TW201944998A - 經典型Fabry氏病患者之治療 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了用於在患者中治療經典型Fabry氏病之方法。某些方法包括給予該患者約123 mg游離鹼當量的米加司他，用於降低腎球形三醯神經醯胺、穩定腎功能、降低左心室質量、降低血漿球形三醯鞘胺醇和/或治療胃腸道症狀。

Description

經典型Fabry氏病患者之治療
本發明的原理和實施方式總體上涉及用於治療胞溶體貯積症的藥理學伴護蛋白之用途，特別是用於治療Fabry氏病的米加司他（migalastat）之用途。
Fabry氏病是一種進行性的X-連鎖的先天性醣神經鞘脂質代謝缺陷，是由溶酶體酶α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）的缺乏（作為α-Gal A基因（GLA ）突變的結果）造成的。儘管是X-連鎖障礙，女性可能表現出不同程度的臨床表現。Fabry氏病是一種罕見的疾病，發病率估計在40,000分之一的男性至117,000分之一的一般人群之間。此外，存在著可能在診斷標準以下的Fabry氏病的較晚發作表型的變體，因為它們沒有呈現出經典型的體征和症狀。這種情況以及Fabry氏病的新生兒篩查表明Fabry氏病的實際發病率可能高於目前的估計。
如果不治療，Fabry氏患者的預期壽命減少，通常在四十歲或五十歲左右由於影響腎臟、心臟和/或中樞神經系統的血管疾病而死亡。酶缺乏導致底物球形三醯神經醯胺（GL-3）在全身血管內皮和內臟組織中的細胞內累積。由於醣神經鞘脂質沈積，腎功能逐步衰退和氮質血症的發展通常在生命的三十歲至五十歲時發生，但是也可能早在二十歲就發生。腎損傷在半合子（男性）和雜合子（女性）患者中都有發現。
Fabry氏病引起的心臟病發生在大多數男性和許多女性中。早期的心臟所見包括左心室增大、心瓣膜受累以及傳導異常。二尖瓣閉鎖不全是典型存在於兒童或青少年中的最常見的瓣膜損傷。腦血管表現主要來自多病灶小血管受累並且可能包括血栓、暫時性腦缺血、基底動脈缺血和動脈瘤、癲癇發作、偏癱、半身麻木、失語症、迷路病症或腦出血。腦血管表現的平均發作年齡為33.8歲。可能隨著年齡增長而表現出人格改變和精神病行為。
目前認可的Fabry氏病的治療為酶替代療法（“ERT”）。兩種α-GAL A產品目前可用於治療Fabry氏病：α阿加糖酶（Replagal®，希雷人基因治療公司（Shire Human Genetic Therapies））和β阿加糖酶（Fabrazyme®；賽諾菲健贊公司（Sanofi Genzyme Corporation））。這兩種形式的ERT旨在用靜脈給予的該酶的重組形式來補償患者不足的α-Gal A活性。雖然ERT在許多情況下是有效的，但這種治療還是有限制的。例如，沒有證實這兩種α-Gal A產品能充分減少中風的風險，心肌對治療反應緩慢，並且GL-3從腎臟的一些細胞類型中的消除受到限制。
此外，具有經典型Fabry氏表型的患者傾向於具有較低的基線α-Gal A活性、多器官系統受累和基線處更嚴重的疾病表現。
因此，仍然需要用於治療Fabry氏病（特別是患有經典型Fabry氏病的患者）的療法。
本發明的多個方面涉及使用米加司他治療患有經典型Fabry氏病的患者。這種治療可包括降低腎GL-3，穩定腎功能，降低左心室質量（LVM），降低血漿球形三醯鞘胺醇（溶血-Gb3 ）和/或治療胃腸道症狀。
本發明的一個方面涉及一種降低患有經典型Fabry氏病的患者中的腎GL-3之方法，該方法包括以每隔一天一次的頻率給予該患者有效量的米加司他或其鹽，用於降低該患者的腎GL-3。在一個或多個實施方式中，有效量是約100 mg至約150 mg游離鹼當量（FBE）。
在一個或多個實施方式中，在開始給予米加司他或其鹽之前，該患者具有升高的腎間質毛細血管GL-3。
在一個或多個實施方式中，降低腎GL-3包括降低每個腎間質毛細血管的GL-3內含物。
在一個或多個實施方式中，該患者具有選自以下群組之在α-Gal A中的突變，該群組由以下組成：p.Ile253Th（I253T）、p.Pro259Arg（P259R）、p.Gly183Asp（G183D）、p.Leu243Phe（L243F）、p.Cys174Arg（C174R）、p.Asp55Val/Gln57Leu（D55V/Q57L）、p.Gly144Val（G144V）、p.Arg328Gln（R301Q）、p.Gly373Ser（G373S）、p.Asp322Glu（D322E）、p.Gly325Arg G325R和p.Tyr216Cys（Y216C）。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽增強α-Gal A活性。
在一個或多個實施方式中，有效量是約123 mg的FBE。
在一個或多個實施方式中，有效量是約123 mg的米加司他游離鹼。
在一個或多個實施方式中，米加司他的鹽是米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，有效量是約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽是呈口服劑型。在一個或多個實施方式中，該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少6個月。
在一個或多個實施方式中，該患者是ERT初治患者。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予一組經典型Fabry氏患者在給予米加司他或其鹽6個月後提供了每個腎間質毛細血管的GL-3內含物的至少約0.5的平均降低。
本發明的另一方面涉及一種在對其有需要的患者中治療經典型Fabry氏病之方法，該方法包括以每隔一天一次的頻率給予該患者有效量的米加司他或其鹽。在一個或多個實施方式中，有效量是約100 mg至約150 mg的FBE。在一個或多個實施方式中，給予米加司他或其鹽降低了患者的腎GL-3。
在一個或多個實施方式中，在開始給予米加司他或其鹽之前，該患者具有升高的腎間質毛細血管GL-3。
在一個或多個實施方式中，降低腎GL-3包括降低每個腎間質毛細血管的GL-3內含物。
在一個或多個實施方式中，該患者具有選自以下群組之在α-Gal A中的突變，該群組由以下組成：I253T、P259R、G183D、L243F、C174R、D55V/Q57L、G144V、R301Q、G373S、D322E、G325R和Y216C。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽增強α-Gal A活性。
在一個或多個實施方式中，有效量是約123 mg的FBE。
在一個或多個實施方式中，有效量是約123 mg的米加司他游離鹼。
在一個或多個實施方式中，米加司他的鹽是米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，有效量是約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽是呈口服劑型。在一個或多個實施方式中，該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少6個月。
在一個或多個實施方式中，該患者是ERT初治患者。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予一組經典型Fabry氏患者在給予米加司他或其鹽6個月後提供了每個腎間質毛細血管的GL-3內含物的至少約0.5的平均降低。
本發明的另一方面涉及一種穩定患有經典型Fabry氏病的患者的腎功能之方法，該方法包括以每隔一天一次的頻率給予該患者有效量的米加司他或其鹽，用於穩定該患者的腎功能。在一個或多個實施方式中，有效量是約100 mg至約150 mg的FBE。
在一個或多個實施方式中，在開始給予米加司他或其鹽之前，該患者患有腎損傷。
在一個或多個實施方式中，該患者具有選自以下群組之在α-Gal A中的突變，該群組由以下組成：I253T、P259R、G183D、L243F、C174R、D55V/Q57L、G144V、R301Q、G373S、D322E、G325R和Y216C。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽增強α-Gal A活性。
在一個或多個實施方式中，有效量是約123 mg的FBE。
在一個或多個實施方式中，有效量是約123 mg的米加司他游離鹼。
在一個或多個實施方式中，米加司他的鹽是米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，有效量是約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽是呈口服劑型。在一個或多個實施方式中，該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少6個月。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少24個月。
在一個或多個實施方式中，該患者是ERT初治患者。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予一組經典型Fabry氏患者在給予米加司他或其鹽24個月後提供了eGFRCKD-EPI 的大於-1.0 mL/min/1.73m2 的平均年變化率。
本發明的另一方面涉及一種在對其有需要的患者中治療經典型Fabry氏病之方法，該方法包括以每隔一天一次的頻率給予該患者有效量的米加司他或其鹽。在一個或多個實施方式中，有效量是約100 mg至約150 mg的FBE。在一個或多個實施方式中，給予米加司他或其鹽穩定了患者的腎功能。
在一個或多個實施方式中，在開始給予米加司他或其鹽之前，該患者患有腎損傷。
在一個或多個實施方式中，該患者具有選自以下群組之在α-Gal A中的突變，該群組由以下組成：I253T、P259R、G183D、L243F、C174R、D55V/Q57L、G144V、R301Q、G373S、D322E、G325R和Y216C。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽增強α-Gal A活性。
在一個或多個實施方式中，有效量是約123 mg的FBE。
在一個或多個實施方式中，有效量是約123 mg的米加司他游離鹼。
在一個或多個實施方式中，米加司他的鹽是米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，有效量是約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽是呈口服劑型。在一個或多個實施方式中，該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少6個月。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少24個月。
在一個或多個實施方式中，該患者是ERT初治患者。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予一組經典型Fabry氏患者在給予米加司他或其鹽24個月後提供了eGFRCKD-EPI 的大於-1.0 mL/min/1.73m2 的平均年變化率。
本發明的另一方面涉及一種降低患有經典型Fabry氏病的患者中的LVM之方法，該方法包括以每隔一天一次的頻率給予該患者有效量的米加司他或其鹽，用於降低該患者的LVM。在一個或多個實施方式中，有效量是約100 mg至約150 mg的FBE。
在一個或多個實施方式中，在開始給予米加司他或其鹽之前，該患者患有左心室肥大（LVH）。
在一個或多個實施方式中，降低LVM包括降低左心室質量指數（LVMi）。
在一個或多個實施方式中，該患者具有選自以下群組之在α-Gal A中的突變，該群組由以下組成：I253T、P259R、G183D、L243F、C174R、D55V/Q57L、G144V、R301Q、G373S、D322E、G325R和Y216C。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽增強α-Gal A活性。
在一個或多個實施方式中，有效量是約123 mg的FBE。
在一個或多個實施方式中，有效量是約123 mg的米加司他游離鹼。
在一個或多個實施方式中，米加司他的鹽是米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，有效量是約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽是呈口服劑型。在一個或多個實施方式中，該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少6個月。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少24個月。
