ES2931054T3 - Métodos para potenciar y/o estabilizar la función cardíaca en pacientes con enfermedad de Fabry - Google Patents
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Abstract
Se proporcionan métodos para el tratamiento de la enfermedad de Fabry en un paciente. Ciertos métodos se relacionan con el tratamiento de pacientes Fabry experimentados con ERT o que nunca han recibido ERT. Ciertos métodos comprenden la administración al paciente de alrededor de 100 mg a alrededor de 150 mg del equivalente de base libre de migalastat para mejorar y/o estabilizar la función cardíaca. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Métodos para potenciar y/o estabilizar la función cardíaca en pacientes con enfermedad de Fabry
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de EE.UU. N° de serie 62/550.984 presentada el 28 de agosto de 2017.
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere, en general a migalastat para uso en el tratamiento de la enfermedad de Fabry.
ANTECEDENTES
La enfermedad de Fabry es un error congénito progresivo ligado al cromosoma X del metabolismo de los glicoesfingolípidos provocado por una deficiencia en la enzima lisosomal a-galactosidasa A (a-Gal A) como resultado de mutaciones en el gen a-Gal A (GLA). A pesar de ser un trastorno ligado al cromosoma X, las mujeres pueden expresar diversos grados de manifestaciones clínicas. Fabry es una enfermedad rara con una incidencia estimada entre 1 en 40.000 hombres y 1 en 117.000 en la población general. Además, existen variantes del fenotipo de aparición tardía de la enfermedad de Fabry que pueden estar infradiagnosticadas, ya que no se presentan con los signos y síntomas clásicos. Esto, junto con la detección de la enfermedad de Fabry en recién nacidos, sugiere que la incidencia real de la enfermedad de Fabry puede ser mayor que la estimada actualmente.
Sin tratamiento, la esperanza de vida en pacientes con Fabry se reduce y la muerte se produce habitualmente en la cuarta o quinta década debido a una enfermedad vascular que afecta a los riñones, el corazón y/o el sistema nervioso central. La deficiencia de la enzima conduce a la acumulación intracelular del sustrato globotriaosilceramida (GL-3) en el endotelio vascular y los tejidos viscerales de todo el cuerpo. El deterioro gradual de la función renal y el desarrollo de azotemia, debido al depósito de glicoesfingolípidos se produce habitualmente entre la tercera y quinta décadas de la vida, pero puede producirse incluso en una fase tan temprana como en la segunda década. Las lesiones renales se encuentran tanto en pacientes hemicigotos (hombres) como heterocigotos (mujeres).
La enfermedad cardíaca como resultado de la enfermedad de Fabry se produce en la mayoría de los hombres y en muchas mujeres. Los hallazgos cardíacos tempranos incluyen agrandamiento del ventrículo izquierdo, afectación valvular y anomalías de la conducción. La insuficiencia mitral es la lesión valvular más frecuente que se presenta típicamente en la infancia o la adolescencia. Manifestaciones cerebrovasculares resultan principalmente de la afectación multifocal de vasos pequeños y pueden incluir trombosis, ataques isquémicos transitorios, isquemia y aneurisma de la arteria basilar, convulsiones, hemiplejía, hemianestesia, afasia, trastornos del laberinto o hemorragias cerebrales. La edad promedio de la aparición de las manifestaciones cerebrovasculares es de 33,8 años. El cambio de personalidad y el comportamiento psicótico pueden manifestarse con el aumento de la edad.
Una terapia aprobada para tratar la enfermedad de Fabry es la terapia de reemplazo enzimático (ERT, por sus siglas en inglés), que típicamente implica la infusión intravenosa de una forma purificada de la proteína de tipo salvaje correspondiente. Actualmente hay disponibles dos productos de a-Gal A disponibles para el tratamiento de la enfermedad de Fabry: agalsidasa alfa (Replagal®, Shire Human Genetic Therapies) y agalsidasa beta (Fabrazyme®; Sanofi Genzyme Corporation). Si bien la ERT es efectiva en muchos entornos, el tratamiento también tiene limitaciones. No se ha demostrado que la ERT disminuya el riesgo de apoplejía, el músculo cardíaco responde lentamente y la eliminación de GL-3 de algunos de los tipos de células de los riñones es limitada. Algunos pacientes también desarrollan reacciones inmunitarias a la ERT. Mehta A. et al., LANCET, 2009, vol. 374, p. 1986-1996 describe la terapia de reemplazo enzimático (ERT) con agalsidasa alfa para aumentar el acortamiento fraccional de la pared media (MWFS, por sus siglas en inglés) en pacientes con enfermedad de Fabry.
Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad de terapias para el tratamiento de la enfermedad de Fabry, especialmente para potenciar la función cardíaca.
SUMARIO
La presente invención se refiere a una formulación que comprende una cantidad eficaz de migalastat o sal del mismo para uso en aumentar el acortamiento fraccional de la pared media (MWFS) en un paciente que padece la enfermedad de Fabry, en donde la cantidad eficaz es 100 mg a 150 mg de equivalente de base libre (FBE, por sus siglas en inglés), y la formulación se administra al paciente cada dos días.
Realizaciones adicionales de la invención se recogen en el conjunto de reivindicaciones adjunto.
En una o más realizaciones, el paciente tiene un MWFS alterado antes de iniciar la administración del migalastat o una sal del mismo.
En una o más realizaciones, el paciente tiene hipertrofia ventricular izquierda (LVH, por sus siglas en inglés) antes de iniciar la administración del migalastat o sal del mismo.
En una o más realizaciones, el migalastat o sal del mismo potencia la actividad de a-Gal A.
En una o más realizaciones, al paciente se le administran aproximadamente 123 mg FBE de migalastat o sal del mismo cada dos días.
En una o más realizaciones, al paciente se le administran aproximadamente 123 mg de base libre de migalastat cada dos días.
En una o más realizaciones, al paciente se le administran aproximadamente 150 mg de hidrocloruro de migalastat cada dos días.
En una o más realizaciones, la formulación comprende una forma de dosificación oral. En una o más realizaciones, la forma de dosificación oral comprende un comprimido, una cápsula o una solución.
En una o más realizaciones, el migalastat o sal del mismo se administra durante al menos 12 meses.
En una o más realizaciones, el migalastat o sal del mismo se administra durante al menos 24 meses.
En una o más realizaciones, el paciente es un paciente sin tratamiento previo con ERT.
En una o más realizaciones, la administración de migalastat o una sal del mismo proporcionan un aumento promedio en el MWFS en un grupo de pacientes sin tratamiento previo con ERT con MWFS alterado de al menos aproximadamente el 1 % después de 24 meses de administración de migalastat o una sal del mismo.
En una o más realizaciones, el paciente es un paciente experimentado con ERT.
En una o más realizaciones, la administración de migalastat o una sal del mismo proporcionan un aumento promedio en MWFS en un grupo de pacientes experimentados ERT con MWFS alterado mayor que aproximadamente -0,5 % después de 30 meses de administración de migalastat o una sal del mismo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Características adicionales de la presente invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción escrita y las figuras adjuntas, en las que:
Las FIGs. 1A-E muestran la secuencia de ADN completa del gen GLA de tipo salvaje humano (SEQ ID NO: 1); la FIG. 2 muestra la proteína a-Gal A de tipo salvaje (SEQ ID NO: 2); y
la FIG. 3 muestra la secuencia de ácido nucleico que codifica la proteína a-Gal A de tipo salvaje (SEQ ID NO: 3).
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Definiciones
Las expresiones y los términos utilizados en esta memoria descriptiva tienen generalmente sus significados ordinarios en la técnica, dentro del contexto de esta invención y en el contexto específico en el que se utiliza cada una de las expresiones o términos. Determinadas expresiones o términos se discuten a continuación, o en otra parte de la memoria descriptiva, para proporcionar una guía adicional al profesional en la descripción de las composiciones y los métodos de la invención y cómo prepararlos y utilizarlos.
La expresión "enfermedad de Fabry" se refiere a un error congénito ligado al cromosoma X del catabolismo de glicoesfingolípidos debido a una actividad deficiente de a-Gal A lisosomal. Este defecto provoca la acumulación del sustrato globotriaosilceramida ("GL-3", también conocido como Gb3 o trihexósido de ceramida) y glicoesfingolípidos relacionados en los lisosomas del endotelio vascular del corazón, los riñones, la piel y otros tejidos. Otro sustrato de la enzima es la globotriaosilesfingosina plasmática ("plasma liso-Gb3").
