疾病（尤其是血液病）的正常個體中的活性相比，其低於正常範圍。
如在此使用，術語“增強α-Gal A活性”或“增加α-Gal A活性”係指相對於在不與對α-Gal A具有特異性的藥理學伴侶接觸的細胞（較佳的是相同細胞類型或相同細胞，例如，在更早的時間）中採用穩定構象的α-Gal A的量，在與對α-Gal A具有特異性的藥理學伴侶接觸的細胞中增加採用穩定構象的α-Gal A的量。此術語還指相對於不與對蛋白α-Gal A具有特異性的藥理學伴侶接觸的α-Gal A的運輸，在與對α-Gal A具有特異性的藥理學伴侶接觸的細胞中增加α-Gal A向溶酶體的運輸。該等術語係指野生型和突變型α-Gal A兩者。在一個實施方式中，細胞中α-Gal A的量的增加係藉由測量來自已經用PC處理的細胞的裂解物中人工底物的水解來測量。水解的增加表明α-Gal A活性增加。
術語“α-Gal A活性”係指細胞中野生型α-Gal A的正常生理功能。例如，α-Gal A活性包括GL-3的水解。
“響應者”係診斷患有或疑似患有溶酶體貯積失調例如法布瑞氏症的個體，響應於接觸SPC，其細胞分別展現出足夠增加的α-Gal A活性、和/或症狀的減輕或替代標記的改善。法布瑞氏替代標記的改善的非限制性實例係溶血GB3和美國專利申請公開號US 2010/0113517中揭露的那些。
U.S. 2010/0113517中揭露的法布瑞氏症替代標記改善的非限制性實例包括細胞（例如成纖維細胞）和組織中的α-Gal A水平或活性的增加；GL-3積累減少；高半胱胺酸和血管細胞粘附分子-1（VCAM-1）的血漿濃度降低；心肌細胞和瓣膜纖維細胞內GL-3積累減少；血漿鞘胺醇三聚己糖苷（溶血GB3）的減少；心臟肥大（尤其是左心室）減少，瓣膜功能不全和心律失常減輕；蛋白尿減輕；脂質（如CTH、乳糖神經醯胺、神經醯胺）的尿濃度降低，以及尿液中葡糖神經醯胺和鞘磷脂的尿濃度增加；在腎小球上皮細胞中不存在層疊包涵體（斑馬體）；腎功能改善；少汗症緩和；血管角質瘤不存；以及聽力異常（如高頻感覺神經性聽力損失、進行性聽力損失、突發性耳聾或耳鳴）改善。神經症狀的改善包括短暫性缺血發作（TIA）或中風的預防；以及自身表現為肢端感覺異常（四肢灼燒或刺痛）的神經性疼痛的減輕。可以針對法布瑞氏症進行評估的另一個類型的臨床標記係有害的心血管表現的流行。
如在此使用，術語“正常化LVMi”係指將患者的LVMi從高於正常範圍減小到正常範圍內。女性LVMi的正常範圍為43-95 g/m
2並且男性LVMi的正常範圍為49-115 g/m
2。因此，正常化女性患者的LVMi係使LVMi從 ＞ 95 g/m
2降低至43-95 g/m
2的範圍內，並且正常化男性患者的LVMi係將LVMi從 ＞ 115 g/m
2降低至49-115 g/m
2的範圍內。
短語“藥學上可接受的”係指生理學可耐受的並且當給予人時不會典型地產生不良反應的分子實體和組成物。在一些實施方式中，如在此使用，術語“藥學上可接受的”係指由聯邦或州政府的管理機構批准的或者在美國藥典或其他普遍認可的藥典中列出的，用於在動物體內並且更具體地在人體內的使用。就藥物載體而論的術語“載體”係指稀釋劑、輔助劑、賦形劑、或與化合物一起給予的運載體。該等藥學載體可以是無菌液體，例如水和油類。較佳的是採用水或水溶液鹽溶液和葡萄糖和甘油水溶液溶液作為載體，特別是用於可注射溶液。適合的藥物載體描述於以下文獻中：E.W. Martin，“Remington's Pharmaceutical Sciences【雷明頓的醫藥科學]”，第18版或其他版。
術語“酶替代療法”或“ERT”係指將非天然的、經純化的酶引入具有這種酶缺陷的個體中。給予的蛋白質可以從自然來源或藉由重組表現而獲得（如下文更詳細描述的）。該術語也指將經純化的酶引入個體，該個體在其他情況下需要或受益於給予經純化的酶，例如該個體遭受酶不足。該引入的酶可以是在體外產生的經純化的重組酶，或從離體組織或體液（例如像胎盤或動物奶）或從植物純化的蛋白質。
如在此使用，術語“分離的”意指將參比材料從其通常發現的環境中去除。因此，分離的生物材料可以不含細胞組分，即發現或產生該材料的細胞的組分。在核酸分子的情況下，分離的核酸包括PCR產物、凝膠上的mRNA條帶、cDNA或限制性片段。在另一個實施方式中，分離的核酸較佳的是從可以在其被發現的染色體上切除，並且更較佳的是不再與非調節性非編碼區連接，或與位於當在染色體中發現時由分離的核酸分子包含的基因上游或下游的其他基因連接。在又另一個實施方式中，分離的核酸缺少一個或多個內含子。分離的核酸包括插入質粒、粘粒、人工染色體等中的序列。因此，在一個具體實施方式中，重組核酸係分離的核酸。分離的蛋白質可以與其在細胞中結合的其他蛋白質或核酸或兩者結合，或者如果其係膜結合蛋白質則與細胞膜結合。將分離的細胞器、細胞或組織從其在生物體中發現的解剖部位去除。分離的材料可以是但不必是純化的。
術語“約”和“大約”通常意指在給定測量的性質或精度的情況下測量的量的可接受的誤差程度。典型的示例性誤差程度在給定值或值範圍的20%內，較佳的是在10%內，更較佳的是在5%內。可替代地，特別是在生物系統中，術語“約”和“大約”可以表示在給定值的一個數量級內，較佳的是在10倍或5倍內，更較佳的是在2倍內的值。除非另有說明，本文給出的數字量係近似的，意味著當沒有明確說明時，可以推斷出術語“約”或“大約”。
法布瑞氏症
法布瑞氏症係罕見的、進行性的和破壞性的X連鎖溶酶體貯積失調。GLA基因的突變導致溶酶體酶α-Gal A（鞘糖脂代謝所必需的）的缺陷。從生命的早期開始，α-Gal A活性的降低導致鞘糖脂（包括GL-3和血漿溶血GB3）的積累，並導致法布瑞氏症的症狀和生命限制性後遺症，包括疼痛、胃腸道症狀、腎衰竭、心肌病、腦血管事件和早期死亡。早期開始療法和終身治療提供了減慢疾病惡化和延長預期壽命的機會。
法布瑞氏症涵蓋廣泛的疾病嚴重程度和發病年齡，儘管它傳統上被分為2種主要表型，即“經典型”和“遲髮型”。經典型表型主要已經歸於具有不可檢測的至低的α-Gal A活性和腎、心臟和/或腦血管臨床表現的更早發作的男性。遲髮型表型主要已經歸於具有更高殘留α-Gal A活性和該等疾病表現的更晚發作的男性。雜合性女性攜帶者典型表現遲髮型表型，但是取決於X染色體失活的模式，也可以顯示經典型表型。
已經鑒定了超過800種導致法布瑞氏症的GLA突變。大約60%係錯義突變，導致α-Gal A酶中的單個胺基酸取代。錯義GLA突變通常導致異常折疊的和不穩定形式的α-Gal A的產生，並且大多數與經典表型相關。內質網中的正常細胞質量控制機制阻斷了該等異常蛋白轉運到溶酶體上，並且將該等異常蛋白作為過早降解和消除的目標。許多錯義突變體形式係米加司他（α-Gal A特異性藥理學伴侶）的靶標。
法布瑞氏症的臨床表現具有廣泛的嚴重程度，並且與患者的殘留α-Gal A水平大致相關。大多數目前治療的患者被稱為經典法布瑞氏患者，其中大多數係男性。該等患者經歷各種器官的疾病，包括腎臟、心臟和腦，其中疾病症狀首先出現在青春期，並且典型地病情不斷加重，直到生命的第四或第五個十年死亡為止。許多最近的研究表明，存在大量未確診的男性和女性，他們具有一系列法布瑞氏症症狀，例如心臟或腎臟功能受損和中風，通常首次出現在成年期。患有這種類型的法布瑞氏症的個體，稱為遲髮型法布瑞氏症，與經典型法布瑞氏患者相比，傾向於具有更高的殘留α-Gal A水平。患有遲髮型法布瑞氏症的個體通常典型地在成年期間經歷疾病症狀，並且疾病症狀通常集中在單一器官，例如左心室的擴大或進行性腎衰竭。此外，遲髮型法布瑞氏症也可能以未知原因的中風形式出現。
法布瑞氏患者具有進行性腎損傷，並且未經治療的患者到生命的第五個十年之前顯示出末期腎損傷。α-Gal A活性的缺陷導致GL-3和相關的鞘糖脂在許多細胞類型（包括腎細胞）中積累。GL-3積累在足細胞、上皮細胞以及遠端小管和亨利氏環的管狀細胞中。腎功能損傷可以表現為蛋白尿和腎小球濾過率降低。
