CN109661230A - 治疗ert初治的和已经历ert的患者中的法布里病 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于在患者中治疗法布里病的给药方案。某些方法涉及治疗已经历ERT或ERT初治的法布里患者。某些方法包括向该患者给予约123mg的游离碱当量的米加司他，以改善左心室质量和/或改善足细胞神经酰胺三己糖苷。

Description

治疗ERT初治的和已经历ERT的患者中的法布里病
技术领域
本发明的原理和实施例总体上涉及用于治疗溶酶体贮积失调的药理学伴侣的用途，特别是用于治疗法布里病的米加司他(migalastat)的用途。
背景技术
法布里病是一种进行性的X-连锁的先天性糖鞘脂代谢缺陷，是由作为α-Gal A基因(GLA)突变的结果的在溶酶体酶α-半乳糖苷酶A(α-Gal A)方面的缺乏造成的。尽管是X-连锁障碍，女性可能表现出不同程度的临床表现。法布里病是一种罕见的疾病，发生率估计在40,000分之一的男性发病至117,000分之一的一般人群发病。此外，存在着可能在诊断标准以下的法布里病的迟发表型的变体，因为它们没有呈现出典型的体征和症状。这种情况以及法布里病的新生儿筛查，表明法布里病的实际发病率可能高于目前的估计。
如果不治疗，法布里患者的预期寿命减少，通常在四十岁或五十岁左右由于影响肾脏、心脏和/或中枢神经系统的血管疾病而死亡。酶缺乏导致底物，球形三酰神经酰胺(GL-3)，在全身血管内皮和内脏组织中的细胞内累积。由于糖鞘脂沉积，肾功能逐步衰退和氮质血症的发展通常在生命的三十岁至五十岁时发生，但是也可能早在二十岁就发生。肾损伤在半合子(男性)和杂合子(女性)患者中都有发现。
法布里病引起的心脏病发生在大多数男性和许多女性中。早期的心脏所见包括左心室增大、心瓣膜受累以及传导异常。二尖瓣关闭不全是典型存在于儿童或青少年中的最常见的瓣膜损伤。脑血管表现主要来自多病灶小血管受累并且可能包括血栓、短暂脑缺血发作、基底动脉缺血和动脉瘤、癫痫发作、偏瘫、偏身麻木、失语症、迷路病症或脑出血。脑血管表现的平均发作年龄为33.8岁。可能随着年龄增长而表现出人格改变和精神病行为。
目前FDA批准的法布里病的治疗是酶替代疗法(ERT)。两种有α-GAL A产品目前可用于治疗法布里病：α-半乳糖苷酶(希雷人基因治疗公司(Shire HumanGenetic Therapies))和β-半乳糖苷酶(健赞公司(Genzyme Corporation))。这两种形式的ERT旨在用于静脉给予重组酶形式来补偿患者不足的α-Gal A活性。虽然ERT在许多情况下是有效的，这种治疗还是有限制的。没有证实ERT能减少中风的风险，心肌反应缓慢，并且GL-3从肾脏的一些细胞类型中的消除受到限制。一些患者还对ERT发展免疫反应。
因此，仍然需要用于治疗法布里病的疗法。
发明内容
本发明的不同方面涉及使用米加司他治疗ERT初治的和已经历ERT的患者中的法布里病。
本发明的一个方面涉及降低已经历ERT的患有法布里病的患者中的左心室质量指数(LVMi)的方法，该方法包括每隔一天向该患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的游离碱当量(FBE)。
在一个或多个实施例中，在开始给予米加司他或其盐之前，该患者患有左心室肥大(LVH)。
在一个或多个实施例中，米加司他或其盐增强α-Gal A活性。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约150mg的米加司他盐酸盐。
在一个或多个实施例中，该配制品包括口服剂型。在一个或多个实施例中，该口服剂型包括片剂、胶囊或溶液。
在一个或多个实施例中，将米加司他或其盐给予至少18个月。
在一个或多个实施例中，将米加司他或其盐给予至少30个月。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐18个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中至少约5g/m2的LVMi的平均降低。在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐18个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中约6.6g/m2的LVMi的平均降低。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中至少约2g/m2的LVMi的平均降低。在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中约3.8g/m2的LVMi的平均降低。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的LVH患者组中至少约5g/m2的LVMi的平均降低。在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的LVH患者组中约9g/m2的LVMi的平均降低。
本发明的另一方面涉及降低ERT初治的患有法布里病的患者中的LVMi的方法，该方法包括每隔一天向该患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的FBE。
在一个或多个实施例中，在开始给予米加司他或其盐之前，该患者患有LVH。
在一个或多个实施例中，米加司他或其盐增强α-Gal A活性。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约150mg的米加司他盐酸盐。
在一个或多个实施例中，该配制品包括口服剂型。在一个或多个实施例中，该口服剂型包括片剂、胶囊或溶液。
在一个或多个实施例中，将米加司他或其盐给予至少18个月。
在一个或多个实施例中，将米加司他或其盐给予至少30个月。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐18至24个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中至少约5g/m2的LVMi的平均降低。在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐18至24个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中约7.7g/m2的LVMi的平均降低。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中至少约10g/m2的LVMi的平均降低。在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中约17g/m2的LVMi的平均降低。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的LVH患者组中至少约15g/m2的LVMi的平均降低。在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的LVH患者组中约20.8g/m2的LVMi的平均降低。
本发明的另一方面涉及正常化患有法布里病的患者中的LVMi的方法，该方法包括每隔一天向该患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的FBE。
在一个或多个实施例中，在开始给予米加司他或其盐之前，该患者患有LVH。
在一个或多个实施例中，米加司他或其盐增强α-Gal A活性。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约150mg的米加司他盐酸盐。
在一个或多个实施例中，该配制品包括口服剂型。在一个或多个实施例中，该口服剂型包括片剂、胶囊或溶液。
在一个或多个实施例中，将米加司他或其盐给予至少18个月。
在一个或多个实施例中，将米加司他或其盐给予至少30个月。
本发明的另一方面涉及正常化已经历ERT的患有法布里病的患者中的LVMi的方法，该方法包括每隔一天向该患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的FBE。
在一个或多个实施例中，在开始给予米加司他或其盐之前，该患者患有LVH。
在一个或多个实施例中，米加司他或其盐增强α-Gal A活性。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约150mg的米加司他盐酸盐。
在一个或多个实施例中，该配制品包括口服剂型。在一个或多个实施例中，该口服剂型包括片剂、胶囊或溶液。
在一个或多个实施例中，将米加司他或其盐给予至少18个月。
在一个或多个实施例中，将米加司他或其盐给予至少30个月。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐18个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中至少约5g/m2的LVMi的平均降低。在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐18个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中约6.6g/m2的LVMi的平均降低。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中至少约2g/m2的LVMi的平均降低。在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中约3.8g/m2的LVMi的平均降低。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的LVH患者组中至少约5g/m2的LVMi的平均降低。在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的LVH患者组中约9g/m2的LVMi的平均降低。
本发明的另一方面涉及正常化ERT初治的患有法布里病的患者中的LVMi的方法，该方法包括每隔一天向该患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的FBE。
在一个或多个实施例中，在开始给予米加司他或其盐之前，该患者患有LVH。
在一个或多个实施例中，米加司他或其盐增强α-Gal A活性。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约150mg的米加司他盐酸盐。
在一个或多个实施例中，该配制品包括口服剂型。在一个或多个实施例中，该口服剂型包括片剂、胶囊或溶液。
在一个或多个实施例中，将米加司他或其盐给予至少18个月。
在一个或多个实施例中，其中将米加司他或其盐给予至少30个月。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐18至24个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中至少约5g/m2的LVMi的平均降低。在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐18至24个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中约7.7g/m2的LVMi的平均降低。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中至少约10g/m2的LVMi的平均降低。在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中约17g/m2的LVMi的平均降低。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的LVH患者组中至少约15g/m2的LVMi的平均降低。在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的LVH患者组中约20.8g/m2的LVMi的平均降低。
本发明的另一方面涉及降低患有法布里病的患者中的足细胞GL-3的方法，该方法包括每隔一天向该患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的FBE。
在一个或多个实施例中，米加司他或其盐增强α-Gal A活性。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约150mg的米加司他盐酸盐。
在一个或多个实施例中，该配制品包括口服剂型。在一个或多个实施例中，该口服剂型包括片剂、胶囊或溶液。
在一个或多个实施例中，将米加司他或其盐给予至少6个月。
在一个或多个实施例中，该患者是ERT初治患者。
在一个或多个实施例中，该患者是已经历ERT的患者。
本发明的另一方面涉及降低患有法布里病的患者中的足细胞体积的方法，该方法包括每隔一天向该患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的FBE。
在一个或多个实施例中，米加司他或其盐增强α-Gal A活性。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约150mg的米加司他盐酸盐。
在一个或多个实施例中，该配制品包括口服剂型。在一个或多个实施例中，该口服剂型包括片剂、胶囊或溶液。
在一个或多个实施例中，将米加司他或其盐给予至少6个月。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐6个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中至少约30％的足细胞体积的平均降低。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐6个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中约47％的足细胞体积的平均降低。
在一个或多个实施例中，该患者是ERT初治患者。
在一个或多个实施例中，该患者是已经历ERT的患者。
本发明的另一方面涉及降低患有法布里病的患者中每个足细胞的GL-3内含物体积的方法，该方法包括每隔一天向该患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的FBE。
在一个或多个实施例中，米加司他或其盐增强α-Gal A活性。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约150mg的米加司他盐酸盐。
在一个或多个实施例中，该配制品包括口服剂型。在一个或多个实施例中，该口服剂型包括片剂、胶囊或溶液。
在一个或多个实施例中，将米加司他或其盐给予至少6个月。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐6个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中至少约30％的每个足细胞的GL-3内含物体积的平均降低。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐6个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中约50％的每个足细胞的GL-3内含物体积的平均降低。
在一个或多个实施例中，该患者是ERT初治患者。
在一个或多个实施例中，该患者是已经历ERT的患者。
本发明的另一方面涉及治疗已经历ERT的患者中的法布里病的方法，该方法包括每隔一天向该患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的FBE，并且其中给予该配制品降低了该患者的左心室质量(LVM)。
在一个或多个实施例中，在开始给予米加司他或其盐之前，该患者患有左心室肥大(LVH)。
在一个或多个实施例中，米加司他或其盐增强α-Gal A活性。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约150mg的米加司他盐酸盐。
在一个或多个实施例中，该配制品包括口服剂型。在一个或多个实施例中，该口服剂型包括片剂、胶囊或溶液。
在一个或多个实施例中，将米加司他或其盐给予至少18个月。
在一个或多个实施例中，将米加司他或其盐给予至少30个月。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐18个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中至少约5g/m2的LVMi的平均降低。在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐18个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中约6.6g/m2的LVMi的平均降低。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中至少约2g/m2的LVMi的平均降低。在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中约3.8g/m2的LVMi的平均降低。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的LVH患者组中至少约5g/m2的LVMi的平均降低。在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的LVH患者组中约9g/m2的LVMi的平均降低。
本发明的另一方面涉及治疗ERT初治的患者中的法布里病的方法，该方法包括每隔一天向该患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的FBE，并且其中给予该配制品降低了该患者的LVM。
在一个或多个实施例中，在开始给予米加司他或其盐之前，该患者患有LVH。
在一个或多个实施例中，米加司他或其盐增强α-Gal A活性。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约150mg的米加司他盐酸盐。
在一个或多个实施例中，该配制品包括口服剂型。在一个或多个实施例中，该口服剂型包括片剂、胶囊或溶液。
在一个或多个实施例中，将米加司他或其盐给予至少18个月。
在一个或多个实施例中，将米加司他或其盐给予至少30个月。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐18至24个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中至少约5g/m2的LVMi的平均降低。在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐18至24个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中约7.7g/m2的LVMi的平均降低。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中至少约10g/m2的LVMi的平均降低。在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中约17g/m2的LVMi的平均降低。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的LVH患者组中至少约15g/m2的LVMi的平均降低。在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的LVH患者组中约20.8g/m2的LVMi的平均降低。