La expresión "enfermedad de Fabry atípica" se refiere a pacientes con manifestaciones principalmente cardíacas de la deficiencia de a-Gal A, a saber, acumulación progresiva de GL-3 en las células miocárdicas que conduce a un agrandamiento significativo del corazón, particularmente del ventrículo izquierdo.
Una "portadora" es una mujer que tiene un cromosoma X con un gen a-Gal A defectuoso y un cromosoma X con el gen normal y en quien la inactivación del cromosoma X del alelo normal está presente en uno o más tipos de células. A un portador se le diagnostica a menudo la enfermedad de Fabry.
Un "paciente" se refiere a un sujeto al que se le ha diagnosticado o se sospecha que tiene una enfermedad particular. El paciente puede ser humano o animal.
Un "paciente de Fabry" se refiere a un individuo al que se le ha diagnosticado o se sospecha que tiene la enfermedad de Fabry y tiene una a-Gal A mutada como se define más adelante. Marcadores característicos de la enfermedad de Fabry pueden aparecer en hombres hemicigotos y mujeres portadoras con la misma prevalencia, aunque las mujeres suelen verse menos gravemente afectadas.
La a-Galactosidasa A humana (a-Gal A) se refiere a una enzima codificada por el gen GLA humano. La secuencia de ADN completa de a-Gal A, incluyendo los intrones y los exones, está disponible en el N° de acceso de GenBank X14448.1 y se muestra en la FIG. 1A-E (SEQ ID NO: 1). La enzima a-Gal A humana consiste en 429 aminoácidos y está disponible en los N°s de acceso de GenBank X14448.1 y U78027.1 y se muestra en la FIG. 2 (SEQ ID NO: 2). La secuencia de ácido nucleico que solo incluye las regiones codificantes (es decir, los exones) de SEQ ID NO: 1 se muestra en la FIG. 3 (SEQ ID nO: 3).
La expresión "proteína mutante" incluye una proteína que tiene una mutación en el gen que codifica la proteína que resulta en la incapacidad de la proteína para lograr una conformación estable en las condiciones normalmente presentes en el retículo endoplásmico (ER, por sus siglas en inglés). El fracaso para lograr una conformación estable resulta en una cantidad sustancial de la enzima que está siendo degradada, en lugar de transportarse al lisosoma. Una mutación de este tipo se denomina a veces "mutante conformacional". Mutaciones de este tipo incluyen, pero no se limitan a, mutaciones de sentido erróneo y pequeñas deleciones e inserciones en marco.
Tal como se utiliza en esta memoria en una realización, la expresión "a-Gal A mutante" incluye una a-Gal A que tiene una mutación en el gen que codifica a-Gal A que resulta en la incapacidad de la enzima de lograr una conformación estable en las condiciones normalmente presentes en el ER. El fracaso para lograr una conformación estable resulta en una cantidad sustancial de la enzima que está siendo degradada, en lugar de transportarse al lisosoma.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "chaperona farmacológica" ("PC", por sus siglas en inglés) se refiere a cualquier molécula que incluye una molécula pequeña, proteína, péptido, ácido nucleico, hidrato de carbono, etc. que se une específicamente a una proteína y tiene uno o más de los siguientes efectos: (i) potencia la formación de una conformación molecular estable de la proteína; (ii) induce el tráfico de la proteína desde el ER a otra ubicación celular, preferiblemente una ubicación celular nativa, es decir, evita la degradación de la proteína asociada al ER; (iii) previene la agregación de proteínas mal plegadas; y/o (iv) restaura o potencia la función y/o actividad de tipo salvaje, al menos parcial, de la proteína. Un compuesto que se une específicamente a, p. ej., a-Gal A, significa que se une a la enzima y ejerce un efecto de chaperona sobre ella y no un grupo genérico de enzimas relacionadas o no relacionadas. Más específicamente, este término no se refiere a chaperonas endógenas, tales como BiP, ni a agentes no específicos que han demostrado actividad chaperona no específica contra diversas proteínas, tales como glicerol, DMSO o agua deuterada, es decir, chaperonas químicas. La PC puede ser un inhibidor competitivo reversible. La PC de acuerdo con la invención es migalastat o una sal del mismo. En otra realización, la PC es base libre de migalastat (p. ej., 123 mg de base libre de migalastat). En aún otra realización, la PC es una sal de migalastat (p. ej., 150 mg de migalastat HCl).
Un "inhibidor competitivo" de una enzima puede referirse a un compuesto que se asemeja estructuralmente a la estructura química y la geometría molecular del sustrato de la enzima para unirse a la enzima en aproximadamente la misma ubicación que el sustrato. Por lo tanto, el inhibidor compite por el mismo sitio activo que la molécula de sustrato, aumentando así la Km. La inhibición competitiva es habitualmente reversible si hay suficientes moléculas de sustrato disponibles para desplazar al inhibidor, es decir, los inhibidores competitivos pueden unirse de forma reversible. Por lo tanto, la cantidad de inhibición enzimática depende de la concentración del inhibidor, la concentración del sustrato y las afinidades relativas del inhibidor y el sustrato por el sitio activo.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "se une específicamente" se refiere a la interacción de una chaperona farmacológica con una proteína tal como a-Gal A, específicamente, una interacción con residuos de aminoácidos de la proteína que participan directamente en el contacto con la chaperona farmacológica. Una chaperona farmacológica se une específicamente a una proteína diana, p. ej., a-Gal A, para ejercer un efecto de chaperona sobre la proteína y no sobre un grupo genérico de proteínas relacionadas o no relacionadas. Los residuos de aminoácidos de una proteína que interactúan con cualquier chaperona farmacológica dada pueden estar o no dentro del "sitio
activo" de la proteína. La unión específica se puede evaluar mediante ensayos de unión rutinarios o mediante estudios estructurales, p. ej., cocristalización, RMN y similares. El sitio activo de a-Gal A es el sitio de unión al sustrato.
"Actividad deficiente de a-Gal A" se refiere a la actividad de a-Gal A en células de un paciente que está por debajo del intervalo normal en comparación (utilizando los mismos métodos) con la actividad en individuos normales que no tienen o se sospecha que tienen Fabry o cualquier otra enfermedad (especialmente una enfermedad de la sangre).
Tal como se utiliza en esta memoria, las expresiones "potenciar la actividad de a-Gal A" o "aumentar la actividad de a-Gal A" se refieren a aumentar la cantidad de a-Gal A que adopta una conformación estable en una célula en contacto con una chaperona farmacológica específica para la a-Gal A, con respecto a la cantidad en una célula (preferiblemente del mismo tipo celular o la misma célula, p. ej., en un momento anterior) que no ha entrado en contacto con la chaperona farmacológica específica para la a-Gal A. Esta expresión también se refiere al aumento del tráfico de a-Gal A al lisosoma en una célula contactada con una chaperona farmacológica específica para la a-Gal A, en relación con el tráfico de a-Gal A no contactada con la chaperona farmacológica específica para la proteína. Estas expresiones se refieren tanto a la a-Gal A de tipo salvaje como a la mutante. En una realización, el aumento en la cantidad de a-Gal A en la célula se mide midiendo la hidrólisis de un sustrato artificial en lisados de células que han sido tratadas con PC. Un aumento en la hidrólisis es indicativo de una mayor actividad de a-Gal A.
La expresión "actividad de a-Gal A" se refiere a la función fisiológica normal de una a-Gal A de tipo salvaje en una célula. Por ejemplo, la actividad de a-Gal A incluye la hidrólisis de GL-3.
Un "respondedor" es un individuo al que se la ha diagnosticado o sospechoso de tener un trastorno de almacenamiento lisosomal (LSD, por sus siglas en inglés) tal como, por ejemplo, la enfermedad de Fabry, cuyas células exhiben una actividad de a-Gal A suficientemente incrementada, respectivamente, y/o una mejora de los síntomas o potenciaciones en marcadores sustitutos, en respuesta al contacto con una PC. Ejemplos no limitativos de potenciaciones en marcadores sustitutos de Fabry son liso-GB3 y los descritos en la publicación de solicitud de patente de EE.UU. N° US 2010/0113517.