由於法布瑞氏症罕見，涉及多器官，發病年齡範圍廣，並且是異質性的，正確診斷係一個挑戰。衛生保健專業人員中的意識較低，並且誤診也頻繁。一旦患者有症狀，加上突變分析，法布瑞氏症的診斷最常基於血漿或外周白細胞（WBC）中降低的α-Gal A活性來證實。在女性中，診斷甚至更具挑戰性，因為攜帶者女性的酶鑒定由於攜帶者的一些細胞中的隨機X染色體失活而不太可靠。例如，一些肯定攜帶者（受正統影響的男性的女兒）具有從正常到非常低活性範圍的α-Gal A酶活性。由於攜帶者在白細胞中具有正常的α-Gal A酶活性，所以僅藉由遺傳學檢驗鑒定α-Gal A突變提供了精確的攜帶者鑒定和/或診斷。
α-Gal A的突變體形式被認為順從米加司他，當α-Gal A的突變體形式在HEK-293細胞中表現時（稱為“HEK測定”），根據良好實驗室規範（Good Laboratory Practice，GLP）驗證的體外測定（GLP HEK或米加司他順從性測定（Migalastat Amenability Assay）），被定義為顯示 ≥ 1.20倍的相對增加（± 10 μM米加司他）和 ≥ 3.0%野生型（WT）的絕對增加（± 10 μM米加司他）。該等突變在本文中也稱為“HEK測定順從性”突變。
已提供以前的篩選方法，其在開始治療之前評估酶增強。例如，使用HEK-293細胞的測定已經在臨床試驗中用於預測給定的突變是否將響應於藥理學伴侶（例如米加司他）治療。在此測定中，建立了cDNA構建體。相應的α-Gal A突變體形式在HEK-293細胞中暫態表現。然後將細胞 ± 米加司他（17 nM至1 mM）孵育4至5天。之後，在細胞裂解物中使用合成的螢光底物（4-MU-α-Gal）或藉由西方墨點測量α-Gal A水平。這已經針對已知的導致疾病的錯義或小的框內插入/缺失突變進行。以前使用該等方法鑒定為響應PC（例如，米加司他）的突變在美國專利號8,592,362中列出。
藥理學伴侶
與LSD相關的酶的小分子抑制劑的結合可以增加突變酶和相應的野生型酶的穩定性（參見美國專利號6,274,597；6,583,158；6,589,964；6,599,919；6,916,829；和7,141,582，全部藉由引用結合在此）。特別地，葡萄糖和半乳糖的小分子衍生物（其係用於若干種靶標溶酶體酶的特異性、選擇性競爭性抑制劑）的給予有效地增加了體外細胞中酶的穩定性，並因此增加了酶到溶酶體的運輸。因此，藉由增加溶酶體中酶的量，酶底物的水解預期增加。此策略背後的原有理論如下：由於突變酶蛋白在內質網中不穩定（Ishii等人，Biochem. Biophys. Res. Comm.[生物化學和生物物理研究通訊] 1996；220：812-815），因此酶蛋白在正常轉運途徑（內質網→高基體→核內體→溶酶體）中延遲並過早降解。因此，結合並增加突變酶穩定性的化合物可以充當酶的“伴侶”，並增加可以離開內質網並移動到溶酶體的量。此外，由於一些野生型蛋白質的折疊和運輸係不完全的，在一些情況下一些野生型蛋白質的多達70%在達到其最終細胞位置之前被降解，所以該等伴侶可用於穩定野生型酶，並增加可以離開內質網並被運輸到溶酶體的酶的量。
在一個或多個實施方式中，該藥理學伴侶包括米加司他或其鹽。如在此使用，“米加司他”係指(2R,3S,4R,5S)-2-(羥甲基)呱啶-3,4,5-三醇，並且也稱為1-去氧半乳糖野尻黴素（1-deoxygalactonojirimycin），並且已知在商品名Galafold
TM下。在另外的實施方式中，該藥理學伴侶包含米加司他的鹽酸鹽。米加司他具有以下結構：
如在此使用，術語“游離鹼當量”或“FBE”係指米加司他或其鹽中存在的米加司他的量。換句話說，術語“FBE”係指一個量的米加司他游離鹼，抑或由米加司他的鹽提供的等量的米加司他游離鹼。例如，由於氯離子的重量，150 mg的米加司他鹽酸鹽僅提供了和123 mg的游離鹼形式的米加司他所提供的同樣多的米加司他。其他鹽具有不同的轉換因子，這取決於反離子的分子量。
米加司他係低分子量亞胺基糖，並且是GL-3末端半乳糖的類似物。體外和體內藥理學研究已經證明，米加司他充當藥理學伴侶，以高親和力選擇性地和可逆地結合到野生型（WT）α-Gal A和α-Gal A的特定突變體形式的活性位點上，該特定突變體形式的基因型被稱為HEK測定順從性突變。米加司他結合穩定了內質網中該等突變體形式的α-Gal A，有助於其正確地轉輸到溶酶體上，在溶酶體上米加司他的解離允許α-Gal A降低GL-3和其他底物的水平。大約30%-50%的法布瑞氏症患者具有HEK測定順從性突變；其中大多數與該疾病的經典型表型相關。HEK測定順從性突變的列表至少包括下表1中列出的那些突變。在一個或多個實施方式中，如果雙重突變存在於同一染色體（男性和女性）上，則如果該雙重突變存在於表1中的一個條目中（
例如，D55V/Q57L），該患者被認為係HEK測定順從性的。在一些實施方式中，如果雙重突變存在於不同染色體（僅在女性中）上，則如果個體突變中的任一個存在於表1中，則該患者被認為係HEK測定順從性的。
表1：順從性突變
給藥、配製物和給予
在一個或多個實施方式中，以每隔一天一次（也稱為“QOD”）的頻率向法布瑞氏患者給予米加司他或其鹽。在不同實施方式中，本文所述的劑量涉及米加司他鹽酸鹽或等效劑量的米加司他或其不是鹽酸鹽的鹽。在一些實施方式中，該等劑量涉及米加司他的游離鹼。在替代性實施方式中，該等劑量涉及米加司他的鹽。在另外的實施方式中，米加司他的鹽係米加司他鹽酸鹽。米加司他或米加司他的鹽的給予在本文中稱為“米加司他療法”。
應注意，150 mg的米加司他鹽酸鹽相當於123 mg的游離鹼形式的米加司他。因此，在一個或多個實施方式中，該劑量係以每隔一天一次的頻率給予的150 mg的米加司他鹽酸鹽或等效劑量的米加司他或其不是鹽酸鹽的鹽。如上所述，此劑量被稱為123 mg FBA的米加司他。在另外的實施方式中，該劑量係每隔一天給予150 mg的米加司他鹽酸鹽。在其他實施方式中，該劑量為以每隔一天一次的頻率給予的123 mg的米加司他游離鹼。
因此，在不同實施方式中，米加司他療法包括每隔一天給予123 mg的FBE，例如每隔一天150 mg的米加司他鹽酸鹽。
米加司他的給予可以持續某一時段。在一個或多個實施方式中，將米加司他給予至少28天，例如至少30、60或90天，或至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16、20、24、30或36個月，或者至少1、2、3、4或5年。在不同實施方式中，米加司他療法係長期米加司他療法，持續至少6個月，例如至少6、7、8、9、10、11、12、16、20、24、30或36個月，或者至少1、2、3、4或5年。
根據本發明所述的米加司他的給予可以是以適合任何給予途徑的配製物形式，但較佳的是以口服劑型（例如片劑、膠囊或溶液）進行給予。作為一個實例，該患者口服給予膠囊，每個膠囊包含150 mg的米加司他鹽酸鹽或等效劑量的米加司他或其不是鹽酸鹽的鹽。
在一些實施方式中，口服給予PC（
例如，米加司他或其鹽）。在一個或多個實施方式中，藉由注射給予PC（
例如，米加司他或其鹽）。PC可以伴有藥學上可接受的載體，這可以取決於給予的方法。
在本發明的一個實施方式中，PC（
例如，米加司他或其鹽）作為單一療法被給予，並且可以是以適合任何給予途徑的形式，包括
例如以片劑或膠囊或液體的形式口服、以用於注射的無菌水溶液形式，或以乾燥的凍乾粉末（在重建期間或之後立即添加到替代酶的配製物中，以防止在給予前在體外進行酶聚集）形式。
當配製PC（
例如，米加司他或其鹽）用於口服給予時，可以藉由常規手段用藥學上可接受的賦形劑如結合劑（
例如，預糊化玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素）；填充劑（
例如，乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣）；潤滑劑（