本发明的另一方面涉及治疗法布里病的方法，该方法包括每隔一天向有需要的患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的FBE，并且其中给予该配制品正常化患者的LVMi。
在一个或多个实施例中，在开始给予米加司他或其盐之前，该患者患有LVH。
在一个或多个实施例中，米加司他或其盐增强α-Gal A活性。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约150mg的米加司他盐酸盐。
在一个或多个实施例中，该配制品包括口服剂型。在一个或多个实施例中，该口服剂型包括片剂、胶囊或溶液。
在一个或多个实施例中，将米加司他或其盐给予至少18个月。
在一个或多个实施例中，将米加司他或其盐给予至少30个月。
本发明的另一方面涉及治疗已经历ERT的患者中的法布里病的方法，该方法包括每隔一天向该患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的FBE，并且其中给予该配制品正常化患者的LVMi。
在一个或多个实施例中，在开始给予米加司他或其盐之前，该患者患有LVH。
在一个或多个实施例中，米加司他或其盐增强α-Gal A活性。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约150mg的米加司他盐酸盐。
在一个或多个实施例中，该配制品包括口服剂型。在一个或多个实施例中，该口服剂型包括片剂、胶囊或溶液。
在一个或多个实施例中，将米加司他或其盐给予至少18个月。
在一个或多个实施例中，将米加司他或其盐给予至少30个月。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐18个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中至少约5g/m2的LVMi的平均降低。在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐18个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中约6.6g/m2的LVMi的平均降低。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中至少约2g/m2的LVMi的平均降低。在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中约3.8g/m2的LVMi的平均降低。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的LVH患者组中至少约5g/m2的LVMi的平均降低。在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的LVH患者组中约9g/m2的LVMi的平均降低。
本发明的另一方面涉及治疗ERT初治的患者中的法布里病的方法，该方法包括每隔一天向该患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的FBE，并且其中给予该配制品正常化患者的LVMi。
在一个或多个实施例中，在开始给予米加司他或其盐之前，该患者患有LVH。
在一个或多个实施例中，米加司他或其盐增强α-Gal A活性。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约150mg的米加司他盐酸盐。
在一个或多个实施例中，该配制品包括口服剂型。在一个或多个实施例中，该口服剂型包括片剂、胶囊或溶液。
在一个或多个实施例中，将米加司他或其盐给予至少18个月。
在一个或多个实施例中，其中将米加司他或其盐给予至少30个月。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐18至24个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中至少约5g/m2的LVMi的平均降低。在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐18至24个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中约7.7g/m2的LVMi的平均降低。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中至少约10g/m2的LVMi的平均降低。在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中约17g/m2的LVMi的平均降低。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的LVH患者组中至少约15g/m2的LVMi的平均降低。在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的LVH患者组中约20.8g/m2的LVMi的平均降低。
本发明的另一方面涉及治疗法布里病的方法，该方法包括每隔一天向有需要的患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的FBE，并且其中给予该配制品降低了患者中的足细胞GL-3。
在一个或多个实施例中，米加司他或其盐增强α-Gal A活性。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约150mg的米加司他盐酸盐。
在一个或多个实施例中，该配制品包括口服剂型。在一个或多个实施例中，该口服剂型包括片剂、胶囊或溶液。
在一个或多个实施例中，将米加司他或其盐给予至少6个月。
在一个或多个实施例中，该患者是ERT初治患者。
在一个或多个实施例中，该患者是已经历ERT的患者。
本发明的另一方面涉及治疗法布里病的方法，该方法包括每隔一天向有需要的患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的FBE，并且其中给予该配制品降低了患者中的足细胞体积。
在一个或多个实施例中，米加司他或其盐增强α-Gal A活性。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约150mg的米加司他盐酸盐。
在一个或多个实施例中，该配制品包括口服剂型。在一个或多个实施例中，该口服剂型包括片剂、胶囊或溶液。
在一个或多个实施例中，将米加司他或其盐给予至少6个月。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐6个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中至少约30％的足细胞体积的平均降低。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐6个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中约47％的足细胞体积的平均降低。
在一个或多个实施例中，该患者是ERT初治患者。
在一个或多个实施例中，该患者是已经历ERT的患者。
本发明的另一方面涉及治疗法布里病的方法，该方法包括每隔一天向有需要的患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的FBE，并且其中给予该配制品降低了患者中的GL-3内含物体积每足细胞。
在一个或多个实施例中，米加司他或其盐增强α-Gal A活性。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
在一个或多个实施例中，每隔一天向该患者给予约150mg的米加司他盐酸盐。
在一个或多个实施例中，该配制品包括口服剂型。在一个或多个实施例中，该口服剂型包括片剂、胶囊或溶液。
在一个或多个实施例中，将米加司他或其盐给予至少6个月。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐6个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中至少约30％的每个足细胞的GL-3内含物体积的平均降低。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐6个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中约50％的每个足细胞的GL-3内含物体积的平均降低。
在一个或多个实施例中，该患者是ERT初治患者。
在一个或多个实施例中，该患者是已经历ERT的患者。
附图说明
从以下书面描述和附图中，本发明的其他特征将变得明显，其中：
图1A-E显示了人野生型GLA基因的完整DNA序列(SEQ ID NO:1)。
图2显示了野生型α-Gal A蛋白(SEQ ID NO:3)。
图3显示了如实例1中所述的从基线到6/12、18/24和30/36个月的米加司他疗法后的平均LVMi变化。
图4显示了如实例1所述，(A)从基线到6个月的米加司他治疗后的每个足细胞的GL-3内含物体积的个体变化；(B)在基线,来自法布里病患者的肾小球和(C)治疗6个月后的肾小球。
图5显示了如实例1所述，(A)从基线到6个月的米加司他治疗后的足细胞体积的个体变化；(B)6个月治疗后足细胞体积与足细胞内含物体积之间的相关性；(C)在基线和治疗6个月后，足细胞中GL-3内含物的体积分数(足细胞内含物体积/足细胞体积)。
图6显示了如实例1所述，(A)与9个健康对照相比，在基线或6个月的米加司他治疗后的法布里病患者的足突平均宽度；(B)足突宽度变化和每个足细胞的GL-3内含物体积变化之间的相关性。
图7显示了如实例1所述，(A)从基线到6个月的米加司他治疗后的血浆溶血GB3的个体变化；血浆溶血GB3的变化与(B)足细胞中GL-3内含物的体积分数变化和(C)GL-3内含物体积的变化之间的个体比较。
图8显示了如实例1所述，24小时尿蛋白变化与(A)足细胞中GL-3内含物的体积分数变化和(B)GL-3内含物体积的独立比较。
图9显示了如实例3所述,在米加司他疗法中的女性患者的尿GL-3水平。
图10显示了如实例3所述,在米加司他疗法中的男性患者的尿GL-3水平。
发明详细说明
在描述本发明若干示例性实施例之前，应当理解的是，本发明不限于以下描述中列出的构建或方法步骤的细节。本发明能够有其他的实施例，并且能够以不同的方式被实践或进行。
本发明的不同方面涉及用于给予用于治疗法布里病的药理学伴侣,例如米加司他的给药方案。在一个或多个实施例中，米加司他的给药方案改善患者的一个或多个心脏参数和/或一个或多个肾脏参数。
定义
在本发明的上下文中以及在每个术语使用的特定上下文中,在本说明书中使用的术语通常具有其在本领域中的一般含义。某些术语在下文或说明书中的其他地方讨论，以向从业者提供描述本发明的组合物和方法以及如何制作和使用它们的另外指导。
术语“法布里病”是指由于缺乏溶酶体α-Gal A活性而导致的鞘糖脂分解代谢的X连锁先天错误。该缺陷导致底物神经酰胺三己糖苷(“GL-3”，也称为Gb 3或神经酰胺三己糖苷(ceramide trihexoside))和相关的鞘糖脂在心脏、肾脏、皮肤和其他组织的血管内皮溶酶体中的积累。
术语“非典型法布里病”是指具有主要为α-Gal A缺陷的心脏表现的患者，即心肌细胞中的进行性GL-3积累，导致心脏特别是左心室的显著增大。
“携带者”是一个女性，其具有一个有缺陷型α-Gal A基因的X染色体和一个有正常基因的X染色体，并且其中一种或多种细胞类型中存在正常等位基因的X染色体失活。携带者通常被诊断患有法布里病。
“患者”是指被诊断患有或疑似患有特定疾病的受试者。患者可以是人类或动物。
“法布里患者”是指已经被诊断患有或怀疑患有法布里病并且具有如以下进一步定义的突变的α-Gal A的个体。法布里病的特征标记可以发生在具有相同患病率的男性半合子和女性携带者中，但女性受到的影响通常不太严重。
术语“ERT初治患者”是指法布里患者从未接受ERT或在开始米加司他疗法前至少6个月未接受ERT。
术语“已经历ERT的患者”是指就在开始米加司他疗法之前接受ERT的法布里患者。在一些实施例中，已经历ERT的患者就在开始米加司他疗法之前已经接受了至少12个月的ERT。
人α-半乳糖苷酶A(α-Gal A)是指由人GLA基因编码的酶。包括内含子和外显子的α-Gal A的完整DNA序列可以在GenBank登录号X14448.1中获得并示于SEQ ID NO:1和图1A-E中。人α-Gal A酶由429个氨基酸组成，并且可以在GenBank登录号X14448.1和U78027.1中获得并示于SEQ ID NO:2和图2中。
术语“突变体蛋白”包括在编码该蛋白质的基因中具有突变的蛋白质，该突变导致该蛋白质在通常存在于内质网中的条件下不能达到稳定构象。不能达到稳定构象导致大量的酶被降解，而不是被转运到溶酶体。这样一种突变有时称为“构象突变体”。这样的突变包括但不限于错义突变以及框内小缺失和插入。
如本文在一个实施例中所使用的，术语“突变体α-Gal A”包括在编码α-Gal A的基因中具有突变的α-Gal A，该突变导致该酶在通常存在于内质网中的条件下不能达到稳定构象。不能达到稳定构象导致大量的酶被降解，而不是被转运到溶酶体。
如在此使用，术语“药理学伴侣”(“PC”)是指特异性结合蛋白质并具有一种或多种以下效应的任何分子,包括小分子、蛋白质、肽、核酸、碳水化合物等：(i)增强该蛋白质的稳定分子构象的形成；(ii)诱导该蛋白质从内质网运输到另一个细胞位置，优选地是天然细胞位置，即防止蛋白质的内质网相关的降解；(iii)防止错误折叠的蛋白质的聚集；和/或(iv)恢复或增强蛋白质的至少部分野生型功能和/或活性。一种化合物特异性结合到例如α-Gal A，意味着它结合到该酶并对该酶而不是相关或不相关的酶的群组施加伴侣效应。更具体地，此术语不是指内源伴侣例如BiP，或指对不同蛋白质表现非特异性伴侣活性的非特异性试剂例如甘油、DMSO或氘化水，即化学伴侣。在本发明的一个或多个实施例中，PC可以是可逆的竞争性抑制剂。
酶的“竞争性抑制剂”可以指在结构上类似于酶底物的化学结构和分子几何形状以在与底物大致相同的位置结合酶的化合物。因此，抑制剂与底物分子竞争相同的活性位点，从而增加Km。如果足够的底物分子可用于取代抑制剂，竞争性抑制通常是可逆的，即竞争性抑制剂可以可逆地结合。因此，酶抑制的量取决于抑制剂浓度、底物浓度、以及抑制剂和底物对活性位点的相对亲和力。
如在此使用，术语“特异性结合”是指药理学伴侣与蛋白质例如α-Gal A的相互作用，特别是与该蛋白质的氨基酸残基的相互作用，这些氨基酸残基直接参与接触药理学伴侣。药理学伴侣特异性结合靶蛋白例如α-Gal A，以对该蛋白而不是相关或不相关蛋白的群组施加伴侣效应。与任何给定的药理学伴侣相互作用的蛋白的氨基酸残基可以在或可以不在蛋白质的“活性位点”内。可以通过常规结合测定或通过结构研究(例如共结晶、NMR等)评价特异性结合。α-Gal A的活性位点是底物结合位点。
“缺陷型α-Gal A活性”是指来自患者的细胞中的α-Gal A活性,与(使用相同的方法)不患有或没有疑似患有法布里或任何其他疾病(尤其是血液病)的正常个体中的活性相比，其低于正常范围。
如在此使用，术语“增强α-Gal A活性”或“增加α-Gal A活性”是指相对于在不与对α-Gal A具有特异性的药理学伴侣接触的细胞(优选是相同细胞类型或相同细胞，例如，在更早的时间)中采用稳定构象的α-Gal A的量，在与对α-Gal A具有特异性的药理学伴侣接触的细胞中增加采用稳定构象的α-Gal A的量。此术语还指相对于不与对蛋白α-Gal A具有特异性的药理学伴侣接触的α-Gal A的运输，在与对α-Gal A具有特异性的药理学伴侣接触的细胞中增加α-Gal A向溶酶体的运输。这些术语是指野生型和突变型α-Gal A两者。在一个实施例中，细胞中α-Gal A的量的增加是通过测量来自已经用PC处理的细胞的裂解物中人工底物的水解来测量。水解的增加表明α-Gal A活性增加。
术语“α-Gal A活性”是指细胞中野生型α-Gal A的正常生理功能。例如，α-Gal A活性包括GL-3的水解。
“响应者”是诊断患有或疑似患有溶酶体贮积失调例如法布里病的个体，响应于接触SPC，其细胞分别展现出足够增加的α-Gal A活性、和/或症状的减轻或替代标记的改善。法布里替代标记的改善的非限制性实例是溶血GB3和美国专利申请公开号US 2010/0113517中披露的那些。
U.S.2010/0113517中披露的法布里病替代标记改善的非限制性实例包括细胞(例如成纤维细胞)和组织中的α-Gal A水平或活性的增加；GL-3积累减少；高半胱氨酸和血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)的血浆浓度降低；心肌细胞和瓣膜纤维细胞内GL-3积累减少；血浆鞘氨醇三聚己糖苷(溶血GB3)的减少；心脏肥大(尤其是左心室)减少，瓣膜功能不全和心律失常减轻；蛋白尿减轻；脂质(如CTH、乳糖神经酰胺、神经酰胺)的尿浓度降低，以及尿液中葡糖神经酰胺和鞘磷脂的尿浓度增加；在肾小球上皮细胞中不存在层叠包涵体(斑马体)；肾功能改善；少汗症缓和；血管角质瘤不存；以及听力异常(如高频感觉神经性听力损失、进行性听力损失、突发性耳聋或耳鸣)改善。神经症状的改善包括短暂性缺血发作(TIA)或中风的预防；以及自身表现为肢端感觉异常(四肢灼烧或刺痛)的神经性疼痛的减轻。可以针对法布里病进行评估的另一个类型的临床标记是有害的心血管表现的流行。
如在此使用，术语“正常化LVMi”是指将患者的LVMi从高于正常范围减小到正常范围内。女性LVMi的正常范围为43-95g/m2并且男性LVMi的正常范围为49-115g/m2。因此，正常化女性患者的LVMi是使LVMi从>95g/m2降低至43-95g/m2的范围内，并且正常化男性患者的LVMi是将LVMi从>115g/m2降低至49-115g/m2的范围内。
短语“药学上可接受的”是指生理学可耐受的并且当给予人时不会典型地产生不良反应的分子实体和组合物。在一些实施例中，如在此使用，术语“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的管理机构批准的或者在美国药典或其他普遍认可的药典中列出的，用于在动物体内并且更具体地在人体内的使用。就药物载体而论的术语“载体”是指稀释剂、辅助剂、赋形剂、或与化合物一起给予的运载体。这些药学载体可以是无菌液体，例如水和油类。。优选地采用水或水溶液盐溶液和葡萄糖和甘油水溶液溶液作为载体，特别是用于可注射溶液。适合的药物载体描述于以下文献中：E.W.Martin,“Remington’s PharmaceuticalSciences[雷明顿的医药科学]”，第18版或其他版。
术语“酶替代疗法”或“ERT”是指将非天然的、经纯化的酶引入具有这种酶缺陷的个体中。给予的蛋白质可以从自然来源或通过重组表达而获得(如下文更详细描述的)。该术语也指将经纯化的酶引入个体，该个体在其他情况下需要或受益于给予经纯化的酶，例如该个体遭受酶不足。该引入的酶可以是在体外产生的经纯化的重组酶，或从离体组织或体液(例如像胎盘或动物奶)或从植物纯化的蛋白质。