Ejemplos no limitativos de mejoras en marcadores sustitutos para la enfermedad de Fabry descritos en el documento US 2010/0113517 incluyen aumentos en los niveles o actividad de a-Gal A en células (p. ej., fibroblastos) y tejido; reducciones en la acumulación de GL-3; disminución de las concentraciones plasmáticas de homocisteína y molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1, por sus siglas en inglés); disminución de la acumulación de GL-3 dentro de las células miocárdicas y fibrocitos valvulares; reducción en plasma de liso-Gb3; reducción de la hipertrofia cardíaca (especialmente del ventrículo izquierdo), mejora de la insuficiencia valvular y arritmias; mejora de la proteinuria; concentraciones urinarias disminuidas de lípidos tales como CTH, lactosilceramida, ceramida y concentraciones urinarias incrementadas de glucosilceramida y esfingomielina; la ausencia de cuerpos de inclusión laminados (cuerpos de cebra) en las células epiteliales glomerulares; mejoras en la función renal; mitigación de la hipohidrosis; la ausencia de angioqueratomas; y mejoras en anomalías auditivas, tales como pérdida auditiva neurosensorial de alta frecuencia, pérdida auditiva progresiva, sordera súbita o tinnitus. Las mejoras en los síntomas neurológicos incluyen la prevención del ataque isquémico transitorio (TIA, por sus siglas en inglés) o apoplejía; y mejora del dolor neuropático que se manifiesta como acroparestesia (ardor u hormigueo en las extremidades). Otro tipo de marcador clínico que se puede evaluar para la enfermedad de Fabry es la prevalencia de manifestaciones cardiovasculares deletéreas.
El "acortamiento fraccional de la pared media" o "MWFS" es una medida de la función sistólica que identifica a pacientes hipertensos que tienen evidencia de lesión en los órganos diana, reserva contráctil deteriorada y mortalidad incrementada.
La expresión "función cardíaca" se refiere al rendimiento del corazón de un paciente. Por ejemplo, una evaluación de la función cardíaca es la función sistólica del ventrículo izquierdo, que se refiere a las características de vaciado del corazón izquierdo. La función sistólica del ventrículo izquierdo se puede evaluar de varias maneras, incluyendo, pero no limitadas a la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés), el acortamiento fraccional endocárdico (EFS, por sus siglas en inglés) y MWFS.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "estabilizar la función cardíaca" y expresiones similares se refieren a reducir o detener la disminución de la función cardíaca y/o restaurar la función cardíaca. Como se espera que los pacientes con Fabry no tratados tengan disminuciones significativas en la función cardíaca con el tiempo, las potenciaciones en la tasa de deterioro de la función cardíaca y/o las potenciaciones en la función cardíaca demuestran un beneficio de la terapia con migalastat como se describe en esta memoria. La estabilización de la función cardíaca incluye la estabilización de MWFS. "Estabilización de MWFS" también se refiere a reducir o detener la disminución de MWFS.
La expresión "potenciación de la función cardíaca" se refiere a un cambio beneficioso en al menos un parámetro utilizado para evaluar la función cardíaca. Si el parámetro de un paciente está en el extremo inferior de un intervalo normal o está por debajo del intervalo normal para ese parámetro, un cambio beneficioso en ese parámetro es un
incremento en ese parámetro. Por ejemplo, un aumento en MWFS para un paciente que tiene un MWFS bajo es una potenciación en ese parámetro. De manera similar, si el parámetro de un paciente está en el extremo superior de un intervalo normal o está por encima del intervalo normal para ese parámetro, entonces un cambio beneficioso en ese parámetro es una disminución en ese parámetro. En un aspecto, "potenciar la función cardíaca" comprende uno o más de (i) mejorar la función del ventrículo izquierdo, (ii) mejorar el acortamiento fraccional, (iii) mejorar la fracción de eyección, (iv) reducir el volumen diastólico final y (v) normalizar la geometría del corazón.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión la expresión "MWFS deteriorado" se refiere a un paciente que tiene un MWFS por debajo del intervalo normal. El intervalo normal de MWFS para una mujer es de al menos el 15 % y el intervalo normal de MWFS para un hombre es de al menos el 14 %. Por lo tanto, el MWFS deteriorado para una paciente femenina es < 15 % y el MWFS deteriorado para un paciente masculino es < 14 %.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "normalizar el MWFS" se refiere a incrementar el MWFS de un paciente desde un MWFS alterado hasta el intervalo normal. Por lo tanto, normalizar el MWFS para una paciente femenina aumenta el MWFS de < 15 % a al menos el 15 %, y normalizar el MWFS para un paciente masculino aumenta el MWFS de < 14 % a al menos el 14 %.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "hipertrofia ventricular izquierda" o "LVH" se refiere a un paciente que tiene un índice de masa ventricular izquierda (LVMi, por sus siglas en inglés) por encima del intervalo normal de 43-95 g/m2 para mujeres y 49-115 g/m2 para hombres. Por lo tanto, la LVH se refiere a un LVMi > 95 g/m2 para mujeres o > 115 g/m2 para hombres.
La dosis que logra una o más de las respuestas antes mencionadas es una "dosis terapéuticamente eficaz".
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades y composiciones moleculares que son fisiológicamente tolerables y típicamente no producen reacciones adversas cuando se administran a un ser humano. En algunas realizaciones, tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o enumerado en la Farmacopea de EE.UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales y, más particularmente, en seres humanos. El término "soporte" en referencia a un soporte farmacéutico se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra el compuesto. Soportes farmacéuticos de este tipo pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites. El agua o las soluciones salinas en solución acuosa y las soluciones acuosas de dextrosa y glicerol se emplean preferentemente como soportes, particularmente para soluciones inyectables. Soportes farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E.W. Martin, 18a edición u otras ediciones.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "aislado" significa que el material de referencia se elimina del entorno en el que normalmente se encuentra. Así, un material biológico aislado puede estar libre de componentes celulares, es decir, componentes de las células en las que se encuentra o produce el material. En el caso de moléculas de ácido nucleico, un ácido nucleico aislado incluye un producto de PCR, una banda de ARNm en un gel, un ADNc o un fragmento de restricción. En otra realización, un ácido nucleico aislado se escinde preferiblemente del cromosoma en el que se puede encontrar y, más preferiblemente, ya no se une a regiones no reguladoras, no codificantes o a otros genes, ubicados aguas arriba o aguas abajo del gen contenido por la molécula de ácido nucleico aislada cuando se encuentra en el cromosoma. En aún otra realización, el ácido nucleico aislado carece de uno o más intrones. Ácidos nucleicos aislados incluyen secuencias insertadas en plásmidos, cósmidos, cromosomas artificiales y similares. Por lo tanto, en una realización específica, un ácido nucleico recombinante es un ácido nucleico aislado. Una proteína aislada puede estar asociada con otras proteínas o ácidos nucleicos, o ambos, con los que se asocia en la célula, o con membranas celulares si es una proteína asociada a membrana. Una organela, célula o tejido aislado se extrae del sitio anatómico en el que se encuentra en un organismo. Un material aislado puede ser, pero no necesita ser, purificado.
La expresión "terapia de sustitución de enzimas" o "ERT" se refiere a la introducción de una enzima purificada no nativa en un individuo que tiene una deficiencia de una enzima de este tipo. La proteína administrada se puede obtener de fuentes naturales o mediante expresión recombinante (como se describe con mayor detalle más adelante). La expresión también se refiere a la introducción de una enzima purificada en un individuo que requiere o se beneficia de la administración de una enzima purificada, p. ej., que padece insuficiencia enzimática. La enzima introducida puede ser una enzima recombinante purificada producida in vitro, o una proteína purificada a partir de tejido o fluido aislado, tal como, p. ej., placenta o leche animal, o de plantas.
La expresión "paciente sin tratamiento previo con ERT" se refiere a un paciente de Fabry que nunca ha recibido ERT o que no ha recibido ERT durante al menos 6 meses antes de iniciar la terapia con migalastat.
La expresión "paciente experimentado con ERT" significa un paciente de Fabry que estaba recibiendo una ERT inmediatamente antes de iniciar la terapia con migalastat. En algunas realizaciones, el paciente experimentado con ERT ha recibido al menos 12 meses de ERT inmediatamente antes de iniciar la terapia con migalastat.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "equivalente de base libre" o "FBE" se refiere a la cantidad de migalastat presente en el migalastat o sal del mismo. En otras palabras, el término "FBE" significa una cantidad de base libre de migalastat o la cantidad equivalente de base libre de migalastat que proporciona una sal de migalastat. Por ejemplo, debido al peso de la sal hidrocloruro, 150 mg de hidrocloruro de migalastat solo proporcionan tanto migalastat como 123 mg de migalastat en forma de base libre. Se espera que otras sales tengan diferentes factores de conversión, dependiendo del peso molecular de la sal.
