KR20200128675A - 전형적 파브리병 환자의 치료 - Google Patents

전형적 파브리병 환자의 치료 Download PDF

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제이 바스
엘프리다 벤자민
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아미쿠스 세라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

환자에서 고전적인 파브리 질병을 치료하는 방법이 제공된다. 소정 방법은 신장 글로보트리아오실세라마이드의 감소, 신장 기능의 안정화, 좌심실 질량의 감소, 혈장 글로보트리아오실스핑고신의 감소 및/또는 위장 증상의 치료를 위해 환자에게 약 123 ㎎의 미갈라스타트의 자유 염기 등가물을 투여하는 것을 포함한다.

Description

전형적 파브리병 환자의 치료
본 발명의 원리 및 구현예는 일반적으로 리소좀 저장 장애의 치료를 위한 약리학적 샤페론의 용도, 특히 파브리 질병의 치료를 위한 미갈라스타트의 용도에 관한 것이다.
서열 목록에 대한 참조
"00790758.TXT"(22 Kb, 2019년 2월 1일 생성)로 식별된, 본원과 함께 제출된 서열 목록 텍스트 파일은 본원에 참조로 포함된다.
파브리 질병은 α-갈락토시다제 A 유전자(GLA)의 돌연변이로 인한 리소좀 효소 α-갈락토시다제 A(α-Gal A)의 결핍으로 인해 발생하는 글리코스핑고지질 대사의 진행성 X-연관 선천적 오류이다. X-연관 장애임에도 불구하고, 여성은 다양한 수준의 임상 증상을 나타낼 수 있다. 파브리는 발병률이 남성 40,000명 중 1명과 일반 인구 117,000명 중 1명 사이로 추정되는 희귀 질병이다. 더욱이, 고전적(전형적)인 징후와 증상을 나타내지 않기 때문에 과소 진단될 수 있는 파브리 질병의 후기 발병 표현형의 변종이 존재한다. 이것과 파브리 질병에 대한 신생아 선별 검사는 파브리 질병의 실제 발병률이 현재 추정되는 것보다 더 높을 수 있음을 시사한다.
치료를 받지 않으면, 파브리 환자의 기대 수명이 줄어들고, 신장, 심장 및/또는 중추 신경계에 영향을 미치는 혈관 질병으로 인해 일반적으로 40대 또는 50대에 사망한다. 효소 결핍은 신체 전체에 걸쳐 혈관 내피 및 내장 조직에서 기질인, 글로보트리아오실세라마이드(GL-3)의 세포내 축적을 초래한다. 글리코스핑고지질 침착으로 인한 신장 기능의 점진적인 악화와 질소혈증의 발달은 보통 30대 내지 50대에 발생하지만, 빠르면 20대에 발생할 수 있다. 신장 병변은 반접합성(남성) 및 이형접합성(여성) 환자 둘 모두에서 발견된다.
파브리 질병으로 인한 심장병은 대부분의 남성과 많은 여성에서 발생한다. 초기 심장 소견에는 좌심실 비대, 판막 침범 및 전도 이상이 포함된다. 승모판 부전증은 전형적으로 아동기 또는 청소년기에 나타나는 가장 빈번한 판막 병변이다. 뇌혈관 증상은 주로 다초점 소혈관 침범으로 발생하며, 혈전증, 일시적 허혈성 발작, 기저 동맥 허혈 및 동맥류, 발작, 편마비, 반감각소실, 실어증, 미로 장애 또는 뇌출혈을 포함할 수 있다. 뇌혈관 발현의 평균 개시 연령은 33.8세이다. 나이가 들면서 성격 변화와 정신병적 행동이 나타날 수 있다.
파브리 질병에 대한 현재 승인된 치료법은 효소 대체 치료법("ERT")이다. 두 가지 α-Gal A 제품: 아갈시다제 알파(Replagal®, Shire Human Genetic Therapies) 및 아갈시다제 베타(Fabrazyme®; Sanofi Genzyme Corporation)가 파브리 질병의 치료를 위해 현재 이용 가능하다. 이들 두 가지 형태의 ERT는 정맥내로 투여되는 효소의 재조합 형태로 환자의 부적절한 α-Gal A 활성을 보상하기 위한 것이다. ERT는 많은 환경에서 효과적이지만 치료에도 한계가 있다. 예를 들어, 이 두 가지 α-Gal A 제품은 뇌졸중의 충분한 위험을 감소시키는 것으로 입증되지 않았고, 심장 근육은 치료에 천천히 반응하며, 신장의 일부 세포 유형에서 GL-3 제거가 제한된다.
더욱이, 고전적인 파브리 표현형을 갖는 환자는 더 낮은 기준선 α-Gal A 활성, 다기관 시스템 관여(multiple organ system involvement) 및 기준선에서 더 심각한 질병 발현을 갖는 경향이 있다.
따라서, 파브리 질병, 특히 고전적(전형적, classic)인 파브리 질병을 갖는 환자의 치료를 위한 치료법이 여전히 필요하다.
요약
본 발명의 다양한 양태는 미갈라스타트를 사용하는 고전적(전형적, classic)인 파브리 질병을 갖는 환자의 치료에 관한 것이다. 이러한 치료에는 신장 GL-3 감소, 신장 기능 안정화, 좌심실 질량(LVM) 감소, 혈장 글로보트리아오실스핑고신(라이소-Gb3) 감소 및/또는 위장 증상 치료가 포함될 수 있다.
본 발명의 일 양태는 고전적인 파브리 질병을 갖는 환자에서 신장 GL-3을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 환자의 신장 GL-3을 감소시키기 위해 2일 1회의 빈도로 환자에게 유효량의 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎ 자유 염기 등가물(FBE)이다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여를 개시하기 전에 신장 간질 모세관 GL-3이 상승하였다.
하나 이상의 구현예에서, 신장 GL-3 감소는 신장 간질 모세관 당 GL-3 내포물을 감소시키는 것을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 p.Ile253Th (I253T), p.Pro259Arg (P259R), p.Gly183Asp (G183D), p.Leu243Phe (L243F), p.Cys174Arg (C174R), p.Asp55Val/Gln57Leu (D55V/Q57L), p.Gly144Val (G144V), p.Arg328Gln (R301Q), p.Gly373Ser (G373S), p.Asp322Glu (D322E), p.Gly325Arg G325R 및 p.Tyr216Cys (Y216C)로 구성된 그룹으로부터 선택된 α-Gal A에서의 돌연변이를 갖는다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 α-Gal A 활성을 증강시킨다.
하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 123 ㎎ FBE이다.
하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 123 ㎎의 미갈라스타트 자유 염기이다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트의 염은 미갈라스타트 하이드로클로라이드이다.
하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 150 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드이다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 경구 투여형이다. 하나 이상의 구현예에서, 경구 투여형은 정제, 캡슐 또는 용액을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 6개월 동안 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 ERT-미경험 환자이다.
하나 이상의 구현예에서, 고전적인 파브리 환자 그룹에 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하면 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여한지 6개월 후에 적어도 약 0.5의 신장 간질 모세관 당 GL-3 내포물의 평균 감소가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태는 이를 필요로 하는 환자에서 고전적인 파브리 질병을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 2일 1회의 빈도로 환자에게 유효량의 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎ FBE이다. 하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여는 환자에서 신장 GL-3을 감소시킨다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여를 개시하기 전에 신장 간질 모세관 GL-3이 상승하였다.
하나 이상의 구현예에서, 신장 GL-3 감소는 신장 간질 모세관 당 GL-3 내포물을 감소시키는 것을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 I253T, P259R, G183D, L243F, C174R, D55V/Q57L, G144V, R301Q, G373S, D322E, G325R 및 Y216C로 구성된 그룹으로부터 선택된 α-Gal A에서의 돌연변이를 갖는다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 α-Gal A 활성을 증강시킨다.
하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 123 ㎎ FBE이다.
하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 123 ㎎의 미갈라스타트 자유 염기이다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트의 염은 미갈라스타트 하이드로클로라이드이다.
하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 150 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드이다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 경구 투여형이다. 하나 이상의 구현예에서, 경구 투여형은 정제, 캡슐 또는 용액을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 6개월 동안 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 ERT-미경험 환자이다.
하나 이상의 구현예에서, 고전적인 파브리 환자 그룹에 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하면 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여한지 6개월 후에 적어도 약 0.5의 신장 간질 모세관 당 GL-3 내포물의 평균 감소가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태는 고전적인 파브리 질병을 갖는 환자에서 신장 기능을 안정화시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 환자의 신장 기능을 안정화시키기 위해 2일 1회의 빈도로 환자에게 유효량의 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎ FBE이다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여를 개시하기 전에 신장 손상이 있다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 I253T, P259R, G183D, L243F, C174R, D55V/Q57L, G144V, R301Q, G373S, D322E, G325R 및 Y216C로 구성된 그룹으로부터 선택된 α-Gal A에서의 돌연변이를 갖는다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 α-Gal A 활성을 증강시킨다.
하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 123 ㎎ FBE이다.
하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 123 ㎎의 미갈라스타트 자유 염기이다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트의 염은 미갈라스타트 하이드로클로라이드이다.
하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 150 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드이다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 경구 투여형이다. 하나 이상의 구현예에서, 경구 투여형은 정제, 캡슐 또는 용액을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 6개월 동안 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 24개월 동안 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 ERT-미경험 환자이다.
하나 이상의 구현예에서, 고전적인 파브리 환자 그룹에 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하면 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여한지 24개월 후에 -1.0 ㎖/분/1.73 ㎡ 초과의 eGFRCKD - EPI의 평균 연간 변화율이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태는 이를 필요로 하는 환자에서 고전적인 파브리 질병을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 2일 1회의 빈도로 환자에게 유효량의 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎ FBE이다. 하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여는 환자에서 신장 기능을 안정화시킨다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여를 개시하기 전에 신장 손상이 있다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 I253T, P259R, G183D, L243F, C174R, D55V/Q57L, G144V, R301Q, G373S, D322E, G325R 및 Y216C로 구성된 그룹으로부터 선택된 α-Gal A에서의 돌연변이를 갖는다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 α-Gal A 활성을 증강시킨다.
하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 123 ㎎ FBE이다.
하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 123 ㎎의 미갈라스타트 자유 염기이다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트의 염은 미갈라스타트 하이드로클로라이드이다.
하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 150 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드이다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 경구 투여형이다. 하나 이상의 구현예에서, 경구 투여형은 정제, 캡슐 또는 용액을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 6개월 동안 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 24개월 동안 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 ERT-미경험 환자이다.
하나 이상의 구현예에서, 고전적인 파브리 환자 그룹에 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하면 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하고 24개월 후에 -1.0 ㎖/분/1.73 ㎡ 초과의 eGFRCKD-EPI의 평균 연간 변화율이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태는 고전적인 파브리 질병을 갖는 환자에서 LVM을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 환자의 LVM을 감소시키기 위해 2일 1회의 빈도로 환자에게 유효량의 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎ FBE이다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여를 개시하기 전에 좌심실 비대(LVH)가 있다.
하나 이상의 구현예에서, LVM 감소는 좌심실 질량 지수(LVMi) 감소를 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 I253T, P259R, G183D, L243F, C174R, D55V/Q57L, G144V, R301Q, G373S, D322E, G325R 및 Y216C로 구성된 그룹으로부터 선택된 α-Gal A에서의 돌연변이를 갖는다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 α-Gal A 활성을 증강시킨다.
하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 123 ㎎ FBE이다.
하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 123 ㎎의 미갈라스타트 자유 염기이다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트의 염은 미갈라스타트 하이드로클로라이드이다.
하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 150 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드이다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 경구 투여형이다. 하나 이상의 구현예에서, 경구 투여형은 정제, 캡슐 또는 용액을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 6개월 동안 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 24개월 동안 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 ERT-미경험 환자이다.
하나 이상의 구현예에서, 고전적인 파브리 환자 그룹에 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하면 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여한지 24개월 후에 적어도 약 5 g/㎡의 LVMi의 평균 감소가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태는 이를 필요로 하는 환자에서 고전적인 파브리 질병을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 2일 1회의 빈도로 환자에게 유효량의 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎ FBE이다. 하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여는 환자의 LVM을 감소시킨다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여를 개시하기 전에 LVH가 있다.
하나 이상의 구현예에서, LVM 감소는 LVMi 감소를 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 I253T, P259R, G183D, L243F, C174R, D55V/Q57L, G144V, R301Q, G373S, D322E, G325R 및 Y216C로 구성된 그룹으로부터 선택된 α-Gal A에서의 돌연변이를 갖는다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 α-Gal A 활성을 증강시킨다.
하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 123 ㎎ FBE이다.
하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 123 ㎎의 미갈라스타트 자유 염기이다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트의 염은 미갈라스타트 하이드로클로라이드이다.
하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 150 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드이다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 경구 투여형이다. 하나 이상의 구현예에서, 경구 투여형은 정제, 캡슐 또는 용액을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 6개월 동안 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 24개월 동안 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 ERT-미경험 환자이다.
하나 이상의 구현예에서, 고전적인 파브리 환자 그룹에 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하면 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여한지 24개월 후에 적어도 약 5 g/㎡의 LVMi의 평균 감소가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태는 고전적인 파브리 질병을 갖는 환자에서 혈장 라이소-Gb3을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 환자의 혈장 라이소-Gb3을 감소시키기 위해 2일 1회의 빈도로 환자에게 유효량의 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎ FBE이다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여를 개시하기 전에 혈장 라이소-Gb3이 상승하였다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 I253T, P259R, G183D, L243F, C174R, D55V/Q57L, G144V, R301Q, G373S, D322E, G325R 및 Y216C로 구성된 그룹으로부터 선택된 α-Gal A에서의 돌연변이를 갖는다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 α-Gal A 활성을 증강시킨다.
하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 123 ㎎ FBE이다.
하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 123 ㎎의 미갈라스타트 자유 염기이다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트의 염은 미갈라스타트 하이드로클로라이드이다.
하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 150 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드이다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 경구 투여형이다. 하나 이상의 구현예에서, 경구 투여형은 정제, 캡슐 또는 용액을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 6개월 동안 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 24개월 동안 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 ERT-미경험 환자이다.
하나 이상의 구현예에서, 여기서 고전적인 파브리 환자 그룹에 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하면 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여한지 24개월 후에 적어도 약 15 nmol/L의 혈장 라이소-Gb3의 평균 감소가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태는 이를 필요로 하는 환자에서 고전적인 파브리 질병을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 2일 1회의 빈도로 환자에게 유효량의 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎ FBE이다. 하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여는 환자에서 혈장 라이소-Gb3을 감소시킨다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여를 개시하기 전에 혈장 라이소-Gb3이 상승하였다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 I253T, P259R, G183D, L243F, C174R, D55V/Q57L, G144V, R301Q, G373S, D322E, G325R 및 Y216C로 구성된 그룹으로부터 선택된 α-Gal A에서의 돌연변이를 갖는다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 α-Gal A 활성을 증강시킨다.
하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 123 ㎎ FBE이다.
하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 123 ㎎의 미갈라스타트 자유 염기이다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트의 염은 미갈라스타트 하이드로클로라이드이다.
하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 150 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드이다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 경구 투여형이다. 하나 이상의 구현예에서, 경구 투여형은 정제, 캡슐 또는 용액을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 6개월 동안 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 24개월 동안 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 ERT-미경험 환자이다.
하나 이상의 구현예에서, 여기서 고전적인 파브리 환자 그룹에 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하면 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여한지 24개월 후에 적어도 약 15 nmol/L의 혈장 라이소-Gb3의 평균 감소가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태는 고전적인 파브리 질병을 갖는 환자에서 위장 증상을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 위장 증상을 치료하기 위해 2일 1회의 빈도로 환자에게 유효량의 미갈라스타트 또는 이의 염을 포함하는 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎ FBE이다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여를 개시하기 전에 설사가 있다.
하나 이상의 구현예에서, 환자에서 하나 이상의 위장 증상의 치료는 설사 증상 감소를 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 I253T, P259R, G183D, L243F, C174R, D55V/Q57L, G144V, R301Q, G373S, D322E, G325R 및 Y216C로 구성된 그룹으로부터 선택된 α-Gal A에서의 돌연변이를 갖는다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 α-Gal A 활성을 증강시킨다.
하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 123 ㎎ FBE이다.
하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 123 ㎎의 미갈라스타트 자유 염기이다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트의 염은 미갈라스타트 하이드로클로라이드이다.
하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 150 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드이다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 경구 투여형이다. 하나 이상의 구현예에서, 경구 투여형은 정제, 캡슐 또는 용액을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 6개월 동안 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 24개월 동안 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 ERT-미경험 환자이다.
하나 이상의 구현예에서, 고전적인 파브리 환자 그룹에 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하면 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여한지 24개월 후에 적어도 약 0.5의 설사에 대한 위장 증상 평가 척도(GSRS-D)의 평균 감소가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태는 이를 필요로 하는 환자에서 고전적인 파브리 질병을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 2일 1회의 빈도로 환자에게 유효량의 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎ FBE이다. 하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여는 환자에서 하나 이상의 위장 증상을 치료한다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여를 개시하기 전에 설사가 있다.