如在此使用，术语“分离的”意指将参比材料从其通常发现的环境中去除。因此，分离的生物材料可以不含细胞组分，即发现或产生该材料的细胞的组分。在核酸分子的情况下，分离的核酸包括PCR产物、凝胶上的mRNA条带、cDNA或限制性片段。在另一个实施例中，分离的核酸优选地从可以在其被发现的染色体上切除，并且更优选地不再与非调节性非编码区连接，或与位于当在染色体中发现时由分离的核酸分子包含的基因上游或下游的其他基因连接。在又另一个实施例中，分离的核酸缺少一个或多个内含子。分离的核酸包括插入质粒、粘粒、人工染色体等中的序列。因此，在一个具体实施例中，重组核酸是分离的核酸。分离的蛋白质可以与其在细胞中结合的其他蛋白质或核酸或两者结合，或者如果其是膜结合蛋白质则与细胞膜结合。将分离的细胞器、细胞或组织从其在生物体中发现的解剖部位去除。分离的材料可以是但不必是纯化的。
术语“约”和“大约”通常意指在给定测量的性质或精度的情况下测量的量的可接受的误差程度。典型的示例性误差程度在给定值或值范围的20％内，优选地在10％内，更优选地在5％内。可替代地，特别是在生物系统中，术语“约”和“大约”可以表示在给定值的一个数量级内，优选地在10倍或5倍内，更优选地在2倍内的值。除非另有说明，本文给出的数字量是近似的，意味着当没有明确说明时，可以推断出术语“约”或“大约”。
法布里病
法布里病是罕见的、进行性的和破坏性的X连锁溶酶体贮积失调。GLA基因的突变导致溶酶体酶α-Gal A(糖鞘脂代谢所必需的)的缺陷。从生命的早期开始，α-Gal A活性的降低导致糖鞘脂(包括GL-3和血浆溶血GB3)的积累，并导致法布里病的症状和生命限制性后遗症，包括疼痛、胃肠道症状、肾衰竭、心肌病、脑血管事件和早期死亡。早期开始疗法和终身治疗提供了减慢疾病恶化和延长预期寿命的机会。
法布里病涵盖广泛的疾病严重程度和发病年龄，尽管它传统上被分为2种主要表型，即“经典型”和“迟发型”。经典型表型主要已经归于具有不可检测的至低的α-Gal A活性和肾、心脏和/或脑血管临床表现的更早发作的男性。迟发型表型主要已经归于具有更高残留α-Gal A活性和这些疾病表现的更晚发作的男性。杂合性女性携带者典型表达迟发型表型，但是取决于X染色体失活的模式，也可以显示经典型表型。
已经鉴定了超过800种导致法布里病的GLA突变。大约60％是错义突变，导致α-GalA酶中的单个氨基酸取代。错义GLA突变通常导致异常折叠的和不稳定形式的α-Gal A的产生，并且大多数与经典表型相关。内质网中的正常细胞质量控制机制阻断了这些异常蛋白转运到溶酶体上，并且将这些异常蛋白作为过早降解和消除的目标。许多错义突变体形式是米加司他(α-Gal A特异性药理学伴侣)的靶标。
法布里病的临床表现具有广泛的严重程度，并且与患者的残留α-Gal A水平大致相关。大多数目前治疗的患者被称为经典法布里患者，其中大多数是男性。这些患者经历各种器官的疾病，包括肾脏、心脏和脑，其中疾病症状首先出现在青春期，并且典型地病情不断加重，直到生命的第四或第五个十年死亡为止。许多最近的研究表明，存在大量未确诊的男性和女性，他们具有一系列法布里病症状，例如心脏或肾脏功能受损和中风，通常首次出现在成年期。患有这种类型的法布里病的个体，称为迟发型法布里病，与经典型法布里患者相比，倾向于具有更高的残留α-Gal A水平。患有迟发型法布里病的个体通常典型地在成年期间经历疾病症状，并且疾病症状通常集中在单一器官，例如左心室的扩大或进行性肾衰竭。此外，迟发型法布里病也可能以未知原因的中风形式出现。
法布里患者具有进行性肾损伤，并且未经治疗的患者到生命的第五个十年之前显示出末期肾损伤。α-Gal A活性的缺陷导致GL-3和相关的鞘糖脂在许多细胞类型(包括肾细胞)中积累。GL-3积累在足细胞、上皮细胞以及远端小管和亨利氏环的管状细胞中。肾功能损伤可以表现为蛋白尿和肾小球滤过率降低。
由于法布里病罕见，涉及多器官，发病年龄范围广，并且是异质性的，正确诊断是一个挑战。卫生保健专业人员中的意识较低，并且误诊也频繁。一旦患者有症状，加上突变分析，法布里病的诊断最常基于血浆或外周白细胞(WBC)中降低的α-Gal A活性来证实。在女性中，诊断甚至更具挑战性，因为携带者女性的酶鉴定由于携带者的一些细胞中的随机X染色体失活而不太可靠。例如，一些肯定携带者(受正统影响的男性的女儿)具有从正常到非常低活性范围的α-Gal A酶活性。由于携带者在白细胞中具有正常的α-Gal A酶活性，所以仅通过遗传学检验鉴定α-Gal A突变提供了精确的携带者鉴定和/或诊断。
α-Gal A的突变体形式被认为顺从米加司他，当α-Gal A的突变体形式在HEK-293细胞中表达时(称为“HEK测定”)，根据良好实验室规范(Good Laboratory Practice，GLP)验证的体外测定(GLP HEK或米加司他顺从性测定(Migalastat Amenability Assay))，被定义为显示≥1.20倍的相对增加(±10μM米加司他)和≥3.0％野生型(WT)的绝对增加(±10μM米加司他)。这些突变在本文中也称为“HEK测定顺从性”突变。
已提供以前的筛选方法，其在开始治疗之前评估酶增强。例如，使用HEK-293细胞的测定已经在临床试验中用于预测给定的突变是否将响应于药理学伴侣(例如米加司他)治疗。在此测定中，建立了cDNA构建体。相应的α-Gal A突变体形式在HEK-293细胞中瞬时表达。然后将细胞±米加司他(17nM至1mM)孵育4至5天。之后，在细胞裂解物中使用合成的荧光底物(4-MU-α-Gal)或通过蛋白质印迹测量α-Gal A水平。这已经针对已知的导致疾病的错义或小的框内插入/缺失突变进行。以前使用这些方法鉴定为响应PC(例如，米加司他)的突变在美国专利号8,592,362中列出。
药理学伴侣
与LSD相关的酶的小分子抑制剂的结合可以增加突变酶和相应的野生型酶的稳定性(参见美国专利号6,274,597；6,583,158；6,589,964；6,599,919；6,916,829；和7,141,582，全部通过引用结合在此)。特别地，葡萄糖和半乳糖的小分子衍生物(其是用于若干种靶标溶酶体酶的特异性、选择性竞争性抑制剂)的给予有效地增加了体外细胞中酶的稳定性，并因此增加了酶到溶酶体的运输。因此，通过增加溶酶体中酶的量，酶底物的水解预期增加。此策略背后的原有理论如下：由于突变酶蛋白在内质网中不稳定(Ishii等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.[生物化学和生物物理研究通讯]1996；220：812-815)，因此酶蛋白在正常转运途径(内质网→高尔基体→核内体→溶酶体)中延迟并过早降解。因此，结合并增加突变酶稳定性的化合物可以充当酶的“伴侣”，并增加可以离开内质网并移动到溶酶体的量。此外，由于一些野生型蛋白质的折叠和运输是不完全的，在一些情况下一些野生型蛋白质的多达70％在达到其最终细胞位置之前被降解，所以这些伴侣可用于稳定野生型酶，并增加可以离开内质网并被运输到溶酶体的酶的量。
在一个或多个实施例中，该药理学伴侣包括米加司他或其盐。如在此使用，“米加司他”是指(2R,3S,4R,5S)-2-(羟甲基)哌啶-3,4,5-三醇，并且也称为1-脱氧半乳糖野生霉素，并且已知在商品名GalafoldTM下。在另外的实施例中，该药理学伴侣包含米加司他的盐酸盐。米加司他具有以下结构：
如在此使用，术语“游离碱当量”或“FBE”是指米加司他或其盐中存在的米加司他的量。换句话说，术语“FBE”是指一个量的米加司他游离碱，抑或由米加司他的盐提供的等量的米加司他游离碱。例如，由于盐酸盐的重量，150mg的米加司他盐酸盐仅提供了和123mg的游离碱形式的米加司他所提供的同样多的米加司他。其他盐具有不同的转换因子，这取决于该盐的分子量。
米加司他是低分子量亚氨基糖，并且是GL-3末端半乳糖的类似物。体外和体内药理学研究已经证明，米加司他充当药理学伴侣，以高亲和力选择性地和可逆地结合到野生型(WT)α-Gal A和α-Gal A的特定突变体形式的活性位点上，该特定突变体形式的基因型被称为HEK测定顺从性突变。米加司他结合稳定了内质网中这些突变体形式的α-Gal A，有助于其正确地转输到溶酶体上，在溶酶体上米加司他的解离允许α-Gal A降低GL-3和其他底物的水平。大约30％-50％的法布里病患者具有HEK测定顺从性突变；其中大多数与该疾病的经典型表型相关。HEK测定顺从性突变的列表至少包括下表1中列出的那些突变。在一个或多个实施例中，如果双重突变存在于同一染色体(男性和女性)上，则如果该双重突变存在于表1中的一个条目中(例如，D55V/Q57L)，该患者被认为是HEK测定顺从性的。在一些实施例中，如果双重突变存在于不同染色体(仅在女性中)上，则如果个体突变中的任一个存在于表1中，则该患者被认为是HEK测定顺从性的。
表1：顺从性突变
给药、配制品和给予
在一个或多个实施例中，以每隔一天一次(也称为“QOD”)的频率向法布里患者给予米加司他或其盐。在不同实施例中，本文所述的剂量涉及米加司他盐酸盐或等效剂量的米加司他或其不是盐酸盐的盐。在一些实施例中，这些剂量涉及米加司他的游离碱。在替代性实施例中，这些剂量涉及米加司他的盐。在另外的实施例中，米加司他的盐是米加司他盐酸盐。米加司他或米加司他的盐的给予在本文中称为“米加司他疗法”。
应注意，150mg的米加司他盐酸盐相当于123mg的游离碱形式的米加司他。因此，在一个或多个实施例中，该剂量是以每隔一天一次的频率给予的150mg的米加司他盐酸盐或等效剂量的米加司他或其不是盐酸盐的盐。如上所述，此剂量被称为123mg FBA的米加司他。在另外的实施例中，该剂量是每隔一天给予150mg的米加司他盐酸盐。在其他实施例中，该剂量为以每隔一天一次的频率给予的123mg的米加司他游离碱。
因此，在不同实施例中，米加司他疗法包括每隔一天给予123mg的FBE，例如每隔一天150mg的米加司他盐酸盐。
米加司他的给予可以持续某一时段。在一个或多个实施例中，将米加司他给予至少28天，例如至少30、60或90天，或至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16、20、24、30或36个月，或者至少1、2、3、4或5年。在不同实施例中，米加司他疗法是长期米加司他疗法，持续至少6个月，例如至少6、7、8、9、10、11、12、16、20、24、30或36个月，或者至少1、2、3、4或5年。
根据本发明所述的米加司他的给予可以是以适合任何给予途径的配制品形式，但优选以口服剂型(例如片剂、胶囊或溶液)进行给予。作为一个实例，该患者口服给予胶囊，每个胶囊包含150mg的米加司他盐酸盐或等效剂量的米加司他或其不是盐酸盐的盐。
在一些实施例中，口服给予PC(例如，米加司他或其盐)。在一个或多个实施例中，通过注射给予PC(例如，米加司他或其盐)。PC可以伴有药学上可接受的载体，这可以取决于给予的方法。
在本发明的一个实施例中，PC(例如，米加司他或其盐)作为单一疗法被给予，并且可以是以适合任何给予途径的形式，包括例如以片剂或胶囊或液体的形式口服、以用于注射的无菌水溶液形式，或以干燥的冻干粉末(在重建期间或之后立即添加到替代酶的配制品中，以防止在给予前在体外进行酶聚集)形式。
当配制PC(例如，米加司他或其盐)用于口服给予时，可以通过常规手段用药学上可接受的赋形剂如结合剂(例如，预糊化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羧基乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)来制备这些片剂或胶囊。可以用本领域熟知的方法将这些片剂进行包衣。用于口服给予的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或它们可以作为一种干产品(在使用前用水或其他适合的运载体进行组合)而存在。这种液体制剂可以通过常规手段用药学上可接受添加剂来制备，例如：悬浮剂(例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化的食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性运载体(例如，杏仁油、油酯、乙醇或分馏的植物油)；或防腐剂(例如，甲基或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。适当时制剂还可以包含缓冲盐、调味剂、着色剂和甜味剂。可以适合地配制用于口服给予的制剂以给予活性伴侣化合物的控制释放。
适合肠胃外/注射使用的PC(例如，米加司他或其盐)的药物配制品通常包括无菌水溶液((在水溶性的情况下)、或者分散体以及用于临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，该形式必须是无菌的且必须具有达到容易注射的程度的流动性。它在生产和存储条件下必须是稳定的并且必须抗微生物(如细菌和真菌)的污染作用而保存。该载体可以是包含以下各项的一种溶剂或分散介质：例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和聚乙二醇等)、其适合的混合物、以及植物油。可以例如通过使用一种包衣(例如卵磷脂)、通过在分散情况下维持所需颗粒大小以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过不同的抗细菌剂以及抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、苯甲醇、山梨酸等)带来微生物的作用的预防。在许多情况下，包括等渗剂例如糖类或氯化钠将是合理的。可以通过使用延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)的组合物来实现可注射组合物的延长的吸收。
按照需要，可以通过将纯化的酶(若有的话)和该PC(米加司他或其盐)以需要的量掺入具有以上列举的不同其他成分的适当溶剂中，随后进行过滤或最终灭菌来制备无菌可注射溶液。总体上，通过将不同灭菌的活性成分掺入无菌运载体中来制备分散体，该无菌运载体包含基础分散介质以及来自以上列举的那些的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备的优选方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这从其之前的无菌过滤溶液产生活性成分加上任何另外的所希望成分的粉末。
该配制品可以包含赋形剂。可以包括在配制品中的药学上可接受的赋形剂是缓冲剂，例如柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂和碳酸氢盐缓冲剂，氨基酸、尿素、醇、抗坏血酸，磷脂；蛋白质，例如血清白蛋白、胶原和明胶；盐例如EDTA或EGTA、和氯化钠；脂质体；聚乙烯吡咯烷酮；糖，例如葡聚糖、甘露醇、山梨醇和甘油；丙二醇和聚乙二醇(例如，PEG-4000、PEG-6000)；甘油；甘氨酸或其他氨基酸；和脂质。用于与配制品一起使用的缓冲系统包括柠檬酸盐；乙酸盐；碳酸氢盐；和磷酸盐缓冲剂。磷酸盐缓冲剂是优选的实施例。
该伴侣化合物的给予途径可以是口服的或肠胃外的，包括静脉内、皮下、动脉内、腹膜内、眼内、肌内、口颊、直肠、阴道、眼眶内、脑内、真皮内、颅内、脊柱内、心室内、鞘内、脑池内、囊内、肺内、鼻内、经粘膜、经皮肤、或经由吸入。
该伴侣化合物的上述肠胃外配制品的的给予可以是通过周期性注射制剂的推注，或可以从一个储库通过静脉内或腹膜内给予来给予，该储库可以是外部的(例如静脉注射袋)或内部的(例如生物可蚀性植入物)。
涉及药物配制品和给予的实施例可以与本发明的任何其他实施例组合，例如涉及治疗法布里病患者的方法、治疗ERT初治的法布里患者的方法、治疗已经历ERT的法布里患者的方法、降低LVM的方法、降低LVMi的方法、正常化LVMi的方法、降低足细胞GL-3的方法、降低足细胞体积的方法、降低足细胞中GL-3内含物的方法、在诊断患有或疑似患有法布里病的患者中增强α-Gal A的方法、α-Gal A的药理学伴侣用于制造用于治疗被诊断患有法布里病的患者的药剂的用途或用于治疗被诊断患有法布里病的患者的α-Gal A的药理学伴侣的实施例，连同涉及顺从性突变、PC及其适合的剂量的实施例。
在一个或多个实施例中，PC(例如，米加司他或其盐)与ERT组合给予。通过输注的方式，通过外源性引入野生型或具有生物学功能的酶，ERT增加了蛋白质的量。已经针对许多遗传疾病开发了这种疗法，包括如上引用的溶酶体贮积失调(例如法布里病)。输注后，预期外源酶通过非特异性或受体特异性机制被组织吸收。一般来说，吸收效率不高，并且外源蛋白的循环时间短。此外，外源蛋白是不稳定的，并且经受快速的细胞内降解，连同在随后治疗的情况下具有不利免疫反应的潜力。在一个或多个实施例中，将该伴侣与替代酶(例如，替代α-Gal A)同时给予。在一些实施例中，将伴侣与替代酶(例如，替代α-Gal A)共配制。
在一个或多个实施例中，将患者从ERT转换至米加司他疗法。在一些实施例中，鉴定了接收ERT的患者，中断了患者的ERT，并且该患者开始接受米加司他疗法。可以根据本文所述的任何方法进行米加司他疗法。
左心室质量指数
本文所述的给药方案可以改善法布里患者的LVMi。未经治疗的法布里患者的LVMi和心脏肥大的自然病史，无论表型如何(Patel,O’Mahony等人，2015年)表现为LVMi以+4.07和+8.0g/m2/年之间的速率逐渐增加(Kampmann,Linhart等人，2008；Wyatt,Henley等人，2012；Germain,Weidemann等人，2013)。由于未经治疗的法布里患者典型地随着时间的推移表现出LVMi的增加，所以LVMi的降低和维持不变都指示米加司他疗法的益处。如以下实例中进一步详细描述的，第3期研究已经发现，米加司他疗法在已经历ERT和ERT初治患者中都降低了LVMi，而在基线处的LVH患者中显示出甚至更大的LVMi降低。这些第3期研究还发现，在一些LVH患者中，米加司他疗法正常化LVMi。因此，米加司他疗法可以用于通过在ERT初治的和/或已经历ERT的法布里患者，包括的LVH患者中降低LVM、降低LVMi和/或正常化LVMi，治疗法布里患者。
米加司他疗法的第3期研究对LVMi进行了评价，这被认为是比LVM更准确的测量。此外，在第3期研究中，超声心动图在局部进行，但是超声心动图都被同一个阅读器集中读取。与局部读取超声心动图相比，使用相同的阅读器集中读取超声心动图提高了准确度。