El término "migalastat" abarca la base libre de migalastat o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (p. ej., migalastat HCl), a menos que se indique específicamente lo contrario.
Los términos "mutación" y "variante" (p. ej., como en la expresión "mutación o variante susceptible") se refieren a un cambio en la secuencia de nucleótidos de un gen o un cromosoma. Los dos términos a los que se hace referencia en esta memoria se utilizan normalmente juntos - p. ej., como en "mutación o variante" - en referencia al cambio en la secuencia de nucleótidos indicado en la frase anterior. Si solo se enumera uno de los dos términos por alguna razón, se pretendía incluir el término omitido y se debe entender como tal. Además, las expresiones "mutación susceptible" y "variante susceptible" se refieren a una mutación o variante que es susceptible a la terapia con PC, p. ej., una mutación que es susceptible a la terapia con migalastat. Un tipo particular de mutación o variante susceptible es una "mutación o variante susceptible de ensayo HEK", que es una mutación o variante que se determina que es susceptible a la terapia con migalastat de acuerdo con los criterios en el ensayo HEK in vitro descrito en esta memoria y en la patente de EE.UU. N° 8.592.362.
La expresión "alrededor de" y el término "aproximadamente" deben significar, en general, un grado de error aceptable para la cantidad medida dada la naturaleza o precisión de las mediciones. Grados de error ejemplares típicos están dentro del 20 por ciento (%), preferiblemente dentro del 10 %, y más preferiblemente dentro del 5 % de un valor dado o intervalo de valores. Alternativamente, y particularmente en sistemas biológicos, la expresión "alrededor de" y el término "aproximadamente" pueden significar valores que están dentro de un orden de magnitud, preferiblemente dentro de 10 o 5 veces, y más preferiblemente dentro de 2 veces de un valor dado. Cantidades numéricas proporcionadas en esta memoria son aproximadas, a menos que se indique lo contrario, lo que significa que la expresión "alrededor de" y el término "aproximadamente" se puede inferir cuando no se indica expresamente.
Enfermedad de Fabry
La enfermedad de Fabry es un LSD raro, progresivo y devastador ligado al cromosoma X. Mutaciones en el gen GLA resultan en una deficiencia de la enzima lisosomal, a-Gal A, que se requiere para el metabolismo de los glicoesfingolípidos. Comenzando temprano en la vida, la reducción en la actividad de a-Gal A resulta en una acumulación de glicoesfingolípidos, incluyendo GL-3 y liso-Gb3 en plasma, y conduce a los síntomas y secuelas que limitan la vida de la enfermedad de Fabry, incluyendo dolor, síntomas gastrointestinales, insuficiencia renal, miocardiopatía, eventos cerebrovasculares y mortalidad temprana. El inicio temprano de la terapia y el tratamiento de por vida proporcionan la oportunidad de ralentizar la progresión de la enfermedad y prolongar la esperanza de vida.
La enfermedad de Fabry abarca un espectro de gravedad de la enfermedad y edad de inicio, aunque tradicionalmente se ha dividido en 2 fenotipos principales, "clásico" y "de inicio tardío". El fenotipo clásico se ha atribuido principalmente a varones con actividad de a-Gal A indetectable o baja y manifestaciones renales, cardíacas y/o cerebrovasculares de aparición más temprana. El fenotipo de inicio tardío se ha atribuido principalmente a varones con mayor actividad residual de a-Gal A y un inicio más tardío de estas manifestaciones de la enfermedad. Portadoras heterocigotas expresan típicamente el fenotipo de inicio tardío, pero dependiendo del patrón de inactivación del cromosoma X, también pueden mostrar el fenotipo clásico.
Se han identificado más de 1.000 mutaciones GLA causantes de la enfermedad de Fabry. Aproximadamente el 60 % son mutaciones sin sentido, lo que resulta en sustituciones de un solo aminoácido en la enzima a-Gal A. Las mutaciones de GLA sin sentido resultan a menudo en la producción de formas plegadas anormalmente e inestables de a-Gal A y la mayoría están asociadas con el fenotipo clásico. Los mecanismos normales de control de calidad celular en el ER bloquean el tránsito de estas proteínas anormales a los lisosomas y las fijan como objetivo para su degradación y eliminación prematuras. Muchas formas mutantes sin sentido son dianas para migalastat, una chaperona farmacológica específica para a-Gal A.
Las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Fabry abarcan un amplio espectro de gravedad y se correlacionan aproximadamente con los niveles residuales de a-Gal A de un paciente. A la mayoría de los pacientes tratados actualmente se les alude como pacientes clásicos de Fabry, la mayoría de los cuales son hombres. Estos pacientes experimentan enfermedades de diversos órganos, incluyendo los riñones, el corazón y el cerebro, apareciendo los síntomas de la enfermedad por primera vez en la adolescencia y progresando típicamente en gravedad hasta la muerte en la cuarta o quinta década de la vida. Un cierto número de estudios recientes sugieren que existe un gran número de hombres y mujeres no diagnosticados que tienen una gama de síntomas de la enfermedad de Fabry, tales como función cardíaca o renal alterada y apoplejías, que habitualmente aparecen por primera vez en la edad adulta. Las personas con este tipo de enfermedad de Fabry, a la que se alude como enfermedad de Fabry de inicio tardío, tienden
a tener niveles residuales de a-Gal A más altos que los pacientes de Fabry clásicos. Las personas con enfermedad de Fabry de inicio tardío experimentan típicamente los síntomas de la enfermedad por primera vez en la edad adulta y, a menudo, tienen síntomas de la enfermedad centrados en un solo órgano tal como agrandamiento del ventrículo izquierdo o insuficiencia renal progresiva. Además, la enfermedad de Fabry de inicio tardío también puede presentarse en forma de apoplejías de causa desconocida.
Los pacientes de Fabry tienen una insuficiencia renal progresiva, y los pacientes no tratados exhiben una insuficiencia renal terminal en la quinta década de la vida. La deficiencia en la actividad de a-Gal A conduce a la acumulación de GL-3 y glicoesfingolípidos relacionados en muchos tipos de células, incluyendo las células del riñón. GL-3 se acumula en los podocitos, las células epiteliales y las células tubulares del túbulo distal y el asa de Henle. El deterioro de la función renal puede manifestarse como proteinuria y reducción de la tasa de filtración glomerular.
Debido a que la enfermedad de Fabry es rara, implica múltiples órganos, tiene un amplio intervalo de edad de inicio y es heterogénea, el diagnóstico adecuado es un desafío. El conocimiento es bajo entre los profesionales de la salud y los diagnósticos erróneos son frecuentes. El diagnóstico de la enfermedad de Fabry se confirma con mayor frecuencia sobre la base de la disminución de la actividad de a-Gal A en plasma o leucocitos periféricos (WBCs, por sus siglas en inglés) una vez que el paciente presenta síntomas, junto con el análisis mutacional. En las mujeres, el diagnóstico es incluso más desafiante, ya que la identificación enzimática de las mujeres portadoras es menos fiable debido a la inactivación aleatoria del cromosoma X en algunas células de las portadoras. Por ejemplo, algunas portadoras obligadas (hijas de varones con afectación clásica) tienen actividades enzimáticas de a-Gal A que oscilan entre actividades normales y muy bajas. Dado que las portadoras pueden tener una actividad normal de la enzima a-Gal A en los leucocitos, solo la identificación de una mutación a-Gal A mediante ensayo genético proporciona una identificación y/o un diagnóstico preciso de la portadora.
En una o más realizaciones, las formas mutantes de a-Gal A se consideran susceptibles a migalastat y se definen como que muestran un incremento relativo (+10 pM de migalastat) de > 1,20 veces y un aumento absoluto (+10 pM de migalastat) de > 3,0 % de tipo salvaje (WT, por sus siglas en inglés) cuando la forma mutante de a-Gal A se expresa en células HEK-293 (a lo que se alude como "ensayo HEK") de acuerdo con el ensayo in vitro validado por Buenas Prácticas de Laboratorio (GLP, por sus siglas en inglés) (Ensayo de Susceptibilidad GLP HEK o Migalastat). A mutaciones de este tipo también se las alude en esta memoria como mutaciones "susceptibles de ensayo HEK".