例如，硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽）；崩散劑（
例如，馬鈴薯澱粉或羧基乙酸澱粉鈉）；或潤濕劑（
例如，月桂基硫酸鈉）來製備該等片劑或膠囊。可以用本領域熟知的方法將該等片劑進行包衣。用於口服給予的液體製劑可以採取例如溶液、糖漿或懸浮液的形式，或它們可以作為一種乾產品（在使用前用水或其他適合的運載體進行組合）而存在。這種液體製劑可以藉由常規手段用藥學上可接受添加劑來製備，例如：懸浮劑（例如，山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化的食用脂肪）；乳化劑（例如，卵磷脂或阿拉伯膠）；非水性運載體（例如，杏仁油、油酯、乙醇或分餾的植物油）；或防腐劑（例如，甲基或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸）。適當時製劑還可以包含緩衝鹽、調味劑、著色劑和甜味劑。可以適合地配製用於口服給予的製劑以給予活性伴侶化合物的控制釋放。
適合腸胃外/注射使用的PC（
例如，米加司他或其鹽）的藥物配製物通常包括無菌水溶液（（在水溶性的情況下）、或者分散體以及用於臨時製備無菌注射溶液或分散體的無菌粉末。在所有情況下，該形式必須是無菌的且必須具有達到容易注射的程度的流動性。它在生產和存儲條件下必須是穩定的並且必須抗微生物（如細菌和真菌）的污染作用而保存。該載體可以是包含以下各項的一種溶劑或分散介質：例如，水、乙醇、多元醇（例如，甘油、丙二醇和聚乙二醇等）、其適合的混合物、以及植物油。可以例如藉由使用包衣（例如卵磷脂）、藉由在分散情況下維持所需顆粒大小以及藉由使用表面活性劑來維持適當的流動性。可以藉由不同的抗細菌劑以及抗真菌劑（例如，對羥基苯甲酸酯、三氯三級丁醇、苯酚、苯甲醇、山梨酸等）帶來微生物的作用的預防。在許多情況下，包括等滲劑例例如糖類或氯化鈉將是合理的。可以藉由使用延遲吸收的試劑（例如單硬脂酸鋁和明膠）的組成物來實現可注射組成物的延長的吸收。
按照需要，可以藉由將純化的酶（若有的話）和該PC（米加司他或其鹽）以需要的量摻入具有以上列舉的不同其他成分的適當溶劑中，隨後進行過濾或最終滅菌來製備無菌可注射溶液。總體上，藉由將不同滅菌的活性成分摻入無菌運載體中來製備分散體，該無菌運載體包含基礎分散介質以及來自以上列舉的那些的所需其他成分。在用於製備無菌可注射溶液的無菌粉末的情況下，製備的較佳的方法係真空乾燥和冷凍乾燥技術，這從其之前的無菌過濾溶液產生活性成分加上任何另外的所希望成分的粉末。
該配製物可以包含賦形劑。可以包括在配製物中的藥學上可接受的賦形劑係緩衝劑，例如檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑和碳酸氫鹽緩衝劑，胺基酸、尿素、醇、抗壞血酸，磷脂；蛋白質，例如血清白蛋白、膠原和明膠；鹽例如EDTA或EGTA、和氯化鈉；脂質體；聚乙烯吡咯啶酮；糖，例如葡聚糖、甘露醇、山梨醇和甘油；丙二醇和聚乙二醇（例如，PEG-4000、PEG-6000）；甘油；甘胺酸或其他胺基酸；和脂質。用於與配製物一起使用的緩衝系統包括檸檬酸鹽；乙酸鹽；碳酸氫鹽；和磷酸鹽緩衝劑。磷酸鹽緩衝劑係較佳的實施方式。
該伴侶化合物的給予途徑可以是口服的或腸胃外的，包括靜脈內、皮下、動脈內、腹膜內、眼內、肌內、口頰、直腸、陰道、眼眶內、腦內、真皮內、顱內、脊柱內、心室內、鞘內、腦池內、囊內、肺內、鼻內、經粘膜、經皮膚、或經由吸入。
該伴侶化合物的上述腸胃外配製物的的給予可以是藉由週期性注射製劑的推注，或可以從一個儲庫藉由靜脈內或腹膜內給予來給予，該儲庫可以是外部的（例如靜脈注射袋）或內部的（例如生物可蝕性植入物）。
涉及藥物配製物和給予的實施方式可以與本發明的任何其他實施方式組合，例如涉及治療法布瑞氏症患者之方法、在診斷患有或疑似患有法布瑞氏症的患者中增強α-Gal A之方法、α-Gal A的藥理學伴侶用於製造用於治療被診斷患有法布瑞氏症的患者的藥劑的用途或用於治療被診斷患有法布瑞氏症的患者的α-Gal A的藥理學伴侶的實施方式，連同涉及順從性突變、PC及其適合的劑量的實施方式。
在一個或多個實施方式中，PC（
例如，米加司他或其鹽）與ERT組合給予。藉由輸注的方式，藉由外源性引入野生型或具有生物學功能的酶，ERT增加了蛋白質的量。已經針對許多遺傳疾病開發了這種療法，包括如上引用的溶酶體貯積失調（例如法布瑞氏症）。輸注後，預期外源酶藉由非特異性或受體特異性機制被組織吸收。一般來說，吸收效率不高，並且外源蛋白的循環時間短。此外，外源蛋白係不穩定的，並且經受快速的細胞內降解，連同在隨後治療的情況下具有不利免疫反應的潛力。在一個或多個實施方式中，將該伴侶與替代酶（
例如，替代α-Gal A）同時給予。在一些實施方式中，將伴侶與替代酶（
例如，替代α-Gal A）共配製。
在一個或多個實施方式中，將患者從ERT轉換至米加司他療法。在一些實施方式中，鑒定了接收ERT的患者，中斷了患者的ERT，並且該患者開始接受米加司他療法。可以根據本文所述的任何方法進行米加司他療法。
左心室質量指數
本文所述的給藥方案可以改善法布瑞氏患者的LVMi。未經治療的法布瑞氏患者的LVMi和心臟肥大的自然病史，無論表型如何（Patel, O'Mahony等人，2015年）表現為LVMi以+4.07和+8.0 g/m
2/年之間的速率逐漸增加（Kampmann, Linhart等人，2008；Wyatt, Henley等人，2012；Germain, Weidemann等人，2013）。由於未經治療的法布瑞氏患者典型地隨著時間的推移表現出LVMi的增加，所以LVMi的降低和維持不變都指示米加司他療法的益處。如以下實例中進一步詳細描述的，第3期研究已經發現，米加司他療法在已經歷ERT和ERT初治患者中都降低了LVMi，而在基線處的LVH患者中顯示出甚至更大的LVMi降低。該等第3期研究還發現，在一些LVH患者中，米加司他療法正常化LVMi。
米加司他療法的第3期研究對LVMi進行了評價，這被認為係比LVM更準確的測量。此外，在第3期研究中，超音波心動圖在局部進行，但是超音波心動圖都被同一個閱讀器集中讀取。與局部讀取超音波心動圖相比，使用相同的閱讀器集中讀取超音波心動圖提高了準確度。
與沒有用米加司他療法進行治療的同一患者相比，米加司他療法可以減少法布瑞氏患者LVMi的增加。在一個或多個實施方式中，米加司他療法為患者的LIVi提供改變，該改變小於（
即，更負於）0 g/m
2，例如小於或等於約-0.5、-1、-1.5、-2、-2.5、-3、-3.5、-4、-4.5、-5、-5.5、-6、-7、-8、-9、-10、-11、-12、-13、-14、-15、-16、-17、-18、-19或-20 g/m
2。換一種方式表現，即，在一個或多個實施方式中，米加司他療法提供大於0 g/m
2的LVMi降低，例如至少約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4.5、4.5、5、5.5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20 g/m
2的降低。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽18個月後，在已經歷ERT的患者組中，米加司他療法提供了至少約1 g/m
2的LVMi之平均降低。在不同實施方式中，在給予米加司他或其鹽18個月後，已經歷ERT的患者組中的平均降低為至少約1、2、3、4、5或6 g/m
2，例如約6.6 g/m
2。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽18個月後，在已經歷ERT的患者組中，米加司他療法提供了至少約1 g/m
