JP2021512896A

JP2021512896A - 古典型ファブリー病患者の治療

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Publication number: JP2021512896A
Application number: JP2020542569A
Authority: JP
Inventors: ジェイバース，; エルフリダベンジャミン，
Original assignee: アミカスセラピューティックスインコーポレイテッド
Priority date: 2018-02-06
Filing date: 2019-02-06
Publication date: 2021-05-20
Also published as: SI3749308T1; HRP20240025T1; AR114392A1; RS65103B1; DK3749308T3; EP4316589A2; EP3749308B1; WO2019157056A8; CA3090499A1; US20210038579A1; KR20200128675A; TW201944998A; CN112203657A; FI3749308T3; JP2024026080A; PT3749308T; EP3749308A1; AU2019217603A1; PL3749308T3; LT3749308T

Abstract

患者における古典型ファブリー病の治療方法が提供される。ある特定の方法は、腎グロボトリアオシルセラミドを低下させるために、腎機能を安定化させるために、左室重量を低下させるために、血漿グロボトリアオシルスフィンゴシンを低下させるために及び／又は胃腸症状を治療するために、約１２３ｍｇ遊離塩基当量のミガラスタットを患者に投与することを含む。
【選択図】なし

Description

本発明の原理及び実施形態は、概して、リソソーム蓄積障害の治療への薬理学的シャペロンの使用、特にファブリー病の治療へのミガラスタットの使用に関する。

配列リストの参照
「００７９０７５８．ＴＸＴ」（２２Ｋｂ、２０１９年２月１日作成）として同定される本明細書に添えて提出された配列リストテキストファイルは、本明細書によって参照により援用される。

ファブリー病は、α−ＧａｌＡ遺伝子（ＧＬＡ）の突然変異の結果としてリソソーム酵素α−ガラクトシダーゼＡ（α−ＧａｌＡ）の欠損に起因するグリコスフィンゴ脂質代謝の進行性Ｘ連鎖性先天異常である。Ｘ連鎖性障害にもかかわらず、女性は、様々な程度の臨床症状を発現できる。ファブリーは、一般母集団において４０，０００人に１人〜１１７，０００人に１人の男性で発生すると推定されるまれな疾患である。更に、古典型の徴候及び症状を呈さないため、過小診断される可能性のあるファブリー病の遅発型表現型の異型が存在する。このこと及びファブリー病の新生児スクリーニングから、ファブリー病の実際の発生は、現在の推定よりも多い可能性があることが示唆される。

未治療では、血管疾患により腎臓、心臓及び／又は中枢神経系が冒されるので、ファブリー患者の平均余命は低下させるとともに、通常は３０歳代又は４０歳代で死亡する。酵素欠損は、体全体にわたり血管内皮及び内臓組織への基質グロボトリアオシルセラミド（ＧＬ−３）の細胞内蓄積をもたらす。グリコスフィンゴ脂質沈着に起因する腎機能の漸進的悪化及び高窒素血症の進行は、通常は人生の２０歳代〜４０歳代に発生するが、１０歳代という早期に発生することもある。腎病変は、ヘミ接合（男性）及びヘテロ接合（女性）の両方の患者に見いだされる。

心疾患は、ファブリー病の結果としてほとんどの男性及び多くの女性で発生する。早期心所見としては、左室拡大、弁障害及び伝導異常が挙げられる。僧帽弁不全は、典型的には小児期又は青年期に存在する最も頻度の高い弁病変である。脳血管症状は、主に多巣性小血管障害から生じるとともに、血栓症、一過性脳虚血発作、脳底動脈虚血及び動脈瘤、発作、片麻痺、片側感覚消失、失語症、迷路障害又は脳出血を含み得る。脳血管症状の平均発症年齢は３３．８歳である。年齢の増加に伴って人格変化及び精神病的行動が現れることがある。

ファブリー病に対して現在承認されている治療は、酵素補充療法（「ＥＲＴ」）である。ファブリー病の治療のために、２つのα−ＧａｌＡ製剤：アガルシダーゼアルファ（Ｒｅｐｌａｇａｌ（登録商標）、ＳｈｉｒｅＨｕｍａｎＧｅｎｅｔｉｃＴｈｅｒａｐｉｅｓ）及びアガルシダーゼベータ（Ｆａｂｒａｚｙｍｅ（登録商標）、ＳａｎｏｆｉＧｅｎｚｙｍｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）が現在利用可能である。これらの２つの形態のＥＲＴは、静脈内投与される組換え形態の酵素により患者の不適正α−ＧａｌＡ活性を相殺することが意図される。ＥＲＴは多くの状況に有効であるが、治療には限界もある。例えば、これらの２つのα−ＧａｌＡ製剤は、脳卒中の十分なリスクの減少が実証されておらず、心筋は治療に徐々に応答し、且つ腎臓の細胞型の一部からのＧＬ−３排出は制限される。

更に、古典型ファブリー表現型の患者は、より低いベースラインα−ＧａｌＡ活性、多器官系障害及びベースライン時のより重篤な疾患症状を有する傾向がある。

従って、ファブリー病、特に古典型ファブリー病の患者の治療のための療法の必要性が残っている。

本発明の様々な態様は、ミガラスタットを用いた古典型ファブリー病患者の治療に関する。かかる治療は、腎臓ＧＬ−３の低減、腎機能の安定化、左室重量（ＬＶＭ）の低減、血漿グロボトリアオシルスフィンゴシン（ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３）の低減及び／又は胃腸症状の治療を含み得る。

本発明の一態様は、古典型ファブリー病を有する患者における腎臓ＧＬ−３の低減方法に関し、本方法は、患者の腎臓ＧＬ−３を低下させるために有効量のミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で患者に投与することを含む。１つ以上の実施形態において、有効量は、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ遊離塩基当量（ＦＢＥ）である。

１つ以上の実施形態において、患者は、ミガラスタット又はその塩の投与開始前に高い腎間質毛細血管ＧＬ−３を有する。

１つ以上の実施形態において、腎ＧＬ−３の低減は、腎間質毛細血管当たりのＧＬ−３封入体の低減を含む。

１つ以上の実施形態において、患者は、ｐ．Ｉｌｅ２５３Ｔｈ（Ｉ２５３Ｔ）、ｐ．Ｐｒｏ２５９Ａｒｇ（Ｐ２５９Ｒ）、ｐ．Ｇｌｙ１８３Ａｓｐ（Ｇ１８３Ｄ）、ｐ．Ｌｅｕ２４３Ｐｈｅ（Ｌ２４３Ｆ）、ｐ．Ｃｙｓ１７４Ａｒｇ（Ｃ１７４Ｒ）、ｐ．Ａｓｐ５５Ｖａｌ／Ｇｌｎ５７Ｌｅｕ（Ｄ５５Ｖ／Ｑ５７Ｌ）、ｐ．Ｇｌｙ１４４Ｖａｌ（Ｇ１４４Ｖ）、ｐ．Ａｒｇ３２８Ｇｌｎ（Ｒ３０１Ｑ）、ｐ．Ｇｌｙ３７３Ｓｅｒ（Ｇ３７３Ｓ）、ｐ．Ａｓｐ３２２Ｇｌｕ（Ｄ３２２Ｅ）、ｐ．Ｇｌｙ３２５ＡｒｇＧ３２５Ｒ及びｐ．Ｔｙｒ２１６Ｃｙｓ（Ｙ２１６Ｃ）からなる群から選択されるα−ＧａｌＡの突然変異を有する。

１つ以上の実施形態において、ミガラスタット又はその塩はα−ＧａｌＡ活性を増強する。

１つ以上の実施形態において、有効量は約１２３ｍｇＦＢＥである。

１つ以上の実施形態において、有効量は約１２３ｍｇのミガラスタット遊離塩基である。

１つ以上の実施形態において、ミガラスタットの塩はミガラスタット塩酸塩である。

１つ以上の実施形態において、有効量は約１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩である。

１つ以上の実施形態において、ミガラスタット又はその塩は経口剤形である。１つ以上の実施形態において、経口剤形は、錠剤、カプセル又は溶液を含む。

１つ以上の実施形態において、ミガラスタット又はその塩は少なくとも６ヵ月間にわたり投与される。

１つ以上の実施形態において、患者はＥＲＴ未経験患者である。

１つ以上の実施形態において、古典型ファブリー患者群へのミガラスタット又はその塩の投与は、ミガラスタット又はその塩の６ヵ月間の投与後に腎間質毛細血管当たり少なくとも約０．５個のＧＬ−３封入体の平均減少を提供する。

本発明の別の態様は、必要とする患者における古典型ファブリー病の治療方法に関し、本方法は、有効量のミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で患者に投与することを含む。１つ以上の実施形態において、有効量は約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇＦＢＥである。１つ以上の実施形態において、ミガラスタット又はその塩の投与は、患者において腎ＧＬ−３を低下させる。

１つ以上の実施形態において、患者は、Ｉ２５３Ｔ、Ｐ２５９Ｒ、Ｇ１８３Ｄ、Ｌ２４３Ｆ、Ｃ１７４Ｒ、Ｄ５５Ｖ／Ｑ５７Ｌ、Ｇ１４４Ｖ、Ｒ３０１Ｑ、Ｇ３７３Ｓ、Ｄ３２２Ｅ、Ｇ３２５Ｒ及びＹ２１６Ｃからなる群から選択されるα−ＧａｌＡの突然変異を有する。

本発明の別の態様は、古典型ファブリー病を有する患者における腎機能の安定化方法に関し、本方法は、患者の腎機能を安定化させるために有効量のミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で患者に投与することを含む。１つ以上の実施形態において、有効量は約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇＦＢＥである。

１つ以上の実施形態において、患者は、ミガラスタット又はその塩の投与開始前に腎機能障害を有する。

１つ以上の実施形態において、ミガラスタット又はその塩は経口剤形である。１つ以上の実施形態において、経口剤形は錠剤、カプセル又は溶液を含む。

１つ以上の実施形態において、ミガラスタット又はその塩は少なくとも２４ヵ月間にわたり投与される。

１つ以上の実施形態において、古典型ファブリー患者群へのミガラスタット又はその塩の投与は、ミガラスタット又はその塩の２４ヵ月間の投与後に−１．０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２より大きいｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}の平均年間変化率を提供する。

本発明の別の態様は、必要とする患者における古典型ファブリー病の治療方法に関し、本方法は、有効量のミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で患者に投与することを含む。１つ以上の実施形態において、有効量は約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇＦＢＥである。１つ以上の実施形態において、ミガラスタット又はその塩の投与は、患者において腎機能を安定化させる。

本発明の別の態様は、古典型ファブリー病を有する患者におけるＬＶＭの低減方法に関し、本方法は、患者のＬＶＭを低下させるために有効量のミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で患者に投与することを含む。１つ以上の実施形態において、有効量は約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇＦＢＥである。

１つ以上の実施形態において、患者は、ミガラスタット又はその塩の投与開始前に左室肥大（ＬＶＨ）を有する。

１つ以上の実施形態において、ＬＶＭの低減は、左室重量係数（ＬＶＭｉ）の低減を含む。

１つ以上の実施形態において、ミガラスタット又はその塩は少なくとも６ヵ月間投与される。

１つ以上の実施形態において、ミガラスタット又はその塩は少なくとも２４ヵ月間投与される。

１つ以上の実施形態において、古典型ファブリー患者群へのミガラスタット又はその塩の投与は、ミガラスタット又はその塩の２４ヵ月間の投与後に少なくとも約５ｇ／ｍ^２のＬＶＭｉの平均減少を提供する。

本発明の別の態様は、必要とする患者における古典型ファブリー病の治療方法に関し、本方法は、有効量のミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で患者に投与することを含む。１つ以上の実施形態において、有効量は約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇＦＢＥである。１つ以上の実施形態において、ミガラスタット又はその塩の投与は患者のＬＶＭを低下させる。

１つ以上の実施形態において、患者は、ミガラスタット又はその塩の投与開始前にＬＶＨを有する。

１つ以上の実施形態において、ＬＶＭの低減はＬＶＭｉの低減を含む。

本発明の別の態様は、古典型ファブリー病を有する患者における血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３の低減方法に関し、本方法は、患者の血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３を低下させるために有効量のミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で患者に投与することを含む。１つ以上の実施形態において、有効量は約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇＦＢＥである。

１つ以上の実施形態において、患者は、ミガラスタット又はその塩の投与開始前に高い血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３を有する。

１つ以上の実施形態において、古典型ファブリー患者群へのミガラスタット又はその塩の投与は、ミガラスタット又はその塩の２４ヵ月間の投与後に少なくとも約１５ｎｍｏｌ／Ｌの血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３の平均減少を提供する。

本発明の別の態様は、必要とする患者における古典型ファブリー病の治療方法に関し、本方法は、有効量のミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で患者に投与することを含む。１つ以上の実施形態において、有効量は約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇＦＢＥである。１つ以上の実施形態において、ミガラスタット又はその塩の投与は、患者において血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３を低下させる。

本発明の別の態様は、古典型ファブリー病を有する患者における胃腸症状の治療方法に関し、本方法は、胃腸症状を治療するために有効量のミガラスタット又はその塩を含む製剤を１日おきに１回の頻度で患者に投与することを含む。１つ以上の実施形態において、有効量は約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇＦＢＥである。