하나 이상의 구현예에서, 환자에서 하나 이상의 위장 증상의 치료는 설사 증상 감소를 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 I253T, P259R, G183D, L243F, C174R, D55V/Q57L, G144V, R301Q, G373S, D322E, G325R 및 Y216C로 구성된 그룹으로부터 선택된 α-Gal A에서의 돌연변이를 갖는다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 α-Gal A 활성을 증강시킨다.
하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 123 ㎎ FBE이다.
하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 123 ㎎의 미갈라스타트 자유 염기이다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트의 염은 미갈라스타트 하이드로클로라이드이다.
하나 이상의 구현예에서, 유효량은 약 150 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드이다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 경구 투여형이다. 하나 이상의 구현예에서, 경구 투여형은 정제, 캡슐 또는 용액을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 6개월 동안 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 24개월 동안 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 ERT-미경험 환자이다.
하나 이상의 구현예에서, 고전적인 파브리 환자 그룹에 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하면 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여한지 24개월 후에 적어도 약 0.5의 GSRS-D의 평균 감소가 제공된다.
본 발명의 추가 특징은 다음의 서면 설명 및 첨부된 도면으로부터 명백해질 것이며, 여기서:
도 1a 내지 도 1e는 인간 야생형 GLA 유전자의 전장 DNA 서열(SEQ ID NO: 1)을 나타내고;
도 2는 야생형 α-Gal A 단백질(SEQ ID NO: 2)을 나타내고;
도 3은 야생형 α-Gal A 단백질을 인코딩하는 핵산 서열(SEQ ID NO: 3)을 나타내고;
도4. 4a 내지 도 4e는 고전적인 남성 및 기타 환자(비-고전적인 남성 및 여성) 하위군에서의 질병 중증도 측정을 보여준다. (A) 기준선으로부터 GFR의 평균 연간 변화율/6개월 내지 24개월. (B) 기준선으로부터 LVMi의 평균 변화/6개월 내지 24개월. (C) 기준선으로부터 GSRS-D의 평균 변화/6개월 내지 24개월. (D) 간질 모세관 당 GL-3 내포물의 평균 수의 기준선에서 12개월까지의 평균 변화. 각각의 하위군(고전적인 남성 및 기타) 내에서 환자는 치료 할당(미갈라스타트에서 미갈라스타트 또는 위약에서 미갈라스타트)에 따라 그룹화된다. (E) 혈장 라이소-Gb3에서 기준선으로부터 평균 변화/6개월 내지 24개월. 도 4a 내지 도 4e에서, a그룹은 6개월에 위약에서 미갈라스타트로 전환한 환자로 구성되고, b데이터는 6개월에(즉, 위약 치료 6개월 후 간질 모세관 당 GL-3 내포물의 평균(SD) 수이다.
본 발명의 몇몇 예시적인 구현예를 기재하기 전에, 본 발명이 하기 설명에 나타낸 구성 또는 공정 단계의 상세사항에 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 본 발명은 다른 구현예가 가능하며, 다양한 방식으로 실시되거나 수행될 수 있다.
본 발명의 다양한 양태는 고전적(전형적, classic)인 파브리 질병의 치료를 위한 미갈라스타트와 같은 약리학적 샤페론의 투여를 위한 투여 요법에 관한 것이다. 하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트의 투여 요법은 신장 GL-3을 감소시키고, 신장 기능을 안정화시키고, LVM을 감소시키고, 혈장 라이소-Gb3을 감소시키고/시키거나 위장 증상을 치료한다.
정의
본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명의 맥락 내에서 그리고 각각의 용어가 사용되는 특정한 맥락에서, 일반적으로 당분야에서의 이의 일반적 의미를 갖는다. 소정 용어는 아래에서 또는 명세서 내 다른 곳에서 논의되어 실시자에게 본 발명의 조성물 및 방법을 설명하고 이를 어떻게 제조하고 사용하는지에 대한 추가 지침을 제공한다.
용어 "파브리 질병"은 결핍 리소좀 α-Gal A 활성으로 인한 글리코스핑고지질 이화작용의 X-연관 선천성 오류를 나타낸다. 상기 결함은 심장, 신장, 피부 및 다른 조직의 혈관 내피 리소좀에서 기질 글로보트리아오실세라마이드("GL-3", Gb3 또는 세라마이드 트리헥소사이드로도 알려져 있음) 및 관련 글리코스핑고지질의 축적을 유발한다. 효소의 또 다른 기질은 혈장 글로보트리아오실스핑고신("혈장 라이소-Gb3")이다.
용어 "고전적인 파브리 질병"은 다기관 시스템 관여 환자를 나타낸다. 하나 이상의 구현예에서, 환자는 또한 잔류 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) α-Gal A 활성이 정상의 3% 미만이다.
다양한 구현예에서, 다기관 시스템 관여는 병력에 근거하여 기준선에서 결정될 수 있다. 다른 구현예에서, 다기관 시스템 관여는 기준선에서 심장, 중추 신경계, 신경계 통증 및/또는 위장계를 갖는 환자를 식별한 다음 기준선에서 150 ㎎/24시간 초과의 소변 단백질 또는 90 ㎖/분/1.73 ㎡ 미만의 기준선 eGFR로 인한 신장 증상을 갖는 것으로 환자를 추가로 식별함으로써 결정될 수 있다.
ERT-미경험 시험과 ERT-경험 시험에서 고전적인 남성을 식별하기 위한 예시적인 기준 요약을 아래 차트에 나타낸다:
Figure pct00001
*연구 시작 직전에 ERT 사용은 기준선에서 WBC α-gal-A 값에 영향을 미칠 수 있기 때문에 ERT-경험 시험에서는 다른 기준이 사용되었다.
따라서, ERT-미경험 시험에 대한 한 세트의 예시적인 기준에서, 고전적인 환자는 기준선에서 다기관 관여가 있었고, 기준선에서 WBC α-gal-A는 정상의 3% 미만이었다(즉 상기 차트에서 1 및 3). ERT-미경험 시험에 대한 또 다른 예시적인 기준 세트에서, 고전적인 환자는 기준선에서 150 ㎎/24시간 초과의 소변 단백질 또는 90 ㎖/분/1.73 ㎡ 미만의 기준선 eGFR을 나타낼 뿐만 아니라 기준선에서 WBC α-gal-A가 정상의 3% 미만이었다(즉 상기 차트에서 2 및 3).
ERT-경험 시험에 대한 예시적인 기준에서, 고전적인 환자는 기준선에서 다기관 관여, 또는 기준선에서 150 ㎎/24시간 초과의 소변 단백질, 또는 90 ㎖/분/1.73 ㎡ 미만의 기준선 eGFR을 나타냈다(즉 상기 차트에서 1 또는 2).
"보인자"는 결함 GLA 유전자를 갖는 하나의 X 염색체 및 정상 유전자를 갖는 하나의 X 염색체를 가지며, 그에서의 정상 대립유전자의 X 염색체 불활성화가 하나 이상의 세포 유형에 존재하는 여성이다. 보인자는 종종 파브리 질병으로 진단된다.
"환자"는 특정 질병으로 진단된 또는 이를 갖는 것으로 추정되는 대상체를 나타낸다. 환자는 인간 또는 동물일 수 있다.
"파브리 환자"는 파브리 질병으로 진단되거나 이를 갖는 것으로 추정되며 아래에 추가 정의된 바와 같은 돌연변이된 α-Gal A를 갖는 개체를 나타낸다. 파브리 질병의 특징적 마커는 남성 반접합체 및 여성 보인자에서 동일한 유병률로 일어날 수 있지만, 여성이 전형적으로 덜 심하게 영향받는다.
용어 "ERT-미경험 환자"는 ERT를 전혀 수여받은 바 없거나 미갈라스타트 치료법을 개시하기 전 적어도 6개월 동안 ERT를 수여받은 바 없는 파브리 환자를 나타낸다.
인간 α-갈락토시다제 A(α-Gal A)는 인간 GLA 유전자에 의해 인코딩되는 효소를 나타낸다. 인트론 및 엑손을 포함하는, α-Gal A의 전장 DNA 서열은 GenBank Accession No. X14448.1에서 이용 가능하며 SEQ ID NO: 1 및 도 1a 내지 도 1e에 나타낸다. 인간 α-Gal A 효소는 429개 아미노산으로 구성되며 GenBank Accession No. X14448.1 및 U78027.1에서 이용 가능하며 SEQ ID NO: 2 및 도 2에 나타낸다. SEQ ID NO: 1의 코딩 영역(즉 엑손)만을 포함하는 핵산 서열은 도 3(SEQ ID NO: 3)에 나타낸다.
용어 "돌연변이체 단백질"에는 통상 소포체에 존재하는 조건 하에서 단백질의 안정한 입체형태의 달성 불능을 일으키는 단백질을 인코딩하는 유전자에 돌연변이를 갖는 단백질이 포함된다. 안정한 입체형태의 달성 실패는 상당한 양의 효소가 리소좀으로 수송되기보다는 분해되도록 한다. 이러한 돌연변이는 때때로 "입체형태 돌연변이체"로 불린다. 이러한 돌연변이에는 비제한적으로 미스센스 돌연변이 및 프레임-내 소규모 결실 및 삽입이 포함된다.
일 구현예에서 본원에서 사용되는 용어 "돌연변이체 α-Gal A"에는 통상 소포체에 존재하는 조건 하에 효소의 안정한 입체형태의 달성 불능을 일으키는 α-Gal A를 인코딩하는 유전자에 돌연변이를 갖는 α-Gal A가 포함된다. 안정한 입체형태의 달성 실패는 상당한 양의 효소가 리소좀으로 수송되기보다는 분해되도록 한다.
본원에서 사용되는 용어 "약리학적 샤페론"("PC")은 단백질에 특이적으로 결합하며 다음 효과 중 하나 이상을 갖는 소분자, 단백질, 펩타이드, 핵산, 탄수화물 등을 포함하는 임의의 분자를 나타낸다: (i) 단백질의 안정한 분자 입체형태의 형성을 증강시킴; (ii) 소포체로부터 또 다른 세포 위치, 바람직하게는 원상태 세포 위치로의 단백질 수송을 유도함, 즉 단백질의 소포체-연관 분해를 방지함; (iii) 잘못 폴딩된 단백질의 응집을 방지함; 및/또는 (iv) 단백질에 적어도 부분적인 야생형 기능 및/또는 활성을 복원하거나 증강시킴. 예컨대, α-Gal A에 특이적으로 결합하는 화합물은 이것이 효소에 결합하며 관련 또는 미관련 효소의 일반 그룹에서가 아니라 효소 상에서 샤페론 효과를 발휘함을 의미한다. 보다 구체적으로, 상기 용어는 내인성 샤페론, 예컨대 BiP 또는 다양한 단백질, 예컨대 글리세롤, DMSO 또는 중수소화수에 대해 비-특이적 샤페론 활성을 실증한 비-특이적 제제, 즉 화학적 샤페론을 나타내지 않는다. 본 발명의 하나 이상의 구현예에서, PC는 가역적인 경쟁적 억제제일 수 있다.
효소의 "경쟁적 억제제"는 기질과 대략 동일한 위치에서 효소에 결합하기 위해 효소 기질의 화학적 구조 및 분자 기하구조와 구조적으로 유사한 화합물을 나타낼 수 있다. 따라서, 억제제는 기질 분자와 동일한 활성 부위에 대해 경쟁하여, Km을 증가시킨다. 경쟁적 억제는 충분한 기질 분자가 억제제를 변위하기 위해 이용 가능한 경우, 즉 경쟁적 억제제가 가역적으로 결합할 수 있는 경우 통상 가역적이다. 따라서, 효소 억제량은 억제제 농도, 기질 농도, 및 활성 부위에 대한 억제제 및 기질의 상대 친화도에 의존한다.
본원에서 사용되는 용어 "특이적으로 결합하는"은 약리학적 샤페론과 단백질, 예컨대 α-Gal A의 상호작용, 구체적으로 약리학적 샤페론과의 접촉에 직접 참여하는 단백질의 아미노산 잔기와의 상호작용을 나타낸다. 약리학적 샤페론은 표적 단백질, 예컨대 α-Gal A에 특이적으로 결합하여, 관련 또는 미관련 단백질의 일반 그룹이 아니라 단백질 상에서 샤페론 효과를 발휘한다. 임의의 주어진 약리학적 샤페론과 상호작용하는 단백질의 아미노산 잔기는 단백질의 "활성 부위" 내에 있을 수도 있거나 없을 수도 있다. 특이적 결합은 일상적인 결합 검정을 통해 또는 구조 연구, 예컨대 공동-결정화, NMR 등을 통해 평가될 수 있다. α-Gal A에 대한 활성 부위는 기질 결합 부위이다.
"결핍 α-Gal A 활성"은 파브리 또는 임의의 다른 질병(특히 혈액 질병)을 갖지 않거나 갖는 것으로 추정되는 정상 개체에서의 활성에 비해(동일한 방법을 사용하여) 정상 범위 미만인 환자로부터의 세포 내 α-Gal A 활성을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "α-Gal A 활성을 증강시키는" 또는 "α-Gal A 활성을 증가시키는"은 α-Gal A에 대해 특이적인 약리학적 샤페론과 접촉되지 않은 세포에서의 양(바람직하게는 동일한 세포-유형 또는 동일한 세포의, 예컨대, 더 이른 시기의 양)에 비해, α-Gal A에 대해 특이적인 약리학적 샤페론과 접촉된 세포에서 안정한 입체형태를 채택하는 α-Gal A의 양 증가를 나타낸다. 상기 용어는 또한 단백질에 특이적인 약리학적 샤페론과 접촉되지 않은 α-Gal A의 수송에 비해, α-Gal A에 대해 특이적인 약리학적 샤페론과 접촉된 세포에서 리소좀으로의 α-Gal A의 수송 증가를 나타낸다. 이들 용어는 야생형 및 돌연변이체 α-Gal A 둘 모두를 나타낸다. 일 구현예에서, 세포 내 α-Gal A의 양 증가는 PC로 처리된 세포로부터 용해액 중 인공 지질의 가수분해를 측정함으로써 측정된다. 가수분해의 증가는 증가된 α-Gal A 활성을 시사한다.
용어 "α-Gal A 활성"은 세포에서 야생형 α-Gal A의 정상적인 생리적 기능을 나타낸다. 예를 들어, α-Gal A 활성에는 GL-3의 가수분해가 포함된다.
"반응체"는 리소좀 저장 질병, 예컨대 파브리 질병으로 진단된 또는 이를 갖는 것으로 추정되는 개체이며, 그 세포는 PC와의 접촉에 반응하여 각각 충분히 증가된 α-Gal A 활성 및/또는 증상의 완화 또는 대리 마커의 증강을 나타낸다. 파브리에 대한 대리 마커 증강의 비제한적 예는 리소-GB3 및 미국 특허 출원 공개 제US 2010/0113517호에 개시된 것들이다.
U.S. 2010/0113517에 개시된 파브리 질병에 대한 대리 마커 증강의 비제한적 예에는 세포(예컨대, 섬유아세포) 및 조직 내 α-Gal A 수준 또는 활성의 증가; GL-3 축적 감소; 호모시스테인 및 VCAM-1(혈관 세포 접착 분자-1)의 감소된 혈장 농도; 심근 세포 및 판막 섬유세포 내 감소된 GL-3의 축적; 혈장 라이소-Gb3의 감소; 심장 비대(특히 좌심실)의 감소, 판막 기능부전 및 부정맥의 완화; 단백뇨의 완화; 지질, 예컨대 CTH, 락토실세라마이드, 세라마이드의 감소된 소변 농도 및 글루코실세라마이드 및 스핑고미엘린의 증가된 소변 농도; 사구체 상피 세포 내 라미네이트된 봉입체(제브라 바디)의 부재; 신장 기능의 증강; 땀감소증의 경감; 혈관각화종의 부재; 및 청각 이상, 예컨대 고주파수 감각신경 청각 손실 진행성 청각 손실, 돌발 난청 또는 이명의 증강이 포함된다. 신경학적 증상 증강에는 일시적 허혈성 발작(TIA) 또는 뇌졸중의 방지; 및 말단감각이상(화상 또는 사지 저림)으로서 자체 발현되는 신경병 통증의 완화가 포함된다. 파브리 질병에 대해 평가될 수 있는 또 다른 유형의 임상 마커는 유해한 심혈관 발현의 유병률이다.
"상승된 신장 간질 모세관 GL-3"은 신장에서 임의의 검출 가능한 수준의 간질 모세관 GL-3을 나타낸다. 건강한 사람의 신장에는 간질 모세관 GL-3이 축적되지 않는다. 반대로, 신장 기능의 감소로 인해, 예를 들어, 파브리 환자의 신장에서 간질 모세관 GL-3의 수준이 상승하며, 상기 수준은 신장 생검에서 병리를 사용하여 검출할 수 있다.
