ES2969263T3

ES2969263T3 - Tratamiento de pacientes con enfermedad de Fabry clásica con migalastat

Info

Publication number: ES2969263T3
Application number: ES19706182T
Authority: ES
Inventors: Jay Barth; Elfrida Benjamin
Original assignee: Amicus Therapeutics Inc
Current assignee: Amicus Therapeutics Inc
Priority date: 2018-02-06
Filing date: 2019-02-06
Publication date: 2024-05-17
Anticipated expiration: 2039-02-06
Also published as: JP2021512896A; KR20200128675A; PT3749308T; EP4316589A2; SI3749308T1; RS65103B1; PL3749308T3; CA3090499A1; EP3749308B1; WO2019157056A1; EP3749308A1; AR114392A1; LT3749308T; DK3749308T3; HUE064761T2; JP2024026080A; AU2019217603A1; EP4316589A3; WO2019157056A8; CN112203657A

Abstract

Se proporcionan métodos para el tratamiento de la enfermedad de Fabry clásica en un paciente. Ciertos métodos comprenden administrar al paciente aproximadamente 123 mg de equivalente de base libre de migalastat para reducir la globotriaosilceramida renal, estabilizar la función renal, reducir la masa ventricular izquierda, reducir la globotriaosilceramida plasmática y/o tratar los síntomas gastrointestinales. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento de pacientes con enfermedad de Fabry clásica con migalastat

CAMPO TÉCNICO

Los principios y las realizaciones de la presente invención se refieren generalmente al uso de chaperonas farmacológicas para el tratamiento de trastornos de almacenamiento lisosomal, en particular al uso de migalastat para el tratamiento de la enfermedad de Fabry.

REFERENCIA A LA LISTA DE SECUENCIAS

El archivo de texto de la lista de secuencias aportado en el presente documento, identificado como "00790758.TXT" (22 Kb, creado el 1 de febrero de 2019), se incorpora aquí por referencia.

ANTECEDENTES

La enfermedad de Fabry es un error congénito progresivo vinculado al cromosoma X del metabolismo de glicoesfingolípidos causado por una deficiencia en la enzima lisosomal a-galactosidasa A (a-Gal A) como resultado de mutaciones en el gen a-gal A(GLA).A pesar de ser un trastorno vinculado al cromosoma X, las mujeres pueden expresar diversos grados de manifestaciones clínicas. La enfermedad de Fabry es una enfermedad rara con una incidencia estimada entre 1 de cada 40.000 hombres y 1 de cada 117.000 en la población general. Además, existen variantes de fenotipo de inicio tardío de la enfermedad de Fabry que pueden estar infradiagnosticadas, ya que no presentan signos ni síntomas clásicos. Junto con las pruebas de detección de la enfermedad de Fabry en recién nacidos, esto sugiere que la incidencia real de la enfermedad de Fabry puede ser más alta de lo que se estima actualmente.

Si no se trata, la esperanza de vida de los pacientes con enfermedad de Fabry se reduce y la muerte suele producirse en la cuarta o quinta década debido a una enfermedad bascular que afecta a los riñones, al corazón y/o al sistema nervioso central. La deficiencia enzimática conduce a una acumulación intracelular del sustrato globotriaosilceramida (GL-3) en el endotelio vascular y en los tejidos viscerales de todo el cuerpo. El deterioro gradual de la función renal y el desarrollo de azotemia debido al depósito de glicoesfingolípidos, se producen generalmente en la tercera a quinta década de vida, pero se pueden producir tan pronto como en la segunda década. Las lesiones renales se encuentran tanto en pacientes hemicigotos (hombres) como heterocigotos (mujeres).

La enfermedad cardíaca como resultado de la enfermedad de Fabry se produce en la mayoría de los hombres y en muchas mujeres. Los hallazgos cardíacos incluyen agrandamiento del ventrículo izquierdo, afectación valvular y anomalías de la conducción. La insuficiencia mitral es la lesión valvular más frecuente, presente normalmente en la infancia o en la adolescencia. Las manifestaciones cerebrovasculares son el resultado principalmente de la afectación multifocal de vasos pequeños y pueden incluir trombosis, ataques isquémicos transitorios, isquemia y aneurisma de la arteria basilar, convulsiones, hemiplejia, hemianestesia, afasia, trastornos del laberinto o hemorragias cerebrales. La edad media del inicio de las manifestaciones cerebrovasculares es de 33,8 años. El cambio de personalidad y el comportamiento psicótico pueden manifestarse con el aumento de la edad.

El tratamiento aprobado actualmente para la enfermedad de Fabry es la terapia de reemplazo enzimático (''ERT''). Actualmente están disponibles dos productos de a-Gal A para el tratamiento de la enfermedad de Fabry: agalsidasa alfa (Replagal®, Shire Human Genetic Therapies) y agalsidasa beta (Fabrazyme®; Sanofi Genzyme Corporation). Estas dos formas de ERT están previstas para compensar la actividad inadecuada de a-Gal A de un paciente con una forma recombinante de la enzima, administrada por vía intravenosa. Si bien la ERT es efectiva en muchos entornos, el tratamiento también tiene limitaciones. Por ejemplo, no se ha demostrado que estos dos productos de a-Gal A reduzcan suficientemente el riesgo de accidente cerebrovascular, el músculo cardíaco responde lentamente al tratamiento y la eliminación de GL-3 de algunos de los tipos de células de los riñones es limitada.

Además, los pacientes con el fenotipo clásico de Fabry tienden a tener una actividad basal de a-Gal A más baja, afectación de sistema multiorgánico y manifestaciones más graves de la enfermedad en el estado basal.

El documento US 2010/0113517 A1 se refiere a un método de tratamiento de un paciente con enfermedad de Fabry determinando si hay una mejoría de un marcador sustituto que se asocia a la enfermedad de Fabry después de la administración de una chaperona farmacológica específica de a-galactosidasa A. El documento WO 2018/017721 A1 se refiere al tratamiento de la enfermedad de Fabry en pacientes sin tratamiento con ERT y con experiencia en ERT. El documento US 2015/0238474 A1 se refiere a métodosin vitroyin vivopara determinar si un paciente con enfermedad de Fabry responderá al tratamiento con una chaperona farmacológica específica. Giugliani et al. (Mol Genet Metab 109(1): 86-92; 2013) describe un estudio de fase 2 de hidrocloruro de migalastat en mujeres con enfermedad de Fabry. El documento US 2017/0273959 A1 se refiere a métodos de tratamiento de la enfermedad de Fabry en pacientes con la mutación G9331A en el gen GLA. Por consiguiente, sigue habiendo una necesidad de terapias para el tratamiento de la enfermedad de Fabry, particularmente en pacientes con enfermedad de Fabry clásica.

SUMARIO

Diversos aspectos de la presente invención se relacionan con el tratamiento de pacientes con enfermedad de Fabry clásica utilizando migalastat. Tal tratamiento puede incluir la reducción de la GL-3 renal, la estabilización de la función renal, la reducción de la masa ventricular izquierda (LVM), la reducción de la globotriaosilesfingosina plasmática (liso-Gb3) y/o el tratamiento de síntomas gastrointestinales.

Un aspecto de la presente invención se refiere a migalastat o a una sal del mismo para uso en un método de reducción de la GL-3 renal en un paciente con enfermedad de Fabry clásica, comprendiendo el método la administración al paciente de una cantidad efectiva de migalastat o de la sal del mismo a una frecuencia de una vez cada dos días para reducir la GL-3 renal del paciente, en donde la cantidad efectiva es de 100 mg a 150 mg de equivalente de base libre (FBE).

En una o más realizaciones, el paciente tiene GL-3 capilar intersticial renal elevada antes de iniciar la administración de migalastat o de la sal del mismo.

En una o más realizaciones, la reducción de GL-3 renal comprende la reducción de inclusiones de GL-3 por capilar intersticial renal.

En una o más realizaciones, el paciente tiene una mutación en a-Gal A seleccionada a partir del grupo que consiste en p.Ile253Th (I253T), p.Pro259Arg (P259R), p.Gly183Asp (G183D), p.Leu243Phe (L243F), p.Cys174Arg (C174R), p.Asp55Val/Gln57Leu (D55V/Q57L), p.Gly144Val (G144V), p.Arg328Gln (R301Q), p.Gly373Ser (G373S), p.Asp322Glu (D322E), p.Gly325Arg G325R y p.Tyr216Cys (Y216C).

En una o más realizaciones, el migalastat o una sal del mismo refuerza la actividad de a-Gal A.

En una o más realizaciones, la cantidad efectiva es alrededor de 123 mg de FBE.

En una o más realizaciones, la cantidad efectiva es alrededor de 123 mg de base libre de migalastat.

En una o más realizaciones, la sal de migalastat es hidrocloruro de migalastat.

En una o más realizaciones, la cantidad efectiva es alrededor de 150 mg de hidrocloruro de migalastat.

En una o más realizaciones, el migalastat o una sal del mismo es una forma de dosificación oral. En una o más realizaciones, la dosificación oral comprende un comprimido, una cápsula o una solución.

En una o más realizaciones, el migalastat o una sal del mismo se administra durante al menos 6 meses.

En una o más realizaciones, el paciente es un paciente sin tratamiento con ERT.

En una o más realizaciones, la administración de migalastat o una sal del mismo a un grupo de pacientes con enfermedad de Fabry clásica proporciona una disminución media de las inclusiones de GL-3 por capilar intersticial renal de al menos alrededor de 0,5 después de 6 meses de la administración de migalastat o de la sal del mismo. La presente invención está definida por las reivindicaciones adjuntas. También se divulga un método de tratamiento de la enfermedad de Fabry clásica en un paciente que la necesita, comprendiendo el método la administración al paciente de una cantidad efectiva de migalastat o de la sal del mismo a una frecuencia de una vez cada dos días. En uno o más aspectos, la cantidad efectiva es alrededor de 100 mg a alrededor de 150 mg de FBE. En una o más realizaciones, la administración de migalastat o de la sal del mismo reduce la GL-3 renal en el paciente.

En uno o más aspectos, el paciente tiene GL-3 capilar intersticial renal elevada antes de iniciar la administración de migalastat o de la sal del mismo.

En uno o más aspectos, la reducción de GL-3 renal comprende la reducción de inclusiones de GL-3 por capilar intersticial renal.

En uno o más aspectos, el paciente tiene una mutación en a-Gal A seleccionada a partir del grupo que consiste en I253T, P259R, G183D, L243F, C174R, D55V/Q57L, G144V, R301Q, G373S, D322E, G325R e Y216C.

En uno o más aspectos, el migalastat o una sal del mismo refuerza la actividad de a-Gal A.

En uno o más aspectos,la cantidad efectiva es alrededor de 123 mg de FBE.

En uno o más aspectos, la cantidad efectiva es alrededor de 123 mg de base libre de migalastat.

En uno o más aspectos, la sal de migalastat es hidrocloruro de migalastat.

En uno o más aspectos, la cantidad efectiva es alrededor de 150 mg de hidrocloruro de migalastat.

En uno o más aspectos, el migalastat o una sal del mismo es una forma de dosificación oral. En uno o más aspectos, la dosificación oral comprende un comprimido, una cápsula o una solución.

En uno o más aspectos, el migalastat o una sal del mismo se administra durante al menos 6 meses.

En uno o más aspectos , el paciente es un paciente sin tratamiento con ERT.

En uno o más aspectos, la administración de migalastat o una sal del mismo a un grupo de pacientes con enfermedad de Fabry clásica proporciona una disminución media de las inclusiones de GL-3 por capilar intersticial renal de al menos alrededor de 0,5 después de 6 meses de la administración de migalastat o de la sal del mismo.

También se divulga un método de estabilización de la función renal en un paciente con enfermedad de Fabry clásica, comprendiendo el método la administración al paciente de una cantidad efectiva de migalastat o de la sal del mismo a una frecuencia de una vez cada dos días para la estabilización de la función renal del paciente. En uno o más aspectos, la cantidad efectiva es alrededor de 100 mg a alrededor de 150 mg de FBE.

En uno o más aspectos, el paciente tiene deterioro renal antes de iniciar la administración de migalastat o de la sal del mismo.