１つ以上の実施形態において、患者は、ミガラスタット又はその塩の投与開始前に下痢を有する。

１つ以上の実施形態において、患者における１つ以上の胃腸症状の治療は、下痢の症状の低減を含む。

１つ以上の実施形態において、古典型ファブリー患者群へのミガラスタット又はその塩の投与は、ミガラスタット又はその塩の２４ヵ月間の投与後に少なくとも約０．５の下痢の胃腸症状等級スケール（ＧＳＲＳ−Ｄ）の平均減少を提供する。

本発明の別の態様は、必要とする患者における古典型ファブリー病の治療方法に関し、本方法は、有効量のミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で患者に投与することを含む。１つ以上の実施形態において、有効量は約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇＦＢＥである。１つ以上の実施形態において、ミガラスタット又はその塩の投与は、患者において１つ以上の胃腸症状を治療する。

１つ以上の実施形態において、古典型ファブリー患者群へのミガラスタット又はその塩の投与は、ミガラスタット又はその塩の２４ヵ月間の投与後に少なくとも約０．５のＧＳＲＳ−Ｄの平均減少を提供する。

本発明の更なる特徴は、以下に記載の説明及び添付の図面から明らかになるであろう。

ヒト野生型ＧＬＡ遺伝子の全ＤＮＡ配列（配列番号１）を示す。野生型α−ＧａｌＡタンパク質（配列番号２）を示す。野生型α−ＧａｌＡタンパク質をコードする核酸配列（配列番号３）を示す。古典型男性及び他の患者（非古典型男性及び女性）のサブ群における疾患重症度の測定値を示す。（Ａ）ベースラインからのＧＦＲの平均年間変化率／６ヵ月〜２４ヵ月。（Ｂ）ベースラインからのＬＶＭｉの平均変化／６ヵ月〜２４ヵ月。（Ｃ）ベースラインからのＧＳＲＳ−Ｄの平均変化／６ヵ月〜２４ヵ月。（Ｄ）間質毛細血管当たりのＧＬ−３封入体の平均数のベースラインから１２ヵ月までの平均変化。各サブ群（古典型男性及びその他）内では、患者は、治療割付け（ミガラスタットからミガラスタットへ又はプラセボからミガラスタットへ）に従って分類される。（Ｅ）血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３のベースラインからの平均変化／６ヵ月〜２４ヵ月。図４Ａ〜４Ｅでは、^ａ群は、６ヵ月でプラセボからミガラスタットに切り替えた患者で構成され、^ｂデータは、６ヵ月での間質毛細血管当たりのＧＬ−３封入体の平均（ＳＤ）数である（即ち、６ヵ月間のプラセボ治療後。

本発明の幾つかの例示的実施形態を説明する前に、本発明が以下の説明に示される構築又は方法ステップの詳細に限定されないことが理解されるべきである。本発明は、他の実施形態が可能であり、及び様々な方法で実施されること又は実行されることが可能である。

本発明の様々な態様は、古典型ファブリー病の治療用ミガラスタットなどの薬理学的シャペロンを投与するための投与レジメンに関する。１つ以上の実施形態において、ミガラスタットの投与レジメンは、腎ＧＬ−３の低減、腎機能の安定化、ＬＶＭの低減、血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３の低減及び／又は胃腸症状の治療を行う。

定義
本明細書で使用される用語は、本発明の文脈の中で、及び各用語が使用される具体的な文脈において、概して当該技術分野におけるその通常の意味を有する。本発明の組成物及び方法並びにそれをどのように作成及び使用すればよいかを説明するにおいて実施者に更なる手引きを与えるため、特定の用語を以下で、又は本明細書中の他の箇所で考察する。

用語「ファブリー病」は、リソソームα−ＧａｌＡ活性欠損に起因するスフィンゴ糖脂質異化作用のＸ連鎖性先天異常を指す。この欠陥により、心臓、腎臓、皮膚、及び他の組織の血管内皮リソソームに基質グロボトリアオシルセラミド（「ＧＬ−３」、別名Ｇｂ_３又はセラミドトリヘキソシド）及び関連するスフィンゴ糖脂質の蓄積が引き起こされる。この酵素の別の基質は血漿グロボトリアオシルスフィンゴシン（「血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３」）である。

用語「古典型ファブリー病」は、多器官系障害の患者を指す。１つ以上の実施形態において、患者はまた、残留末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）α−ＧａｌＡ活性＜正常値の３％を有する。

様々な実施形態において、多器官系障害は、病歴に基づいてベースライン時に決定できる。他の実施形態において、多器官系障害は、ベースライン時に心障害、中枢神経系障害、神経痛障害及び／又は胃腸系障害の患者を同定することにより、次いで、ベースライン時の尿タンパク質＞１５０ｍｇ／２４時間に基づいて又はベースラインｅＧＦＲ＜９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２に基づいて腎症状を有する患者を更に同定することによりにより決定できる。

ＥＲＴ未経験者試験及びＥＲＴ経験者試験で古典型男性を同定する例示的基準の概要は、以下のチャートに示される。

そのため、ＥＲＴ未経験試験の例示的基準の１セットでは、古典型患者は、ベースライン時の多器官障害及びベースライン時のＷＢＣ α−ｇａｌ−Ａ＜正常値の３％を有していた（即ち、以上のチャートの１及び３）。ＥＲＴ未経験者試験の基準の別の例示的セットでは、古典型患者は、ベースライン時の尿タンパク質＞１５０ｍｇ／２４時間又はベースラインｅＧＦＲ＜９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２更にはベースライン時のＷＢＣ α−ｇａｌ−Ａ＜正常値の３％を有していた（即ち、以上のチャートの２及び３）。

ＥＲＴ経験者試験の例示的基準では、古典型患者は、ベースライン時の多器官障害又はベースライン時の尿タンパク質＞１５０ｍｇ／２４時間又はベースラインｅＧＦＲ＜９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２を有していた（即ち、以上のチャートの１又は２）。

「保因者」は、一方のＸ染色体が欠陥ＧＬＡ遺伝子を含んで一方のＸ染色体が正常な遺伝子を含む、且つ１つ以上の細胞型に正常な対立遺伝子のＸ染色体不活性化が存在する女性である。保因者は多くの場合にファブリー病と診断される。

「患者」は、特定の疾患と診断されているか、又はそれを有する疑いがある対象を指す。患者はヒト又は動物であってよい。

「ファブリー患者」は、ファブリー病と診断されているか、又はそれを有する疑いのある、以下に更に定義するとおりの突然変異型α−ＧａｌＡを有する個体を指す。ファブリー病の特徴マーカーはヘミ接合男性及び女性保因者に同じ有病率で出現し得るが、典型的には女性の方が発症しても重症度が低い。

用語「ＥＲＴ未経験患者」は、ＥＲＴを一度も受けたことがない、又はミガラスタット療法の開始前少なくとも６ヵ月間はＥＲＴを受けたことがないファブリー患者を指す。

ヒトα−ガラクトシダーゼＡ（α−ＧａｌＡ）は、ヒトＧＬＡ遺伝子によってコードされる酵素を指す。イントロン及びエクソンを含むα−ＧａｌＡの完全ＤＮＡ配列はＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｘ１４４４８．１で利用可能であり、配列番号１及び図１Ａ〜図１Ｅに示される。ヒトα−ＧａｌＡ酵素は４２９アミノ酸からなり、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｘ１４４４８．１及びＵ７８０２７．１で利用可能であり、配列番号２及び図２に示される。配列番号１のコード領域（即ちエクソン）のみを含む核酸配列は図３に示される（配列番号３）。

用語「突然変異タンパク質」は、タンパク質をコードする遺伝子に、小胞体に通常存在する条件下ではそのタンパク質が安定したコンホメーションを実現できなくなるような突然変異を有するタンパク質を含む。安定したコンホメーションを実現できないと、相当量の酵素がリソソームに輸送されず、むしろ分解されることになる。かかる突然変異は時に「コンホメーション突然変異体」と呼ばれる。かかる突然変異としては、限定はされないが、ミスセンス突然変異、及びインフレーム小欠失及び挿入が挙げられる。

本明細書で一実施形態において使用されるとき、用語「突然変異α−ＧａｌＡ」は、α−ＧａｌＡをコードする遺伝子に、小胞体に通常存在する条件下ではその酵素が安定したコンホメーションを実現できなくなるような突然変異を有するα−ＧａｌＡを含む。安定したコンホメーションを実現できないと、相当量の酵素がリソソームに輸送されず、むしろ分解されることになる。

本明細書で使用されるとき、用語「薬理学的シャペロン」（「ＰＣ」）は、タンパク質に特異的に結合する、且つ以下の効果のうちの１つ以上を有する：（ｉ）タンパク質の安定した分子コンホメーションの形成を増進する；（ｉｉ）小胞体から別の細胞部位、好ましくは天然の細胞部位へのタンパク質のトラフィッキングを誘導し、即ちタンパク質の小胞体関連分解を防止する；（ｉｉｉ）誤って折り畳まれたタンパク質の凝集を防止する；及び／又は（ｉｖ）タンパク質に少なくとも一部の野生型機能及び／又は活性を回復させる又は増強する、小分子、タンパク質、ペプチド、核酸、炭水化物等を含めた任意の分子を指す。例えばα−ＧａｌＡに特異的に結合する化合物とは、それが一般的な関連する又は無関係の酵素群でなく、その酵素に結合してシャペロン効果を及ぼすことを意味する。より具体的には、この用語は、ＢｉＰなどの内因性シャペロン、又はグリセロール、ＤＭＳＯ若しくは重水など、様々なタンパク質に対する非特異的シャペロン活性を実証している非特異的作用物質、即ち化学的シャペロンは指さない。本発明の１つ以上の実施形態において、ＰＣは可逆的競合阻害薬であってもよい。

酵素の「競合阻害薬」は、酵素基質の化学構造及び分子構造に構造的に類似していて、基質とほぼ同じ位置でその酵素に結合する化合物を指し得る。従って、阻害薬は基質分子と同じ活性部位に関して競合し、ひいてはＫｍを増加させる。競合阻害は、通常、阻害薬に取って代わるのに十分な基質分子が利用可能であるならば可逆的であり、即ち競合阻害薬は可逆的に結合することができる。従って、酵素阻害の量は、阻害薬濃度、基質濃度、並びに活性部位に対する阻害薬及び基質の相対的親和性に依存する。

本明細書で使用されるとき、用語「特異的に結合する」は、薬理学的シャペロンとα−ＧａｌＡなどのタンパク質との相互作用、具体的には、薬理学的シャペロンとの接触に直接関与するタンパク質中のアミノ酸残基との相互作用を指す。薬理学的シャペロンは標的タンパク質、例えばα−ＧａｌＡに特異的に結合して、一般的な関連する又は無関係のタンパク質群でなく、そのタンパク質にシャペロン効果を及ぼす。所与の薬理学的シャペロンと相互作用するタンパク質中のアミノ酸残基は、タンパク質の「活性部位」の範囲内にあっても、又はなくてもよい。特異的結合は、ルーチンの結合アッセイによるか、又は構造研究、例えば共結晶化、ＮＭＲなどによって評価することができる。α−ＧａｌＡの活性部位は基質結合部位である。

「α−ＧａｌＡ活性欠損」は、ファブリー病又は任意の他の疾患（特に血液疾患）を有しない又はそれを有する疑いがない正常な個体の活性と（同じ方法を用いて）比較したとき正常範囲を下回る患者からの細胞のα−ＧａｌＡ活性を指す。

本明細書で使用されるとき、用語「α−ＧａｌＡ活性を増強する」又は「α−ＧａｌＡ活性を増加させる」は、α−ＧａｌＡに特異的な薬理学的シャペロンと接触していない細胞（好ましくは同じ細胞型のもの、又は同じ細胞であって、例えばより早い時期のもの）における量と比べて、α−ＧａｌＡに特異的な薬理学的シャペロンと接触した細胞において安定したコンホメーションをとるα−ＧａｌＡの量を増加させることを指す。この用語はまた、そのタンパク質に特異的な薬理学的シャペロンと接触していないα−ＧａｌＡのトラフィッキングと比べて、α−ＧａｌＡに特異的な薬理学的シャペロンと接触した細胞においてリソソームへのα−ＧａｌＡのトラフィッキングを増加させることも指す。これらの用語は、野生型及び突然変異体の両方のα−ＧａｌＡを指す。一実施形態において、細胞におけるα−ＧａｌＡ量の増加は、ＰＣで処理した細胞からのライセート中の人工基質の加水分解を測定することにより測定される。加水分解の増加がα−ＧａｌＡ活性の増加の指標である。

用語「α−ＧａｌＡ活性」は、細胞における野生型α−ＧａｌＡの正常な生理学的機能を指す。例えば、α−ＧａｌＡ活性にはＧＬ−３の加水分解が含まれる。

「奏効例」は、例えばファブリー病など、リソソーム蓄積障害と診断された、又はそれ有する疑いがある個体であって、その細胞がＰＣとの接触に応答して、それぞれ、α−ＧａｌＡ活性の十分な増加、及び／又は症状の軽減又は代用マーカーの増強を呈する個体である。ファブリーの代用マーカーの増強の非限定的な例は、ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３及び米国特許出願公開第２０１０／０１１３５１７号明細書に開示されるものである。