본원에서 사용되는 어구 "신장 기능의 안정화" 및 유사한 용어는 신장 기능의 감퇴 감소 및/또는 신장 기능의 복원을 나타낸다. 미치료 파브리 환자는 신장 기능의 상당한 감소를 가질 것이 예상되므로, 신장 기능 악화 속도의 개선 및/또는 신장 기능의 개선은 본원에 기재된 바와 같은 미갈라스타트 치료법의 이점을 실증한다.
"신장 손상"은 90 ㎖/분/1.73 ㎡ 미만의 추정 사구체 여과율(GFR)을 갖는 환자를 나타낸다. 혈청 크레아티닌으로부터 eGFR을 계산하기 위해 가장 일반적으로 사용되는 2개의 공식은 각각 eGFRCKD - EPI 및 eGFRMDRD로 언급되는, 만성 신장 질병 역학 협회(CKD-EPI) 공식 및 신장 질병에서의 식이 변형(MDRD)이다. 만성 신장 질병의 중증도는 6개 단계로 정의되었다:
a. (단계 0) 정상 신장 기능 - eGFR 90 ㎖/분/1.73 ㎡ 초과 및 단백뇨 없음;
b. (단계 1) - eGFR 90 ㎖/분/1.73 ㎡ 초과이며 신장 손상의 증거가 있음;
(단계 2) (경도) - eGFR 60 ㎖/분/1.73 ㎡ 내지 89 ㎖/분/1.73 ㎡이며 신장 손상의 증거가 있음;
c. (단계 3) (중등도) - eGFR 30 ㎖/분/1.73 ㎡ 내지 59 ㎖/분/1.73 ㎡;
d. (단계 4) (중증) - eGFR 15 ㎖/분/1.73 ㎡ 내지 29 ㎖/분/1.73 ㎡;
e. (단계 5) 신장 부전 - eGFR 15 ㎖/분/1.73 ㎡ 미만.
본원에 사용되는 용어 "좌심실 비대" 또는 "LVH"는 정상 범위 초과의 LVMi를 갖는 환자를 나타낸다. 여성의 정상 LVMi 범위는 43 g/㎡ 내지 95 g/㎡이고 남성의 정상 LVMi 범위는 49 g/㎡ 내지 115 g/㎡이므로 LVH가 있는 여성 환자는 LVMi가 95 g/㎡ 초과이고, LVH가 있는 남성 환자는 LVMi가 115 g/㎡ 초과이다.
"상승된 혈장 라이소-Gb3"은 정상 범위 초과의 혈장 라이소-Gb3 수준을 나타낸다. 혈장 라이소-Gb3의 정상 범위는 혈장 라이소-Gb3을 평가하는 데 사용된 특정 검정에 따라 달라질 수 있다. 하나 이상의 구현예에서, 혈장 라이소-Gb3의 정상 범위는 0.375 nmol/L 내지 1.19 nmol/L이고, 상승된 혈장 라이소-Gb3은 1.19 nmol/L보다 큰 혈장 라이소-Gb3 수준을 나타낸다.
어구 "약학적으로 허용 가능한"은 인간에게 투여되는 경우 생리적으로 관용 가능하며 전형적으로 원치 않는 반응을 생성하지 않는 분자적 실체 및 조성물을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 동물, 보다 구체적으로 인간에서의 사용을 위해 연방 정부 또는 주 정부의 규제 당국에 의해 승인되거나 U.S. 약전 또는 다른 일반적으로 인식되는 약전에 등재됨을 의미한다. 약제학적 담체에 대한 용어 "담체"는 화합물과 함께 투여되는 희석제, 애쥬번트, 부형제 또는 비히클을 나타낸다. 이러한 약제학적 담체는 멸균 액체, 예컨대 물 및 오일일 수 있다. 물 또는 수용액 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 특히, 주사용 용액을 위해, 담체로서 바람직하게 채택된다. 적합한 약제학적 담체는 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E. W. Martin, 18th Edition, 또는 다른 편집판]에 기재되어 있다.
용어 "효소 대체 치료법" 또는 "ERT"는 이러한 효소 결핍을 갖는 개체 내로의 비-원상태, 정제 효소의 도입을 나타낸다. 투여되는 단백질은 천연 원천으로부터 또는 재조합 발현에 의해(아래에서 더 상세히 기재됨) 수득될 수 있다. 이 용어는 또한 다른 경우 정제된 효소의 투여를 필요로 하거나 이로부터 이익을 얻을, 예컨대 효소 부족을 겪는 개체에서의 정제된 효소의 도입을 나타낸다. 도입된 효소는 시험관내 생성된 정제된 재조합 효소, 또는 단리된 조직 또는 유체, 예컨대 태반 또는 동물 모유로부터, 또는 식물로부터 정제된 단백질일 수 있다.
용어 "ERT-미경험 환자"는 ERT를 전혀 수여받은 바 없거나 미갈라스타트 치료법을 개시하기 전 적어도 6개월 동안 ERT를 수여받은 바 없는 파브리 환자를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "단리된"은 언급되는 물질이 통상 확인되는 환경으로부터 제거되어 있음을 의미한다. 따라서, 단리된 생물학적 물질에는 세포 성분, 즉 물질이 확인되거나 생성되는 세포 성분이 없을 수 있다. 핵산 분자의 경우, 단리된 핵산에는 PCR 산물, 겔 상의 mRNA 밴드, cDNA 또는 제한효소 단편이 포함된다. 또 다른 구현예에서, 단리된 핵산은 바람직하게는 확인될 수 있는 염색체로부터 절제되며, 보다 바람직하게는 염색체에서 확인되는 경우 단리된 핵산 분자에 의해 함유되는 유전자의 상류 또는 하류에 위치하는 비-조절, 비-코딩 영역, 또는 다른 유전자에 더 이상 연결되지 않는다. 여전히 또 다른 구현예에서, 단리된 핵산에는 하나 이상의 인트론이 없다. 단리된 핵산에는 플라스미드, 코스미드, 인공 염색체 등으로 삽입된 서열이 포함된다. 따라서, 특정 구현예에서, 재조합 핵산은 단리된 핵산이다. 단리된 단백질은 다른 단백질 또는 핵산 또는 둘 모두와 연관될 수 있고, 이는 세포에서 연관되거나, 막-연관된 단백질인 경우 세포막과 연관된다. 단리된 소기관, 세포 또는 조직은 유기체에서 확인되는 해부학적 부위로부터 제거된다. 단리된 물질은 정제될 수 있으나 반드시 그러할 필요는 없다.
용어 "약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 성질 또는 정밀도에 따라 측정되는 양에 대해 허용 가능한 오차 범위를 의미한다. 전형적인, 예시적인 오차 정도는 주어진 값 또는 값의 범위의 20퍼센트(%) 이내, 바람직하게는 10% 이내, 보다 바람직하게는 5% 이내이다. 대안적으로 그리고 특히 생물학적 시스템에서, 용어 "약" 및 "대략"은 주어진 값의 10-배 수준 이내, 바람직하게는 10-배 또는 5-배 이내, 보다 바람직하게는 2-배 이내인 평균 값일 수 있다. 본원에서 주어지는 수치량은 달리 언급되지 않는 한 근사치로서, 명시적으로 언급되지 않는 경우 용어 "약" 또는 "대략"이 추정될 수 있음을 의미한다.
파브리 질병
파브리 질병은 희귀하고, 진행성이며, 파괴적인 X-연관 리소좀 저장 장애이다. GLA 유전자의 돌연변이는 글리코스핑고지질 대사에 요구되는 리소좀 효소, α-Gal A의 결핍을 일으킨다. 생애 초기에 시작되며, α-Gal A 활성의 감소는 GL-3 및 혈장 라이소-Gb3을 포함하는 글리코스핑고지질의 축적을 일으키고, 통증, 위장관 증상, 신장 부전, 심근병증, 뇌혈관 이벤트, 및 조기 사망을 포함하는 파브리 질병의 증상 및 생명을 위협하는 후유증을 야기한다. 치료법의 조기 개시 및 일생 동안의 치료는 질병 진행을 늦추고 예상 수명을 연장할 기회를 제공한다.
파브리 질병은 질병 중증도 스펙트럼 및 개시 연령을 포괄하지만, 고전적인으로는 2개의 주요 표현형인 "고전적인" 및 "후기-개시"로 구분되었다. 고전적인 표현형은 검출 불가능 내지 낮은 α-Gal A 활성 및 신장, 심장 및/또는 뇌혈관 발현의 더 이른 개시를 갖는 남성이 주로 부여받았다. 후기-개시 표현형은 더 높은 잔여 α-Gal A 활성 및 이러한 질병 발현의 더 후기 개시를 갖는 남성이 주로 부여받았다. 이형접합성 여성 보인자는 전형적으로 후기-개시 표현형을 발현하지만 X-염색체 불활성화 패턴에 따라 고전적인 표현형을 나타낼 수도 있다.
1000개를 초과하는 파브리 질병-유도 GLA 돌연변이가 확인되었다. 대략 60%는 미스센스 돌연변이로, α-Gal A 효소의 단일 아미노산 치환을 일으킨다. 미스센스 GLA 돌연변이는 종종 비정상적으로 폴딩되고 불안정한 형태의 α-Gal A의 생성을 초래한다. 소포체에서 정상 세포 품질 제어 기전이 이들 비정상 단백질의 리소좀으로의 이동을 차단하며 이들을 조기 분해 및 제거를 위해 표적화한다. 여러 미스센스 돌연변이체 형태가 α-Gal A-특이적 약리학적 샤페론인 미갈라스타트에 대한 표적이다.
파브리 질병의 임상적 발현은 광범위한 중증도 스펙트럼에 걸쳐 있고 환자의 잔여 α-GAL A 수준과 대략적으로 관련된다. 고전적인 표현형을 갖는 환자는 신장, 심장 및 뇌를 포함하는 다양한 기관의 질병을 경험하며, 질병 증상은 청소년기에 처음 나타나고 전형적으로 40대 또는 50대에 사망 전까지 중증도가 증가한다. 여러 최근 연구에서 보통 사춘기에 처음 나타나는 다양한 파브리 질병 증상, 예컨대 손상된 심장 또는 신장 기능 및 뇌졸중을 갖는 진단되지 않은 남성 및 여성이 다수 존재함을 제시한다. 후기-개시 파브리 질병으로 언급되는, 상기 유형의 파브리 질병을 갖는 개체는 고전적인 파브리 환자보다 높은 잔여 α-GAL A 수준을 갖는 경향성이 있다. 후기-개시 파브리 질병을 갖는 개체는 전형적으로 사춘기에 처음 질병 증상을 경험하며, 종종 단일 기관, 예컨대 좌심실 확대 또는 진행성 신장 부전에 집중된 질병 증상을 갖는다. 또한, 후기-개시 파브리 질병은 또한 원인이 알려지지 않은 뇌졸중 형태로도 존재할 수 있다.
파브리 환자는 진행성 신장 손상을 가지며, 미치료 환자는 50대 경 최종-단계 신장 손상을 나타낸다. α-Gal A 활성의 결핍은 신장 내 세포를 포함하는 여러 세포 유형에서 GL-3 및 관련된 글리코스핑고지질의 축적을 야기한다. GL-3은 발세포, 상피 세포, 그리고 원위 세관 및 헨레 고리의 관상 세포에 축적된다. 신장 기능의 손상은 단백뇨 및 감소된 사구체 여과율로 발현될 수 있다.
파브리 질병은 희귀하고, 여러 기관이 관여되며, 개시의 연령 범위가 넓고, 반접합성이므로, 적절한 진단이 난제이다. 헬스 케어 전문가 간의 인식이 낮고 오진단이 빈번하다. 환자가 증상성이고 돌연변이 분석과 커플링되면, 파브리 질병의 진단은 혈장 또는 말초 백혈구(WBC)에서 감소된 α-Gal A 활성에 기반하여 가장 자주 확인된다. 여성에서, 보인자 여성의 효소 확인은 보인자의 일부 세포에서 무작위 X-염색체 불활성화로 인해 신뢰도가 덜하므로, 진단이 더욱 더 어렵다. 예를 들어, 일부 절대 보인자(고전적으로 영향 받는 남성의 딸)는 정상 내지 매우 낮은 활성 범위의 α-Gal A 효소 활성을 갖는다. 보인자는 백혈구에서 정상 α-Gal A 효소 활성을 가질 수 있으므로, 유전 평가에 의한 α-Gal A 돌연변이의 확인만이 정확한 보인자 확인 및/또는 진단을 제공한다.
미갈라스타트에 순응인 것으로 간주되는 α-Gal A의 돌연변이체 형태는 α-Gal A의 돌연변이체 형태가 의약품 임상시험 관리기준(GLP)-검증된 시험관내 검정(GLP HEK 또는 미갈라스타트 적합성 검정)에 따라 HEK-293 세포에서 발현되는 경우("HEK 검정"으로 언급됨) 1.20배 이상의 상대 증가(+10 μM 미갈라스타트) 및 야생형(WT)의 3.0% 이상의 절대 증가(+ 10 μM 미갈라스타트)를 나타내는 것으로 정의된다. 이러한 돌연변이는 본원에서 또한 "HEK 검정 순응" 돌연변이로 언급된다.
치료 개시 전에 효소 증강을 평가하는 사전 스크리닝 방법이 제공되었다. 예를 들어, 주어진 돌연변이가 약리학적 샤페론(예컨대 미갈라스타트) 치료에 반응성일 것인지 여부를 예측하기 위해 HEK-293 세포를 사용하는 검정이 임상 시험에서 사용되었다. 상기 검정에서, cDNA 작제물이 생성된다. 대응 α-Gal A 돌연변이체 형태가 HEK-293 세포에서 일시적으로 발현된다. 이어서 세포는 4일 내지 5일 동안 미갈라스타트(17 nM 내지 1 mM)를 포함하거나 포함하지 않고 인큐베이션된다. 이후, α-Gal A 수준이 합성 형광발생 기질(4-MU-α-Gal)을 사용하여 또는 웨스턴 블롯에 의해 세포 용해액에서 측정된다. 이는 공지된 질병-유도 미스센스 또는 소규모 프레임-내 삽입/결실 돌연변이에 대해 수행되었다. 이러한 방법을 사용하여 PC(예컨대 미갈라스타트)에 반응성인 것으로 이전에 확인된 돌연변이는 미국 특허 제8,592,362호에 기재되어 있다.
약리학적 샤페론
LSD와 연관된 효소의 소분자 억제제의 결합은 돌연변이체 효소 및 대응하는 야생형 효소 둘 다의 안정성을 증가시킬 수 있다(모두 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제6,274,597호; 제6,583,158호; 제6,589,964호; 제6,599,919호; 제6,916,829호, 및 제7,141,582호 참고). 특히, 몇몇 표적 리소좀 효소에 대한 특이적이고 선택적인 경쟁적 억제제인 글루코스 및 갈락토스의 소분자 유도체의 투여는 시험관내 세포에서 효소의 안정성을 효과적으로 증가시키며, 이에 따라 리소좀으로의 효소 수송을 증가시켰다. 따라서, 리소좀에서 효소의 양을 증가시킴으로써, 효소 기질의 가수분해가 증가할 것으로 예상된다. 상기 전략 배후의 원래의 이론은 하기와 같았다: 돌연변이체 효소 단백질이 소포체에서 불안정하므로(Ishii et al., Biochem. Biophys . Res. Comm . 1996; 220: 812-815), 효소 단백질은 정상 수송 경로(소포체→골지 기구→엔도좀→리소좀)에서 지연되며 조기 분해된다. 따라서, 돌연변이체 효소에 결합하고 그 안정성을 증가시키는 화합물은 효소에 대한 "샤페론"으로서 작용하고 소포체에서 배출되어 리소좀으로 이동할 수 있는 양을 증가시킬 수 있다. 또한, 일부 야생형 단백질의 폴딩 및 수송이 불완전하므로, 최대 70%의 일부 야생형 단백질은 일부 경우 이의 최종 세포 위치에 도달하기 전에 분해되고, 샤페론은 야생형 효소를 안정화시키고 소포체에서 배출되어 리소좀으로 이동할 수 있는 효소의 양을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
하나 이상의 구현예에서, 약리학적 샤페론은 미갈라스타트 또는 이의 염을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 1-데옥시갈락토노지리마이신(1-DGJ) 또는 (2R,3S,4R,5S0-2-(하이드록시메틸)피페리딘-3,4,5-트리올로도 알려져 있는 화합물 미갈라스타트는 하기 화학식을 갖는 화합물이다:
Figure pct00002
아래 논의된 바와 같이, 미갈라스타트의 약학적으로 허용 가능한 염이 또한 본 발명에서 사용될 수 있다. 미갈라스타트의 염이 사용되는 경우, 염의 투여량은 환자가 수여받는 미갈라스타트의 용량이, 미갈라스타트 자유 염기가 사용되는 경우 수여받았을 양과 동등하도록 조정될 것이다. 미갈라스타트의 약학적으로 허용 가능한 염의 일 예는 미갈라스타트 HCl이다:
Figure pct00003
용어 "미갈라스타트"는 구체적으로 반대로 나타내지 않는 한, 미갈라스타트 자유 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 상기 나타낸 바와 같은 미갈라스타트 HCl)을 포괄한다.