在一個或多個實施方式中，該患者是ERT初治患者。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予一組經典型Fabry氏患者在給予米加司他或其鹽24個月後提供了LVMi的至少約5 g/m2 的平均降低。
本發明的另一方面涉及一種在對其有需要的患者中治療經典型Fabry氏病之方法，該方法包括以每隔一天一次的頻率給予該患者有效量的米加司他或其鹽。在一個或多個實施方式中，有效量是約100 mg至約150 mg的FBE。在一個或多個實施方式中，給予米加司他或其鹽降低了患者的LVM。
在一個或多個實施方式中，在開始給予米加司他或其鹽之前，該患者患有LVH。
在一個或多個實施方式中，降低LVM包括降低LVMi。
在一個或多個實施方式中，該患者具有選自以下群組之在α-Gal A中的突變，該群組由以下組成：I253T、P259R、G183D、L243F、C174R、D55V/Q57L、G144V、R301Q、G373S、D322E、G325R和Y216C。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽增強α-Gal A活性。
在一個或多個實施方式中，有效量是約123 mg的FBE。
在一個或多個實施方式中，有效量是約123 mg的米加司他游離鹼。
在一個或多個實施方式中，米加司他的鹽是米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，有效量是約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽是呈口服劑型。在一個或多個實施方式中，該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少6個月。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少24個月。
在一個或多個實施方式中，該患者是ERT初治患者。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予一組經典型Fabry氏患者在給予米加司他或其鹽24個月後提供了LVMi的至少約5 g/m2 的平均降低。
本發明的另一方面涉及一種降低患有經典型Fabry氏病的患者中的血漿溶血-Gb3 之方法，該方法包括以每隔一天一次的頻率給予該患者有效量的米加司他或其鹽，用於降低該患者的血漿溶血-Gb3 。在一個或多個實施方式中，有效量是約100 mg至約150 mg的FBE。
在一個或多個實施方式中，在開始給予米加司他或其鹽之前，該患者具有升高的血漿溶血-Gb3 。
在一個或多個實施方式中，該患者具有選自以下群組之在α-Gal A中的突變，該群組由以下組成：I253T、P259R、G183D、L243F、C174R、D55V/Q57L、G144V、R301Q、G373S、D322E、G325R和Y216C。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽增強α-Gal A活性。
在一個或多個實施方式中，有效量是約123 mg的FBE。
在一個或多個實施方式中，有效量是約123 mg的米加司他游離鹼。
在一個或多個實施方式中，米加司他的鹽是米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，有效量是約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽是呈口服劑型。在一個或多個實施方式中，該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少6個月。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少24個月。
在一個或多個實施方式中，該患者是ERT初治患者。
在一個或多個實施方式中，其中將米加司他或其鹽給予一組經典型Fabry氏患者在給予米加司他或其鹽24個月後提供了血漿溶血-Gb3 的至少約15 nmol/L的平均降低。
本發明的另一方面涉及一種在對其有需要的患者中治療經典型Fabry氏病之方法，該方法包括以每隔一天一次的頻率給予該患者有效量的米加司他或其鹽。在一個或多個實施方式中，有效量是約100 mg至約150 mg的FBE。在一個或多個實施方式中，給予米加司他或其鹽降低了患者的血漿溶血-Gb3 。
在一個或多個實施方式中，在開始給予米加司他或其鹽之前，該患者具有升高的血漿溶血-Gb3 。
在一個或多個實施方式中，該患者具有選自以下群組之在α-Gal A中的突變，該群組由以下組成：I253T、P259R、G183D、L243F、C174R、D55V/Q57L、G144V、R301Q、G373S、D322E、G325R和Y216C。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽增強α-Gal A活性。
在一個或多個實施方式中，有效量是約123 mg的FBE。
在一個或多個實施方式中，有效量是約123 mg的米加司他游離鹼。
在一個或多個實施方式中，米加司他的鹽是米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，有效量是約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽是呈口服劑型。在一個或多個實施方式中，該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少6個月。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少24個月。
在一個或多個實施方式中，該患者是ERT初治患者。
在一個或多個實施方式中，其中將米加司他或其鹽給予一組經典型Fabry氏患者在給予米加司他或其鹽24個月後提供了血漿溶血-Gb3 的至少約15 nmol/L的平均降低。
本發明的另一方面涉及一種治療患有經典型Fabry氏病的患者的胃腸道症狀之方法，該方法包括以每隔一天一次的頻率給予該患者包含有效量的米加司他或其鹽的配製物，用於治療胃腸道症狀。在一個或多個實施方式中，有效量是約100 mg至約150 mg的FBE。
在一個或多個實施方式中，在開始給予米加司他或其鹽之前，該患者患有腹瀉。
在一個或多個實施方式中，治療患者的一種或多種胃腸道症狀包括減輕腹瀉症狀。
在一個或多個實施方式中，該患者具有選自以下群組之在α-Gal A中的突變，該群組由以下組成：I253T、P259R、G183D、L243F、C174R、D55V/Q57L、G144V、R301Q、G373S、D322E、G325R和Y216C。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽增強α-Gal A活性。
在一個或多個實施方式中，有效量是約123 mg的FBE。
在一個或多個實施方式中，有效量是約123 mg的米加司他游離鹼。
在一個或多個實施方式中，米加司他的鹽是米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，有效量是約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽是呈口服劑型。在一個或多個實施方式中，該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少6個月。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少24個月。
在一個或多個實施方式中，該患者是ERT初治患者。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予一組經典型Fabry氏患者在給予米加司他或其鹽24個月後提供了腹瀉胃腸道症狀評定量表（Gastrointestinal Symptoms Rating Scale for Diarrhea）（GSRS-D）的至少約0.5的平均降低。
本發明的另一方面涉及一種在對其有需要的患者中治療經典型Fabry氏病之方法，該方法包括以每隔一天一次的頻率給予該患者有效量的米加司他或其鹽。在一個或多個實施方式中，有效量是約100 mg至約150 mg的FBE。在一個或多個實施方式中，給予米加司他或其鹽治療患者的一種或多種胃腸道症狀。
在一個或多個實施方式中，在開始給予米加司他或其鹽之前，該患者患有腹瀉。
在一個或多個實施方式中，治療患者的一種或多種胃腸道症狀包括減輕腹瀉症狀。
在一個或多個實施方式中，該患者具有選自以下群組之在α-Gal A中的突變，該群組由以下組成：I253T、P259R、G183D、L243F、C174R、D55V/Q57L、G144V、R301Q、G373S、D322E、G325R和Y216C。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽增強α-Gal A活性。
在一個或多個實施方式中，有效量是約123 mg的FBE。
在一個或多個實施方式中，有效量是約123 mg的米加司他游離鹼。
在一個或多個實施方式中，米加司他的鹽是米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，有效量是約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽是呈口服劑型。在一個或多個實施方式中，該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少6個月。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少24個月。
在一個或多個實施方式中，該患者是ERT初治患者。
在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予一組經典型Fabry氏患者在給予米加司他或其鹽24個月後提供了GSRS-D的至少約0.5的平均降低。
在描述本發明若干示例性實施方式之前，應當理解的是，本發明不限於以下描述中列出的構建或製程步驟的細節。本發明能夠有其他的實施方式，並且能夠以不同的方式被實施或進行。
本發明的不同方面涉及用於給予用於治療經典型Fabry氏病的藥理學伴護蛋白（如米加司他）的給藥方案。在一個或多個實施方式中，米加司他的給藥方案降低腎GL-3，穩定腎功能，降低LVM，降低血漿溶血-Gb3 和/或治療胃腸道症狀。
定義
在本說明書中使用的術語在本發明的上下文中以及在使用每個術語的特定上下文中通常具有其在本領域中的普通含義。某些術語在下文或說明書中的其他地方討論，以向從業者提供描述本發明的組成物和方法以及如何製作和使用它們的另外指導。
術語“Fabry氏病”是指由於缺乏溶酶體α-Gal A活性而導致的X連鎖的先天性醣神經鞘脂質分解代謝障礙。該缺陷導致底物球形三醯神經醯胺（“GL-3”，也稱為Gb3或神經醯胺三己糖苷（ceramide trihexoside））和相關的醣神經鞘脂質在心臟、腎臟、皮膚和其他組織的血管內皮溶酶體中的積累。該酶的另一種底物是血漿球形三醯鞘胺醇（“血漿溶血-Gb3”）。
術語“經典型Fabry氏病”是指具有多器官系統受累的患者。在一個或多個實施方式中，該患者還具有＜正常值的3%的殘留外周血單核細胞（PBMC）α-Gal A活性。
在不同實施方式中，可以基於病史在基線處確定多器官系統受累。在其他實施方式中，可以藉由鑒定在基線處具有心臟、中樞神經系統、神經疼痛和/或胃腸道系統疾病的患者來確定多器官系統受累，並且然後由於在基線處的尿蛋白＞ 150 mg/24小時或由於基線eGFR ＜ 90 mL/min/1.73 m2 ，進一步將患者鑒定為具有腎臟症狀。
將用於鑒定ERT初治試驗和經歷ERT的試驗中的經典型男性的示例性標準的總結示於以下圖表中：
*在經歷ERT的試驗中使用不同的標準，因為在進行研究之前立即使用ERT將影響基線處的WBC α-gal-A值。
因此，在一組用於ERT初治試驗的示例性標準中，經典型患者在基線處具有多器官受累並且在基線處具有＜正常值的3%的WBC α-gal-A（即以上圖表中的1和3）。在另一組用於ERT初治試驗的示例性標準中，經典型患者在基線處具有＞ 150 mg/24小時的尿蛋白或基線eGFR ＜ 90 mL/min/1.73 m2 、以及基線處＜正常值的3%的WBC α-gal-A（即以上圖表中的2和3）。
在用於經歷ERT的試驗的示例性標準中，經典型患者在基線處具有多器官受累，或具有在基線處的尿蛋白＞ 150 mg/24小時或基線eGFR ＜ 90 mL/min/1.73 m2 （即以上圖表中的1或2）。