En uno o más aspectos, la cantidad efectiva es alrededor de 123 mg de FBE.

En uno o más aspectos, la sal de migalastat es hidrocloruro de migalastat.

En uno o más aspectos, el migalastat o una sal del mismo se administra durante al menos 24 meses.

En uno o más aspectos, el paciente es un paciente sin tratamiento con ERT.

En uno o más aspectos, la administración de migalastat o una sal del mismo a un grupo de pacientes con enfermedad de Fabry clásica proporciona una tasa media anualizada de cambio en eGFRCKD-EPI mayor que -1,0 mL/min/1,73 m2 después de 24 meses de la administración de migalastat o de la sal del mismo.

También se divulga un método de tratamiento de la enfermedad de Fabry clásica en un paciente que la necesita, comprendiendo el método la administración al paciente de una cantidad efectiva de migalastat o de la sal del mismo a una frecuencia de una vez cada dos días. En uno o más aspectos, la cantidad efectiva es alrededor de 100 mg a alrededor de 150 mg de FBE. En uno o más aspectos, la administración de migalastat o de la sal del mismo estabiliza la función renal en el paciente.

En uno o más aspectos, la cantidad efectiva es alrededor de 123 mg de FBE.

En uno o más aspectos, la sal de migalastat es hidrocloruro de migalastat.

En uno o más aspectos , el paciente es un paciente sin tratamiento con ERT.

En uno o más aspectos, la administración de migalastat o una sal del mismo a un grupo de pacientes con enfermedad de Fabry clásica proporciona una tasa media anualizada de cambio en eGFRCKD-EPI mayor que -1.0 mL/min/1.73 m2 después de 24 meses de la administración de migalastat o de la sal del mismo.

También se divulga un método de reducción de LVM en un paciente con enfermedad de Fabry clásica, comprendiendo el método la administración al paciente de una cantidad efectiva de migalastat o de la sal del mismo a una frecuencia de una vez cada dos días para la reducción de la LVM del paciente. En uno o más aspectos, la cantidad efectiva es alrededor de 100 mg a alrededor de 150 mg de FBE.

En uno o más aspectos, el paciente tiene hipertrofia ventricular izquierda (LVH) antes de iniciar la administración de migalastat o de la sal del mismo.

En uno o más aspectos, la reducción de LVM comprende la reducción del índice de masa ventricular izquierda (LVMi). En uno o más aspectos, el paciente tiene una mutación en a-Gal A seleccionada a partir del grupo que consiste en I253T, P259R, G183D, L243F, C174R, D55V/Q57L, G144V, R301Q, G373S, D322E, G325R e Y216C.

En uno o más aspectos, la cantidad efectiva es alrededor de 123 mg de FBE.

En uno o más aspectos, la cantidad efectiva es alrededor de 123 mg de base libre de migalastat. En uno o más aspectos, la sal de migalastat es hidrocloruro de migalastat.

En uno o más aspectos, el paciente es un paciente sin tratamiento con ERT.

En uno o más aspectos, la administración de migalastat o una sal del mismo a un grupo de pacientes con enfermedad de Fabry clásica proporciona una disminución media del LVMi de al menos alrededor de 5 g/m2 después de 24 meses de la administración de migalastat o de la sal del mismo.

También se divulga un método de tratamiento de la enfermedad de Fabry clásica en un paciente que la necesita, comprendiendo el método la administración al paciente de una cantidad efectiva de migalastat o de la sal del mismo a una frecuencia de una vez cada dos días. En uno o más aspectos, la cantidad efectiva es alrededor de 100 mg a alrededor de 150 mg de FBE. En un o más aspectos, la administración de migalastat o de la sal del mismo reduce la LVM del paciente.

En uno o más aspectos, el paciente tiene LVH antes de iniciar la administración de migalastat o de la sal del mismo. En uno o más aspectos, la reducción de LVM comprende la reducción del LVMi.

En uno o más aspectos, el paciente tiene una mutación en a-Gal A seleccionada a partir del grupo que consiste en

I253T, P259R, G183D, L243F, C174R, D55V/Q57L, G144V, R301Q, G373S, D322E, G325R e Y216C.

En uno o más aspectos, la cantidad efectiva es alrededor de 123 mg de FBE.

En uno o más aspectos, la sal de migalastat es hidrocloruro de migalastat.

En uno o más aspectos, el migalastat o una sal del mismo es una forma de dosificación oral. En uno o más aspectos la dosificación oral comprende un comprimido, una cápsula o una solución.

En uno o más aspectos, el paciente es un paciente sin tratamiento con ERT.

En uno o más aspectos, la administración de migalastat o una sal del mismo a un grupo de pacientes con enfermedad de Fabry clásica proporciona una disminución media del LVMi de al menos alrededor de 5 g/m<2>después de 24 meses de la administración de migalastat o de la sal del mismo.

También se divulga un método de reducción de liso-Gb<3>plasmática en un paciente con enfermedad de Fabry clásica, comprendiendo el método la administración al paciente de una cantidad efectiva de migalastat o de la sal del mismo a una frecuencia de una vez cada dos días para la reducción de liso-Gb<3>plasmática del paciente. En uno o más aspectos, la cantidad efectiva es alrededor de 100 mg a alrededor de 150 mg de FBE.

En uno o más aspectos, el paciente tiene liso-Gb<3>plasmática elevada antes de iniciar la administración de migalastat o de la sal del mismo.

En uno o más aspectos, la cantidad efectiva es alrededor de 123 mg de FBE.

En uno o más aspectos, la sal de migalastat es hidrocloruro de migalastat.

En uno o más aspectos, el paciente es un paciente sin tratamiento con ERT.

En uno o más aspectos, la administración de migalastat o una sal del mismo a un grupo de pacientes con enfermedad de Fabry clásica proporciona una disminución media de liso-Gb<3>plasmática de al menos alrededor de 15 nmol/L después de 24 meses de la administración de migalastat o de la sal del mismo.

También se divulga un método de tratamiento de la enfermedad de Fabry clásica en un paciente que la necesita, comprendiendo el método la administración al paciente de una cantidad efectiva de migalastat o de la sal del mismo a una frecuencia de una vez cada dos días. En uno o más aspectos, la cantidad efectiva es alrededor de 100 mg a alrededor de 150 mg de FBE. En una o más realizaciones, la administración de migalastat o de la sal del mismo reduce la liso-Gb<3>plasmática en el paciente.

En uno o más aspectos, la cantidad efectiva es alrededor de 123 mg de FBE.

En uno o más aspectos, la sal de migalastat es hidrocloruro de migalastat.

En uno o más aspectos, el paciente es un paciente sin tratamiento con ERT.

También se divulga un método de tratamiento de síntomas gastrointestinales en un paciente con enfermedad de Fabry clásica, comprendiendo el método la administración al paciente de una cantidad efectiva de migalastat o de la sal del mismo a una frecuencia de una vez cada dos días para el tratamiento de síntomas gastrointestinales. En uno o más aspectos, la cantidad efectiva es alrededor de 100 mg a alrededor de 150 mg de FBE.

En uno o más aspectos, el paciente tiene diarrea antes de iniciar la administración de migalastat o de la sal del mismo. En uno o más aspectos, el tratamiento de uno o más síntomas gastrointestinales en el paciente comprende la reducción de los síntomas de diarrea.

En uno o más aspectos, la cantidad efectiva es alrededor de 123 mg de FBE.

En uno o más aspectos, la sal de migalastat es hidrocloruro de migalastat.

En uno o más aspectos, el paciente es un paciente sin tratamiento con ERT.

En uno o más aspectos, la administración de migalastat o una sal del mismo a un grupo de pacientes con enfermedad de Fabry clásica proporciona una disminución media de la escala de evaluación de los síntomas gastrointestinales para diarrea (GSRS-D) de al menos 0,5 después de 24 meses de la administración de migalastat o de la sal del mismo.

También se divulga un método de tratamiento de la enfermedad de Fabry clásica en un paciente que la necesita, comprendiendo el método la administración al paciente de una cantidad efectiva de migalastat o de la sal del mismo a una frecuencia de una vez cada dos días. En uno o más aspectos, la cantidad efectiva es alrededor de 100 mg a alrededor de 150 mg de FBE. En una o más realizaciones,la administración de migalastat o de la sal del mismo trata uno o más síntomas gastrointestinales en el paciente.

En uno o más aspectos,el paciente tiene diarrea antes de iniciar la administración de migalastat o de la sal del mismo. En uno o más aspectos,el tratamiento de uno o más síntomas gastrointestinales en el paciente comprende la reducción de los síntomas de diarrea.

En uno o más aspectos,la cantidad efectiva es alrededor de 123 mg de FBE.

En uno o más aspectos,la cantidad efectiva es alrededor de 123 mg de base libre de migalastat.

En uno o más aspectos, la sal de migalastat es hidrocloruro de migalastat.

En uno o más aspectos,la cantidad efectiva es alrededor de 150 mg de hidrocloruro de migalastat.

En uno o más aspectos,el paciente es un paciente sin tratamiento con ERT.

En uno o más aspectos, la administración de migalastat o una sal del mismo a un grupo de pacientes con enfermedad de Fabry clásica proporciona una disminución media de la GSRS-D de al menos alrededor de 0,5 después de 24 meses de la administración de migalastat o de la sal del mismo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Otras características de la presente invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción escrita y las figuras que la acompañan, en las que:

las FIGS. 1A-1E muestran la secuencia completa de DNA del genGLAde tipo salvaje humano (SEQ ID NO: 1 );

la FIG. 2 muestra la proteína a-Gal A de tipo salvaje (SEQ ID NO: 2);

la FIG. 3 muestra la secuencia de ácido nucleico que codifica la proteína a-Gal A de tipo salvaje (SEQ ID NO: 3); y

la FIG4. 4A-4E muestra mediciones de la gravedad de la enfermedad en subgrupos de varones clásicos y otros pacientes (varones no clásicos y mujeres). (A) Tasa media anualizada de cambio en la GFR desde el estado basal/mes 6 hasta el mes 24. (B) Cambio medio en el LVMi desde el estado basal/mes 6 hasta el mes 24. (C) Cambio medio en la GSRS-D desde el estado basal/mes 6 hasta el mes 24. (D) Cambio medio desde el estado basal al mes 12 en número medio de inclusión de GL-3 por capilar intersticial. Dentro de cada subgrupo (hombres clásicos y otros), los pacientes se agrupan según la asignación de tratamiento (migalastat a migalastat o placebo a migalastat). (E) Cambio medio desde el estado basal/mes 6 hasta el mes 24 en liso-Gb3 plasmática. En las FIGS. 4A-4E, el grupo a está compuesto por pacientes que cambiaron de placebo a migalastat el mes 6 y los datos b son el número medio (SD) de inclusiones de GL-3 por capilar intersticial en el mes 6 (es decir, después de 6 meses de tratamiento con placebo).

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Antes de describir varias realizaciones ejemplares de la invención, debe entenderse que la invención no se limita a los detalles de construcción o etapas del procedimiento recogidos en la siguiente descripción. La invención es susceptible de otras realizaciones y de ser puesta en práctica o llevada a cabo de diversas maneras.

Diversos aspectos de la presente invención pertenecen a regímenes de dosificación para la administración de migalastat para el tratamiento de la enfermedad de Fabry clásica. Los regímenes de dosificación de migalastat reducen la GL-3 renal.

Definiciones

Las expresiones y los términos utilizados en esta memoria descriptiva tienen generalmente sus significados habituales en la técnica, dentro del contexto de esta invención y en el contexto específico en el que se utiliza cada término o expresión. Ciertos términos se discuten a continuación, o en otra parte en la memoria descriptiva, para proporcionar una guía adicional al profesional en la descripción de las composiciones y métodos de la invención, y cómo prepararlos y usarlos.

El término "enfermedad de Fabry" se refiere a un error congénito vinculado al cromosoma X del catabolismo de glicoesfingolípidos debido a una actividad lisosomal deficiente de a-Gal A. Este defecto provoca la acumulación del sustrato globotriaosilceramida ("GL-3", también conocido como Gb3 o trihexósido de ceramida) y glicoesfingolípidos relacionados en los lisosomas endoteliales vasculares del corazón, los riñones, la piel y otros tejidos. Otro sustrato de la enzima es globotriaosilesfingosina plasmática ("liso-Gb3 plasmática").