与没有用米加司他疗法进行治疗的同一患者相比，米加司他疗法可以减少法布里患者LVMi的增加。在一个或多个实施例中，米加司他疗法为患者的LIVi提供改变，该改变小于(即，更负于)0g/m2，例如小于或等于约-0.5、-1、-1.5、-2、-2.5、-3、-3.5、-4、-4.5、-5、-5.5、-6、-7、-8、-9、-10、-11、-12、-13、-14、-15、-16、-17、-18、-19或-20g/m2。换一种方式表达，即，在一个或多个实施例中，米加司他疗法提供大于0g/m2的LVMi降低，例如至少约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4.5、4.5、5、5.5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20g/m2的降低。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐18个月后，在已经历ERT的患者组中，米加司他疗法提供了至少约1g/m2的LVMi的平均降低。在不同实施例中，在给予米加司他或其盐18个月后，已经历ERT的患者组中的平均降低为至少约1、2、3、4、5或6g/m2，例如约6.6g/m2。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐18个月后，在已经历ERT的患者组中，米加司他疗法提供了至少约1g/m2的LVMi的平均降低。在不同实施例中，在给予米加司他或其盐18个月后，已经历ERT的患者组中的平均降低为至少约1、2、3、4、5、6、7或8g/m2，例如约8.4g/m2。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30个月后，在已经历ERT的患者组中，米加司他疗法提供了至少约0.5g/m2的LVMi的平均降低。在不同实施例中，在给予米加司他或其盐30个月后，已经历ERT的患者组中的平均降低为至少约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5或4g/m2，例如约3.8g/m2。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30个月后，在已经历ERT的LVH患者组中，米加司他疗法提供了至少约1g/m2的LVMi的平均降低。在不同实施例中，在给予米加司他或其盐30个月后，已经历ERT的LVH患者组中的平均降低为至少约1、2、3、4、5、6、7、8或9g/m2，例如约9g/m2。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐18至24个月后，在ERT初治的患者组中，米加司他疗法提供了至少约1g/m2的LVMi的平均降低。在不同实施例中，在给予米加司他或其盐18至24个月后，ERT初治的患者组中的平均降低为至少约1、2、3、4、5、6或7g/m2，例如约7.7g/m2。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐18至24个月后，在ERT初治的LVH患者组中，米加司他疗法提供了至少约1g/m2的LVMi的平均降低。在不同实施例中，在给予米加司他或其盐18至24个月后，ERT初治的LVH患者组中的平均降低为至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18g/m2，例如约18.6g/m2。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30至36个月后，在ERT初治的患者组中，米加司他疗法提供了至少约1g/m2的LVMi的平均降低。在不同实施例中，在给予米加司他或其盐30至36个月后，ERT初治的患者组中的平均降低为至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17g/m2，例如约17g/m2。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐30至36个月后，在ERT初治的LVH患者组中，米加司他疗法提供了至少约1g/m2的LVMi的平均降低。在不同实施例中，在给予米加司他或其盐30至36个月后，ERT初治的LVH患者组中的平均降低为至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20g/m2，例如约20.8g/m2。
足细胞GL-3和足细胞体积
本文所述的给药方案可改善与法布里患者中足细胞相关的一个或多个参数。法布里患者典型地在足细胞中积累GL-3。如以下实例中进一步详细描述的，第3期研究发现，米加司他疗法降低平均足细胞体积并减少平均足细胞GL-3内含物体积。因此，米加司他疗法可以用于通过降低足细胞GL-3、降低足细胞体积和/或降低足细胞中GL-3内含物体积，治疗法布里患者。
根据两种方法，米加司他疗法的第3期研究评价了足细胞GL-3。在第一种方法中，由于在进行此研究时没有可靠的定量方法，所以进行了足细胞GL-3的定性比较。病理学家评估基线和基线后活检的并排数字图像(对治疗分配和访视日期双盲)，并将活检分类为足细胞中具有更多、更少或相等的GL-3。值得注意的是，如果分配了更多抑或更少的GL-3的评分，那么这表明在基线和基线后之间的GL-3中有明显可见的变化。三个病理学家以盲检方式确定配对的活检在每种细胞类型中是否具有“相等”数量的GL-3内含物，或者该对活检中的一个是否具有“更少”或“更多”的内含物。如果有2个病理学家同意“更少”或“更多”，则分配约定值，否则保留“相等”的指定。结果总结为，相对于基线，具有GL-3内含物的增加、减少或无变化的样本百分比。
在第二种方法中，使用体视学原理进行事后分析，以估计结构参数，包括平均足细胞体积、足细胞内GL-3内含物的体积分数和每个足细胞的GL-3内含物的总体积。基于随机几何和统计学的这些体视学原理被设计为无偏的、高效的、和可再现的。根据系统的、无偏的、均匀随机抽样方法从肾小球取得电子显微镜图像(约30,000x)用来估计足细胞中GL-3内含物的体积分数(Vv)[Vv(Inc/PC)]。具有适当点密度的网格叠加在图像上。通过将击中GL-3内含物的网格点数除以击中肾小球足细胞的细胞质的网格点数来计算这些参数。
在一个或多个实施例中，与没有接收米加司他疗法进行治疗的相同患者相比，米加司他疗法可以减少法布里患者的足细胞体积。在一个或多个实施例中，米加司他疗法将足细胞体积减少了至少约10％，例如至少约15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐6个月后，米加司他疗法提供了ERT初治的患者组中至少约10％的足细胞体积的平均降低。在不同实施例中，在给予米加司他或其盐6个月后，ERT初治的患者组中的平均降低为至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％，例如约47％。
在一个或多个实施例中，与没有用米加司他疗法进行治疗的相同患者相比，米加司他疗法可以降低法布里患者每个足细胞的总GL-3内含物体积。在一个或多个实施例中，米加司他疗法将足细胞GL-3内含物体积减少了至少约10％，例如至少约15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。
在一个或多个实施例中，在给予米加司他或其盐6个月后，米加司他疗法提供了ERT初治的患者组中至少约10％的每个足细胞的总GL-3内含物体积的平均降低。在不同实施例中，在给予米加司他或其盐6个月后，ERT初治的患者组中的平均降低为至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％，如约50％。
实例
实例1：用于使用米加司他盐酸盐治疗ERT初治的法布里患者的给药方案
本实例描述了在ERT初治的法布里患者中的米加司他疗法的第3期研究。
患者入选。符合条件的患者为16-74岁，并且具有经遗传学证实的法布里病；从未接受ERT或未接受ERT≥6个月；基于在入选时使用的人胚肾-293(HEK)测定，具有产生将响应米加司他的突变体蛋白的GLA突变；具有eGFR>30ml/min/1.73m2，并且具有尿GL-3≥4倍正常上限的。
研究设计。在合格性-基线评估(2个月)后，随机分配患者至第1阶段-每隔一天双盲给予150mg的米加司他盐酸盐或安慰剂，持续6个月。完成第1阶段的所有患者都有资格在第2阶段(第6-12月)以及之后的另外一年(第13-24月)接受非盲米加司他。主要目的是，比较在6个月的治疗后，相对于安慰剂，米加司他对肾脏GL-3的影响，如通过间质毛细血管中内含物数量的组织学评分所评估的。第1阶段的次要目的是，比较相对于安慰剂，米加司他对尿GL-3水平、肾功能、24小时尿蛋白以及安全性和耐受性的影响。第三个目的是心脏功能、患者报告的结果、探索性肾脏分析和白细胞α-Gal A活性。研究完成者有资格参加非盲延伸研究，持续长达5年。
肾脏组织学评估。每个患者进行基线肾活检，连同在6个月和12个月时重复肾活检。每个患者在基线时以及在6个月和12个月时，每个肾间质毛细血管的GL-3内含物的数量由3个独立病理学家(对治疗和访视双盲)在300个毛细血管中进行定量评估。在统计分析之前，在给定时间内对每个个体活检的所有值取平均值。
足细胞、内皮细胞和系膜细胞中的GL-3变化以及肾小球硬化由同样的3个病理学家(对治疗/访视双盲)进行定量评估。
神经酰胺三己糖苷和鞘氨醇三聚己糖苷。使用新颖稳定的同位素-标记的内标物13C6-溶血GB3(下限定量：0.200ng/mL，0.254nmol/L)，通过液相色谱-质谱法分析血浆溶血GB3和24小时尿GL-3。
肾功能评估。年变化率(mL/min/1.73m2/年)是使用慢性肾脏疾病流行病学合作(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-eGFRCKD-EPI)和测量的碘海醇清除率-mGFR碘海醇进行计算的。
超声心动描记术。LVMi、左后壁厚、舒张压、室间隔厚、舒张压等参数通过盲式、集中评价进行评估。
患者报告的结果。使用胃肠道症状评分量表(Gastrointestinal-Symptoms-Rating-Scale)(GSRS)、简易格式(Short Form-36v2TM)和简明疼痛量表疼痛程度组分(Brief-Pain-Inventory-Pain-Severity-Component)评估患者报告的结果。
安全分析与不良事件。将接受≥1剂量的随机患者纳入安全性分析，该分析包括生命体征、体检、心电图、临床实验室和不良事件。
肾间质毛细血管GL-3底物的统计学分析。主要的第1阶段(6个月)结束点(具有基线活检的ITT人群，n＝64)是米加司他和安慰剂组中每个间质毛细血管的GL-3内含物减少≥50％的患者的比例。评估另外两个第一阶段结束点(修改后的ITT人群：具有配对基线和第6个月活检的随机患者；n＝60)：每个间质毛细血管的GL-3内含物的百分比变化，以及不含GL-3内含物的间质毛细血管的百分比。
针对第2阶段(第6-12月)和非盲延伸(第12-24个月)中的每个间质毛细血管的GL-3内含物和其他预先指定的结束点的功效分析是基于以下修改的治疗意图(mITT)：治疗由具有通过验证测定显示适合于米加司他治疗的突变体α-Gal A酶的随机患者组成的人群；n＝50。
结果
基线特征。随机分组67个具有潜在应答性的突变体α-Gal A的患者(16-74岁，64％为女性)(ITT人群)。表2提供了具有适合的突变体α-Gal A的ITT群体中的50个患者的基线特征。基线参数没有统计学显著性差异。
表2：基线特征
与具有适合突变的患者(n＝50)的基因型相关的一种或多种临床表型的已发表报告表明，30例(60％)具有与法布里病经典表型相关的突变，一例(2％)具有与非经典表型相关的突变，三例(6％)具有与两种表型都相关的突变，以及16例(32％)尚未分类。16例男性中有14例(87％)中发现残留WBCα-Gal A活性<3％；31例男性和女性中29例(94％)具有升高的血浆溶血GB3，并且50例男性和女性中有47例(94％)具有多器官系统疾病。
米加司他和肾间质毛细血管GL-3。在6个月的主要结果分析(ITT)中，32例米加司他治疗的患者中的13例(41％)和32例安慰剂治疗的患者中的9例(28％)实现了响应(每个间质毛细血管的GL-3内含物降低≥50％)(p＝0.30)。米加司他组的间质毛细血管GL-3从基线的中位数变化为-40.8％，对比安慰剂组为-5.59％(p＝0.097)。不含GL-3内含物的间质毛细血管的％变化的平均差为7.3％，有利于米加司他(p＝0.042)。
在第1阶段(事后的6个月)和第2阶段(预先指定的12个月)分析(mITT适合的人群；n＝45)中，与安慰剂相比，6个月的米加司他与间质毛细血管GL-3(±SEM)中显著更大的降低相关：-0.250±0.103对比+0.071±0.126；p＝0.008。另外的6个月的治疗后，在第6个月，间质毛细血管GL-3的减少保持稳定。在第6个月从安慰剂转换到米加司他的患者中，在第12个月时观察到间质毛细血管GL-3(±SEM)显著降低(-0.330±0.152；p＝0.014)。具有根据验证测定显示不适合米加司他疗法的突变体α-Gal A的患者在间质毛细血管GL-3中未显示任何治疗效果。
肾小球细胞中的米加司他和GL-3。基于23例肾活检的定性评估，12个月的米加司他后，具有应答性突变体α-Gal A的患者显示肾小球足细胞(23例活检中的5例；22％)、内皮细胞(23例活检中的6例；26％)、和系膜细胞GL-3(23例活检中的11例；48％)中的下降。这些样品中没有显示GL-3的增加；剩余的样品没有变化。
米加司他和血浆溶血GB3水平。与安慰剂组相比，六个月的米加司他(mITT适合的)与血浆溶血GB3水平显著降低相关(p＝.0033)。在另外6个月的米加司他后，血浆溶血GB3保持稳定，无进一步减少。在第6至第12个月之间从安慰剂转换为米加司他的患者(ITT适合的)中发现血浆溶血GB3显著降低(p<0.0001)。具有不适合的突变体α-Gal A的患者中血浆水平不变。
米加司他和尿GL-3底物。在具有适合的突变体α-Gal A的患者中，米加司他和安慰剂(基线至第6个月)的24小时尿GL-3底物(±SEM)浓度的平均变化为：分别为-361±169(至555±151)和-147±217(至1017±218)ng/mg肌酸酐(p＝0.44)。
米加司他和肾功能.从基线到第6个月，米加司他臂和安慰剂臂在eGFRCKD-EPI或mGFR碘海醇变化上无统计学显著差异(mITT适合的)。
在进行长达24个月的米加司他的患者(mITT适合的)中，eGFRCKD-EPI和mGFR碘海醇(±SEM)的年变化分别为-0.30±6.6和-1.51±1.33mL/min/1.73m2。男性性别和更高的基线蛋白尿与更高的年降低率相关。针对24小时尿蛋白的治疗组间的基线水平或从基线的变化无统计学显著差异。
米加司他和超声心动图参数。在基线，左心室质量指数在第1阶段中无显著差异的组间是可比较的。
在接受米加司他长达24个月的患者(ITT适合的)中，总体观察到左心室质量指数(LVMi)有统计学显著下降(p<0.05，基于95％CI，不包括0)，其中基线LV肥大患者中伴有更大程度下降的趋势。表3显示ITT适合的患者的从基线到第18/24个月的超声心动图衍生的LVMi变化。
表3：LVMi改变(ITT适合的)
室间隔壁厚度从基线(1.17cm±0.057)降低了0.061cm±0.051(5.2％)(95％CI：-1.67，0.045)；左心室后壁厚度稳定长达24个月。左心室质量指数的变化与IVSWT的变化相关(R2＝0.26，p＝0.006)，但与左心室后壁厚度的变化无关(R2＝0.06，p＝0.230)。
在本研究的延伸中，在30/36个月的米加司他治疗期间，LVMi持续下降，从基线的平均变化为-17.0g/m2([95％CI-26.2，-7.9]；n＝15)。在具有基线LVH的患者(n＝11)中，从基线的变化更大，并且统计学上为-20.8g/m2[-95％CI-57.9，-2.2]。从基线到6/12、18/24和30/36个月的米加司他疗法后的LVMi变化如图3所示。在将研究延伸至30/36个月时，基线LVH患者中的82％(9/11)和46％(5/11)分别具有LVMi的降低和正常化。
胃肠道症状评分量表。如下表4所示，在经米加司他治疗的ITT适合的患者中，5个领域的胃肠道症状中有3个(腹泻、反流、消化不良)得到改善。
对于腹泻领域，在基线和第6个月(第1阶段)之间，有统计学显著下降(p＝0.03；ITT适合的)；对于具有基线症状的ITT适合的患者，也观察到不显著的下降(p＝0.06)。对于ITT适合的患者和具有基线症状的ITT适合的患者，在24个月内发现了统计学显著变化(p<0.05，基于95％CI，不包括0)。
在具有基线症状的ITT适合的患者中，在第1阶段，在回流领域有统计学显著改善(p＝0.047)。对于ITT适合的患者和具有基线症状的ITT适合的患者，在24个月内，在消化不良领域发现了统计学显著变化(p<0.05，基于95％CI，不包括0)。便秘领域有改善的趋势。
表4：胃肠道症状评分量表中的变化1(ITT-适合的)
*表明从基线显著的或边界线显著的变化。1从基线(BL)的变化的最小二乘方平均数|2p＝0.03和3使用ANCOVAp＝0.047|4统计学显著的或5基于上限为0的95％CI的趋势。
米加司他和足细胞GL-3。通过掩蔽的无偏电子显微镜体视学研究了，在基线时和再经过6个月的米加司他治疗后、从带有顺从米加司他的GLA突变(N＝8)的ERT初治的法布里病男性患者取出的肾活检样本。所有患者的每个足细胞的GL-3内含物的平均±SD总体积V(Inc/Pc)从基线时的2568±1408μm3，到6个月的米加司他后降低为1282±792μm3(p＝0.0182)，如图4所示。因此，V(Inc/PC)的下降为大约50％。平均足细胞体积的相关下降为从基线时的6680±2835μm3，到6个月的米加司他后的3525±2084μm3(p＝0.004)(r＝0.98，p＝0.00003)，如图5所示。因此，平均足细胞体积的下降为大约47％。这些发现表明，足细胞细胞质收缩与GL-3损失成正比；因此，归因于GL-3的足细胞细胞质的体积分数没有显著变化。米加司他后的足细胞GL-3体积减少的幅度与足突宽度的改善相关(r＝0.82，p＝0.02)，如图6所示。平均血浆溶血GB3也从基线时的118±48nM，到6个月的米加司他后降低至75±42nM(p＝0.0004)，如图7所示。这种下降与足细胞GL-3体积的百分比降低相关(r＝0.79，p＝0.02)。如图8中所示，用米加司他治疗6个月后，足细胞GL-3体积减少和蛋白尿(r＝0.69，p＝0.06)之间存在某种趋势，但发现这种减少和肾小球滤过率无关。在本研究中，米加司他治疗与法布里病患者足细胞中GL-3内含物的损失相关。所使用的敏感定量方法可以在相对短的时段内评估对这种重要细胞类型的治疗效果。这种方法还比其他方法更为灵敏，这些其他方法包括之前在第2阶段研究中使用的方法以及本实例之前所述的关于足细胞GL-3的定性评估的第一种方法。
安全性与不良事件。在第一阶段，治疗突发性不良事件在组间是相似的。与安慰剂相比，接受米加司他的患者中出现的高频不良事件为头痛(12/34个患者-35％对比7/33个患者-21％)和鼻咽炎(6/34个患者-18％对比2/34-6％)。第2期患者最常报告的不良事件是头痛(9/63个患者-14％)和操作痛(7/63个患者-11％，与肾活检相关)，以及非盲延伸期最常报告的不良事件是蛋白尿(9/57个患者-16％)、头痛(6/57个患者-11％)和支气管炎(6/57个患者-11％)。大多数不良事件严重程度为轻度或中度。没有不良事件导致米加司他中断。
6个患者在第1阶段出现严重不良事件(2：米加司他；4：安慰剂)，5个患者在第2阶段出现严重不良事件，以及11个患者在非盲延伸期出现严重不良事件。两个严重不良事件(疲劳和感觉异常)被调查者评估为可能与米加司他相关。两者在第12-24个月之间发生在同一患者身上，并已解决。由>1个患者报告了无个体严重不良事件。两个患者由于严重不良事件而中断米加司他；这两者都被认为与米加司他无关。未报告出现死亡病例。
在第12-24个月之间有9个患者(16％)发生了治疗突发性蛋白尿，并且其中1例被判断与米加司他相关。在5个患者中，24个月的值均与基线相同。三个具有适合的突变的患者基线蛋白尿明显(>1g/24-hr)，该水平在24个月内有所上升。在28个基线蛋白尿<300mg/24-h的患者中，有23个的24小时尿蛋白在米加司他治疗期间保持稳定。
没有Banikazemi等人所定义的进展到终末期肾病、心脏死亡或中风。有一例短暂性脑缺血发作-判断为与米加司他无关。
生命体征、体检发现、实验室和心电图参数的分析未揭示米加司他的临床相关作用。
实例2：使用米加司他盐酸盐治疗已经历ERT的法布里患者的给药方案
本实例描述了在已经历ERT的法布里患者中的米加司他疗法的第3期研究。