“攜帶者”是一名女性，其具有一個有缺陷型GLA 基因的X染色體和一個有該正常基因的X染色體，並且其中在一種或多種細胞類型中存在該正常等位基因的X染色體失活。攜帶者通常被診斷患有Fabry氏病。
“患者”是指被診斷患有或疑似患有特定疾病的受試者。患者可以是人類或動物。
“Fabry氏患者”是指已經被診斷患有或懷疑患有Fabry氏病並且具有如以下進一步定義的突變的α-Gal A的個體。Fabry氏病的特徵標記可以發生在具有相同患病率的男性半合子和女性攜帶者中，但女性受到的影響通常不太嚴重。
術語“ERT初治患者”是指從未接受ERT或在開始米加司他療法之前的至少6個月未接受ERT的Fabry氏患者。
人α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）是指由人GLA 基因編碼的酶。包括內含子和外顯子的α-Gal A的完整DNA序列可以在GenBank登錄號X14448.1中獲得並示於SEQ ID NO: 1和圖1A-1E中。人α-Gal A酶由429個胺基酸組成，並且可以在GenBank登錄號X14448.1和U78027.1中獲得並示於SEQ ID NO: 2和圖2中。僅包括SEQ ID NO: 1的編碼區（即外顯子）的核酸序列示於圖3中（SEQ ID NO: 3）。
術語“突變體蛋白”包括在編碼該蛋白質的基因中具有突變的蛋白質，該突變導致該蛋白質在通常存在於內質網中的條件下不能達到穩定構象。不能達到穩定構象導致大量的酶被降解，而不是被轉運到溶酶體。這樣一種突變有時稱為“構象突變體”。這樣的突變包括但不限於誤義突變以及框內小缺失和插入。
如本文在一個實施方式中所使用的，術語“突變體α-Gal A”包括在編碼α-Gal A的基因中具有突變的α-Gal A，該突變導致該酶在通常存在於內質網中的條件下不能達到穩定構象。不能達到穩定構象導致大量的酶被降解，而不是被轉運到溶酶體。
如本文中所使用，術語“藥理學伴護蛋白”（“PC”）是指特異性結合蛋白質並具有一種或多種以下效應的任何分子，包括小分子、蛋白質、肽、核酸、碳水化合物等：(i) 增強該蛋白質的穩定分子構象的形成；(ii) 誘導該蛋白質從內質網運輸到另一個細胞位置，較佳的是天然的細胞位置，即防止該蛋白質的內質網相關的降解；(iii) 防止錯誤折疊的蛋白質的聚集；和/或 (iv) 恢復或增強該蛋白質的至少部分野生型功能和/或活性。一種化合物特異性結合到例如α-Gal A，意味著它結合到該酶並對該酶而不是相關或不相關的酶的群組施加伴護蛋白效應。更具體地，此術語不是指內源伴護蛋白例如BiP，或不是指對不同蛋白質表現非特異性伴護蛋白活性的非特異性試劑例如甘油、DMSO或氘化水，即化學伴護蛋白。在本發明的一個或多個實施方式中，PC可以是可逆的競爭性抑制劑。
酶的“競爭性抑制劑”可以指在結構上類似於酶底物的化學結構和分子幾何形狀以在與底物大致相同的位置結合酶的化合物。因此，抑制劑與底物分子競爭相同的活性位點，從而增加Km。如果足夠的底物分子可用於取代抑制劑，競爭性抑制通常是可逆的，即競爭性抑制劑可以可逆地結合。因此，酶抑制的量取決於抑制劑濃度、底物濃度、以及抑制劑和底物對活性位點的相對親和力。
如本文中所使用，術語“特異性地結合”是指藥理學伴護蛋白與蛋白質如α-Gal A的相互作用，特別是與該蛋白質的胺基酸殘基的相互作用，這些胺基酸殘基直接參與接觸藥理學伴護蛋白。藥理學伴護蛋白特異性結合靶蛋白例如α-Gal A，以對該蛋白而不是相關或不相關蛋白的群組施加伴護蛋白效應。與任何給定的藥理學伴護蛋白相互作用的蛋白的胺基酸殘基可以在或可以不在蛋白質的“活性位點”內。可以藉由常規結合測定或藉由結構研究（例如共結晶、NMR等）評價特異性結合。α-Gal A的活性位點是底物結合位點。
“缺陷型α-Gal A活性”是指來自患者的細胞中的α-Gal A活性，其低於正常範圍，如相比於（使用相同的方法）不患有或沒有疑似患有Fabry氏或任何其他疾病（尤其是血液病）的正常個體中的活性。
如本文中所使用，術語“增強α-Gal A活性”或“增加α-Gal A活性”是指相對於在不與對α-Gal A具有特異性的藥理學伴護蛋白接觸的細胞（較佳的是相同細胞類型或相同細胞，例如，在更早的時間）中採用穩定構象的α-Gal A的量，在與對α-Gal A具有特異性的藥理學伴護蛋白接觸的細胞中增加採用穩定構象的α-Gal A的量。此術語還指相對於不與對蛋白α-Gal A具有特異性的藥理學伴護蛋白接觸的α-Gal A的運輸，在與對α-Gal A具有特異性的藥理學伴護蛋白接觸的細胞中增加α-Gal A向溶酶體的運輸。這些術語是指野生型和突變型α-Gal A兩者。在一個實施方式中，細胞中α-Gal A的量的增加是藉由測量來自已經用PC處理的細胞的裂解物中人工底物的水解來測量。水解的增加表明α-Gal A活性增加。
術語“α-Gal A活性”是指細胞中野生型α-Gal A的正常生理功能。例如，α-Gal A活性包括GL-3的水解。
“響應者”是診斷患有或疑似患有胞溶體貯積症例如Fabry氏病、響應於接觸PC的個體，其細胞分別展現出足夠增加的α-Gal A活性、和/或症狀的減輕或替代標記的增強。Fabry氏替代標記的增強的非限制性實例是溶血-Gb3和美國專利申請公開案號US 2010/0113517中揭露的那些。
U.S. 2010/0113517中揭露的Fabry氏病替代標記增強的非限制性實例包括細胞（例如成纖維細胞）和組織中的α-Gal A水平或活性的增加；GL-3積累減少；高半胱胺酸和血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）的血漿濃度降低；心肌細胞和瓣膜纖維細胞內GL-3積累減少；血漿溶血-Gb3的減少；心臟肥大（尤其是左心室）減少，瓣膜功能不全和心律失常減輕；蛋白尿減輕；脂質（如CTH、乳糖神經醯胺、神經醯胺）的尿濃度降低，以及葡糖神經醯胺和鞘磷脂的尿濃度增加；在腎小球上皮細胞中不存在層疊包涵體（斑馬體）；腎功能增強；少汗症緩和；血管角質瘤不存在；以及聽力異常（如高頻感覺神經性聽力損失、進行性聽力損失、突發性耳聾或耳鳴）的增強。神經症狀的增強包括暫時性腦缺血（TIA）或中風的預防；以及自身表現為肢端感覺異常（四肢灼燒或刺痛）的神經性疼痛的減輕。可以針對Fabry氏病進行評估的另一個類型的臨床標記是有害的心血管表現的流行。
“升高的腎間質毛細血管GL-3”是指腎臟中任何可檢測水平的間質毛細血管GL-3。在健康人的腎臟中不累積間質毛細血管GL-3。相反，由於腎功能的降低，在例如Fabry氏患者的腎臟中，間質毛細血管GL-3的水平升高 — 藉由在腎臟生檢中使用病理學可檢測到。
如本文中所使用，短語“穩定腎功能”和類似術語是指減少腎功能衰退和/或恢復腎功能。由於預期未治療的Fabry氏患者的腎功能顯著降低，所以腎功能退化率的改善和/或腎功能的改善證明了如本文所述的米加司他療法的益處。
“腎損傷”是指具有估計的腎小球濾過率（eGFR）小於90 mL/min/1.73 m2 的患者。用於計算來自血清肌酐的eGFR的兩個最常用的方程是慢性腎臟疾病流行病學合作（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration，CKD-EPI）方程和腎臟疾病飲食調節（Modification of Diet in Renal Disease，MDRD），分別稱為eGFRCKD-EPI 和eGFRMDRD 。慢性腎臟疾病的嚴重程度分為六個階段：
a. （第0階段）正常腎功能-eGFR高於90 mL/min/1.73 m2 且無蛋白尿；
b. （第1階段）-eGFR高於90 mL/min/1.73 m2 ，有腎損害證據；（第2階段）（輕度）-eGFR為60至89 mL/min/1.73 m2 ，有腎損害證據；
c. （第3階段）（中度）-eGFR為30至59 mL/min/1.73 m2 ；
d. （第4階段）（重度）-eGFR為15至29 mL/min/1.73 m2 ；
e. （第5階段）腎衰竭-eGFR小於15 mL/min/1.73 m2 。
如本文中所使用，術語“左心室肥大”或“LVH”是指具有高於正常範圍的LVMi的患者。由於女性LVMi的正常範圍為43-95 g/m2 且男性LVMi的正常範圍為49-115 g/m2 ，因此患有LVH的女性患者具有LVMi ＞ 95 g/m2 ，並且患有LVH的男性患者具有LVMi ＞ 115 g/m2 。
“升高的血漿溶血-Gb3 ”是指高於正常範圍的血漿溶血-Gb3 水平。血漿溶血-Gb3 的正常範圍可以根據用於評估血漿溶血-Gb3 的特定測定而變化。在一個或多個實施方式中，血漿溶血-Gb3 的正常範圍是0.375-1.19 nmol/L，並且升高的血漿溶血-Gb3 是指大於1.19 nmol/L的血漿溶血-Gb3 水平。
短語“藥學上可接受的”是指生理學可耐受的並且當給予人時不會典型地產生不良反應的分子實體和組成物。在一些實施方式中，如本文中所使用，術語“藥學上可接受的”是指由聯邦或州政府的管理機構批准的或者在美國藥典或其他普遍認可的藥典中列出的，用於在動物體內並且更具體地在人體內的使用。就藥物載體而論的術語“載體”是指稀釋劑、輔助劑、賦形劑、或與化合物一起給予的運載體。這類藥物載體可以是無菌液體，如水和油類。較佳的是應用水或水性鹽溶液以及水性右旋糖和甘油溶液作為載體，特別是用於對於可注射溶液。合適的藥物載體描述於以下文獻中：E.W. Martin編輯的“Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明頓藥物科學]”，第18版或其他版。
術語“酶替代療法”或“ERT”是指將非天然的、經純化的酶引入具有這種酶缺陷的個體中。給予的蛋白質可以從自然來源或藉由重組表現而獲得（如下文更詳細描述的）。該術語也指將經純化的酶引入個體，該個體在其他情況下需要或受益於給予經純化的酶，例如該個體遭受酶不足。該引入的酶可以是在體外產生的經純化的重組酶，或從離體組織或體液（例如像胎盤或動物奶）或從植物純化的蛋白質。
術語“ERT初治患者”是指從未接受ERT或在開始米加司他療法之前的至少6個月未接受ERT的Fabry氏患者。
如本文中所使用，術語“分離的”意指將參比材料從其通常發現的環境中去除。因此，分離的生物材料可以不含細胞組分，即發現或產生該材料的細胞的組分。在核酸分子的情況下，分離的核酸包括PCR產物、凝膠上的mRNA條帶、cDNA或限制性片段。在另一個實施方式中，分離的核酸較佳的是從可以在其被發現的染色體上切除，並且更較佳的是不再與非調節性非編碼區連接，或與位於當在染色體中發現時由分離的核酸分子包含的基因上游或下游的其他基因連接。在又另一個實施方式中，分離的核酸缺少一個或多個內含子。分離的核酸包括插入質粒、黏粒、人工染色體等中的序列。因此，在一個具體實施方式中，重組核酸是分離的核酸。分離的蛋白質可以與其在細胞中結合的其他蛋白質或核酸或兩者結合，或者如果其是膜結合蛋白質則與細胞膜結合。將分離的細胞器、細胞或組織從其在生物體中發現的解剖部位去除。分離的材料可以是但不必是純化的。
術語“約”和“大約”通常意指在給定測量的性質或精度的情況下測量的量的可接受的誤差程度。典型地，示例性的誤差程度在給定的數值或數值範圍的20%以內，較佳的是在10%以內，並且更加較佳的是在5%以內。可替代地，特別是在生物系統中，術語“約”和“近似地”可以表示在給定值的一個數量級內，較佳的是在10倍或5倍內，更較佳的是在2倍內的值。除非另有說明，本文給出的數字量是近似地，意味著當沒有明確說明時，可以推斷出術語“約”或“大約”。
Fabry 氏病
Fabry氏病是罕見的、進行性的和破壞性的X連鎖胞溶體貯積症。GLA 基因的突變導致溶酶體酶α-Gal A（醣神經鞘脂質代謝所必需的）的缺陷。從生命的早期開始，α-Gal A活性的降低導致醣神經鞘脂質（包括GL-3和血漿溶血-Gb3）的積累，並導致Fabry氏病的症狀和生命限制性後遺症，包括疼痛、胃腸道症狀、腎衰竭、心肌病、腦血管事件和早期死亡。早期開始療法和終身治療提供了減慢疾病進展和延長預期壽命的機會。
Fabry氏病涵蓋廣泛的疾病嚴重程度和發病年齡，儘管它傳統上被分為2種主要表型，即“經典型”和“遲發型”。經典型表型主要已經歸於具有不可檢測的至低的α-Gal A活性以及腎臟、心臟和/或腦血管表現的更早發作的男性。遲發型表型主要已經歸於具有更高殘留α-Gal A活性和這些疾病表現的較晚發作的男性。雜合性女性攜帶者典型表現遲發型表型，但是取決於X染色體失活的模式，也可以顯示經典型表型。
已經鑒定了超過1000種導致Fabry氏病的GLA 突變。大約60%是誤義突變，導致α-Gal A酶中的單個胺基酸取代。誤義GLA 突變通常導致異常折疊和不穩定形式的α-Gal A的產生。內質網中的正常細胞質量控制機制阻斷了這些異常蛋白轉運到溶酶體上，並且將這些異常蛋白作為過早降解和消除的目標。許多誤義突變體形式是米加司他（α-Gal A特異性藥理學伴護蛋白）的靶標。