본원에서 사용되는 용어 "자유 염기 등가물" 또는 "FBE"는 미갈라스타트 또는 이의 염에 존재하는 미갈라스타트의 양을 나타낸다. 달리 말하면, 용어 "FBE"는 미갈라스타트 자유 염기의 양, 또는 미갈라스타트 염에 의해 제공되는 미갈라스타트 자유 염기의 동등량을 의미한다. 예를 들어, 하이드로클로라이드 염의 중량으로 인해, 150 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드는 123 ㎎의 미갈라스타트의 자유 염기 형태만큼의 미갈라스타트만을 제공한다. 다른 염은 염의 분자량에 따라 상이한 전환 인자를 가질 것이다.
미갈라스타트는 저분자량 이미노당이며 GL-3의 말단 갈락토스의 유사체이다. 시험관내 및 생체내 약리학적 연구는 미갈라스타트가 약리학적 샤페론으로 작용하여, 야생형(WT) α-Gal A 및 그 유전형이 HEK 검정 순응 돌연변이로 언급되는 α-Gal A의 특정 돌연변이체 형태의 활성 부위에 대해 고친화도로 선택적이고 가역적으로 결합함을 실증하였다. 미갈라스타트 결합은 소포체에서 α-Gal A의 이러한 돌연변이체 형태를 안정화시켜 미갈라스타트의 해리가 α-Gal A로 하여금 GL-3 및 다른 기질의 수준을 감소시킬 수 있도록 하는 리소좀으로의 이의 적절한 수송을 촉진한다. 파브리 질병을 갖는 환자의 대략 35% 내지 50%는 HEK 검정 순응 돌연변이를 갖는다; 그 대부분은 질병의 고전적인 표현과 연관된다. HEK 검정 순응 돌연변이의 목록에는 적어도 아래의 표 1에 기재된 돌연변이가 포함된다. 하나 이상의 구현예에서, 이중 돌연변이가 동일한 염색체 상에 존재하는 경우(남성 및 여성), 그 환자는 이중 돌연변이가 표 1에서 하나의 엔트리(예컨대, D55V/Q57L)에 존재하는 경우 HEK 검정 순응인 것으로 간주된다. 일부 구현예에서, 이중 돌연변이가 상이한 염색체 상에 존재하는 경우(여성에서만), 그 환자는 개별 돌연변이 중 어느 하나가 표 1에 존재하는 경우 HEK 검정 순응인 것으로 간주된다.
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투약, 제형화 및 투여
하나 이상의 구현예에서, 파브리 환자에 2일 1회의 빈도로("QOD"로도 언급됨) 미갈라스타트 또는 이의 염이 투여된다. 다양한 구현예에서, 본원에 기재된 용량은 미갈라스타트 하이드로클로라이드 또는 동등 용량의 미갈라스타트 또는 하이드로클로라이드 염 이외의 이의 염에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 이들 용량은 미갈라스타트의 자유 염기에 관한 것이다. 대안적인 구현예에서, 이들 용량은 미갈라스타트의 염에 관한 것이다. 추가 구현예에서, 미갈라스타트의 염은 미갈라스타트 하이드로클로라이드이다. 미갈라스타트 또는 미갈라스타트의 염의 투여는 본원에서 "미갈라스타트 치료법"으로 언급된다.
미갈라스타트 또는 이의 염의 유효량은 약 100 ㎎ FBE 내지 약 150 ㎎ FBE의 범위일 수 있다. 예시적인 용량에는 약 100 ㎎ FBE, 약 105 ㎎ FBE, 약 110 ㎎ FBE, 약 115 ㎎ FBE, 약 120 ㎎ FBE, 약 123 ㎎ FBE, 약 125 ㎎ FBE, 약 130 ㎎ FBE, 약 135 ㎎ FBE, 약 140 ㎎ FBE, 약 145 ㎎ FBE 또는 약 150 ㎎ FBE가 포함된다.
또한, 150 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드는 123 ㎎의 미갈라스타트의 자유 염기 형태와 동등한 것임이 주지된다. 따라서 하나 이상의 구현예에서, 용량은 2일 1회의 빈도로 투여되는 150 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드 또는 동등 용량의 미갈라스타트 또는 하이드로클로라이드 염 이외의 이의 염이다. 상기 나타낸 바와 같이, 상기 용량은 123 ㎎ FBE의 미갈라스타트로 언급된다. 추가 구현예에서, 용량은 2일 1회의 빈도로 투여되는 150 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드이다. 다른 구현예에서, 용량은 2일 1회의 빈도로 투여되는 123 ㎎의 미갈라스타트 자유 염기이다.
다양한 구현예에서, 유효량은 약 122 ㎎, 약 128 ㎎, 약 134 ㎎, 약 140 ㎎, 약 146 ㎎, 약 150 ㎎, 약 152 ㎎, 약 159 ㎎, 약 165 ㎎, 약 171 ㎎, 약 177 ㎎ 또는 약 183 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드이다.
따라서, 다양한 구현예에서, 미갈라스타트 치료법에는 2일 1회의 빈도로 123 ㎎ FBE, 예컨대 2일마다 150 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드를 투여하는 단계가 포함된다.
미갈라스타트 또는 이의 염의 투여는 소정 시기 동안일 수 있다. 하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 28일, 예컨대 적어도 30일, 60일 또는 90일 또는 적어도 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 16개월, 20개월, 24개월, 30개월 또는 36개월 또는 적어도 1년, 2년, 3년, 4년 또는 5년 동안 투여된다. 다양한 구현예에서, 미갈라스타트 치료법은 적어도 6개월, 예컨대 적어도 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 16개월, 20개월, 24개월, 30개월 또는 36개월 또는 적어도 1년, 2년, 3년, 4년 또는 5년의 장기 미갈라스타트 치료법이다.
본 발명에 따른 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여는 임의의 투여 경로를 위해 적합한 제형물로일 수 있으나, 바람직하게는 경구 투여량 형태, 예컨대 정제, 캡슐 또는 용액으로 투여된다. 일 실시예로서, 환자에게는 각각 150 ㎎ 미갈라스타트 하이드로클로라이드 또는 동등 용량의 미갈라스타트 또는 하이드로클로라이드 염 이외의 이의 염을 함유하는 캡슐이 경구 투여된다.
일부 구현예에서, PC(예컨대, 미갈라스타트 또는 이의 염)는 경구 투여된다. 하나 이상의 구현예에서, PC(예컨대, 미갈라스타트 또는 이의 염)는 주사에 의해 투여된다. PC는 약학적으로 허용 가능한 담체가 수반될 수 있으며, 이는 투여 방법에 의존할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, PC(예컨대, 미갈라스타트 또는 이의 염)은 단독치료법으로서 투여되며, 예컨대 경구로 정제 또는 캡슐 또는 액체 형태, 주사용 멸균 수용액, 또는 투여 전 시험관내 효소 응집을 방지하기 위해 재구성 동안 또는 직후 대체 효소의 제형물에 첨가될 건조 동결건조된 분말을 포함하는 임의의 투여 경로에 적합한 형태일 수 있다.
PC(예컨대, 미갈라스타트 또는 이의 염)가 경구 투여를 위해 제형화되는 경우, 정제 또는 캡슐은 약학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대 결합제(예컨대, 사전젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제(예컨대, 락토스, 미세결정형 셀룰로스 또는 칼슘 하이드로겐 포스페이트); 윤활제(예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제(예컨대, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 수화제(예컨대, 나트륨 라우릴 설페이트)와 함께 통상적 수단에 의해 제조될 수 있다. 정제는 당분야에 널리 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액체 조제물은, 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수도 있고, 또는 이들은 사용 전에 물 또는 또 다른 적합한 비히클로의 구성을 위한 건조 제품으로서 제공될 수도 있다. 이러한 액체 조제물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 예컨대 현탁화제(예컨대, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화 식용 지방); 유화제(예컨대, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클(예컨대, 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알코올 또는 분획화된 식물성 오일); 및 보존제(예컨대, 메틸-p-하이드록시벤조에이트 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 함께 통상적 수단에 의해 제조될 수 있다. 조제물은 또한 적절한 바에 따라 완충 염, 풍미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수 있다. 경구 투여용 조제물은 활성 샤페론 화합물의 제어 방출을 제공하기 위해 적합하게 제형화될 수 있다.
비경구/주사용 용도에 적합한 PC(예컨대, 미갈라스타트 또는 이의 염)의 약학 제형물에는 일반적으로 멸균 수용액(수용성인 경우), 또는 멸균 주사 용액 또는 분산액의 체외 제조를 위한 분산액 및 멸균 분말이 포함된다. 모든 경우에서, 형태는 멸균성이어야 하며, 용이한 주사 가능성이 존재하는 정도까지 유체여야 한다. 제조 및 보관 조건 하에 안정해야 하며 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 등), 이의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유체성은, 예를 들어, 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 벤질 알코올, 소르브산 등에 의해 일으킬 수 있다. 여러 경우에서, 등장성 제제, 예를 들어, 당 또는 나트륨 클로라이드를 포함시키는 것이 합리적일 것이다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 조성물 중 사용에 의해 일으킬 수 있다.
멸균 주사 용액은 필요한 바에 따라, 상기 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매 중에 요구되는 양으로 정제된 효소(존재하는 경우) 및 PC(예컨대, 미갈라스타트 또는 이의 염)을 혼입한 후 필터 또는 말기 멸균화에 의해 제조된다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터 요구되는 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 다양한 멸균화 활성 성분을 혼입하여 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 이의 사전 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분과 임의의 추가적인 요망되는 성분의 분말을 산출하는 진공 건조 및 냉동-건조 기법이다.
제형물은 부형제를 함유할 수 있다. 제형물에 포함될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 부형제는 완충제, 예컨대 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 아세테이트 완충제, 및 바이카보네이트 완충제, 아미노산, 요소, 알코올, 아스코르브산, 인지질; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 콜라겐 및 젤라틴; 염, 예컨대 EDTA 또는 EGTA, 및 나트륨 클로라이드; 리포좀; 폴리비닐피롤리돈; 당, 예컨대 덱스트란, 만니톨, 소르비톨 및 글리세롤; 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG-4000, PEG-6000); 글리세롤; 글리신 또는 다른 아미노산; 및 지질이다. 제형물과 함께 사용하기 위한 완충제 시스템에는 시트레이트; 아세테이트; 바이카보네이트; 및 포스페이트 완충제가 포함된다. 포스페이트 완충제가 바람직한 구현예이다.
샤페론 화합물의 투여 경로는 정맥내, 피하, 동맥내, 복강내, 안구, 근육내, 협측, 직장, 질, 안와내, 뇌내, 피내, 두개내, 척추내, 심실내, 경막내, 수조내, 관절낭내, 폐내, 비강내, 경점막, 경피부, 또는 흡입을 통하는 것을 포함하는 경구 또는 비경구일 수 있다.
샤페론 화합물의 상술된 비경구 제형물의 투여는 조제물 볼루스의 주기적 주사에 의할 수도 있고, 또는 외부 저장소(예컨대 i.v. 백) 또는 내부 저장소(예컨대, 생체식용 임플란트)로부터의 정맥내 또는 복강내 투여에 의해 투여될 수도 있다.
약학 제형물 및 투여에 관한 구현예는 본 발명의 임의의 다른 구현예, 예를 들어 고전적인 파브리 질병을 갖는 환자를 치료하는 방법, 고전적인 파브리 질병을 갖는 ERT-미경험 환자를 치료하는 방법, 신장 GL-3을 감소시키는 방법, 신장 기능을 안정화시키는 방법, LVM 또는 LVMi를 감소시키는 방법, 혈장 라이소-Gb3을 감소시키는 방법 및/또는 위장관 증상(예컨대 설사)을 치료하는 방법, 파브리 질병을 갖는 것으로 진단되었거나 이렇게 추정되는 환자에서 α-Gal A를 증강시키는 방법, 파브리 질병으로 진단된 환자 치료용 약제의 제조를 위한 α-Gal A에 대한 약리학적 샤페론의 용도 또는 파브리 질병으로 진단된 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 α-Gal A에 대한 약리학적 샤페론에 관한 구현예뿐만 아니라 순응 돌연변이, PC 및 이의 적합한 투여량에 관한 구현예와 조합될 수 있다.
하나 이상의 구현예에서, PC(예컨대, 미갈라스타트 또는 이의 염)는 ERT와의 조합으로 투여된다. ERT는 야생형 또는 생물학적으로 기능적인 효소를 주입에 의해 외인성으로 도입함으로써 단백질의 양을 증가시킨다. 상기 치료법은 상기 언급된 바와 같이, 리소좀 저장 장애, 예컨대 파브리 질병을 포함하는 여러 유전 장애를 위해 개발되었다. 주입 후, 외인성 효소는 비-특이적이거나 수용체-특이적인 기전을 통해 조직에 의해 섭취될 것으로 예상된다. 일반적으로, 섭취 효율은 높지 않으며, 외인성 단백질의 순환 시간은 짧다. 또한, 외인성 단백질은 불안정하며, 신속한 세포내 분해를 거칠뿐만 아니라 후속 치료로 유해한 면역학적 반응 가능성을 갖는다. 하나 이상의 구현예에서, 샤페론은 대체 효소(예컨대, 대체 α-Gal A)와 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, 샤페론은 대체 효소(예컨대, 대체 α-Gal A)와 공동-제형화된다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 ERT에서 미갈라스타트 치료법으로 전환된다. 일부 구현예에서, ERT 상의 환자가 확인되며, 환자의 ERT가 중단되고, 환자는 미갈라스타트 치료법을 수여받기 시작한다. 미갈라스타트 치료법은 임의의 본원에 기재되는 방법에 따를 수 있다.
신장 GL -3
본원에 기재되는 투약 요법은 파브리 환자에서 신장 GL-3(예컨대 신장 간질 모세관 당 GL-3 내포물)을 감소시킬 수 있다. 미치료 파브리 환자는 전형적으로 경시적으로 신장 GL-3의 증가를 나타내므로, 신장 GL-3의 감소 및 유지는 모두 미갈라스타트 치료법의 이점의 표시이다. 아래 실시예에서 더 자세히 설명된 바와 같이, 3상 연구는 미갈라스타트 치료법이 고전적인 파브리 질병을 갖는 ERT-미경험 환자에서 신장 GL-3을 감소시킨다는 것을 발견하였다. 따라서, 미갈라스타트 치료법은 신장 GL-3을 감소 및/또는 안정화시킴으로써 고전적인 파브리 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다.
미갈라스타트 치료법은 미갈라스타트 치료법으로의 치료가 없는 동일한 환자 대비 고전적인 파브리 환자에 대한 신장 GL-3의 증가를 감소시킬 수 있다. 하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 치료법은 0 미만(즉, 이보다 작은), 예컨대 약 -0.1, -0.2, -0.3, -0.4, -0.5, -0.6, -0.7, -0.8, -0.9 또는 -1 미만의 환자에 대한 신장 간질 모세관 당 GL-3 내포물의 변화를 제공한다. 다르게 표현하면, 하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 치료법은 적어도 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1의 감소와 같이 0 초과의 신장 간질 모세관 당 GL-3 내포물의 감소를 제공한다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 치료법은 고전적인 파브리 환자 그룹에서 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여한지 6개월 후에 적어도 약 0.1의 신장 간질 모세관 당 GL-3 내포물의 평균 감소를 제공한다. 다양한 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여한지 6개월 후에 고전적인 파브리 환자의 그룹에서의 평균 감소는 적어도 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7 또는 0.8, 예컨대 약 0.8이다. 다양한 구현예에서, 고전적인 파브리 환자는 ERT-미경험 환자이다.
신장 기능
본원에 기재되는 투약 요법은 파브리 환자에서 신장 기능(예컨대 eGFR)을 안정화 및/또는 증강시킬 수 있다. 미치료 파브리 환자는 전형적으로 경시적으로 신장 기능의 저하를 나타내므로, 신장 기능의 증강 및 유지는 모두 미갈라스타트 치료법의 이점의 표시이다. 아래 실시예에서 더 자세히 설명된 바와 같이, 3상 연구는 미갈라스타트 치료법이 고전적인 파브리 질병을 갖는 ERT-미경험 환자에서 신장 가능을 감소 안정화시킨다는 것을 발견하였다. 따라서, 미갈라스타트 치료법은 신장 기능을 증가 및/또는 안정화시킴으로써 고전적인 파브리 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다.