米国特許出願公開第２０１０／０１１３５１７号明細書に開示されるファブリー病の代用マーカーの増強の非限定的な例としては、細胞（例えば、線維芽細胞）及び組織におけるα−ＧａｌＡレベル又は活性の増加；ＧＬ−３蓄積の減少；ホモシステイン及び血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）の血漿濃度の低下；心筋細胞及び弁線維細胞内におけるＧＬ−３蓄積の低下；血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３の減少；心肥大（特に左心室）の減少、弁閉鎖不全、及び不整脈の軽減；タンパク尿の軽減；ＣＴＨ、ラクトシルセラミド、セラミドなどの脂質の尿中濃度の低下、並びにグルコシルセラミド及びスフィンゴミエリンの尿中濃度の増加；糸球体上皮細胞に層状封入体（ゼブラ小体）なし；腎機能の増強；発汗低下の緩和；被角血管腫なし；及び高周波感音難聴、進行性難聴、突発性難聴、又は耳鳴りなどの聴力異常における増強が挙げられる。神経症状の増強としては、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）又は脳卒中の予防；及び先端感覚異常（肢端の灼熱痛又は刺痛）として現れる神経因性疼痛の軽減が挙げられる。ファブリー病を判定し得る別種の臨床マーカーは、有害心血管症状の有病率である。

「高い腎間質毛細血管ＧＬ−３」は、腎臓中の間質毛細血管ＧＬ−３のいずれかの検出可能なレベルを指す。健常者の腎臓では、間質毛細血管ＧＬ−３は蓄積されない。逆に言えば、腎機能の低減に起因して、例えばファブリー患者の腎臓中の間質毛細血管ＧＬ−３のレベルは高くなる−腎生検で病理学を使用することにより検出できる。

本明細書で使用されるとき、語句「腎機能の安定化」及び類似の用語は、腎機能悪化の抑制及び／又は腎機能の回復を指す。未治療のファブリー患者は腎機能が大きく低下していると予想されるため、腎機能増悪速度の改善及び／又は腎機能の改善は、本明細書に記載されるとおりのミガラスタット療法の有益性を実証する。

「腎機能障害」は、推算糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）が９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２未満の患者を指す。血清クレアチニンからｅＧＦＲを計算するために最も一般的に用いられる式のうちの２つは、それぞれｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}及びｅＧＦＲ_ＭＤＲＤと称される、慢性腎臓病疫学共同研究（ＣｈｒｏｎｉｃＫｉｄｎｅｙＤｉｓｅａｓｅＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ：ＣＫＤ−ＥＰＩ）式及び腎疾患の食事改善療法（ＭｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＤｉｅｔｉｎＲｅｎａｌＤｉｓｅａｓｅ：ＭＤＲＤ）である。慢性腎臓病の重症度は６段階のステージに定義されている：
ａ．（ステージ０）正常腎機能−ｅＧＦＲが９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２を上回り、且つタンパク尿がない；
ｂ．（ステージ１）−ｅＧＦＲが９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２を上回り、腎臓損傷のエビデンスがある；
（ステージ２）（軽度）−ｅＧＦＲが６０〜８９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２であり、腎臓損傷のエビデンスがある；
ｃ．（ステージ３）（中等度）−ｅＧＦＲが３０〜５９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２である；
ｄ．（ステージ４）（重度）−ｅＧＦＲが１５〜２９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２である；
ｅ．（ステージ５）腎不全−ｅＧＦＲが１５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２未満である。

本明細書で使用されるとき、用語「左室肥大」又は「ＬＶＨ」は、正常値を超える範囲内のＬＶＭｉを有する患者を指す。女性のＬＶＭｉの正常範囲は４３〜９５ｇ／ｍ^２であり、且つ男性のＬＶＭｉの正常範囲は４９〜１１５ｇ／ｍ^２であるので、ＬＶＨの女性患者は、ＬＶＭｉ＞９５ｇ／ｍ^２を有し、且つＬＶＨの男性患者は、ＬＶＭｉ＞１１５ｇ／ｍ^２を有する。

「高い血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３」は、正常範囲を超える血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３レベルを指す。血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３の正常範囲は、血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３の評価に使用される特定のアッセイに依存して変動し得る。１つ以上の実施形態において、血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３の正常範囲は、０．３７５〜１．１９ｎｍｏｌ／Ｌであり、且つ高い血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３は、１．１９ｎｍｏｌ／Ｌ超の血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３のレベルを指す。

語句「薬学的に許容可能」は、生理学的に忍容可能な、且つ典型的にはヒトへの投与時に有害な反応を生じさせない分子実体及び組成物を指す。一部の実施形態において、本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容可能」は、動物、より詳細にはヒトにおける使用が連邦政府若しくは州政府の規制機関によって承認されている、又は米国薬局方若しくは他の一般に認められている薬局方に掲載されていることを意味する。医薬担体に関して用語「担体」は、化合物がそれと共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、又は媒体を指す。かかる医薬担体は、水及び油などの滅菌液であってもよい。担体としては好ましくは、特に注射溶液用に、水又は水溶液、生理食塩溶液並びにデキストロース及びグリセロール水溶液が利用される。好適な医薬担体については、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ” ｂｙＥ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ，１８ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ、又は他の版に記載されている。

用語「酵素補充療法」又は「ＥＲＴ」は、非天然の精製酵素をかかる酵素が欠損した個体に導入することを指す。投与されるタンパク質は、天然の供給源から又は組換え発現によって（以下に更に詳細に記載するとおり）入手されてもよい。この用語はまた、本来であれば精製酵素の投与が必要な、又はそれから利益を得る個体、例えば酵素欠乏を患っている個体において精製酵素を導入することも指す。導入される酵素は、インビトロで作製された精製組換え酵素であってもよく、又は単離された組織又は体液、例えば胎盤又は動物乳などから精製された、又は植物から精製されたタンパク質であってもよい。

用語「ＥＲＴ未経験患者」は、ＥＲＴをまったく受けていない又はミガラスタット療法開始前に少なくとも６ヵ月間にわたりＥＲＴを受けていないファブリー患者を指す。

本明細書で使用されるとき、用語「単離された」は、言及されている材料が、それが通常見出される環境から取り出されることを意味する。従って、単離された生物学的材料は、細胞成分、即ちその材料が見出される又は産生される細胞の構成成分を含まないものであり得る。核酸分子の場合、単離核酸には、ＰＣＲ産物、ゲル上のｍＲＮＡバンド、ｃＤＮＡ、又は制限酵素断片が含まれる。別の実施形態において、単離核酸は、好ましくは、それが見出され得る染色体から切り出され、より好ましくは、染色体中に見出されるときその単離核酸分子に含まれる遺伝子の上流又は下流に位置する非調節領域、非コード領域、又は他の遺伝子ともはやつながっていない。更に別の実施形態において、単離核酸は１つ以上のイントロンを欠いている。単離核酸は、プラスミド、コスミド、人工染色体などに挿入される配列を含む。従って、具体的な実施形態において、組換え核酸は単離核酸である。単離タンパク質は、他のタンパク質又は核酸、又は両方と、細胞においてそれが結び付いているものと、又はそれが膜結合性タンパク質である場合には細胞膜と結び付いていてもよい。単離細胞小器官、細胞、又は組織は、生物においてそれが見出される解剖学的部位から取り出される。単離材料は、必須ではないが、精製されてもよい。

用語「約」及び「近似的に」は、概して、計測の性質又は精度を所与として、計測した量の許容可能な誤差程度を意味するものとする。典型的な例示的誤差程度は、所与の値又は値の範囲の２０パーセント（％）以内、好ましくは１０％以内、及びより好ましくは５％以内である。或いは、特に生体系において、用語「約」及び「近似的に」は、所与の値のオーダー内、好ましくは１０倍又は５倍以内、及びより好ましくは２倍以内の値を意味し得る。本明細書に提供される数量は、特に明記しない限り近似であり、つまり、明示的に記載されないときも用語「約」又は「近似的に」が暗示され得る。

ファブリー病
ファブリー病は、まれな進行性の重篤なＸ連鎖性リソソーム蓄積障害である。ＧＬＡ遺伝子の突然変異が、スフィンゴ糖脂質代謝に必要なリソソーム酵素α−ＧａｌＡの欠損を引き起こす。幼児期に始まるα−ＧａｌＡ活性の低下が、ＧＬ−３及び血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３を含めたスフィンゴ糖脂質の蓄積を引き起こし、疼痛、胃腸症状、腎不全、心筋症、脳血管イベント、及び早期の死亡を含めたファブリー病の症状及び致死的続発症につながる。早期の療法開始及び生涯にわたる治療が、疾患の進行を遅らせ、平均余命を延ばす機会を提供する。

ファブリー病は様々な疾患重症度及び発症年齢を包含するが、従来、２つの主要な表現型、「古典型」及び「遅発型」に分けられている。古典型表現型は主に、α−ＧａｌＡ活性が検出不能乃至低く、且つ腎臓、心臓及び／又は脳血管症状の発症が早い男性のものと見なされている。遅発型表現型は主に、残存α−ＧａｌＡ活性がより高く、これらの疾患症状の発症がより遅い男性のものと見なされている。ヘテロ接合女性保因者は、典型的には遅発型表現型を発現するが、Ｘ染色体不活性化のパターンに応じて古典型表現型もまた呈し得る。

ファブリー病の原因となるＧＬＡ突然変異は１０００超同定されている。約６０％が、α−ＧａｌＡ酵素に単一アミノ酸置換をもたらすミスセンス突然変異である。ミスセンスＧＬＡ突然変異は、多くの場合に、異常に折り畳まれた不安定な形態のα−ＧａｌＡの産生をもたらしている。小胞体における正常な細胞品質管理機構は、これらの異常なタンパク質がリソソームに移動するのを阻止し、それらを早期分解及び除去の標的とする。多くのミスセンス突然変異形態が、α−ＧａｌＡ特異的薬理学的シャペロンであるミガラスタットの標的である。

ファブリー病の臨床症状は、広範な重症度にわたり、且つ患者の残留α−ＧａｌＡレベルにほぼ相関する。古典型表現型の患者は、腎臓、心臓及び脳をはじめとする様々な器官の疾患を経験し、疾患症状は、青年期に最初に出現し、典型的には人生の３０歳代又は４０歳代で死亡するまでで重症度が進行する。幾つもの最近の研究から、心機能又は腎機能障害及び脳卒中など、通常は成人期に初めて出現する様々なファブリー病症状を有する診断未確定の男性及び女性が多数いることが示唆される。遅発型ファブリー病と称されるこの種のファブリー病者は、古典型ファブリー患者よりも残存α−ＧａｌＡレベルが高い傾向がある。遅発型ファブリー病者は、典型的には成人期に初めて疾患症状を経験し、左心室の肥大又は進行性腎不全など、単一の器官に集中した疾患症状を有することが多い。加えて、遅発型ファブリー病はまた、原因不明の脳卒中の形でも見られ得る。

ファブリー患者は進行性腎臓機能障害を有し、未治療の患者は４０歳代までに末期腎機能障害を呈する。α−ＧａｌＡ活性の欠損は、腎臓の細胞を含め、多くの細胞型におけるＧＬ−３及び関連するスフィンゴ糖脂質の蓄積につながる。ＧＬ−３は、タコ足細胞、遠位尿細管及びヘンレ係締の上皮細胞及び尿細管細胞に蓄積する。腎機能の機能障害はタンパク尿及び糸球体濾過率の低下として現れ得る。

ファブリー病はまれであり、多くの臓器が関わり、発症年齢の範囲が幅広く、及び不均一であるため、適切な診断は難題である。医療専門家の間でも認知度が低く、誤診が頻繁に起こる。ファブリー病の診断は、ほとんどの場合、患者が症状を示した後に、突然変異解析と併せて血漿又は末梢白血球（ＷＢＣ）におけるα−ＧａｌＡ活性の低下に基づき確認される。女性では、保因者の一部の細胞におけるランダムなＸ染色体不活性化に起因して保因者女性の酵素的同定の信頼性が低いため、診断は更に一層難題である。例えば、一部の絶対的保因者（古典型罹患男性の娘）は、正常から極めて低い活性にまで及ぶα−ＧａｌＡ酵素活性を有する。保因者は白血球では正常なα−ＧａｌＡ酵素活性を有し得るため、正確な保因者同定及び／又は診断を与えるのは、遺伝子検査によるα−ＧａｌＡ突然変異の同定のみである。

ミガラスタットが適用可能と見なされるα−ＧａｌＡの突然変異形態は、優良試験所基準（ＧＬＰ）でバリデーションされたインビトロアッセイ（ＧＬＰＨＥＫ又はミガラスタット適用可能性アッセイ）に従いＨＥＫ−２９３細胞で突然変異形態のα−ＧａｌＡを発現させたとき（「ＨＥＫアッセイ」と称される）、野生型（ＷＴ）の≧１．２０倍の相対的増加（＋１０μＭミガラスタット）及び≧３．０％の絶対的増加（＋１０μＭミガラスタット）を示すものとして定義される。かかる突然変異は、本明細書では「ＨＥＫアッセイ適用可能」突然変異とも称される。