El término "enfermedad de Fabry clásica" se refiere a pacientes con afectación del sistema multiorgánico. En una o más realizaciones, el paciente también tiene una actividad residual de a-Gal A en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) < 3 % de lo normal.

En diversas realizaciones, la afectación de sistemas de órganos múltiples puede determinarse en el estado basal en base a la historia clínica. En otras realizaciones, la afectación de sistemas de órganos múltiples puede determinarse identificando a los pacientes con molestia cardíaca, del sistema nervioso central, neurológica y/o gastrointestinal en el estado basal y además identificando después al paciente como si tuviera síntomas renales debidos a una proteína de la orina en el estado basal > 150 mg/24 horas o debido a una eGFR en el estado basal < 90 mL/min/1,73m2.

En el siguiente cuadro se muestra un sumario de criterios ejemplares para la identificación de hombres clásicos en un ensayo sin tratamiento con ERT y un ensayo con experiencia en ERT:

Por lo tanto, en un conjunto de criterios ejemplares para el ensayo sin tratamiento con ERT, los pacientes clásicos tenían afectación multiorgánica en el estado basal y a-gal-A en WBC en el estado basal < 3 % de lo normal (es decir, 1 y 3 en el cuadro anterior). En otro conjunto ejemplar de criterios para el ensayo sin tratamiento con ERT, los pacientes clásicos tenían proteínas en el estado basal > 150 mg/24 horas o una eGFR en el estado basal < 90 mL/min/1,73m2, así como a-gal-A en WBC en el estado basal < 3 % de lo normal (es decir, 2 y 3 en el cuadro anterior).

En los criterios ejemplares para el ensayo sin tratamiento con ERT, los pacientes clásicos tenían afectación multiorgánica o proteínas en orina en el estado basal > 150 mg/24 horas o una eGFR en el estado basal < 90 mL/min/1,73m2 (es decir, 1 o 2 en el anterior cuadro).

Una "portadora" es una mujer que tiene un cromosoma X con un genGLAdefectuoso y un cromosoma X con el gen normal y en el que la inactivación del cromosoma X del alelo normal está presente en uno o más tipos de células. Frecuentemente se diagnostica la enfermedad de Fabry a un portador.

Un "paciente" se refiere a un sujeto al que se ha diagnosticado o se sospecha que tiene una enfermedad en particular. El paciente puede ser humano o animal.

Un "paciente de Fabry" se refiere a un individuo al que se ha diagnosticado o se sospecha que tiene la enfermedad de Fabry y tiene una a-Gal A mutada como se define más adelante. Los marcadores característicos de la enfermedad de Fabry pueden producirse en hemicigotos de sexo masculino y en portadores de sexo femenino con la misma prevalencia, aunque las mujeres suelen verse afectadas con menor gravedad.

El término "paciente sin tratamiento con ERT" se refiere a un paciente de Fabry que nunca ha recibido ERT o sin tratamiento con ERT durante al menos 6 meses antes de iniciar la terapia con migalastat.

La a-galactosidasa A humana (a-Gal A) se refiere a una enzima codificada por el genGLAhumano. La secuencia completa de DNA de a-Gal A, incluyendo intrones y exones, está disponible en GenBank N° de acceso X14448.1 y se muestra en la SEQ ID NO: 1 y las FIGS. 1A-1E. La enzima a-Gal A humana consiste en 429 aminoácidos y está disponible en GenBank N° de acceso X14448.1 y U78027.1 y se muestra en la SEQ ID NO: 2 y la FIG. 2. La secuencia de ácidos nucleicos que solo incluye las regiones codificantes (es decir, exones) de la SEQ ID NO: 1 se muestra en la FIG. 3 (SEQ ID NO: 3).

El término "proteína mutante" incluye una proteína que tiene una mutación en el gen que codifica la proteína, lo que resulta en la incapacidad de la proteína para conseguir una conformación estable en las condiciones presentes normalmente en el retículo endoplásmico. El fracaso en la consecución de una conformación estable da como resultado que una cantidad sustancial de la enzima se degrade en lugar de ser transportada al lisosoma. Tal mutación se denomina a veces un "mutante conformacional". Tales mutaciones incluyen, entre otras, mutaciones sin sentido y pequeñas deleciones e inserciones en el marco.

Tal como se utiliza en el presente documento, en una realización, el término "a-Gal A mutante" incluye una a-Gal A que tiene una mutación en el gen que codifica a-Gal A, lo que resulta en la incapacidad de la proteína para conseguir una conformación estable en las condiciones presentes normalmente en el retículo endoplásmico. El fracaso en la consecución de una conformación estable da como resultado que una cantidad sustancial de la enzima se degrade en lugar de ser transportada al lisosoma.

Tal como se define en el presente documento, el término "chaperona farmacológica" ("PC") se refiere a cualquier molécula, incluida una molécula pequeña, proteína, péptido, ácido nucleico, carbohidrato, etc. que se une específicamente a una proteína y tiene uno o más de los siguientes efectos: (i) refuerza la formación de una conformación molecular estable de la proteína; (ii) induce el tráfico de la proteína del retículo endoplásmico a otra ubicación celular, preferiblemente una ubicación celular nativa, es decir, evita la degradación de la proteína asociada al retículo endoplásmico; (iii) evita la agregación de proteínas mal plegadas; y/o (iv) restaura o refuerza al menos parcialmente la función y/o la actividad de tipo salvaje de la proteína. Un compuesto que se une específicamente, por ejemplo, a a-Gal A, significa que se une y ejerce un efecto de chaperona en la enzima y no en un grupo genérico de enzimas relacionadas o no relacionadas. Más específicamente, este término no se refiere a chaperonas endógenas, como BiP, o a agentes inespecíficos que han demostrado actividad de chaperona inespecífica frente a varias proteínas, como glicerol, DMSO o agua deuterada, es decir, chaperonas químicas. En una o más realizaciones de la presente invención, la PC puede ser un inhibidor competitivo reversible.

Un "inhibidor competitivo" de una enzima se puede referir a un compuesto que se asemeja estructuralmente a la estructura química y a la geometría molecular del sustrato enzimático para unirse a la enzima aproximadamente en el mismo lugar que el sustrato. Por lo tanto, el inhibidor compite por el mismo sitio activo que la molécula de sustrato, aumentando la Km de este modo. La inhibición competitiva suele ser reversible si se dispone de suficientes moléculas de sustrato para desplazar al inhibidor, es decir, si los inhibidores competitivos se pueden unir de forma reversible. Por lo tanto, la cantidad de inhibición enzimática depende de la concentración del inhibidor, la concentración del sustrato y las afinidades relativas del inhibidor y del sustrato por el sitio activo.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "se une específicamente" se refiere a la a la interacción de una chaperona farmacológica con una proteína como a-Gal A, específicamente una interacción con residuos de aminoácidos de la proteína que participan directamente en el contacto con la chaperona farmacológica. Una chaperona farmacológica se une específicamente a una proteína diana, es decir, por ejemplo a-Gal A, para ejercer un efecto de chaperona en la proteína y no sobre un grupo genérico de proteínas relacionadas o no relacionadas. Los residuos de aminoácidos de una proteína que interactúan con cualquier chaperona farmacológica dada pueden estar o no dentro del "sitio activo" de la proteína. La unión específica se puede evaluar a través de pruebas de unión de rutina o a través de estudios estructurales, por ejemplo cocristalización, NMR y similares. El sitio activo para a-Gal A es el sitio de unión del sustrato.

La "actividad de a-Gal A deficiente" se refiere a la actividad de a-Gal A en células de un paciente que está por debajo del intervalo normal en comparación (utilizando los mismos métodos) con la actividad en individuos normales que no tienen o se sospecha que tienen la enfermedad de Fabry o cualquier otra enfermedad (especialmente una enfermedad sanguínea).

Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "reforzar la actividad de a-Gal A" o "aumentar la actividad de a-Gal A" se refiere a aumentar la cantidad de a-Gal A que adopta una conformación estable en una célula en contacto con una chaperona farmacológica específica para la a-Gal A, en relación con la cantidad de una célula (preferiblemente del mismo tipo de célula o la misma célula, por ejemplo en un momento anterior) que no ha estado en contacto con la chaperona farmacológica específica para la a-Gal A. Este término se refiere también al aumento del tráfico de a-Gal A al lisosoma en una célula en contacto con la chaperona farmacológica específica para la a-Gal A, en relación con el tráfico de a-Gal A que no ha estado en contacto con la chaperona farmacológica específica para la proteína. Estos términos se refieren a a-Gal A tanto de tipo salvaje como mutante. En una realización, el aumento de la cantidad de a-Gal A en la célula se mide mediante medición de la hidrólisis en un sustrato artificial en lisados de células que se han tratado con la PC. Un aumento en la hidrólisis es indicativo de un aumento de la actividad de a Gal A.

El término "actividad de a-Gal A" se refiere a la función fisiológica normal de una a-Gal A de tipo salvaje en una célula. Por ejemplo, actividad de a-Gal A incluye hidrólisis de GL-3.

Un "respondedor" es un individuo diagnosticado o sospechoso de tener un trastorno de almacenamiento lisosomal, como por ejemplo enfermedad de Fabry, cuyas células exhiben un aumento suficiente de la actividad de a-Gal A respectivamente y/o una mejoría de síntomas o un refuerzo en los marcadores sustitutos, en respuesta al contacto con una PC. Ejemplos no limitantes de refuerzos en marcadores sustitutos para Fabry son liso-Gb3 y los divulgados en la publicación de solicitud de patente U.S. N° US 2010/0113517.

Entre los ejemplos no limitantes de refuerzos en marcadores sustitutos para la enfermedad de Fabry divulgados en el documento U.S. 2010/0113517 se encuentran aumentos en los niveles o la actividad de a-Gal A en células (por ejemplo fibroblastos) y tejidos; reducciones en la acumulación de GL-3; concentraciones plasmáticas disminuidas de homocisteína y molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1); acumulación de GL-3 disminuida dentro de células miocárdicas y fibrocitos vasculares; reducción de liso-Gb3 plasmática; reducción de la hipertrofia cardíaca (especialmente del ventrículo izquierdo), mejoría de la insuficiencia vascular y de arritmias; mejora de proteinuria; concentraciones urinarias disminuidas de lípidos como CTH, lactosilceramida, ceramida y concentraciones urinarias aumentadas de glucosilceramida y esfingomielina; la ausencia de cuerpos de inclusión laminados (cuerpos de cebra) en células epiteliales glomerulares; mejoras en la función renal; mitigación de hipohidrosis; la ausencia de angioqueratomas; y mejoras en anomalías auditivas como pérdida auditiva neurosensorial de alta frecuencia, pérdida auditiva progresiva, sordera súbita o tinnitus. Las mejoras en síntomas neurológicos incluyen la prevención del ataque isquémico transitorio (TIA) o accidente cerebrovascular; y la mejora de la molestia neuropática que se manifiesta como acrobaestesia (ardor u hormigueo en las extremidades). Otro tipo de marcador clínico que se puede evaluar para la enfermedad de Fabry es la prevalencia de manifestaciones cardiovasculares deletéreas.

"GL-3 capilar intersticial renal elevada" se refiere a cualquier nivel detectable de GL-3 capilar intersticial en el riñón. En un riñón de una persona sana no se acumula GL-3 capilar intersticial. Por el contrario, debido a una reducción de la función renal, el nivel de GL-3 en un riñón, por ejemplo, de un paciente de Fabry es elevado, siendo detectable mediante el uso de patología en biopsias renales.

Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "estabilización de la función renal" y términos similares se refieren a la reducción del deterioro de la función renal y/o a la restauración de la función renal. Ya que se espera que los pacientes con enfermedad de Fabry no tratados tengan disminuciones significativas en la función renal, las mejoras en la tasa de deterioro de la función renal y/o las mejoras en la función renal demuestran un beneficio de la terapia con migalastat como se describe en el presente documento.