患者入选。符合条件的患者为16-74岁，并且具有经遗传学证实的法布里病；接受ERT≥12个月；基于在入选时使用的人胚肾-293(HEK)测定，具有产生将响应米加司他的突变体蛋白的GLA突变；具有eGFR≥30ml/分钟/1.73m2；并且具有已经至少3个月保持稳定的ERT剂量水平和方案。
研究设计。在资格基线评估之后，57个患者被随机分到18个月的米加司他疗法或ERT，接着是12个月的米加司他疗法。米加司他给药方案是每隔一天150mg的米加司他盐酸盐。主要目的是比较，相对ERT，米加司他对肾功能的影响，经过18个月的治疗后通过mGFR碘海醇进行评估。次要目标是比较，相对ERT，米加司他对以下各项的影响：肾功能(通过eGFR和24小时尿蛋白进行评估)；综合临床结果(按发生肾脏、心脏、脑血管事件或死亡的时间进行评估)；心脏功能(通过超声心动描记术进行评估)和患者报告的结果(疼痛和生活质量)。
结果
米加司他和超声心动图参数。针对已经历ERT的患者的这项研究发现，米加司他疗法降低了LVMi。在第18个月，米加司他和ERT的从基线的平均变化分别为-6.6g/m2(95％CI-11.0，-2.1；n＝31)和-2.0g/m2(95％CI-11.0，7.0；n＝13)。在基线，LVH患者中，米加司他和ERT的从基线至第18个月的LVMi变化分别为-8.4g/m2(95％CI：-15.7，2.6；n＝13)和4.5g/m2(95％CI：-10.7，18.4；n＝5)。
用米加司他治疗的患者在第30个月继续显示LVMi下降(-3.8g/m2[95％CI-8.9，1.3]；N＝30)。基线LVH(n＝13)患者中出现更大的降低，经过30个月的米加司他疗法后从基线的变化为-9.0g/m2。在具有基线LVH的法布里患者中，经过30个月的米加司他疗法后，85％(11/13)具有LVMi下降，并且31％(4/13)具有LVMi正常化。
实例3治疗法布里病的米加司他给药方案的比较
本实例描述了一系列法布里患者的米加司他疗法的第二阶段研究。
在五个第二阶段研究中的27个受试者(18个男性和9个女性)中探讨了一系列剂量和方案：
·每天两次(BID)给药25mg、100mg和250mg的米加司他盐酸盐；
·每天一次(QD)给药50mg的米加司他盐酸盐；
·每隔一天(QOD)给药50mg、150mg和250mg的米加司他盐酸盐；以及
·3天给药，每天250mg和500mg的米加司他盐酸盐，4天不给药。
总而言之，在这些第2期研究中研究了给药量和给药方案的9种不同组合。法布里病是罕见的遗传性疾病，并且由于这种罕见疾病的患者群体和研究样本数量有限，将探究的这些剂量和方案中的一些在受试者内或跨受试者进行比较，而其他的则跨研究进行比较。这五个第2阶段研究旨在评估米加司他盐酸盐的安全性、药代动力学和药效学，重点是测量白细胞(WBC)α-Gal A活性和尿GL-3降低，以评估不同剂量和方案的功效。WBCα-Gal A活性提供了与不同剂量的米加司他盐酸盐相关的酶活性增加幅度的可重复的微创测量，并与皮肤和肾脏中酶活性的不常评估的、侵入性的测量相关。尿GL-3提供了GL-3在溶酶体内分解(作用途径机制中的倒数第二步)的可重复的微创测量。
在这些第2阶段研究中，每隔一天(QOD)150mg导致具有米加司他应答性突变的受试者的尿GL-3最大的下降，并且通常耐受性良好。QOD方案的尿GL-3水平显示在图9和图10中，并且箭头指示了接受150mg QOD方案并具有根据基于HEK-293细胞的测定的顺从性突变的8个患者。
在第2阶段研究之一中，根据以下给药安排，对患者给予米加司他盐酸盐：前两周，25mg BID；第2-4周，100mg BID；第4-6周，200mg BID；第6-12周，25mg BID；并且将本研究的每天给药50mg任选延伸至第96周。本研究的尿GL-3结果示于下表5中。
表5：尿GL-3
PC＝卵磷脂
3Total代表测量的GL-3的五个异构体的总和。
以25mg、100mg和250mg每天两次给药导致α-Gal A活性增加。预期α-Gal A活性的增加具有积极的治疗效果(例如酶底物GL-3的积聚减少)。意想不到的是，上表5显示，BID方案中大多数受试者中存在尿GL-3增加，这指示了可能的负作用。尿GL-3的这种增加可能是由于高频剂量间隔。当BID方案中的这些受试者转换为每天50mg时，一些患者表现出尿GL-3的减少，但是所有患者的结果不一致。尽管药代动力学建模表明，每天50mg的剂量，但应提供低于IC50(即低于抑制)的暴露槽(exposure trough)，但是尿GL-3不如给予150mg QOD中那样一致地下降。通过将图9和图10与表5相比可知，与每天给药或每天给药两次相比，150mg的QOD提供了远远更大和更一致的尿GL-3下降。
进一步的研究旨在探讨如下可能性：更高剂量的米加司他的更不频繁给予可能比每隔一天给予150mg的方案提供更大的底物减少。将受试者从150mg的米加司他盐酸盐QOD转换至连续3天每天给予一次250mg(“药物”期)，随后4天不给药(“脱药”期)，持续8周，并且然后500mg(3天给药，4天不给药)，持续至少8周。少数受试者在更高剂量下显示WBCα-Gal A水平升高；然而，一些受试者也出现尿GL-3上升的迹象。如下表6所示，在受试者从150mgQOD转换到250mg和500mg(3天给药，4天不给药)后，平均值和中位数尿GL-3水平升高。然后当受试者转换回150mg QOD时，平均值和中位数尿GL-3回落。另外，一些受试者不能耐受更高的剂量。
表6：尿GL-3
基于这些研究的结果，每隔一天给药提供了每天一次抑或每天两次给药时所不存在的意想不到的益处。特别地，每隔一天给药导致在具有米加司他应答性突变的受试者中尿GL-3最一致的减少。实际上，许多其他给药方案实际上导致尿GL-3的增加。与3天给药、4天不给药相比，每隔一天给药也会导致尿GL-3更为一致的下降，并且接受3天给药、4天不给药的患者中的一些也显示尿GL-3的上升。经历3天给药、4天不给药后恢复至150mg QOD可降低平均值和中位数尿GL-3水平。
本文所描述的实施例旨在说明本组合物和方法，而并不旨在限制本发明的范围。旨在包括与作为整体的描述一致的并且对于本领域技术人员来说容易理解的不同修改和改变。所附权利要求书不应受实例中所示出的具体实施例的限制，但是应当被给予与作为整体的描述一致的最宽泛的解释。
贯穿本申请，引用了专利、专利申请、出版物、产品描述、基因库登录号、和实验方案，出于所有目的，将其披露内容以其整体通过引用结合在此。
序列表
<110> 阿米库斯治疗学公司（Amicus Therapeutics, Inc.）
<120> 治疗ERT初治的和已经历ERT的患者中的法布里病
<130> AT-P3904-PCT
<150> US 15/213920
<151> 2016-07-19
<160> 2
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 12436
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1
cccttctgta ggggcagaga ggttctactt cattactgcg tctcctggga aggccatcag 60
gactgctggc taaagtggga accaggactc tttgtgagtt aagaatttgt gtatttatat 120
gtgtgttata cacatttttt aaaaaactgt aacgacatca ggttgagcag tcgtctccgg 180
gtggtgaatt atgtgtattt ttaaatttta tactatattg ttatttttca aatgttcgaa 240
attgaatatg tagattgttg ttatcagcag aaaaataaac attattcaaa tactctattc 300
agtaaagtaa tttattgggc gcctttgtca agcacgcatt tgcctagatg tgactctaca 360
gataaaattc acttggggcc tccccttaca gacaatcagg cagtggagac tgagtgcctg 420
aatggataga ccagcactca gaccactatt ttcagtatct gtttttctta actcagggcc 480
gtggttttca aacgtttttc gccttacggt cacccttagg gtcccccgag accggcccag 540
acagacagat atacaaaaac acatacacag tcatgagcgt ccaccatttc cccaccaggc 600
gcagcacagg cggcttcccg gcactgagat gggggggagg agggagagag cgcgaggggg 660
gaggggaaag cagagaacga aagaggcgga ggcggccccc gaaccccgct ctggtcttca 720
tcatcaccac ccctgggtcc ccagttccca cccacacacc aacctctaac gataccgggt 780
aattttcctc cttcttccct caaacggcta tagcgagacg gtagacgacg accagaacta 840
cttctgctca cgtaagcgag taatcacgtg agcgcctacg tcatgtgaga tctcggtcac 900
gtgagcaact ctcggcttaa actcgggatc actaaggtgc cgcacttcct tctggtatgg 960
aaatagggcg ggtcaatatc aagaaaggaa gagggtgatt ggttagcgga acgtcttacg 1020
tgactgatta ttggtctacc tctggggata accgtcccag ttgccagaga aacaataacg 1080
tcattattta ataagtcatc ggtgattggt ccgcccctga ggttaatctt aaaagcccag 1140
gttacccgcg gaaatttatg ctgtccggtc accgtgacaa tgcagctgag gaacccagaa 1200
ctacatctgg gctgcgcgct tgcgcttcgc ttcctggccc tcgtttcctg ggacatccct 1260
ggggctagag cactggacaa tggattggca aggacgccta ccatgggctg gctgcactgg 1320
gagcgcttca tgtgcaacct tgactgccag gaagagccag attcctgcat caggtatcag 1380
atattgggta ctcccttccc tttgcttttc catgtgtttg ggtgtgtttg gggaactgga 1440
gagtctcaac gggaacagtt gagcccgagg gagagctccc ccacccgact ctgctgctgc 1500
ttttttatcc ccagcaaact gtcccgaatc aggactagcc ctaaactttc tctgtgtgac 1560
ctttcctggg atgggagtcc ggccagcggc ccctgtttct ttctctctct ctctctctct 1620
cgttctcctt ctctttctct ttctcttctt tcctctctct ttctctctct ccctgcccgg 1680
ttctcttttt tcactgctcc ttgcagagca gggccacccc ataggcagtg tgcccaaagt 1740
agccctgccc ggttctattc agacccttct tgtgaacttc tgctcttcct ctgccgggtg 1800
ctaaccgtta gaacatctag ggtgggtagg aggaatgggg aactaagatt cgtgccattt 1860
tttctccttt tggggtcgtg gatttctcgg cagtatctcg agggagttag agagaccata 1920
aggtcgctga gatctctccc acctcgccca tgagcgtggc atcaggctgg aaggttgaca 1980
tggaggaact ttatacattt acacctttgc gtgagggttg aggctggatt agataggtat 2040
tgaacatatc tgaccctcac aatccttatc tgtaaattgg gattacaacc ttttaatttc 2100
agggagctga caaaaaaaat ctgaaaaata gttcttatct cacacaggtg agttttcaag 2160
gagataacct atttaaagta catagcacag cgcttgacca ttcaactgcg cttacagagc 2220
aaatgttcaa tgggaaaatg aatgtaaatc tacaaatctg aatgaatatg tgtatttttc 2280
tggagagagg atatttacct ttcttcaaat tctcaaaggg ctctgtgatt taaaaaaggt 2340
taggaatcac tgatagatgt tggtaaaagg tggcagtcac agtacatttc tgtgtccata 2400
agttattcct atgaatatct ttatagataa agtcaggatg ttggtcagac atcacagaag 2460
aaattggcct tgtaagtttc atgtgaccct gtggtacagt atgtgtggca attttgccca 2520
tcacggattt ttttttattg gtatttgcat ctgattataa aactaatgca tgatcattgc 2580
aaaaaatgta gataaagaag agcaaaatga aaataaagat ttccccccac cgttccacca 2640
cccagaaata atcatggttt aaatgttaat atacaacctt acaattgttt tctatataaa 2700
tgaaaacata gatttcttta tttcattatt ttccataaaa aatggatcat gtttatgtca 2760
tgtttggcta atggcaagac cctggcaccc agtctgggct caaattctgc ctcattgtta 2820
cttagccctg tgacattggg taaattacac tttttttttt tttttttttt tgagacgggg 2880
tctcgctctg tcgcccaggc tggagtgcag tggcacgatc tcggctcact gcaagtccgc 2940
ctcctgggtt cacgccattc ttctgcctca gcctcccgag tagctgggac tacaggcgcc 3000
tgccaccacg cctggctctt tttttttttt tttttttttt tagtacagac ggggtttcac 3060
catgttagcc agggtggtct caatctcctg acctcgtgat tcgcccgcct cagcctccca 3120
aagtgctggt gtgagccacc gtgcccagcc ttactttttt ttttgagagg gggtctcact 3180
ctgtcaccca ggttggagtg cagtggcgcg atctctgctc agtgcaaact ccacctcccg 3240
ggtttaagca gttctcctgt cgtagtctcc tgagtagctg ggattacagg cacaccacca 3300
cggccagcta atttttgtat tttcagtaga gacgggtttc accatgttgc ccaagctggt 3360
ctcgaactcc tggcctcaag tgatctgccc gccttggcct cccagagtgc tgggattaca 3420
ggtgtgagcc accgcacccg gcctcttttt tcttttttag tctatcatac cttgcaaata 3480
cagtggttct tcctatgtgt tggttttgat atttatgtaa tcaaacacat cagtttttcc 3540
tttctgattt ctgactttgg ggtcatgctg agaaagtcct ttcctacctg aagataatac 3600
agtatatacg tttcttacta gtatttttgt ggatttttaa aatatttaaa tctttagtcc 3660
atctgaactt gttcttctat cagaaatgcc acatttaata aataataagt cccatggtat 3720
cagatggctg gaaggacctc tttcgaaact ttgtttaatt ccattaatct gtgtattctt 3780
attctaatgc taatagttcc acactagctt cctttatctt ttttttcttt tttttttttt 3840
ttttgagctg gagtttcgct cttgttgccc aggctggagt acaatgtcac gatctcggtt 3900
caccgcaacc tccgcctccc aggttcaagc aattctcctg cctcatcctc gcgagtagct 3960
ggaattacag gcatgcgcca ccacgcctag ctattttgta tttttagtag agatggggtt 4020
tctccatgtt ggtcaggctg gtctcaaact cccagcctca ggtgatctgc ctgcctcggc 4080
ctcccaaaat gctgttatta caggcgtgag ccaccacgcc cagccttcat cttttaatga 4140
atgtacatgt atgtaatctt ttaggtgaac tttttgtaat gttgtgccaa gttccttaaa 4200
aagccctttt ggaagctggg caggtggcca cgcctgtaat cccagcattt tgggagtctg 4260
aggcaggtgg atcacttgag gccaggagtt caagactagc ctagccaaaa tgcaaaaccc 4320
tgtctctact aaagatacaa aaattagccg gatgcgatgg cacatgcctg taatctcagc 4380
tactcgggag gctgaggtag aagaatcgct tgaaccgggg aggcagaggt tgcagtgagc 4440
aagatggcgc cactgcactc cagcctgggt gacagaggga gactccatct caaaaaaaaa 4500
aaaaaaaaaa aagataaaaa ggaaacctaa gtactcttgg gctttgttaa ggattttgtt 4560
aaatatacaa aggattgcag ggaaaattaa cttattttta atattgagta tgcttatcca 4620
agagcaaaat aatatttctc catttattca aatcatttag gagcatcata gttttaacat 4680