2的LVMi之平均降低。在不同實施方式中，在給予米加司他或其鹽18個月後，已經歷ERT的患者組中的平均降低為至少約1、2、3、4、5、6、7或8 g/m
2，例如約8.4 g/m
2。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30個月後，在已經歷ERT的患者組中，米加司他療法提供了至少約0.5 g/m
2的LVMi之平均降低。在不同實施方式中，在給予米加司他或其鹽30個月後，已經歷ERT的患者組中的平均降低為至少約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5或4 g/m
2，例如約3.8 g/m
2。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30個月後，在已經歷ERT的LVH患者組中，米加司他療法提供了至少約1 g/m
2的LVMi之平均降低。在不同實施方式中，在給予米加司他或其鹽30個月後，已經歷ERT的LVH患者組中的平均降低為至少約1、2、3、4、5、6、7、8或9 g/m
2，例如約9 g/m
2。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽18至24個月後，在ERT初治的患者組中，米加司他療法提供了至少約1 g/m
2的LVMi之平均降低。在不同實施方式中，在給予米加司他或其鹽18至24個月後，ERT初治的患者組中的平均降低為至少約1、2、3、4、5、6或7 g/m
2，例如約7.7 g/m
2。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽18至24個月後，在ERT初治的LVH患者組中，米加司他療法提供了至少約1 g/m
2的LVMi之平均降低。在不同實施方式中，在給予米加司他或其鹽18至24個月後，ERT初治的LVH患者組中的平均降低為至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18 g/m
2，例如約18.6 g/m
2。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30至36個月後，在ERT初治的患者組中，米加司他療法提供了至少約1 g/m
2的LVMi之平均降低。在不同實施方式中，在給予米加司他或其鹽30至36個月後，ERT初治的患者組中的平均降低為至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17 g/m
2，例如約17 g/m
2。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽30至36個月後，在ERT初治的LVH患者組中，米加司他療法提供了至少約1 g/m
2的LVMi之平均降低。在不同實施方式中，在給予米加司他或其鹽30至36個月後，ERT初治的LVH患者組中的平均降低為至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20 g/m
2，例如約20.8 g/m
2。
足細胞GL-3和足細胞體積
本文所述的給藥方案可改善與法布瑞氏患者中足細胞相關的一個或多個參數。法布瑞氏患者典型地在足細胞中積累GL-3。如以下實例中進一步詳細描述的，第3期研究發現，米加司他療法降低平均足細胞體積並減少平均足細胞GL-3內含物體積。
根據兩種方法，米加司他療法的第3期研究評價了足細胞GL-3。在第一種方法中，由於在進行此研究時沒有可靠的定量方法，所以進行了足細胞GL-3的定性比較。病理學家評估基線和基線後生檢的並排數位圖像（對治療分配和訪視日期雙盲），並將生檢分類為足細胞中具有更多、更少或相等的GL-3。值得注意的是，如果分配了更多抑或更少的GL-3的評分，那麼這表明在基線和基線後之間的GL-3中有明顯可見的變化。三個病理學家以盲測方式確定配對的生檢在每種細胞類型中是否具有“相等”數量的GL-3內含物，或者該對生檢中的一個是否具有“更少”或“更多”的內含物。如果有2個病理學家同意“更少”或“更多”，則分配約定值，否則保留“相等”的指定。結果總結為，相對於基線，具有GL-3內含物的增加、減少或無變化的樣本百分比。
在第二種方法中，使用體視學原理進行事後分析，以估計結構參數，包括平均足細胞體積、足細胞內GL-3內含物的體積分數和每個足細胞的GL-3內含物的總體積。基於隨機幾何和統計學的該等體視學原理被設計為無偏的、高效的、和可再現的。根據系統的、無偏的、均勻隨機抽樣方法從腎小球取得電子顯微鏡圖像（約30,000 x）用來估計足細胞中GL-3內含物的體積分數（Vv）[Vv（Inc/PC）]。具有適當點密度的網格疊加在圖像上。藉由將擊中GL-3內含物的網格點數除以擊中腎小球足細胞的細胞質的網格點數來計算該等參數。
在一個或多個實施方式中，與沒有接收米加司他療法進行治療的相同患者相比，米加司他療法可以減少法布瑞氏患者的足細胞體積。在一個或多個實施方式中，米加司他療法將足細胞體積減少了至少約10%，例如至少約15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽6個月後，米加司他療法提供了ERT初治的患者組中至少約10%的足細胞體積之平均降低。在不同實施方式中，在給予米加司他或其鹽6個月後，ERT初治的患者組中的平均降低為至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%，例如約47%。
在一個或多個實施方式中，與沒有用米加司他療法進行治療的相同患者相比，米加司他療法可以降低法布瑞氏患者每個足細胞的總GL-3內含物體積。在一個或多個實施方式中，米加司他療法將足細胞GL-3內含物體積減少了至少約10%，例如至少約15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽6個月後，米加司他療法提供了ERT初治的患者組中至少約10%的每個足細胞的總GL-3內含物體積的平均降低。在不同實施方式中，在給予米加司他或其鹽6個月後，ERT初治的患者組中的平均降低為至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%，如約50%。
實例 實例 1 ： 用於使用米加司他鹽酸鹽治療 ERT 初治的法布 瑞氏患者的給藥方案
本實例描述了在ERT初治的法布瑞氏患者中的米加司他療法的第3期研究。
患者入選。 符合條件的患者為16-74歲，並且具有經遺傳學證實的法布瑞氏症；從未接受ERT或未接受ERT ≥ 6個月；基於在入選時使用的人胚腎-293（HEK）測定，具有產生將響應米加司他的突變體蛋白的GLA突變；具有eGFR ＞ 30 ml/min/1.73 m
2，並且具有尿GL-3 ≥ 4倍正常上限的。
研究設計。 在合格性-基線評估（2個月）後，隨機分配患者至第1階段-每隔一天雙盲給予150 mg的米加司他鹽酸鹽或安慰劑，持續6個月。完成第1階段的所有患者都有資格在第2階段（第6-12月）以及之後的另外一年（第13-24月）接受非盲米加司他（FACETS研究；AT1001-011/NCT00925301）。主要目的是，比較在6個月的治療後，相對於安慰劑，米加司他對腎臟GL-3的影響，如藉由間質毛細血管中內含物數量的組織學評分所評估的。第1階段的次要目的是，比較相對於安慰劑，米加司他對尿GL-3水平、腎功能、24小時尿蛋白以及安全性和耐受性的影響。第三個目的是心臟功能、患者報告的結果、探索性腎臟分析和白細胞α-Gal A活性。研究完成者有資格參加非盲延伸研究（OLE；AT1001-041/NCT01458119），持續長達5年。