El "deterioro renal" se refiere a un paciente que tiene una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) menor que 90 mL/min/1,73m<2>. Dos de las ecuaciones más utilizadas normalmente para el cálculo de la eGFR a partir de creatinina sérica son la ecuación Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) y la Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), que se denominan eGFR<cKD-EPi>y eGFR<MDRD>, respectivamente. La gravedad de la enfermedad renal crónica se ha definido en seis etapas:

a. (Etapa 0) Función renal normal - eGFR por encima de 90 mL/min/1,73 m<2>y sin proteinuria;

b. (Etapa 1) - eGFR por encima de 90 mL/min/1,73 m<2>con evidencia de daño renal; (Etapa 2) (suave) - eGFR de 60 a 89 mL/min/1,73 m<2>con evidencia de daño renal;

c. (Etapa 3) (moderada) - eGFR de 30 a 59 mL/min/1,73 m<2>;

d. (Etapa 4) (grave) - eGFR de 15 a 29 mL/min/1,73 m<2>;

e. (Etapa 5) insuficiencia renal - eGFR menor que 15 mL/min/1,73 m<2>.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "hipertrofia ventricular izquierda" o "LVH" se refiere a un paciente que tiene un LVMi en el intervalo superior al normal. Como el intervalo normal de LVMi para una mujer es 43-95 g/m<2>y el intervalo normal de LVMi para un hombre es 49-115 g/m<2>, una paciente de sexo femenino con LVH tiene un LVMi >95 g/m<2>y un paciente varón con LVH tiene un LVMi >115 g/m<2>.

"Liso-Gb<3>elevada" se refiere a niveles de liso-Gb<3>plasmática que están por encima del intervalo normal. El intervalo normal de liso-Gb<3>puede variar en función de la prueba concreta utilizada para evaluar liso-Gb<3>plasmática. En una o más realizaciones, el intervalo normal para liso-Gb<3>plasmática es 0,375 - 1,19 nmol/L y liso-Gb<3>plasmática elevada se refiere a niveles de liso-Gb<3>plasmática mayores que 1,19 nmol/L.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades y composiciones moleculares que son fisiológicamente tolerables y que no suelen producir reacciones adversas cuando se administran a un humano. En algunas realizaciones, tal como se utiliza en el presente documento, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o listado en la Farmacopea de Estados Unidos u otra farmacopea reconocida generalmente para uso en animales, y más particularmente en humanos. El término "portador" en referencia a un portador farmacéutico se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra el compuesto. Tales portadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, como agua y aceites. Las soluciones salinas en agua o en solución salina y las soluciones acuosas de dextrosa y glicerol se emplean preferiblemente como portadores, especialmente para soluciones inyectables. Se describen portadores farmacéuticos adecuados en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E. W. Martin, 18a edición u otras ediciones.

El término "terapia de reemplazo enzimático" o "ERT" se refiere a la introducción de una enzima purificada no nativa en un individuo con una deficiencia en tal enzima. La proteína administrada puede obtenerse a partir de fuentes naturales o mediante expresión recombinante (como se describe con mayor detalle a continuación). El término se refiere también a la introducción de una enzima purificada en un individuo que de otro modo requeriría o se beneficiaría de la administración de una enzima purificada, por ejemplo si sufre de insuficiencia enzimática. La enzima introducida puede ser una enzima purificada y recombinante producida in vitro, o una proteína purificada a partir de tejidos o fluidos aislados, como por ejemplo placenta o leche animal, o a partir de plantas.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "aislado" significa que el material al que se hace referencia se retira del entorno en el que se encuentra normalmente. Por lo tanto, un material biológico aislado puede estar libre de componentes celulares, es decir, componentes de las células en las que se encuentra o se produce el material. En el caso de moléculas de ácido nucleico, un ácido nucleico aislado incluye un producto de PRC, una banda de mRNA en un gel, un cDNA o un fragmento de restricción. En otra realización, un ácido nucleico aislado se escinde preferiblemente del cromosoma en el que se puede encontrar y más preferiblemente ya no se une a regiones no reguladoras, no codificantes, o a otros genes situados aguas arriba o aguas abajo del gen contenido por la molécula de ácido nucleico aislada cuando se encuentra en el cromosoma. En otra realización, el ácido nucleico aislado carece de uno o más intrones. Los ácidos nucleicos aislados incluyen secuencias insertadas en plásmidos, cósmidos, cromosomas artificiales y similares. Por lo tanto, en una realización específica, un ácido nucleico recombinante es un ácido nucleico aislado. Una proteína aislada se puede asociar a otras proteínas u otros ácidos nucleicos o a ambos, con los que se asocia en la célula, o con membranas celulares si se trata de una proteína asociada a la membrana. Un orgánulo, célula o tejido se extrae del sitio anatómico en el que se encuentra en un organismo. Un material aislado puede, pero no necesita ser purificado.

Los términos "alrededor de" y "aproximadamente" significarán generalmente un grado aceptable de error para la cantidad medida, dada la naturaleza o la precisión de las mediciones. Los grados de error típicos ejemplares están dentro de 20 por ciento (%), preferiblemente dentro de 10 %, y más preferiblemente dentro de 5 % de un valor o intervalo de valores dado. Alternativamente y en particular en los sistemas biológicos, los términos "alrededor de" y "aproximadamente" pueden significar valores que están dentro de un orden de magnitud, preferiblemente dentro de 10 o 5 veces, y más preferiblemente dentro de 2 veces un valor dado. Las cantidades numéricas proporcionadas aquí son aproximadas a menos que se indique lo contrario, lo que significa que el término “alrededor de” o “aproximadamente” se puede inferir cuando no se señala expresamente.

Enfermedad de Fabry

La enfermedad de Fabry es un trastorno de almacenamiento lisosomal vinculado al cromosoma X poco frecuente, progresivo y devastador. Las mutaciones en el genGLAdan como resultado una deficiencia en la enzima lisosomal a-Gal A, que es necesaria para el metabolismo de glicoesfingolípidos. Comenzando temprano en la vida, la reducción en la actividad de a-Gal A da como resultado una acumulación de glicoesfingolípidos, incluyendo GL-3 y liso-Gb3 plasmática, y conduce a los síntomas y secuelas que limitan la vida de la enfermedad de Fabry, incluyendo molestia, síntomas gastrointestinales, insuficiencia renal, cardiomiopatía, eventos cerebrovasculares y mortalidad temprana. El inicio temprano de terapia y el tratamiento de por vida ofrecen una oportunidad de retrasar la progresión y prolongar la esperanza de vida.

La enfermedad de Fabry abarca un espectro de gravedad de la enfermedad y la edad de inicio, aunque tradicionalmente se ha dividido en 2 fenotipos principales, "clásico" y "de inicio tardío". El fenotipo clásico se ha atribuido principalmente a hombres con actividad de a-Gal A indetectable a baja y un inicio más temprano de manifestaciones renales, cardíacas y/o cerebrovasculares. El fenotipo de inicio tardío se ha atribuido principalmente a hombres con actividad de a-Gal A residual más elevada y un inicio más tardío de estas manifestaciones de la enfermedad. Las mujeres heterocigóticas portadoras expresan normalmente el fenotipo de inicio tardío, pero también pueden mostrar el fenotipo clásico en función del patrón de inactivación del cromosoma X.

Se han identificado más de 1000 mutaciones deGLAcausantes de la enfermedad de Fabry. Aproximadamente 60 % son mutaciones sin sentido, lo que resulta en sustituciones de aminoácidos individuales de la enzima a-Gal A. Las mutaciones deGLAsin sentido resultan frecuentemente en la producción de formas anómalamente plegadas e inestables de a-Gal A. Los mecanismos normales de control de calidad celular en el retículo endoplásmico bloquean el tránsito de estas proteínas anómalas a los lisosomas y se dirigen a estos para su degradación y eliminación prematuras. Muchas formas mutantes de cambio de sentido son objetivos para migalastat, una chaperona farmacológica específica de a-Gal A.

las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Fabry abarcan un amplio espectro de gravedad y se correlacionan aproximadamente con los niveles residuales de a-Gal A de un paciente. Los pacientes con el fenotipo clásico experimentan la enfermedad de diversos órganos, incluyendo los riñones, el corazón y el cerebro, apareciendo los síntomas de la enfermedad por primera vez en la adolescencia y progresando normalmente en gravedad hasta la muerte en la cuarta o quinta década de vida. Una cantidad de estudios recientes sugieren que hay un gran número de hombres y mujeres no diagnosticados que tienen una gama de síntomas de la enfermedad de Fabry, como función cardíaca o renal deficiente y accidentes cerebrovasculares, que aparecen generalmente en la edad adulta por primera vez. Los individuos con este tipo de enfermedad de Fabry, conocida como enfermedad de Fabry de inicio tardío, tienden a tener niveles residuales de a-Gal A más altos que los pacientes con enfermedad de Fabry clásica. Los individuos con enfermedad de Fabry de inicio tardío experimentan por primera vez los síntomas de la enfermedad en la edad adulto y frecuentemente tienen síntomas de la enfermedad centrados en un solo órgano, como agrandamiento del ventrículo izquierdo o insuficiencia renal progresiva. Además, la enfermedad de Fabry de inicio tardío también puede presentarse en forma de accidentes cerebrovasculares de causa desconocida.

Los pacientes con enfermedad de Fabry tienen insuficiencia renal progresiva y los pacientes no tratados presentan insuficiencia renal terminal en la quinta década de vida. La deficiencia en la actividad de a-Gal A conduce a la acumulación de GL-3 y glicoesfingolípidos relacionados en muchos tipos de células, incluyendo células en el riñón. La GL-3 se acumula en los podocitos, las células epiteliales y las células tubulares del túbulo distal y el asa de Henle. El deterioro de la función renal puede manifestarse como proteinuria y reducción de la gasa de filtración glomerular.

Debido a que la enfermedad de Fabry es poco frecuente, afecta a múltiples órganos, tiene un amplio rango de edad de inicio y es heterogénea, el diagnóstico apropiado es un desafío. La concienciación es baja entre los profesionales de la salud y los diagnósticos erróneos son frecuentes. El diagnóstico de la enfermedad de Fabry se confirma con mayor frecuencia sobre la base de la disminución de la actividad de a-Gal A en plasma o leucocitos periféricos (WBCs) una vez el paciente es sintomático, junto con el análisis mutacional. En mujeres, el diagnóstico es aún más desafiante, ya que la identificación enzimática de las mujeres portadoras es menos fiable debido a la inactivación aleatoria del cromosoma X en algunas células de portadoras. Por ejemplo, algunas portadoras obligadas (hijas de varones con afectación clásica) tienen actividades de la enzima a-Gal A que oscilan de normales a muy bajas. Dado que los portadores pueden tener una actividad normal de la enzima a-Gal A en los leucocitos, solo la identificación de una mutación a-Gal A mediante pruebas genéticas proporciona una identificación y/o un diagnóstico precisos de los portadores.

Las formas mutantes de a-Gal A se consideran susceptibles al migalastat se definen como aquellas que muestran un aumento relativo (+ migalastat 10 gM) de > 1,20 veces y un aumento absoluto (+ migalastat 10 gM) de > 3,0 % de tipo salvaje (WT) cuando la forma mutante de a-Gal A se expresa en células HEK-293 (denominado "prueba HEK") según la pruebain vitrovalidada por Buenas Prácticas de Laboratorio (GLP) (ensayo de susceptibilidad a GLP HEK o migalastat). Tales mutaciones también se denominan mutaciones "susceptibles de prueba HEK".

Se han proporcionado métodos de cribado previos que evalúan la mejora enzimática antes del inicio del tratamiento. Por ejemplo, una prueba con células HEK-293 se ha utilizado en pruebas clínicas para predecir si una mutación determinada responderá al tratamiento farmacológico con chaperona (por ejemplo migalastat). En esta prueba, se crean construcciones de cDNA. Las correspondientes formas mutantes de a-Gal A se expresan transitoriamente en las células HEK-293. A continuación, se incuban las células ± migalastat (17 nM a 1 mM) durante 4 o 5 días. Posteriormente se miden los niveles de a-Gal A en lisados celulares utilizando un sustrato fluorogénico sintético (4-MU-a-Gal) o mediante Western blot. Esto se ha realizado para mutaciones de cambio de sentido conocidas que causan enfermedades o pequeñas mutaciones de inserción/deleción en el marco. Las mutaciones que se han identificado como sensibles a una PC (por ejemplo migalastat) utilizando estos métodos se enumeran en la patente U.S. N° 8,592,362.