Fabry氏病的臨床表現具有廣泛的嚴重程度，並且與患者的殘留α-Gal A水平大致相關。具有經典型表型的患者經歷各種器官的疾病，包括腎臟、心臟和腦，其中疾病症狀首先出現在青春期，並且典型地病情不斷加重，直到生命的第四或第五個十年死亡。許多最近的研究表明，存在大量未確診的男性和女性，他們具有通常首次出現在成年期的一系列Fabry氏病症狀，如心臟或腎臟功能受損和中風。與經典型Fabry氏患者相比，患有這種類型的Fabry氏病（稱為遲發型Fabry氏病）的個體傾向於具有更高的殘留α-Gal A水平。患有遲發型Fabry氏病的個體典型地在成年期首次經歷疾病症狀，並且通常具有集中在單一器官的疾病症狀，如左心室的擴大或進行性腎衰竭。此外，遲發型Fabry氏病也可能以未知原因的中風形式出現。
Fabry氏患者具有進行性腎損傷，並且未經治療的患者到生命的第五個十年之前顯示出末期腎損傷。α-Gal A活性的缺陷導致GL-3和相關的醣神經鞘脂質在許多細胞類型（包括腎細胞）中積累。GL-3在足細胞、上皮細胞以及遠端小管和亨利氏環（loop of Henle）的管狀細胞中積累。腎功能損傷可以表現為蛋白尿和腎小球濾過率降低。
由於Fabry氏病罕見，涉及多器官，發病年齡範圍廣，並且是異質性的，所以正確診斷是一個挑戰。衛生保健專業人員中的意識較低，並且誤診也頻繁。一旦患者有症狀，加上突變分析，Fabry氏病的診斷最常基於血漿或外周白細胞（WBC）中降低的α-Gal A活性來證實。在女性中，診斷甚至更具挑戰性，因為攜帶者女性的酶鑒定由於攜帶者的一些細胞中的隨機X染色體失活而不太可靠。例如，一些肯定攜帶者（受正統影響的男性的女兒）具有從正常到非常低活性範圍的α-Gal A酶活性。由於攜帶者在白細胞中具有正常的α-Gal A酶活性，所以僅藉由遺傳學檢驗鑒定α-Gal A突變提供了精確的攜帶者鑒定和/或診斷。
α-Gal A的突變體形式被認為順從米加司他，並且當α-Gal A的突變體形式在HEK-293細胞中表現時（稱為“HEK測定”），根據實驗室管理規範（Good Laboratory Practice，GLP）驗證的體外測定（GLP HEK或米加司他順從性測定（Migalastat Amenability Assay）），被定義為顯示≥ 1.20倍的相對增加（± 10 µM米加司他）和≥ 3.0%野生型（WT）的絕對增加（± 10 µM米加司他）。這類突變在本文中也稱為“HEK測定順從性”突變。
已提供以前的篩選方法，其在開始治療之前評估酶增強。例如，使用HEK-293細胞的測定已經在臨床試驗中用於預測給定的突變是否響應於藥理學伴護蛋白（例如米加司他）治療。在此測定中，建立了cDNA構建體。相應的α-Gal A突變形式在HEK-293細胞中暫態表現。然後將細胞 ± 米加司他（17 nM至1 mM）孵育4至5天。之後，在細胞裂解物中使用合成的螢光底物（4-MU-α-Gal）或藉由西方墨點法測量α-Gal A水平。這已經針對已知的導致疾病的誤義或小的框內插入/缺失突變進行。以前使用這些方法鑒定為響應PC（例如，米加司他）的突變在美國專利案號8,592,362中列出。
藥理學伴護蛋白
與LSD相關的酶的小分子抑制劑的結合可以增加突變酶和相應的野生型酶的穩定性（參見美國專利案號6,274,597；6,583,158；6,589,964；6,599,919；6,916,829；和7,141,582，全部藉由引用併入本文）。特別地，葡萄糖和半乳糖的小分子衍生物（其是用於幾種靶標溶酶體酶的特異性、選擇性競爭性抑制劑）的給予有效地增加了體外細胞中酶的穩定性，並因此增加了酶到溶酶體的運輸。因此，藉由增加溶酶體中酶的量，酶底物的水解預期增加。此策略背後的原有理論如下：由於突變酶蛋白在內質網中不穩定（Ishii等人,Biochem. Biophys. Res. Comm .[生物化學和生物物理研究通訊] 1996; 220: 812-815），因此酶蛋白在正常轉運途徑（內質網→高爾基體→核內體→溶酶體）中延遲並過早降解。因此，結合並增加突變酶穩定性的化合物可以充當酶的“伴護蛋白”，並增加可以離開內質網並移動到溶酶體的量。此外，由於一些野生型蛋白質的折疊和運輸是不完全的，在一些情況下多達70%的一些野生型蛋白質在達到其最終細胞位置之前被降解，所以這些伴護蛋白可用於穩定野生型酶，並增加可以離開內質網並被運輸到溶酶體的酶的量。
在一個或多個實施方式中，該藥理學伴護蛋白包括米加司他或其鹽。如本文中所使用，化合物米加司他，也稱為1-去氧半乳糖野尻黴素（deoxygalactonojirimycin）（1-DGJ）或(2R,3S,4R,5S0-2-(羥甲基)哌啶-3,4,5-三醇，是具有以下化學式的化合物：
以及
米加司他游離鹼。
如下討論，米加司他的藥學上可接受的鹽也可以用於本發明。當使用米加司他的鹽時，調整該鹽的劑量，這樣使得由患者接受的米加司他的該劑量與使用米加司他游離鹼時接受的量是相當的。米加司他的藥學上可接受的鹽的一個實例是米加司他鹽酸鹽：

米加司他鹽酸鹽。
術語“米加司他”涵蓋米加司他游離鹼或其藥學上可接受的鹽（例如，如上所示的米加司他鹽酸鹽），除非有相反的確切說明。
如本文中所使用，術語“游離鹼當量”或“FBE”是指米加司他或其鹽中存在的米加司他的量。換句話說，術語“FBE”是指一個量的米加司他游離鹼，或由米加司他的鹽提供的等量的米加司他游離鹼。例如，由於鹽酸鹽的重量，150 mg的米加司他鹽酸鹽僅提供了與123 mg的游離鹼形式的米加司他所提供的同樣多的米加司他。其他鹽具有不同的轉換因子，這取決於鹽的分子量。
米加司他是低分子量亞胺基糖，並且是GL-3末端半乳糖的類似物。體外和體內藥理學研究已經證明，米加司他充當藥理學伴護蛋白，以高親和力選擇性地和可逆地結合到野生型（WT）α-Gal A和α-Gal A的特定突變體形式的活性位點上，該特定突變體形式的基因型被稱為HEK測定順從性突變。米加司他結合穩定了內質網中這些突變體形式的α-Gal A，有助於其正確地轉輸到溶酶體，在溶酶體中米加司他的解離允許α-Gal A降低GL-3和其他底物的水平。大約35%-50%的Fabry氏病患者具有HEK測定順從性突變；其中大多數與該疾病的經典型表型相關。HEK測定順從性突變的列表至少包括下表1中列出的那些突變。在一個或多個實施方式中，如果雙重突變存在於同一染色體（男性和女性）上，則如果該雙重突變存在於表1中的一個條目中（例如，D55V/Q57L），該患者就被認為是HEK測定順從性的。在一些實施方式中，如果雙重突變存在於不同染色體（僅在女性中）上，則如果個體突變中的任一個存在於表1中，該患者就被認為是HEK測定順從性的。


給藥、配製物和給予
在一個或多個實施方式中，以每隔一天一次（也稱為“QOD”）的頻率向Fabry氏患者給予米加司他或其鹽。在不同實施方式中，本文所述的劑量涉及米加司他鹽酸鹽或等效劑量的米加司他或其不是鹽酸鹽的鹽。在一些實施方式中，這些劑量涉及米加司他的游離鹼。在替代性實施方式中，這些劑量涉及米加司他的鹽。在另外的實施方式中，米加司他的鹽是米加司他鹽酸鹽。米加司他或米加司他的鹽的給予在本文中稱為“米加司他療法”。
米加司他或其鹽的有效量可以在約100 mg FBE至約150 mg FBE的範圍內。示例性劑量包括約100 mg FBE、約105 mg FBE、約110 mg FBE、約115 mg FBE、約120 mg FBE、約123 mg FBE、約125 mg FBE、約130 mg FBE、約135 mg FBE、約140 mg FBE、約145 mg FBE或約150 mg FBE。
再次，應注意，150 mg的米加司他鹽酸鹽相當於123 mg的游離鹼形式的米加司他。因此，在一個或多個實施方式中，該劑量是以每隔一天一次的頻率給予的150 mg的米加司他鹽酸鹽或等效劑量的米加司他或其不是鹽酸鹽的鹽。如上所述，此劑量被稱為123 mg FBE的米加司他。在另外的實施方式中，該劑量為以每隔一天一次的頻率給予的150 mg的米加司他鹽酸鹽。在其他實施方式中，該劑量為以每隔一天一次的頻率給予的123 mg的米加司他游離鹼。
在不同實施方式中，有效量為約122 mg、約128 mg、約134 mg、約140 mg、約146 mg、約150 mg、約152 mg、約159 mg、約165 mg、約171 mg、約177 mg或約183 mg的米加司他鹽酸鹽。
因此，在不同實施方式中，米加司他療法包括以每隔一天一次的頻率給予123 mg的FBE，如每隔一天150 mg的米加司他鹽酸鹽。
米加司他或其鹽的給予可以持續某一時段。在一個或多個實施方式中，將米加司他或其鹽給予至少28天，如至少30、60或90天，或至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16、20、24、30或36個月，或者至少1、2、3、4或5年。在不同實施方式中，米加司他療法是長期米加司他療法，持續至少6個月，如至少6、7、8、9、10、11、12、16、20、24、30或36個月，或者至少1、2、3、4或5年。
給予根據本發明的米加司他或其鹽可以是以適用於任何給予途徑的配製物形式，但較佳的是以口服劑型（如片劑、膠囊或溶液）進行給予。作為一個實例，該患者口服給予膠囊，每個膠囊包含150 mg的米加司他鹽酸鹽或等效劑量的米加司他或其不是鹽酸鹽的鹽。
在一些實施方式中，口服給予PC（例如，米加司他或其鹽）。在一個或多個實施方式中，藉由注射給予PC（例如，米加司他或其鹽）。PC可以伴有藥學上可接受的載體，這可以取決於給予的方法。
在本發明的一個實施方式中，PC（例如，米加司他或其鹽）作為單一療法被給予，並且可以是以適用於任何給予途徑的形式，包括例如以片劑或膠囊或液體的形式口服、以用於注射的無菌水溶液形式、或以乾燥的凍乾粉末（在重構期間或之後立即添加到替代酶的配製物中，以防止在給予前在體外進行酶聚集）形式。
當配製PC（例如，米加司他或其鹽）用於口服給予時，可以藉由常規手段用藥學上可接受的賦形劑如結合劑（例如，預糊化玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素）；填充劑（例如，乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣）；潤滑劑（例如，硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽）；崩散劑（例如，馬鈴薯澱粉或羧基乙酸澱粉鈉）；或潤濕劑（例如，月桂基硫酸鈉）來製備這些片劑或膠囊。可以藉由本領域所熟知的方法將片劑進行包被。用於口服給予的液體製劑可以採取例如溶液、糖漿或懸浮液的形式，或者它們可以作為乾產品（在使用前用水或其他合適的運載體進行構成）而存在。此類液體製劑可以藉由常規方法用藥學上可接受的添加劑來製備，這些添加劑諸如助懸劑（例如山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化的可食用脂肪）；乳化劑（例如卵磷脂或阿拉伯膠）；非水性運載體（例如杏仁油、油狀酯、乙醇或分餾的植物油）；以及防腐劑（例如，對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸）。適當時製劑還可以包含緩衝鹽、調味劑、著色劑和甜味劑。可以適當地配製口服製劑以使活性伴護蛋白化合物能夠可控制地釋放。
適合腸胃外/注射使用的PC（例如，米加司他或其鹽）的藥物配製物通常包括無菌水溶液（（在水溶性的情況下）、或分散體以及用於臨時製備無菌注射溶液或分散體的無菌粉末。在所有情況下，該形式必須是無菌的且必須具有達到容易注射的程度的流動性。它在生產和存儲條件下必須是穩定的並且必須抗微生物（如細菌和真菌）的污染作用而保存。該載體可以是包含以下各項的一種溶劑或分散介質：例如，水、乙醇、多元醇（例如，甘油、丙二醇和聚乙二醇等）、其合適的混合物，以及植物油。可以例如藉由使用一種包衣（例如卵磷脂）、藉由在分散情況下維持所需顆粒大小以及藉由使用表面活性劑來維持適當的流動性。可以藉由不同的抗細菌劑以及抗真菌劑（例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、苯甲醇、山梨酸等）帶來微生物的作用的預防。在許多情況下，包括等滲劑例如糖類或氯化鈉將是合理的。可以藉由使用延遲吸收的試劑（例如單硬脂酸鋁和明膠）的組成物來實現可注射組成物的延長的吸收。
按照需要，可以藉由將純化的酶（若有的話）和PC（例如，米加司他或其鹽）以需要的量摻入具有以上列舉的不同其他成分（根據需要）的適當溶劑中，隨後進行過濾或最終滅菌來製備無菌可注射溶液。通常，藉由將各種滅菌的活性成分摻入無菌運載體中來製備分散體，該無菌運載體包含基礎分散介質以及來自以上列舉的那些的所需其他成分。在用於製備無菌可注射溶液的無菌粉末的情況下，製備的較佳的方法是真空乾燥和冷凍乾燥技術，這從其之前的無菌過濾溶液產生活性成分加上任何另外的所希望成分的粉末。