腎臟組織學評估。 每個患者進行基線腎生檢，連同在6個月和12個月時重複腎生檢。每個患者在基線時以及在6個月和12個月時，每個腎間質毛細血管的GL-3內含物的數量由3個獨立病理學家（對治療和訪視雙盲）在300個毛細血管中進行定量評估。在統計分析之前，在給定時間內對每個個體生檢的所有值取平均值。
足細胞、內皮細胞和腎膈細胞（mesangial cell）中的GL-3變化以及腎小球硬化由同樣的3個病理學家（對治療/訪視雙盲）進行定量評估。
神經醯胺三己糖苷和鞘胺醇三聚己糖苷。 使用新穎穩定的同位素-標記的內標物13C6-溶血GB3（下限定量：0.200 ng/mL，0.254 nmol/L），藉由液相色譜-質譜法分析血漿溶血GB3和24小時尿GL-3。
腎功能評估。 年變化率（mL/min/1.73 m
2/年）係使用慢性腎臟疾病流行病學合作（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration）-eGFR
CKD-EPI和測量的碘海醇清除率-mGFR
碘海醇進行計算的。
超音波心動描記術。 LVMi、左後壁厚、舒張壓、室間隔厚、舒張壓等參數藉由盲式、集中評價進行評估。延伸研究AT1001-041/NCT01458119的基線訪視被用作最後一次評估。
患者報告的結果。 使用胃腸道症狀評分量表（Gastrointestinal-Symptoms-Rating-Scale）（GSRS）、簡易格式（Short Form）-36v2TM和簡明疼痛量表疼痛程度組分（Brief-Pain-Inventory-Pain-Severity-Component）評估患者報告的結果。
安全分析與不良事件。 將接受 ≥ 1劑量的隨機患者納入安全性分析，該分析包括生命體征、體檢、心電圖、臨床實驗室和不良事件。
腎間質毛細血管 GL-3 底物的 統計學分析。 主要的第1階段（6個月）結束點（具有基線生檢的ITT人群，n = 64）係米加司他和安慰劑組中每個間質毛細血管的GL-3內含物減少 ≥ 50%的患者的比例。評估另外兩個第一階段結束點（修改後的ITT人群：具有配對基線和第6個月生檢的隨機患者；n = 60）：每個間質毛細血管的GL-3內含物的百分比變化，以及不含GL-3內含物的間質毛細血管的百分比。
針對第2階段（第6-12月）和非盲延伸（第12-24個月）中的每個間質毛細血管的GL-3內含物和其他預先指定的結束點的功效分析係基於以下修改的治療意圖（mITT）：治療由具有藉由驗證測定顯示適合於米加司他治療的突變體α-Gal A酶的隨機患者組成的人群；n = 50。
結果
基線特徵。隨機分組67個具有潛在應答性的突變體α-Gal A的患者（16-74歲，64%為女性）（ITT人群）。表2提供了具有適合的突變體α-Gal A的ITT群體中的50個患者的基線特徵。基線參數沒有統計學顯著性差異。
表 2 ：基線特徵
| 參數 | 治療組 | ||
| 米加司他鹽酸鹽（N = 28） | 安慰劑至米加司他鹽酸鹽（N = 22） | 總計（N = 50） | |
| 年齡（年）（ n ） | 28 | 22 | 50 |
| 平均值 ± SD | 41.5 ± 13 | 45.1 ± 8.0 | 43.1 ± 11 |
| 中位數 | 37.0 | 45.5 | 45.0 |
| 重量（ kg ）（ n ） | 28 | 22 | 50 |
| 平均值 ± SD | 72.6 ± 15.35 | 76.1 ± 16.52 | 74.1 ± 15.81 |
| 中位數 | 72.3 | 74.0 | 72.8 |
| 法布瑞 氏症診斷年數（ n ） | 28 | 21 | 49 |
| 平均值 ± SD | 5.6 ± 6.89 | 7.3 ± 8.80 | 6.3 ± 7.73 |
| 中位數 | 4.1 | 4.1 | 4.1 |
| 之前接受 ERT （基線前 ＞ 6 個月）的患者數（ % ） | 4（14.3%） | 7（31.8%） | 11（22.0%） |
| 在基線使用 ACEi/ARB/Ri | |||
| 是（%） | 9（32.1%） | 12（54.5%） | 21（42.0%） |
| 否（%） | 19（67.9%） | 10（45.5%） | 29（58.0%） |
| 蛋白尿 ＞ 150 mg/24 h （ % ） | 17（60.7%） | 18（81.8%） | 35（70.0%） |
| 蛋白尿 ＞ 300 mg/24 h （ % ） | 8（28.6%） | 11（50.0%） | 19（38.0%） |
| 蛋白尿 ＞ 1000 mg/24 h （ % ） | 3（10.7%） | 3（13.6%） | 6（12.0%） |
| mGFR 碘海醇 （ mL/min/1.73m 2 ）（ n ） | 27 | 21 | 48 |
| 平均值 ± SD | 79.95 ± 30.9 | 83.12 ± 22.8 | 81.34 ± 27.5 |
| 中位數 | 84.90 | 82.20 | 83.40 |
| eGFR CKD-EPI （ mL/min/1.73m 2 ） | 28 | 22 | 50 |
| 平均值 ± SD | 94.4 ± 27.0 | 90.6 ± 17.1 | 92.7 ± 23.0 |
| 中位數 | 96.6 | 93.5 | 94.0 |
| 溶血 GB3 （ n ） | 18 | 13 | 31 |
| 平均值（nmol/L）± SD | 47.3 ± 62 | 41.9 ± 39 | 45.0 ± 53 |
與具有適合突變的患者（n = 50）的基因型相關的一種或多種臨床表型的已發表報告表明，30例（60%）具有與法布瑞氏症經典表型相關的突變，一例（2%）具有與非經典表型相關的突變，三例（6%）具有與兩種表型都相關的突變，以及16例（32%）尚未分類。16例男性中有14例（87%）中發現殘留WBC α-Gal A活性 ＜ 3%；31例男性和女性中29例（94%）具有升高的血漿溶血GB3，並且50例男性和女性中有47例（94%）具有多器官系統疾病。
米加司他和腎間質毛細血管GL-3。在6個月的主要結果分析（ITT）中，32例米加司他治療的患者中的13例（41%）和32例安慰劑治療的患者中的9例（28%）實現了響應（每個間質毛細血管的GL-3內含物降低 ≥ 50%）（p = 0.30）。米加司他組的間質毛細血管GL-3從基線的中位數變化為-40.8%，對比安慰劑組為-5.59%（p = 0.097）。不含GL-3內含物的間質毛細血管的%變化的平均差為7.3%，有利於米加司他（p = 0.042）。
在第1階段（事後的6個月）和第2階段（預先指定的12個月）分析（mITT適合的人群；n = 45）中，與安慰劑相比，6個月的米加司他與間質毛細血管GL-3（± SEM）中顯著更大的降低相關：-0.250 ± 0.103對比 + 0.071 ± 0.126；p = 0.008。另外的6個月的治療後，在第6個月，間質毛細血管GL-3的減少保持穩定。在第6個月從安慰劑轉換到米加司他的患者中，在第12個月時觀察到間質毛細血管GL-3（± SEM）顯著降低（-0.330 ± 0.152；p = 0.014）。具有根據驗證測定顯示不適合米加司他療法的突變體α-Gal A的患者在間質毛細血管GL-3中未顯示任何治療效果。
腎小球細胞中的米加司他和 GL-3 。基於23例腎生檢的定性評估，12個月的米加司他後，具有應答性突變體α-Gal A的患者顯示腎小球足細胞（23例生檢中的5例；22%）、內皮細胞（23例生檢中的6例；26%）、和腎膈細胞GL-3（23例生檢中的11例；48%）中的下降。該等樣品中沒有顯示GL-3的增加；剩餘的樣品沒有變化。