Chaperonas farmacológicas

La unión de inhibidores de moléculas pequeñas asociadas a LSDs puede aumentar la estabilidad tanto de la enzima mutante como de la enzima de tipo salvaje correspondiente (véanse las patentes U.S. N° 6,274,597; 6,583,158; 6,589,964; 6,599,919; 6,916,829 y 7,141,582, todas incorporadas al presente documento por referencia). En particular, la administración de pequeños derivados de moléculas de glucosa y galactosa, que son inhibidores competitivos específicos y selectivos de varias enzimas lisosomales diana, aumentó efectivamente la estabilidad de las enzimas en las células in vitro y, por lo tanto, aumentó el tráfico de las enzimas al lisosoma. Por lo tanto, al aumentar la cantidad de enzima en el lisosoma, se espera que aumente la hidrólisis de sustratos enzimáticos. La teoría original detrás de esta estrategia era la siguiente: dado que la proteína enzimática mutante es inestable en el retículo endoplásmico (Ishii et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996; 220: 812-815), la proteína enzimática se retrasa en la vía de transporte normal^aparato de Golgi^endosomas^lisosoma) y se degrada prematuramente. Por lo tanto, un compuesto que se une y aumenta la estabilidad de una enzima mutante puede servir como una "chaperona" para la enzima y aumentar la cantidad que puede salir del retículo endoplásmico y moverse hacia los lisosomas. Además, debido a que el plegamiento y el tráfico de algunas proteínas de tipo salvaje es incompleto, con hasta 70 % de algunas proteínas de tipo salvaje degradadas en algunos casos antes de alcanzar su ubicación celular final, las chaperonas se pueden utilizar para estabilizar las enzimas de tipo salvaje y aumentar la cantidad de enzima que puede salir del retículo endoplásmico y ser transportada a los lisosomas.

La chaperona farmacológica de la presente invención comprende migalastat o una sal del mismo. Tal como se utiliza en el presente documento, el compuesto migalastat, también conocido como 1 -deoxigalactonojirimicina (1 -DGJ) o (2R, 3S, 4R, 5S0-2-(hidroximetil)piperidina-3,4,5-triol, es un compuesto con la siguiente fórmula química:

Como se discute a continuación, las sales farmacéuticamente aceptables de migalastat también pueden utilizarse en la presente invención. Cuando se utiliza una sal de migalastat, la dosis de la sal se ajustará de modo que la dosis de migalastat recibida por el paciente sea equivalente a la cantidad que se habría recibido si se hubiera utilizado la base libre de migalastat. Un ejemplo de una sal farmacéuticamente aceptable de migalastat es Migalastat HCl:

El término "migalastat" abarca la base libre de migalastat o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo migalastat HCl como se muestra anteriormente) a menos que se indique específicamente lo contrario.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "equivalente de base libre" o "FBE" se refiere a la cantidad de migalastat presente en el migalastat o en la sal del mismo. En otras palabras, el término "FBE" significa una cantidad de base libre de migalastat o la cantidad equivalente de base libre de migalastat que proporciona una sal de migalastat. Por ejemplo, debido al peso de la sal de hidrocloruro, 150 mg de hidrocloruro de migalastat proporciona solo tanto migalastat como 123 mg de la forma de base libre de migalastat. Otras sales tendrán diferentes factores de conversión, en función del peso molecular de la sal.

Migalastat es un iminoazúcar de bajo peso molecular y es análogo a la galactosa terminal de GL-3. Los estudios farmacológicosin vitroein vivohan demostrado que el migalastat actúa como chaperona farmacológica, uniéndose de forma selectiva y reversible, con alta afinidad, al sitio activo de a-Gal A de tipo salvaje (WT) y a formas mutantes específicas de a-Gal A, cuyos genotipos se denominan mutaciones susceptibles de prueba HEK. La unión de migalastat estabiliza estas formas mutantes de a-Gal A en el retículo endoplásmico, facilitando su correcto tráfico a los lisosomas, donde la disociación de migalastat permite que la a-Gal A reduzca el nivel de GL-3 y otros sustratos. Aproximadamente 35-50 % de los pacientes con enfermedad de Fabry tiene mutaciones susceptibles de prueba HEK; la mayoría de estos están asociados al fenotipo clásico de la enfermedad. Una lista de mutaciones susceptibles de prueba HEK incluye al menos las mutaciones enumeradas en la Tabla 1 a continuación. En una o más realizaciones, si una doble mutación está presente en el mismo cromosoma (hombres y mujeres), ese paciente se considera susceptible de prueba HEK si la doble mutación está presente en una entrada de la Tabla 1 (por ejemplo D55V/Q57L). En algunas realizaciones, si una doble mutación está presente en diferentes cromosomas (solo en mujeres), se considera que el paciente es susceptible de prueba HEK si cualquiera de las mutaciones individuales está presente en la Tabla 1.

Tabla 1

Dosificación, formulación y administración

Se administra migalastat o una sal del mismo al paciente con Fabry con una frecuencia de una vez cada dos días (también denominada "QOD"). En diversas realizaciones, las dosis descritas en el presente documento pertenecen al hidrocloruro de migalastat o a una dosis equivalente de migalastat o de una sal del mismo diferente a la sal de hidrocloruro. En algunas realizaciones, estas dosis pertenecen a la base libre de migalastat. En realizaciones alternativas, estas dosis pertenecen a una sal de migalastat. En otras realizaciones, la sal de migalastat es hidrocloruro de migalastat. La administración de migalastat o de una sal de migalastat se denomina "terapia con migalastat" en el presente documento.

La cantidad efectiva de migalastat o de una sal del mismo está en el intervalo de 100 mg de FBE a 150 mg de FBE. Las dosis ejemplares incluyen alrededor de 100 mg de FBE, alrededor de 105 mg de FBE, alrededor de 110 mg de FBE, alrededor de 1.1.5 mg de FBE, alrededor de 120 mg de FBE, alrededor de 123 mg de FBE, alrededor de 125 mg de FBE, alrededor de 130 mg de FBE, alrededor de 135 mg de FBE, alrededor de 140 mg de FBE, alrededor de 145 mg de FBE o alrededor de 150 mg de FBE.

Nuevamente, se observa que 150 mg de hidrocloruro de migalastat equivalen a 123 mg de la forma de base libre de migalastat. Por lo tanto, en una o más realizaciones, la dosis es 150 mg de hidrocloruro de migalastat o una dosis equivalente de migalastat o de una sal del mismo diferente a la sal de hidrocloruro, administrada a una frecuencia de una vez cada dos días. Como se ha establecido anteriormente, esta dosis se denomina 123 mg de FBE de migalastat. En otras realizaciones, la dosis es 150 mg de hidrocloruro de migalastat administrado a una frecuencia de una vez cada dos días. En otras realizaciones, la dosis es 123 mg de la base libre de migalastat administrado a una frecuencia de una vez cada dos días.

En diversas realizaciones, la cantidad efectiva es alrededor de 122 mg, alrededor de 128 mg, alrededor de 134 mg, alrededor de 140 mg, alrededor de 146 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 152 mg, alrededor de 159 mg, alrededor de 165 mg, alrededor de 171 mg, alrededor de 177 mg o alrededor de 183 mg de hidrocloruro de migalastat.

En consecuencia, en diversas realizaciones, la terapia con migalastat incluye la administración de 123 mg de FBE a una frecuencia de una vez cada dos días, como 150 mg de hidrocloruro de migalastat cada dos días.

La administración de migalastat o de una sal del mismo puede ser durante un cierto periodo de tiempo. En una o más realizaciones, el migalastat o una sal del mismo se administra durante al menos 28 días, como al menos 30, 60 o 90 días o al menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16, 20, 24, 30 o 36 meses o al menos 1, 2, 3, 4 o 5 años. En diversas realizaciones, la terapia con migalastat es una terapia con migalastat a largo plazo de al menos 6 meses, como al menos 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16, 20, 24, 30 o 36 meses o al menos 1,2, 3, 4 o 5 años.

La administración de migalastat o una sal del mismo según la presente invención puede ser en una formulación adecuada para cualquier vía de administración, pero preferiblemente se administra en una forma de dosificación oral como un comprimido, cápsula o solución. Como ejemplo, al paciente se administran por vía oral cápsulas que contienen cada una 150 mg de hidrocloruro de migalastat o a una dosis equivalente de migalastat o de una sal del mismo diferente a la sal de hidrocloruro.

En algunas realizaciones, la PC (migalastat o una sal del mismo) se administra por vía oral. En una o más realizaciones, la PC (migalastat o una sal del mismo) se administra por inyección. La PC puede ir acompañada de un portador farmacéuticamente aceptable, lo que puede depender del método de administración.

En una realización de la invención, la PC (migalastat o una sal del mismo) se administra como monoterapia y puede estar en una forma adecuada para cualquier vía de administración, incluyendo, por ejemplo, por vía oral en forma de comprimidos o cápsulas o líquido, en disolución acuosa estéril para inyección o en un polvo liofilizado seco a añadir a la formulación de la enzima de sustitución durante o inmediatamente después de la reconstitución para evitar la agregación enzimática in vitro antes de la administración.

Cuando la PC (migalastat o una sal del mismo) se formula para administración oral, los comprimidos o las cápsulas pueden prepararse por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, como agentes aglutinantes (por ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo almidón de patata o glicolato de almidón de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo lausilsulfato de sodio). Los comprimidos pueden estar recubiertos por métodos bien conocidos en la técnica. Los preparados líquidos para administración oral pueden adoptar la forma, por ejemplo, de soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de uso. Tales preparados líquidos se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, como agentes de suspensión (por ejemplo jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo aceite de almendras, ésteres oleaginosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Los preparados también pueden contener sales tampón, saborizantes, colorantes y edulcorantes según corresponda. Los preparados para administración oral pueden formularse adecuadamente para proporcionar una liberación controlada del compuesto activo chaperona.

Las formulaciones farmacéuticas de la PC (migalastat o una sal del mismo) adecuadas para uso parenteral/inyectable incluyen generalmente soluciones acuosas estériles (cuando son hidrosolubles) o dispersiones y polvo estériles para la preparación extemporánea de soluciones inyectables estériles o dispersión. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que exista posibilidad de jeringa. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse contra la acción contaminante de microorganismos como bacterias y hongos. El portador puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, pro ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, propilenglicol y polietilenglicol y similares), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en caso de dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos se puede conseguir mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabenos, clorobutanol, fenol, alcohol bencílico, ácido sórbico y similares. En muchos casos, será razonable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede conseguir mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina.

Las soluciones inyectables estériles se preparan mediante incorporación de la enzima purificada (si la hubiera) y la PC (migalastat o una sal del mismo) en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con varios de los demás ingredientes enumerados anteriormente, según sea necesario, seguida de esterilización por filtro o terminal. Generalmente, las dispersiones se preparan mediante incorporación de los diversos principios activos en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los demás ingredientes requeridos entre los enumerados anteriormente. En caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son secado en vacío y la técnica de liofilización, que produce un polvo del principio activo además de cualquier principio adicional deseado a partir de una solución del mismo esterilizada filtrada previamente.

La formulación puede contener un excipiente. Los excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden incluirse en la formulación son tampones como tampón citrato, tampón fosfato, tampón acetato y tampón bicarbonato, aminoácidos, urea, alcoholes, ácido ascórbico, fosfolípidos; proteínas como albúmina sérica, colágeno y gelatina; sales como EDTA o EGTA y cloruro sódico; liposomas; polivinilpirrolidona; azúcares como dextrano, manitol, sorbitol y glicerol, propilenglicol y polietilenglicol (por ejemplo PEG-4000, PEG-6000); glicerol; glicina u otros aminoácidos; y lípidos. Los sistemas tampón para uso con las formulaciones incluyen citrato; acetato; bicarbonato; y tampones fosfato. El tampón fosfato es una realización preferida.

La vía de administración del compuesto chaperona puede ser oral o parenteral, incluyendo vía intravenosa, subcutánea, intraarterial, intraperitoneal, oftálmica, intramuscular, bocal, rectal, vaginal, intraorbital, intracerebral, intradérmica, intracraneal, intraespinal, intraventricular, intratecal, intracisternal, intracapsular, intrapulmonar, intranasal, transmucosa, transdérmica o por inhalación.