治療開始前に酵素の増強を判定する先行のスクリーニング方法が提供されている。例えば、ＨＥＫ−２９３細胞を使用したアッセイが、所与の突然変異が薬理学的シャペロン（例えばミガラスタット）治療に応答性かどうかを予測するため臨床試験において利用されている。このアッセイでは、ｃＤＮＡコンストラクトを作成する。ＨＥＫ−２９３細胞において対応するα−ＧａｌＡ突然変異形態を一過性に発現させる。次に細胞を±ミガラスタット（１７ｎＭ〜１ｍＭ）で４〜５日間インキュベートする。その後、合成蛍光発生基質（４−ＭＵ−α−Ｇａｌ）を使用するか、又はウエスタンブロットにより、細胞ライセート中のα−ＧａｌＡレベルを測定する。これは、疾患を引き起こす公知のミスセンス又は小型インフレーム挿入／欠失突然変異について行われている。これまでにこれらの方法を用いてＰＣ（例えばミガラスタット）に応答性であると同定されている突然変異が、米国特許第８，５９２，３６２号明細書に列挙されている。

薬理学的シャペロン
ＬＳＤに関連する酵素の小分子阻害薬の結合は、突然変異酵素及び対応する野生型酵素の両方の安定性を増加させることができる（米国特許第６，２７４，５９７号明細書；同第６，５８３，１５８号明細書；同第６，５８９，９６４号明細書；同第６，５９９，９１９号明細書；同第６，９１６，８２９号明細書、及び同第７，１４１，５８２号明細書を参照のこと、全て参照により本明細書に援用される）。詳細には、幾つかの標的リソソーム酵素の特異的で選択的な競合阻害薬であるグルコース及びガラクトースの小分子誘導体を投与すると、インビトロで細胞内の酵素の安定性が有効に増加し、ひいてはリソソームへの酵素のトラフィッキングが増加した。従って、リソソーム内の酵素量が増加することにより、酵素基質の加水分解が増加するものと予想される。この戦略の背後にあった当初の理論は以下のとおりであった：突然変異酵素タンパク質は小胞体において不安定であるため（Ｉｓｈｉｉｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９６；２２０：８１２−８１５）、酵素タンパク質は正常な輸送経路（小胞体→ゴルジ体→エンドソーム→リソソーム）において遅れ、早まって分解される。従って、突然変異酵素に結合してその安定性を増加させる化合物が酵素の「シャペロン」として働き、小胞体を出てリソソームに移ることのできる量を増加させ得る。加えて、一部の野生型タンパク質のフォールディング及びトラフィッキングは不完全で、場合によっては一部の野生型タンパク質の最大７０％がその最終的な細胞部位に到達する前に分解されるため、シャペロンを野生型酵素の安定化に使用して、小胞体を出てリソソームに輸送されることのできる酵素の量を増加させることができる。

１つ以上の実施形態において、薬理学的シャペロンはミガラスタット又はその塩を含む。本明細書で使用されるとき、１−デオキシガラクトノジリマイシン（１−ＤＧＪ）又は（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ０−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３，４，５トリオールとしても知られる化合物ミガラスタットは、以下の化学式を有する化合物である。

以下で考察されるように、ミガラスタットの薬学的に許容可能な塩もまた、本発明で使用し得る。ミガラスタットの塩を使用する場合、塩の投与量は、患者により摂取されるミガラスタットの用量が、ミガラスタット遊離塩基を使用したならば摂取されたであろう量と等価になるように調整されるであろう。ミガラスタットの薬学的に許容可能な塩の一例は、ミガラスタットＨＣｌである。

用語「ミガラスタット」は、具体的に反対の指定がない限り、ミガラスタット遊離塩基又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、以上に示されるミガラスタットＨＣｌ）を包含する。

本明細書で使用されるとき、用語「遊離塩基当量」又は「ＦＢＥ」は、ミガラスタット又はその塩で存在するミガラスタットの量を指す。言い換えると、用語「ＦＢＥ」は、ミガラスタット遊離塩基の量又はミガラスタットの塩により提供されるミガラスタット遊離塩基の等価量のどちらかを指す。例えば、塩酸塩の重量に基づいて、１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩は、単に１２３ｍｇの遊離塩基形のミガラスタットと同量のミガラスタットを提供するにすぎない。他の塩は、塩の分子量に依存して異なる変換係数を有するであろう。

ミガラスタットは低分子量イミノ糖であり、ＧＬ−３の末端ガラクトースの類似体である。インビトロ及びインビボでの薬理学的研究から、ミガラスタットが薬理学的シャペロンとして働き、野生型（ＷＴ）α−ＧａｌＡ及び特異的突然変異形態のα−ＧａｌＡ（その遺伝子型はＨＥＫアッセイ適用可能突然変異と称される）の活性部位に高親和性で選択的且つ可逆的に結合することが実証されている。ミガラスタットが結合すると、これらの突然変異形態のα−ＧａｌＡが小胞体において安定し、リソソームへのその適切なトラフィッキングが促進され、リソソームでミガラスタットが解離することにより、α−ＧａｌＡがＧＬ−３及び他の基質レベルを低下させることが可能になる。ファブリー病患者の約３５〜５０％がＨＥＫアッセイ適用可能突然変異を有する；その大多数がこの疾患の古典型表現型に関連する。ＨＥＫアッセイ適用可能突然変異のリストには、少なくとも以下の表１に掲載される突然変異が含まれる。１つ以上の実施形態において、同じ染色体上に二重突然変異が存在する場合（男性及び女性）、当該の患者は、表１の１つのエントリにその二重突然変異が存在する場合に（例えば、Ｄ５５Ｖ／Ｑ５７Ｌ）、ＨＥＫアッセイ適用可能と見なされる。一部の実施形態において、二重突然変異が異なる染色体上に存在する場合（女性のみ）、当該の患者は、表１に個々の突然変異のいずれか一方が存在する場合にＨＥＫアッセイに適用可能と見なされる。

投与量、製剤及び投与
従って、１つ以上の実施形態において、ファブリー患者にミガラスタット又はその塩が１日おきに１回（「ＱＯＤ」とも称される）の頻度で投与される。様々な実施形態において、本明細書に記載される用量は、ミガラスタット塩酸塩又は等価な用量のミガラスタット若しくは塩酸塩以外のその塩に関する。一部の実施形態において、これらの用量はミガラスタットの遊離塩基に関する。代替的実施形態において、これらの用量はミガラスタットの塩に関する。更なる実施形態において、ミガラスタットの塩はミガラスタット塩酸塩である。ミガラスタット又はミガラスタットの塩の投与は、本明細書では「ミガラスタット療法」と称される。

ミガラスタット又はその塩の有効量は約１００ｍｇＦＢＥ〜約１５０ｍｇＦＢＥの範囲であり得る。例示的用量としては、約１００ｍｇＦＢＥ、約１０５ｍｇＦＢＥ、約１１０ｍｇＦＢＥ、約１１５ｍｇＦＢＥ、約１２０ｍｇＦＢＥ、約１２３ｍｇＦＢＥ、約１２５ｍｇＦＢＥ、約１３０ｍｇＦＢＥ、約１３５ｍｇＦＢＥ、約１４０ｍｇＦＢＥ、約１４５ｍｇＦＢＥ又は約１５０ｍｇＦＢＥが挙げられる。

ここでもまた、１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩は１２３ｍｇの遊離塩基形態のミガラスタットと等価であることが注記される。従って、１つ以上の実施形態において、用量は、１日おきに１回の頻度で投与される１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩又は等価な用量のミガラスタット若しくは塩酸塩以外のその塩である。上記に示されるとおり、この用量は１２３ｍｇＦＢＥのミガラスタットと称される。更なる実施形態において、用量は、１日おきに１回の頻度で投与される１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩である。他の実施形態において、用量は、１日おきに１回の頻度で投与される１２３ｍｇのミガラスタット遊離塩基である。

様々な実施形態において、有効量は、約１２２ｍｇ、約１２８ｍｇ、約１３４ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４６ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５２ｍｇ、約１５９ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７１ｍｇ、約１７７ｍｇ又は約１８３ｍｇのミガラスタット塩酸塩である。

従って、様々な実施形態において、ミガラスタット療法は、１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩を１日おきなど、１２３ｍｇＦＢＥを１日おきに１回の頻度で投与することを含む。

ミガラスタット又はその塩の投与は、ある一定の期間にわたり得る。１つ以上の実施形態において、ミガラスタット又はその塩は、少なくとも２８日、例えば少なくとも３０、６０又は９０日又は少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１６、２０、２４、３０又は３６ヵ月又は少なくとも１、２、３、４又は５年の継続期間にわたって投与される。様々な実施形態において、ミガラスタット療法は、少なくとも６ヵ月、例えば少なくとも６、７、８、９、１０、１１、１２、１６、２０、２４、３０又は３６ヵ月又は少なくとも１、２、３、４又は５年の長期ミガラスタット療法である。

本発明に係るミガラスタット又はその塩の投与は、任意の投与経路に好適な製剤であってよく、しかし好ましくは、錠剤、カプセル又は溶液などの経口剤形で投与される。一例として、患者には、各々１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩又は等価な用量のミガラスタット若しくは塩酸塩以外のその塩を含有するカプセルが経口投与される。

一部の実施形態において、ＰＣ（例えば、ミガラスタット又はその塩）は経口投与される。１つ以上の実施形態において、ＰＣ（例えば、ミガラスタット又はその塩）は注射によって投与される。ＰＣは薬学的に許容可能な担体を伴うこともあり、これは投与方法に依存し得る。

本発明の一実施形態において、ＰＣ（例えば、ミガラスタット又はその塩）は単剤療法として投与され、例えば、錠剤又はカプセル又は液体の形態で経口的に、注射用に滅菌水溶液でなど、任意の投与経路に好適な形態であってもよく、又は投与前にインビトロで酵素凝集を防ぐため再構成中又は再構成直後に補充酵素の製剤に加えられる凍結乾燥粉末で提供される。

ＰＣ（例えば、ミガラスタット又はその塩）が経口投与用に製剤化される場合、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容可能な賦形剤と共に従来手段によって錠剤又はカプセルが調製されてもよい。錠剤は当該技術分野において周知の方法によってコーティングされてもよい。経口投与用の液体調合物は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液の形態をとってもよく、又は使用前に水又は別の好適な媒体で構成するための乾燥製剤として調製されてもよい。かかる液体調合物は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は硬化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチン又はアカシア）；非水性媒体（例えば、扁桃油、油性エステル類、エチルアルコール又は分画植物油）；及び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸）などの薬学的に許容可能な添加剤と共に従来手段によって調製されてもよい。調合物はまた、緩衝塩、香味剤、着色剤及び甘味剤も適宜含有し得る。経口投与用の調合物は、活性シャペロン化合物の制御放出をもたらすように好適に製剤化されてもよい。

非経口／注射使用に好適なＰＣ（例えば、ミガラスタット又はその塩）の医薬製剤としては、概して、滅菌水溶液（水溶性の場合）、又は滅菌注射用溶液若しくは分散液の即時調製用の分散液及び滅菌粉末が挙げられる。いずれの場合にも、形態は無菌でなければならず、及び易注射針通過性が存在する程度の流動性がなければならない。これは製造及び保管条件下で安定していなければならず、且つ細菌及び真菌などの微生物の汚染作用から保護されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコールなど）、これらの好適な混合物、及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合に必要な粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物作用の防止は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ベンジルアルコール、ソルビン酸などによってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば糖類又は塩化ナトリウムを含めることが妥当となり得る。吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に使用することにより、注射用組成物の持続的吸収をもたらすことができる。

滅菌注射用溶液は、適切な溶媒中に必要な量の精製酵素（存在する場合）及びＰＣ（例えば、ミガラスタット又はその塩）を、必要に応じて上記に列挙される種々の他の成分と共に配合し、続いてろ過又は最終滅菌することにより調製される。概して、分散液は、基礎分散媒及び上記に列挙されるものからの他の必要な成分を含有する滅菌媒体中に様々な滅菌活性成分を配合することにより調製される。滅菌注射用溶液の調製用の滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分＋任意の追加的な所望の成分の粉末を予め滅菌ろ過されたその溶液から生じさせる真空乾燥法及び凍結乾燥法である。

製剤は賦形剤を含有し得る。製剤に含まれ得る薬学的に許容可能な賦形剤は、緩衝液、例えば、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、及び重炭酸塩緩衝液、アミノ酸、尿素、アルコール類、アスコルビン酸、リン脂質；血清アルブミン、コラーゲン、及びゼラチンなどのタンパク質；ＥＤＴＡ又はＥＧＴＡなどの塩、及び塩化ナトリウム；リポソーム；ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｏｌｌｉｄｏｎｅ）；デキストラン、マンニトール、ソルビトール、及びグリセロールなどの糖類；プロピレングリコール及びポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−４０００、ＰＥＧ−６０００）；グリセロール；グリシン又は他のアミノ酸；及び脂質である。製剤と使用する緩衝液系としては、クエン酸塩；酢酸塩；重炭酸塩；及びリン酸塩緩衝液が挙げられる。リン酸塩緩衝液が好ましい実施形態である。