Se han proporcionado métodos de selección anteriores que evalúan la potenciación enzimática antes del inicio del tratamiento. Por ejemplo, se ha utilizado un ensayo que utiliza células HEK-293 en ensayos clínicos para predecir si una mutación dada responderá al tratamiento con chaperona farmacológica (p. ej., migalastat). En este ensayo, se crean construcciones de ADNc. Las formas mutantes de a-Gal A correspondientes se expresan transitoriamente en células HEK-293. A continuación, las células se incuban con migalastat (17 nM a 1 mM) durante 4 a 5 días. Después, los niveles de a-Gal A se miden en lisados celulares utilizando un sustrato fluorogénico sintético (4-MU-a-Gal) o mediante transferencia Western. Esto se ha hecho para mutaciones sin sentido causantes de enfermedades conocidas o pequeñas mutaciones de inserción/deleción en marco. Las mutaciones que se han identificado previamente como sensibles a una PC (p. ej., migalastat) utilizando estos métodos se enumeran en la patente de EE.UU. N° 8.592.362.
Chaperonas farmacológicas
La unión de inhibidores de moléculas pequeñas de enzimas asociadas con LSDs puede aumentar la estabilidad tanto de la enzima mutante como de la correspondiente enzima de tipo salvaje (véanse las patentes de EE.UU. N°s 6.274.597, 6.583.158, 6.589.964, 6.599.919, 6.916.829 y 7.141.582). En particular, la administración de derivados de moléculas pequeñas de glucosa y galactosa, que son inhibidores competitivos selectivos específicos para varias enzimas lisosomales diana, aumentó de manera eficaz la estabilidad de las enzimas en las células in vitro y, por lo tanto, aumentó el tráfico de las enzimas al lisosoma. Por lo tanto, al aumentar la cantidad de enzima en el lisosoma, se espera que aumente la hidrólisis de los sustratos enzimáticos. La teoría original detrás de esta estrategia era la siguiente: dado que la proteína enzimática mutante es inestable en el ER (Ishii et al., Biochem. Biophys. Res. Comm.
1996; 220: 812-815), la proteína enzimática se retarda en la vía de transporte normal (ER^Aparato de Golgi^endosomas^lisosoma) y se degrada prematuramente. Por lo tanto, un compuesto que se une y aumenta la estabilidad de una enzima mutante, puede servir como una "chaperona" para la enzima y puede aumentar la cantidad que puede salir del ER y moverse a los lisosomas. Además, debido a que el plegamiento y tráfico de algunas proteínas de tipo salvaje es incompleto, con hasta el 70 % de algunas proteínas de tipo salvaje degradadas en algunos casos antes de llegar a su ubicación celular final, las chaperonas se pueden utilizar para estabilizar enzimas de tipo salvaje y para aumentar la cantidad de enzima que puede salir del ER y ser traficada a los lisosomas.
La chaperona farmacológica de acuerdo con la invención es migalastat o una sal del mismo. El compuesto migalastat, también conocido como 1-desoxigalactonojirimicina (1-DGJ) o (2R,3S,4R,5S)-2-(hidroximetil)piperdina-3,4,5-triol es un compuesto que tiene la siguiente fórmula química:
Como se comenta en esta memoria, sales farmacéuticamente aceptables de migalastat también se pueden utilizar en la presente invención. Cuando se utilice una sal de migalastat, la dosificación de la sal se ajustará de modo que la dosis de migalastat recibida por el paciente sea equivalente a la cantidad que habría recibido si se hubiera utilizado la base libre de migalastat. Un ejemplo de una sal farmacéuticamente aceptable de migalastat es migalastat HCl:
Migalastat es un iminoazúcar de bajo peso molecular y es un análogo de la galactosa terminal de GL-3. Estudios farmacológicos in vitro e in vivo han demostrado que migalastat actúa como una chaperona farmacológica, uniéndose selectiva y reversiblemente, con alta afinidad, al sitio activo de a-Gal A de tipo salvaje y formas mutantes específicas de a-Gal A, a cuyos genotipos se les alude como mutaciones susceptibles de ensayo HEK. La unión de migalastat estabiliza estas formas mutantes de a-Gal A en el retículo endoplásmico, facilitando su tráfico adecuado a los lisosomas en donde la disociación de migalastat permite que a-Gal A reduzca el nivel de GL-3 y otros sustratos. Aproximadamente el 30-50 % de los pacientes con enfermedad de Fabry tienen mutaciones susceptibles de ensayo HEK; la mayoría de las cuales están asociadas con el fenotipo clásico de la enfermedad.
Mutaciones susceptibles de ensayo HEK incluyen al menos las mutaciones enumeradas en una tabla de referencia farmacológica (p. ej., las enumeradas en las etiquetas de productos internacionales o de EE.UU. para un producto de migalastat tal como GALAFOLD®). Tal como se utiliza en esta memoria, "tabla de referencia farmacológica" se refiere a cualquier registro escrito o electrónico de acceso público, incluido en la etiqueta del producto dentro del envase de un producto de migalastat (p. ej., GALAFOLD®) o en una página web accesible por proveedores de atención médica, que transmite si una mutación o variante particular responde a la terapia PC con migalastat (p. ej., GALAFOLD®), y no se limita necesariamente a registros escritos presentados en forma tabular. Una "tabla de referencia farmacológica" se refiere, por lo tanto, a cualquier depósito de información que incluye una o más mutaciones o variantes susceptibles. Se puede encontrar una tabla de referencia farmacológica ejemplar para las mutaciones susceptibles del ensayo HEK en el sumario de las características del producto y/o en la información de prescripción de GALAFOLD® en diversos países en los que GALAFOLD® está aprobado para su uso, o en una página web tal como www.galafoldamenabilitytable.com o www.fabrygenevariantsearch.com.
En la Tabla 1 que figura a continuación se proporciona una tabla de referencia farmacológica ejemplar para mutaciones susceptibles de ensayo HEK. En una o más realizaciones, si está presente una doble mutación en el mismo cromosoma (hombres y mujeres), se considera que ese paciente es susceptible para el ensayo HEK si la doble mutación está presente en una entrada en la Tabla 1 (p. ej., D55V/Q57L). En algunas realizaciones, si está presente una doble mutación en diferentes cromosomas (solo en mujeres), se considera que ese paciente es susceptible para el ensayo HEK si una cualquiera de las mutaciones individuales está presente en la Tabla 1.
T l 1
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De acuerdo con la invención, al paciente de Fabry se le administra migalastat o una sal del mismo con una frecuencia de una vez cada dos días (a la que también se aludo como "QOD"). En diversas realizaciones, las dosis descritas en esta memoria pertenecen al hidrocloruro de migalastat o una dosis equivalente de migalastat o una sal del mismo distinta de la sal hidrocloruro. En algunas realizaciones, estas dosis pertenecen a la base libre de migalastat. En realizaciones alternativas, estas dosis pertenecen a una sal de migalastat. En realizaciones adicionales, la sal de migalastat es hidrocloruro de migalastat. A la administración de migalastat o una sal de migalastat se la alude en esta memoria como "terapia con migalastat".
La cantidad efectiva de migalastat o sal del mismo puede estar en el intervalo de aproximadamente 100 mg FBE a aproximadamente 150 mg FBE. Dosis ejemplares incluyen aproximadamente 100 mg FBE, aproximadamente 105 mg FBE, aproximadamente 110 mg FBE, aproximadamente 115 mg FBE, aproximadamente 120 mg FBE,
aproximadamente 123 mg FBE, aproximadamente 125 mg FBE, aproximadamente 130 mg FBE, aproximadamente 135 mg FBE, aproximadamente 140 mg FBE, aproximadamente 145 mg FBE o aproximadamente 150 mg FBE.
Nuevamente, se observa que 150 mg de hidrocloruro de migalastat es equivalente a 123 mg de la forma de base libre de migalastat. Por lo tanto, en una o más realizaciones, la dosis es de 150 mg de hidrocloruro de migalastat o una dosis equivalente de migalastat o una sal del mismo distinta de la sal hidrocloruro, administrada con una frecuencia de una vez cada dos días. Como se establece arriba, a esta dosis se la alude como 123 mg FBE de migalastat. En realizaciones adicionales, la dosis es de 150 mg de hidrocloruro de migalastat administrado con una frecuencia de una vez cada dos días. En otras realizaciones, la dosis es de 123 mg de la base libre de migalastat administrada con una frecuencia de una vez cada dos días.