미갈라스타트 치료법은 미갈라스타트 치료법으로의 치료가 없는 동일한 환자 대비 고전적인 파브리 환자에 대한 신장 기능의 감소를 저지 또는 감소시키고/시키거나 신장 기능을 증가시킬 수 있다. 하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 치료법은 -5.0 ㎖/분/1.73 ㎡/년 초과(즉 이보다 큰), 예컨대 -4.5 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -4.0 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -3.5 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -3.0 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -2.5 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -2.0 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -1.5 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -1.0 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.9 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.8 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.7 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.6 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.5 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.4 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.3 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.2 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.1 ㎖/분/1.73 ㎡/년 초과 또는 심지어 0 ㎖/분/1.73 ㎡/년 초과인 환자에 대한 eGFRCKD - EPI의 연간 변화를 제공한다. 하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 치료법은 -5.0 ㎖/분/1.73 ㎡/년 초과, 예컨대 -4.5 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -4.0 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -3.5 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -3.0 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -2.5 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -2.0 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -1.5 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -1.0 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.9 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.8 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.7 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.6 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.5 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.4 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.3 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.2 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.1 ㎖/분/1.73 ㎡/년 초과 또는 심지어 0 ㎖/분/1.73 ㎡/년 초과인 환자에 대한 mGFR요오헥솔의 연간 변화를 제공한다. 따라서, 미갈라스타트 치료법은 환자의 신장 기능 감퇴를 감소시키거나 심지어 개선할 수 있다. 이들 연간 변화율은 특정 시기에 걸쳐, 예컨대 6개월, 12개월, 18개월, 24개월, 30개월 또는 36개월에 걸쳐 측정될 수 있다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 치료법은 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여한지 24개월 후에 -5.0 ㎖/분/1.73 ㎡/년 초과, 예컨대 -4.5 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -4.0 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -3.5 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -3.0 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -2.5 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -2.0 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -1.5 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -1.0 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.9 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.8 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.7 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.6 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.5 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.4 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.3 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.2 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.1 ㎖/분/1.73 ㎡/년 초과 또는 심지어 0 ㎖/분/1.73 ㎡/년 초과인 고전적인 파브리 환자 그룹에서의 eGFRCKD - EPI의 평균 연간 변화를 제공한다. 하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 치료법은 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여한지 24개월 후에 -5.0 ㎖/분/1.73 ㎡/년 초과, 예컨대 -4.5 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -4.0 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -3.5 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -3.0 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -2.5 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -2.0 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -1.5 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -1.0 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.9 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.8 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.7 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.6 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.5 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.4 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.3 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.2 ㎖/분/1.73 ㎡/년, -0.1 ㎖/분/1.73 ㎡/년 초과 또는 심지어 0 ㎖/분/1.73 ㎡/년 초과인 고전적인 파브리 환자 그룹에서의 mGFR요오헥솔의 평균 연간 변화를 제공한다. 다양한 구현예에서, 고전적인 파브리 환자는 ERT-미경험 환자이다.
좌심실 질량
본원에 기재되는 투약 요법은 파브리 환자에서 LVM 또는 LVMi를 개선할 수 있다. 표현형과 무관하게 미치료 파브리 환자에서 LVMi 및 심장 비대의 자연적 이력(Patel, O'Mahony et al. 2015)은 +4.07 g/㎡/년 내지 +8.0 g/㎡/년의 LVMi에서의 진행성 증가이다(Kampmann, Linhart et al. 2008; Wyatt, Henley et al. 2012; Germain, Weidemann et al. 2013). 미치료 파브리 환자는 전형적으로 경시적으로 LVMi에서의 증가를 나타내므로, LVMi에서의 감소 및 유지는 모두 미갈라스타트 치료법의 이점의 표시이다. 아래 실시예에서 더 자세히 설명된 바와 같이, 3상 연구는 미갈라스타트 치료법이 고전적인 파브리 질병을 갖는 ERT-미경험 환자에서 LVMi를 감소시킨다는 것을 발견하였다. 따라서, 미갈라스타트 치료법은 LVM을 감소시키고/시키거나 LVMi를 감소시킴으로써 LVH가 있는 환자를 포함하여 고전적인 파브리 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다.
미갈라스타트 치료법은 미갈라스타트 치료법으로의 치료를 받지 않는 동일한 환자 대비 고전적인 파브리 환자에 있어서 LVM 또는 LVMi에서의 증가를 감소시킬 수 있다. 하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 치료법은 0 g/㎡ 미만(즉 이보다 작은), 예컨대 약 -0.5 g/㎡, -1 g/㎡, -1.5 g/㎡, -2 g/㎡, -2.5 g/㎡, -3 g/㎡, -3.5 g/㎡, -4 g/㎡, -4.5 g/㎡, -5 g/㎡, -5.5 g/㎡, -6 g/㎡, -7 g/㎡, -8 g/㎡, -9 g/㎡, -10 g/㎡, -11 g/㎡, -12 g/㎡, -13 g/㎡, -14 g/㎡, -15 g/㎡, -16 g/㎡, -17 g/㎡, -18 g/㎡, -19 g/㎡ 또는 -20 g/㎡ 이하인 환자에 대한 LVMi에서의 변화를 제공한다. 다르게 표현하면, 하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 치료법은 0 g/㎡ 초과의 LVMi에서의 감소, 예컨대 적어도 약 0.5 g/㎡, 1 g/㎡, 1.5 g/㎡, 2 g/㎡, 2.5 g/㎡, 3 g/㎡, 3.5 g/㎡, 4 g/㎡, 4.5 g/㎡, 5 g/㎡, 5.5 g/㎡, 6 g/㎡, 7 g/㎡, 8 g/㎡, 9 g/㎡, 10 g/㎡, 11 g/㎡, 12 g/㎡, 13 g/㎡, 14 g/㎡, 15 g/㎡, 16 g/㎡, 17 g/㎡, 18 g/㎡, 19 g/㎡ 또는 20 g/㎡의 감소를 제공한다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 치료법은 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여한지 24개월 후에 적어도 약 1 g/㎡의 고전적인 파브리 환자 그룹에서의 LVMi의 평균 감소를 제공한다. 다양한 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여한지 24개월 후에 고전적인 파브리 환자 그룹에서의 평균 감소는 적어도 약 1 g/㎡, 2 g/㎡, 3 g/㎡, 4 g/㎡, 5 g/㎡, 6 g/㎡, 7 g/㎡, 8 g/㎡, 9 g/㎡, 10 g/㎡, 11 g/㎡, 12 g/㎡, 13 g/㎡, 14 g/㎡, 15 g/㎡, 16 g/㎡ 또는 17 g/㎡, 예컨대 약 16.7 g/㎡이다. 다양한 구현예에서, 고전적인 파브리 환자는 ERT-미경험 환자이다.
혈장 라이소 - Gb 3
본원에 기재되는 투약 요법은 파브리 환자에서 혈장 라이소-Gb3을 감소시킬 수 있다. 미치료 파브리 환자는 전형적으로 경시적으로 혈장 라이소-Gb3의 증가를 나타내므로, 혈장 라이소-Gb3의 감소 및 유지는 모두 미갈라스타트 치료법의 이점의 표시이다. 아래 실시예에서 더 자세히 설명된 바와 같이, 3상 연구는 미갈라스타트 치료법이 고전적인 파브리 질병을 갖는 ERT-미경험 환자에서 혈장 라이소-Gb3을 감소시킨다는 것을 발견하였다. 따라서, 미갈라스타트 치료법은 혈장 라이소-Gb3을 감소 및/또는 안정화시킴으로써 고전적인 파브리 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다.
미갈라스타트 치료법은 미갈라스타트 치료법으로의 치료를 받지 않는 동일한 환자 대비 고전적인 파브리 환자에 있어서 혈장 라이소-Gb3에서의 증가를 감소시킬 수 있다. 하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 치료법은 0 nmol/L 미만(즉, 이보다 작은), 예컨대 약 -5 nmol/L, -10 nmol/L, -15 nmol/L, -20 nmol/L, -25 nmol/L, -30 nmol/L, -35 nmol/L 또는 -40 nmol/L 미만인 환자에 대한 혈장 라이소-Gb3의 변화를 제공한다. 다르게 표현하면, 하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 치료법은 적어도 약 5 nmol/L, 10 nmol/L, 15 nmol/L, 20 nmol/L, 25 nmol/L, 30 nmol/L, 35 nmol/L 또는 40 nmol/L의 감소와 같이, 0 nmol/L보다 큰 혈장 라이소-Gb3의 감소를 제공한다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 치료법은 고전적인 파브리 환자 그룹에서 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여한지 24개월 후에 적어도 약 5 nmol/L의 혈장 라이소-Gb3의 평균 감소를 제공한다. 다양한 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여한지 6개월 후에 고전적인 파브리 환자 그룹에서의 평균 감소는 적어도 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 또는 40 nmol/L, 예컨대 약 36 nmol/L이다. 다양한 구현예에서, 고전적인 파브리 환자는 ERT-미경험 환자이다.
위장 증상
본원에 기재되는 투약 요법은 파브리 환자에서 위장 증상(예컨대 설사)을 치료할 수 있다. 아래 실시예에서 더 자세히 설명된 바와 같이, 3상 연구는 미갈라스타트 치료법이 고전적인 파브리 질병을 갖는 ERT-미경험 환자에서 설사 증상을 감소시킨다는 것을 발견하였다. 따라서, 미갈라스타트 치료법은 설사와 같은 위장 증상을 감소시킴으로써 고전적인 파브리 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다.
미갈라스타트 치료법은 미갈라스타트 치료법으로의 치료를 받지 않는 동일한 환자 대비 고전적인 파브리 환자에 있어서 GSRS-D를 감소시킬 수 있다. 하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 치료법은 0 미만(즉, 이보다 작은), 예컨대 약 -0.1, -0.2, -0.3, -0.4, -0.5, -0.6, -0.7, -0.8, -0.9, -1, -1.1, -1.2, -1.3, -1.4, -1.5, -1.6, -1.7, -1.8, -1.9 또는 -2 미만인 환자에 대한 GSRS-D의 변화를 제공한다. 다르게 표현하면, 하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 치료법은 적어도 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 또는 2의 감소와 같이, 0보다 큰 신장 간질 모세관 당 GL-3 내포물의 감소를 제공한다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 치료법은 고전적인 파브리 환자 그룹에서 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여한지 6개월 후에 적어도 약 0.1의 GSRS-D의 평균 감소를 제공한다. 다양한 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여한지 6개월 후에 고전적인 파브리 환자 그룹에서의 평균 감소는 적어도 약 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35 또는 0.4, 예컨대 약 0.4이다. 다양한 구현예에서, 고전적인 파브리 환자는 ERT-미경험 환자이다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 치료법은 고전적인 파브리 환자 그룹에서 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여한지 24개월 후에 적어도 약 0.1의 GSRS-D의 평균 감소를 제공한다. 다양한 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여한지 24개월 후에 고전적인 파브리 환자 그룹에서의 평균 감소는 적어도 약 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.6, 0.65, 0.7, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95 또는 1, 예컨대 약 0.9이다. 다양한 구현예에서, 고전적인 파브리 환자는 ERT-미경험 환자이다.
실시예
본 발명의 조성물 및 공정은 본 발명의 범위를 제한하지 않고 단지 예시로서 의도된 하기 실시예와 관련하여 더 잘 이해될 것이다. 개시된 구현예에 대한 다양한 변경 및 변형은 당업자에게 자명할 것이며, 본 발명의 공정, 제형물 및/또는 방법과 관련된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 이러한 변경 및 변형은 본 발명의 정신 및 첨부된 청구범위의 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다.
실시예 1: 미갈라스타트 하이드로클로라이드를 사용한 파브리 환자의 치료를 위한 투약 요법
이 실시예는 고전적인 파브리 질병을 갖는 환자를 포함하여, ERT-미경험 파브리 환자에서 미갈라스타트 치료법의 3상 연구를 설명한다.
환자 등록. 적격 환자는 16세 내지 74세였으며, 유전적으로 확인된 파브리 질병이 있었고; ERT를 전혀 수여받은 바 없거나 6개월 이상 ERT를 수여받은 바 없었고; 등록시 사용된 HEK 검정을 기반으로 미갈라스타트에 반응할 수 있는 돌연변이체 단백질을 초래하는 GLA 돌연변이가 있었고; eGFR이 30 ㎖/분/1.73 ㎡ 초과였고, 소변 GL-3이 정상의 상한의 4배 이상이었다.
연구 설계. 적격성-기준선 평가(2개월) 후, 환자는 격일로 150 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드 또는 위약의 6개월간의 이중 맹검 투여인, 단계 1에 무작위 배정되었다. 단계 1을 완료한 모든 환자는 단계 2(6개월 내지 12개월) 및 그 후 추가 1년(13개월 내지 24개월) 동안 개방-표지 미갈라스타트를 수여받을 자격이 있었다. 1차 목적은 치료 6개월 후 간질 모세관에서 내포물의 수의 조직학적 평가에 의해 평가된 신장 GL-3에 대한 미갈라스타트 대 위약의 효과를 비교하는 것이었다. 단계 1의 2차 목적은 소변 GL-3 수준, 신장 기능, 24시간 소변 단백질 및 안전성 및 내약성에 대한 미갈라스타트 대 위약의 효과를 비교하는 것이었다. 3차 목표는 심장 기능, 환자-보고 결과, 탐색적 신장 분석 및 백혈구 α-Gal A 활성이었다. 연구 완료자는 최대 5년 동안 개방-표지 확장 연구에 등록할 자격이 있었다.
신장 조직학 평가. 각각의 환자는 기준선 신장 생검을 받았으며 6개월 및 12개월에 신장 생검을 반복하여 받았다. 기준선, 및 6개월과 12개월에 환자당 신장 간질 모세관 당 GL-3 내포물의 수를 치료 및 방문에 맹검된 3명의 독립적인 병리학자에 의해 300개의 모세관에서 정량적으로 평가하였다. 주어진 시간에 각각의 개별 생검에 대한 모든 값은 통계 분석 전에 평균화되었다.
족세포, 내피세포, 및 혈관사이세포, 및 사구체 경화증의 GL-3 변화는 치료/방문에 맹검된 동일한 3명의 병리학자에 의해 정성적으로 평가되었다.
글로보트리아오실세라마이드 및 글로보트리아오실스핑고신 . 혈장 라이소-Gb3 및 24시간 소변 GL-3은 새로운 안정한 동위원소-표지된 내부 표준인 13C6-라이소-Gb3(정량 하한: 0.200 ng/mL, 0.254 nmol/L)을 사용하여 액체 크로마토그래피-질량 분광법으로 분석되었다.
신장 기능 평가. 연간 변화율(㎖/분/1.73 ㎡/년)은 만성 신장 질병 역학 협회-eGFRCKD-EPI) 및 측정된 요오헥솔 제거율-mGFR요오헥솔)을 사용하여 계산되었다.
심장 초음파. LVMi, 좌측 후벽 두께, 확장기, 심실 중격 두께, 확장기 및 기타 파라미터를 맹검, 중앙 집중식 평가를 통해 평가하였다.
환자-보고 결과. 환자-보고 결과는 위장 증상 평가 척도(GSRS-D), 약식 형태(Short Form)-36v2TM 및 간이-통증-목록-통증-중증도-요소(Brief-Pain-Inventory-Pain-Severity-Component)를 사용하여 평가되었다.
안전성 분석 및 유해 사례. 1회 이상의 용량을 수여받은 무작위 배정된 환자는 활력 징후, 신체 검사, 심전도, 임상 실험실(clinical labs) 및 유해 사례로 구성된 안전성 분석에 포함되었다.
신장 간질 모세관 GL -3 기질에 대한 통계적 분석. 일차 단계 1(6개월) 종점(기준선 생검을 받은 ITT 집단, n=64)은 미갈라스타트 및 위약 그룹에서 신장 간질 모세관 당 GL-3 내포물이 50% 이상 감소한 환자의 비율이었다. 2개의 다른 단계 1 종점을 평가하였다(수정된-ITT 집단: 기준선과 6개월 생검이 쌍을 이룬 무작위 배정된 환자; n=60): 신장 간질 모세관 당 GL-3 내포물의 변화율, 및 GL-3 내포물이 0인 간질 모세관의 백분율.
단계 2(6개월 내지 12개월) 및 개방-표지-확장(12개월 내지 24개월)에서 신장 간질 모세관 및 기타 사전 지정된 종점 당 GL-3 내포물에 대한 효능 분석은 수정된 치료 의향(mITT)을 기반으로 하였다 - 집단은 검증된 검정에 의해 미갈라스타트 치료에 적합한 것으로 나타난 돌연변이 α-Gal A 효소를 갖는 무작위 배정된 환자로 구성됨; n=50).
신장 간질 모세관 당 GL-3 내포물을 제외한 모든 결과에 대해, 처음 6개월 동안의 치료 할당(미갈라스타트 또는 위약)에 관계없이 표현형 하위군 내의 환자에 대한 데이터가 풀링된다.