La administración de las formulaciones parenterales descritas anteriormente del compuesto chaperona puede ser mediante inyecciones periódicas de un bolo de la preparación o puede administrarse por vía intravenosa o intraperitoneal desde un reservorio que es externo (por ejemplo una bolsa intravenosa) o interna (por ejemplo un implante biodegradable).

Las realizaciones relativas a formulaciones farmacéuticas y administración pueden combinarse con cualquiera de las demás realizaciones de la invención, por ejemplo realizaciones relativas a métodos de tratamiento de pacientes con enfermedad de Fabry clásica, métodos de tratamiento de pacientes con enfermedad de Fabry clásica sin tratamiento con ERT, métodos de reducción de la GL-3 renal, métodos de estabilización de la función renal, métodos de reducción de la LVM o del LVMi, métodos de reducción de liso-Gb<3>plasmática y/o métodos de tratamiento de síntomas gastrointestinales (por ejemplo diarrea), métodos de refuerzo de a-Gal A en un paciente diagnosticado o sospechoso de tener la enfermedad de Fabry, uso de chaperona farmacológica para a-Gal A para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente diagnosticado con enfermedad de Fabry o una chaperona farmacológica para a Gal A para uso en el tratamiento de un paciente diagnosticado con enfermedad de Fabry, así como realizaciones relativas a mutaciones susceptibles, las PC y dosis adecuadas de las mismas.

En una o más realizaciones, la PC (migalastat o una sal del mismo) se administra en combinación con ERT. La ERT aumenta la cantidad de proteína mediante la introducción exógena de enzimas de tipo salvaje o biológicamente funcionales por medio de infusión. Esta terapia se ha desarrollado para muchos trastornos genéticos, incluyendo trastornos de almacenamiento lisosomal como enfermedad de Fabry, como se mencionó anteriormente. Después de la infusión, se espera que la enzima exógena sea absorbida por tejidos a través de mecanismo inespecífico o específico de receptor. En general, la eficiencia de absorción no es elevada y el tiempo de circulación de la proteína exógena es corto. Además, la proteína exógena es inestable y está sujeta a una rápida degradación intracelular, además de tener el potencial de reacciones inmunulógicas adversas con tratamientos posteriores. En una o más realizaciones, la chaperona se administra al mismo tiempo que la enzima de reemplazo (por ejemplo a-Gal A de reemplazo). En algunas realizaciones, la chaperona se coformula con la enzima de reemplazo (por ejemplo a-Gal A de reemplazo).

En una o más realizaciones, un paciente cambia de ERT a terapia con migalastat. En algunas realizaciones se identifica un paciente en ERT, se interrumpe la ERT del paciente y el paciente comienza a recibir terapia con migalastat. La terapia con migalastat puede ser según cualquiera de los métodos descritos en el presente documento.

GL-3 renal

Los regímenes de dosificación descritos en el presente documento reducen la GL-3 renal (por ejemplo inclusiones de GL-3 por capilar intersticial renal ) en pacientes con enfermedad de Fabry. Ya que los pacientes con enfermedad de Fabry presentan normalmente un aumento en la GL-3 renal con el tiempo, tanto la reducción como el mantenimiento de la GL-3 renal son indicaciones de un beneficio de terapia de migalastat. Como se describe con más detalle en el siguiente ejemplo, con un estudio de fase 3 se ha encontrado que la terapia con migalastat reduce la GL-3 renal en pacientes con enfermedad de Fabry clásica sin tratamiento con ERT. En consecuencia, la terapia con migalastat se puede utilizar para tratar pacientes con enfermedad de Fabry clásica mediante la reducción y/o estabilización de la GL-3 renal.

La terapia con migalastat puede reducir el aumento de la GL-3 renal en un paciente con Fabry clásica en comparación con el mismo paciente sin tratamiento con terapia con migalastat. En una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona un cambio en las inclusiones de GL-3 por capilar intersticial renal para un paciente que es menor que (es decir, más negativo que) 0, como menor que alrededor de -0,1, -0,2, -0,3, -0,4, -0,5, -0,6, -0,7, -0,8, -0,9 o -1. Expresado de otro modo, en una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona una reducción en las inclusiones de GL-3 por capilar intersticial renal mayor que 0, como reducciones de al menos alrededor de 0,1,0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 o 1.

En una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona una disminución media de las inclusiones de GL-3 por capilar intersticial renal de un grupo de pacientes con enfermedad de Fabry clásica de al menos alrededor de 0,1 después de 6 meses de administración de migalastat o una sal del mismo. En diversas realizaciones, la disminución media en el grupo de pacientes con enfermedad de Fabry clásica después de 6 meses de administración de migalastat o una sal del mismo es al menos alrededor de 0,1,0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7 o 0,8, como alrededor de 0,8. En diversas realizaciones, los pacientes con enfermedad de Fabry clásica no han recibido ERT.

Función renal

Los regímenes de dosificación descritos en el presente documento pueden estabilizar y/o reforzar la función renal (por ejemplo eGFR) en pacientes con enfermedad de Fabry. Ya que los pacientes con enfermedad de Fabry presentan normalmente un deterioro de la función renal con el tiempo, tanto los refuerzos como el mantenimiento de la función renal son indicaciones de un beneficio de terapia de migalastat. Como se describe con más detalle en el siguiente ejemplo, con un estudio de fase 3 se ha encontrado que la terapia con migalastat estabiliza la función renal en pacientes con enfermedad de Fabry clásica sin tratamiento con ERT. En consecuencia, la terapia con migalastat se puede utilizar para tratar pacientes con enfermedad de Fabry clásica mediante el aumento y/o estabilización de la función renal.

La terapia con migalastat puede detener o disminuir la reducción en la función renal y/o aumentar la función renal en un paciente con Fabry clásica en comparación con el mismo paciente sin tratamiento con terapia con migalastat. En una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona un cambio anualizado en eGFR<CKD-EPI>para un paciente que es mayor que (es decir, más positivo que) -5,0 mL/min/1,73 m<2>/año, como mayor que -4,5, -4,0, -3,5, -3,0, -2,5, -2,0, -1,5, -1,0, -0,9, -0,8, -0,7, -0,6, -0,5, -0,4, -0,3, -0,2, -0,1 o incluso mayor que 0 mL/min/1,73 m<2>/año. En una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona un cambio anualizado en mGFR<iohexol>para un paciente que es mayor que -5,0 mL/min/1,73 m<2>/año, como mayor que -4,5, -4,0, -3,5, -3,0, -2,5, -2,0, -1,5, -1,0, -0,9, -0,8, -0,7, -0,6, -0,5, -0,4, -0,3, -0,2, -0,1 o incluso mayor que 0 mL/min/1,73 m<2>/año. En consecuencia, la terapia con migalastat puede reducir el deterioro o incluso mejorar la función renal del paciente. Estas tasas de cambio anualizadas se pueden medir durante un periodo de tiempo específico, como más de 6 meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses, 30 meses o 36 meses.

En una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona un cambio anualizado medio en eGFR<CKD-EPI>en un grupo de pacientes con enfermedad de Fabry clásica que es mayor que -5,0 mL/min/1,73 m<2>/año, como mayor que -4,5, -4,0, -3,5, -3,0, -2,5, -2,0, -1,5, -1,0, -0,9, 0,8, -0,7, -0,6, -0,5, -0,4, -0,3, -0,2, -0,1 o incluso mayor que 0 mL/min/1,73 m<2>/año después de 24 meses de administración de migalastat o una sal del mismo. En una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona un cambio anualizado medio en mGFR<iohexol>en un grupo de pacientes con enfermedad de Fabry clásica que es mayor que -5,0 mL/min/1,73 m<2>/año, como mayor que -4,5, -4,0, - 3,5, -3,0, -2,5, -2,0, -1,5, -1,0, -0,9, -0,8, -0,7, -0,6, -0,5, -0,4, -0,3, -0,2, -0,1 o incluso mayor que 0 mL/min/1,73 m<2>/año después de 24 meses de administración de migalastat o una sal del mismo. En diversas realizaciones, los pacientes con enfermedad de Fabry clásica no han recibido ERT.

Masa ventricular izquierda

Los regímenes de dosificación descritos en el presente documento pueden mejorar la LVM o el LVMi en pacientes con enfermedad de Fabry. La historia natural de LVMi e hipertrofia cardíaca en pacientes con enfermedad de Fabry no tratados independientemente del fenotipo (Patel, O'Mahonyet al.2015) es un aumento progresivo del LVMi entre 4,07 y 8,0 g/m<2>/año (Kampmann, Linhartet al.2008; Wyatt, Henleyet al.2012; Germain, Weidemannet al.2013). Ya que los pacientes con enfermedad de Fabry presentan normalmente un aumento en el LVMi con el tiempo, tanto la disminución como el mantenimiento del LVMi son indicaciones de un beneficio de terapia de migalastat. Como se describe con más detalle en el siguiente ejemplo, con un estudio de fase 3 se ha encontrado que la terapia con migalastat disminuye el LVMi en pacientes con enfermedad de Fabry clásica sin tratamiento con ERT. En consecuencia, la terapia con migalastat se puede utilizar para tratar pacientes con enfermedad de Fabry clásica mediante la reducción de la LVM y/o la reducción del LVMi, incluyendo pacientes con LVH.

La terapia con migalastat puede reducir el aumento en la LVM o el LVMi para un paciente con Fabry clásica en comparación con el mismo paciente sin tratamiento con terapia con migalastat. En una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona un cambio en el LVMi para un paciente que es menor (es decir, más negativo) que 0 g/m<2>, como menor o igual que alrededor de -0,5, -1, -1,5, - 2, -2,5, -3, -3,5, -4, -4,5, -5, -5,5, -6, -7, -8, -9, -10, -11, -12, -13, -14, -15, -16, -17, -18, -19 o -20 g/m<2>. Expresado de otro modo, en una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona una reducción en el LVMi mayor que 0 g/m<2>, como reducciones de al menos alrededor de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 g/m<2>.

En una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona una disminución media del LVMi en un grupo de pacientes con enfermedad de Fabry clásica de al menos alrededor de 1 g/m<2>después de 24 meses de administración de migalastat o una sal del mismo. En diversas realizaciones, la disminución media en el grupo de pacientes con enfermedad de Fabry clásica después de 24 meses de administración de migalastat o una sal del mismo es al menos alrededor de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 o 17 g/m<2>, como alrededor de 16,7 g/m<2>. En diversas realizaciones, los pacientes con enfermedad de Fabry clásica no han recibido ERT.

Liso Gb3 plasmática

Los regímenes de dosificación descritos en el presente documento pueden reducir la liso-Gb<3>plasmática en pacientes con enfermedad de Fabry. Ya que los pacientes con enfermedad de Fabry presentan normalmente un aumento en la liso-Gb<3>plasmática con el tiempo, tanto la reducción como el mantenimiento de la liso-Gb<3>plasmática son indicaciones de un beneficio de terapia de migalastat. Como se describe con más detalle en el siguiente ejemplo, con un estudio de fase 3 se ha encontrado que la terapia con migalastat reduce la liso-Gb<3>plasmática en pacientes con enfermedad de Fabry clásica sin tratamiento con ERT. En consecuencia, la terapia con migalastat se puede utilizar para tratar pacientes con enfermedad de Fabry clásica mediante la reducción y/o estabilización de la liso-Gb<3>plasmática.

La terapia con migalastat puede reducir el aumento en la liso-Gb<3>plasmática para un paciente con Fabry clásica en comparación con el mismo paciente sin tratamiento con terapia con migalastat. En una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona un cambio en la liso-Gb<3>plasmática para un paciente que es menor que (es decir, más negativo que) 0 nmol/L, como menor que alrededor de -5, -10, - 15, -20, -25, -30, -35 o -40 nmol/L. Expresado de otro modo, en una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona una reducción en la liso-Gb<3>plasmática mayor que 0 nmol/L, como reducciones de al menos alrededor de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 o 40 nmol/L.