En diversas realizaciones, la cantidad efectiva es de aproximadamente 122 mg, aproximadamente 128 mg, aproximadamente 134 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 146 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 152 mg, aproximadamente 159 mg, aproximadamente 165 mg, aproximadamente 171 mg , aproximadamente 177 mg o aproximadamente 183 mg de hidrocloruro de migalastat.
En consecuencia, en diversas realizaciones, la terapia con migalastat incluye la administración de 123 mg FBE con una frecuencia de una vez cada dos días, tal como 150 mg de hidrocloruro de migalastat cada dos días.
La administración de migalastat o sal del mismo puede ser durante un determinado período de tiempo. En una o más realizaciones, el migalastat o sal del mismo se administra durante al menos 28 días tal como al menos 30, 60 o 90 días o al menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16, 20, 24, 30 o 36 meses o al menos 1, 2, 3, 4 o 5 años. En diversas realizaciones, la terapia con migalastat es una terapia con migalastat a largo plazo de al menos 6 meses tal como al menos 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16, 20, 24, 30 o 36 meses o al menos 1,2, 3, 4 o 5 años.
La administración de migalastat o sal del mismo de acuerdo con la presente invención puede ser en una formulación adecuada para cualquier vía de administración, pero preferiblemente se administra en una forma de dosificación oral tal como un comprimido, cápsula o solución. Como un ejemplo, al paciente se le administran por vía oral cápsulas que contienen cada una 150 mg de hidrocloruro de migalastat o una dosis equivalente de migalastat o una sal del mismo distinta de la sal hidrocloruro.
En algunas realizaciones, migalastat o una sal del mismo se administra por vía oral. En una o más realizaciones, migalastat o una sal del mismo se administra mediante inyección. Migalastat o una sal del mismo puede ir acompañado de un soporte farmacéuticamente aceptable, que puede depender del método de administración.
En una o más realizaciones, migalastat o una sal del mismo se administra como monoterapia, y puede estar en una forma adecuada para cualquier vía de administración, incluyendo, p. ej., por vía oral en forma de comprimidos o cápsulas o líquido, o en solución acuosa estéril para inyección. En otras realizaciones, migalastat o una sal del mismo se proporciona en un polvo liofilizado seco a añadir a la formulación de la enzima de reemplazo durante o inmediatamente después de la reconstitución para evitar la agregación de enzimas in vitro antes de la administración.
Cuando migalastat o una sal del mismo se formula para administración oral, los comprimidos o las cápsulas se pueden preparar por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (p. ej., almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (p. ej., lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (p. ej., estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (p. ej., fécula de patata o glicolato de almidón sódico); o agentes humectantes (p. ej., laurilsulfato de sodio). Los comprimidos se pueden recubrir mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Preparaciones líquidas de este tipo pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (p. ej., jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (p. ej., lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (p. ej., aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (p. ej., phidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales tampón, aromatizantes, colorantes y edulcorantes según sea apropiado. Preparaciones para la administración oral pueden formularse adecuadamente para dar una liberación controlada del compuesto de chaperona activa.
Las formulaciones farmacéuticas de migalastat o sal del mismo, adecuadas para uso parenteral/inyectable incluyen generalmente soluciones acuosas estériles (en los casos en los que sean hidrosolubles), o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que exista una fácil jeringabilidad. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe ser preservada contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El soporte puede ser un disolvente o un medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol y similares), mezclas
adecuadas de los mismos y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de la dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede lograrse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, alcohol bencílico, ácido sórbico y similares. En muchos casos, será razonable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro sódico. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede lograrse mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Soluciones inyectables estériles se preparan incorporando la enzima purificada (si existe) y migalastat o una sal del mismo en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con diversos de los otros ingredientes arriba enumerados, según se requiera, seguido de filtración o esterilización terminal. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos entre los enumerados arriba. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son el secado al vacío y la técnica de liofilización que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de la solución previamente filtrada en condiciones estériles.
La formulación puede contener un excipiente. Excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden incluirse en la formulación son tampones, tales como tampón citrato, tampón fosfato, tampón acetato, tampón bicarbonato, aminoácidos, urea, alcoholes, ácido ascórbico y fosfolípidos; proteínas, tales como albúmina sérica, colágeno y gelatina; sales, tales como EDTA o EGTA y cloruro sódico; liposomas; polivinilpirrolidona; azúcares, tales como dextrano, manitol, sorbitol y glicerol; propilenglicol y polietilenglicol (p. ej., PEG-4000, PEG-6000); glicerol; glicina u otros aminoácidos; y lípidos. Los sistemas tampón para uso con las formulaciones incluyen tampones citrato; acetato; bicarbonato; y fosfato. El tampón fosfato es una realización preferida.
La vía de administración del compuesto de chaperona puede ser oral o parenteral, incluyendo intravenosa, subcutánea, intraarterial, intraperitoneal, oftálmica, intramuscular, bucal, rectal, vaginal, intraorbitaria, intracerebral, intradérmica, intracraneal, intraespinal, intraventricular, intratecal, intracisternal, intracapsular, intrapulmonar, intranasal, transmucosal, transdérmica o por inhalación.
La administración de las formulaciones parenterales arriba descritas del compuesto de chaperona puede ser mediante inyecciones periódicas de un bolo de la preparación, o puede administrarse por vía intravenosa o intraperitoneal desde un depósito que es externo (p. ej., una bolsa i.v.) o interno (p. ej., un implante bioerosionable).
En una o más realizaciones, migalastat o una sal del mismo se administra en combinación con ERT. ERT aumenta la cantidad de proteína mediante la introducción exógena de enzimas de tipo salvaje o biológicamente funcionales mediante infusión. Esta terapia se ha desarrollado para muchos trastornos genéticos, incluyendo LSDs tales como la enfermedad de Fabry, como se mencionó arriba. Después de la infusión, se espera que los tejidos absorban la enzima exógena a través de un mecanismo no específico o específico para el receptor. En general, la eficiencia de absorción no es alta y el tiempo de circulación de la proteína exógena es corto. Además, la proteína exógena es inestable y está sujeta a una rápida degradación intracelular, además de tener el potencial de reacciones inmunológicas adversas con tratamientos posteriores. En una o más realizaciones, la chaperona se administra al mismo tiempo que la enzima de reemplazo (p. ej., a-Gal A de reemplazo). En algunas realizaciones, la chaperona se co-formula con la enzima de reemplazo (p. ej., a-Gal A de reemplazo).
En una o más realizaciones, un paciente cambia de ERT a terapia con migalastat. En algunas realizaciones, se identifica un paciente en ERT, se interrumpe la ERT del paciente y el paciente comienza a recibir terapia con migalastat. La terapia con migalastat puede estar de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en esta memoria.
Función Cardíaca
Los regímenes de dosificación descritos en esta memoria pueden estabilizar y/o potenciar la función cardíaca (p. ej., función sistólica del ventrículo izquierdo) en pacientes con Fabry. Dado que los pacientes con Fabry no tratados exhiben típicamente un deterioro de la función cardíaca con el tiempo, tanto las potenciaciones como el mantenimiento de la función cardíaca son indicaciones de un beneficio de la terapia con migalastat. Como se describe con más detalle en los Ejemplos que figuran más adelante, los estudios de Fase 3 han encontrado que la terapia con migalastat aumenta y/o estabiliza el MWFS tanto en pacientes con experiencia en ERT como en pacientes sin tratamiento previo con ERT. Estos estudios de Fase 3 también encontraron que la terapia con migalastat normaliza el MWFS en algunos pacientes con MWFS alterado. Por consiguiente, la terapia con migalastat se puede utilizar para tratar a pacientes con Fabry al estabilizar el MWFS, aumentar el MWFS y/o normalizar el MWFS en pacientes con Fabry sin tratamiento previo con ERT y/o con experiencia con ERT, incluyendo pacientes con MWFS alterado.