シャペロン化合物の投与経路は、静脈内、皮下、動脈内、腹腔内、眼内、筋肉内、頬側、直腸、腟内、眼窩内、脳内、皮内、頭蓋内、脊髄内、脳室内、髄腔内、大槽内、嚢内、肺内、鼻腔内、経粘膜、経皮、又は吸入によることを含め、経口又は非経口であってよい。

上述の非経口製剤のシャペロン化合物の投与は、調合物のボーラスの定期的注射によってもよく、又は外部（例えば、点滴静注バッグ）若しくは内部（例えば、生体内分解性インプラント）のリザーバからの静脈内若しくは腹腔内投与によって投与されてもよい。

医薬製剤及び投与に関する実施形態は、本発明の他の実施形態、例えば、古典型ファブリー病患者を治療する方法、ＥＲＴ未経験古典型ファブリー病患者を治療する方法、腎臓ＧＬ−３を低下させる方法、腎機能を安定化させる方法、ＬＶＭ又はＬＶＭｉを低下させる方法、血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３を低下させる方法及び／又は胃腸症状（例えば下痢）を治療する方法、ファブリー病と診断された又はそれを有する疑いがある患者においてα−ＧａｌＡを増強する方法、ファブリー病と診断された患者の治療用医薬品を製造するためのα−ＧａｌＡに対する薬理学的シャペロンの使用に関する、又はファブリー病と診断された患者の治療において使用するためのα−ＧａｌＡに対する薬理学的シャペロンに関する実施形態並びに適用可能突然変異、ＰＣ及びその好適な投薬量に関する実施形態のいずれかと組み合わされてもよい。

１つ以上の実施形態において、ＰＣ（例えば、ミガラスタット又はその塩）はＥＲＴと併用して投与される。ＥＲＴは、野生型酵素又は生物学的に機能性の酵素を注入によって外因的に導入することによりタンパク質の量を増加させる。この療法は、上述のとおり、ファブリー病などのリソソーム蓄積障害を含めた多くの遺伝的障害向けに開発された。注入後、外因性酵素は非特異的又は受容体特異的機構を介して組織により取り込まれるものと想定される。一般に、取込み効率は高くなく、外因性タンパク質の循環時間は短い。加えて、外因性タンパク質は不安定で、急速な細胞内分解を受けるとともに、続く治療との有害な免疫反応の可能性もある。１つ以上の実施形態において、シャペロンは補充酵素（例えば、補充α−ＧａｌＡ）と同時に投与される。一部の実施形態において、シャペロンは補充酵素（例えば、補充α−ＧａｌＡ）と共に製剤化される。

１つ以上の実施形態において、患者はＥＲＴからミガラスタット療法に切り換えられる。一部の実施形態において、ＥＲＴを受けている患者が同定され、患者のＥＲＴが中断され、患者はミガラスタット療法を受け始める。ミガラスタット療法は、本明細書に記載される方法のいずれかに従うものであり得る。

腎ＧＬ−３
本明細書に記載の投与レジメンは、ファブリー患者において腎ＧＬ−３（例えば、腎間質毛細血管当たりのＧＬ−３封入体）を低減できる。未治療ファブリー患者は、典型的には経時的に腎ＧＬ−３の増加を呈するので、腎ＧＬ−３の低減及び維持は両方とも、ミガラスタット療法の利益の指標である。以下の実施例に更に詳細に記載されるように、ミガラスタット療法は、古典型ファブリー病を有するＥＲＴ未経験患者において腎ＧＬ−３を低下させることが、第３相試験で見いだされた。従って、ミガラスタット療法は、腎ＧＬ−３の低減及び／又は安定化により古典型ファブリー患者の治療に使用できる。

ミガラスタット療法は、ミガラスタット療法による治療を受けていない同一患者と比較して、古典型ファブリー患者において腎ＧＬ−３の増加を低減し得る。１つ以上の実施形態において、ミガラスタット療法は、腎間質毛細血管当たり０未満（即ち、より負）、例えば、約−０．１、−０．２、−０．３、−０．４、−０．５、−０．６、−０．７、−０．８、−０．９又は−１未満のＧＬ−３封入体の変化を患者に提供する。別の言い方をすれば、１つ以上の実施形態において、ミガラスタット療法は、腎間質毛細血管当たり０超のＧＬ−３封入体の低減、例えば、少なくとも約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９又は１の低減を提供する。

１つ以上の実施形態において、ミガラスタット療法は、古典型ファブリー患者群においてミガラスタット又はその塩の６ヵ月間の投与後に腎間質毛細血管当たり少なくとも約０．１のＧＬ−３封入体の平均減少を提供する。様々な実施形態において、ミガラスタット又はその塩の６ヵ月間の投与後の古典型ファブリー患者群における平均減少は、少なくとも約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７又は０．８、例えば、約０．８である。様々な実施形態において、古典型ファブリー患者はＥＲＴ未経験者である。

腎機能
本明細書に記載の投与レジメンは、ファブリー患者において腎機能（例えばｅＧＦＲ）の安定化及び／又は増強を行うことができる。未治療ファブリー患者は、典型的には経時的に腎機能の悪化を呈するので、腎機能の増強及び維持は両方とも、ミガラスタット療法の利益の指標である。以下の実施例に更に詳細に記載されるように、ミガラスタット療法は、古典型ファブリー病を有するＥＲＴ未経験患者において腎機能を低減安定化させることが、第３相試験で見いだされた。従って、ミガラスタット療法は、腎機能の増加及び／又は安定化により古典型ファブリー患者の治療に使用できる。

ミガラスタット療法は、古典型ファブリー患者においてミガラスタット療法による治療を受けていない同一患者と比較して腎機能の低減の阻止若しくは減少及び／又は腎機能の増加を行い得る。１つ以上の実施形態において、ミガラスタット療法は、−５．０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年より大きい（即ちそれよりプラスの）、例えば、−４．５、−４．０、−３．５、−３．０、−２．５、−２．０、−１．５、−１．０、−０．９、−０．８、−０．７、−０．６、−０．５、−０．４、−０．３、−０．２、−０．１より大きいか又は更には０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年より大きいｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}の年間変化を患者にもたらす。１つ以上の実施形態において、ミガラスタット療法は、−５．０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年より大きい、例えば、−４．５、−４．０、−３．５、−３．０、−２．５、−２．０、−１．５、−１．０、−０．９、−０．８、−０．７、−０．６、−０．５、−０．４、−０．３、−０．２、−０．１より大きいか又は更には０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年より大きいｍＧＦＲ_{イオヘキソール}の年間変化を患者にもたらす。従って、ミガラスタット療法は患者の腎機能の悪化を抑制し、又は更には改善もし得る。これらの年間変化率は、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、２４ヵ月、３０ヵ月、又は３６ヵ月にわたるなど、特定の期間にわたって測定することができる。

１つ以上の実施形態において、ミガラスタット療法は、古典型ファブリー患者群においてミガラスタット又はその塩の２４ヵ月間の投与後に−５．０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年超、例えば、−４．５、−４．０、−３．５、−３．０、−２．５、−２．０、−１．５、−１．０、−０．９、−０．８、−０．７、−０．６、−０．５、−０．４、−０．３、−０．２、−０．１超、更には０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年超のｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}の平均年間変化を提供する。１つ以上の実施形態において、ミガラスタット療法は、古典型ファブリー患者群においてミガラスタット又はその塩の２４ヵ月間の投与後に−５．０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年超、例えば、−４．５、−４．０、−３．５、−３．０、−２．５、−２．０、−１．５、−１．０、−０．９、−０．８、−０．７、−０．６、−０．５、−０．４、−０．３、−０．２、−０．１超、更には０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年超のｍＧＦＲ_{イオヘキソール}の平均年間変化を提供する。様々な実施形態において、古典型ファブリー患者はＥＲＴ未経験者である。

左室容積
本明細書に記載される投与レジメンは、ファブリー患者のＬＶＭ又はＬＶＭｉを改善することができる。表現型に関わらず、未治療のファブリー患者におけるＬＶＭｉ及び心肥大の自然歴は（Ｐａｔｅｌ，Ｏ’Ｍａｈｏｎｙｅｔａｌ．２０１５）、＋４．０７〜＋８．０ｇ／ｍ^２／年の進行性のＬＶＭｉの増加である（Ｋａｍｐｍａｎｎ，Ｌｉｎｈａｒｔｅｔａｌ．２００８；Ｗｙａｔｔ，Ｈｅｎｌｅｙｅｔａｌ．２０１２；Ｇｅｒｍａｉｎ，Ｗｅｉｄｅｍａｎｎｅｔａｌ．２０１３）。未治療のファブリー患者は典型的には時間の経過に伴いＬＶＭｉの増加を呈するため、ＬＶＭｉの低下及びその維持の両方が、ミガラスタット療法の利益の指標である。以下の実施例に更に詳細に記載されるように、ミガラスタット療法は、古典型ファブリー病を有するＥＲＴ未経験患者においてＬＶＭｉを減少させることが、第３相試験で見いだされた。従って、ミガラスタット療法は、ＬＶＨの患者を含めてＬＶＭの低減及び／又はＬＶＭｉの低減により古典型ファブリー患者の治療に使用できる。

ミガラスタット療法は、ミガラスタット療法による治療のない同じ患者と比較して古典型ファブリー患者のＬＶＭ又はＬＶＭｉ増加を抑制し得る。１つ以上の実施形態において、ミガラスタット療法は、０ｇ／ｍ^２未満の（即ち、それよりマイナスの）、例えば、約−０．５、−１、−１．５、−２、−２．５、−３、−３．５、−４、−４．５、−５、−５．５、−６、−７、−８、−９、−１０、−１１、−１２、−１３、−１４、−１５、−１６、−１７、−１８、−１９又は−２０ｇ／ｍ^２以下のＬＶＭｉの変化を患者にもたらす。別の言い方をすれば、１つ以上の実施形態において、ミガラスタット療法は、０ｇ／ｍ^２より大きいＬＶＭｉの減少、例えば少なくとも約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０ｇ／ｍ^２の減少をもたらす。

１つ以上の実施形態において、ミガラスタット療法は、古典型ファブリー患者群においてミガラスタット又はその塩の２４ヵ月間の投与後に少なくとも約１ｇ／ｍ^２のＬＶＭｉの平均減少を提供する。様々な実施形態において、ミガラスタット又はその塩の２４ヵ月間の投与後の古典型ファブリー患者群における平均減少は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は１７ｇ／ｍ^２、例えば、約１６．７ｇ／ｍ^２である。様々な実施形態において、古典型ファブリー患者はＥＲＴ未経験者である。

血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３
本明細書に記載の投与レジメンは、ファブリー患者において血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３を低減できる。未治療ファブリー患者は典型的には経時的に血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３の増加を呈するので、血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３の低減及び維持は両方とも、ミガラスタット療法の利益の指標である。以下の実施例に更に詳細に記載されるように、ミガラスタット療法は、古典型ファブリー病を有するＥＲＴ未経験患者において血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３を低下させることが、第３相試験で見いだされた。従って、ミガラスタット療法は、血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３の低減及び／又は安定化により古典型ファブリー患者の治療に使用できる。

ミガラスタット療法は、古典型ファブリー患者においてミガラスタット療法による治療を受けていない同一患者と比較して血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３の増加を低減し得る。１つ以上の実施形態において、ミガラスタット療法は、０ｎｍｏｌ／Ｌ未満（即ち、より負）、例えば、約−５、−１０、−１５、−２０、−２５、−３０、−３５又は−４０ｎｍｏｌ／Ｌ未満の血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３の変化を患者に提供する。別の言い方をすれば、１つ以上の実施形態において、ミガラスタット療法は、０ｎｍｏｌ／Ｌ超の血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３の低減、例えば、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５又は４０ｎｍｏｌ／Ｌの低減を提供する。

１つ以上の実施形態において、ミガラスタット療法は、古典型ファブリー患者群においてミガラスタット又はその塩の２４ヵ月間の投与後に少なくとも約５ｎｍｏｌ／Ｌの血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３の平均減少を提供する。様々な実施形態において、ミガラスタット又はその塩の６ヵ月間の投与後の古典型ファブリー患者群における平均減少は、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５又は４０ｎｍｏｌ／Ｌ、例えば、約３６ｎｍｏｌ／Ｌである。様々な実施形態において、古典型ファブリー患者はＥＲＴ未経験者である。

胃腸症状
本明細書に記載の投与レジメンは、ファブリー患者において胃腸症状（例えば下痢）を治療できる。以下の実施例に更に詳細に記載されるように、ミガラスタット療法は、古典型ファブリー病を有するＥＲＴ未経験患者において下痢症状を低下させることが、第３相試験で見いだされた。従って、ミガラスタット療法は、下痢などの胃腸症状の低減により古典型ファブリー患者の治療に使用できる。

ミガラスタット療法は、古典型ファブリー患者においてミガラスタット療法による治療を受けていない同一患者と比較してＧＳＲＳ−Ｄを低減し得る。１つ以上の実施形態において、ミガラスタット療法は、０未満（即ち、より負）、例えば、約−０．１、−０．２、−０．３、−０．４、−０．５、−０．６、−０．７、−０．８、−０．９、−１、−１．１、−１．２、−１．３、−１．４、−１．５、−１．６、−１．７、−１．８、−１．９又は−２未満のＧＳＲＳ−Ｄの変化を患者に提供する。別の言い方をすれば、１つ以上の実施形態において、ミガラスタット療法は、腎間質毛細血管当たり０超のＧＬ−３封入体の低減、例えば、少なくとも約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９又は２の低減を提供する。