atgggccttg cacgtatctt aaatttatct ctaggcattt taggttgttc agttgttctt 4740
gtgaatggga tctttttctc caaataggat tattgttgat atctgttgat tatgttaact 4800
ttgtagtttc tgactttact gaactgtctt cttagatcta atactctttt caatttcatc 4860
atatatttct cattcctatt ttgtttgggg tttttagggc gggaatatta acgggataag 4920
agagacaaaa gaaaatctgg aaaaacaatt cattttacct tacattgctt gtgattacta 4980
ccacactatt actgggttgg aaaaaattgt gaaatcccaa ggtgcctaat aaatgggagg 5040
tacctaagtg ttcatttaat gaattgtaat gattattgga atttctcttt cagtgagaag 5100
ctcttcatgg agatggcaga gctcatggtc tcagaaggct ggaaggatgc aggttatgag 5160
tacctctgca ttgatgactg ttggatggct ccccaaagag attcagaagg cagacttcag 5220
gcagaccctc agcgctttcc tcatgggatt cgccagctag ctaattatgt gagtttatag 5280
ataatgttct tgttcattca gaggactgta agcacttctg tacagaagct tgtttagaaa 5340
cagccctcat ggccgggcgt ggtggctcac gctgtaatcc caacactttg ggaggccgag 5400
gcgggtggat cacctgaggt caagagttca agaccagcct ggccaacatg gtgaaacccc 5460
aactctatta aaagtacaaa aaattagctg ggcatggtgg tgaacgcctg taaccccagc 5520
tacttgggag gctgaggcag gagaatcgct tgaacccagg aggtggaagt ttcagtgagc 5580
tgagatcacg ccattgcact ctagcctggg caacaaaaga gaaactccat ctcaaaaaaa 5640
aaaacaagga aaaaaagaaa cagccctcat gacacttaga aagtagaata gctggctgtt 5700
atctgaacat tgaattgtaa ggcttatcag gtggactttg cattccatca gcagacaatt 5760
tttttttttt tttttttttg agatggagtc tcattctgtc tcccaggctg gagggcagtg 5820
gtgcgatctc ggctcactgc aagctccacc tcctgggttc atgccattct cctgcctcag 5880
cctcccaagt agctgggacc acaggcaccc gccaccatgc ccagttaatt ttttgtattt 5940
ttagtagaga cggggtttca ccatgttagc caagatggtc tcgatctcct gacctcgtga 6000
tccgcccacc tcggcctccc aaagtgctgg gattacaggc atgagccacc gcgcctagcc 6060
tacaaatgtt ttgtaatagc tcttgaggcc catcttggag ttctcctttt gctaaaacca 6120
ctgaactctc taggaggaaa aaggaacttg gttcttgaca tatgtgtgca tgtatttcca 6180
tataaccttt aggaagctat tgcaatggta ctataaacta gaattttaga agatagaagg 6240
aaaatattct ggagatcatt gaagagaaat ggagtccaac actagttaaa gatgatgaag 6300
acagattttt ttttttgacg gagtctcgct ctgtcgccca ggctggagtg cagtggcaca 6360
atctcagctc actgcaaccc tccacctctt gggttcaagt gattctcctg cctcagcctc 6420
ccaagtagct gggactacag gcgcacacca ccacgcccgg ctaatttttg tatttttagt 6480
agagacaagg tttcaccata ttcgccaggc tggtctcgaa ctcctgacct tgtaatccgc 6540
ccaccttggc ctcccaaagt gctgggatta caggcatgag ccaccacgcc cggccgatga 6600
agacagattt tattcagtac taccacagta gaggaaagag ccaagttcaa ttccaaatac 6660
aacaaagaca ggtggagatt tatagccaat gagcagattg agggggtcag tggatggaat 6720
atttaagaag acatcaaggg tagggagctt cttgctaaag cttcatgtac ttaaacaaga 6780
agggtggggg atgagggaaa ttgatcagat atcaatggtg gcagtattga cttagcagga 6840
ttcttgctaa gaggtcttgc taggacagac ataggaagcc aaggtggagg tctagtcgaa 6900
aagaaggctc atcagagaag tctaactaaa gtttggtcaa gaagagtctt tgtcaaggta 6960
aatctatcat ttccctcaaa aggtaatttt caggatccca tcaggaagat tagcatggct 7020
gctagctttc tcctcagttc tgggctatag ctcacatgcc tagtttgaac tagctcagca 7080
gaactggggg atttattctt tgtcttccaa caaactcatc tggatgattt tgggggtttg 7140
tggggaaaag cccccaatac ctggtgaagt aaccttgtct cttcccccag cctggaatgg 7200
ttctctcttt ctgctacctc acgattgtgc ttctacaatg gtgactcttt tcctccctct 7260
catttcaggt tcacagcaaa ggactgaagc tagggattta tgcagatgtt ggaaataaaa 7320
cctgcgcagg cttccctggg agttttggat actacgacat tgatgcccag acctttgctg 7380
actggggagt agatctgcta aaatttgatg gttgttactg tgacagtttg gaaaatttgg 7440
cagatggtaa tgtttcattc cagagattta gccacaaagg aaagaacttt gaggccatgg 7500
tagctgagcc aaagaaccaa tcttcagaat tttaaatacc ctgtcacaat actggaaata 7560
attattctcc atgtgccaga gctcccatct cttctctttc agttcattaa ttaattaatt 7620
aattcatgta aaatccatgc atacctaacc atagctaata ttgtgcactt ataattcaag 7680
agggctctaa gagttaatta gtaattgtaa ctctctataa catcatttag gggagtccag 7740
gttgtcaatc ggtcacagag aaagaagcat cttcattcct gcctttcctc aatatacaca 7800
ccatctctgc actacttcct cagaacaatc ccagcagtct gggaggtact ttacacaatt 7860
taagcacaga gcaactgcct gtccctgctg ctagtttaaa catgaacctt ccaggtagcc 7920
tcttcttaaa atatacagcc ccagctgggc atgatggctc atgcctgtaa tcctagcact 7980
ttgggaggct gaggcgggtg gattacttga ggtcaggagt tcgagaccac cctggccaac 8040
atggtgaaac cccatctcta gtaaaaatac aaaaattagc tgactttggt ggcacatgcc 8100
tgtaatccca gctacttggg aagctgagac agaagagtca cttgaacctg ggaaacagag 8160
gttgcagtga gccaagatcg caccactgca ctccaccctg gatgacagac tgaaccccat 8220
ctcaaaaaat taaaataaaa taaaataaaa taactatata tatagcccca gctggaaatt 8280
catttctttc ccttatttta cccattgttt tctcatacag gttataagca catgtccttg 8340
gccctgaata ggactggcag aagcattgtg tactcctgtg agtggcctct ttatatgtgg 8400
ccctttcaaa aggtgagata gtgagcccag aatccaatag aactgtactg atagatagaa 8460
cttgacaaca aaggaaacca aggtctcctt caaagtccaa cgttacttac tatcatccta 8520
ccatctctcc caggttccaa ccacttctca ccatccccac tgctgtaatt atagcctaag 8580
ctaccatcac ctggaaagtc atccttgtgt cttccccttt atttcaccat tcatgtcctg 8640
tctatcaaca gtccttccac cagtatctct aaaatatctc ctgaatcagc ccacttcctt 8700
ccatcttcac tacatgcacc ctggccttcc aagctactat cggctctcaa ccagactgct 8760
gggaccacct gatctctctg cttccactct gtctcaaccc ccatctattt tccaagcagc 8820
actagagtta tcatattaaa atgtaaatat cagttttttt tttaaagaaa aaaaccctga 8880
gacttaacag agttataaaa aatataaatg tcatcatcag ttccctgctt aaaaccctta 8940
actcgcttcc aattgcactt ggaatgaaac caaactgcac tgatccagcc cttgcctgcc 9000
tccccaaagt ccaaggggtc atggctcttt ccctggctac actggttttc tttctgtccc 9060
tcaacactgc aagcctattg ctgccccagg gcctttacac ttgctttttt tctgcctaga 9120
acagttcttc cccaaagatt tttaaagggc cgggctcctt aacattgaag tcgcagacca 9180
aacgccacat atgcagacag ttcttctcta actactttaa aatagccctc tgtccattca 9240
ttcttcatca cattaacctg tttaattttc ttctcagagc tccacactat ttggaagtat 9300
ttgttgactt gttaccatgt ctccccacta gagtgtaagt ttcatgaggg cagggacctt 9360
gtctgacttt gactgtatct ctcgcatatg gttaagtgtt aaatagttat ttatggaatg 9420
aatccctatt attccctcat tatctctgca aaatagtctt ttttctcaac atcttaaacc 9480
tgatatccca cctgcctatc tacaaacttt ttttttgcga cagagtctca ctgtcaccca 9540
ggctagagtg cagtggcgcc atctcggctc actgcaacct ccgcctcccg ggtttaagcg 9600
attctcttgc ctcagcctcc cagtagctgg gattataggc gtgcgctacc acatctggct 9660
aatttttgta tttttagtag agatggtttc accatgttgg ccaggcttgt ctcgaactcc 9720
tgacctcaga tgatccacct gcctcggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcatgagcc 9780
accgtgccca gcctctacaa actttttatt ccattaacaa actatatgct gggatttaag 9840
ttttcttaat acttgatgga gtcctatgta attttcgagc ttttaatttt actaagacca 9900
ttttagttct gattatagaa gtaaattaac tttaagggat ttcaagttat atggcctact 9960
tctgaagcaa acttcttaca gtgaaaattc attataaggg tttagacctc cttatggaga 10020
cgttcaatct gtaaactcaa gagaaggcta caagtgcctc ctttaaactg ttttcatctc 10080
acaaggatgt tagtagaaag taaacagaag agtcatatct gttttcacag cccaattata 10140
cagaaatccg acagtactgc aatcactggc gaaattttgc tgacattgat gattcctgga 10200
aaagtataaa gagtatcttg gactggacat cttttaacca ggagagaatt gttgatgttg 10260
ctggaccagg gggttggaat gacccagata tggtaaaaac ttgagccctc cttgttcaag 10320
accctgcggt aggcttgttt cctattttga cattcaaggt aaatacaggt aaagttcctg 10380
ggaggaggct ttatgtgaga gtacttagag caggatgctg tggaaagtgg tttctccata 10440
tgggtcatct aggtaacttt aagaatgttt cctcctctct tgtttgaatt atttcattct 10500
ttttctcagt tagtgattgg caactttggc ctcagctgga atcagcaagt aactcagatg 10560
gccctctggg ctatcatggc tgctccttta ttcatgtcta atgacctccg acacatcagc 10620
cctcaagcca aagctctcct tcaggataag gacgtaattg ccatcaatca ggaccccttg 10680
ggcaagcaag ggtaccagct tagacaggta aataagagta tatattttaa gatggcttta 10740
tatacccaat accaactttg tcttgggcct aaatctattt ttttcccttg ctcttgatgt 10800
tactatcagt aataaagctt cttgctagaa acattacttt atttccaaaa taatgctaca 10860
ggatcatttt aatttttcct acaagtgctt gatagttctg acattaagaa tgaatgccaa 10920
actaacaggg ccacttatca ctagttgcta agcaaccaca ctttcttggt ttttcaggga 10980
gacaactttg aagtgtggga acgacctctc tcaggcttag cctgggctgt agctatgata 11040
aaccggcagg agattggtgg acctcgctct tataccatcg cagttgcttc cctgggtaaa 11100
ggagtggcct gtaatcctgc ctgcttcatc acacagctcc tccctgtgaa aaggaagcta 11160
gggttctatg aatggacttc aaggttaaga agtcacataa atcccacagg cactgttttg 11220
cttcagctag aaaatacaat gcagatgtca ttaaaagact tactttaaaa tgtttatttt 11280
attgccaact actacttcct gtccaccttt ttctccattc actttaaaag ctcaaggcta 11340
ggtggctcat gcctgtaatc ccagcacttt gggaggctga ggcgggcaga tcacctgagg 11400
tcgggacttt gagacccgcc tggacaacat ggtgaaaccc catttctaat aaaaatataa 11460
aaattagcca ggtgtggtgg cgcacctgtg gtcccagcta ctctgggggc tgaggcatga 11520
gaatcgcttg aacccgggag tggaggttgc attgagctga gatcatgcca cctcactcca 11580
gcctgggcaa caaagattcc atctcaaaaa aaaaaaaaaa gccaggcaca gtggctcatg 11640
cctggaatcc cagcactttt ggaagctgag gcaggcagat cacttgaggt taggatttca 11700
agaccagcct ggctaacata gtaaagccct gtctctacta aaaatacaaa aattagccag 11760
gtatggtggc gagcttctgt agccccagct actcaggaga ctgaggcagg agaatcactt 11820
gaacccggga agtggggggg tgcagtgacc caagatcacg ccactgcatt ccagcctggg 11880