米加司他和血漿溶血 GB3 水平。與安慰劑組相比，六個月的米加司他（mITT適合的）與血漿溶血GB3水平顯著降低相關（p = .0033）。在另外6個月的米加司他（miigalastat）後，血漿溶血GB3保持穩定，無進一步減少。在第6至第12個月之間從安慰劑轉換為米加司他（miigalastat）的患者（ITT適合的）中發現血漿溶血GB3顯著降低（p ＜ 0.0001）。具有不適合的突變體α-Gal A的患者中血漿水平不變。
米加司他和尿 GL-3 底物 。在具有適合的突變體α-Gal A的患者中，米加司他和安慰劑（基線至第6個月）的24小時尿GL-3底物（± SEM）濃度的平均變化為：分別為-361 ± 169（至555 ± 151）和-147 ± 217（至1017 ± 218）ng/mg肌酸酐（p = 0.44）。
米加司他和腎功能 .從基線到第6個月，米加司他臂和安慰劑臂在eGFR
CKD-EPI或mGFR
碘海醇變化上無統計學顯著差異（mITT適合的）。
在進行進行長達24個月的米加司他的患者（mITT適合的）中，eGFR
CKD-EPI和mGFR
碘海醇（± SEM）的年變化分別為-0.30 ± 6.6和-1.51 ± 1.33 mL/min/1.73 m
2。男性性別和更高的基線蛋白尿與更高的年降低率相關。針對24小時尿蛋白的治療組間的基線水平或從基線的變化無統計學顯著差異。
米加司他和超音波心動圖參數。在基線，左心室質量指數在第1階段中無顯著差異的組間是可比較的。
在接受米加司他長達24個月的患者（ITT適合的）中，總體觀察到左心室質量指數（LVMi）有統計學顯著下降（p ＜ 0.05，基於95% CI，不包括0），其中基線LV肥大患者中伴有更大程度下降的趨勢。表3顯示ITT適合的患者的從基線到第18/24個月的超音波心動圖衍生的LVMi變化。
表 3 ： LVMi 改變（ ITT 適合的）
| 具有適合的突變體 α-Gal A 的患者 1 | 基線 2 平均值 ± SEM （ g/m 2 ） | 從基線到第 18/24 個月的變化 3 平均值 ± SEM （ 95% CI ） |
| 全部 | 96.5 ± 5.0 N = 44 | -7.69 ± 3.7（-15.4，-0.009） 4N = 27 |
| 在基線的 LVH 患者 | 138.9 ± 11 N = 11 | -18.6 ± 8.3（-38.2，1.04） N = 8 |
| LVMi，左心室質量指數（g/m 2）：正常：43-95（女性），49-115（男性）； 1包括具有基線和基線後ECHO的患者，其接受 ≥ 18個月的米加司他。 2第6個月用作安慰劑患者轉換為米加司他的基線；如果沒有第6個月，則使用基線。 3延伸研究的基線用作第18/24個月。 4統計學上顯著不同於基線基於與0不重疊的95% CI；P ＜ 0.05 |
室間隔壁厚度從基線（1.17 cm ± 0.057）降低了0.061 cm ± 0.051（5.2%）（95% CI：-1.67，0.045）；左心室後壁厚度穩定長達24個月。左心室質量指數的變化與IVSWT的變化相關（R
2= 0.26，p = 0.006），但與左心室後壁厚度的變化無關（R
2= 0.06，p = 0.230）。
在本研究的延伸中，在30/36個月的米加司他治療期間，LVMi持續下降，從基線的平均變化為-17.0 g/m
2（[95% CI -26.2，-7.9]；n = 15）。在具有基線LVH的患者（n = 11）中，從基線的變化更大，並且統計學上為-20.8 g/m
2[-95% CI -57.9，-2.2]。從基線到6/12、18/24和30/36個月的米加司他療法後的LVMi變化如圖3所示。在將研究延伸至30/36個月時，基線LVH患者中的82%（9/11）和46%（5/11）分別具有LVMi的降低和正常化。
胃腸道症狀評分量表。如下表4所示，在經米加司他治療的ITT適合的患者中，5個領域的胃腸道症狀中有3個（腹瀉、反流、消化不良）得到改善。
對於腹瀉領域，在基線和第6個月（第1階段）之間，有統計學顯著下降（p = 0.03；ITT適合的）；對於具有基線症狀的ITT適合的患者，也觀察到不顯著的下降（p = 0.06）。對於ITT適合的患者和具有基線症狀的ITT適合的患者，在24個月內發現了統計學顯著變化（p ＜ 0.05，基於95% CI，不包括0）。
在具有基線症狀的ITT適合的患者中，在第1階段，在回流領域有統計學顯著改善（p = 0.047）。對於ITT適合的患者和具有基線症狀的ITT適合的患者，在24個月內，在消化不良領域發現了統計學顯著變化（p ＜ 0.05，基於95% CI，不包括0）。便秘領域有改善的趨勢。
表 4 ：胃腸道症狀評分量表中的變化 1 （ ITT- 適合的）
* 表明從基線顯著的或邊界線顯著的變化。 1 從基線（ BL ）的變化的最小二乘方平均數 |
2 p= 0.03
和 3 使用 ANCOVA
p= 0.047|
4 統計學顯著的或 5 基於上限為 0 的 95% CI 的趨勢。
| GSRS 領域 | 腹瀉 | 反流 | 消化不良 | 便秘 | 腹痛 | ||||||||
| 治療組 | 米加司他 | 安慰劑 | 米加司他 | 安慰劑 | 米加司他 | 安慰劑 | 米加司他 | 安慰劑 | 米加司他 | 安慰劑 | |||
| 平均基線值（ n ） | |||||||||||||
| 所有患者 | 2.3（28） | 2.1（22） | 1.4（28） | 1.4（22） | 2.5（28） | 2.4（22） | 1.9（28） | 2.0（22） | 2.1（28） | 2.3（22） | |||
| 在 BL 具有症狀的患者 | 3.2（17） | 3.1（11） | 2.1（10） | 2.6（6） | 2.8（23） | 2.7（19） | 2.5（17） | 2.4（15） | 2.4（22） | 2.9（15） | |||
| 從基線至第 6 個月的變化（第 1 階段，雙盲） | |||||||||||||
| 所有患者 | -0.3* 2 | +0.2 | -0.1 | +0.2 | -0.1 | -0.1 | +0.1 | +0.2 | 0.0 | 0.0 | |||
| 在 BL 具有症狀的患者 | -0.6 | +0.2 | -0.6* 3 | +0.6 | -0.2 | -0.2 | +0.2 | +0.1 | -0.1 | -0.1 | |||
| 從基線（米加司他）或第 6 個月（安慰劑）至第 24 個月（ OLE 米加司他治療）的變化 | |||||||||||||
| 所有患者 | -0.5（-0.9，-0.1）* 4 | -0.2（-0.5，0.2） | -0.4（-0.7，-0.04）* 4 | -0.4（-0.7，+0.0）* 5 | -0.2（-0.5，+0.1） | ||||||||
| 在 BL 具有症狀的患者 | -1.0（-1.5，-0.4）* 4 | -0.6（-1.5，0.2） | -0.5（-0.8，-0.06）* 4 | -0.5（-1.1，+0.0）* 5 | -0.2（-0.6，0.1） | ||||||||
米加司他和足細胞 GL-3 。藉由掩蔽的無偏電子顯微鏡體視學研究了，在基線時和再經過6個月的米加司他治療後、從帶有順從米加司他的GLA突變（N = 8）的ERT初治的法布瑞氏症男性患者取出的腎生檢樣本。所有患者的每個足細胞的GL-3內含物的平均 ± SD總體積V（Inc/Pc）從基線時的2568 ± 1408 μm
3，到6個月的米加司他後降低為1282 ± 792 μm
3（p = 0.0182），如圖4所示。因此，V（Inc/PC）的下降為大約50%。平均足細胞體積的相關下降為從基線時的6680 ± 2835 μm
3，到6個月的米加司他後的3525 ± 2084 μm