該配製物可以含有賦形劑。可以被包含在該配製物中的藥學上可接受的賦形劑是緩衝液，如檸檬酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液、乙酸鹽緩衝液、和碳酸氫鹽緩衝液、胺基酸、尿素、醇、抗壞血酸、磷脂；蛋白質，如血清白蛋白、膠原、以及明膠；鹽，如EDTA或EGTA、以及氯化鈉；脂質體；聚乙烯吡咯啶酮；糖，如右旋糖酐、甘露醇、山梨糖醇、以及甘油；丙二醇以及聚乙二醇（例如，PEG-4000、PEG-6000）；甘油；甘胺酸或其他胺基酸；以及脂類。與這些配製物一起使用的緩衝劑系統包括檸檬酸鹽；乙酸鹽；碳酸氫鹽；以及磷酸鹽緩衝液。磷酸鹽緩衝液是一個較佳的實施方式。
該伴護蛋白化合物的給予途徑可以是口服的或腸胃外的，包括靜脈內、皮下、動脈內、腹膜內、眼內、肌內、口頰、直腸、陰道、眼眶內、腦內、真皮內、顱內、脊柱內、心室內、鞘內、腦池內、囊內、肺內、鼻內、經黏膜、經皮膚、或經由吸入。
該伴護蛋白化合物的上述腸胃外配製物的給予可以是藉由週期性注射製劑的推注，或可以從一個儲庫（bolus）藉由靜脈內或腹膜內給予來給予，該儲庫可以是外部的（例如靜脈注射袋）或內部的（例如生物可蝕性植入物）。
涉及藥物配製物和給予的實施方式可以與本發明的任何其他實施方式組合，這些其他實施方式例如涉及治療患有經典型Fabry氏病的患者之方法、治療患有經典型Fabry氏病的ERT初治患者之方法、降低腎GL-3之方法、穩定腎功能之方法、降低LVM或LVMi之方法、降低血漿溶血-Gb3 之方法和/或治療胃腸道症狀（例如腹瀉）之方法、在診斷患有或疑似患有Fabry氏病的患者中增強α-Gal A之方法、α-Gal A的藥理學伴護蛋白用於製造用於治療被診斷患有Fabry氏病的患者的藥劑之用途或用於治療被診斷患有Fabry氏病的患者的α-Gal A的藥理學伴護蛋白的實施方式，連同涉及順從性突變、PC及其合適的劑量的實施方式。
在一個或多個實施方式中，PC（例如，米加司他或其鹽）與ERT組合給予。藉由輸注的方式，藉由外源性引入野生型酶或具有生物學功能的酶，ERT增加了蛋白質的量。已經針對許多遺傳疾病，包括如上引用的胞溶體貯積症（例如Fabry氏病），開發了這種療法。輸注後，預期外源酶藉由非特異性機制或受體特異性機制被組織吸收。一般來說，吸收效率不高，並且外源蛋白的循環時間短。此外，外源蛋白是不穩定的，並且經受快速的細胞內降解，而且在隨後的治療下有可能發生不良免疫反應。在一個或多個實施方式中，將該伴護蛋白與替代酶（例如，替代α-Gal A）同時給予。在一些實施方式中，將該伴護蛋白與替代酶（例如，替代α-Gal A）共配製。
在一個或多個實施方式中，將患者從ERT轉換至米加司他療法。在一些實施方式中，鑒定了接受ERT的患者，中斷了患者的ERT，並且該患者開始接受米加司他療法。可以根據本文所述的任何方法進行米加司他療法。
腎 GL-3
本文描述的給藥方案可以降低Fabry氏患者的腎GL-3（例如，每個腎間質毛細血管的GL-3內含物）。由於未經治療的Fabry氏患者典型地隨著時間的推移表現出腎GL-3的增加，所以腎GL-3的降低和維持不變都指示米加司他療法的益處。如以下實例中進一步詳細描述的，第3期研究發現，米加司他療法降低患有經典型Fabry氏病的ERT初治患者的腎GL-3。因此，米加司他療法可用於藉由降低和/或穩定腎GL-3來治療經典型Fabry氏患者。
與沒有用米加司他療法進行治療的同一患者相比，米加司他療法可以降低經典型Fabry氏患者的腎GL-3的增加。在一個或多個實施方式中，米加司他療法為患者提供每個腎間質毛細血管的GL-3內含物的變化，該變化小於（即，更負於）0，如小於約-0.1、-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9或-1。換一種方式表達，在一個或多個實施方式中，米加司他療法提供每個腎間質毛細血管的GL-3內含物的大於0的降低，如至少約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1的降低。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽6個月後，米加司他療法在一組經典型Fabry氏患者中提供每個腎間質毛細血管的GL-3內含物的至少約0.1的平均降低。在不同實施方式中，在給予米加司他或其鹽6個月後，該經典型Fabry氏患者組中的平均降低為至少約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7或0.8，如約0.8。在不同實施方式中，經典型Fabry氏患者是ERT初治的。
腎功能
本文描述的給藥方案可以穩定和/或增強Fabry氏患者的腎功能（例如，eGFR）。由於未經治療的Fabry氏患者典型地隨著時間的推移表現出腎功能的退化，所以腎功能的增強和維持不變都指示米加司他療法的益處。如以下實例中進一步詳細描述的，第3期研究發現，米加司他療法穩定患有經典型Fabry氏病的ERT初治患者的腎功能。因此，米加司他療法可用於藉由增加和/或穩定腎功能來治療經典型Fabry氏患者。
與沒有用米加司他療法進行治療的同一患者相比，米加司他療法可以阻止或降低經典型Fabry氏患者的腎功能降低，和/或可以增加其腎功能。在一個或多個實施方式中，米加司他療法為患者提供eGFRCKD-EPI 的年變化，該變化大於（即，更正於）-5.0 mL/min/1.73 m2 /年，如大於-4.5、-4.0、-3.5、-3.0、-2.5、-2.0、-1.5、-1.0、-0.9、-0.8、-0.7、-0.6、-0.5、-0.4、-0.3、-0.2、-0.1或甚至大於0 mL/min/1.73 m2 /年。在一個或多個實施方式中，米加司他療法為患者提供mGFR碘海醇 的年變化，該變化大於-5.0 mL/min/1.73 m2 /年，如大於-4.5、-4.0、-3.5、-3.0、-2.5、-2.0、-1.5、-1.0、-0.9、-0.8、-0.7、-0.6、-0.5、-0.4、-0.3、-0.2、-0.1或甚至大於0 mL/min/1.73 m2 /年。因此，米加司他療法可以減少患者腎功能的衰退或甚至改善患者腎功能。這些年變化率可以在特定時間段內（如超過6個月、12個月、18個月、24個月、30個月或36個月）測量。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽24個月後，米加司他療法在一組經典型Fabry氏患者中提供了eGFRCKD-EPI 的平均年變化，該變化大於-5.0 mL/min/1.73 m2 /年，如大於-4.5、-4.0、-3.5、-3.0、-2.5、-2.0、-1.5、-1.0、-0.9、-0.8、-0.7、-0.6、-0.5、-0.4、-0.3、-0.2、-0.1或甚至大於0 mL/min/1.73 m2 /年。在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽24個月後，米加司他療法在一組經典型Fabry氏患者中提供了mGFR碘海醇 的平均年變化，該變化大於-5.0 mL/min/1.73 m2 /年，如大於-4.5、-4.0、-3.5、-3.0、-2.5、-2.0、-1.5、-1.0、-0.9、-0.8、-0.7、-0.6、-0.5、-0.4、-0.3、-0.2、-0.1或甚至大於0 mL/min/1.73 m2 /年。在不同實施方式中，經典型Fabry氏患者是ERT初治的。
左心室質量
本文描述的給藥方案可以改善Fabry氏患者的LVM或LVMi。未經治療的Fabry氏患者（無論表型如何）的LVMi和心臟肥大的自然病史（Patel, O'Mahony等人 2015）為LVMi在+4.07和+8.0 g/m2 /年之間遞增（Kampmann, Linhart等人 2008；Wyatt, Henley等人 2012；Germain, Weidemann等人 2013）。由於未經治療的Fabry氏患者典型地隨著時間的推移表現出LVMi的增加，所以LVMi的降低和維持不變都指示米加司他療法的益處。如以下實例中進一步詳細描述的，第3期研究發現，米加司他療法降低患有經典型Fabry氏病的ERT初治患者的LVMi。因此，米加司他療法可用於藉由降低LVM和/或降低LVMi來治療經典型Fabry氏患者，包括患有LVH的患者。
與沒有用米加司他療法進行治療的同一患者相比，米加司他療法可以減少經典型Fabry氏患者的LVM或LVMi的增加。在一個或多個實施方式中，米加司他療法為患者提供LVMi的變化，該變化小於（即，更負於）0 g/m2 ，例如小於或等於約-0.5、-1、-1.5、-2、-2.5、-3、-3.5、-4、-4.5、-5、-5.5、-6、-7、-8、-9、-10、-11、-12、-13、-14、-15、-16、-17、-18、-19或-20 g/m2 。換一種方式表達，在一個或多個實施方式中，米加司他療法提供LVMi的大於0 g/m2 的降低，如至少約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20 g/m2 的降低。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽24個月後，米加司他療法在一組經典型Fabry氏患組中提供了LVMi的至少約1 g/m2 的平均降低。在不同實施方式中，在給予米加司他或其鹽24個月後，該經典型Fabry氏患者組中的平均降低為至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17 g/m2 ，如約16.7 g/m2 。在不同實施方式中，經典型Fabry氏患者是ERT初治的。
血漿溶血 -Gb3
本文描述的給藥方案可以降低Fabry氏患者的血漿溶血-Gb3 。由於未經治療的Fabry氏患者典型地隨著時間的推移表現出血漿溶血-Gb3 的增加，所以血漿溶血-Gb3 的降低和維持不變都指示米加司他療法的益處。如以下實例中進一步詳細描述的，第3期研究發現，米加司他療法降低患有經典型Fabry氏病的ERT初治患者的血漿溶血-Gb3 。因此，米加司他療法可用於藉由降低和/或穩定血漿溶血-Gb3 來治療經典型Fabry氏患者。
與沒有用米加司他療法進行治療的同一患者相比，米加司他療法可以減少經典型Fabry氏患者的血漿溶血-Gb3 的增加。在一個或多個實施方式中，米加司他療法為患者提供血漿溶血-Gb3 的變化，該變化小於（即，更負於）0 nmol/L，如小於約-5、-10、-15、-20、-25、-30、-35或-40 nmol/L。換一種方式表達，在一個或多個實施方式中，米加司他療法提供血漿溶血-Gb3 的大於0 nmol/L的降低，如至少約5、10、15、20、25、30、35或40 nmol/L的降低。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽24個月後，米加司他療法在一組經典型Fabry氏患者中提供了血漿溶血-Gb3 的至少約5 nmol/L的平均降低。在不同實施方式中，在給予米加司他或其鹽6個月後，該經典型Fabry氏患者組中的平均降低為至少約5、10、15、20、25、30、35或40 nmol/L，如約36 nmol/L。在不同實施方式中，經典型Fabry氏患者是ERT初治的。
胃腸道症狀
本文描述的給藥方案可以治療Fabry氏患者的胃腸道症狀（例如腹瀉）。如以下實例中進一步詳細描述的，第3期研究發現，米加司他療法減輕患有經典型Fabry氏病的ERT初治患者的腹瀉症狀。因此，米加司他療法可用於藉由減輕胃腸道症狀（如腹瀉）來治療經典型Fabry氏患者。
與沒有用米加司他療法進行治療的同一患者相比，米加司他療法可以降低經典型Fabry氏患者的GSRS-D。在一個或多個實施方式中，米加司他療法為患者提供GSRS-D的變化，該變化小於（即，更負於）0，如小於約-0.1、-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9或-2。換一種方式表達，在一個或多個實施方式中，米加司他療法提供每個腎間質毛細血管的GL-3內含物的大於0的降低，如至少約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2的降低。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽6個月後，米加司他療法在一組經典型Fabry氏患者中提供了GSRS-D的至少約0.1的平均降低。在不同實施方式中，在給予米加司他或其鹽6個月後，該經典型Fabry氏患者組中的平均降低為至少約0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35或0.4，如約0.4。在不同實施方式中，經典型Fabry氏患者是ERT初治的。