caacagagca agactccatc tcaaaaaaaa aagttctatt tccttgaata aaattttccg 11940
aagtttaaac tttaggaata aaactattaa acccgtattt actcatccag atacccaccc 12000
cccttgttga gattctctcc caattatcaa aatgtgtagc atatttaact accaagagct 12060
aaacatcatt aagactgaaa tgtattaaga aggatgtata ggccaggcac ggtgtctcac 12120
gcctgtaatc ccaacacttt gggaggccaa gtcgggcgga tcacgaggtc aggagatgga 12180
gaccatcctg gccaacatgg tgaaaccccc tctctactaa aaatacaaaa attagccagg 12240
caggtggcag gcacctgtaa tcccagctac tccagaggct gaggcaggac aatcacttga 12300
acctgggagg cagaggctgc agtgagctga ggttgtacca attgcactcc agcctaggta 12360
acgagcaaca ctccatctca aaaaaagaaa aaaaaaaaga tgtataattt ggaactgtta 12420
agaggcattt taaaga 12436
<210> 2
<211> 429
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
Met Gln Leu Arg Asn Pro Glu Leu His Leu Gly Cys Ala Leu Ala Leu
1 5 10 15
Arg Phe Leu Ala Leu Val Ser Trp Asp Ile Pro Gly Ala Arg Ala Leu
20 25 30
Asp Asn Gly Leu Ala Arg Thr Pro Thr Met Gly Trp Leu His Trp Glu
35 40 45
Arg Phe Met Cys Asn Leu Asp Cys Gln Glu Glu Pro Asp Ser Cys Ile
50 55 60
Ser Glu Lys Leu Phe Met Glu Met Ala Glu Leu Met Val Ser Glu Gly
65 70 75 80
Trp Lys Asp Ala Gly Tyr Glu Tyr Leu Cys Ile Asp Asp Cys Trp Met
85 90 95
Ala Pro Gln Arg Asp Ser Glu Gly Arg Leu Gln Ala Asp Pro Gln Arg
100 105 110
Phe Pro His Gly Ile Arg Gln Leu Ala Asn Tyr Val His Ser Lys Gly
115 120 125
Leu Lys Leu Gly Ile Tyr Ala Asp Val Gly Asn Lys Thr Cys Ala Gly
130 135 140
Phe Pro Gly Ser Phe Gly Tyr Tyr Asp Ile Asp Ala Gln Thr Phe Ala
145 150 155 160
Asp Trp Gly Val Asp Leu Leu Lys Phe Asp Gly Cys Tyr Cys Asp Ser
165 170 175
Leu Glu Asn Leu Ala Asp Gly Tyr Lys His Met Ser Leu Ala Leu Asn
180 185 190
Arg Thr Gly Arg Ser Ile Val Tyr Ser Cys Glu Trp Pro Leu Tyr Met
195 200 205
Trp Pro Phe Gln Lys Pro Asn Tyr Thr Glu Ile Arg Gln Tyr Cys Asn
210 215 220
His Trp Arg Asn Phe Ala Asp Ile Asp Asp Ser Trp Lys Ser Ile Lys
225 230 235 240
Ser Ile Leu Asp Trp Thr Ser Phe Asn Gln Glu Arg Ile Val Asp Val
245 250 255
Ala Gly Pro Gly Gly Trp Asn Asp Pro Asp Met Leu Val Ile Gly Asn
260 265 270
Phe Gly Leu Ser Trp Asn Gln Gln Val Thr Gln Met Ala Leu Trp Ala
275 280 285
Ile Met Ala Ala Pro Leu Phe Met Ser Asn Asp Leu Arg His Ile Ser
290 295 300
Pro Gln Ala Lys Ala Leu Leu Gln Asp Lys Asp Val Ile Ala Ile Asn
305 310 315 320
Gln Asp Pro Leu Gly Lys Gln Gly Tyr Gln Leu Arg Gln Gly Asp Asn
325 330 335
Phe Glu Val Trp Glu Arg Pro Leu Ser Gly Leu Ala Trp Ala Val Ala
340 345 350
Met Ile Asn Arg Gln Glu Ile Gly Gly Pro Arg Ser Tyr Thr Ile Ala
355 360 365
Val Ala Ser Leu Gly Lys Gly Val Ala Cys Asn Pro Ala Cys Phe Ile
370 375 380
Thr Gln Leu Leu Pro Val Lys Arg Lys Leu Gly Phe Tyr Glu Trp Thr
385 390 395 400
Ser Arg Leu Arg Ser His Ile Asn Pro Thr Gly Thr Val Leu Leu Gln
405 410 415
Leu Glu Asn Thr Met Gln Met Ser Leu Lys Asp Leu Leu
420 425

Claims (200)

1.一种降低已经历酶替代疗法(ERT)的患有法布里病的患者中的左心室质量指数(LVMi)的方法，该方法包括每隔一天向该患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的游离碱当量(FBE)。
2.如权利要求1所述的方法，其中在开始给予米加司他或其盐之前，该患者患有左心室肥大(LVH)。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中该米加司他或其盐增强α-半乳糖苷酶A活性。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
5.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中每隔一天向该患者给予约150mg的米加司他盐酸盐。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中该配制品包括口服剂型。
7.如权利要求6所述的方法，其中该口服剂型包括片剂、胶囊或溶液。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中将米加司他或其盐给予至少18个月。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中将米加司他或其盐给予至少30个月。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐18个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中至少约5g/m2的LVMi的平均降低。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐18个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中约6.6g/m2的LVMi的平均降低。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中至少约2g/m2的LVMi的平均降低。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中约3.8g/m2的LVMi的平均降低。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的LVH患者组中至少约5g/m2的LVMi的平均降低。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的LVH患者组中约9g/m2的LVMi的平均降低。
16.一种降低酶替代疗法(ERT)初治的患有法布里病的患者中的左心室质量指数(LVMi)的方法，该方法包括每隔一天向该患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的游离碱当量(FBE)。
17.如权利要求16所述的方法，其中在开始给予米加司他或其盐之前，该患者患有左心室肥大(LVH)。
18.如权利要求16或17所述的方法，其中该米加司他或其盐增强α-半乳糖苷酶A活性。
19.如权利要求16-18中任一项所述的方法，其中每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
20.如权利要求16-18中任一项所述的方法，其中每隔一天向该患者给予约150mg的米加司他盐酸盐。
21.如权利要求16-20中任一项所述的方法，其中该配制品包括口服剂型。
22.如权利要求21所述的方法，其中该口服剂型包括片剂、胶囊或溶液。
23.如权利要求16-22中任一项所述的方法，其中将米加司他或其盐给予至少18个月。
24.如权利要求16-23中任一项所述的方法，其中将米加司他或其盐给予至少30个月。
25.如权利要求16-24中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐18至24个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中至少约5g/m2的LVMi的平均降低。
26.如权利要求16-25中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐18至24个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中约7.7g/m2的LVMi的平均降低。
27.如权利要求16-26中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中至少约10g/m2的LVMi的平均降低。
28.如权利要求16-27中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中约17g/m2的LVMi的平均降低。
29.如权利要求16-28中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的LVH患者组中至少约15g/m2的LVMi的平均降低。
30.如权利要求16-29中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的LVH患者组中约20.8g/m2的LVMi的平均降低。
31.一种正常化患有法布里病的患者中的左心室质量指数(LVMi)的方法，该方法包括每隔一天向该患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的游离碱当量(FBE)。
32.如权利要求31所述的方法，其中在开始给予米加司他或其盐之前，该患者患有左心室肥大(LVH)。
33.如权利要求31或32所述的方法，其中该米加司他或其盐增强α-半乳糖苷酶A活性。
34.如权利要求31-33中任一项所述的方法，其中每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
35.如权利要求31-33中任一项所述的方法，其中每隔一天向该患者给予约150mg的米加司他盐酸盐。
36.如权利要求31-35中任一项所述的方法，其中该配制品包括口服剂型。
37.如权利要求36所述的方法，其中该口服剂型包括片剂、胶囊或溶液。
38.如权利要求31-37中任一项所述的方法，其中将米加司他或其盐给予至少18个月。
39.如权利要求31-38中任一项所述的方法，其中将米加司他或其盐给予至少30个月。
40.一种正常化已经历酶替代疗法(ERT)的患有法布里病的患者中的左心室质量指数(LVMi)的方法，该方法包括每隔一天向该患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的游离碱当量(FBE)。
41.如权利要求40所述的方法，其中在开始给予米加司他或其盐之前，该患者患有左心室肥大(LVH)。
42.如权利要求40或41所述的方法，其中该米加司他或其盐增强α-半乳糖苷酶A活性。
43.如权利要求40-42中任一项所述的方法，其中每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
44.如权利要求40-42中任一项所述的方法，其中每隔一天向该患者给予约150mg的米加司他盐酸盐。
45.如权利要求40-44中任一项所述的方法，其中该配制品包括口服剂型。
46.如权利要求45所述的方法，其中该口服剂型包括片剂、胶囊或溶液。
47.如权利要求40-46中任一项所述的方法，其中将米加司他或其盐给予至少18个月。
48.如权利要求40-47中任一项所述的方法，其中将米加司他或其盐给予至少30个月。
49.如权利要求40-48中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐18个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中至少约5g/m2的LVMi的平均降低。
50.如权利要求40-49中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐18个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中约6.6g/m2的LVMi的平均降低。
51.如权利要求40-50中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中至少约2g/m2的LVMi的平均降低。
52.如权利要求40-51中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中约3.8g/m2的LVMi的平均降低。
53.如权利要求40-52中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的LVH患者组中至少约5g/m2的LVMi的平均降低。
54.如权利要求40-53中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的LVH患者组中约9g/m2的LVMi的平均降低。
55.一种正常化酶替代疗法(ERT)初治的患有法布里病的患者中的左心室质量指数(LVMi)的方法，该方法包括每隔一天向该患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的游离碱当量(FBE)。
56.如权利要求55所述的方法，其中在开始给予米加司他或其盐之前，该患者患有左心室肥大(LVH)。
57.如权利要求55或56所述的方法，其中该米加司他或其盐增强α-半乳糖苷酶A活性。
58.如权利要求55-57中任一项所述的方法，其中每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
59.如权利要求55-57中任一项所述的方法，其中每隔一天向该患者给予约150mg的米加司他盐酸盐。
60.如权利要求55-59中任一项所述的方法，其中该配制品包括口服剂型。
61.如权利要求60所述的方法，其中该口服剂型包括片剂、胶囊或溶液。
62.如权利要求55-61中任一项所述的方法，其中将米加司他或其盐给予至少18个月。
63.如权利要求55-62中任一项所述的方法，其中将米加司他或其盐给予至少30个月。
64.如权利要求55-63中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐18至24个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中至少约5g/m2的LVMi的平均降低。
65.如权利要求55-64中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐18至24个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中约7.7g/m2的LVMi的平均降低。
66.如权利要求55-65中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中至少约10g/m2的LVMi的平均降低。
67.如权利要求55-66中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中约17g/m2的LVMi的平均降低。
68.如权利要求55-67中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的LVH患者组中至少约15g/m2的LVMi的平均降低。
69.如权利要求55-68中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的LVH患者组中约20.8g/m2的LVMi的平均降低。
70.一种降低患有法布里病的患者中的足细胞神经酰胺三己糖苷(GL-3)的方法，该方法包括每隔一天向该患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的游离碱当量(FBE)。
71.如权利要求70所述的方法，其中该米加司他或其盐增强α-半乳糖苷酶A活性。
72.如权利要求70或71所述的方法，其中每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
73.如权利要求70或71所述的方法，其中每隔一天向该患者给予约150mg的米加司他盐酸盐。
74.如权利要求70-73中任一项所述的方法，其中该配制品包括口服剂型。
75.如权利要求74所述的方法，其中该口服剂型包括片剂、胶囊或溶液。
76.如权利要求70-75中任一项所述的方法，其中将米加司他或其盐给予至少6个月。
77.如权利要求70-76中任一项所述的方法，其中该患者是ERT初治患者。
78.如权利要求70-76中任一项所述的方法，其中该患者是已经历ERT的患者。
79.一种降低患有法布里病的患者中的足细胞体积的方法，该方法包括每隔一天向该患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的游离碱当量(FBE)。