결과
기준선 특성. 잠재적으로 반응성인 돌연변이 α-Gal A를 갖는 67명의 환자(16세 내지 74세; 64% 여성)를 무작위로 배정하였다(ITT 집단). 표 2는 적합한 돌연변이 α-Gal A를 갖는 ITT 집단에서 50명의 환자에 대한 기준선 특성을 제공한다. 기준선 파라미터에는 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
Figure pct00013
적절한 돌연변이(n=50)를 갖는 환자의 유전자형과 관련된 임상 표현형(들)에 대한 발표된 보고에 따르면 30명(60%)은 파브리 질병의 고전적인 표현형과 관련된 돌연변이가 있었으며, 그 중 한 명(2%)은 비-고전적인 표현형, 3명(6%)은 두 표현형과 관련된 돌연변이가 있었고, 16명(32%)은 아직 분류되지 않았음을 보여준다. 3% 미만의 잔여 WBC α-Gal A 활성은 남성 16명 중 14명(87%)에서 발견되었고; 남성과 여성 31명 중 29명(94%)은 혈장 라이소-Gb3이 상승했으며, 남성과 여성 50명 중 47명(94%)은 다기관 시스템 질병을 가지고 있었다.
남성 환자는 다기관 시스템 관여 및 정상의 3% 미만의 PBMC α-Gal A 활성에 근거하여 고전적인 파브리 질병을 갖는 것으로 식별되었다. 고전적인 남성 환자(n=14)는 기타 환자(즉, 비-고전적인 표현형을 갖는 남성 환자 및 여성 환자; n=36)에 비해 기준선에서 더 심각한 파브리 질병 증상을 나타냈다(도 4a 내지 도 4e). 평균(표준 편차[SD]) 기준선 eGFRCKD - EPI(87.8 [8.98] 대 95.3 [3.37] ㎖/분/1.73 ㎡) 및 mGFR요오헥솔(78.6 [6.90] 대 88.2 [3.95] ㎖/분/1.73 ㎡)은 고전적인 남성 환자에서 기타 환자보다 낮았고 LVMi는 더 높았다(114.3 [7.31] 대 88.2 [5.90] g/㎡). 고전적인 남성 하위군에서의 돌연변이는 다음과 같았다: p.Ile253Thr(n=2), p.Pro259Arg(n=2), p.Gly183Asp, p.Leu243Phe, p.Cys174Arg, p.Asp55Val/Gln57Leu, p.Gly144Val, p.Arg301Gln, p.Gly373Ser, p.Asp322Glu, p.Gly325Arg, 및 p.Tyr216Cys(각각 n=1).
시험관내 활성.. 아래 표 3은 HEK 검정에 따라 측정된 기준선 PBMC α-Gal A 활성 및 α-Gal A 활성에 대한 미갈라스타트의 효과를 제공한다.
Figure pct00014
Figure pct00015
BLD = 검출 한계 미만(<142 nmol/㎎/시간); PBMC = 말초 혈액 단핵 세포; SEM = 평균의 표준 오차; WT = 야생형.
데이터는 20개 데이터 포인트의 평균 ± SEM으로 표현된다: 돌연변이 α-Gal A 활성은 병렬로 검정된 미갈라스타트 없이(-미갈라스타트) 인큐베이션된 WT 세포 용해물에서 측정된 α-Gal A 활성의 백분율로 표현된다.
10 μM에서의 절대 증가(%WT) = 10 μM 미갈라스타트를 사용한(+미갈라스타트) 야생형 α-Gal A 활성의 백분율 - 야생형 α-Gal A 활성의 기준선(-미갈라스타트) 백분율.
10 μM에서의 α-Gal A 활성(기준선에 대한 배수) = 10 μM 미갈라스타트를 사용하여 돌연변이체-형질감염된 세포 용해물에서의 α-Gal A 활성 / 미갈라스타트 없이 돌연변이체-형질감염된 세포 용해물에서의 α-Gal A 활성.
단측 만-휘트니(Mann-Whitney) U 비모수 시험을 사용하여 미갈라스타트 없이(n=20) 대 10 uM 미갈라스타트를 사용한(n=20) α-Gal A 활성의 통계적으로 유의한 차이를 결정하였다: *p <0.001. 별표는 10 uM 미갈라스타트와 함께 인큐베이션한 후 α Gal A 활성의 통계적으로 유의한 증가를 나타내는 α Gal A 돌연변이 형태를 나타낸다.
"BLD"는 평균 α Gal A 활성(n=20의 평균)이 검출 한계 미만이었음을 나타낸다(142 nmol/㎎/시간 미만; 값은 3 * 10개의 방법 검증 실험에서 검정된 128개 샘플에서 벡터를 뺀 후 pcDNA 활성(nmol/㎎/시간)의 표준 편차와 같음).
aPBMC 데이터는 남성 환자에 대해서만 표시된다.
b고전적인 표현형에 대한 기준: 남성, 정상의 3% 미만의 PBMC α-Gal A 활성, 다기관 질병.
문헌에서 고전적인 표현형과 관련이 있는 것으로 보고된 이 연구에 등록된 환자에서 발견된 GLA 돌연변이의 경우, 10 μM의 미갈라스타트를 사용한 α-Gal A 활성의 평균 절대 증가는 WT의 24.8%였고, 평균 활성은 기준선보다 8.2배 증가하였다. 다른 모든 돌연변이의 경우, α-Gal A 활성의 평균 절대 증가는 WT의 24.5%였고, 평균 활성은 기준선보다 6.8배 증가하였다
미갈라스타트 및 신장 기능. 기준선(또는 위약으로 무작위 배정된 환자의 경우 6개월)에서 24개월까지 eGFRCKD - EPI의 평균(표준 편차[SD]) 연간 변화율은 고전적인 남성 하위군에서 -0.3 (3.76) ㎖/분/1.73 ㎡(95% CI -2.80, 2.25)였고, 기타 환자 하위군에서 -0.3 (4.47) ㎖/분/1.73 ㎡(95% CI 1.98, 1.48)였다(도 4a). 이 시간 동안 고전적인 남성 및 기타 환자의 연간 변화율 중앙값은 각각 0.25 ㎖/분/BSA(min, max: -8.6, 4.3) 및 0.33 ㎖/분/BSA(min, max: -13.8, 7.4)였다. 동일한 기간 동안 mGFR요오헥솔의 평균(SD) 연간 변화율은 고전적인 남성에서 -3.0 (6.04) ㎖/분/1.73 ㎡(95% CI -7.65, 1.64)였고, 기타 환자에서 -1.0 (6.66) ㎖/분/1.73 ㎡(95% CI -4.39, 2.33)였다. 6개월부터 24개월까지 -16 ㎎/㎖/1.73 ㎡가 감소한 고전적인 남성 환자가 한 명 있었다. 기준선에서 24개월까지 mGFR요오헥솔의 중앙값(범위) 변화는 고전적인 남성에서 -1.03 ㎎/㎖/1.73 ㎡(min, max: -16.2, 3.0)였고, 기타 환자에서 -0.34 ㎎/㎖/1.73 ㎡(min, max: -20.4, 15.8)였다.
결과는 이 연구에서 미갈라스타트가 적합한 돌연변이가 있는 환자의 GFR을 안정화시켰으며, 기준선에서 24개월까지 eGFRCKD - EPI 및 mGFR요오헥솔의 연간 변화가 각각 -0.3(0.66) ㎖/분/1.73 ㎡ 및 -1.5(1.33) ㎖/분/1.73 ㎡인 전체 적합한 집단에 대한 결과와 유사하였다. 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)의 사용은 연구 동안 변하지 않았으므로 신장 기능 데이터에 영향을 미치지 않았다.
미갈라스타트 및 심장 기능. 미갈라스타트는 또한 두 하위군에서 LVMi를 감소시켰다. 참고로, 기준선 LVMi는 기타 환자보다 고전적인 남성 환자에서 상당히 더 높았으며(114.3 g/㎡ 대 88.2 g/㎡), 7명(50%)의 고전적인 남성 환자는 기준선에서 LVH가 있었다. 기준선(또는 6개월)에서 24개월까지 LVMi의 평균(SD) 변화는 고전적인 남성에서 -16.7 (18.64) g/㎡(95% CI -31.1, -2.4)였고, 기타 환자에서 -3.2 (18.66) g/㎡(95% CI -12.5, 6.1)였다(도 4b).
이에 비해, 이 연구에서 미갈라스타트로 치료받은 전체 집단의 LVMi 변화는 미갈라스타트로 치료하고 24개월 후 -7.7 g/㎡(95% CI, -15.4, -0.01)였으며, LVH 환자에서는 더 크게 감소하였다(-18.6 g/㎡[95% CI, -38.2, 1.0]).
더욱이, 고전적인 표현형을 갖는 남성에 대한 발표된 데이터와 비교해 보면, 이 분석 결과는 미갈라스타트로 치료받은 환자가 치료를 받지 않은 환자보다 더 나은 GFR 및 LVMi 결과를 보였음을 나타낸다. 미치료 남성을 대상으로 한 연구에서는 eGFR(eGFRCKD-EPI 또는 eGFRMDRD를 사용하여 측정됨)의 기준선에서의 연간 변화가 -2.6 ㎖/분/1.73 ㎡ 내지 -12.7 ㎖/분/1.73 ㎡ 범위인 것으로 보고되었다. LVMi의 경우, 미치료 남성을 대상으로 한 연구에서는 연간 4.1 g/㎡ 내지 8.0 g/㎡ 범위의 증가가 보고되었다. 또한, 미갈라스타트는 이 환자 집단에서 ERT에 비해 잠재적인 유익한 효과를 갖는 것으로 보인다. ERT가 젊은 환자(18세 내지 29세)에서 LVMi를 개선하는 것으로 나타났지만, 미갈라스타트의 영향은 연령 스펙트럼 전반에 걸쳐 관찰되었고, 7/8명의 고전적인 남성 환자(연령 범위 16세 내지 61세, 평균 42.4세)는 LVMi 감소를 보고하는 데이터를 나타냈다.
미갈라스타트 및 위장 징후 및 증상. 기준선에서 평균(SD) GSRS-D 점수는 고전적인 남성 환자에서 2.4(1.69)였고 기타 환자에서 2.1(1.49)이었다. 8명(57%)의 고전적인 남성 환자는 기준선에서 설사 증상이 있었다(즉, 1 이상의 GSRS-D 점수). 고전적인 남성 환자에서, 미갈라스타트로 치료하고 6개월 후에 GSRS-D에서 점수가 개선된 반면(기준선에서의 평균[SD] 변화 -0.3[1.75]), 위약으로 치료받은 환자에서는 약간 증가하였다(0.2[0.46]). 고전적인 남성 환자는 미갈라스타트로의 치료를 계속하거나 위약에서 미갈라스타트로 전환하여 이익을 얻었다. 24개월까지, 설사 증상에 대한 기준선(또는 6개월)에서의 평균(SD) 변화는 -0.9(1.75)(도 4c)였으며, 기준선에서 설사를 앓고 있는 8명의 고전적인 남성 환자 중 7명(88%)이 GSRS-D에서 0.33의 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID)를 달성하였다. 기타 환자의 상응하는 변화는 24개월에 -0.5(1.01)였다. 이들 결과는 미갈라스타트로 치료받은 순응 돌연변이를 갖는 환자가 6개월 및 24개월에 각각 -0.3 및 -0.5의 GSRS-D의 평균 변화를 보인 이 연구의 전체 순응 환자 집단의 결과와 유사하다.
미갈라스타트 및 신장 GL -3. 연구의 첫 6개월 동안, 신장 간질 모세관 당 GL-3 내포물의 평균(SD) 수는 미갈라스타트로 치료받은 고전적인 남성에서 기준선으로부터 감소하였다(-0.8[-0.78])(도 4d). 반대로, GL-3 내포물은 위약을 수여받은 고전적인 남성 환자에서 해당 기간 동안 증가하였다(평균[SD], 0.3[0.94]). 6개월에 위약에서 미갈라스타트로 전환하면, 이들 환자에서 신장 간질 모세관 당 GL-3 내포물은 향후 6개월 동안 평균(SD) -0.7(0.91) 감소하였다. 이들 결과는 이 연구에서 GL-3 내포물이 6개월의 미갈라스타트 치료 동안 감소하였고(평균, -0.25), 6개월의 위약 치료 동안 증가하는(평균, 0.07) 전체 순응 환자 집단에 대해 보고된 결과를 반영한다. 전체 환자 집단에서, 6개월에 위약에서 미갈라스타트로 전환하면 평균 GL-3 내포물이 -0.33으로 차후 감소하는 것으로 나타났다.
신장 간질 모세관 당 GL-3 내포물의 평균(SD) 수의 감소는 0개월 내지 6개월부터 미갈라스타트로 치료받았거나(-0.1[0.30]) 6개월에 위약에서 미갈라스타트로 전환했는지(6개월 내지 12개월에서의 변화; -0.1[0.24]) 여부에 관계없이 기타 환자 하위군에서 나타났다(도 4d). 위약으로 치료받은 기타 환자 하위군에서도 0개월 내지 6개월부터 약간의 감소가 주목되며(-0.05[0.10]), 아마도 기준선 수준이 낮았던 것으로 인해 전체 감소는 작았지만, 미갈라스타트를 사용한 변화의 크기는 위약의 2배였다.
미갈라스타트 및 혈장 라이소 - Gb 3 . 미갈라스타트는 고전적인 남성 및 기타 환자 하위군 모두에서 혈장 라이소-Gb3의 감소와 관련이 있다. 감소는 고전적인 표현형을 갖는 환자에서 두 배 이상 컸는데, 아마도 기타 환자 하위군에 비해 더 높은 기준선 수준 때문일 것이다 평균[SD], 99.8[35.28] 대 29.3[48.32] nmol/L). 혈장 라이소-Gb3에서 기준선(또는 6개월)에서 24개월까지의 평균(SD) 변화는 고전적인 남성의 경우 -36.04 (34.48) nmol/L(95% CI -67.93, -4.15)였고, 기타 환자의 경우 -16.33 (19.73) nmol/L(95% CI -25.07, -7.58)였다(도 4e).
안전성 및 유해 사례. 단계 1 동안, 치료로 인한 유해 사례는 그룹 간에 유사하였다. 위약에 비해 미갈라스타트를 수여받은 환자에서 더 높은 빈도를 보인 유해 사례는 두통(12/34명의 환자-35% 대 7/33명의 환자-21%) 및 비인두염(6/34명의 환자-18% 대 2/34-6%)이었다. 단계 2 동안 가장 빈번하게 보고된 유해 사례는 두통(9/63명의 환자-14%) 및 절차상 통증(procedural pain)(7/63명의 환자-11%-신장 생검 관련), 그리고 개방-표지-확장의 경우, 단백뇨(9/57명의 환자-16%), 두통(6/57 환자-11%), 및 기관지염(6/57명의 환자-11%)이었다. 대부분의 유해 사례는 심각도가 경증 또는 중등도였다. 미갈라스타트 중단으로 이어진 유해 사례는 없었다.
6명의 환자는 단계 1 동안 심각한 유해 사례를 경험했으며(2: 미갈라스타트; 4: 위약), 단계 2 동안 5명, 개방-표지-확장 동안 11명이 심각한 유해 사례를 경험하였다. 연구자에 의해 미갈라스타트와 관련된 것으로 보이는 두 가지 심각한 유해 사례, 즉 피로와 감각이상이 평가되었다. 둘 다 12개월 내지 24개월 사이에 동일한 환자에서 발생하여 해결되었다. 1명이 넘는 환자에게 개별적인 심각한 유해 사례가 보고되지 않았다. 2명의 환자가 심각한 유해 사례로 인해 미갈라스타트를 중단했는데; 둘 다 미갈라스타트와 관련이 없는 것으로 간주되었다. 사망은 보고되지 않았다.
치료로 인한 단백뇨는 12개월 내지 24개월 사이에 9명의 환자(16%)에서 보고되었으며, 한 사례는, 미갈라스타트와 관련된 것으로 판단되었다. 5명의 환자에서 24개월 값은 기준선과 동일한 범위에 있었다. 적절한 돌연변이를 갖는 3명의 환자는 24개월에 걸쳐 증가한 명백한 기준선 단백뇨(1g 초과/24시간)를 나타냈다. 기준선 단백뇨가 300 ㎎/24시간 미만인 23/28명의 환자에서, 24시간 소변 단백질은 미갈라스타트 치료 동안 안정적으로 유지되었다.
바니카제미(Banikazemi) 등에 정의된 바와 같이 말기 신장 질병으로의 진행, 심장 사망 및 뇌졸중이 없었다. 미갈라스타트와 관련이 없는 것으로 판단된 일시적 허혈성 발작의 한 사례가 있었다.
활력 징후, 신체적 소견, 실험실 및 ECG 파라미터에 대한 분석은 미갈라스타트의 임의의 임상적으로 관련된 효과를 나타내지 않았다.
본원에서 언급되는 특허 및 과학 문헌은 당업자가 이용 가능한 지식을 확립한다. 본원에서 인용되는 모든 미국 특허 및 공개 또는 미공개 미국 특허 출원이 참조로 포함된다. 본원에서 인용되는 모든 공개된 외국 특허 및 외국 출원이 본원에 참조로 포함된다. 본원에서 인용되는 모든 다른 공개 참고문헌, 문서, 원고 및 과학 문헌이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명을 이의 바람직한 구현예를 참조하여 구체적으로 나타내고 기재하였으나, 형태 및 상세사항의 다양한 변화가 첨부된 청구범위에 의해 포괄되는 본 발명의 범위에서 벗어나지 않고 이루어질 수 있음이 당업자에게 이해될 것이다.