La terapia con migalastat puede detener o disminuir la reducción en MWFS y/o aumentar MWFS para un paciente con Fabry en comparación con el mismo paciente sin tratamiento con terapia con migalastat. En una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona un cambio en el MWFS para un paciente que es mayor que (es decir, más positivo que) -2 %, tal como mayor que o igual a aproximadamente -1,5 %, -1,4 %, -1,3 %, -1,2 %, -1,1 %, -1 %, -0,9 %, -0,8 %, -0,7 %, -0,6 %, -0,5 %, -0,4 %, -0,3 %, -0,2 %, -0,1 % , 0 %, 0,1 %, 0,2 %, 0,3 %, 0,4 %, 0,5 %, 0,6 %, 0,7 %, 0,8 %, 0,9 %, 1 %, 1,1 %, 1,2 %, 1,3 %, 1,4 %, 1,5 %, 1,6 %, 1,7 %, 1,8 %, 1,9 %, 2 %, 2,1 %, 2,2 %, 2,3 %, 2,4 % o 2,5 %. En una o más realizaciones, el paciente con Fabry es un paciente experimentado con ERT. En una o más realizaciones, el paciente con Fabry es un paciente sin tratamiento previo con ERT. En una o más realizaciones, el paciente con Fabry tiene un MWFS alterado antes de iniciar la terapia con migalastat.
En una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona un cambio promedio de MWFS en un grupo de pacientes sin tratamiento previo con ERT de al menos aproximadamente 0 % después de 12 meses de administración de migalastat o una sal del mismo. En diversas realizaciones, el aumento promedio en el grupo de pacientes sin tratamiento previo con ERT después de 12 meses de administración de migalastat o una sal del mismo es de al menos aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,15 % o aproximadamente 0,2 %. En una o más realizaciones, los pacientes sin tratamiento previo con ERT tienen un MWFS alterado antes de iniciar la terapia con migalastat.
En una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona un cambio promedio de MWFS en un grupo de pacientes sin tratamiento previo con ERT de al menos aproximadamente 0 % después de 24 meses de administración de migalastat o una sal del mismo. En diversas realizaciones, el aumento promedio en el grupo de pacientes sin tratamiento previo con ERT después de 12 meses de administración de migalastat o una de sus sales es de al menos aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,15 %, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,4 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,6 %, aproximadamente 0,7 %, aproximadamente 0,8 %, aproximadamente 0,9 %, aproximadamente 1 %, aproximadamente 1.1 %, aproximadamente 1,2 %, aproximadamente 1,3 %, aproximadamente 1,4 % o aproximadamente 1,5 %. En una o más realizaciones, los pacientes sin tratamiento previo con ERT tienen un MWFS alterado antes de iniciar la terapia con migalastat.
En una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona un cambio promedio de MWFS en un grupo de pacientes sin tratamiento previo con ERT de al menos aproximadamente 0 % después de 36 meses de administración de migalastat o una sal del mismo. En diversas realizaciones, el aumento promedio en el grupo de pacientes sin tratamiento previo con ERT después de 12 meses de administración de migalastat o una sal del mismo es de al menos aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,15 %, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,4 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,6 %, aproximadamente 0,7 %, aproximadamente 0,8 %, aproximadamente 0,9 %, aproximadamente 1 %, aproximadamente 1.1 %, aproximadamente 1,2 %, aproximadamente 1,3 %, aproximadamente 1,4 % o aproximadamente 1,5 %. En una o más realizaciones, los pacientes sin tratamiento previo con ERT tienen un MWFS alterado antes de iniciar la terapia con migalastat.
En una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona un cambio promedio de MWFS en un grupo de pacientes sin tratamiento previo con ERT de al menos aproximadamente 0 % después de 48 meses de administración de migalastat o una sal del mismo. En diversas realizaciones, el aumento promedio en el grupo de pacientes sin tratamiento previo con ERT después de 12 meses de administración de migalastat o una sal del mismo es de al menos aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,15 %, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,4 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,6 %, aproximadamente 0,7 %, aproximadamente 0,8 %, aproximadamente 0,9 %, aproximadamente 1 %, aproximadamente 1.1 %, aproximadamente 1,2 %, aproximadamente 1,3 %, aproximadamente 1,4 %, aproximadamente 1,5 %, aproximadamente 1,6 % , aproximadamente 1,7 %, aproximadamente 1,8 %, aproximadamente 1,9 % aproximadamente 2 %, aproximadamente 2,1 %, aproximadamente 2,2 %, aproximadamente 2,3 %, aproximadamente 2,4 % o aproximadamente 2,5 %. En una o más realizaciones, los pacientes sin tratamiento previo con ERT tienen un MWFS alterado antes de iniciar la terapia con migalastat.
En una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona un cambio promedio de MWFS en un grupo de pacientes sin tratamiento previo con ERT mayor que aproximadamente -1,5 % después de 30 meses de administración de migalastat o una sal del mismo. En diversas realizaciones, el aumento promedio en el grupo de pacientes sin tratamiento previo con ERT después de 12 meses de administración de migalastat o una sal del mismo es superior al -1,5 %, -1,4 %, -1,3 %, -1,2 %, -1,1 %, - 1 %, -0,9 %, -0,8 %, -0,7 %, -0,6 %, -0,5 %, -0,4 %, -0,3 %, -0,2 %, -0,1 % o 0 %. En una o más realizaciones, los pacientes experimentados con ERT tienen un MWFS alterado antes de iniciar la terapia con migalastat.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1: Regímenes de Dosificación para el Tratamiento de Pacientes con Fabry sin Tratamiento Previo con ERT Utilizando Hidrocloruro de Migalastat
Este ejemplo describe un estudio de Fase 3 de la terapia con migalastat en pacientes con Fabry sin tratamiento previo con e Rt .
Inscripción de Pacientes. Los pacientes elegibles tenían entre 16 y 74 años y tenían la enfermedad de Fabry confirmada genéticamente; nunca habían recibido o no habían recibido ERT durante > 6 meses; tenían una mutación GLA que resultó en una proteína mutante que respondería a migalastat, basado en el ensayo de riñón embrionario humano-293 (HEK, por sus siglas en inglés) utilizado en el momento de la inscripción; tenían un eGFR (siglas inglesas de receptor del factor de crecimiento epidérmico) > 30 ml/minuto/1,73 m2, y tenían una GL-3 urinaria > 4 veces el límite superior de la normalidad.
Diseño del Estudio. Después de las evaluaciones iniciales de elegibilidad (2 meses), los pacientes fueron aleatorizados a la Fase 1 - 6 meses de administración doble ciego de 150 mg de hidrocloruro de migalastat o placebo cada dos días. Todos los pacientes que completaron la Fase 1 fueron elegibles para recibir migalastat de etiqueta abierta en la Fase 2 (meses 6-12) y durante un año adicional (meses 13-24) a partir de entonces. El objetivo principal fue comparar el efecto de migalastat con el de un placebo en la GL-3 renal según lo evaluado mediante la puntuación histológica del número de inclusiones en los capilares intersticiales después de 6 meses de tratamiento. Los objetivos secundarios de la Fase 1 fueron comparar el efecto de migalastat con el de un placebo en los niveles de GL-3 en orina, en la función renal, en la proteína urinaria de 24 horas y en la seguridad y la tolerabilidad. Los objetivos terciarios fueron la función cardíaca, los resultados informados por los pacientes, análisis renales exploratorios y actividad de a Gal A de glóbulos blancos. Las personas que completaron el estudio fueron elegibles para inscribirse en el estudio de extensión de etiqueta abierta hasta durante 5 años.
Evaluación de la Histología Renal. Cada uno de los pacientes se sometió a una biopsia renal inicial, así como a biopsias renales repetidas a los 6 y 12 meses. El número de inclusiones de GL-3 por capilar intersticial renal por paciente al inicio y a los 6 y 12 meses fue evaluado cuantitativamente en 300 capilares por 3 patólogos independientes ciegos al tratamiento y la visita. Todos los valores de cada biopsia individual en un momento dado se promediaron antes del análisis estadístico.
Los cambios de GL-3 en podocitos, células endoteliales y células mesangiales y esclerosis glomerular fueron evaluados cualitativamente por los mismos 3 patólogos ciegos al tratamiento/visita.
Globotriaosilceramida y Globotriaosilesfingosina. Lyso-Gb3 del plasma y GL-3 de orina de 24 horas fueron analizados por cromatografía líquida-espectroscopia de masas utilizando un patrón interno novedoso marcado con isótopos estables, 13C6-liso-Gb3 (límite inferior de cuantificación: 0,200 ng/mL, 0,254 nmol/L).
Evaluación de la Función Renal. Las tasas de cambio anualizadas (mL/min/1,73 m2/año) se calcularon utilizando la Colaboración Epidemiológica de Enfermedades Renales Crónicas-eGFRcKD-EPi) y se midió la eliminación de iohexol mGFRiohexol).