80.如权利要求79所述的方法，其中该米加司他或其盐增强α-半乳糖苷酶A活性。
81.如权利要求79或80所述的方法，其中每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
82.如权利要求79或80所述的方法，其中每隔一天向该患者给予约150mg的米加司他盐酸盐。
83.如权利要求79-82中任一项所述的方法，其中该配制品包括口服剂型。
84.如权利要求83所述的方法，其中该口服剂型包括片剂、胶囊或溶液。
85.如权利要求79-84中任一项所述的方法，其中将米加司他或其盐给予至少6个月。
86.如权利要求79-85中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐6个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中至少约30％的足细胞体积的平均降低。
87.如权利要求79-86中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐6个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中约47％的足细胞体积的平均降低。
88.如权利要求79-87中任一项所述的方法，其中该患者是ERT初治患者。
89.如权利要求79-87中任一项所述的方法，其中该患者是已经历ERT的患者。
90.一种降低患有法布里病的患者中的每个足细胞的神经酰胺三己糖苷(GL-3)内含物体积的方法，该方法包括每隔一天向该患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的游离碱当量(FBE)。
91.如权利要求90所述的方法，其中该米加司他或其盐增强α-半乳糖苷酶A活性。
92.如权利要求90或91所述的方法，其中每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
93.如权利要求90或91所述的方法，其中每隔一天向该患者给予约150mg的米加司他盐酸盐。
94.如权利要求90-92中任一项所述的方法，其中该配制品包括口服剂型。
95.如权利要求94所述的方法，其中该口服剂型包括片剂、胶囊或溶液。
96.如权利要求90-95中任一项所述的方法，其中将米加司他或其盐给予至少6个月。
97.如权利要求90-96中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐6个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中至少约30％的GL-3内含物体积每足细胞的平均降低。
98.如权利要求90-97中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐6个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中约50％的GL-3内含物体积每足细胞的平均降低。
99.如权利要求90-98中任一项所述的方法，其中该患者是ERT初治患者。
100.如权利要求90-98中任一项所述的方法，其中该患者是已经历ERT的患者。
101.一种治疗已经历酶替代疗法(ERT)的患者中的法布里病的方法，该方法包括每隔一天向该患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的游离碱当量(FBE)，并且其中给予该配制品降低了该患者的左心室质量(LVM)。
102.如权利要求101所述的方法，其中在开始给予米加司他或其盐之前，该患者患有左心室肥大(LVH)。
103.如权利要求101或102所述的方法，其中该米加司他或其盐增强α-半乳糖苷酶A活性。
104.如权利要求101-103中任一项所述的方法，其中每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
105.如权利要求101-103中任一项所述的方法，其中每隔一天向该患者给予约150mg的米加司他盐酸盐。
106.如权利要求101-105中任一项所述的方法，其中该配制品包括口服剂型。
107.如权利要求106所述的方法，其中该口服剂型包括片剂、胶囊或溶液。
108.如权利要求101-107中任一项所述的方法，其中将米加司他或其盐给予至少18个月。
109.如权利要求101-108中任一项所述的方法，其中将米加司他或其盐给予至少30个月。
110.如权利要求101-109中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐18个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中至少约5g/m2的左心室质量指数(LVMi)的平均降低。
111.如权利要求101-110中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐18个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中约6.6g/m2的LVMi的平均降低。
112.如权利要求101-111中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中至少约2g/m2的LVMi的平均降低。
113.如权利要求101-112中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中约3.8g/m2的LVMi的平均降低。
114.如权利要求101-113中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的LVH患者组中至少约5g/m2的LVMi的平均降低。
115.如权利要求101-114中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的LVH患者组中约9g/m2的LVMi的平均降低。
116.一种治疗酶替代疗法(ERT)初治的患者中的法布里病的方法，该方法包括每隔一天向该患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的游离碱当量(FBE)，并且其中给予该配制品降低了该患者的左心室质量(LVM)。
117.如权利要求116所述的方法，其中在开始给予米加司他或其盐之前，该患者患有左心室肥大(LVH)。
118.如权利要求116或117所述的方法，其中该米加司他或其盐增强α-半乳糖苷酶A活性。
119.如权利要求116-118中任一项所述的方法，其中每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
120.如权利要求116-118中任一项所述的方法，其中每隔一天向该患者给予约150mg的米加司他盐酸盐。
121.如权利要求116-120中任一项所述的方法，其中该配制品包括口服剂型。
122.如权利要求121所述的方法，其中该口服剂型包括片剂、胶囊或溶液。
123.如权利要求116-122中任一项所述的方法，其中将米加司他或其盐给予至少18个月。
124.如权利要求116-123中任一项所述的方法，其中将米加司他或其盐给予至少30个月。
125.如权利要求116-124中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐18至24个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中至少约5g/m2的左心室质量指数(LVMi)的平均降低。
126.如权利要求116-125中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐18至24个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中约7.7g/m2的LVMi的平均降低。
127.如权利要求116-126中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中至少约10g/m2的LVMi的平均降低。
128.如权利要求116-127中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中约17g/m2的LVMi的平均降低。
129.如权利要求116-128中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的LVH患者组中至少约15g/m2的LVMi的平均降低。
130.如权利要求116-129中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的LVH患者组中约20.8g/m2的LVMi的平均降低。
131.一种治疗法布里病的方法，该方法包括每隔一天向对其有需要的患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的游离碱当量(FBE)，并且其中给予该配制品正常化该患者的左心室质量指数(LVMi)。
132.如权利要求131所述的方法，其中在开始给予米加司他或其盐之前，该患者患有左心室肥大(LVH)。
133.如权利要求131或132所述的方法，其中该米加司他或其盐增强α-半乳糖苷酶A活性。
134.如权利要求131-133中任一项所述的方法，其中每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
135.如权利要求131-133中任一项所述的方法，其中每隔一天向该患者给予约150mg的米加司他盐酸盐。
136.如权利要求131-135中任一项所述的方法，其中该配制品包括口服剂型。
137.如权利要求136所述的方法，其中该口服剂型包括片剂、胶囊或溶液。
138.如权利要求131-137中任一项所述的方法，其中将米加司他或其盐给予至少18个月。
139.如权利要求131-138中任一项所述的方法，其中将米加司他或其盐给予至少30个月。
140.一种治疗已经历酶替代疗法(ERT)的患者中的法布里病的方法，该方法包括每隔一天向该患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的游离碱当量(FBE)，并且其中给予该配制品正常化该患者的左心室质量指数(LVMi)。
141.如权利要求140所述的方法，其中在开始给予米加司他或其盐之前，该患者患有左心室肥大(LVH)。
142.如权利要求140或141所述的方法，其中该米加司他或其盐增强α-半乳糖苷酶A活性。
143.如权利要求140-142中任一项所述的方法，其中每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
144.如权利要求140-142中任一项所述的方法，其中每隔一天向该患者给予约150mg的米加司他盐酸盐。
145.如权利要求140-144中任一项所述的方法，其中该配制品包括口服剂型。
146.如权利要求145所述的方法，其中该口服剂型包括片剂、胶囊或溶液。
147.如权利要求140-146中任一项所述的方法，其中将米加司他或其盐给予至少18个月。
148.如权利要求140-147中任一项所述的方法，其中将米加司他或其盐给予至少30个月。
149.如权利要求140-148中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐18个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中至少约5g/m2的LVMi的平均降低。
150.如权利要求140-149中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐18个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中约6.6g/m2的LVMi的平均降低。
151.如权利要求140-150中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中至少约2g/m2的LVMi的平均降低。
152.如权利要求140-151中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的患者组中约3.8g/m2的LVMi的平均降低。
153.如权利要求140-152中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的LVH患者组中至少约5g/m2的LVMi的平均降低。
154.如权利要求140-153中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30个月后，米加司他或其盐的给予提供了已经历ERT的LVH患者组中约9g/m2的LVMi的平均降低。
155.一种治疗酶替代疗法(ERT)初治的患者中的法布里病的方法，该方法包括每隔一天向该患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的游离碱当量(FBE)，并且其中给予该配制品正常化该患者的左心室质量指数(LVMi)。
156.如权利要求155所述的方法，其中在开始给予米加司他或其盐之前，该患者患有左心室肥大(LVH)。
157.如权利要求155或156所述的方法，其中该米加司他或其盐增强α-半乳糖苷酶A活性。
158.如权利要求155-157中任一项所述的方法，其中每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
159.如权利要求155-157中任一项所述的方法，其中每隔一天向该患者给予约150mg的米加司他盐酸盐。
160.如权利要求155-159中任一项所述的方法，其中该配制品包括口服剂型。
161.如权利要求160所述的方法，其中该口服剂型包括片剂、胶囊或溶液。
162.如权利要求155-161中任一项所述的方法，其中将米加司他或其盐给予至少18个月。
163.如权利要求155-162中任一项所述的方法，其中将米加司他或其盐给予至少30个月。
164.如权利要求155-163中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐18至24个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中至少约5g/m2的LVMi的平均降低。
165.如权利要求155-164中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐18至24个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中约7.7g/m2的LVMi的平均降低。
166.如权利要求155-165中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中至少约10g/m2的LVMi的平均降低。
167.如权利要求155-166中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中约17g/m2的LVMi的平均降低。
168.如权利要求155-167中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的LVH患者组中至少约15g/m2的LVMi的平均降低。
169.如权利要求155-168中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐30至36个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的LVH患者组中约20.8g/m2的LVMi的平均降低。
170.一种治疗法布里病的方法，该方法包括每隔一天向有需要的患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的游离碱当量(FBE)，并且其中给予该配制品降低了该患者中的足细胞神经酰胺三己糖苷(GL-3)。
171.如权利要求170所述的方法，其中该米加司他或其盐增强α-半乳糖苷酶A活性。
172.如权利要求170或171所述的方法，其中每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
173.如权利要求170或171所述的方法，其中每隔一天向该患者给予约150mg的米加司他盐酸盐。
174.如权利要求170-173中任一项所述的方法，其中该配制品包括口服剂型。
175.如权利要求174所述的方法，其中该口服剂型包括片剂、胶囊或溶液。
176.如权利要求170-175中任一项所述的方法，其中将米加司他或其盐给予至少6个月。
177.如权利要求170-176中任一项所述的方法，其中该患者是ERT初治患者。
178.如权利要求170-176中任一项所述的方法，其中该患者是已经历ERT的患者。
179.一种治疗法布里病的方法，该方法包括每隔一天向有需要的患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的游离碱当量(FBE)，并且其中给予该配制品降低了该患者中的足细胞体积。
180.如权利要求179所述的方法，其中该米加司他或其盐增强α-半乳糖苷酶A活性。
181.如权利要求179或180所述的方法，其中每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
182.如权利要求179或180所述的方法，其中每隔一天向该患者给予约150mg的米加司他盐酸盐。
183.如权利要求179-182中任一项所述的方法，其中该配制品包括口服剂型。
184.如权利要求183所述的方法，其中该口服剂型包括片剂、胶囊或溶液。
185.如权利要求179-184中任一项所述的方法，其中将米加司他或其盐给予至少6个月。
186.如权利要求179-185中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐6个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中至少约30％的足细胞体积的平均降低。
187.如权利要求179-186中任一项所述的方法，其中在给予米加司他或其盐6个月后，米加司他或其盐的给予提供了ERT初治的患者组中约47％的足细胞体积的平均降低。
188.如权利要求179-187中任一项所述的方法，其中该患者是ERT初治患者。
189.如权利要求179-187中任一项所述的方法，其中该患者是已经历ERT的患者。
190.一种治疗法布里病的方法，该方法包括每隔一天向有需要的患者给予包含有效量的米加司他或其盐的配制品，其中该有效量为约123mg的游离碱当量(FBE)，并且其中给予该配制品降低了该患者中的神经酰胺三己糖苷(GL-3)内含物体积每足细胞。
191.如权利要求190所述的方法，其中该米加司他或其盐增强α-半乳糖苷酶A活性。
192.如权利要求190或191所述的方法，其中每隔一天向该患者给予约123mg的米加司他游离碱。
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199.如权利要求190-198中任一项所述的方法，其中该患者是ERT初治患者。
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