3（p = 0.004）（r = 0.98，p = 0.00003），如圖5所示。因此，平均足細胞體積的下降為大約47%。該等發現表明，足細胞細胞質收縮與GL-3損失成正比；因此，歸因於GL-3的足細胞細胞質的體積分數沒有顯著變化。米加司他後的足細胞GL-3體積減少的幅度與足突寬度的改善相關（r = 0.82，p = 0.02），如圖6所示。平均血漿溶血GB3也從基線時的118 ± 48 nM，到6個月的米加司他後降低至75 ± 42 nM（p = 0.0004），如圖7所示。這種下降與足細胞GL-3體積的百分比降低相關（r = 0.79，p = 0.02）。如圖8中所示，用米加司他治療6個月後，足細胞GL-3體積減少和蛋白尿（r = 0.69，p = 0.06）之間存在某種趨勢，但發現這種減少和腎小球濾過率無關。在本研究中，米加司他治療與法布瑞氏症患者足細胞中GL-3內含物的損失相關。所使用的敏感定量方法可以在相對短的時段內評估對這種重要細胞類型的治療效果。這種方法還比其他方法更為靈敏，該等其他方法包括之前在第2階段研究中使用的方法以及本實例之前所述的關於足細胞GL-3的定性評估的第一種方法。
安全性與不良事件。在第一階段，治療突發性不良事件在組間是相似的。與安慰劑相比，接受米加司他的患者中出現的高頻不良事件為頭痛（12/34個患者-35%對比7/33個患者-21%）和鼻咽炎（6/34個患者-18%對比2/34-6%）。第2期患者最常報告的不良事件係頭痛（9/63個患者-14%）和操作痛（7/63個患者-11%，與腎生檢相關），以及非盲延伸期最常報告的不良事件係蛋白尿（9/57個患者-16%）、頭痛（6/57個患者-11%）和支氣管炎（6/57個患者-11%）。大多數不良事件嚴重程度為輕度或中度。沒有不良事件導致米加司他中斷。
6個患者在第1階段出現嚴重不良事件（2：米加司他；4：安慰劑），5個患者在第2階段出現嚴重不良事件，以及11個患者在非盲延伸期出現嚴重不良事件。兩個嚴重不良事件（疲勞和感覺異常）被調查者評估為可能與米加司他相關。兩者在第12-24個月之間發生在同一患者身上，並已解決。由 ＞ 1個患者報告了無個體嚴重不良事件。兩個患者由於嚴重不良事件而中斷米加司他；這兩者都被認為與米加司他無關。未報告出現死亡病例。
在第12-24個月之間有9個患者（16%）發生了治療突發性蛋白尿，並且其中1例被判斷與米加司他相關。在5個患者中，24個月的值均與基線相同。三個具有適合的突變的患者基線蛋白尿明顯（＞ 1 g/24-hr），該水平在24個月內有所上升。在28個基線蛋白尿 ＜ 300 mg/24-h的患者中，有23個的24小時尿蛋白在米加司他治療期間保持穩定。
沒有Banikazemi等人所定義的進展到終末期腎病、心臟死亡或中風。有一例短暫性腦缺血發作-判斷為與米加司他無關。
生命體征、體檢發現、實驗室和心電圖參數的分析未揭示米加司他的臨床相關作用。
實例 2 ： 使用米加司他鹽酸鹽治療已經歷 ERT 的法布瑞 氏患者的給藥方案
本實例描述了在已經歷ERT的法布瑞氏患者中的米加司他療法的第3期研究。
患者入選。 符合條件的患者為16-74歲，並且具有經遺傳學證實的法布瑞氏症；接受ERT ≥ 12個月；基於在入選時使用的人胚腎-293（HEK）測定，具有產生將響應米加司他的突變體蛋白的GLA突變；具有eGFR ≥ 30 ml/分鐘/1.73 m
2；並且具有已經至少3個月保持穩定的ERT劑量水平和方案。
研究設計。 在資格基線評估之後，57個患者被隨機分到18個月的米加司他療法或ERT，接著係12個月的米加司他療法（ATTRACT研究；AT1001-012/NCT01218659）。米加司他給藥方案係每隔一天150 mg的米加司他鹽酸鹽。主要目的是比較，相對ERT，米加司他對腎功能的影響，經過18個月的治療後藉由mGFR
碘海醇進行評估。次要目標係比較，相對ERT，米加司他對以下各項的影響：腎功能（藉由eGFR和24小時尿蛋白進行評估）；綜合臨床結果（按發生腎臟、心臟、腦血管事件或死亡的時間進行評估）；心臟功能（藉由超音波心動描記術進行評估）和患者報告的結果（疼痛和生活質量）。
結果
米加司他和超音波心動圖參數。針對已經歷ERT的患者的這項研究發現，米加司他療法降低了LVMi。在第18個月，米加司他和ERT的從基線的平均變化分別為-6.6 g/m
2（95% CI -11.0，-2.1；n = 31）和-2.0 g/m
2（95% CI -11.0，7.0；n = 13）。在基線，LVH患者中，米加司他和ERT的從基線至第18個月的LVMi變化分別為-8.4 g/m
2（95% CI：-15.7，2.6；n = 13）和4.5 g/m
2（95% CI：-10.7，18.4；n = 5）。
用米加司他治療的患者在第30個月繼續顯示LVMi下降（-3.8 g/m
2[95% CI -8.9，1.3]；N = 30）。基線LVH（n = 13）患者中出現更大的降低，經過30個月的米加司他療法後從基線的變化為-9.0 g/m
2。在具有基線LVH的法布瑞氏患者中，經過30個月的米加司他療法後，85%（11/13）具有LVMi下降，並且31%（4/13）具有LVMi正常化。
實例 3 治療法布瑞 氏症的米加司他給藥方案的比較
本實例描述了一系列法布瑞氏患者的米加司他療法的第二階段研究。
在五個第二階段研究中的27個受試者（18個男性和9個女性）中探討了一系列劑量和方案：
• 每天兩次（BID）給藥25 mg、100 mg和250 mg的米加司他鹽酸鹽；
• 每天一次（QD）給藥50 mg的米加司他鹽酸鹽；
• 每隔一天（QOD）給藥50 mg、150 mg和250 mg的米加司他鹽酸鹽；以及
• 3天給藥，每天250 mg和500 mg的米加司他鹽酸鹽，4天不給藥。
總而言之，在該等第2期研究中研究了給藥量和給藥方案的9種不同組合。法布瑞氏症係罕見的遺傳性疾病，並且由於這種罕見疾病的患者群體和研究樣本數量有限，將探究的該等劑量和方案中的一些在受試者內或跨受試者進行比較，而其他的則跨研究進行比較。這五個第2階段研究旨在評估米加司他鹽酸鹽的安全性、藥物動力學和藥效學，重點係測量白細胞（WBC）α-Gal A活性和尿GL-3降低，以評估不同劑量和方案的功效。WBC α-Gal A活性提供了與不同劑量的米加司他鹽酸鹽相關的酶活性增加幅度的可重複的微創測量，並與皮膚和腎臟中酶活性的不常評估的、侵入性的測量相關。尿GL-3提供了GL-3在溶酶體內分解（作用途徑機制中的倒數第二步）的可重複的微創測量。
在該等第2階段研究中，每隔一天（QOD）150 mg導致具有米加司他應答性突變的受試者的尿GL-3最大的下降，並且通常耐受性良好。QOD方案的尿GL-3水平顯示在圖9和圖10中，並且箭頭指示了接受150 mg QOD方案並具有根據基於HEK-293細胞的測定的順從性突變的8個患者。
在第2階段研究之一中，根據以下給藥安排，對患者給予米加司他鹽酸鹽：前兩週，25 mg BID；第2-4週，100 mg BID；第4-6週，200 mg BID；第6-12週，25 mg BID；並且將本研究的每天給藥50 mg視情況延伸至第96週。本研究的尿GL-3結果示於下表5中。
表5：尿GL-3
以25 mg、100 mg和250 mg每天兩次給藥導致α-Gal A活性增加。預期α-Gal A活性的增加具有積極的治療效果（例如酶底物GL-3的積聚減少）。意想不到的是，上表5顯示，BID方案中大多數受試者中存在尿GL-3增加，這指示了可能的負作用。尿GL-3的這種增加可能是由於高頻劑量間隔。當BID方案中的該等受試者轉換為每天50 mg時，一些患者表現出尿GL-3的減少，但是所有患者的結果不一致。儘管藥物動力學建模表明，每天50 mg的劑量，但應提供低於IC
50（即低於抑制）的暴露槽（exposure trough），但是尿GL-3不如給予150 mg QOD中那樣一致地下降。藉由將圖9和圖10與表5相比可知，與每天給藥或每天給藥兩次相比，150 mg的QOD提供了遠遠更大和更一致的尿GL-3下降。