En una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona una disminución media en la liso-Gb<3>plasmática en un grupo de pacientes con enfermedad de Fabry clásica de al menos alrededor de 5 nmol/L después de 24 meses de administración de migalastat o una sal del mismo. En diversas realizaciones, la disminución media en el grupo de pacientes con enfermedad de Fabry clásica después de 6 meses de administración de migalastat o una sal del mismo es al menos alrededor de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 o 40 nmol/L, como alrededor de 36 nmol/L. En diversas realizaciones, los pacientes con enfermedad de Fabry clásica no han recibido ERT.

Síntomas gastrointestinales

Los regímenes de dosificación descritos en el presente documento pueden tratar síntomas gastrointestinales (por ejemplo diarrea) en pacientes con enfermedad de Fabry. Como se describe con más detalle en el siguiente ejemplo, con un estudio de fase 3 se ha encontrado que la terapia con migalastat reduce síntomas de diarrea en pacientes con enfermedad de Fabry clásica sin tratamiento con ERT. En consecuencia, la terapia con migalastat se puede utilizar para tratar pacientes con enfermedad de Fabry clásica mediante la reducción de síntomas gastrointestinales como diarrea.

La terapia con migalastat puede reducir la GSRS-D para un paciente con Fabry clásica en comparación con el mismo paciente sin tratamiento con terapia con migalastat. En una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona un cambio en la GSRS-D para un paciente que es menor (es decir, más negativo) que 0, como menor que alrededor de -0,1, -0,2, -0,3, -0,4, -0,5, -0,6, -0,7, - 0,8, -0,9, -1, -1,1, -1,2, -1,3, -1,4, -1,5, -1,6, -1,7, -1,8, -1,9 o -2. Expresado de otro modo, en una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona una reducción en las inclusiones de GL-3 por capilar intersticial renal mayor que 0, como reducciones de al menos alrededor de 0,1,0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 o 2.

En una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona una disminución media en la GSRS-D en un grupo de pacientes con enfermedad de Fabry clásica de al menos alrededor de 0,1 después de 6 meses de administración de migalastat o una sal del mismo. En diversas realizaciones, la disminución media en el grupo de pacientes con enfermedad de Fabry clásica después de 6 meses de administración de migalastat o una sal del mismo es al menos alrededor de 0,1,0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35 o 0,4, como alrededor de 0,4. En diversas realizaciones, los pacientes con enfermedad de Fabry clásica no han recibido ERT.

En una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona una disminución media en la GSRS-D en un grupo de pacientes con enfermedad de Fabry clásica de al menos alrededor de 0,1 después de 24 meses de administración de migalastat o una sal del mismo. En diversas realizaciones, la disminución media en el grupo de pacientes con enfermedad de Fabry clásica después de 24 meses de administración de migalastat o una sal del mismo es al menos alrededor de 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95 o 1, como alrededor de 0,9. En diversas realizaciones, los pacientes con enfermedad de Fabry clásica no han recibido ERT.

EJEMPLOS

Las composiciones y los procesos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes ejemplos, que pretenden ser solo ilustrativos y no limitantes del alcance de la invención.

EJEMPLO 1: regímenes de dosificación para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Fabry que utilizan hidrocloruro de migalastat

En este ejemplo se describe un estudio de fase 3 de la terapia con migalastat en pacientes con enfermedad de Fabry que no habían recibido tratamiento con ERT, incluidos pacientes con enfermedad de Fabry clásica

Inscripción de pacientes.Los pacientes aptos tenían 16-74 años de edad y tenían enfermedad de Fabry confirmada genéticamente; nunca habían recibido o no habían recibido ERT durante > 6 meses; tenían una mutación deGLAque dio lugar a una proteína mutante que respondería a migalastat, en base a la prueba HEK utilizada en el momento de la inscripción; tenían una eGFR > 30 ml/minuto/1,73m<2>, y tenían una GL-3 urinaria > 4 veces el límite superior de lo normal.

Diseño del estudio.Siguiendo a las evaluaciones de aptitud en el estado basal (2 meses), los pacientes se asignaron aleatoriamente a la etapa 1-- 6 meses de administración de doble ciego de 150 mg de hidrocloruro de migalastat o placebo cada dos días. Todos los pacientes que completaron la etapa 1 eran aptos para recibir migalastat en método abierto en la etapa 2 (meses 6-12) y durante un año adicional (meses 13-24). El objetivo primario era comparar el efecto de migalastat con placebo sobre la GL-3 renal evaluada mediante puntuación histológica del número de inclusiones en los capilares intersticiales después de 6 meses de tratamiento. Los objetivos secundarios de la etapa 1 eran comparar el efecto de migalastat con placebo sobre los niveles de GL-3 en orina, en la función renal, la proteína urinaria de 24 horas y sobre seguridad y tolerabilidad. Los objetivos terciarios eran la función cardíaca, los resultados notificados por el paciente, los análisis exploratorios de riñón y la actividad de a-Gal A en glóbulos blancos. Las personas que completaron el estudio eran aptas para inscribirse en el estudio de extensión abierto durante un máximo de 5 años.

Evaluación histológica renal.Se sometió cada paciente a una biopsia renal basal, así como a biopsias renales repetidas a los 6 y 12 meses. El número de inclusiones de GL-3 por capilar intersticial renal por paciente en el estado basal y a los 6 y 12 meses se evaluó cuantitativamente en 300 capilares por 3 patólogos independientes ciegos al tratamiento y a la visita. Todos los valores de cada biopsia individual en un momento dado se promediaron antes del análisis estadístico.

Los cambios en la GL-3 en podocitos, células endoteliales y células mesangiales y la esclerosis glomerular se evaluaron cualitativamente por los mismo 3 patólogos ciegos al tratamiento/a la visita.

Globotriaosilceramida y globotriaosilesfingosina.Se analizaron liso-Gb3 plasmática y GL-3 en orina de 24 horas mediante cromatografía líquida-espectroscopía de masas utilizando un nuevo estándar interno marcado con isótopos estables, 13C6-liso-Gb3 (límite inferior de cuantificación: 0,200 ng/mL, 0,254 nmol/L).

Evaluación de la función renal.Se calcularon tasas de cambio anualizadas (mL/min/1,73m<2>/año) utilizando Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-eGFR<CKD-EPI>) y se midió el aclaramiento de iohexol-mGFR<iohexol>).

Ecocardiografía.Se evaluaron el LVMi, el grosor de pared posterior izquierda, la diastólica, el grosor del septum interventricular, la diastólica y otros parámetros mediante evaluación ciega centralizada.

Resultados notificados por pacientes.Los resultados notificados por pacientes se evaluaron utilizando la escala de evaluación de los síntomas gastrointestinales (GSRS), forma abreviada-36v2TM y el inventario breve de valoración del dolor-componente de severidad del dolor.

Análisis de seguridad y eventos adversos.Los pacientes aleatorizados que recibieron dosis > 1 se incluyeron en los análisis de seguridad, que incluía signos vitales, exámenes físicos, electrocardiogramas, laboratorios clínicos y eventos adversos.

Análisis estadístico del sustrato de GL-3 capilar intersticial renalEl criterio de evaluación en el estadio primario 1 (6 meses) (población ITT con biopsias basales, n=64) era la proporción de pacientes en los grupos de migalastat y placebo con una reducción > 50 % en inclusiones de in GL-3 por capilar intersticial renal. Se evaluaron otros dos criterios de evaluación de la etapa 1 (población ITT modificada: pacientes aleatorizados con biopsias asociadas basal y al 6° mes; n = 60): cambio porcentual en las inclusiones de GL-3 por capilar intersticial renal y porcentaje de capilares intersticiales con cero inclusiones de GL-3.

Los análisis de eficacia para inclusiones de GL-3 por capilar intersticial renal y otros criterios de evaluación preespecificados en la etapa 2 (meses 6-12) y la extensión abierta (meses 12-24) se basaron en la intención modificada de tratar población (mITT) compuesta por pacientes aleatorizados con enzima a-Gal A mutante que demostró ser adecuada para el tratamiento con migalastat mediante la prueba validada; n=50).

Para todos los resultados, excepto las inclusiones de GL-3 por capilar intersticial renal, los datos se agrupan para pacientes dentro de los subgrupos fenotípicos independientemente de la asignación del tratamiento durante los primeros seis meses (migalastat o placebo).

Resultados

Características basales. Se aleatorizaron sesenta y siete pacientes (16-74 años de edad; 64 % mujeres) con mutante a-Gal A (población ITT). La Tabla 2 proporciona las características basales para los 50 pacientes de la población ITT con a-Gal A mutante adecuada. No hubo diferencias estadísticamente significativas en los parámetros basales.

Tabla 2: Características basales

Los informes publicados de fenotipo(s) clínicos asociados a los genotipos de pacientes con mutaciones adecuadas (n=50) indican que 30 (60 %) tenían mutaciones asociadas al fenotipo clásico de la enfermedad de Fabry, uno (2 %) con el fenotipo no clásico, tres (6 %) con ambos fenotipos y 16 (32 %) aún no clasificados. Se encontró actividad residual de a-Gal A en WBC < 3 % en 14 de 16 (87 %) hombres; 29 de 31 (94 %) hombres y mujeres tenían liso-Gb3 plasmática elevada y 47 de 50 (94 %) hombres y mujeres tenían enfermedad multiorgánica.

Se identificó que los pacientes varones tenían enfermedad de Fabry clásica en base a una afectación de sistema multiorgánico y la actividad de a-Gal A en PBMC < 3 % de lo normal. Los pacientes varones clásicos (n=14) tenían manifestaciones más graves de la enfermedad de Fabry en comparación con otros pacientes (es decir, pacientes varones con el fenotipo no clásico y pacientes de sexo femenino; n=36) (FIGS. 4A-4E). La media (desviación estándar [SD]) basal eGFR<CKD-EPI>(87,8 [8,98] frente a 95,3 [3,37] mL/min/1,73 m<2>) y mGFR<iohexol>(78,6 [6,90] frente a 88,2 [3,95] mL/min/1,73 m<2>) eran menores en los pacientes varones clásicos que en otros pacientes y el LVMi era más elevado (114,3 [7,31] frente a 88,2 [5,90] g/m<2>). Las mutaciones en el subgrupo de varones clásicos eran: p.Ile253Thr (n=2), p.Pro259Arg (n=2), p.Gly183Asp, p.Leu243Phe, p.Cys174Arg, p.Asp55Val/Gln57Leu, p.Gly144Val, p.Arg301Gln, p.Gly373Ser, p.Asp322Glu, p.Gly325Arg y p.Tyr216Cys (n=1 cada una).

Actividad in vitro.La siguiente Tabla 3 proporciona la actividad basal de a-Gal A en PBMC y el efecto de migalastat sobre la actividad de a-Gal A medida según la prueba HEK.

Para las mutaciones deGLAhalladas en pacientes inscritos en este estudio que se han notificado como asociadas con el fenotipo clásico en la bibliografía, el aumento absoluto medio en la actividad de a-Gal A con 10 pM de migalastat era 24,8 % de WT, y la actividad media aumentó 8,2 veces respecto al estado basal. Para todas las demás mutaciones, el aumento absoluto medio en la actividad de a-Gal A era 24,5 % de WT, y la actividad media aumentó 6,8 veces respecto al estado basal.

Migalastat y función renal. La tasa media (desviación estándar [SD]) anualizada de cambio en eGFR<cKD-EPi>desde el estado basal (o mes 6 para pacientes aleatorizados a placebo) hasta el mes 24 era -0,3 (3,76) mL/min/1,73 m<2>(95 % CI -2,80, 2,25) en el subgrupo de varones clásicos y -0,3 (4,47) mL/min/1 ,73 m<2>(95 % Cl 1,98, 1,48) en el subgrupo de otros pacientes (FIG. 4A). Durante este tiempo, la mediana de las tasas anualizadas de cambio en los varones clásicos y otros pacientes era 0,25 mL/min/BSA (min, max: -8,6, 4,3) and 0,33 mL/min/BSA (min, max: -13,8, 7,4), respectivamente. La tasa media (SD) anualizada de cambio en mGFR<iohexol>durante el mismo periodo de tiempo era -3,0 (6,04) mL/min/1,73 m<2>(95 % Cl -7,65, 1,64) en varones clásicos y -1,0 (6,66) mL/min/1,73 m<2>(95 % Cl -4,39, 2,33) en otros pacientes. Hubo un paciente varón que tuvo una reducción de -16 mg/ml 71,73 m<2>desde el mes 6 hasta el mes 24. La mediana (intervalo) de cambio en mGFR<iohexol>desde el estado basal hasta el mes 24 era -1,03 mg/mL/1,73 m<2>(min, max: -16,2, 3,0) en varones clásicos y -0,34 mg/mL/1,73 m<2>(min, max: -20,4, 15,8) en otros pacientes.