１つ以上の実施形態において、ミガラスタット療法は、古典型ファブリー患者群においてミガラスタット又はその塩の６ヵ月間の投与後に少なくとも約０．１のＧＳＲＳ−Ｄの平均減少を提供する。様々な実施形態において、ミガラスタット又はその塩の６ヵ月間の投与後の古典型ファブリー患者群における平均減少は、少なくとも約０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５又は０．４、例えば、約０．４である。様々な実施形態において、古典型ファブリー患者はＥＲＴ未経験者である。

１つ以上の実施形態において、ミガラスタット療法は、古典型ファブリー患者群においてミガラスタット又はその塩の２４ヵ月間の投与後に少なくとも約０．１のＧＳＲＳ−Ｄの平均減少を提供する。様々な実施形態において、ミガラスタット又はその塩の２４ヵ月間の投与後の古典型ファブリー患者群における平均減少は、少なくとも約０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５又は１、例えば、約０．９である。様々な実施形態において、古典型ファブリー患者はＥＲＴ未経験者である。

本発明の組成物及びプロセスは、以下の実施例と組み合わせればよりよく理解されるであろう。但し、これらの実施例は、本発明の範囲の限定ではなく単に例示が意図されたものにすぎない。開示された実施形態に対する様々な変更形態及び修正形態は当業者には明らかであろう。また、限定されるものではないが、本発明のプロセス、製剤及び／又は方法に関するものを含めて、かかる変更形態及び修正形態は、本発明の趣旨及び添付の特許請求の範囲から逸脱することなく作成し得る。

実施例１：ミガラスタット塩酸塩を用いたファブリー患者の治療のための投与レジメン
この実施例では、古典型ファブリー病患者を含めて、ＥＲＴ未経験ファブリー患者におけるミガラスタット療法の第３相試験を記載する。

患者登録。適格患者は１６〜７４歳であり、遺伝的に確認されたファブリー病を有し、ＥＲＴをまったく受けていないか又は≧６ヵ月間にわたり受けていないかのどちらかであり、登録時に使用したＨＥＫアッセイに基づいてミガラスタットに応答すると思われる突然変異タンパク質をもたらすＧＬＡ突然変異を有し、ｅＧＦＲ＞３０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２を有し、且つ尿ＧＬ−３≧正常値の上限の４倍を有していた。

試験設計。適格性−ベースラインアセスメント（２ヵ月間）に続いて、患者をステージ１にランダム化した−−１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩又はプラセボの６ヵ月間の１日おきの二重盲検投与。ステージ１を完了した患者はすべて、ステージ２（６ヵ月〜１２ヵ月）で及びその後の追加の年（１３ヵ月〜２４ヵ月）にわたりオープンラベルミガラスタットの摂取に適格であった。一次目的は、６ヵ月間の治療の後の間質毛細血管内の封入体数を組織学的スコアリングにより評価したときの腎ＧＬ−３に及ぼすミガラスタット対プラセボの効果を比較することであった。ステージ１の二次目的は、尿ＧＬ−３レベル、腎機能、２４時間尿タンパク質、並びに安全性及び耐容性に及ぼすミガラスタット対プラセボの効果を比較することあった。三次目的は、心機能、患者報告転帰、探索的腎解析及び白血球α−ＧａｌＡ活性であった。試験完了者は、５年までのオープンラベル延長試験への登録に適格であった。

腎組織診アセスメント。各患者は、ベースライン腎生検を受け、更に６ヵ月及び１２ヵ月で腎生検を繰り返した。ベースライン時並びに６ヵ月及び１２ヵ月での患者ごとの腎間質毛細血管当たりのＧＬ−３封入体数は、治療及びビジットを盲検化して３人の独立した病理学者により３００毛細血管で定量的に評価した。所与の時間の各個別生検の値はすべて、統計解析前に平均した。

有足細胞、内皮細胞及びメサンギウム細胞のＧＬ−３変化並びに糸球体硬化は、治療／ビジットを盲検化して３人の同一病理学者により定性的に評価した。

グロボトリアオシルセラミド及びグロボトリアオシルスフィンゴシン。血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ３及び２４時間尿ＧＬ−３は、新規な安定同位体標識内部標準１３Ｃ６−ｌｙｓｏ−Ｇｂ３（定量下限：０．２００ｎｇ／ｍＬ、０．２５４ｎｍｏｌ／Ｌ）を用いて液体クロマトグラフィー質量分析により解析した。

腎機能アセスメント。年間変化率（ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２／年）は、慢性腎臓病疫学共同研究−ｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}）及びイオヘキソールクリアランス計測値−ｍＧＦＲ_{イオヘキソール}）を用いて計算した。

エコーカルジオグラフィー。ＬＶＭｉ、左後壁厚、拡張期心室中隔厚、拡張期パラメータ及び他のパラメータは、盲検化集中評価を介して評価した。

患者報告転帰。患者報告転帰は、胃腸症状等級スケール（ＧＳＲＳ）、ショートフォーム３６ｖ２ＴＭ及び簡易疼痛インベントリー−疼痛重症度コンポーネントを用いて評価した。

安全性解析及び有害事象。≧１用量を摂取したランダム化患者は、生命徴候、身体検査、心電図、臨床実験及び有害事象を含む安全性解析に含めた。

腎間質毛細血管ＧＬ−３基質の統計解析。一次ステージ１（６ヵ月）エンドポイント（ベースライン生検を有するＩＴＴ母集団、ｎ＝６４）は、腎間質毛細血管当たりＧＬ−３封入体の≧５０％低減を有するミガラスタット群及びプラセボ群の患者母集団であった。２つの他のステージ１エンドポイントを評価した（変形ＩＴＴ母集団：対応のあるベースライン及び６ヵ月生検を有するランダム化患者、ｎ＝６０）：腎間質毛細血管当たりのＧＬ−３封入体のパーセント変化及びゼロＧＬ−３封入体を有する間質毛細血管のパーセントであった。

ステージ２（６ヵ月〜１２ヵ月）及びオープンラベル延長（１２ヵ月〜２４ヵ月）での腎間質毛細血管当たりのＧＬ−３封入体及び他のあらかじめ特定されたエンドポイントに対する効能解析は、確証されたアッセイによりミガラスタット治療に好適であることが示された突然変異α−ＧａｌＡ酵素を有するランダム化患者からなる修正治療意図（ｍＩＴＴ）母集団；ｎ＝５０）に基づくものであった。

腎間質毛細血管当たりのＧＬ−３封入体以外の全転帰では、データは、最初の６ヵ月間にわたる治療割付け（ミガラスタット又はプラセボ）にかかわらず表現型サブ群内の患者でプールする。

結果
ベースライン特性。潜在的に応答性の突然変異α−ＧａｌＡを有する６７人の患者（１６〜７４歳、女性６４％）をランダム化した（ＩＴＴ母集団）。好適な突然変異α−ＧａｌＡを有するＩＴＴ母集団における５０人の患者のベースライン特性を表２に示す。ベースラインパラメータには統計学的有意差は存在しなかった。

好適な突然変異を有する患者（ｎ＝５０）の遺伝子型に関連する臨床表現型についての既報から、３０人（６０％）はファブリー病の古典型表現型、１人（２％）は非古典型表現型、３人（６％）は両方の表現型に関連する突然変異を有し、且つ１６人（３２％）はいまだに分類されない突然変異を有していたことが示唆される。１６人に１４人（８７％）の男性では、残留ＷＢＣα−ＧａｌＡ活性＜３％が見いだされ、３１人に２９人（９４％）の男性及び女性は、高い血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ３を有し、且つ５０人に４７人（９４％）の男性及び女性は、多器官系疾患を有していた。

男性患者は、多器官系障害及びＰＢＭＣα−ＧａｌＡ活性＜正常値の３％に基づいて古典型ファブリー病を有すると同定された。古典型男性患者（ｎ＝１４）は、他の患者（即ち、非古典型表現型を有する男性患者及び女性患者、ｎ＝３６）と比較して、ベースライン時にファブリー病のより重篤な症状を有していた（図４Ａ〜４Ｅ）。平均（標準偏差［ＳＤ］）ベースラインｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}（８７．８［８．９８］対９５．３［３．３７］ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２）及びｍＧＦＲ_{イオヘキソール}（７８．６［６．９０］対８８．２［３．９５］ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２）は、古典型男性患者において他の患者よりも低く、ＬＶＭｉはより高かった（１１４．３［７．３１］対８８．２［５．９０］ｇ／ｍ^２）。古典型男性サブ群の突然変異は、ｐ．Ｉｌｅ２５３Ｔｈｒ（ｎ＝２）、ｐ．Ｐｒｏ２５９Ａｒｇ（ｎ＝２）、ｐ．Ｇｌｙ１８３Ａｓｐ、ｐ．Ｌｅｕ２４３Ｐｈｅ、ｐ．Ｃｙｓ１７４Ａｒｇ、ｐ．Ａｓｐ５５Ｖａｌ／Ｇｌｎ５７Ｌｅｕ、ｐ．Ｇｌｙ１４４Ｖａｌ、ｐ．Ａｒｇ３０１Ｇｌｎ、ｐ．Ｇｌｙ３７３Ｓｅｒ、ｐ．Ａｓｐ３２２Ｇｌｕ、ｐ．Ｇｌｙ３２５Ａｒｇ及びｐ．Ｔｙｒ２１６Ｃｙｓであった（ｎ＝各１）。

インビトロ活性。ＨＥＫアッセイに基づいて測定したときのベースラインＰＢＭＣα−ＧａｌＡ活性及びα−ＧａｌＡ活性に及ぼすミガラスタットの効果を以下の表３に示す。

文献で古典型表現型に関連するとして報告されてきたこの試験に登録された患者に見いだされるＧＬＡ突然変異では、１０μＭのミガラスタットによるα−ＧａｌＡ活性の平均絶対的増加はＷＴの２４．８％であり、平均活性はベースラインに対して８．２倍に増加した。すべての他の突然変異では、α−ＧａｌＡ活性の平均絶対的増加はＷＴの２４．５％であり、平均活性はベースラインに対して６．８倍に増加した。

ミガラスタット及び腎機能。ベースライン（又はプラセボにランダム化された患者では６ヵ月）〜２４ヵ月のｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}の平均（標準偏差［ＳＤ］）年間変化率は、古典型男性サブ群では−０．３（３．７６）ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２（９５％ＣＩ−２．８０、２．２５）及び他の患者サブ群では−０．３（４．４７）ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２（９５％ＣＩ１．９８、１．４８）であった（図４Ａ）。この期間にわたり、古典型男性及び他の患者における中央値年間変化率は、それぞれ、０．２５ｍＬ／ｍｉｎ／ＢＳＡ（最小、最大：−８．６、４．３）及び０．３３ｍＬ／ｍｉｎ／ＢＳＡ（最小、最大：−１３．８、７．４）であった。同一期間にわたるｍＧＦＲ_{イオヘキソール}の平均（ＳＤ）年間変化率は、古典型男性では−３．０（６．０４）ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２（９５％ＣＩ−７．６５、１．６４）及び他の患者では−１．０（６．６６）ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２（９５％ＣＩ−４．３９、２．３３）であった。６ヵ月〜２４ヵ月で−１６ｍｇ／ｍＬ／１．７３ｍ^２の低減を有する１人の古典型男性患者が存在した。ベースライン〜２４ヵ月でのｍＧＦＲ_{イオヘキソール}の中央値（範囲）変化は、古典型男性では−１．０３ｍｇ／ｍＬ／１．７３ｍ^２（最小、最大：−１６．２、３．０）及び他の患者では−０．３４ｍｇ／ｍＬ／１．７３ｍ^２（最小、最大：−２０．４、１５．８）であった。

結果は、この試験の全適用可能母集団のものに類似しており、ミガラスタットは、適用可能突然変異を有する患者においてＧＦＲを安定化させ、ｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}及びｍＧＦＲ_{イオヘキソール}のベースライン〜２４ヵ月の年間変化は、それぞれ、−０．３（０．６６）及び−１．５（１．３３）ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２であった。アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤及びアンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）の使用は、試験期間中に腎機能データを変化させなかったので影響しなかった。

ミガラスタット及び心機能。ミガラスタットはまた、両方のサブ群でＬＶＭｉの低減もたらさなかった。注目すべきこととして、ベースラインＬＶＭｉは、古典型男性患者では他の患者よりも実質的に高く（１１４．３ｇ／ｍ^２対８８．２ｇ／ｍ^２）、７人（５０％）の古典型男性患者は、ベースライン時にＬＶＨを有していた。ベースライン（又は６ヵ月）〜２４ヵ月のＬＶＭｉの平均（ＳＤ）変化は、古典型男性では−１６．７（１８．６４）ｇ／ｍ^２（９５％ＣＩ−３１．１、−２．４）であり、他の患者では−３．２（１８．６６）ｇ／ｍ^２（９５％ＣＩ−１２．５、６．１）であった（図４Ｂ）。