在一個或多個實施方式中，在給予米加司他或其鹽24個月後，米加司他療法在一組經典型Fabry氏患者中提供了GSRS-D的至少約0.1的平均降低。在不同實施方式中，在給予米加司他或其鹽24個月後，該經典型Fabry氏患者組中的平均降低為至少約0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95或1，如約0.9。在不同實施方式中，經典型Fabry氏患者是ERT初治的。

實例
結合以下實例將更好地理解本發明的組成物和方法，這些實例旨在說明而不是限制本發明的範圍。對所揭露的實施方式做出不同改變和修改對於熟悉該項技術者而言是顯而易見的，並且在不脫離本發明的精神和所附申請專利範圍的範圍的情況下可以進行這些改變和修改，包括但不限於涉及本發明的方法、配製物和/或方法的那些。
實例 1 ： 用於使用米加司他鹽酸鹽治療 Fabry 氏患者的給藥方案
本實例描述了在ERT初治的Fabry氏患者（包括患有經典型Fabry氏病的患者）中的米加司他療法的第3期研究。
患者入選。 符合條件的患者為16-74歲，並且具有經遺傳學證實的Fabry氏病；從未接受ERT或未接受ERT ≥ 6個月；基於在入選時使用的HEK測定，具有產生將響應米加司他的突變體蛋白的GLA 突變；具有eGFR ＞ 30 ml/分鐘/1.73 m2 ，並且具有≥ 4倍正常上限的尿GL-3。
研究設計。 在合格性-基線評估（2個月）後，隨機分配患者至第1階段--每隔一天雙盲給予150 mg的米加司他鹽酸鹽或安慰劑，持續6個月。完成第1階段的所有患者都有資格在第2階段（第6-12月）以及之後的另外一年（第13-24月）接受非盲米加司他。主要目的是，比較在6個月的治療後，相對於安慰劑，米加司他對腎臟GL-3的影響，如藉由間質毛細血管中內含物數量的組織學評分所評估的。第1階段的次要目的是，比較相對於安慰劑，米加司他對尿GL-3水平、腎功能、24小時尿蛋白以及安全性和耐受性的影響。第三個目的是心臟功能、患者報告的結果、探索性腎臟分析和白細胞α-Gal A活性。研究完成者有資格參加非盲延伸研究，持續長達5年。
腎臟組織學評估。 每個患者進行基線腎生檢，並且在6個月和12個月時重複腎生檢。由3名單獨的病理學家（對治療和訪視不知情）在300個毛細血管中定量評估每個患者在基線處以及在6個月和12個月時的每個腎間質毛細血管的GL-3內含物的數量。在統計分析之前，在給定時間對每個個體生檢的所有值取平均值。
由同樣的3名病理學家（對治療/訪視不知情）定量評估足細胞、內皮細胞和系膜細胞中的GL-3變化以及腎小球硬化。
球形三醯神經醯胺和球形三醯鞘胺醇。 使用新穎穩定的同位素-標記的內標物13C6-溶血-Gb3（下限定量：0.200 ng/mL，0.254 nmol/L），藉由液相層析-質譜法分析血漿溶血-Gb3和24小時尿GL-3。
腎功能評估。 使用慢性腎臟疾病流行病學合作-eGFRCKD-EPI 和測量的碘海醇清除率-mGFR碘海醇 來計算年變化率（mL/min/1.73 m2 /年）。
超聲心動描記術。 藉由盲式、集中評價來評估LVMi、左後壁厚、舒張壓、室間隔厚、舒張壓等參數。
患者報告的結果。 使用胃腸道症狀評定量表（GSRS）、簡易格式（Short Form）-36v2TM和簡明疼痛量表疼痛程度組分（Brief-Pain-Inventory-Pain-Severity-Component）評估患者報告的結果。
安全分析與不良事件。 將接受≥1劑量的隨機患者納入安全性分析，該分析包括生命體征、體檢、心電圖、臨床實驗室和不良事件。
腎間質毛細血管 GL-3 底物的統計學分析。 主要的第1階段（6個月）結束點（具有基線生檢的ITT人群，n = 64）是米加司他和安慰劑組中每個腎間質毛細血管的GL-3內含物降低≥ 50%的患者的比例。評估另外兩個第1階段結束點（修改後的ITT人群：具有配對基線和第6個月生檢的隨機患者；n = 60）：每個腎間質毛細血管的GL-3內含物的百分比變化，以及不含GL-3內含物的間質毛細血管的百分比。
針對第2階段（第6-12月）和非盲延伸（第12-24個月）中的每個腎間質毛細血管的GL-3內含物和其他預先指定的結束點的功效分析是基於以下修改的治療意圖（mITT）：治療由具有突變體α-Gal A酶的隨機患者組成的人群，該酶藉由驗證測定顯示為適合於米加司他治療；n = 50）。
對於除每個腎間質毛細血管的GL-3內含物之外的所有結果，無論前六個月的治療分配如何（米加司他或安慰劑），都要匯總表型亞組內的患者的數據。
結果
基線特徵。隨機分組67名具有潛在應答性突變體α-Gal A的患者（16-74歲；64%為女性）（ITT人群）。表2提供了具有合適的突變體α-Gal A的ITT人群中的50名患者的基線特徵。基線參數沒有統計學顯著性差異。
[表2]：基線特徵
與具有合適的突變的患者（n = 50）的基因型相關的一種或多種臨床表型的已發表報告表明，30例（60%）具有與Fabry氏病經典型表型相關的突變，一例（2%）具有與非經典型表型相關的突變，三例（6%）具有與兩種表型都相關的突變，以及16例（32%）尚未分類。16例男性中有14例（87%）發現殘留WBC α-Gal A活性＜ 3%；31例男性和女性中有29例（94%）具有升高的血漿溶血-Gb3，並且50例男性和女性中有47例（94%）具有多器官系統疾病。
基於多器官系統受累和PBMC α-Gal A活性＜正常值的3%，男性患者被鑒定為患有經典型Fabry氏病。與其他患者（即，具有非經典型表型的男性患者和女性患者；n = 36）相比，經典型男性患者（n = 14）在基線處具有更嚴重的Fabry氏病表現（圖4A-4E）。經典型男性患者的平均（標準差[SD]）基線eGFRCKD-EPI （87.8 [8.98]對比95.3 [3.37] mL/min/1.73 m2 ）和mGFR碘海醇 （78.6 [6.90]對比88.2 [3.95] mL/min/1.73 m2 ）低於其他患者，並且LVMi更高（114.3 [7.31]對比88.2 [5.90] g/m2 ）。經典型男性亞組的突變是：p.Ile253Thr（n = 2）、p.Pro259Arg（n = 2）、p.Gly183Asp、p.Leu243Phe、p.Cys174Arg、p.Asp55Val/Gln57Leu、p.Gly144Val、p.Arg301Gln、p.Gly373Ser、p.Asp322Glu、p.Gly325Arg、和p.Tyr216Cys（各n = 1）。
體外活性。 下表3提供了基線PBMC α-Gal A活性和米加司他對根據HEK測定測量的α-Gal A活性的影響。


[表3]：米加司他 對α -Gal A 活性的影響
BLD = 低於檢測限（＜ 142 nmol/mg/hr）；PBMC = 外周血單核細胞；SEM = 平均值的標準誤差；WT = 野生型。
數據表示為20個數據點的平均值 ± SEM：突變體α-Gal A活性表示為在沒有用平行測定的米加司他（-米加司他）孵育的WT細胞裂解物中測量的α-Gal A活性的百分比。
在10 µM處的絕對增加（%WT）= 野生型α-Gal A活性與10 µM米加司他（+米加司他）的百分比減去野生型α-Gal A活性的基線（-米加司他）百分比。
在10 µM處的α-Gal A活性（超過基線的倍數）= 具有10 µM米加司他的突變體轉染的細胞裂解物中的α-Gal A活性/沒有米加司他的突變體轉染的細胞裂解物中的α-Gal A活性。
使用單尾Mann-Whitney U非參數檢驗來確定沒有米加司他（n = 20）對比10 uM米加司他（n = 20）下的α-Gal A活性的統計學顯著差異：*p ＜ 0.001。星號表示α Gal A突變體形式，其在用10 uM米加司他孵育後顯示出αGal A活性的統計學顯著增加。
“BLD”表示平均α Gal A活性（平均n = 20）低於檢測限（＜ 142 nmol/mg/hr；該值等於在十個方法驗證實驗中測定的128個樣品的向量減法後，以nmol/mg/hr計的pcDNA活性的3 * 標準差）。
a 僅顯示男性患者的PBMC數據。
b 經典型表型的標準：男性、PBMC α-Gal A活性＜正常值的3%、多器官疾病。
對於在本研究中入選的患者中發現的、已報導與文獻中的經典型表型相關的GLA 突變，在10 µM米加司他下的α-Gal A活性的平均絕對增加為WT的24.8%，並且平均活性比基線增加8.2倍。對於所有其他突變，α-Gal A活性的平均絕對增加為WT的24.5%，並且平均活性比基線增加6.8倍。
米加司他和腎功能。 eGFRCKD-EPI 從基線（或隨機分配到安慰劑的患者的第6個月）到第24個月的平均（標準差 [SD]）年變化率在經典型男性亞組中為-0.3（3.76）mL/min/1.73 m2 （95% CI -2.80，2.25），並且在其他患者亞組中為-0.3（4.47）mL/min/1.73 m2 （95% CI 1.98，1.48）（圖4A）。在此期間，經典型男性和其他患者的年變化率中位數分別為0.25 mL/min/BSA（min，max：-8.6，4.3）和0.33 mL/min/BSA（min，max：-13.8，7.4）。在相同時間段內mGFR碘海醇 的平均（SD）年變化率在經典型男性中為-3.0（6.04）mL/min/1.73 m2 （95% CI -7.65，1.64），並且在其他患者中為-1.0（6.66）mL/min/1.73 m2 （95% CI -4.39，2.33）。有一名經典型男性患者從第6個月到第24個月減少了-16 mg/mL/1.73 m2 。mGFR碘海醇 從基線到第24個月的中位數（範圍）變化在經典型男性中為-1.03 mg/mL/1.73 m2 （min，max：-16.2，3.0），並且在其他患者中為-0.34 mg/mL/1.73 m2 （min，max：-20.4，15.8）。
結果與本研究中那些針對總體順從性人群的結果相似，其中米加司他穩定了具有順從性突變患者的GFR，eGFRCKD-EPI 和mGFR碘海醇 從基線到第24個月的年變化分別為-0.3（0.66）和-1.5（1.33）mL/min/1.73 m2 。在研究期間，血管張力素轉換酶（ACE）抑制劑和血管張力素受體阻滯劑（ARB）的使用沒有改變，並且因此不影響腎功能數據。
米加司他和心臟功能。 米加司他還導致兩個亞組中LVMi的降低。值得注意的是，基線LVMi在經典型男性患者中實質上高於其他患者（114.3 g/m2 對比88.2 g/m2 ），並且七名（50%）經典型男性患者在基線處患有LVH。LVMi從基線（或第6個月）到第24個月的平均（SD）變化在經典型男性中為-16.7（18.64）g/m2 （95% CI -31.1，-2.4），並且在其他患者中為-3.2（18.66）g/m2 （95% CI -12.5，6.1）（圖4B）。
相比之下，在使用米加司他治療24個月後，在本研究中在整體米加司他治療的人群中的LVMi變化為-7.7 g/m2 （95% CI -15.4，-0.01），在LVH患者中減少更多（-18.6 g/m2 [95% CI -38.2，1.0]）。
此外，與已公佈的針對具有經典型表型的男性的數據進行比較，該分析的結果表明，用米加司他治療的患者比未接受治療的患者具有更好的GFR和LVMi結果。對未經治療的男性的研究報告了eGFR（使用eGFRCKD-EPI 或eGFRMDRD 測量）範圍從-2.6至-12.7 mL/min/1.73 m2 的自基線的年變化。對於LVMi，對未經治療的男性的研究報告了範圍從4.1至8.0 g/m2 的年增長。此外，與該患者人群中的ERT相比，米加司他似乎具有潛在的有益效果。雖然ERT已顯示可改善年輕患者（年齡18-29歲）的LVMi，但在整個年齡譜內觀察到米加司他的影響，在7/8名經典型男性患者（年齡範圍16-61歲；平均42.4歲）中數據包告LVMi降低。
米加司他和胃腸道體征和症狀。 基線處的平均（SD）GSRS-D評分在經典型男性患者中為2.4（1.69），在其他患者中為2.1（1.49）。八名（57%）經典型男性患者在基線處具有腹瀉症狀（即，GSRS-D評分≥ 1）。在經典型男性患者中，用米加司他治療六個月改善了GSRS-D評分（平均值[SD]從基線變化-0.3 [1.75]），而用安慰劑治療的患者確實有小幅增加（0.2 [0.46]）。經典型男性患者從持續用米加司他治療或從由安慰劑轉換為米加司他獲益。到24個月時，腹瀉症狀從基線（或第6個月）的平均（SD）變化為-0.9（1.75）（圖4C），8名經典型男性腹瀉患者中有7名（88%）在基線處達到GSRS-D中的最小臨床重要差異（MCID）降低0.33。其他患者的相應變化在第24個月為-0.5（1.01）。這些結果與本研究中整個順從性患者人群的結果類似，其中用米加司他治療的具有順從性突變的患者在第6個月和第24個月分別具有-0.3和-0.5的GSRS-D的平均變化。