Ecocardiografía. El LVMi, el grosor de la pared posterior izquierda, la diastólica, el grosor del tabique interventricular, la diastólica y otros parámetros se evaluaron mediante una evaluación centralizada ciega.
Resultados Informados por el Paciente. Los resultados informados por los pacientes se evaluaron utilizando la escala de calificación de síntomas gastrointestinales (GSRS, por sus siglas en inglés), el formulario corto-36v2TM y el componente de gravedad del dolor del inventario breve del dolor.
Análisis de Seguridad y Eventos Adversos. Pacientes aleatorizados que recibieron > 1 dosis se incluyeron en el análisis de seguridad, que comprendía signos vitales, exámenes físicos, electrocardiogramas, laboratorios clínicos y eventos adversos.
Análisis Estadísticos del Sustrato GL-3 Capilar Intersticial Renal. El criterio principal de valoración de la Fase 1 (6 meses) (población ITT con biopsias iniciales, n = 64) fue la proporción de pacientes en los grupos de migalastat y placebo con una reducción > 50 % en las inclusiones de GL-3 por capilar intersticial. Se evaluaron otros dos criterios de valoración de la Fase 1 (población ITT modificada: pacientes aleatorizados con 6 biopsias emparejadas de referencia y del mes; n = 60): cambio porcentual en las inclusiones de GL-3 por capilar intersticial y porcentaje de capilares intersticiales sin inclusiones de GL-3.
Los análisis de eficacia para las inclusiones de GL-3 por capilar intersticial y otros criterios pre-especificados en la Fase 2 (meses 6-12) y la extensión de etiqueta abierta (meses 12-24) se basaron en la intención de tratar modificada (mITT, por sus siglas en inglés): población consistente en pacientes aleatorizados con la enzima a-Gal A mutante que se mostró adecuada para el tratamiento con migalastat mediante el ensayo validado; n = 50).
Resultados
Características Iniciales. Sesenta y siete pacientes (de 16-74 años; 64 % mujeres) con a-Gal A mutante potencialmente sensible fueron aleatorizados (población ITT). La Tabla 2 proporciona las características iniciales de los 50 pacientes de la población ITT con a-Gal A mutante adecuado. No hubo diferencias estadísticamente significativas en los parámetros iniciales.
T l 2: r rí i Ini i l
Los informes publicados de fenotipos clínicos asociados con los genotipos de pacientes con mutaciones adecuadas (n = 50) indican que 30 (60 %) tenían mutaciones asociadas al fenotipo clásico de la enfermedad de Fabry, uno (2 %) al fenotipo no clásico, tres (6 %) a ambos fenotipos y 16 (32 %) aún no clasificados. Se encontró actividad WBC a-Gal A residual < 3 % en 14 de 16 (87 %) hombres; 29 de 31 (94 %) hombres y mujeres tenían niveles elevados de liso-Gb3 en plasma y 47 de 50 (94 %) hombres y mujeres tenían enfermedad multiorgánica.
MWFS de Referencia. Al inicio del estudio, se notificó una alteración del MWFS (< 15 % para las mujeres y < 14 % para los hombres) en 9 pacientes.
Migalastat y Función Cardíaca. Este estudio de pacientes sin tratamiento previo con ERT encontró que la terapia con migalastat incrementó el MWFS en pacientes con MWFS alterado al inicio del estudio. La Tabla 3 que figura a continuación muestra el cambio desde el inicio en MWFS después de la terapia con migalastat.
Tabla 3: Cambios Porcentuales Desde el Inicio en MWFS a lo Largo del Tiempo con la Terapia con Migalastat n P i n n MWF Al r l Ini i P i n n M i n i l
Como puede verse en la Tabla 3, el análisis de la LOCF de pacientes sin tratamiento previo con ERT con MWFS alterado al inicio del estudio mostró cambios medios en MWFS del 1,9 % (95 % CI: -0,8 %, 4,5 %; n = 8) a lo largo de 48 meses de terapia con migalastat. 6/8 (75 %) de los pacientes tuvieron un aumento de MWFS después de la terapia con migalastat, y 3/8 (38 %) demostraron normalización de MWFS.
El MWFS también se analizó en pacientes con LVH al inicio del estudio. El cambio desde el inicio en MWFS en pacientes con LVH al inicio se proporciona en la Tabla 4 que figura a continuación:
Tabla 4: Cambio Desde el Inicio en MWFS Con Migalastat en Pacientes Con LVH al Inicio (Pacientes con
M i n i l
Como puede verse en la Tabla 4, el análisis de la LOCF de pacientes sin tratamiento previo con ERT con LVH al inicio del estudio mostró cambios medios en MWFS del 1,0 % (95 % CI: -1,5 %, 3,5 %; n = 10) a lo largo de 48 meses de terapia con migalastat. 7/10 (70 %) de los pacientes tuvieron un aumento de MWFS después de la terapia con migalastat, y 2/10 (20 %) demostraron normalización de MWFS.
Seguridad y Eventos Adversos. Durante la Fase 1, los eventos adversos emergentes del tratamiento fueron similares entre los grupos. Los eventos adversos con una mayor frecuencia en pacientes que recibieron migalastat en comparación con placebo fueron dolor de cabeza (12/34 pacientes-35 % frente a 7/33 pacientes-21%) y nasofaringitis (6/34 pacientes-18% frente a 2/34-6%). Los eventos adversos informados con mayor frecuencia para la Fase 2 fueron dolor de cabeza (9/63 pacientes, 14 %) y dolor durante el procedimiento (7/63 pacientes, 11 % - relacionado con biopsias renales) y, para la extensión de etiqueta abierta, proteinuria (9 /57 pacientes-16 %), cefalea (6/57 pacientes-11 %) y bronquitis (6/57 pacientes-11 %). La mayoría de los eventos adversos fueron de gravedad leve o moderada. Ningún evento adverso condujo a la suspensión de migalastat.
Seis pacientes experimentaron eventos adversos graves durante la Fase 1 (2: migalastat; 4: placebo), 5 durante la Fase 2 y 11 durante la extensión de etiqueta abierta. El investigador evaluó dos eventos adversos graves como posiblemente relacionados con migalastat - fatiga y parestesia. Ambos ocurrieron en el mismo paciente entre los meses 12-24 y se resolvieron. Ningún evento adverso grave individual fue informado por > 1 paciente. Dos pacientes suspendieron migalastat debido a eventos adversos graves; ambos se consideraron no relacionados con migalastat. No se informaron muertes.
Claims (15)
1. Una formulación que comprende una cantidad eficaz de migalastat o sal del mismo para uso en aumentar el acortamiento fraccional de la pared media (MWFS) en un paciente que padece la enfermedad de Fabry, en donde la cantidad eficaz es 100 mg a 150 mg de equivalente de base libre (FBE), y la formulación se administra al paciente cada dos días.
2. La formulación para uso de la reivindicación 1, en donde el paciente tiene un MWFS alterado antes de iniciar la administración del migalastat o sal del mismo.
3. La formulación para uso de la reivindicación 1 o 2, en donde el migalastat o sal del mismo potencia la actividad de a-galactosidasa A.
4. La formulación para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en donde la cantidad eficaz es 123 mg FBE.
5. La formulación para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en donde la cantidad eficaz es 123 mg de base libre de migalastat.
6. La formulación para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en donde la cantidad eficaz es 150 mg de hidrocloruro de migalastat.
7. La formulación para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la formulación comprende una forma de dosificación oral.
8. La formulación para uso de la reivindicación 7, en donde la forma de dosificación oral comprende un comprimido, una cápsula o una solución.
9. La formulación para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el migalastat o sal del mismo se administra durante al menos 12 meses.
10. La formulación para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, en donde el migalastat o sal del mismo se administra durante al menos 24 meses.
11. La formulación para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, en donde el paciente es un paciente sin tratamiento previo con terapia de reemplazo enzimático (ERT).
12. La formulación para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde la administración de migalastat o una sal del mismo proporcionan un aumento promedio en el MWFS en un grupo de pacientes sin tratamiento previo con ERT con MWFS alterado de al menos aproximadamente el 1 % después de 24 meses de administración de migalastat o una sal del mismo.
13. La formulación para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el paciente es un paciente experimentado con ERT.
14. La formulación para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, en donde el paciente tiene una mutación susceptible en el ensayo HEK en a-galactosidasa A.
15. La formulación para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 2-14, en donde la administración del migalastat o una sal del mismo normaliza el MWFS del paciente.
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