進一步的研究旨在探討如下可能性：更高劑量的米加司他的更不頻繁給予可能比每隔一天給予150 mg的方案提供更大的底物減少。將受試者從150 mg的米加司他鹽酸鹽QOD轉換至連續3天每天給予一次250 mg（“藥物”期），隨後4天不給藥（“脫藥”期），持續8週，並且然後500 mg（3天給藥，4天不給藥），持續至少8週。少數受試者在更高劑量下顯示WBC α-Gal A水平升高；然而，一些受試者也出現尿GL-3上升的跡象。如下表6所示，在受試者從150 mg QOD轉換到250 mg和500 mg（3天給藥，4天不給藥）後，平均值和中位數尿GL-3水平升高。然後當受試者轉換回150 mg QOD時，平均值和中位數尿GL-3回落。另外，一些受試者不能耐受更高的劑量。
表 6 ：尿 GL-3
基於該等研究的結果，每隔一天給藥提供了每天一次抑或每天兩次給藥時所不存在的意想不到的益處。特別地，每隔一天給藥導致在具有米加司他應答性突變的受試者中尿GL-3最一致的減少。實際上，許多其他給藥方案實際上導致尿GL-3的增加。與3天給藥、4天不給藥相比，每隔一天給藥也會導致尿GL-3更為一致的下降，並且接受3天給藥、4天不給藥的患者中的一些也顯示尿GL-3的上升。經歷3天給藥、4天不給藥後恢復至150 mg QOD可降低平均值和中位數尿GL-3水平。
本文所描述的實施方式旨在說明本組成物和方法，而並不旨在限制本發明的範圍。旨在包括與作為整體的描述一致的並且對於熟習該項技術者來說容易理解的不同修改和改變。所附申請專利範圍不應受實例中所示出的具體實施方式的限制，但是應當被給予與作為整體的描述一致的最寬泛的解釋。
貫穿本申請，引用了專利案、專利申請案、出版物、產品描述、基因庫登錄號、和實驗方案，出於所有目的，將其揭露內容以其整體藉由引用結合在此。
無
從以下書面描述和附圖中，本發明的其他特徵將變得明顯，其中：
圖1A-E顯示了人野生型GLA基因的完整DNA序列（SEQ ID NO: 1）。
圖2顯示了野生型α-Gal A蛋白（SEQ ID NO: 3）。
圖3顯示了如實例1中所述的從基線到6/12、18/24和30/36個月的米加司他療法後的平均LVMi變化。
圖4顯示了如實例1所述，（A）從基線到6個月的米加司他治療後的每個足細胞的GL-3內含物體積的個體變化；（B）在基線,來自法布瑞氏症患者的腎小球和（C）治療6個月後的腎小球。
圖5顯示了如實例1所述，（A）從基線到6個月的米加司他治療後的足細胞體積的個體變化；（B）6個月治療後足細胞體積與足細胞內含物體積之間的相關性；（C）在基線和治療6個月後，足細胞中GL-3內含物的體積分數（足細胞內含物體積/足細胞體積）。
圖6顯示了如實例1所述，（A）與9個健康對照相比，在基線或6個月的米加司他治療後的法布瑞氏症患者的足突平均寬度；（B）足突寬度變化和每個足細胞的GL-3內含物體積變化之間的相關性。
圖7顯示了如實例1所述，（A）從基線到6個月的米加司他治療後的血漿溶血GB3的個體變化；血漿溶血GB3的變化與（B）足細胞中GL-3內含物的體積分數變化和（C）GL-3內含物體積的變化之間的個體比較。
圖8顯示了如實例1所述，24小時尿蛋白變化與（A）足細胞中GL-3內含物的體積分數變化和（B）GL-3內含物體積的獨立比較。
圖9顯示了如實例3所述,在米加司他療法中的女性患者的尿GL-3水平。
圖10顯示了如實例3所述,在米加司他療法中的男性患者的尿GL-3水平。
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無
國外寄存資訊 (請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記)
無
Claims (18)
- 一種分子，包含結合至α-半乳糖苷酶A蛋白質的米加司他，該α-半乳糖苷酶A蛋白質包含一HEK測定順從性突變，該突變選自由D55G、H125Y、Q157H、L166S、N215I、K240N、G261R、L275V、N278Y、W287L、K308E以及P343T所組成的群組。
- 如請求項1所述之分子，其中該突變選自由D55G、Q157H、L166S、N215I、K240N、G261R、L275V、N278Y、K308E以及P343T所組成的群組。
- 如請求項1所述之分子，其中該突變選自由Q157H、L166S以及K240N所組成的群組。
- 如請求項1所述之分子，其中該突變選自由D55G、H125Y、Q157H、L166S、N215I、K240N、G261R、L275V、N278Y、W287L以及K308E所組成的群組。
- 如請求項1所述之分子，其中該突變選自由D55G、H125Y、Q157H、L166S、K240N、G261R、L275V、N278Y、W287L以及K308E所組成的群組。
- 如請求項1所述之分子，其中該突變選自由D55G、Q157H、L166S、N215I、K240N、G261R、L275V、N278Y以及K308E所組成的群組。
- 一種α-半乳糖苷酶A蛋白質，其具有一HEK測定順從性突變，該突變選自由D55G、H125Y、Q157H、L166S、N215I、K240N、G261R、L275V、N278Y、W287L、K308E以及P343T所組成的群組，其中該蛋白質結合至米加司他，且該蛋白質相較於一自然發生的具有相同突變的α-半乳糖苷酶A蛋白質具有增加的穩定性。
- 如請求項7所述之α-半乳糖苷酶A蛋白質，其中該突變選自由D55G、Q157H、L166S、N215I、K240N、G261R、L275V、N278Y、K308E以及P343T所組成的群組。
- 如請求項7所述之α-半乳糖苷酶A蛋白質，其中該突變選自由Q157H、L166S以及K240N所組成的群組。
- 如請求項7所述之α-半乳糖苷酶A蛋白質，其中該突變選自由D55G、H125Y、Q157H、L166S、N215I、K240N、G261R、L275V、N278Y、W287L以及K308E所組成的群組。
- 如請求項7所述之α-半乳糖苷酶A蛋白質，其中該突變選自由D55G、H125Y、Q157H、L166S、K240N、G261R、L275V、N278Y、W287L以及K308E所組成的群組。
- 如請求項7所述之α-半乳糖苷酶A蛋白質，其中該突變選自由D55G、Q157H、L166S、N215I、K240N、G261R、L275V、N278Y以及K308E所組成的群組。
- 一種治療有效量的米加司他或其鹽在製備一藥物的用途，該藥物用於治療對該藥物有需求的人類患者的法布瑞氏症，其中該患者的α-半乳糖苷酶A蛋白質在胺基酸序列SEQ ID NO：2中具有一個或更多個HEK測定順從性突變，該突變選自由D55G、H125Y、Q157H、L166S、N215I、K240N、G261R、L275V、N278Y、W287L、K308E以及P343T所組成的群組。
- 如請求項13所述之用途，其中該突變選自由D55G、Q157H、L166S、N215I、K240N、G261R、L275V、N278Y、K308E以及P343T所組成的群組。
- 如請求項13所述之用途，其中該突變選自由Q157H、L166S以及K240N所組成的群組。
- 如請求項13所述之用途，其中該突變選自由D55G、H125Y、Q157H、L166S、N215I、K240N、G261R、L275V、N278Y、W287L以及K308E所組成的群組。
- 如請求項13所述之用途，其中該突變選自由D55G、H125Y、Q157H、L166S、K240N、G261R、L275V、N278Y、W287L以及K308E所組成的群組。
- 如請求項13所述之用途，其中該突變選自由D55G、Q157H、L166S、N215I、K240N、G261R、L275V、N278Y以及K308E所組成的群組。
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