米加司他和腎 GL-3 。 在研究的前6個月期間，每個腎間質毛細血管的GL-3內含物的平均（SD）數量在用米加司他治療的經典型男性中從基線降低（-0.8 [-0.78]）（圖4D）。相反，GL-3內含物在該時間段內在接受安慰劑的經典型男性患者中增加（平均值[SD]，0.3 [0.94]）。在第6個月從安慰劑轉換為米加司他時，在這些患者中，在接下來的6個月中，每個腎間質毛細血管的GL-3內含物降低-0.7（0.91）的平均值（SD）。這些結果反映了本研究中針對整個順從性患者人群所報告的那些結果，其中GL-3內含物在米加司他治療的6個月內降低（平均值，-0.25），並且在安慰劑治療的6個月內增加（平均值，0.07）。在整個患者人群中，在第6個月從安慰劑轉換為米加司他之後觀察到平均GL-3內含物隨後降低-0.33。
在另一個患者亞組中觀察到每個腎間質毛細血管的GL-3內含物的平均（SD）數減少，無論是從第0-6個月使用米加司他治療（-0.1 [0.30]），還是在第6個月從安慰劑轉換為米加司他（從第6-12個月改變；-0.1 [0.24]）（圖4D）。也注意到在從第0-6個月用安慰劑治療的另一個患者亞組中的小幅下降（-0.05 [0.10]），並且雖然整體下降幅度很小（可能是由於基線水平低），但使用米加司他的變化幅度是使用安慰劑的兩倍。
米加司他和血漿溶血 -Gb3 。 米加司他與經典型男性和其他患者亞組中血漿溶血-Gb3 的降低有關。具有經典型表型的患者中的降低是兩倍多，可能是由於與其他患者亞組平均值[SD]相比（99.8 [35.28]對比29.3 [48.32] nmol/L）具有較高的基線水平。血漿溶血-Gb3 從基線（或第6個月）至第24個月的平均（SD）變化對於經典型男性為-36.04（34.48）nmol/L（95% CI -67.93，-4.15），對於其他患者為-16.33（19.73）nmol/L（95% CI -25.07，-7.58）（圖4E）。
安全性與不良事件。 在第1階段，治療突發性不良事件在組間是相似的。與安慰劑相比，接受米加司他的患者中出現的高頻不良事件為頭痛（12/34名患者-35%對比7/33名患者-21%）和鼻咽炎（6/34名患者-18%對比2/34名患者-6%）。第2期患者最常報告的不良事件是頭痛（9/63名患者-14%）和操作性疼痛（7/63名患者-11%，與腎生檢相關），以及非盲延伸期最常報告的不良事件是蛋白尿（9/57名患者-16%）、頭痛（6/57名患者-11%）和支氣管炎（6/57名患者-11%）。大多數不良事件嚴重程度為輕度或中度。沒有不良事件導致米加司他中斷。
六名患者在第1階段出現嚴重不良事件（2名：米加司他；4名：安慰劑），5名患者在第2階段出現嚴重不良事件，以及11名患者在非盲延伸期間出現嚴重不良事件。兩個嚴重不良事件（疲勞和感覺異常）被調查者評估為可能與米加司他相關。兩者在第12-24個月之間發生在同一患者身上，並已解決。＞ 1名患者報告了無個體嚴重不良事件。兩名患者由於嚴重不良事件而中斷米加司他；這兩名患者都被認為與米加司他無關。未報告出現死亡病例。
在第12-24個月之間有9名患者（16%）發生了治療突發性蛋白尿，並且其中一例被判斷與米加司他相關。在5名患者中，24個月的值均在與基線相同的範圍內。三名具有合適的突變的患者具有明顯的基線蛋白尿（＞ 1 g/24-hr），其在24個月內有所增加。在28名基線蛋白尿＜ 300 mg/24-h的患者中，有23名的24小時尿蛋白在米加司他治療期間保持穩定。
沒有如Banikazemi等人所定義的進展到終末期腎病、心臟死亡或中風。有一例暫時性腦缺血‒判斷為與米加司他無關。
生命體征、體檢發現、實驗室和心電圖參數的分析未揭示米加司他的臨床相關作用。
本文提及的專利和科學文獻建立了熟悉該項技術者可獲得的知識。本文引用的所有美國專利和公開或未公開的美國專利申請均藉由引用而併入。本文引用的所有公開的國外專利和專利申請均藉由引用特此併入。本文引用的所有其他公開的參考文獻、文件、手稿和科學文獻均藉由引用特此併入。
雖然已經參考其較佳的實施方式具體示出和描述了本發明，但是熟悉該項技術者將理解，在不脫離所附申請專利範圍所包含的本發明的範圍的情況下，可以在形式和細節上進行各種改變。
無
從以下書面描述和附圖中，本發明的其他特徵將變得明顯，其中：
[圖1A-1E]顯示了人野生型GLA 基因的完整DNA序列（SEQ ID NO: 1）；
[圖2]顯示了野生型α-Gal A蛋白（SEQ ID NO: 2）；
[圖3]顯示了編碼野生型α-Gal A蛋白的核酸序列（SEQ ID NO: 3）；以及
[圖4.4A-4E]顯示了經典型男性和其他患者（非經典型男性和女性）亞組中疾病嚴重程度的測量值。(A) 從基線/第6個月至第24個月的GFR平均年變化率。(B) 從基線/第6個月至第24個月的LVMi的平均變化。(C) 從基線/第6個月至第24個月的GSRS-D的平均變化。(D) 從基線至第12個月的、每個間質毛細血管的GL-3內含物的平均數的平均變化。在每個亞組（經典型男性和其他患者）中，根據治療分配（米加司他至米加司他或安慰劑至米加司他）對患者進行分組。(E) 從基線/第6個月至第24個月的血漿溶血-Gb3 的平均變化。在圖4A-4E中，a 組由在第6個月從安慰劑轉換為米加司他的患者組成，並且b 數據是在第6個月（即安慰劑治療6個月後）每個間質毛細血管的GL-3內含物的平均（SD）數。
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Claims (126)

  1. 一種降低患有經典型Fabry氏病的患者中的腎球形三醯神經醯胺（GL-3）之方法，該方法包括以每隔一天一次的頻率給予該患者有效量的米加司他或其鹽，用於降低該患者的腎GL-3，其中該有效量是約100 mg至約150 mg游離鹼當量（FBE）。
  2. 如請求項1所述之方法，其中在開始給予該米加司他或其鹽之前，該患者具有升高的腎間質毛細血管GL-3。
  3. 如請求項1或2所述之方法，其中降低腎GL-3包括降低每個腎間質毛細血管的GL-3內含物。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之方法，其中該患者具有選自以下群組之在α-Gal A中的突變，該群組由以下組成：I253T、P259R、G183D、L243F、C174R、D55V/Q57L、G144V、R301Q、G373S、D322E、G325R和Y216C。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之方法，其中該米加司他或其鹽增強α-半乳糖苷酶A活性。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之方法，其中該有效量是約123 mg的FBE。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之方法，其中該有效量是約123 mg的米加司他游離鹼。
  8. 如請求項1至6中任一項所述之方法，其中該米加司他的鹽是米加司他鹽酸鹽。
  9. 如請求項8所述之方法，其中該有效量是約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
  10. 如請求項1至9中任一項所述之方法，其中該米加司他或其鹽是呈口服劑型。
  11. 如請求項10所述之方法，其中該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
  12. 如請求項1至11中任一項所述之方法，其中將該米加司他或其鹽給予至少6個月。
  13. 如請求項1至12中任一項所述之方法，其中將該米加司他或其鹽給予一組經典型Fabry氏患者在給予該米加司他或其鹽6個月後提供了每個腎間質毛細血管的GL-3內含物的至少約0.5的平均降低。
  14. 一種在對其有需要的患者中治療經典型Fabry氏病之方法，該方法包括以每隔一天一次的頻率給予該患者有效量的米加司他或其鹽，其中該有效量是約100 mg至約150 mg游離鹼當量（FBE），並且其中給予該米加司他或其鹽降低該患者的腎球形三醯神經醯胺（GL-3）。
  15. 如請求項14所述之方法，其中在開始給予該米加司他或其鹽之前，該患者具有升高的腎間質毛細血管GL-3。
  16. 如請求項14或15所述之方法，其中降低腎GL-3包括降低每個腎間質毛細血管的GL-3內含物。
  17. 如請求項14至16中任一項所述之方法，其中該患者具有選自以下群組之在α-Gal A中的突變，該群組由以下組成：I253T、P259R、G183D、L243F、C174R、D55V/Q57L、G144V、R301Q、G373S、D322E、G325R和Y216C。
  18. 如請求項14至17中任一項所述之方法，其中該米加司他或其鹽增強α-半乳糖苷酶A活性。
  19. 如請求項14至18中任一項所述之方法，其中該有效量是約123 mg的FBE。
  20. 如請求項14至19中任一項所述之方法，其中該有效量是約123 mg的米加司他游離鹼。
  21. 如請求項14至19中任一項所述之方法，其中該米加司他的鹽是米加司他鹽酸鹽。
  22. 如請求項20所述之方法，其中該有效量是約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
  23. 如請求項14至22中任一項所述之方法，其中該米加司他或其鹽是呈口服劑型。
  24. 如請求項23所述之方法，其中該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
  25. 如請求項14至24中任一項所述之方法，其中將該米加司他或其鹽給予至少6個月。
  26. 如請求項14至25中任一項所述之方法，其中將該米加司他或其鹽給予一組經典型Fabry氏患者在給予該米加司他或其鹽6個月後提供了每個腎間質毛細血管的GL-3內含物的至少約0.5的平均降低。
  27. 一種穩定患有經典型Fabry氏病的患者的腎功能之方法，該方法包括以每隔一天一次的頻率給予該患者有效量的米加司他或其鹽，用於穩定該患者的腎功能，其中該有效量是約100 mg至約150 mg游離鹼當量（FBE）。
  28. 如請求項27所述之方法，其中在開始給予該米加司他或其鹽之前，該患者患有腎損傷。
  29. 如請求項27或28所述之方法，其中該患者具有選自以下群組之在α-Gal A中的突變，該群組由以下組成：I253T、P259R、G183D、L243F、C174R、D55V/Q57L、G144V、R301Q、G373S、D322E、G325R和Y216C。
  30. 如請求項27至29中任一項所述之方法，其中該米加司他或其鹽增強α-半乳糖苷酶A活性。
  31. 如請求項27至30中任一項所述之方法，其中該有效量是約123 mg的FBE。
  32. 如請求項27至31中任一項所述之方法，其中該有效量是約123 mg的米加司他游離鹼。
  33. 如請求項27至31中任一項所述之方法，其中該米加司他的鹽是米加司他鹽酸鹽。
  34. 如請求項33所述之方法，其中該有效量是約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
  35. 如請求項27至34中任一項所述之方法，其中該米加司他或其鹽是呈口服劑型。
  36. 如請求項35所述之方法，其中該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
  37. 如請求項27至36中任一項所述之方法，其中將該米加司他或其鹽給予至少6個月。
  38. 如請求項27至37中任一項所述之方法，其中將該米加司他或其鹽給予一組經典型Fabry氏患者在給予該米加司他或其鹽24個月後提供了eGFRCKD-EPI 的大於-1.0 mL/min/1.73 m2 的平均年變化率。
  39. 一種在對其有需要的患者中治療經典型Fabry氏病之方法，該方法包括以每隔一天一次的頻率給予該患者有效量的米加司他或其鹽，其中該有效量是約123 mg游離鹼當量（FBE），並且其中給予該米加司他或其鹽穩定該患者的腎功能。
  40. 如請求項39所述之方法，其中在開始給予該米加司他或其鹽之前，該患者患有腎損傷。
  41. 如請求項39或40所述之方法，其中該患者具有選自以下群組之在α-Gal A中的突變，該群組由以下組成：I253T、P259R、G183D、L243F、C174R、D55V/Q57L、G144V、R301Q、G373S、D322E、G325R和Y216C。
  42. 如請求項39至41中任一項所述之方法，其中該米加司他或其鹽增強α-半乳糖苷酶A活性。
  43. 如請求項39至42中任一項所述之方法，其中該有效量是約123 mg的FBE。
  44. 如請求項39至43中任一項所述之方法，其中該有效量是約123 mg的米加司他游離鹼。
  45. 如請求項39至43中任一項所述之方法，其中該米加司他的鹽是米加司他鹽酸鹽。
  46. 如請求項45所述之方法，其中該有效量是約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
  47. 如請求項39至46中任一項所述之方法，其中該米加司他或其鹽是呈口服劑型。