<110> AMICUS THERAPEUTICS, INC. <120> TREATMENT OF PATIENTS WITH CLASSIC FABRY DISEASE <130> AT18-001 <150> US 62/626,992 <151> 2018-02-06 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 12436 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 cccttctgta ggggcagaga ggttctactt cattactgcg tctcctggga aggccatcag 60 gactgctggc taaagtggga accaggactc tttgtgagtt aagaatttgt gtatttatat 120 gtgtgttata cacatttttt aaaaaactgt aacgacatca ggttgagcag tcgtctccgg 180 gtggtgaatt atgtgtattt ttaaatttta tactatattg ttatttttca aatgttcgaa 240 attgaatatg tagattgttg ttatcagcag aaaaataaac attattcaaa tactctattc 300 agtaaagtaa tttattgggc gcctttgtca agcacgcatt tgcctagatg tgactctaca 360 gataaaattc acttggggcc tccccttaca gacaatcagg cagtggagac tgagtgcctg 420 aatggataga ccagcactca gaccactatt ttcagtatct gtttttctta actcagggcc 480 gtggttttca aacgtttttc gccttacggt cacccttagg gtcccccgag accggcccag 540 acagacagat atacaaaaac acatacacag tcatgagcgt ccaccatttc cccaccaggc 600 gcagcacagg cggcttcccg gcactgagat gggggggagg agggagagag cgcgaggggg 660 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ggtcaggctg gtctcaaact cccagcctca ggtgatctgc ctgcctcggc 4080 ctcccaaaat gctgttatta caggcgtgag ccaccacgcc cagccttcat cttttaatga 4140 atgtacatgt atgtaatctt ttaggtgaac tttttgtaat gttgtgccaa gttccttaaa 4200 aagccctttt ggaagctggg caggtggcca cgcctgtaat cccagcattt tgggagtctg 4260 aggcaggtgg atcacttgag gccaggagtt caagactagc ctagccaaaa tgcaaaaccc 4320 tgtctctact aaagatacaa aaattagccg gatgcgatgg cacatgcctg taatctcagc 4380 tactcgggag gctgaggtag aagaatcgct tgaaccgggg aggcagaggt tgcagtgagc 4440 aagatggcgc cactgcactc cagcctgggt gacagaggga gactccatct caaaaaaaaa 4500 aaaaaaaaaa aagataaaaa ggaaacctaa gtactcttgg gctttgttaa ggattttgtt 4560 aaatatacaa aggattgcag ggaaaattaa cttattttta atattgagta tgcttatcca 4620 agagcaaaat aatatttctc catttattca aatcatttag gagcatcata gttttaacat 4680 atgggccttg cacgtatctt aaatttatct ctaggcattt taggttgttc agttgttctt 4740 gtgaatggga tctttttctc caaataggat tattgttgat atctgttgat tatgttaact 4800 ttgtagtttc tgactttact gaactgtctt cttagatcta atactctttt caatttcatc 4860 atatatttct cattcctatt ttgtttgggg tttttagggc gggaatatta acgggataag 4920 agagacaaaa gaaaatctgg aaaaacaatt cattttacct tacattgctt gtgattacta 4980 ccacactatt actgggttgg aaaaaattgt gaaatcccaa ggtgcctaat aaatgggagg 5040 tacctaagtg ttcatttaat gaattgtaat gattattgga atttctcttt cagtgagaag 5100 ctcttcatgg agatggcaga gctcatggtc tcagaaggct ggaaggatgc aggttatgag 5160 tacctctgca ttgatgactg ttggatggct ccccaaagag attcagaagg cagacttcag 5220 gcagaccctc agcgctttcc tcatgggatt cgccagctag ctaattatgt gagtttatag 5280 ataatgttct tgttcattca gaggactgta agcacttctg tacagaagct tgtttagaaa 5340 cagccctcat ggccgggcgt ggtggctcac gctgtaatcc caacactttg ggaggccgag 5400 gcgggtggat cacctgaggt caagagttca agaccagcct ggccaacatg gtgaaacccc 5460 aactctatta aaagtacaaa aaattagctg ggcatggtgg tgaacgcctg taaccccagc 5520 tacttgggag gctgaggcag gagaatcgct tgaacccagg aggtggaagt ttcagtgagc 5580 tgagatcacg ccattgcact ctagcctggg caacaaaaga gaaactccat ctcaaaaaaa 5640 aaaacaagga aaaaaagaaa cagccctcat gacacttaga aagtagaata gctggctgtt 5700 atctgaacat 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ctcccaaagt gctgggatta caggcatgag ccaccacgcc cggccgatga 6600 agacagattt tattcagtac taccacagta gaggaaagag ccaagttcaa ttccaaatac 6660 aacaaagaca ggtggagatt tatagccaat gagcagattg agggggtcag tggatggaat 6720 atttaagaag acatcaaggg tagggagctt cttgctaaag cttcatgtac ttaaacaaga 6780 agggtggggg atgagggaaa ttgatcagat atcaatggtg gcagtattga cttagcagga 6840 ttcttgctaa gaggtcttgc taggacagac ataggaagcc aaggtggagg tctagtcgaa 6900 aagaaggctc atcagagaag tctaactaaa gtttggtcaa gaagagtctt tgtcaaggta 6960 aatctatcat ttccctcaaa aggtaatttt caggatccca tcaggaagat tagcatggct 7020 gctagctttc tcctcagttc tgggctatag ctcacatgcc tagtttgaac tagctcagca 7080 gaactggggg atttattctt tgtcttccaa caaactcatc tggatgattt tgggggtttg 7140 tggggaaaag cccccaatac ctggtgaagt aaccttgtct cttcccccag cctggaatgg 7200 ttctctcttt ctgctacctc acgattgtgc ttctacaatg gtgactcttt tcctccctct 7260 catttcaggt tcacagcaaa ggactgaagc tagggattta tgcagatgtt ggaaataaaa 7320 cctgcgcagg cttccctggg agttttggat actacgacat tgatgcccag acctttgctg 7380 actggggagt agatctgcta aaatttgatg gttgttactg tgacagtttg gaaaatttgg 7440 cagatggtaa tgtttcattc cagagattta gccacaaagg aaagaacttt gaggccatgg 7500 tagctgagcc aaagaaccaa tcttcagaat tttaaatacc ctgtcacaat actggaaata 7560 attattctcc atgtgccaga gctcccatct cttctctttc agttcattaa ttaattaatt 7620 aattcatgta aaatccatgc atacctaacc atagctaata ttgtgcactt ataattcaag 7680 agggctctaa gagttaatta gtaattgtaa ctctctataa catcatttag gggagtccag 7740 gttgtcaatc ggtcacagag aaagaagcat cttcattcct gcctttcctc aatatacaca 7800 ccatctctgc actacttcct cagaacaatc ccagcagtct gggaggtact ttacacaatt 7860 taagcacaga gcaactgcct gtccctgctg ctagtttaaa catgaacctt ccaggtagcc 7920 tcttcttaaa atatacagcc ccagctgggc atgatggctc atgcctgtaa tcctagcact 7980 ttgggaggct gaggcgggtg gattacttga ggtcaggagt tcgagaccac cctggccaac 8040 atggtgaaac cccatctcta gtaaaaatac aaaaattagc tgactttggt ggcacatgcc 8100 tgtaatccca gctacttggg aagctgagac agaagagtca cttgaacctg ggaaacagag 8160 gttgcagtga gccaagatcg caccactgca ctccaccctg gatgacagac tgaaccccat 8220 ctcaaaaaat taaaataaaa taaaataaaa taactatata tatagcccca gctggaaatt 8280 catttctttc ccttatttta cccattgttt tctcatacag gttataagca catgtccttg 8340 gccctgaata ggactggcag aagcattgtg tactcctgtg agtggcctct ttatatgtgg 8400 ccctttcaaa aggtgagata gtgagcccag aatccaatag aactgtactg atagatagaa 8460 cttgacaaca aaggaaacca aggtctcctt caaagtccaa cgttacttac tatcatccta 8520 ccatctctcc caggttccaa ccacttctca ccatccccac tgctgtaatt atagcctaag 8580 ctaccatcac ctggaaagtc atccttgtgt cttccccttt atttcaccat tcatgtcctg 8640 tctatcaaca gtccttccac cagtatctct aaaatatctc ctgaatcagc ccacttcctt 8700 ccatcttcac tacatgcacc ctggccttcc aagctactat cggctctcaa ccagactgct 8760 gggaccacct gatctctctg cttccactct gtctcaaccc ccatctattt tccaagcagc 8820 actagagtta tcatattaaa atgtaaatat cagttttttt tttaaagaaa aaaaccctga 8880 gacttaacag agttataaaa aatataaatg tcatcatcag ttccctgctt aaaaccctta 8940 actcgcttcc aattgcactt ggaatgaaac caaactgcac tgatccagcc cttgcctgcc 9000 tccccaaagt ccaaggggtc atggctcttt ccctggctac actggttttc tttctgtccc 9060 tcaacactgc aagcctattg ctgccccagg gcctttacac ttgctttttt tctgcctaga 9120 acagttcttc cccaaagatt tttaaagggc cgggctcctt aacattgaag tcgcagacca 9180 aacgccacat atgcagacag ttcttctcta actactttaa aatagccctc tgtccattca 9240 ttcttcatca cattaacctg tttaattttc ttctcagagc tccacactat ttggaagtat 9300 ttgttgactt gttaccatgt ctccccacta gagtgtaagt ttcatgaggg cagggacctt 9360 gtctgacttt gactgtatct ctcgcatatg gttaagtgtt aaatagttat ttatggaatg 9420 aatccctatt attccctcat tatctctgca aaatagtctt ttttctcaac atcttaaacc 9480 tgatatccca cctgcctatc tacaaacttt ttttttgcga cagagtctca ctgtcaccca 9540 ggctagagtg cagtggcgcc atctcggctc actgcaacct ccgcctcccg ggtttaagcg 9600 attctcttgc ctcagcctcc cagtagctgg gattataggc gtgcgctacc acatctggct 9660 aatttttgta tttttagtag agatggtttc accatgttgg ccaggcttgt ctcgaactcc 9720 tgacctcaga tgatccacct gcctcggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcatgagcc 9780 accgtgccca gcctctacaa actttttatt ccattaacaa actatatgct gggatttaag 9840 ttttcttaat acttgatgga gtcctatgta attttcgagc ttttaatttt actaagacca 9900 ttttagttct 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tatacccaat accaactttg tcttgggcct aaatctattt ttttcccttg ctcttgatgt 10800 tactatcagt aataaagctt cttgctagaa acattacttt atttccaaaa taatgctaca 10860 ggatcatttt aatttttcct acaagtgctt gatagttctg acattaagaa tgaatgccaa 10920 actaacaggg ccacttatca ctagttgcta agcaaccaca ctttcttggt ttttcaggga 10980 gacaactttg aagtgtggga acgacctctc tcaggcttag cctgggctgt agctatgata 11040 aaccggcagg agattggtgg acctcgctct tataccatcg cagttgcttc cctgggtaaa 11100 ggagtggcct gtaatcctgc ctgcttcatc acacagctcc tccctgtgaa aaggaagcta 11160 gggttctatg aatggacttc aaggttaaga agtcacataa atcccacagg cactgttttg 11220 cttcagctag aaaatacaat gcagatgtca ttaaaagact tactttaaaa tgtttatttt 11280 attgccaact actacttcct gtccaccttt ttctccattc actttaaaag ctcaaggcta 11340 ggtggctcat gcctgtaatc ccagcacttt gggaggctga ggcgggcaga tcacctgagg 11400 tcgggacttt gagacccgcc tggacaacat ggtgaaaccc catttctaat aaaaatataa 11460 aaattagcca ggtgtggtgg cgcacctgtg gtcccagcta ctctgggggc tgaggcatga 11520 gaatcgcttg aacccgggag tggaggttgc attgagctga gatcatgcca cctcactcca 11580 gcctgggcaa caaagattcc atctcaaaaa aaaaaaaaaa gccaggcaca gtggctcatg 11640 cctggaatcc cagcactttt ggaagctgag gcaggcagat cacttgaggt taggatttca 11700 agaccagcct ggctaacata gtaaagccct gtctctacta aaaatacaaa aattagccag 11760 gtatggtggc gagcttctgt agccccagct actcaggaga ctgaggcagg agaatcactt 11820 gaacccggga agtggggggg tgcagtgacc caagatcacg ccactgcatt ccagcctggg 11880 caacagagca agactccatc tcaaaaaaaa aagttctatt tccttgaata aaattttccg 11940 aagtttaaac tttaggaata aaactattaa acccgtattt actcatccag atacccaccc 12000 cccttgttga gattctctcc caattatcaa aatgtgtagc atatttaact accaagagct 12060 aaacatcatt aagactgaaa tgtattaaga aggatgtata ggccaggcac ggtgtctcac 12120 gcctgtaatc ccaacacttt gggaggccaa gtcgggcgga tcacgaggtc aggagatgga 12180 gaccatcctg gccaacatgg tgaaaccccc tctctactaa aaatacaaaa attagccagg 12240 caggtggcag gcacctgtaa tcccagctac tccagaggct gaggcaggac aatcacttga 12300 acctgggagg cagaggctgc agtgagctga ggttgtacca attgcactcc agcctaggta 12360 acgagcaaca ctccatctca aaaaaagaaa aaaaaaaaga 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185 190 Arg Thr Gly Arg Ser Ile Val Tyr Ser Cys Glu Trp Pro Leu Tyr Met 195 200 205 Trp Pro Phe Gln Lys Pro Asn Tyr Thr Glu Ile Arg Gln Tyr Cys Asn 210 215 220 His Trp Arg Asn Phe Ala Asp Ile Asp Asp Ser Trp Lys Ser Ile Lys 225 230 235 240 Ser Ile Leu Asp Trp Thr Ser Phe Asn Gln Glu Arg Ile Val Asp Val 245 250 255 Ala Gly Pro Gly Gly Trp Asn Asp Pro Asp Met Leu Val Ile Gly Asn 260 265 270 Phe Gly Leu Ser Trp Asn Gln Gln Val Thr Gln Met Ala Leu Trp Ala 275 280 285 Ile Met Ala Ala Pro Leu Phe Met Ser Asn Asp Leu Arg His Ile Ser 290 295 300 Pro Gln Ala Lys Ala Leu Leu Gln Asp Lys Asp Val Ile Ala Ile Asn 305 310 315 320 Gln Asp Pro Leu Gly Lys Gln Gly Tyr Gln Leu Arg Gln Gly Asp Asn 325 330 335 Phe Glu Val Trp Glu Arg Pro Leu Ser Gly Leu Ala Trp Ala Val Ala 340 345 350 Met Ile Asn Arg Gln Glu Ile Gly Gly Pro Arg Ser Tyr Thr Ile Ala 355 360 365 Val Ala Ser Leu Gly Lys Gly Val Ala Cys Asn Pro Ala Cys Phe Ile 370 375 380 Thr Gln Leu Leu Pro Val Lys Arg Lys Leu Gly Phe Tyr Glu Trp Thr 385 390 395 400 Ser Arg Leu Arg Ser His Ile Asn Pro Thr Gly Thr Val Leu Leu Gln 405 410 415 Leu Glu Asn Thr Met Gln Met Ser Leu Lys Asp Leu Leu 420 425 <210> 3 <211> 1290 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 atgcagctga ggaatcccga gctccacctg ggctgtgctc tggctctgcg gttcctggcc 60 ctcgtgtcct gggacatccc tggcgctagg gccctcgata acggactggc ccggaccccc 120 acaatgggat ggctccactg ggaaaggttc atgtgcaatc tggactgtca ggaggaaccc 180 gactcctgca tcagcgaaaa gctcttcatg gagatggccg agctgatggt gagcgagggc 240 tggaaggacg ccggctacga gtatctgtgc atcgatgact gctggatggc ccctcaaagg 300 gactccgaag gcaggctgca ggctgatccc caaaggtttc cccacggaat ccggcagctc 360 gccaactacg tgcattccaa gggcctcaag ctcggcatct acgccgacgt gggcaacaaa 420 acatgcgccg gattccccgg cagcttcggc tactacgaca tcgacgccca gacattcgct 480 gattggggag tggacctgct gaagttcgac ggctgttact gcgattccct ggaaaacctg 540 gccgacggct acaaacacat gtccctcgcc ctgaaccgga caggcaggtc catcgtgtac 600 agctgcgagt ggcccctgta catgtggcct ttccagaagc ccaactacac agagatcagg 660 cagtactgca accactggag gaacttcgct gacatcgacg actcctggaa gagcatcaag 720 agcatcctgg actggaccag cttcaaccag gagaggatcg tggacgtggc tggacccgga 780 ggctggaacg accccgatat gctggtgatt ggcaacttcg gactgagctg gaaccagcag 840 gtgacccaga tggccctgtg ggccattatg gccgctcccc tgttcatgtc caacgacctg 900 aggcacatca gcccccaggc caaggctctg ctgcaggaca aggatgtgat cgccatcaac 960 caggaccccc tgggcaagca gggctaccag ctgaggcaag gagataactt cgaggtgtgg 1020 gagaggcccc tgtccggact ggcttgggcc gtggccatga tcaatcggca ggagatcggc 1080 ggaccccggt cctacaccat tgctgtggcc agcctgggaa aaggagtcgc ctgcaacccc 1140 gcctgcttca ttacccagct gctccccgtg aagcggaagc tgggcttcta tgagtggacc 1200 agcaggctga ggtcccatat caatcctacc ggcaccgtcc tcctccagct cgagaatacc 1260 atgcagatga gcctcaagga tctgctgtga 1290

Claims (126)

  1. 고전적인 파브리 질병을 갖는 환자에서 신장 글로보트리아오실세라마이드(GL-3)를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 환자의 신장 GL-3을 감소시키기 위해 2일 1회의 빈도로 환자에게 유효량의 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하고, 유효량은 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 자유 염기 등가물(FBE)인, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 환자는 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여를 개시하기 전에 신장 간질 모세관 GL-3이 상승한, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 신장 GL-3의 감소는 신장 간질 모세관 당 GL-3 내포물의 감소를 포함하는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 I253T, P259R, G183D, L243F, C174R, D55V/Q57L, G144V, R301Q, G373S, D322E, G325R 및 Y216C로 구성된 그룹으로부터 선택된 α-Gal A에서의 돌연변이를 갖는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 α-갈락토시다제 A 활성을 증강시키는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량은 약 123 ㎎ FBE인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량은 약 123 ㎎의 미갈라스타트 자유 염기인, 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트의 염은 미갈라스타트 하이드로클로라이드인, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 유효량은 약 150 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 경구 투여형인, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 경구 투여형은 정제, 캡슐 또는 용액을 포함하는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 6개월 동안 투여되는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 고전적인 파브리 환자 그룹에 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여는 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여한지 6개월 후에 적어도 약 0.5의 신장 간질 모세관 당 GL-3 내포물의 평균 감소를 제공하는, 방법.