比較として、この試験の全ミガラスタット治療母集団のＬＶＭｉ変化は、ミガラスタットによる２４ヵ月間の治療後、−７．７ｇ／ｍ^２（９５％ＣＩ、−１５．４、−０．０１）であり、ＬＶＨを有する患者ではより大きく減少した（−１８．６ｇ／ｍ^２［９５％ＣＩ、−３８．２，１．０］）。

更に、古典型表現型を有する男性の既報のデータと比較すると、この結果の解析から、ミガラスタットにより治療された患者は、治療を受けなかった患者よりも良好なＧＦＲ及びＬＶＭｉの転帰を有していたことが示唆される。未治療男性の試験では、ｅＧＦＲのベースラインからの年間変化（ｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}又はｅＧＦＲ_ＭＤＲＤを用いて測定）は、−２．６〜−１２．７ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２の範囲内であると報告された。ＬＶＭｉに関して、未治療男性の試験では、年間増加は４．１〜８．０ｇ／ｍ^２の範囲内であると報告された。更に、ミガラスタットは、この患者母集団でのＥＲＴと比較して潜在的に有益な効果を有するように思われる。ＥＲＴは、若い患者（１８〜２９歳）においてＬＶＭｉを改善することが示されているが、ミガラスタットの影響は、年齢スペクトル全体にわたり観測され、７／８人の古典型男性患者（年齢範囲１６〜６１歳、平均４２．４歳）においてＬＶＭｉの低減を報告するデータが示されている。

ミガラスタット並びに胃腸の徴候及び症状。ベースライン時の平均（ＳＤ）ＧＳＲＳ−Ｄスコアは、古典型男性患者では２．４（１．６９）及び他の患者では２．１（１．４９）であった。８人（５７％）の古典型男性患者は、ベースライン時に下痢症状があった（即ち、ＧＳＲＳ−Ｄスコア≧１）。古典型男性患者では、ミガラスタットによる６ヵ月間の治療は、ＧＳＲＳ−Ｄのスコアを改善したが（ベースラインからの平均［ＳＤ］変化−０．３［１．７５］）、プラセボにより治療された患者は、小さな増加を有していた（０．２［０．４６］）。古典型男性患者は、ミガラスタットによる治療の継続又はプラセボからミガラスタットへの切替えが奏効した。２４ヵ月では、下痢症状のベースライン（又は６ヵ月）からの平均（ＳＤ）変化は−０．９（１．７５）であり（図４Ｃ）、ベースライン時に下痢を有する８人に７人（８８％）の古典型男性患者では、ＧＳＲＳ−Ｄの最小限の臨床上重要な差（ＭＣＩＤ）である０．３３の低減を達成した。他の患者の対応する変化は、２４ヵ月で−０．５（１．０１）であった。これらの結果は、この試験の全適用可能患者母集団のものに類似しており、ミガラスタットにより治療された適用可能突然変異を有する患者は、６ヵ月及び２４ヵ月でそれぞれ−０．３及び−０．５のＧＳＲＳ−Ｄの平均変化を有していた。

ミガラスタット及び腎ＧＬ−３。試験の最初の６ヵ月間で、腎間質毛細血管当たりの平均（ＳＤ）ＧＬ−３封入体数は、ミガラスタットにより治療された古典型男性ではベースラインから減少した（−０．８［−０．７８］）（図４Ｄ）。逆に言えば、プラセボを摂取しているその期間の古典型男性患者ではＧＬ−３封入体が増加した（平均値［ＳＤ］、０．３［０．９４］）。６ヵ月でプラセボからミガラスタットに切り替えたところ、腎間質毛細血管当たりのＧＬ−３封入体は、これらの患者においてその次の６ヵ月間にわたり−０．７（０．９１）の平均値（ＳＤ）だけ減少した。これらの結果は、この試験の全適用可能患者母集団で報告されたものを反映し、ＧＬ−３封入体は、６ヵ月間のミガラスタット治療にわたり減少し（平均値、−０．２５）、６ヵ月間のプラセボ治療にわたりの増加した（平均値、０．０７）。全患者母集団において、６ヵ月でプラセボからミガラスタットに切り替えたところ、−０．３３の平均ＧＬ−３封入体の後続減少が見られた。

腎間質毛細血管当たりの平均（ＳＤ）ＧＬ−３封入体数の減少は、０〜６ヵ月にわたりミガラスタットにより治療するか（−０．１［０．３０］）又は６ヵ月でプラセボからミガラスタットに切り替えるか（６〜１２ヵ月の変化、−０．１［０．２４］）にかかわらず、他の患者サブ群で見られた（図４Ｄ）。０〜６ヵ月にわたりプラセボにより治療された他の患者サブ群でも小さな減少が見られたが（−０．０５［０．１０］）、おそらく低いベースラインレベルに起因して全減少が小さかったので、ミガラスタットによる変化の大きさはプラセボの２倍であった。

ミガラスタット及び血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３。ミガラスタットは、古典型男性及び他の患者の両方のサブ群において血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３の低減に関連した。低減は、古典型表現型を有する患者において、他の患者サブ群平均値［ＳＤ］と比較しておそらくベースラインレベルがより高いため２倍を超えた、９９．８［３５．２８］対２９．３［４８．３２］ｎｍｏｌ／Ｌ）。血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３のベースライン（又は６ヵ月）〜２４ヵ月の平均（ＳＤ）変化は、古典型男性では−３６．０４（３４．４８）ｎｍｏｌ／Ｌ（９５％ＣＩ−６７．９３、−４．１５）及び他の患者では−１６．３３（１９．７３）ｎｍｏｌ／Ｌ（９５％ＣＩ−２５．０７、−７．５８）であった（図４Ｅ）。

安全性及び有害事象。ステージ１では、治療時に現れる有害事象は群間で類似していた。プラセボと比較してミガラスタットを摂取している患者でより高い頻度の有害事象は、頭痛（１２／３４人の患者−３５％対７／３３人の患者−２１％）及び鼻咽頭炎（６／３４人の患者−１８％対２／３４人−６％）であった。ステージ２で最も頻繁に報告された有害事象は、頭痛（９／６３人の患者−１４％）及び処置痛（７／６３人の患者−１１％−腎生検に関連）であり、オープンラベル延長では、タンパク尿（９／５７人の患者−１６％）、頭痛（６／５７人の患者−１１％）及び気管支炎（６／５７人の患者−１１％）であった。ほとんどの有害事象は、重症度が軽度又は中等度であった。ミガラスタット中断もたらす有害事象はなかった。

６人の患者はステージ１で（２人：ミガラスタット、４人：プラセボ）、５人はステージ２で及び１１人はオープンラベル延長で、重篤有害事象を経験した。２つの重篤有害事象−疲労及び感覚異常は、おそらくミガラスタットに関連すると研究者により評価された。両方とも１２ヵ月〜２４ヵ月で同一患者で発生し消散した。＞１人の患者では個別重篤有害事象は報告されなかった。２人の患者は、重篤有害事象に起因してミガラスタットを中断し、両方ともミガラスタットと無関係であるとみなされた。死亡例は報告されなかった。

１２ヵ月〜２４ヵ月で治療時に現れるタンパク尿が９人の患者（１６％）で報告され、一症例ではミガラスタット関連であると判断された。５人の患者では、２４ヵ月値はベースラインと同一範囲内であった。好適な突然変異を有する３人の患者は、明白なベースラインタンパク尿（＞１ｇ／２４ｈｒ）を有し、２４ヵ間月にわたり増加した。ベースラインタンパク尿＜３００ｍｇ／２４ｈを有する２３／２８人の患者では、２４時間尿タンパク質は、ミガラスタット治療の間、安定な状態を維持した。

Ｂａｎｉｋａｚｅｍｉらにより規定される末期腎疾患への進行も、心臓死も、脳卒中も存在しなかった。ミガラスタットと無関係であると判断された一過性脳虚血発作の一症例が存在した。

生命徴候、身体所見、実験パラメータ及びＥＣＧパラメータの解析は、ミガラスタットのいずれの臨床関連効果も示さなかった。

本明細書において言及される特許及び科学論文は、当業者に利用可能な知識を確立する。本明細書に引用される全ての米国特許及び公開されている又は未公開の米国特許出願は、参照によって援用される。本明細書に引用される全ての公開されている外国特許及び特許出願は、本明細書によって参照により援用される。本明細書に引用される他の全ての公開されている参考文献、文書、論稿及び科学論文は、本明細書によって参照により援用される。

本発明は特にその好ましい実施形態を参照して図示及び説明されているが、当業者は、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなくそれらにおいて形態及び詳細の様々な変更を行い得ることを理解するであろう。