Los resultados eran similares a los de la población general susceptible de este estudio, en el que migalastat estabilizaba la GFR en pacientes con mutaciones susceptibles, con cambios anualizados desde el estado basal hasta el mes 24 en eGFR<CKD-EPi>y mGFR<iohexol>de -0,3 (0,66) y -1,5 (1,33) mL/min/1,73 m<2>, respectivamente. El uso de inhibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE) y bloqueadores de receptores de angiotensina (ARB) no cambió durante el estudio y, por lo tanto, no afectó a los datos de función renal.

Migalastat y función cardíaca. Migalastat también condujo a reducciones en LVMi en ambos subgrupos. Cabe destacar que el LVMi basal era sustancialmente mayor en los pacientes varones clásicos que en otros pacientes (114,3 g/m<2>frente a 88,2 g/m<2>), y siete (50 %) pacientes varones clásicos tenían LVH en el estado basal. El cambio medio (SD) del estado basal (o mes 6) hasta el mes 24 en LVMi era - 16,7 (18,64) g/m<2>(95 % Cl -31,1, -2,4) en varones clásicos y -3,2 (18,66) g/m<2>(95 % Cl -12,5, 6,1) en otros pacientes (FIG. 4B).

En comparación, el cambio de LVMi en la población total tratada con migalastat en este estudio era -7,7 g/m<2>(95 % Cl, -15,4, -0,01) después de 24 meses de tratamiento con migalastat, con una mayor disminución en pacientes con LVH (-18,6 g/m<2>[95 % Cl, -38,2, 1,0]).

Además, en una comparación con datos publicados para varones con un fenotipo clásico, los resultados de este análisis indican que los pacientes tratados con migalastat tienen mejores resultados de GFR y LVMi que pacientes que no han recibido tratamiento. Los estudios de varones no tratados notificaron un cambio del estado basal en eGFR (medido mediante eGFR<CKD-EPl>o eGFR<MDRD>) que oscilaba de -2,6 a -12,7 mL/min/1,73 m<2>. Para LVMi, estudios de varones no tratados notificaron aumentos anualizados que oscilaban de 4,1 a 8,0 g/m<2>. Además, el migalastat parece tener efectos beneficiosos potenciales en comparación con ERT en esta población de pacientes. Si bien se ha demostrado que la ERT mejora el LVMi en pacientes jóvenes (edad 18-29 años), el impacto de migalastat se observó en todo el espectro de edades, con 7/8 pacientes masculinos clásicos (intervalo de edad 16-61 años; media de 42,4 años) con datos que presentan una reducción en el LVMi.

Migalastat y signos y síntomas gastrointestinales. Las puntuaciones medias (SD) GSRS-D en el estado basal eran 2,4 (1,69) en pacientes varones clásicos y 2,1 (1,49) en otros pacientes. Ocho (57 %) pacientes varones clásicos tenían síntomas de diarrea en el estado basal (es decir, puntuación GSRS-D >1). En pacientes varones clásicos, seis meses de tratamiento con migalastat mejoraron las puntuaciones en GSRS-D (cambio medio [SD] desde el estado basal -0,3 [1,75]), mientras que los pacientes tratados con placebo tuvieron un pequeño aumento (0,2 [0,46]). Los pacientes varones clásicos se beneficiaron de la continuación del tratamiento con migalastat o del cambio de placebo a migalastat. A los 24 meses, el cambio medio (SD) del estado basal (o mes 6) en los síntomas de diarrea era -0,9 (1,75) (FlG. 4C), consiguiendo 7 de los 8 (88 %) pacientes varones clásicos con diarrea en el estado basal una reducción mínima de la diferencia clínicamente importante (MClD) de 0,33 en GSRS-D. El cambio correspondiente en otros pacientes era -0,5 (1,01) en el mes 24. Estos resultados son similares a los de la población total de pacientes susceptibles en este estudio, en el que los pacientes con mutaciones susceptibles tratados con migalastat tuvieron cambios medios en GSRS-D de -0,3 y -0,5 en el mes 6 y en el mes 24, respectivamente.

Migalastat y GL-3 renal. Durante los primeros 6 meses de estudio, el número medio (SD) de inclusiones de GL-3 por capilar intersticial renal disminuyó con respecto al estado basal en varones clásicos tratados con migalastat (-0,8 [ 0,78]) (FlG. 4D). Por el contrario, las inclusiones de GL-3 aumentaron (media [SD], 0,3 [0,94]) durante ese periodo de tiempo en pacientes varones clásicos que recibieron placebo. Al cambiar de placebo a migalastat en el mes 6, las inclusiones de GL-3 por capilar intersticial renal disminuyeron en una media (SD) de -0,7 (0,91) durante los siguientes 6 meses en estos pacientes. Estos resultados reflejan los notificados para la población total de pacientes susceptibles en este estudio, en el que las inclusiones de GL-3 disminuyeron durante 6 meses de tratamiento con migalastat (media, -0,25) y aumentaron (media, 0,07) durante 6 meses de tratamiento con placebo. En la población total de pacientes, se observó una disminución posterior en las inclusiones medias de GL-3 de -0,33 al cambiar de placebo a migalastat en el mes 6.

Se observaron disminuciones en el número medio (SD) de inclusiones de GL-3 por capilar intersticial renal en el otro subgrupo de pacientes, tanto si se trataron con migalastat desde el mes 0-6 (-0,1 [0,30]) como si cambiaron de placebo a migalastat en el mes 6 (cambio del mes 6-12; -0,1 [0,24]) (FIG. 4D). También se observó una pequeña disminución en el subgrupo de otros pacientes tratados con placebo entre los meses 0-6 (-0,05 [0,10]), y aunque las disminuciones generales eran pequeñas, probablemente debido al bajo nivel basal, la magnitud del cambio con migalastat era el doble que la del placebo.

Migalastat y liso-Gb3 plasmática. Migalastat se asoció a una reducción en liso-Gb<3>plasmática tanto en varones clásicos como en otros subgrupos de pacientes. La reducción era más del doble en los en los pacientes con el fenotipo clásico, probablemente debido al nivel basal más elevado en comparación con la media [SD], 99,8 [35,28] frente a 29,3 [48,32] nmol/L). El cambio promedio (SD) desde el estado basal (o mes 6) hasta el mes 24 en liso-Gb<3>plasmática era -36,04 (34,48) nmol/L (95% CI -67,93, -4,15) para varones clásicos y -16,33 (19,73) nmol/L (95% CI -25,07, -7,58) para otros pacientes (FIG. 4E).

Seguridad y eventos adversos. Durante la etapa 1, los efectos adversos emergentes del tratamiento eran similares entre grupos. Los eventos adversos con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron migalastat en comparación con placebo eran cefalea (12/34 pacientes-35 % frente a 7/33 pacientes-21 %) y nasofaringitis (6/34 pacientes-18 % frente a 2/34-6 %). Los eventos adversos notificados con mayor frecuencia para la etapa 2 eran cefalea (9/63 pacientes-14 %) y molestia durante el procedimiento (7/63 pacientes-11 %-relacionado con biopsias renales) y, para la extensión abierta, proteinuria (9/57 pacientes-16 %), cefalea (6/57 pacientes-11 %) y bronquitis (6/57 pacientes-11 %). La mayoría de eventos adversos eran de gravedad suave o moderada. Ningún evento adverso llevó a la interrupción de migalastat.

Seis pacientes experimentaron eventos adversos graves durante la etapa 1 (2: migalastat; 4: placebo), 5 durante la etapa 2 y 11 durante la extensión abierta. El investigador evaluó dos eventos adversos graves como posiblemente relacionados con migalastat: fatiga y parestesia. Ambos se produjeron en el mismo paciente entre los meses 12-24 y se resolvieron. El paciente > 1 no presentó ningún evento adverso grave individual. Dos pacientes suspendieron el tratamiento con migalastat debido a eventos adversos graves; ambos se consideraron no relacionados con migalastat. No se notificaron muertes.

Se notificó proteinuria emergente en 9 pacientes (16 %) entre los meses 12-24, y en un caso se consideró relacionada con migalastat. En 5 pacientes, los valores en el mes 24 estaban en el mismo intervalo que el estado basal. Tres pacientes con mutaciones adecuadas presentaron proteinuria basal (> 1 g/24-hr), que aumentó a lo largo de 24 meses. En 23/28 pacientes con proteinuria basal < 300 mg/24-h, la proteína urinaria de 24 horas se mantuvo estable durante el tratamiento con migalastat.

No hubo progresión a enfermedad renal terminal ni muerte cardíaca ni accidente cerebrovascular, como se define en Banikazemi et al.. Hubo un solo caso de ataque isquémico transitorio que no se consideró relacionado con migalastat.

Los análisis de signos vitales, hallazgos físicos, parámetros de laboratorio y ECG, no revelaron ningún efecto clínicamente relevante de migalastat.

La bibliografía de patentes y científica a la que se hace referencia en el presente documento establece el conocimiento del que disponen los expertos en la materia.

Si bien esta invención se ha mostrado y descrito particularmente con referencias a realizaciones preferidas de la misma, los expertos en la materia entenderán que se pueden realizar diversos cambios en la forma y los detalles en la misma sin abandonar el alcance de la invención comprendido en las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Migalastat o a una sal del mismo para uso en un método de reducción de la globotriaosilceramida renal (GL-3 renal) en un paciente con enfermedad de Fabry clásica, comprendiendo el método la administración al paciente de una cantidad efectiva de migalastat o de la sal del mismo a una frecuencia de una vez cada dos días para reducir la GL-3 renal del paciente, en donde la cantidad efectiva es de 100 mg a 150 mg de equivalente de base libre (FBE).

2. Migalastat o una sal del mismo para uso según la reivindicación 1, en donde el paciente tiene un nivel detectable de GL-3 capilar intersticial en el riñón antes de iniciar la administración de migalastat o de la sal del mismo.

3. Migalastat o sal del mismo para uso según la reivindicación 1 o 2, en donde la reducción de la GL-3 renal comprende la reducción de inclusiones de GL-3 por capilar intersticial renal.

4. Migalastat o una sal del mismo para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1- 3, en donde el paciente tiene una mutación en a-Gal A seleccionada a partir del grupo que consiste en I253T, P259R, G183D, L243F, C174R, D55V/Q57L, G144V, G373S, D322E, G325R e Y216C.

5. Migalastat o una sal del mismo para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en donde el migalastat o una sal del mismo refuerza la actividad de a-galactosidasa A.

6. Migalastat o una sal del mismo para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en donde la cantidad efectiva es 123 mg de FBE.

7. Migalastat o una sal del mismo para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, en donde la cantidad efectiva es 123 mg de base libre de migalastat

8. Migalastat o una sal del mismo para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, en donde la sal de migalastat es hidrocloruro de migalastat.

9. Migalastat o una sal del mismo para uso según la reivindicación 8, en donde la cantidad efectiva es 150 mg de hidrocloruro de migalastat.

10. Migalastat o una sal del mismo para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el migalastat o una sal del mismo está en una forma de dosificación oral.

11. Migalastat o una sal del mismo para uso según la reivindicación 10, en donde la forma de dosificación oral comprende un comprimido, una cápsula o una solución.

12. Migalastat o una sal del mismo para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el migalastat o una sal del mismo se administra durante al menos 6 meses.

13. Migalastat o una sal del mismo para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 -12, en donde la administración de migalastat o de la sal del mismo a un grupo de pacientes con enfermedad de Fabry clásica proporciona una disminución promedio de las inclusiones de GL-3 por capilar intersticial renal de al menos alrededor de 0,5 después de 6 meses de la administración de migalastat o de la sal del mismo.