  48. 如請求項47所述之方法，其中該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
  49. 如請求項39至48中任一項所述之方法，其中將該米加司他或其鹽給予至少6個月。
  50. 如請求項39至49中任一項所述之方法，其中將該米加司他或其鹽給予一組經典型Fabry氏患者在給予該米加司他或其鹽24個月後提供了eGFRCKD-EPI 的大於-1.0 mL/min/1.73 m2 的平均年變化率。
  51. 一種降低患有經典型Fabry氏病的患者中的左心室質量（LVM）之方法，該方法包括以每隔一天一次的頻率給予該患者有效量的米加司他或其鹽，用於降低該患者的LVM，其中該有效量是約100 mg至約150 mg游離鹼當量（FBE）。
  52. 如請求項51所述之方法，其中在開始給予該米加司他或其鹽之前，該患者患有左心室肥大（LVH）。
  53. 如請求項51或52所述之方法，其中降低LVM包括降低左心室質量指數（LVMi）。
  54. 如請求項51至53中任一項所述之方法，其中該患者具有選自以下群組之在α-Gal A中的突變，該群組由以下組成：I253T、P259R、G183D、L243F、C174R、D55V/Q57L、G144V、R301Q、G373S、D322E、G325R和Y216C。
  55. 如請求項51至54中任一項所述之方法，其中該米加司他或其鹽增強α-半乳糖苷酶A活性。
  56. 如請求項51至55中任一項所述之方法，其中該有效量是約123 mg的FBE。
  57. 如請求項51至56中任一項所述之方法，其中該有效量是約123 mg的米加司他游離鹼。
  58. 如請求項51至56中任一項所述之方法，其中該米加司他的鹽是米加司他鹽酸鹽。
  59. 如請求項58所述之方法，其中該有效量是約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
  60. 如請求項51至59中任一項所述之方法，其中該米加司他或其鹽是呈口服劑型。
  61. 如請求項60所述之方法，其中該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
  62. 如請求項51至61中任一項所述之方法，其中將該米加司他或其鹽給予至少6個月。
  63. 如請求項51至62中任一項所述之方法，其中將該米加司他或其鹽給予一組經典型Fabry氏患者在給予該米加司他或其鹽24個月後提供了LVMi的至少約5 g/m2 的平均降低。
  64. 一種在對其有需要的患者中治療經典型Fabry氏病之方法，該方法包括以每隔一天一次的頻率給予該患者有效量的米加司他或其鹽，其中該有效量是約100 mg至約150 mg游離鹼當量（FBE），並且其中給予該米加司他或其鹽降低該患者的左心室質量（LVM）。
  65. 如請求項64所述之方法，其中在開始給予該米加司他或其鹽之前，該患者患有左心室肥大（LVH）。
  66. 如請求項64或65所述之方法，其中降低LVM包括降低左心室質量指數（LVMi）。
  67. 如請求項64至66中任一項所述之方法，其中該患者具有選自以下群組之在α-Gal A中的突變，該群組由以下組成：I253T、P259R、G183D、L243F、C174R、D55V/Q57L、G144V、R301Q、G373S、D322E、G325R和Y216C。
  68. 如請求項64至67中任一項所述之方法，其中該米加司他或其鹽增強α-半乳糖苷酶A活性。
  69. 如請求項64至68中任一項所述之方法，其中該有效量是約123 mg的FBE。
  70. 如請求項64至69中任一項所述之方法，其中該有效量是約123 mg的米加司他游離鹼。
  71. 如請求項64至69中任一項所述之方法，其中該米加司他的鹽是米加司他鹽酸鹽。
  72. 如請求項71所述之方法，其中該有效量是約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
  73. 如請求項64至72中任一項所述之方法，其中該米加司他或其鹽是呈口服劑型。
  74. 如請求項73所述之方法，其中該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
  75. 如請求項64至74中任一項所述之方法，其中將該米加司他或其鹽給予至少6個月。
  76. 如請求項64至75中任一項所述之方法，其中將該米加司他或其鹽給予一組經典型Fabry氏患者在給予該米加司他或其鹽24個月後提供了LVMi的至少約5 g/m2 的平均降低。
  77. 一種降低患有經典型Fabry氏病的患者中的血漿球形三醯鞘胺醇（溶血-Gb3 ）之方法，該方法包括以每隔一天一次的頻率給予該患者有效量的米加司他或其鹽，用於降低該患者的血漿溶血-Gb3 ，其中該有效量是約100 mg至約150 mg游離鹼當量（FBE）。
  78. 如請求項77所述之方法，其中在開始給予該米加司他或其鹽之前，該患者具有升高的血漿溶血-Gb3 。
  79. 如請求項77或78所述之方法，其中該患者具有選自以下群組之在α-Gal A中的突變，該群組由以下組成：I253T、P259R、G183D、L243F、C174R、D55V/Q57L、G144V、R301Q、G373S、D322E、G325R和Y216C。
  80. 如請求項77至79中任一項所述之方法，其中該米加司他或其鹽增強α-半乳糖苷酶A活性。
  81. 如請求項77至80中任一項所述之方法，其中該有效量是約123 mg的FBE。
  82. 如請求項77至81中任一項所述之方法，其中該有效量是約123 mg的米加司他游離鹼。
  83. 如請求項77至81中任一項所述之方法，其中該米加司他的鹽是米加司他鹽酸鹽。
  84. 如請求項83所述之方法，其中該有效量是約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
  85. 如請求項77至84中任一項所述之方法，其中該米加司他或其鹽是呈口服劑型。
  86. 如請求項85所述之方法，其中該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
  87. 如請求項77至86中任一項所述之方法，其中將該米加司他或其鹽給予至少6個月。
  88. 如請求項77至87中任一項所述之方法，其中將該米加司他或其鹽給予一組經典型Fabry氏患者在給予該米加司他或其鹽24個月後提供了血漿溶血-Gb3 的至少約15 nmol/L的平均降低。
  89. 一種在對其有需要的患者中治療經典型Fabry氏病之方法，該方法包括以每隔一天一次的頻率給予該患者有效量的米加司他或其鹽，其中該有效量是約100 mg至約150 mg游離鹼當量（FBE），並且其中給予該米加司他或其鹽降低該患者的血漿球形三醯鞘胺醇（溶血-Gb3 ）。
  90. 如請求項89所述之方法，其中在開始給予該米加司他或其鹽之前，該患者具有升高的血漿溶血-Gb3 。
  91. 如請求項89或90所述之方法，其中該患者具有選自以下群組之在α-Gal A中的突變，該群組由以下組成：I253T、P259R、G183D、L243F、C174R、D55V/Q57L、G144V、R301Q、G373S、D322E、G325R和Y216C。
  92. 如請求項89至91中任一項所述之方法，其中該米加司他或其鹽增強α-半乳糖苷酶A活性。
  93. 如請求項89至92中任一項所述之方法，其中該有效量是約123 mg的FBE。
  94. 如請求項89至93中任一項所述之方法，其中該有效量是約123 mg的米加司他游離鹼。
  95. 如請求項89至93中任一項所述之方法，其中該米加司他的鹽是米加司他鹽酸鹽。
  96. 如請求項95所述之方法，其中該有效量是約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
  97. 如請求項89至96中任一項所述之方法，其中該米加司他或其鹽是呈口服劑型。
  98. 如請求項97所述之方法，其中該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
  99. 如請求項89至98中任一項所述之方法，其中將該米加司他或其鹽給予至少6個月。
  100. 如請求項89至99中任一項所述之方法，其中將該米加司他或其鹽給予一組經典型Fabry氏患者在給予該米加司他或其鹽24個月後提供了血漿溶血-Gb3 的至少約15 nmol/L的平均降低。
  101. 一種治療患有經典型Fabry氏病的患者的胃腸道症狀之方法，該方法包括以每隔一天一次的頻率給予該患者有效量的米加司他或其鹽，用於治療胃腸道症狀，其中該有效量是約100 mg至約150 mg游離鹼當量（FBE）。
  102. 如請求項101所述之方法，其中在開始給予該米加司他或其鹽之前，該患者患有腹瀉。
  103. 如請求項101或102所述之方法，其中治療該患者的一種或多種胃腸道症狀包括減輕腹瀉症狀。
  104. 如請求項101至103中任一項所述之方法，其中該患者具有選自以下群組之在α-半乳糖苷酶A中的突變，該群組由以下組成：I253T、P259R、G183D、L243F、C174R、D55V/Q57L、G144V、R301Q、G373S、D322E、G325R和Y216C。
  105. 如請求項101至104中任一項所述之方法，其中該米加司他或其鹽增強α-半乳糖苷酶A活性。
  106. 如請求項101至105中任一項所述之方法，其中該有效量是約123 mg的FBE。
  107. 如請求項101至106中任一項所述之方法，其中該有效量是約123 mg的米加司他游離鹼。
  108. 如請求項101至106中任一項所述之方法，其中該米加司他的鹽是米加司他鹽酸鹽。
  109. 如請求項108所述之方法，其中該有效量是約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
  110. 如申請專利範圍請求項101至109中任一項所述之方法，其中該米加司他或其鹽是呈口服劑型。
  111. 如請求項110所述之方法，其中該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
  112. 如請求項101至111中任一項所述之方法，其中將該米加司他或其鹽給予至少6個月。
  113. 如請求項101至112中任一項所述之方法，其中將該米加司他或其鹽給予一組經典型Fabry氏患者在給予該米加司他或其鹽24個月後提供了腹瀉胃腸道症狀評定量表（GSRS-D）的至少約0.5的平均降低。
  114. 一種在對其有需要的患者中治療經典型Fabry氏病之方法，該方法包括以每隔一天一次的頻率給予該患者有效量的米加司他或其鹽，其中該有效量是約100 mg至約150 mg游離鹼當量（FBE），並且其中給予該米加司他或其鹽治療該患者的一種或多種胃腸道症狀。
  115. 如請求項114所述之方法，其中在開始給予該米加司他或其鹽之前，該患者患有腹瀉。
  116. 如請求項114或115所述之方法，其中治療該患者的一種或多種胃腸道症狀包括減輕腹瀉症狀。
  117. 如請求項114至116中任一項所述之方法，其中該患者具有選自以下群組之在α-半乳糖苷酶A中的突變，該群組由以下組成：I253T、P259R、G183D、L243F、C174R、D55V/Q57L、G144V、R301Q、G373S、D322E、G325R和Y216C。
  118. 如請求項114至117中任一項所述之方法，其中該米加司他或其鹽增強α-半乳糖苷酶A活性。
  119. 如請求項114至118中任一項所述之方法，其中該有效量是約123 mg的FBE。
  120. 如請求項114至119中任一項所述之方法，其中該有效量是約123 mg的米加司他游離鹼。
  121. 如請求項114至119中任一項所述之方法，其中該米加司他的鹽是米加司他鹽酸鹽。
  122. 如請求項121所述之方法，其中該有效量是約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
  123. 如請求項114至122中任一項所述之方法，其中該米加司他或其鹽是呈口服劑型。
  124. 如請求項123所述之方法，其中該口服劑型包括片劑、膠囊或溶液。
  125. 如請求項114至124中任一項所述之方法，其中將該米加司他或其鹽給予至少6個月。
  126. 如請求項114至125中任一項所述之方法，其中將該米加司他或其鹽給予一組經典型Fabry氏患者在給予該米加司他或其鹽24個月後提供了腹瀉胃腸道症狀評定量表（GSRS-D）的至少約0.5的平均降低。
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