Claims

古典型ファブリー病を有する患者において腎グロボトリアオシルセラミド（ＧＬ−３）を低下させる方法であって、前記患者の腎ＧＬ−３を低下させるために有効量のミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で前記患者に投与することを含み、前記有効量が約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ遊離塩基当量（ＦＢＥ）である、方法。
前記患者が前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に高い腎間質毛細血管ＧＬ−３を有する、請求項１に記載の方法。
腎ＧＬ−３を低下させることが腎間質毛細血管当たりのＧＬ−３封入体を低下させることを含む、請求項１又は２に記載の方法。
前記患者が、Ｉ２５３Ｔ、Ｐ２５９Ｒ、Ｇ１８３Ｄ、Ｌ２４３Ｆ、Ｃ１７４Ｒ、Ｄ５５Ｖ／Ｑ５７Ｌ、Ｇ１４４Ｖ、Ｒ３０１Ｑ、Ｇ３７３Ｓ、Ｄ３２２Ｅ、Ｇ３２５Ｒ及びＹ２１６Ｃからなる群から選択されるα−ＧａｌＡの突然変異を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩がα−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇＦＢＥである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇのミガラスタット遊離塩基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタットの塩がミガラスタット塩酸塩である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩である、請求項８に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が経口剤形である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
前記経口剤形が錠剤、カプセル又は溶液を含む、請求項１０に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が少なくとも６ヵ月間にわたり投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
古典型ファブリー患者群への前記ミガラスタット又はその塩の投与が、前記ミガラスタット又はその塩の６ヵ月間の投与後に腎間質毛細血管当たり少なくとも約０．５のＧＬ−３封入体の平均減少を提供する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
必要とする患者において古典型ファブリー病を治療する方法であって、有効量のミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で患者に投与することを含み、前記有効量が約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ遊離塩基当量（ＦＢＥ）であり、且つ前記ミガラスタット又はその塩を投与することが前記患者において腎グロボトリアオシルセラミド（ＧＬ−３）を低下させる、方法。
前記患者が前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に高い腎間質毛細血管ＧＬ−３を有する、請求項１４に記載の方法。
腎ＧＬ−３を低下させることが腎間質毛細血管当たりのＧＬ−３封入体を低下させることを含む、請求項１４又は１５に記載の方法。
前記患者が、Ｉ２５３Ｔ、Ｐ２５９Ｒ、Ｇ１８３Ｄ、Ｌ２４３Ｆ、Ｃ１７４Ｒ、Ｄ５５Ｖ／Ｑ５７Ｌ、Ｇ１４４Ｖ、Ｒ３０１Ｑ、Ｇ３７３Ｓ、Ｄ３２２Ｅ、Ｇ３２５Ｒ及びＹ２１６Ｃからなる群から選択されるα−ＧａｌＡの突然変異を有する、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩がα−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇＦＢＥである、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇのミガラスタット遊離塩基である、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタットの塩がミガラスタット塩酸塩である、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩である、請求項２０に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が経口剤形である、請求項１４〜２２のいずれか一項に記載の方法。
前記経口剤形が錠剤、カプセル又は溶液を含む、請求項２３に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が少なくとも６ヵ月間にわたり投与される、請求項１４〜２４のいずれか一項に記載の方法。
前記古典型ファブリー患者群への前記ミガラスタット又はその塩の投与が、前記ミガラスタット又はその塩の６ヵ月間の投与後に腎間質毛細血管当たり少なくとも約０．５のＧＬ−３封入体の平均減少を提供する、請求項１４〜２５のいずれか一項に記載の方法。
古典型ファブリー病を有する患者において腎機能を安定化させる方法であって、前記患者の腎機能を安定化させるために有効量のミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で前記患者に投与することを含み、前記有効量が約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ遊離塩基当量（ＦＢＥ）である、方法。
前記患者が前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に腎機能障害を有する、請求項２７に記載の方法。
前記患者が、Ｉ２５３Ｔ、Ｐ２５９Ｒ、Ｇ１８３Ｄ、Ｌ２４３Ｆ、Ｃ１７４Ｒ、Ｄ５５Ｖ／Ｑ５７Ｌ、Ｇ１４４Ｖ、Ｒ３０１Ｑ、Ｇ３７３Ｓ、Ｄ３２２Ｅ、Ｇ３２５Ｒ及びＹ２１６Ｃからなる群から選択されるα−ＧａｌＡの突然変異を有する、請求項２７又は２８に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩がα−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇＦＢＥである、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇのミガラスタット遊離塩基である、請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタットの塩がミガラスタット塩酸塩である、請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩である、請求項３３に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が経口剤形である、請求項２７〜３４のいずれか一項に記載の方法。
前記経口剤形が錠剤、カプセル又は溶液を含む、請求項３５に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が少なくとも６ヵ月間にわたり投与される、請求項２７〜３６のいずれか一項に記載の方法。
古典型ファブリー患者群への前記ミガラスタット又はその塩の投与が、前記ミガラスタット又はその塩の２４ヵ月間の投与後に−１．０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２より大きいｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}の平均年間変化率を提供する、請求項２７〜３７のいずれか一項に記載の方法。
必要とする患者における古典型ファブリー病の治療方法であって、有効量のミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で前記患者に投与することを含み、前記有効量が約１２３ｍｇ遊離塩基当量（ＦＢＥ）であり、且つ前記ミガラスタット又はその塩を投与することが前記患者において腎機能を安定化させる、方法。
前記患者が前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に腎機能障害を有する、請求項３９に記載の方法。
前記患者が、Ｉ２５３Ｔ、Ｐ２５９Ｒ、Ｇ１８３Ｄ、Ｌ２４３Ｆ、Ｃ１７４Ｒ、Ｄ５５Ｖ／Ｑ５７Ｌ、Ｇ１４４Ｖ、Ｒ３０１Ｑ、Ｇ３７３Ｓ、Ｄ３２２Ｅ、Ｇ３２５Ｒ及びＹ２１６Ｃからなる群から選択されるα−ＧａｌＡの突然変異を有する、請求項３９又は４０に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩がα−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇＦＢＥである、請求項３９〜４２のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇのミガラスタット遊離塩基である、請求項３９〜４３のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタットの塩がミガラスタット塩酸塩である、請求項３９〜４３のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩である、請求項４５に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が経口剤形である、請求項３９〜４６のいずれか一項に記載の方法。
前記経口剤形が錠剤、カプセル又は溶液を含む、請求項４７に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が少なくとも６ヵ月間にわたり投与される、請求項３９〜４８のいずれか一項に記載の方法。
古典型ファブリー患者群への前記ミガラスタット又はその塩の投与が、前記ミガラスタット又はその塩の２４ヵ月間の投与後に−１．０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２より大きいｅＧＦＲ_{ＣＫＤ−ＥＰＩ}の平均年間変化率を提供する、請求項３９〜４９のいずれか一項に記載の方法。
古典型ファブリー病を有する患者において左室重量（ＬＶＭ）を低下させる方法であって、前記患者のＬＶＭを低下させるために有効量のミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で前記患者に投与することを含み、前記有効量が約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ遊離塩基当量（ＦＢＥ）である、方法。
前記患者が前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に左室肥大（ＬＶＨ）を有する、請求項５１に記載の方法。
ＬＶＭを低下させることが左室重量係数（ＬＶＭｉ）を低下させることを含む、請求項５１又は５２に記載の方法。
前記患者が、Ｉ２５３Ｔ、Ｐ２５９Ｒ、Ｇ１８３Ｄ、Ｌ２４３Ｆ、Ｃ１７４Ｒ、Ｄ５５Ｖ／Ｑ５７Ｌ、Ｇ１４４Ｖ、Ｒ３０１Ｑ、Ｇ３７３Ｓ、Ｄ３２２Ｅ、Ｇ３２５Ｒ及びＹ２１６Ｃからなる群から選択されるα−ＧａｌＡの突然変異を有する、請求項５１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩がα−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項５１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇＦＢＥである、請求項５１〜５５のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇのミガラスタット遊離塩基である、請求項５１〜５６のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタットの塩がミガラスタット塩酸塩である、請求項５１〜５６のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩である、請求項５８に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が経口剤形である、請求項５１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
前記経口剤形が錠剤、カプセル又は溶液を含む、請求項６０に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が少なくとも６ヵ月間にわたり投与される、請求項５１〜６１のいずれか一項に記載の方法。
古典型ファブリー患者群への前記ミガラスタット又はその塩の投与が、前記ミガラスタット又はその塩の２４ヵ月間の投与後に少なくとも約５ｇ／ｍ^２のＬＶＭｉの平均減少を提供する、請求項５１〜６２のいずれか一項に記載の方法。
必要とする患者において古典型ファブリー病を治療する方法であって、有効量のミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で前記患者に投与することを含み、前記有効量が約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ遊離塩基当量（ＦＢＥ）であり、且つ前記ミガラスタット又はその塩を投与することが前記患者の左室重量（ＬＶＭ）を低下させる、方法。
前記患者が前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に左室肥大（ＬＶＨ）を有する、請求項６４に記載の方法。
ＬＶＭを低下させることが左室重量係数（ＬＶＭｉ）を低下させることを含む、請求項６４又は６５に記載の方法。
前記患者が、Ｉ２５３Ｔ、Ｐ２５９Ｒ、Ｇ１８３Ｄ、Ｌ２４３Ｆ、Ｃ１７４Ｒ、Ｄ５５Ｖ／Ｑ５７Ｌ、Ｇ１４４Ｖ、Ｒ３０１Ｑ、Ｇ３７３Ｓ、Ｄ３２２Ｅ、Ｇ３２５Ｒ及びＹ２１６Ｃからなる群から選択されるα−ＧａｌＡの突然変異を有する、請求項６４〜６６のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩がα−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項６４〜６７のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇＦＢＥである、請求項６４〜６８のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇのミガラスタット遊離塩基である、請求項６４〜６９のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタットの塩がミガラスタット塩酸塩である、請求項６４〜６９のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩である、請求項７１に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が経口剤形である、請求項６４〜７２のいずれか一項に記載の方法。
前記経口剤形が錠剤、カプセル又は溶液を含む、請求項７３に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が少なくとも６ヵ月間にわたり投与される、請求項６４〜７４のいずれか一項に記載の方法。
古典型ファブリー患者群への前記ミガラスタット又はその塩の投与が、前記ミガラスタット又はその塩の２４ヵ月間の投与後に少なくとも約５ｇ／ｍ^２のＬＶＭｉの平均減少を提供する、請求項６４〜７５のいずれか一項に記載の方法。
古典型ファブリー病を有する患者において血漿グロボトリアオシルスフィンゴシン（ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３）を低下させる方法であって、前記患者の血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３を低下させるために有効量のミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で前記患者に投与することを含み、前記有効量が約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ遊離塩基当量（ＦＢＥ）である、方法。
前記患者が前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に高い血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３を有する、請求項７７に記載の方法。
前記患者が、Ｉ２５３Ｔ、Ｐ２５９Ｒ、Ｇ１８３Ｄ、Ｌ２４３Ｆ、Ｃ１７４Ｒ、Ｄ５５Ｖ／Ｑ５７Ｌ、Ｇ１４４Ｖ、Ｒ３０１Ｑ、Ｇ３７３Ｓ、Ｄ３２２Ｅ、Ｇ３２５Ｒ及びＹ２１６Ｃからなる群から選択されるα−ＧａｌＡの突然変異を有する、請求項７７又は７８に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩がα−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項７７〜７９のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇＦＢＥである、請求項７７〜８０のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇのミガラスタット遊離塩基である、請求項７７〜８１のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタットの塩がミガラスタット塩酸塩である、請求項７７〜８１のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩である、請求項８３に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が経口剤形である、請求項７７〜８４のいずれか一項に記載の方法。
前記経口剤形が錠剤、カプセル又は溶液を含む、請求項８５に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が少なくとも６ヵ月間にわたり投与される、請求項７７〜８６のいずれか一項に記載の方法。
古典型ファブリー患者群への前記ミガラスタット又はその塩の投与が、前記ミガラスタット又はその塩の２４ヵ月間の投与後に、少なくとも約１５ｎｍｏｌ／Ｌの血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３平均減少を提供する、請求項７７〜８７のいずれか一項に記載の方法。
必要とする患者において古典型ファブリー病を治療する方法であって、有効量のミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で前記患者に投与することを含み、前記有効量が約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ遊離塩基当量（ＦＢＥ）であり、且つ前記ミガラスタット又はその塩を投与することが前記患者において血漿グロボトリアオシルスフィンゴシン（ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３）を低下させる、方法。
前記患者が前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に高い血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３を有する、請求項８９に記載の方法。
前記患者が、Ｉ２５３Ｔ、Ｐ２５９Ｒ、Ｇ１８３Ｄ、Ｌ２４３Ｆ、Ｃ１７４Ｒ、Ｄ５５Ｖ／Ｑ５７Ｌ、Ｇ１４４Ｖ、Ｒ３０１Ｑ、Ｇ３７３Ｓ、Ｄ３２２Ｅ、Ｇ３２５Ｒ及びＹ２１６Ｃからなる群から選択されるα−ＧａｌＡの突然変異を有する、請求項８９又は９０に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩がα−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項８９〜９１のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇＦＢＥである、請求項８９〜９２のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇのミガラスタット遊離塩基である、請求項８９〜９３のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタットの塩がミガラスタット塩酸塩である、請求項８９〜９３のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩である、請求項９５に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が経口剤形である、請求項８９〜９６のいずれか一項に記載の方法。
前記経口剤形が錠剤、カプセル又は溶液を含む、請求項９７に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が少なくとも６ヵ月間にわたり投与される、請求項８９〜９８のいずれか一項に記載の方法。
古典型ファブリー患者群への前記ミガラスタット又はその塩の投与が、前記ミガラスタット又はその塩の２４ヵ月間の投与後に、少なくとも約１５ｎｍｏｌ／Ｌの血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ_３平均減少を提供する、請求項８９〜９９のいずれか一項に記載の方法。
古典型ファブリー病を有する患者において胃腸症状を治療する方法であって、前記胃腸症状を治療するために有効量のミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で前記患者に投与することを含み、前記有効量が約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ遊離塩基当量（ＦＢＥ）である、方法。
前記患者が前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に下痢を有する、請求項１０１に記載の方法。
前記患者において１つ以上の胃腸症状を治療することが下痢の症状を低下させることを含む、請求項１０１又は１０２に記載の方法。
前記患者が、Ｉ２５３Ｔ、Ｐ２５９Ｒ、Ｇ１８３Ｄ、Ｌ２４３Ｆ、Ｃ１７４Ｒ、Ｄ５５Ｖ／Ｑ５７Ｌ、Ｇ１４４Ｖ、Ｒ３０１Ｑ、Ｇ３７３Ｓ、Ｄ３２２Ｅ、Ｇ３２５Ｒ及びＹ２１６Ｃからなる群から選択されるα−ガラクトシダーゼＡの突然変異を有する、請求項１０１〜１０３のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩がα−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項１０１〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇＦＢＥである、請求項１０１〜１０５のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇのミガラスタット遊離塩基である、請求項１０１〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタットの塩がミガラスタット塩酸塩である、請求項１０１〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩である、請求項１０８に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が経口剤形である、請求項１０１〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
前記経口剤形が錠剤、カプセル又は溶液を含む、請求項１１０に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が少なくとも６ヵ月間にわたり投与される、請求項１０１〜１１１のいずれか一項に記載の方法。
古典型ファブリー患者群への前記ミガラスタット又はその塩の投与が、前記ミガラスタット又はその塩の２４ヵ月間の投与後に少なくとも約０．５の下痢の胃腸症状等級スケール（ＧＳＲＳ−Ｄ）の平均減少を提供する、請求項１０１〜１１２のいずれか一項に記載の方法。
必要とする患者において古典型ファブリー病を治療する方法であって、有効量のミガラスタット又はその塩を１日おきに１回の頻度で前記患者に投与することを含み、前記有効量が約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ遊離塩基当量（ＦＢＥ）であり、且つ前記ミガラスタット又はその塩を投与するが前記患者において１つ以上の胃腸症状を治療する、方法。
前記患者が前記ミガラスタット又はその塩の投与開始前に下痢を有する、請求項１１４に記載の方法。
前記患者において１つ以上の胃腸症状を治療することが下痢の症状を低下させることを含む、請求項１１４又は１１５に記載の方法。
前記患者が、Ｉ２５３Ｔ、Ｐ２５９Ｒ、Ｇ１８３Ｄ、Ｌ２４３Ｆ、Ｃ１７４Ｒ、Ｄ５５Ｖ／Ｑ５７Ｌ、Ｇ１４４Ｖ、Ｒ３０１Ｑ、Ｇ３７３Ｓ、Ｄ３２２Ｅ、Ｇ３２５Ｒ及びＹ２１６Ｃからなる群から選択されるα−ガラクトシダーゼＡの突然変異を有する、請求項１１４〜１１６のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩がα−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項１１４〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇＦＢＥである、請求項１１４〜１１８のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１２３ｍｇのミガラスタット遊離塩基である、請求項１１４〜１１９のいずれか一項に記載の方法。
前記ミガラスタットの塩がミガラスタット塩酸塩である、請求項１１４〜１１９のいずれか一項に記載の方法。
前記有効量が約１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩である、請求項１２１に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が経口剤形である、請求項１１４〜１２２のいずれか一項に記載の方法。
前記経口剤形が錠剤、カプセル又は溶液を含む、請求項１２３に記載の方法。
前記ミガラスタット又はその塩が少なくとも６ヵ月間にわたり投与される、請求項１１４〜１２４のいずれか一項に記載の方法。
古典型ファブリー患者群への前記ミガラスタット又はその塩の投与が、前記ミガラスタット又はその塩の２４ヵ月間の投与後に少なくとも約０．５の下痢の胃腸症状等級スケール（ＧＳＲＳ−Ｄ）の平均減少を提供する、請求項１１４〜１２５のいずれか一項に記載の方法。