  14. 고전적인 파브리 질병의 치료를 필요로 하는 환자에서 고전적인 파브리 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 2일 1회의 빈도로 환자에게 유효량의 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하고, 유효량은 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 자유 염기 등가물(FBE)이고, 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여는 환자에서 신장 글로보트리아오실세라마이드(GL-3)를 감소시키는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 환자는 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여를 개시하기 전에 신장 간질 모세관 GL-3이 상승한, 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 신장 GL-3 감소는 신장 간질 모세관 당 GL-3 내포물의 감소를 포함하는, 방법.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 I253T, P259R, G183D, L243F, C174R, D55V/Q57L, G144V, R301Q, G373S, D322E, G325R 및 Y216C로 구성된 그룹으로부터 선택된 α-Gal A에서의 돌연변이를 갖는, 방법.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 α-갈락토시다제 A 활성을 증강시키는, 방법.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량은 약 123 ㎎ FBE인, 방법.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량은 약 123 ㎎의 미갈라스타트 자유 염기인, 방법.
  21. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트의 염은 미갈라스타트 하이드로클로라이드인, 방법.
  22. 제20항에 있어서, 유효량은 약 150 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드인, 방법.
  23. 제14항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 경구 투여형인, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 경구 투여형은 정제, 캡슐 또는 용액을 포함하는, 방법.
  25. 제14항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 6개월 동안 투여되는, 방법.
  26. 제14항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 고전적인 파브리 환자 그룹에 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여는 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여한지 6개월 후에 적어도 약 0.5의 신장 간질 모세관 당 GL-3 내포물의 평균 감소를 제공하는, 방법.
  27. 고전적인 파브리 질병을 갖는 환자에서 신장 기능을 안정화시키는 방법으로서, 상기 방법은 환자의 신장 기능을 안정화시키기 위해 2일 1회의 빈도로 환자에게 유효량의 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하고, 유효량은 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 자유 염기 등가물(FBE)인, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 환자는 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여를 개시하기 전에 신장 손상이 있는, 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 환자는 I253T, P259R, G183D, L243F, C174R, D55V/Q57L, G144V, R301Q, G373S, D322E, G325R 및 Y216C로 구성된 그룹으로부터 선택된 α-Gal A에서의 돌연변이를 갖는, 방법.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 α-갈락토시다제 A 활성을 증강시키는, 방법.
  31. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량은 약 123 ㎎ FBE인, 방법.
  32. 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량은 약 123 ㎎의 미갈라스타트 자유 염기인, 방법.
  33. 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트의 염은 미갈라스타트 하이드로클로라이드인, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 유효량은 약 150 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드인, 방법.
  35. 제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 경구 투여형인, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 경구 투여형은 정제, 캡슐 또는 용액을 포함하는, 방법.
  37. 제27항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 6개월 동안 투여되는, 방법.
  38. 제27항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 고전적인 파브리 환자 그룹에 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여는 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여한지 24개월 후에 -1.0 ㎖/분/1.73 ㎡ 초과의 eGFRCKD - EPI의 평균 연간 변화율을 제공하는, 방법.
  39. 고전적인 파브리 질병의 치료를 필요로 하는 환자에서 고전적인 파브리 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 2일 1회의 빈도로 환자에게 유효량의 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하고, 유효량은 약 123 ㎎의 자유 염기 등가물(FBE)이고, 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여는 환자에서 신장 기능을 안정화시키는, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 환자는 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여를 개시하기 전에 신장 손상이 있는, 방법.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 환자는 I253T, P259R, G183D, L243F, C174R, D55V/Q57L, G144V, R301Q, G373S, D322E, G325R 및 Y216C로 구성된 그룹으로부터 선택된 α-Gal A에서의 돌연변이를 갖는, 방법.
  42. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 α-갈락토시다제 A 활성을 증강시키는, 방법.
  43. 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량은 약 123 ㎎ FBE인, 방법.
  44. 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량은 약 123 ㎎의 미갈라스타트 자유 염기인, 방법.
  45. 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트의 염은 미갈라스타트 하이드로클로라이드인, 방법.
  46. 제45항에 있어서, 유효량은 약 150 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드인, 방법.
  47. 제39항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 경구 투여형인, 방법.
  48. 제47항에 있어서, 경구 투여형은 정제, 캡슐 또는 용액을 포함하는, 방법.
  49. 제39항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 6개월 동안 투여되는, 방법.
  50. 제39항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 고전적인 파브리 환자 그룹에 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여는 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여한지 24개월 후에 -1.0 ㎖/분/1.73 ㎡ 초과의 eGFRCKD - EPI의 평균 연간 변화율을 제공하는, 방법.
  51. 고전적인 파브리 질병을 갖는 환자에서 좌심실 질량(LVM)을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 환자의 LVM을 감소시키기 위해 2일 1회의 빈도로 환자에게 유효량의 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하고, 유효량은 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 자유 염기 등가물(FBE)인, 방법.
  52. 제51항에 있어서, 환자는 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여를 개시하기 전에 좌심실 비대(LVH)가 있는, 방법.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, LVM 감소는 좌심실 질량 지수(LVMi) 감소를 포함하는, 방법.
  54. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 I253T, P259R, G183D, L243F, C174R, D55V/Q57L, G144V, R301Q, G373S, D322E, G325R 및 Y216C로 구성된 그룹으로부터 선택된 α-Gal A에서의 돌연변이를 갖는, 방법.
  55. 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 α-갈락토시다제 A 활성을 증강시키는, 방법.
  56. 제51항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량은 약 123 ㎎ FBE인, 방법.
  57. 제51항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량은 약 123 ㎎의 미갈라스타트 자유 염기인, 방법.
  58. 제51항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트의 염은 미갈라스타트 하이드로클로라이드인, 방법.
  59. 제58항에 있어서, 유효량은 약 150 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드인, 방법.
  60. 제51항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 경구 투여형인, 방법.
  61. 제60항에 있어서, 경구 투여형은 정제, 캡슐 또는 용액을 포함하는, 방법.
  62. 제51항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 6개월 동안 투여되는, 방법.
  63. 제51항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 고전적인 파브리 환자 그룹에 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하면 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여한지 24개월 후에 적어도 약 5 g/㎡의 LVMi의 평균 감소가 제공되는, 방법.
  64. 고전적인 파브리 질병의 치료를 필요로 하는 환자에서 고전적인 파브리 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 2일 1회의 빈도로 환자에게 유효량의 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하고, 유효량은 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 자유 염기 등가물(FBE)이고, 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여는 환자의 좌심실 질량(LVM)을 감소시키는, 방법.
  65. 제64항에 있어서, 환자는 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여를 개시하기 전에 좌심실 비대(LVH)가 있는, 방법.
  66. 제64항 또는 제65항에 있어서, LVM 감소는 좌심실 질량 지수(LVMi) 감소를 포함하는, 방법.
  67. 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 I253T, P259R, G183D, L243F, C174R, D55V/Q57L, G144V, R301Q, G373S, D322E, G325R 및 Y216C로 구성된 그룹으로부터 선택된 α-Gal A에서의 돌연변이를 갖는, 방법.
  68. 제64항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 α-갈락토시다제 A 활성을 증강시키는, 방법.
  69. 제64항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량은 약 123 ㎎ FBE인, 방법.
  70. 제64항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량은 약 123 ㎎의 미갈라스타트 자유 염기인, 방법.
  71. 제64항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트의 염은 미갈라스타트 하이드로클로라이드인, 방법.
  72. 제71항에 있어서, 유효량은 약 150 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드인, 방법.
  73. 제64항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 경구 투여형인, 방법.
  74. 제73항에 있어서, 경구 투여형은 정제, 캡슐 또는 용액을 포함하는, 방법.
  75. 제64항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 6개월 동안 투여되는, 방법.
  76. 제64항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 고전적인 파브리 환자 그룹에 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하면 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여한지 24개월 후에 적어도 약 5 g/㎡의 LVMi의 평균 감소가 제공되는, 방법.
  77. 고전적인 파브리 질병을 갖는 환자에서 혈장 글로보트리아오실스핑고신(라이소-Gb3)을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 환자의 혈장 라이소-Gb3을 감소시키기 위해 2일 1회의 빈도로 환자에게 유효량의 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하고, 유효량은 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 자유 염기 등가물(FBE)인, 방법.
  78. 제77항에 있어서, 환자는 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여를 개시하기 전에 혈장 라이소-Gb3이 상승한, 방법.
  79. 제77항 또는 제78항에 있어서, 환자는 I253T, P259R, G183D, L243F, C174R, D55V/Q57L, G144V, R301Q, G373S, D322E, G325R 및 Y216C로 구성된 그룹으로부터 선택된 α-Gal A에서의 돌연변이를 갖는, 방법.
  80. 제77항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 α-갈락토시다제 A 활성을 증강시키는, 방법.
  81. 제77항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량은 약 123 ㎎ FBE인, 방법.
  82. 제77항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량은 약 123 ㎎의 미갈라스타트 자유 염기인, 방법.
  83. 제77항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트의 염은 미갈라스타트 하이드로클로라이드인, 방법.
  84. 제83항에 있어서, 유효량은 약 150 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드인, 방법.
  85. 제77항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 경구 투여형인, 방법.
  86. 제85항에 있어서, 경구 투여형은 정제, 캡슐 또는 용액을 포함하는, 방법.
  87. 제77항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 6개월 동안 투여되는, 방법.
  88. 제77항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 고전적인 파브리 환자 그룹에 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하면 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여한지 24개월 후에 적어도 약 15 nmol/L의 혈장 라이소-Gb3의 평균 감소가 제공되는, 방법.
  89. 고전적인 파브리 질병의 치료를 필요로 하는 환자에서 고전적인 파브리 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 2일 1회의 빈도로 환자에게 유효량의 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하고, 유효량은 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 자유 염기 등가물(FBE)이고, 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여는 환자에서 혈장 글로보트리아오실스핑고신(라이소-Gb3)을 감소시키는, 방법.
  90. 제89항에 있어서, 환자는 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여를 개시하기 전에 혈장 라이소-Gb3이 상승한, 방법.
  91. 제89항 또는 제90항에 있어서, 환자는 I253T, P259R, G183D, L243F, C174R, D55V/Q57L, G144V, R301Q, G373S, D322E, G325R 및 Y216C로 구성된 그룹으로부터 선택된 α-Gal A에서의 돌연변이를 갖는, 방법.
  92. 제89항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 α-갈락토시다제 A 활성을 증강시키는, 방법.
  93. 제89항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량은 약 123 ㎎ FBE인, 방법.
  94. 제89항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량은 약 123 ㎎의 미갈라스타트 자유 염기인, 방법.
  95. 제89항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트의 염은 미갈라스타트 하이드로클로라이드인, 방법.
  96. 제95항에 있어서, 유효량은 약 150 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드인, 방법.
  97. 제89항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 경구 투여형인, 방법.
  98. 제97항에 있어서, 경구 투여형은 정제, 캡슐 또는 용액을 포함하는, 방법.
  99. 제89항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 6개월 동안 투여되는, 방법.
  100. 제89항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 고전적인 파브리 환자 그룹에 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하면 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여한지 24개월 후에 적어도 약 15 nmol/L의 혈장 라이소-Gb3의 평균 감소가 제공되는, 방법.
  101. 고전적인 파브리 질병을 갖는 환자에서 위장 증상을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 위장 증상을 치료하기 위해 2일 1회의 빈도로 환자에게 유효량의 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하고, 유효량은 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 자유 염기 등가물(FBE)인, 방법.
  102. 제101항에 있어서, 환자는 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여를 개시하기 전에 설사가 있는, 방법.
  103. 제101항 또는 제102항에 있어서, 환자에서 하나 이상의 위장 증상의 치료는 설사 증상 감소를 포함하는, 방법.
  104. 제101항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 I253T, P259R, G183D, L243F, C174R, D55V/Q57L, G144V, R301Q, G373S, D322E, G325R 및 Y216C로 구성된 그룹으로부터 선택된 α-갈락토시다제 A에서의 돌연변이를 갖는, 방법.
  105. 제101항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 α-갈락토시다제 A 활성을 증강시키는, 방법.
  106. 제101항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량은 약 123 ㎎ FBE인, 방법.
  107. 제101항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량은 약 123 ㎎의 미갈라스타트 자유 염기인, 방법.
  108. 제101항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트의 염은 미갈라스타트 하이드로클로라이드인, 방법.
  109. 제108항에 있어서, 유효량은 약 150 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드인, 방법.
  110. 제101항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 경구 투여형인, 방법.
  111. 제110항에 있어서, 경구 투여형은 정제, 캡슐 또는 용액을 포함하는, 방법.
  112. 제101항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 6개월 동안 투여되는, 방법.
  113. 제101항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 고전적인 파브리 환자 그룹에 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하면 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여한지 24개월 후에 적어도 약 0.5의 설사에 대한 위장 증상 평가 척도(GSRS-D)의 평균 감소가 제공되는, 방법.
  114. 고전적인 파브리 질병의 치료를 필요로 하는 환자에서 고전적인 파브리 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 2일 1회의 빈도로 환자에게 유효량의 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하고, 유효량은 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 자유 염기 등가물(FBE)이고, 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여는 환자에서 하나 이상의 위장 증상을 치료하는, 방법.
  115. 제114항에 있어서, 환자는 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여를 개시하기 전에 설사가 있는, 방법.
  116. 제114항 또는 제115항에 있어서, 환자에서 하나 이상의 위장 증상의 치료는 설사 증상 감소를 포함하는, 방법.
  117. 제114항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 I253T, P259R, G183D, L243F, C174R, D55V/Q57L, G144V, R301Q, G373S, D322E, G325R 및 Y216C로 구성된 그룹으로부터 선택된 α-갈락토시다제 A에서의 돌연변이를 갖는, 방법.
  118. 제114항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 α-갈락토시다제 A 활성을 증강시키는, 방법.
  119. 제114항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량은 약 123 ㎎ FBE인, 방법.
  120. 제114항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량은 약 123 ㎎의 미갈라스타트 자유 염기인, 방법.
  121. 제114항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트의 염은 미갈라스타트 하이드로클로라이드인, 방법.
  122. 제121항에 있어서, 유효량은 약 150 ㎎의 미갈라스타트 하이드로클로라이드인, 방법.
  123. 제114항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 경구 투여형인, 방법.
  124. 제123항에 있어서, 경구 투여형은 정제, 캡슐 또는 용액을 포함하는, 방법.
  125. 제114항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 6개월 동안 투여되는, 방법.
  126. 제114항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 고전적인 파브리 환자 그룹에 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하면 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여한지 24개월 후에 적어도 약 0.5의 설사에 대한 위장 증상 평가 척도(GSRS-D)의 평균 감소가 제공되는, 방법.
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